RU2083567C1

RU2083567C1 - Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие

Info

Publication number: RU2083567C1
Authority: RU
Inventors: Бурри Каспар; Клозель Мартин; Фишли Вальтер; Хирт Жорж; Михаель Леффлер Бернд; Рамуз Генри
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 1991-04-25
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1997-07-10
Also published as: YU48346B; UY23407A1; ZA922832B; YU43792A; MX9201912A

Abstract

Использование: в качестве лечебного средства. Сущность изобретения: продукт: производные арилсульфонамида: C₆H₂-(R¹, R², R³)-SO₂-

, где R¹ - H, галоген; R² - H, галоген, CF₃; R³ - галоген, низший алкилтио, трифторметокси, низший алкил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, C₅-C₆ - циклоалкил, CF₃, фенилнизший алкокси, низший алкенил, оксо-низший алкил, гидроксииминонизший алкил, гидроксинизший алкил, или R² и R³ вместе образуют бутадиенил; R⁵ - водород, тетрагидропиран-2-R⁶-фенил, замещенный R⁷, R⁸ или бензил, замещенный R⁹, R¹⁰, R⁷ - водород, низший алкил; R⁸ - галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, нитро; R⁹ - галоген, низший алкилокси, низший алкилтио, трифторметил; R¹⁰ - водород, низший алкилтио; низший алкокси; n = 2, 3 или их соли. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение касается новых производных арилсульфонамида и их солей, обладающих свойствами ингибитора связывания эндотелина, которые могут быть использованы для фармацевтических средств при лечении заболеваний связанных с процессами усиливающими спазмы сосудов, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, ишемия, сосудов и стенокардия, а также касается ангиопротекторного, антигипертензивного и вазоспазмолитического, в частности, противоишемического средства, на их основе.

Предлагаемые согласно настоящему изобретению производные арилсульфонамида соответствуют общей структурной формуле I

где R¹ водород, галоген; R² водород, трифторметил; R³ галоген, низший алкилтио, трифторметокси, низший алкил, низший алкокси-низший алкокси, низший алкокси, C₅-C₅-циклоалкил, трифторметил, фенил-низший алкокси, низший алкенил, оксо-низший алкил, гидроксимино-низший алкил, гидрокси-низший алкил, или R² и R³ вместе образуют бутадиенил; R⁴ водород, низший алкил; R⁵ - водород, тетрагидропиран-2-ил; R⁶ представляет радикал формулы

где R⁷ водород, низший алкил; R⁸ галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, нитро; R⁹ галоген, низший алкокси, низший алкилтио, трифторметил; R¹⁰ водород, низший алкилтио, низший алкокси; n 2 или 3, или их соли.

Из немецких патентных публикаций DE 1 545 944 известны сульфонамиды, которые очень близки к предлагаемым и имеют аналогичную общую структурную формулу. Эти известные сульфонамиды действуют как понижающие уровень сахара в крови.

Неожиданно было найдено, что соединения приведенной выше формулы I являются ингибиторами для эндотелин-рецепторов. Соединения формулы могут быть применены для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина, в частности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и Angina pectoris (стенокардия).

Примененное здесь выражение "низший" означает группы с 1 7 атомами углерода, преимущественно с 1 4 атомами углерода. Алкильные группы, алкокси-, алкилтио- и алкенилгруппы, а также алкильные группы в качестве компонентов алканоильных групп могут быть нормального или изо-строения. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный и третичный бутил. Примерами алкенильных групп являются винил и аллил. Фенил-низший алкокси радикалом служит, например, бензилоксигруппа. Галоген означает фтор, хлор, бром и иод, причем предпочтительным является хлор.

Предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(o-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п-метоксибензосульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(o-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п-метилтиобензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(o-метоксибензил)-4-пиримидинил] α, α, α -трифтор-п-толуолсульфонамид;
а также соединения формулы I, выбранные из группы:
N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -трифтор-п-толуолсульфонамид;
N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
п-хлор-N-[5-(п-фторфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил]бензолсульфонамид;
N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] - п-фторбензолсульфонамид;
o-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил]бензилсульфонамид;
N-[5-(п-бромфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-хлор-бензолсульфонамид:
п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4- пиримидинил]бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]- п-(метилтио)бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]- п-изопропилбензолсульфонамид;
п-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[п-(метилтио)фенил] -4-пиримидинил]- п-изопропилбензолсульфонамид;
N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] - п-изопропилбензосульфонамид;
N-[6-(гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-изопропилбензол- сульфонамид;
п-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4- пиримидинил]бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п- (2-метоксиэтокси)бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-п- (трифторметокси)бензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-п- толуолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] a, α, α -трифтор-п-толуолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-( a, α, α -трифтор-п-толил)-4- пиримидинил-п-изопропилбензолсульфонамид;
N-[5-(п-бромфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] - п-изопропилбензолсульфонамид;
N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4-пиримидинил] -п -изопропил-бензосульфонамид;
п-циклопентил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4- пиримидинил]бензолсульфонамид.

Соединения формулы I могут быть получены таким образом, когда соединение формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют вышеназванное значение, а Hal означает галоген, взаимодействует с соединением формулы
MO(CH₂)_nOR⁵
где 14 R⁵ имеет вышеназванное значение, M является щелочным металлом, заместители, присутствующие в полученном соединении формулы I, можно модифицировать и/или переводить полученное соединение формулы I в соль.

В предпочтительном варианте выполнения способа исходят из соединений формулы II или V.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III целесообразно проводить с применением гликоля, используемого в основном в качестве соединения III, например, в этиленгликоле в том числе, когда n 2. В качестве щелочного металла M преимущественно применяют натрий.

Целесообразно проводить реакцию при нагревании, например, до 70 - 120^oC. В предпочтительном варианте используют мононатриевую соль этилен- или пропиленгликоля в качестве соединения формулы III.

В полученном таким образом соединении формулы I могут быть модифицированы присутствующие в нем заместители. Гидроксильная группа может быть, например, этерифицирована (до простого эфира). Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы. Низшая алкениловая группа R³ может быть, например, окислена при помощи OsO₄ или NaJO₄ до карбонильной группы или группы алканона; образованная такая карбонильная группа может, например, при помощи боргидрида натрия быть восстановлена до гидроксильной группы или при помощи соединения Гриньяра превращена в соответствующий трет.спирт или гидроксиламином может быть переведена в оксим. Эти реакции могут быть проведены известным способом, причем гидроксильная группа R⁵ предварительно превращается в эфирную группу (простого эфира), например, в тетрагидропиран. Эти группы могут, при необходимости вновь расщепляться общепринятым способом. В то же время, если R⁵ гидроксильная группа, ее переводят путем этерификации в простой эфир без последующей модификации других реактивных групп в молекуле. Соединения формулы I общепринятыми способами могут быть переведены в соли, например, в щелочные соли, такие как соли натрия и калия.

Соединения формулы II и III, примененные в качестве исходных материалов, поскольку они не известны и их получение описано ниже, получают по аналогии с известными или по аналогии с нижеописанными способами.

Соединения формулы II могут быть получены согласно приведенной ниже схеме реакций:

Конденсация соединения IV с формамидинацетатом или с его аналогом, таким как ацетат ацетамидина или хлоргидрат ацетамидина, дает пиримидиндион V. С помощью оксихлорида фосфора получат дихлорсоединение VI, которое при взаимодействии с соединением VII дает соединение II. Все эти реакции являются стандартными и могут быть проведены при условиях, обычных для таких реакций и известных специалистам. Соединения IV, в которых R⁶ представляют собой радикал (a), могут быть получены из соответствующих эфиров фенилуксусной кислоты формулы R⁶CH₂COOE_t взаимодействием с диэтилкарбонатом в присутствии этилацетата натрия. Соединения IV, в которых R⁶ представляют собой радикал (б), могут быть получены конденсацией Кневенагеля (Knoevenalgel) диэтилового эфира малоновой кислоты с соответствующим альдегидом R⁶CHO и путем последующего гидрирования продукта конденсации.

Другим объектом изобретения является ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности, противоишемическое средство, включающее активное вещество соединение формулы I в эффективном количестве и фармацевтически-приемлемые добавки.

Тормозящее действие соединений формулы I на рецепторы эндотелина может быть показано в нижеописанном опыте:
I: Торможение эндотелин-связи на мембране человеческой плаценты (сравни Life Sci 44: 1429 (1989))
Человеческую плаценту гомогенизируют в 5 ммол трис-буфера при pH 7,4, содержащем 1 ммол MgCl₂ и 250 ммол сукрозы. Гомогенизат центрифугируют при 3000 g в течение 15 мин при 4^oC, надостаток, содержащийся в плазмамембранной фракции центрифугируют при 72000 g в течение 30 мин и осадок промывают с 75 ммол трис-буфера при pH 7,4, который содержит 25 ммол MgCl₂. Затем осадок, полученный из 10 г основной ткани суспендируют в 1 мл 75-ммольного трис-буфера при pH 7,4, содержащем 25 ммол MgCl₂ и 250 ммол сукрозы, и замораживают 1 мл аликвоты при 20^oC.

Для связывания по методу Ассей (Assay) оттаивают замороженную мембранную фракцию и через 10 мин центрифугирования при 25000 g ресуспендируют при 20^oC в Ассей-буфере (50 ммол три-буфера, pH 7,4, содержащего 25 ммол MnCl₂, 1 ммол этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,5% сыворотки альбумина крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 70 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммол в Ассей-буфере (Assay) (25000 cpm, конечная концентрация 20 pM) и 100 мл Ассей-буфере, содержащего меняющуюся концентрацию соединений теста. Инкубирование проводят в течение 2 ч при 20^oC или в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободной или связанной мембраной радиолиганды проводится путем фильтрации над фильтром из стекловолокна.

В табл. 1 показано тормозящее действие соединений формулы I, рассмотренное в этом опыте, в качестве IC₅₀, то есть как концентрация (ммол), необходимая для торможения 50% специфических связей ¹²⁵I-эндотелина(эндотелин, меченый ¹²⁵I).

II: Торможение эндотелин-индуцированных сокращений на изолированных кольцах аорты крыс
Из грудной аорты взрослой крысы Вистар-Киото вырезались кольца длиной 5 мм. Эндотелий удалялся легким растиранием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружалось в изолированную ванну при температуре 37^oC в 10 мл раствора Кребc-Гензелайта при фумигации 95% -ным O₂ и 5%-ным CO₂. Измерялось изометрическое напряжение кольца. Кольца растягивались до предварительного напряжения 3 g. Через 10 мин инкубации с тест-соединением или связующим добавляли кумулированные дозы эндотелина-1. Активность тест-соединений определялась вычислением отношения дозы, то есть смещением вправо, индуцированного 100 ммол тест-соединением (смещение к большим значениям), EC₅₀ эндотелина, причем

означает необходимую эндотелин-концентрацию для половины максимального сокращения. Чем больше это отношение дозы, тем тест-соединение потенциальнее тормозит биологическое действие эндотелина-1. EC₅₀ эндотелина в присутствии тест-соединения составляет 0,3 ммол.

Значение сдвига вправо EC₅₀ эндотелина, полученное с помощью соединений формулы I, представлены в табл. 2.

III: Тормозящее действие соединений формулы I на сужение сосудов может наблюдаться in vivo на крысах в описанном ниже опыте:
Крысы были анестезированы тиобутабарбиталом натрия 100 мг/кг i.p. (внутрипекторально). Через феморальную артерию вводился катетер для измерения системного артериального давления крови и через феморальную вену вводился катетер в вену Vena cava inferior для инъецирования тест-соединения. Зонд Допплера накладывался вокруг левой артерии почки и связывался с измерительным прибором Допплера. Через 45 мин с момента сжатия левой артерии почки на месте выхода образовалась почечная ишемия. Тест-соединения вводились i.a. (внутриартериально) за 10 мин до начала ишемии в дозах 5 мг/кг или внутривенно (i.v.) в дозах 10 мг/кг. В контрольных опытах почечное кровоснабжение по сравнению с предишемическим значением уменьшено на 43±4%
Значения измерения, полученные с помощью двух соединений формулы I, представлены в табл. 3.

Соединения формулы I на основании их способности тормозить связывание эндотелина могут быть применены в качестве средства для лечения заболеваний, ассоциирующихся с процессами, усиливающими спазм сосудов. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, заболевания коронарных сосудов, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт мозга, мигрень, субарахноидальная геморрация, синдром Рейно (Raynaud) и легочное высокое давление. Они могут также быть применены при атеросклерозе, устранении рестенозирования по сосудистой дилатации, индуцированной по Баллону, при воспалениях, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, язве (Ulcusruris), грам-отрицательном сепсисе, шоке, воспалении почечных клубочков, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и профилактике диабетических осложнений и осложнении при приеме циклоспорина, а также при других заболеваниях, связанных с активностью эндотелина.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально и парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикапсульно, трансдермально; или может вводиться подязычно или в качестве офтальмологического средства или в виде аэрозоля. Примерами форм применения могут служить капсулы, таблетки, применяемые через рот суспензии, или растворы, свечи, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы для распыления.

Предпочтительной формой является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозировка, при которой принимают соединения формулы I в действенных количествах, зависит от вида специфического действующего вещества, от возраста и от потребности пациента, а также от способа применения. В основном применяются дозировки примерно 0,1 100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут содержать инертные или фармакодинамические активные добавки. Таблетки или гранулы могут содержать связующие, наполнители, носители или разбавители. Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильных, смешанных с водой растворов. Капсулы могут, помимо действующего вещества, дополнительно содержать наполнитель или сгуститель. Кроме того, могут иметь место добавки, улучшающие вкусовые качества, а также вещества, применяемые в качестве консервирующих, стабилизирующих, увлажняющих и эмульгирующих средств, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Указанные выше носители и разбавители могут состоять из органических или неорганических веществ, например, из воды, желатина, молочного сахара, крахмала, стеарата магния, талька, гуммиарабика, полиалкиленгликоля и подобных веществ. Предпосылкой всему является то обстоятельство, что при получении препаратов все применяемые вспомогательные вещества являются нетоксичными.

Пример 1. Раствор из 0,046 г Na в 1,5 мл абс. этиленгликоля перемешивают с 0,216 г N-[6-(2-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] α, α, α -трифтор- п-толуолсульфонамида в отсутствии влаги и нагревают 3 ч до 100^oС, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 2,3 мл 1н HCl. Смесь растворяют в этилацетате, органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшийся осадок перекристаллизовывают из CH₂Cl₂, изопропилового спирта и н-гексана и получают N-[5-(п-хлорфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] a, α, α -трифтор-п-толуолсульфонамид с температурой плавления 160 162^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
Раствор из 1,052 г a, α, α -трифторбензолсульфонамида калия и 0,520 г 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина (Chem. Absir. 63, 18078-HO₄) в 6 мл абс. диметилформамида нагревали в течение 4 ч до 100^oC, затем охлаждали до комнатной температуры и смешивали с 5 мл 1н HCl. Смесь растворяли в этилацетате, органические экстракты смешивали с водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Получали N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] a, α, α -трифтор-п-толуолсульфонамид в виде вещества белого цвета с температурой плавления 275^oC (из ацетонитрила).

Пример 2. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4- пиримидинил]-п-(трифторметокси)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получили N-[5-п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п- (трифторметокси) бензосульфонамид с температурой плавления 152^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал получали из 4,6-дихлор-5- (п-хлорфенил)пиримидина и п-(трифторметокси)бензолсульфонамида калия, температура плавления 240 - 242^oC.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(м-хлорфенил)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получили п-хлор-N-[5-(м-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 178 180^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получали следующим образом:
а) К раствору из 3,96 г Na и 100 мл абс. метанола добавляют 5,97 г ацетата формамидина. После охлаждения раствора до 10^oC добавляют 15,51 г диэтил-(м-хлорфенил)малоната. Через 2,5 ч растворитель упаривают при пониженном давлении, осадок растворяют в воде и доводят раствор при помощи ледяной уксусной кислоты до pH 5,0. Полученный осадок фильтруют под вакуумом, промывают водой, этанолом и эфиром и сушат при пониженном давлении при 70^oC. Получают 5-(м-хлорфенил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион, который применяют непосредственно на следующей стадии.

б) Раствор из 10,6 г 5-(м-хлорфенил)-4,6(1H.5H)-пиримидиндиона, 36 мл POCL₃ и 5,8 мл N,N-диметиланилина кипятят в течение 3 ч на дефлегматоре. После упаривания растворителя при пониженном давлении осадок смешивают со льдом и смесь экстрагируют эфиром. Органические растворители сушат и упаривают при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяется в н-гексане, причем выкристаллизовывается 4,6-дихлор-5-(м-хлорфенил)пиримидин. Температура плавления равна 93 94^oC.

в) ИЗ 4,6-дихлор-5-(м-хлорфенил)пиримидина и п-хлорбензолсульфонамида калия получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(м-хлорфенил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 226 228^oC (из CH₃CN).

Пример 4. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[5-(п-фторфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- примидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 208 212^oC (из CH₃CN).

Исходный материал получают следующим образом:
а) Аналогично примеру 3, раздел а), из диэтил-(п-фторфенил)малоната и ацетата формамидина получают 5-(п-фторфенил)-4,6(1H,5H)-пиримидиндион в виде твердого вещества, который применяют непосредственно на следующей стадии.

б) Аналогично примеру 3, раздел б), из 5-(п-фторфенил)-4,6(1H,5H)-примидиндиона и POCL₃ получают 4,6-дихлор-5-(п-фторфенил)пиримидин с температурой плавления 98 99^oC (из н-гексана).

в) Аналогично примеру 3, раздел в), из 4,6-дихлор-5-(п-фторфенил)пиримидина и п-хлорфенилсульфонамида калия получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(п-фторфенил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 251 254^oC (из изопропилового эфира-метиленхлорида).

Пример 5. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] п-фторбензосульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-фторбензолсульфонамид с температурой плавления 181 183^oC (из изопропилового эфира и метиленхлорида).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и п-фторфенилсульфонамида. Температура плавления 244 245^oC (из изопропилового эфира и метиленхлорида).

Пример 6. Аналогично примеру 1 из о-хлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4- примидинл] бензосульфонамида и этиленгликолята натрия получают о-хлор- N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинл] бензолсульфонамид с температурой плавления 183 185^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и о-хлорфенилсульфонамида. Температура плавления 230 234^oC (из CH₃CN).

Пример 7. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-этилфенил)-4-пирмидинл]
п-циклопентилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-циклопентил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 145 146^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-этилфенил)пиримидина и п-циклопентилбензолсульфонамида; температура плавления 178 180^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 8. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[5-(3,4-диметоксифенил)-6--(2-гидроксиэтил)-4-пиримидинл]бензол- сульфонамид с температурой плавления 232 234^oC (из CH₃CN).

Исходный материал получают следующим образом:
аналогично примеру 3, раздел б), из 5-(3,4-диметоксифенил)- 4,6(1H, 5H)-пиримидиндиона и POCL₃, получают 4,6-дихлор-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин с температурой плавления 151 - 152^oC (из эфира циклогексана), из которого при помощи п-хлорфенилсульфонамида получают п-хлор- N-[6-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинил]бензосульфонамид с температурой плавления 201 203^oC (из CH₃CN).

Пример 9. Аналогично примеру 1 из 3,4-дихлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)пиримидинил]бензосульфонамида и этиленгликолята натрия получают 3,4-дихлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинл] бензосульфонамид с температурой плавления 181^oc (из CH₃CN и изопропилового эфира).

Пример 10. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинл] a, α, α, α′, α′, α′ гексафторметилксилолсульфонамида получают N-(п-хлорфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинл] -α, α, α, α′-α′, α′-гексафтор-3,5-ксилолсульфонамид с температурой плавления 156 158^oC (из метиленхлорид/н-гексана).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенилпиримидина и 2,4-бис-трифторметилфенилсульфонамида. Температура плавления 132 135^oC (из изопропилового эфира); степень чистоты 92% (определялась методом жидкостной хроматографии высокого давления ЖХВД).

Пример 11. Аналогично примеру 1 из 3-хлор-N-[6-хлор--5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинл]-4-фторбензолсульфонамида и избытка этиленгликолята натрия получают 3-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-4-(2-гидроксиэтокси)бензолсульфонамид с температурой плавления 138 140^oC (из ацетон/изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и 3-хлор-4-фторфенилсульфонамида. Температура плавления 239^oC (из ацетонитрил/метиленхлорида).

Пример 12. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N[6-хлор-5-(п-нитрофенил)-4-пиримидинл] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-нитрофенил)-4-пиримидинл]бензолсульфонамид с температурой плавления 223 225^oC (из изопропилового эфира/метиленхлорида).

Исходный материал получают из 4-хлдор-5-(п-нитрофенил)пиримидина и п-хлорфенлисульфонамида; температура плавления 282 285^oC (из CH₃CN).

Пример 13. Аналогично примеру 1 из п-бутокси-N-[6-хлор-(п-хлорфенил)-4- примидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-бутокси-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления >300^oC (из изопропилового эфира) и степенью чистоты 97,7% (ЖХВД).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и 4-н-бутоксифенилсульфонамида. Температура плавления 234^oC (из CH₃CN).

Пример 14. Аналогично примеру 1 из N-6-хлор-[5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] -3,4-диметоксибензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-4-пиримидинил] -3,4-диметоксибензол- сульфонамид с температурой плавления 130 132^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и 3,4-диметоксифенилсульфонамида. Температура плавления 226^oC (из CH₃CN).

Пример 15. Аналогично примеру 1 из о-хлор-N-[6-5-(п-хлорфенил)-4-пиримиди- нил] -α, α, α-трифтор-п-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают 2-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримиди- нил]-a, α, α-трифтор-п-толуолсульфонамид с температурой плавления 131^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и 2-хлор-a, α, α-трифтор-п-толуолсульфонамида; температура плавления 234^oC (из ацетонитрила и метиленхлорида).

Пример 16. Аналогично примеру 1 из 6-хлор-N-[6-хлор-5-(n-хлорфенил)-4- пиримидинл] -a-α-α-трифтор-м-толуолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают 6-хлор-N-[5-(n-хлорфенил)6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинл] -a-α-α-трифтор-м-толуолсульфонамид с температурой плавления 185 - 186^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(n- хлорфенил)пиримидина и a,α,α,-трифтор-3-метил-6-хлорфенилсульфонамида; температура плавления 232^oC (из изопропилового эфира).

Пример 17. Аналогично примеру 1 из 2,3,4-трихлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинл] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают 2,3,4-трихлор-N-[6-хлор-5- (п-хлорфенил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают 2,3,4-трихлор-N-[(5-хлорфенил)-6-(2-гидроксэтокси)- 4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 209 211^oC (из изопропилового эфира и метиленхлорида).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)- пиримидина и 2,3,4-трихлорфенилсульфонамида; температура плавления 278 - 280^oC (из CH₃CN).

Пример 18. Аналогично примеру 1 из м-хлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4- пиримидинл] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают м-хлор-N-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 179 181^oC (из изопропилового эфира и ацетонитрила).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п- хлорфенил)пиримидина и 3-хлорфенилсульфонамида; температура плавления 219 221^oC (из CH₃CN).

Пример 19. Аналогично примеру 1 из 2,4-дихлор-N-[6-хлор-5(п-хлорфенил)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают 2,4- дихлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 165 167^oC (из CH₃CN).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п- хлорфенил)пиримидина и 2,4-дихлорфенилсульфонамида; температура плавления 252 254^oC (из CH₃CN).

Пример 20. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4- примидинил] -a,α,α-трифтор-м-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пирамидинил] -a,α,α- трифтор-м-толуолсульфонамид с температурой плавления 148 150^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п- хлорфенил)пиримидина и a,α,α-трифтор-м-толуолсульфонамида; температура плавления 197 198^oC.

Пример 21. Аналогично примеру 1 из N-6-хлор-5-(п-хлорфенил)-a,α,α-трифтор- о-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор- о-толуолсульфонамид с температурой плавления 182 184,198>C (из CH₃CN и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п- хлорфенил)пиримидина и a,α,α-трифтор-о-толуолсульфонамида; температура плавления 191 193^oC (из CH₃CN).

Пример 22. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-этилфенил)-4-пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4-пиримидинил] -п- изопропил]бензолсульфонамид с температурой плавления 137 138^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-(п-этилфенил)малоната и ацетата формамидина получают 5-(п-этил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления >270^oC, а затем из него с помощью POCl₃ получают 4,6-дихлор-5-(п-этилфенил)пиримидин с температурой плавления 48-49^oC (из н-гексана).

Взаимодействие этого соединения с п-изопропилбензолсульфонамидом приводит к получению N-[6-хлор-5-(п-этилфенил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамида с температурой плавления 187-188^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 23. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] -2-нафталинсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -2-нафталинсульфонамид с температурой плавления 196-198^oC (из CH₃CN и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и 2-нафталинсульфонамида; температура плавления 265-269^oC (из CH₃CN).

Пример 24. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(м-нитрофенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(м-нитрофенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 186-187^oC (из CH₃CN и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 466-дихлор-5-(м-нитрофенил)-4-пиримидинила и п-хлорфенилсульфонамида; температура плавления 261-263^oC (из CH₃CN).

Пример 25. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(м-нитрофенил)-4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида и этилгликолята натрия получают a,α,α-трифтор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(м-нитрофенил)-4-пиримидинил]-п-толуолсульфонамид с температурой плавления 194-195^oC (из эфира уксусной кислоты/н-гексана).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(м-нитрофенил)-пиримидина и a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида; температура плавления 246-250^oC (из CH₃CN).

Пример 26. Аналогично примеру 1 из п-(бензилокси)-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-(бензолокси)-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 162-163^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и п-(бензилокси)бензолсульфонамида; температура плавления 233-236^oC (из ацетона и эфира уксусной кислоты).

Пример 27. Раствор из 512 мг п-(бензилокси)-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамидав 30 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 2 мл 4н HCl в диоксане исо 100 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при перемешивании, затем раствор фильтруют под вакуумом, при уменьшенном давлении упаривают и осадок перекристаллизовывают из изопропилового эфира и еще раз из CH₃CN. Получают N-[5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил]-п-гидроксибензолсульфонамид с температурой плавления 231-232^oC.

Пример 28. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидинил] -п-(2-метокси)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-(2-метоксиэтокси) бензолсульфонамид с температурой плавления 151-152^oC (из CH₃CN и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и п-(2-метоксиэтокси)бензолсульфонамида; температура плавления 212-215^oC (из CH₃CN).

Пример 29. Аналогично примеру 1 из N-[5-(п-бромфенил)-6-хлор-4-пиримидинил] -п-хлорбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-бромфенил)-6-(2-гидрокси)-4-пиримидинил] -п-хлорбензолсульфонамид с температурой плавления 179-180^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 3, раздел а), из диэтил-п-бромфенилмалоната и ацетата формамидина получали 5-(п-бромфенил)-4,6(1H,5H)-пиримидиндион с температурой плавления >270^oC. После сушки при уменьшенном давлении при 80^oC через ночь соединение подавали на следующую стадию.

Аналогично примеру 3, раздел б), из 5-(п-бромфенил)-4,6(1H,5H)-пиримидиндиона и POCl₃ получали 5-(п-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидин с температурой плавления 99-100^oC (из гексана) и из него с помощью п-хлорфенилсульфонамида получали N-[5-(п-бромфенил)-6-хлор-4-пиримидинил]-п-хлорбензолсульфонамид с температурой плавления 266-268^oC (из CH₃CN).

Пример 30. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получали п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 162-165^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный продукт получают следующим образом:
Аналогично примеру 3, раздел а), из диэтил-п-толилмалоната и ацетата формамидина получают 5-п-толил-4,6(1H,5H)-пиримидиндион с температурой плавления >270^oC. После высушивания при пониженном давлении при 80^oC вещество подавалось на следующую стадию.

Аналогично примеру 3, раздел б), из 5-п-толил-4,6(1H,5H)-пиримидиндиона и POCl₃ получали 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидин с температурой плавления 81-82^oC (из гексана) и из него с помощью п-хлорфенилсульфонамида получали п-хлор-N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид с температурой плавления 229-230^oC (из ацетонитрила).

Пример 31. Раствор из 237 мг N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-a,α,α-трифторсульфонамида в 5 мл метанола смешивали с 27,0 мг метилата натрия и затем с 5 мл изопропилового эфира. Белый осадок фильтровали под вакуумом и высушивали при пониженном давлении при 50^oC. Получали N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-a,α,α-трифтор-п- толуолсульфонамида Na-соль в виде белого твердого вещества.

Пример 32. 60 мг натрия вносили в 2 мм этиленгликоля при 70^oC. Затем добавляли 223 мг N-[6-хлор-5-(2,6-диметоксибензил)-4-пиримидинил]-п-винил-бензолсульфонамида и нагревали реакционную смесь в течение 4,5 ч до 150^oC. Этиленгликоль подвергали отгонке при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc/H₂O и экстрагировали один раз этилацетатом. Далее водную фазу подкисляли 1н HCl и экстрагировали 4 раза этилацетатом. Органическую фазу сушили, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок хроматографировали над 50 г SiO₂ с помощью хлористого метилена/эфира уксусной кислоты (1: 1). Получали 50 мг N-[5-(2,6-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п- винилбензолсульфонамид с температурой плавления 138-139^oC.

Исходный материал получали следующим образом:
а) Смесь из 1,52 мл диэтилового эфира малоновой кислоты, 1,66 г 2,6-диметоксибензальдегида, 0,1 мл пиперидина, 0,11 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл толуола кипятили при 110^oC на водоотделителе в течение 3,5 часов. Раствор экстрагировали 10% -ным раствором NaHCO₃ и после этого промывали насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили, отфильтровывали под вакуумом и упаривали при пониженном давлении. Получали 2,8 г диэтил-(2,6-диметоксибензилиден)малоната в виде темно-желтого масла.

б) Смесь из 2,8 г диэтил-(2,6-диметоксибензилиден)малоната, 0,6 г угля на палладии, 50 мл метанола и 50 мл ледяной уксусной кислоты перемешивалась в течение ночи при 25^oC. Раствор отфильтровывали и концентрировали, осадок растворяли в этилацетате и экстрагировали 20%-ным раствором NaHCO₃ и небольшим количеством льда. Затем смесь подвергали экстракции с помощью 1н HCl, далее промывали насыщенным раствором HCl, органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали дистилляции в глубоком вакууме при 170^oC/0,6 мбар. Получали 2,1 г диэтил-(2,6-диметоксибензил)малоната.

в) К 0,14 г натрия в 15 мл этанола добавляют 0,23 г ацетата формамидина в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 25^oC и смешивают по каплям с 0,62 г диэтил-(2,6-диметоксибензил)малонатом в 10 мл этанола. Через 2 дня исходного материала в наличии не было. Осадок фильтруют под вакуумом, растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют с помощью 1н HCl. Выпавшие кристаллы отфильтровывают под вакуумом и высушивают в глубоком вакууме при 90^oC. Получают 0,175 г 5-(2,6-диметоксибензил)-4,6-пиримидиндиола с температурой плавления >245^oC.

г) Смесь из 1,04 г 5-(2,6-диметоксибензил)-4,6-пиримидиндиола и 12 мл оксихлорида фосфора кипятили при 85^oC с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали на лед и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором HCl, сушили, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывали из толуол/н-гексана. Получали 0,41 г 4,6-дихлор-5-(2,6-диметоксибензил)пиримидина с температурой плавления 152-153^oC.

д) Смесь из 80 мг 4,6-дихлор-5-(2,6-диметоксибензил)пиримидина и 170 мг монокалиевой соли n-винилбензолсульфонамида(J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2169), соответствующего сульфонамида с тетрабутилатом калия в абс. MeOH и 10 мл диметилформамида нагревают до 100^oC в течение 6 ч. Затем оставляли на ночь охлаждаться до 25^oC. Добавляли к реакционному раствору при перемешивании 30 мл 0,5н HCl. Выпавшее в осадок вещество фильтровали под вакуумом и перекристаллизовывали из толуол/н-гексана. Получали 25 мг N-[6-хлор-5-(2,6-диметоксибензил)-4-пиримидинил] -n-винилбензолсульфонамида с температурой плавления 197-198^oC.

Пример 33. К 10 мл этиленгликоля (дистиллирован в свежем состоянии над Na) добавляют порциями при исключении воды 29 мг натрия. Затем добавляют 123 мг N-[6-хлор-(o-трифторметил)-бензил-4-пиримидинил]-a,α,α--трифтор-п- толуолсульфонамида и нагревают смесь до 150^oC в течение 3 часов. Избыточный этиленгликоль выпаривают при пониженном давлении; остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водную фазу экстрагируют 1н соляной кислотой до pH 3,0 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат и упаривают при пониженном давлении. Осадок хроматографируют над 30 г SiO₂ с помощью метиленхлорид/этилацетата (1: 1). Получают α,α,α--трифтор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-6-[(o-трифторметил)бензил] пиримидинил] -п -толуолсульфонамид в виде белой пены. МС (масс-спектр): 521 (M); 456 (M-SO₂+H).

Исходный материал приготавливают следующим образом:
а) К раствору из 14 г o-трифторметилбензилового спирта в 80 мл абс. толуола добавляют по каплям при температуре от 20 до 30^oC раствор из 30 мл фосфортрибромида в 60 мл абс. толуола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, отгоняют толуол при пониженном давлении, растворяют осадок в метиленхлориде, смешивают с водой и устанавливают pH 8,0 с помощью бикарбоната калия. Водную фазу трижды экстрагируют с помощью CH₂Cl₂, а органическую фазу промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄ и упаривают при пониженном давлении. Получают o-трифторметилбензилбромид в виде осадка.

б) 40 мл диэтилового эфира малоновой кислоты в 350 мл этилового спирта смешивают порциями при комнатной температуре с 12 г o-трифторметилбензилбромида. Реакционную смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре, отгоняют спирт при пониженном давлении и растворяют остаток в этилацетате. Раствор промывают дважды водой и один раз раствором NaCl, сушат при пониженном давлении и упаривают. Осадок хроматографируют над 300 г SiO₂ при помощи CH₂Cl₂/AcOEt (95:5) и получают 11 г диэтил-[(о-трифторметил)бензил] малоната в виде бесцветного масла.

в) 0,63 г ацетата формамидина в 40 мл абс. этилового спирта смешивают с 1,2 г этилата натрия, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем по каплям при комнатной температуре смешивают с раствором 1,6 г диэтил-[о-(тирфторметил)бензол] малоната в 8 мл абс. этилового спирта. После перемешивают в течение 4 часов при 50^oC реакционную смесь перерабатывают и получают 5-[о-(тирфторметил)бензил] -4,6(1H,5H)пиримидиндион с температурой плавления > 290^oC.

г) Из 5-[о-(трифторметил)бензил]-4,6(1H,5H)пиримидиндиона и оксихлорида фосфора получают 5-[о-(трифторметил)бензил] 4,6-дихлорпиримидин с температурой плавления 60-63^oC.

д) 295 мг 4,6-дихлор-5-[о-(трифторметил)бензил]пиримидина в 10 мл свежеотогнанного диметилсульфоксида смешивают с 342 мг монокалиевой соли α,α,α -трифтор-п-толуолсульфонамида (полученного из соответствующего сульфонамида с КОН и абс. этилового спирта) и перемешивают в течение 5 часов при 150^oC. После окончательного взаимодействия отгоняют растворитель при пониженном давлении, растворяют осадок в этилацетате и промывают раствор 10%-ным раствором бикарбоната калия, 0,5н HCI и пониженном давлении. Осадок хроматорграфируют этилацетатом над 30 г SIO₂ и получают 135 мг N-[6-хлор-6-[о-(трифторметил)бензил] -4-пиримидинил] a,α,α -трифтор-п-толуолсульфонамид в виде белой пены. MC: 495(M), 431(-SO₂), 430(-SO₂+H), 362(-CF₃+SO₂).

Пример 34. Аналогично примеру 33 из N-[6-хлор-5-[о-(трифторметил)бензил] -4-пиримидинил] -п-метоксибензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[о-(трифторметил)бензил]-4-пиримидинил] -п-метоксибензолсульфонамид с температурой плавления 100-107^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 33, раздел д), из 4,6-дихлор-5-[о-(трифторметил)бензил] пиримидина и калиевой соли п-метоксибензолсульфонамида получают N-[6-хлор-5-(трифторметил)бензил]-4-пиримидинил]-п- метоксибензолсульфонамид в виде белой пены с температурой плавления 68-70^oC.

Пример 35. Аналогично примеру 33 из п-хлор-N-[6-хлор-5-[о-(трифторметил)бензил] -4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[6-(2 -гидроксиэтокси)-5-[о-(трифторметил)бензил] -4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 134-135^oC.

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 66, раздел д), из 4,6-дихло-5-[о-(трифторметил)бензил] пиримидина и калиевой соли п-хлорбензолсульфонамида; температура плавления > 210^oC (разложение).

Пример 36. Аналогично примеру 33 из N-[6-хлор-5-(о-метоксибензол)-4 -пиримидинил] -n-винилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] - n-винилбензолсульфонамид с температурой плавления 93-102^oC.

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 33, раздел д) из 4,6-дихлор-5-(о-метоксибензил)пиримидина и калиевой соли n-винилбензолсульфонамида; температура плавления 125-129^oC.

Пример 37. Аналогично примеру 33 из N-[6-хлор-5-[о-(трифторметил)бензил] -4-пиримидинил] -п-(метилтио)бензолсульфонамида и этиленгликоля натрия получили N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[о-(трифторметил)бензил]-4 -пиримидинил]-п-(метилтио)бензолсульфонамид в виде желтой смолы.

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 33, раздел д), из 4,6-дихлор-5-[о-(трифторметил)]бензилпиримидина и п-(метилтио)бензолсульфонамида: ИК 3433 см_-1 (NH); 1313 (SO₂); 1137 и 1094 (F₃C).

Пример 38. Аналогично примеру 32 из N-[6-хлор-5-(2,4-диметоксибензил)-4 -пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамида, этиленгликоля и натрия получили N-[5-(2,4-диметоксибензил)-6-(3-гидроксипропил)-4-пиримидинил] -п -изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 97^oC.

Исходный материал приготавливали следующим образом:
Аналогично примеру 32, раздел а), из 2,4-диметоксибензальдегида, диэтилового эфира малоновой кислоты, ледяной уксусной кислоты, пиперидина и толуола получали диэтил-(2,4-диметоксибензилиден)малонат. Из него, аналогично примеру 32, раздел б), получали диэтил-(2,4-диметоксибензил)малонат в виде прозрачного масла; температура кипения 160^oC/0,4 мбар.

Аналогично примеру 32, раздел в), из диэтил-(2,4-диметоксибензил)малоната, ацетата формамидина и натриевой соли эталона получали 5-(2.4-диметоксибензил)-4,6-пиримидиндиол и из него аналогично примеру 32, раздел г), получали 4,6-дихлор-5-(2,4- диметоксибензил)пиримидин с температурой плавления 130-131^oC.

Аналогично примеру 32, раздел д), наконец, из 4,6-дихлор-5-(2,4- диметоксибензил)пиримидина, п-изопропилбензолсульфонамида калия (из соответствующего сульфонамида с трет.-бутилатом калия в абс. MeOH и диметилсульфоксида получали N-[6-хлор-5-(2,4-диметоксибензил)-4 -пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 132-134^oC.

Пример 39. Раствор из 110 мг N-[6-(2-гидрроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил) -4-пиримидинил] -п-(винилбензолсульфонамида) в 3 мл абс. тетрагидрофурана смешивали с 0,3 мл 3,4-дигидро-2H-пиррана и четырьмя каплями трифторуксусной кислоты.

После кипячения с обратным холодильником в течение ночи проводили отгонку растворителя при пониженном давлении, а осадок подвергали хроматографии смесью метиленхлорид-этилацетата (9:1) на силикагеле. Было получено 100 мг рац-N-[5-о-(метоксибензил)-6-[2 -(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-этокси]-4-пиримидинил] -п -винилбензолсульфонамида в виде белой смолы; MC: 460 (M-SO₂+H); 430 (M-SO₂+OCH₃).

Пример 40. К смеси из 1,5 мл воды и 4 мл диоксина добавляли последовательно при комнатной температуре 318 мг рац-N-[5-(о-метоксибензил)-6 -[2-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси]этокси]-4-пиримидинил]-п -винилбензолсульфонамида, 5,3 мг тетраоксида осмия и 270 мг метапериодата натрия. Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре отгоняли диоксан при пониженном давлении, затем водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом, промывали дважды этилацетат водой и один раз (насыщенным) раствором NaC1, сушили и отгоняли при пониженном давлении.

Осадок хроматографировали над 30 г SiO₂ CH₂C1/этилацетатом, получали 150 мг рац-п-[[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]-4 -пиримидинил] сульфамоил] бензальдегид в виде белой пены. MC: 527 (M); 443, 432 (-OCH₃+SO₂).

Пример 41. К раствору Гриньяря из 60 мг магния и 0,15 мл метилиодида в диэтиловом эфире добавляют при комнатной температуре 170 мг рац-п-[[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[тетрагидро-2H-пиран-2 -ил] окси]этокси]-4-пиримидинил] сульфамоил]бензальдегида, а через 30 мин 1 мл абс. тетрагидрофурана. Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакция прерывается добавлением насыщенного раствора хлористого аммония, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водную фазу еще два раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором NaC1, сушат и отгоняют при пониженном давлении. Осадок хроматографируют над 35 г SiO₂ при помощи CH₂C1₂/этилацетата (8:2) и (1:1) и получают 135 мг п-[(RS)-1-гилрроксиэтил] -N-[5-(метоксибензил)-6 -[[2-[[(RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси]этокси]-4-пиримидинил] бензолсульфонамида с температурой плавления >56^oC (сублимация).

Пример 42. 53 мг рац-п-[[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил] окси] этокси]-4-примидинил]сульфамоил]бензальдегида растворяли в 3 мл метилового спирта и смешивали с 37 боргидрита натрия при комнатной температуре. Через 1 час перемешивания при комнатной температуре отгоняли метанол при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и раствором NaC1 (насыщенным), сушили и отгоняли при пониженном давлении. Получали 42 мг рац-a-гидрокси-N-[5-(о-метоксибензил)-6-12-[(тетрагидро-2H-пирин-2-ил) окси]этокси]-4-пиримидинил]-n-тонуолсульфонамида в виде бесцветного масла. MC% 529 (M); 445 (тетрагидро-2H-пиран-2-ил); 434 (-OCH₃+SO₂).

Пример 43. 534 мг рац-п-[[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси] этокси] - 4-пиримидинил]сульфамоил]бензальдегида растворяли в 3 мл этилового спирта и смешивали при комнатной температуре с 7 мг гидрохлорида гидроксиламина и 14 мг карбоната калия (тонкоизмельченный порошок). Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре отгоняли этанол при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и (насыщенным) раствором NaCl. Органическую фазу сушат и упаривают при пониженном давлении, причем получают рац-a-[(>E/Z)-гидроксимино-N-[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[тетрагидро-2H-пиран- 2-ил)окси]этокси]-4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамид. Температура плавления 49-52^oC.

Пример 44. Раствор из 60 мг n-[(RS)-1-гидроксиэтил]-M-5[-(о-метоксибензил)-6-[2-[[(RS)-тетрагидро-2H-пиран- 2-ил] окси] этокси] -4-пиримидин-нил] бензолсульфонамида в 3 мл тетрагидрофурана смешивают с двумя каплями 3н HCl. Через 4 часа перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с помощью метиленхлорид/этилацетата (1:1) и этилацетата на силикагеле. Получают рац-N-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-n-(1-гидроксиэтил) бензолсульфонамид в виде белой смолы. MC: 459 (M); 394 (-SO₂/H); 364 (-SO_2M/OCH₃).

Пример 45. Аналогично примеру 44 и рац-a-[(E/Z)-гидроксимино]-N-[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[(тетрагидро-2H-пиран- 2-ил)окси] -4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамида получали a-[(E/Z)-гидроксимино]-N-{6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)- 4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамид в виде желтой смолы; ИК: 3403 и 3193 см^-1 (w, OH); 2607 (w, NH); 1729 (w, C=N).

Пример 46. Аналогично примеру 44 из рац-a-гидрокси-N-[5-(о-метоксибензил)-6-[2-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси] этокси] -4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамида получают a-гидрокси-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п- толуолсульфонамид в виде светло-коричневой смолы. MC: 445 (M); 380 (-SO₂/H); 274.

Пример 47. Аналогично примеру 44 из рац-n-[[5-[(о-метоксибензил)-6-[2-[тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]этокси]- 4-пиримидинил]сульфамоилбензальдегида получают n-[[(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил]сульфамоил] бензальдегид в виде белой смолы. MC: 443 (M); 348 (-SO₂/OCH₃); 274.

Пример 48. 208 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п- винилбензолсульфонамида растворяли в 4 мл абс. тетрагидрофурана, смешивали с 0,06 мл пиридина и 0,07 мл ангидрида уксусной кислоты и кипятили в течение 3 ч на дефлегматоре. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в этилацетате и промывали раствор водой и раствором поваренной соли, сушили и упаривали. После хроматографии остатка над кизельгелем метиленхлоридом и метиленхлорид/этилацетатом (19:1 и 9:1) получали 2-[[5-(о-метоксибензил)-6-[n-винилфенил)сульфамоил]-4-пиримидинил] окси] этилацетат в виде белой смолы.

Пример 49. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил]-п- изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получен N-[6-[(2-гидроксиэтокси)-5-(a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил]-п- изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 222-223^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-a,α,α-трифтор-п-толилпиримидина и n-изопропилбензолсульфонамида; температура плавления 266-269^oC (из ацетонитрила).

Пример 50. К раствору гликолята натрия из 46 мг натрия в 1 мл этиленгликоля добавляют 190 мг N-[6-хлор-5-(n-метоксифенил)-4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамида. Через 5 ч реакционную смесь упаривают досуха при 100^oC при пониженном давлении, остаток распределяют между этилацетатом и 1н соляной кислотой, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют метиленхлоридом и этилацетатом (4:1 об/об) на кизельгеле. Получают 175 мг n-[6-(2-гидрокиэтокси)-5-(n-метоксифенил)-4-пиримидинил] -п- толуолсульфонамид с температурой плавления 147-149^oC (из метиленхлорид/гексана).

Исходный материал получают следующим образом:
К раствору из 41,55 г n-метоксифенилуксусной кислоты в 150 мл абс. этанола добавляют 150 мл этилового эфира орто-муравьиной кислоты и 1 г метансульфоновой кислоты. Смесь нагревают 20 ч до 85^oC. Образующийся этилформиат беспрерывно отгоняют из реакционной смеси. Затем реакционную смесь нейтрализуют этилацетатом натрия, растворитель упаривают, осадок растворяют в метиленхлориде и отгоняют. Получают 46,7 г этилового эфира (п-метокси)фенилуксусной кислоты в виде бесцветной жидкости; температура кипения 84^oC/0,025 мм рт.ст.

К 19,4 г полученного ранее эфира добавляют 7,5 г этилата натрия и 120 мл диэтилкарбоната. Полученную суспензию тщательно перемешивают при 230^oC, а полученный этанол отгоняют из смеси. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь выливают на лед и водную соляную кислоту (10% -ный избыток). После экстракции этилацетатом и переработки экстракта продукт очищают дистилляцией. Получают 25 г диэтилового эфира (n-метокси)фенилмалоновой кислоты; температура кипения 115^oC/0,05 мм рт.ст.

10,9 г этилата натрия суспендируют в 125 мл высушенного этанола, сюда же при охлаждении льдом добавляют 4,83 г гидрохлорида формамидина и 13,3 г малонового эфира, полученного согласно вышеописанному абзацу. Реакционную смесь при удалении воды перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем упаривают растворитель, растворяют остаток в 100 мл воды, промывают толуолом водную фазу и подкисляют. Получают 8 г 5-(п-метокси)фенил-6-гидрокси-4(3H)-пиримидинона с температурой плавления >250^oC.

1 г пиримидинона, описанного в вышестоящем абзаце, суспендируют в 5 мл фосфороксихлорида. Суспензию перемешивают при удалении воды при 80^oC, при этом получают прозрачный раствор. Через 30 мин отгоняют избыточный реагент и остаток растворяют в метиленхлориде, затем встряхивают с водным раствором бикарбоната калия до тех пор, пока не прекращается выделение угольной кислоты. После выпаривания растворителя фильтруют с метиленхлоридом над кизельгелем. Получают 0,7 г 4,6-дихлор-5-(n-метоксифенил) пиримидина с температурой плавления 95-96^oC.

К кипящему этанольному раствору гидроокиси калия (2 г 80%-ной гидроокиси калия в 50 мл абс. этанола) добавляют в 5,15 г растворенного в этаноле п-толуолсульфонамида. Затем добавляют 50 мл абс. бензола и большую часть смеси растворителя отгоняют при нормальном давлении. Получают 4,6 г n-толуолсульфонамида калия.

510 г дихлорпиримидина, названного в вышеописанном абзаце, и 840 мг n-толуолсульфонамида калия растворяют в 3 мл сухого диметилформамида. Раствор выдерживают при 120^oC в течение 3 ч, затем отгоняют диметилформамид и остаток распределяют между этилацетатом и 1н соляной кислотой, органическую фазу промывают до нейтральной реакции и упаривают. После добавления метанола получают 540 мг N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]-п-толуолсульфонамида с температурой плавления 210-212^oC.

Пример 51. Аналогично примеру 50 из 400 мг N-[6-хлор-5-(п-метокифенил)-4-пиримидинил] -п-метоксибензолсульфонамида получают 200 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] -п- метоксибензолсульфонамида; температура плавления 132-134^oC.

Исходный материал приготавливают следующим образом:
К раствору из 7,3 г n-метоксибензолсульфохлорида в 50 мл тетьрагидрофунара по каплям добавляют 25 мл 25%-ного NH₄OH при охлаждении на ледяной бане. Затем реакционную смесь тщательно перемешивают в течение 30 мин при 70^oC (температура ванны), далее отгоняют тетрагидрофуна.

Остаток экстрагируют этилацетатом. Получают n-метоксибензолсульфонамид, который, как описано в примере 50, переводят в калиевую соль.

Раствор из 510 мг 4,6-дихлор-5(п-метоксифенил)пиримидина и 690 мг п-метоксибензолсульфонамида калия в 3 мл диметилформамида нагревают 1 ч до 130^oC. После переработки реакционной смеси получают 690 мг N-[6-хлор-5(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]метоксибензолсульфонамида с температурой плавления 165-167^oC.

Пример 52. Аналогично примеру 50 из N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] -п-(метилтио) бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] -п-(метилтио) бензолсульфонамид с температурой плавления 171-172^oC.

Исходный материал получают аналогично примеру 50 и 4,6-дихлор-5-(п-метокси)фенилпиримидина и (п-метилтио)безнолсульфонамида калия; температура плавления 204-205^oC.

Пример 53. Аналогично примеру 50 из N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-2-метил-4-пиримидинил] -п- метоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-2-метил-4-пиримидинил]-п- метоксибензолсульфонамид с температурой плавления 138-139^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
К раствору из 5,6 г метилата натрия в 75 мл абс. этанола добавляют 2,94 г гидрохлорида ацетамидина и 6,9 г диэтилового эфира n-метоксифенилмалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при удалении воды при комнатной температуре и в течение 1,5 ч при 50^oC. Затем отгоняют этанол, остаток растворяют в воде и суспензию подкисляют 5н соляной кислоты. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой до тех пор, пока промывной раствор достигает величины pH 4,5-5,7. Полученный таким образом продукт взаимодействует с оксихлоридом фосфора и получают 2,8 г 4,6-дихлор-2-метил-(п-метокси)фенилпиримидина с температурой плавления 114-116^oC. При взаимодействии этого соединения с п-метоксибензолсульфонамидом калия получают N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-2-метил-4-пиримидинил]-п- метоксибензолсульфонамид с температурой плавления 152-154^oC.

Пример 54. Аналогично примеру 50 из 615 мг N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] -п- изопропилбензолсульфонамида получают 350 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]-п- изопропилбензолсульфонамида с температурой плавления 128-129^oC.

Для перевода этого сульфонамида в соль натрия его растворяют 87 мг в метаноле, добавляют стехиометрическое количество метилата натрия, отгоняют растворитель и добавляют диизопропиловый эфир.

Исходный материал приготавливают следующим образом:
п-Изопропилбензолсульфохлорид с температурой кипения 105^oC/0,25 мм рт. ст. получают из кумола и переводят в соответствующий сульфонамид; температура плавления 104-105^oC. При взаимодействии 765 мг 4,6-дихлор-5-(п-метоксифенил)пиримидина с 1925 мг п-изопропилбензолсульфонамидом калия получают 720 мг N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]-п- изопропилбензолсульфонамида с температурой плавления 181-182^oC.

Пример 55. Аналогично примеру 50 из 700 мг п-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают 600 мг п-трет. -бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида с температурой плавления 165-166^oC.

Исходный материал получают из п-трет.-бутилбензолсульфонамида калия и 4,6-дихлор-5-(п-метоксифенил)пиримидина. Температура плавления составляет 204-205^oC.

Пример 56. Аналогично примеру 50 из 216 мг рац-п-втор.-бутил-N-[6-хлор-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают 185 мг рац-п-втор. -бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида с температурой плавления 120-122^oC.

Исходный материал приготавливают из рац-п-втор.-бутилбензолсульфонамида калия и 2,6-дихлор-5-(п-метоксифенил) пиримидина; температура плавления составляет 172-173^oC.

Пример 57. Аналогично примеру 50 из 280 мг N-[6-хлор-5-[(п-метилтио)фенил] -4-пиримидинил] -п- изопропилбензолсульфонамида получают 240 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[п-(метилтио)фенил] -4-пиримидинил] -п- изопропилбензолсульфонамида с температурой плавления 135-136^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
15,2 г (п-метилтио)бензальдегида растворяют в 50 мл изопропанола. К этому раствору прикапывают при охлаждении на ледяной бане 1,31 г боргидрида натрия в 150 мл изопропанола в течение получаса. Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют 5 мл ацетона, после чего отгоняют растворитель. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. После переработки получают (п-метилтио)бензиловый спирт с температурой плавления 40-41^oC (из изопропанола).

Растворяют 7,71 г (п-метилтио)бензолового спирта в 25 мл сухого метиленхлорида. К этому раствору добавляют в течение 30 мин 4 мл SOCl₂ при охлаждении на ледяной бане. После отгонки растворителя и избыточного реагента осадок отфильтровывают метиленхлоридом над кизельгелем. После отгонки получают 4,3 г (п-метилтио)бензилхлорида, температура кипения 92^oC/0,05 мм рт.ст,
К суспензии из 10 г цианида калия и 0,1 г иодида натрия в 100 мл диметилформамида добавляют 9 г бензилхлорида, полученного, как описано в предыдущем абзаце. Реакционную смесь перемешивают при удалении влаги в течение 1 ч при 90^oC. После этого отгоняют диметилформамид и остаток распределяют между толуолом и водой. Обработка органической фазы дает (п-метилтио)бензилцианид с температурой плавления 28-30^oC.

В 30 мл этиленгликоя растворяют 12 г (п-метилтио)бензилцианида и смешивают с 9 г NaOH (в виде 30%-ного раствора). Реакционную смесь перемешивают при 140^oC 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисляют 25% -ной соляной кислотой, растворяют осадок в этилацетате и встряхивают с водой. Получают 11,5 г (п-метилтио)фенилуксусной кислоты с температурой плавления 94-96^oC.

11 г кислоты, полученной как описано выше, растворяют в 50 мл абс. этанола и 25 мл этилового ортомуравьиной кислоты и в 1 г метансульфоновой кислоты. Формиат, образовавшийся в процессе реакции, непрерывно отгоняют. Через 4 ч происходит завершение реакции. Кислый катализатор нейтрализуют стехиометрическим количеством этилата натрия, растворитель отгоняют, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют над кизельгелем. Получают 12 г этилового эфира (п-метилтио)фенилуксусной кислоты с температурой плавления 46-47^oC.

Полученное выше соединение, аналогичное полученному по способу примера 50, переводят в диэтиловый эфир (п-метилтио)фенилмалоновой кислоты. Температура кипения 120^oC/0,05 мм рт.ст.

Из полученного выше диэтилового эфира малоновой кислоты получают аналогично способу, описанному в примере 50, 5-(п-метилтио)-фенил-6-гидрокси-4(3H)-пиримидинон.

Описанный выше пиримидинон переводят при помощи метилата натрия в диалкоксисоединение, из которого путем взаимодействия с фосфороксихлоридом получают 4,6-дихлор-5-(п-метилтио)фенилпиримидин.

Из описанного выше 4,6-дихлорсоединения путем взаимодействия с п-изопропилбензолсульфонамидом калия получают N-[6-хлор-5-[п-(метилтио)фенил]-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 193-195^oC.

Пример 58. Аналогично примеру 50 из 230 мг N-[6-хлор-5-[п-(метилтио)фенил]-4-пиримидинил]-a,α,α-трифтор-п- толуолсульфонамида получают 160 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[п-(метилтио)фенил] -4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор-п- толуолсульфонамида с температурой плавления 266-268^oC.

Исходный материал получают из 4, 6-дихлор-5-п-(метил-тио) фенилпиримидина и a,α,α -трифтор-п-толуолсуфонамида калия; температура плавления 250-252^oC.

Пример 59. К раствору гликолята натрия из 1 мл сухого этиленгликоля и 46 мг натрия добавляют 300 мг N-[6-хлор-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил]-п-метоксибензолсульфонамида. Реакционную смесь нагревают 4 ч в атмосфере аргона до температуры 125^oC. После этого отгоняют этиленгликоль при пониженном давлении, остаток распределяют между этилацетатом и 1н соляной кислотой, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют с помощью метиленхлорид-этилацетата (1:1 об/об) на кизельгеле. Получают 250 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил]-п- -метоксибензолсульфонамид с температурой плавления 161-162^oC.

Исходный материал приготавливают следующим образом:
При конденсации по Кновенагелю (Knovengel) о-метоксибензальдегида с диэтилмалонатом получают диэтиловый эфир о- -метоксибензилиденмалоновой кислоты; температура кипения 140^oC/0,05 мм рт. ст.

Гидрирование полученного выше соединения в этаноле в присутствии палладия на угле приводит к образованию диэтилового эфира о- -метоксибензилмалоновой кислоты; температура кипения 115^oC/0,01 мм рт. ст.

При взаимодействии диэтилового эфира о-метоксибензилмалоновой кислоты с гидрохлоридом формамидина получают 5-(о-метоксибензил)-6-гидрокси-4-(3Н)-пиримидинон, из которого при взаимодействии с оксихлоридом фосфора получают 4, 6-дихлор-5-(о- -метоксибензл) пиримидин с температурой плавления 95-96^oC.

При взаимодействии 4, 6-дихлор-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидина с п-метоксибензолсульфонамидом калия получают N-[6-хлор-5-(о- -метоксибензил)-4-пиримидинил]-п-метоксибензолсульфонамид с температурой появления 149-151^oC.

Пример 60. Аналогично примеру 52 из N-[6-хлор-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-толуолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-толуолсульфонамид.

Исходный материал приготавливают следующим образом:
При взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты и о-хлорбензилхлорида получают диэтиловый эфир о-хлорбензилмалоновой кислоты; температура кипения 115^oC/0,05 мм рт. ст.

При конденсации диэтилового эфира о-хлорбензилмалоновой кислоты с формамидином получают 5-(о-хлорбензил)-6-гидрокси-4(3Н)-пиримидинон, который при взаимодействии с оксихлоридом дает 4, 6-хлор-5-(о-хлорбензил) пиримидин с температурой плавления 110-112^oC.

Из 4, 6-дихлор-5-(о-хлорбензил) пиримидина и п-толуолсульфонамида калия получают N-[6-хлор-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил]-п-толуолсульфонамид, который применяют в качестве сырьевого продукта.

Пример 61. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил-п-(метилтио) бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п-(метилтио) бензолсульфонамид с температурой плавления 134-136^oC.

Пример 62. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор- -п-толуолсульфонамид с температурой плавления 133-134^oC.

Исходный материал получают из 4, 6-дихлор-5-(о-метоксибензил) пиримидина и п-трифторметилбензолсульфонамида калия. Температура плавления 163^oC.

Пример 63. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] - -п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 112-113^oC.

При обработке метилатом натрия в метаноле получают натриевую соль, температура плавления 225^oC.

Исходный материал приготавливают из 4, 6-дихлор-5-(о-метоксибензил) пиримидина и изопропилбензолсульфонамида калия; температура плавления 138-139^oC.

Пример 64. Аналогично примеру 59 из п-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(о-метокси- бензил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают п-трет.-бутил-N- -[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 138-140^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о-метоксибензил)- пиримидина и п-трет. -бутилбензолсульфонамида калия; температура плавления 215-216^oC.

Пример 65. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-хлорбензил)-4-пиримиди- -нил]-п-изопропилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)- -5-(о-хлорбинзил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид.

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о-хлорбензил) пиримидина и п-изопропилбензолсульфонамида калия; температура плавления 166-167^oC.

Пример 66. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-метилтил)бензил)-4- -пиримидин] -п-изопропилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидрок- сиэтокси)-5-(о-(метилтио)бензил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид.

Исходный материал получают следующим образом:
При взаимодействии тиосалициловой кислоты с диметилсульфатом в присутствии тетрабутиламмонийбромида получают метиловый эфир 2-(метилтио) бензойной кислоты с температурой плавления 64^oC. Путем восстановления алюминийгидридом лития в сухом тетрагидрофуране получают 2-(метилтио)бензиловый спирт, который при взаимодействии с SOCl₂ переводят в 2-(метилтио) бензолхлорид; температура кипения 90^oC/0,3 мм рт. ст. При взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты с 2-(метилтио) бензилхлоридом получают диэтиловый эфир 2-(метилтио) бензилмалоновой кислоты; температура кипения 130^oC/0,05 мм рт. ст. При конденсации с формамидином получают 5-[о-(метилтио)бензил] -6-гидрокси-4-(3Н)-пиримидион, который переводят в 4,6-дихлор-5-[о-(метилтио) бензил] пиримидин с температурой плавления 91^oC. Наконец, из 4,6-дихлор-5-(о-(метилтио)бензил)пиримидина и п-изопропилбензолсульфонамида калия получают N-[6-хлор-5-(о-метилтио)бензил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 145-146^oC.

Пример 67. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-изобутилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-изобутилбензолсульфо- намид с температурой плавления 130-131^oC.

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о-хлорбензил) пиримидина и п-изобутилбензолсульфонамида калия; температура плавления 147-149^oC.

Пример 68. Аналогично примеру 50 из N-[6-хлор-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-циклогексилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- -(о-хлорбензил)-4-пиримидинил]-п-циклогексилбензолсульфонамид с температурой плавления 164-165^oC.

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о-хлорбензил)- пиримидина и п-циклогексилбензолсульфонамида калия; температура плавления 107-108^oC.

Пример 69. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-изопентилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- -(о-хлорбензил)-4-пиримидинил] -п-изопентилбензолсульфонамид с температурой плавления 127-128^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о-хлорбензил) пиримидина и п-изопентилбензолсульфонамида калия; температура плавления 139-140^oC.

Пример 70. Аналогично примеру 59 из N-[6-хлор-5-(о-метоксибензил)-4- -пиримидинил] -п-(изопропилтио)бензолсульфонамида получают N-[6-(2- -гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил] -п-(изопропилтио) бензолсульфонамид с температурой плавления 127-128^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(о- -метоксибензил)пиримидина и п-(изопропилтио)бензолсульфонамида калия.

Пример 71. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-2-метил- -4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 163-164^oC (из простого эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-п-хлорфенилмалоната, гидрохлорида ацетамидина и метилата натрия получают 5-(п-хлорфенил)-2-метил-4,6(1Н,5Н)- -пиримидиндион с температурой плавления > 270^oC и из него с POCl₃ получают 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)-2-метилпиримидин с температурой плавления 181-183^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-2-метил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид; температура плавления 196-197^oC (из ацетонитрила).

Пример 72. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(п-нитрофенил)-4- -пиримидинил] бензолсульфонамида и п-хлорфенилсульфонамида получают п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-нитрофенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 223-225^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
3,5 г диэтил-п-нитрофенилмалоната и 1,6 г ацетата формамидина нагревают 3 ч до 100^oC. После этого добавляют еще 3,2 г ацетата формамидина, 5 мл абс. диметилформамида и 1 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают реакционную смесь до 110^oC в течение 16 часов. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток перетирают с эфиром (простым), фильтруют под вакуумом и растворяют в 1н NaOH-растворе. Раствор смешивают с небольшим количеством угля, отфильтровывают и доводят pH до величины 4,5 при помощи ледяной уксусной кислоты. Остаток сушат при пониженном давлении при 80^oC, а затем растворяют и при перемешивании в течение 3 ч кипятят с дефлегматором. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в эфире уксусной кислоты, органический раствор промывают в холодной воде, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на кизельгеле циклогексан-эфиром (9:1) и получают 4,6-дихлор-5-(п-нитрофенил)пиримидин с температурой плавления 159-161^oC (из изопропилового эфира).

При взаимодействии соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(п-нитрофенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 282-285^oC (из ацетонитрила).

Пример 73. 200 мг n-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(n-нитрофенил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида гидрируют в 15 мл ледяной уксусной кислоты и в 2 мл 4н HC1 в диоксане над 50 мг палладия (10%) на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После фильтрования катализатора под вакуумом раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 30 мл метанола и раствор смешивают с 1 мл диоксан-HC1. Через 16 ч раствор упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метанола и ацетонитрила. Получают гидрохлорид N-[5-(n-аминофенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -n-хлорбензолсульфонамида с температурой плавления 206^oC (при разложении).

Пример 74. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[5-(бифенилил)-6-хлор-4- пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(4-бифенилил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-хлорбензол- сульфонамид с температурой плавления 213-214^oC (из эфира уксусной кислоты).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-4-бифенилмалоната, ацетата формамидина и метилата натрия получают 5-(4-бифенилил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления > 280^oC, из него при взаимодействии с POC1₃ получают 5-(4-бифенилил)-4,6-дихлорпиримидин с температурой плавления 144^oC (из метиленхлорида и н-гексана).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[5-(4-бифенилил)-6-хлор-4-пиримидинил] бензол- сульфонамид с температурой плавления 234-235^oC (из ацетонитрила).

Пример 75. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)- 4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[(6-гидроксиэтокси)-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил] бензол- сульфонамид с температурой плавления 171-174^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом.

Из a,α,α-трифтор-п-толилмалоната и ацетата формамидина получают 5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4,6(1H, 5H)пиримидиндион с температурой плавления > 280^oC, а из него получают при взаимодействии с POC1₃4,6-дихлор-5-a,α,α-п-толил)-пиримидин с температурой плавления 94-95^oC (из п-гексана).

При взаимодействии этого соединения с n-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[(6-хлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 262-264^oC (из ацетонитрила).

Пример 76. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[(6-гидроксиэтокси)-5-a,α,α- -трифтор-п-толил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 171-174^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из a,α,α-трифрот-п-толилмалоната и ацетата формамидина получают 5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления > 280^oC, а из него получают при взаимодействии с POC1₃4,6-дихлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-пиримидин с температурой плавления 94-95^oC (из п-гексана).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорсульфонамидом получают п-хлор-N-[6-хлор-5-a,α,α-трифтор-п-толил)-4-пиримидинил] бен- золсульфонамид с температурой плавления 262-264^oC (из ацетонитрила).

Пример 77. Аналогично примеру 27 из N-[5-[п-(бензилокси)фенил]-6-(2-гидро- ксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-хлорбензолсульфонамида получают п-хлор-N-[5-(п-гирдоксифенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензол- сульфонамид с температурой плавления 207-209^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 78. Аналогично примеру 1 из N-[5-[п-(бензилокси)фенил]-6-хлор-4-пиримидинил] -п-хлорбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-[п-(бензилокси)фенил]-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]- п-хлорбензолсульфонамид с температурой плавления 160-161^oC (из простого эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-[п-(бензилокси)фенил] малоната и ацетата формамидина получают 5-[п-(бензилокси)фенил] -4,6(1H, 5H)-дион с температурой плавления > 280^oC и из него получают при помощи POC1₃ 5-[п-(бензиокси)фенил]-4,6-дихлорпиримидин с температурой плавления 115-116^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают N-[5-(бензилокси)фенил]-6-хлор-4-пиримидинил]-п-хлорбензолсульфонамид с температурой плавления 234-236^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 79. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-4-a,α,α-трифтор-п-толил)- 4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[(6-(2-гирдоксиэтокси)-5-a,α,α-трифтор-п-толил)- 4-пиримидинил] -a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамид с температурой плавления 165-166^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-a,α,α-п-толил)пиримидина и a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида; температура плавления > 270^oC (из ацетонитрила).

Пример 80. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(2-нафтилметил)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-нафтилметил)-4-пиримидинил] бензол- сульфонамид с температурой плавления 161^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-(2-нафтилметил)малоната и ацетата формамидина получают 5-(2-нафтилметил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления > 270^oC и из него получают при взаимодействии с POC1₃ 4,6-дихлор-5-(2- нафтилметил)пиримидин с температурой плавления 161-162^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(2-нафтилметил)-4-пиримидинил] бензолсуль- фонамид с температурой плавления 197-199^oC (из ацетонитрила).

Пример 81. Аналогично примеру 1 из N-[5-(п-бромфенил)-6-хлор-4-пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-бромфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-изопропилбензол- сульфонамид с температурой плавления 207-208^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 5-(п-бромфенил)-4,6-дихлор- пиримидина и п-изопропилбензолсульфонамида; температура плавления 271-273^oC (из ацетонитрила).

Пример 82. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-хлорфенил)-4-пиримидин] -п-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензол- сульфонамид с температурой плавления 162-164^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-хлорфенил)пиримидина и п-изопропилбензолсульфонамида; температура плавления 266-268^oC (из ацетонитрила).

Пример 83. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(гидроксиэтокси)-5-п-толил)-4- пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 142-144^oC (из изопропилового эфира).

Из этого соединения вместе с метилатом натрия получают натриевую соль в виде аморфного вещества.

Исходный материал N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-изопро- пилбензолсульфонамид с температурой плавления 211-213^oC (из ацетонитрила) получают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п- изопро- пилбензосульфонамида.

Пример 84. Аналогично примеру 1 из п-трет.-бутил-N-(6-хлор-5-п-толил-4- пиримидинил)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил)бензол- сульфонамид с температурой плавления 169-170^oC (из изопропилового эфира) и из него с помощью метилата натрия получают аморфную натриевую соль.

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-трет. -бутилбензолсульфонамида; температура плавления 222-224^oC (из ацетонитрила).

Пример 85. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-4- (2-метоксиэтокси)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-(2-метоксиэтокси)бен- золсульфонамид с температурой плавления 155-156^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-(2-метоксиэтокси)бензолсульфона- мида; температура плавления 172-173^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Пример 86. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-4- (трифторметокси)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-(трифторметокси)бен- золсульфонамид с температурой плавления 147-148^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-(трифторметокси)бензолсульфонами- да; температура плавления 205-206^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 87. Аналогично примеру 1 из п-бутил-N-(6-хлор-5-n-толил-4-пиримидинил)бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 136-137^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-бутилбензолсульфонамида; температура плавления 168-169^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 88. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-2-нафталинсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -2-нафталинсульфонамид с температурой плавления 161-162^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и 2-нафталинсульфонамида; температура плавления 198-202^oC (из ацетонитрила).

Пример 89. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-п-толуолсульфонамид с температурой плавления 169-170^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-толуолсульфонамида; температура плавления 213-214^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 90. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-a,α,α-трифтор-п- толуолсульфонамид с температурой плавления 162-163^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и a,α,α-трифтор-п-толуолсульфонамида; температура плавления 231-233^oC (из ацетонитрила).

Пример 91. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-n-толил-4-пиримидинил)-n-фторбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия после хроматографии получают п-фтор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 167-168^oC (из ацетона и изопропилового эфира) и п-(2-гидроксиэтокси)-N-[6-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 174-176^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-фторбензолсульфонамида; температура плавления 168-169^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 92. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-пропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-пропилбензолсульфонамид с температурой плавления 171-172^oC (из ацетонитрила).

Пример 93. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-о-пропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -о-пропилбензолсульфонамид с температурой плавления 195-196^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и о-пропилбензолсульфонамида; температура плавления 150-151^oC (из изопропилового эфира).

Пример 94. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-этилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-этил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 138-139^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-этилбензолсульфонамида; температура плавления 168-169^oC (из ацетонитрила).

Пример 95. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-o-этилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают o-этил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 136-138^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и o-этилбензолсульфонамида; температура плавления 159-160^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 96. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-п-циклопентилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-циклопентил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил] бензолсульфонамид с температурой плавления 179-181^oC (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и п-циклопентилбензолсульфонамида; температура плавления 192-194^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 97. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-a,α,α-трифтор-о-толуолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают a,α,α-трифтор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -о- толуолсульфонамид с температурой плавления 166-167^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и a,α,α-трифтор-о-толуолсульфонамида; температура плавления 129-131^oC (из метилхлорида и изопропилового эфира).

Пример 98. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинл)- о-толуосульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-о-толуолсульфонамид с температурой плавления 149 150^oC (из эфира уксусной кислоты иизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и о-толуолсульфонамида; температура плавления 198 199,198>C (из ацетонитрила).

Пример 99. Аналогично примеру 1 из N-(6-хлор-5-п-толил-4-пиримидинил)-2,4- ксилолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-2,4-ксилолсульфонамид с температурой плавления 158 159^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал получают из 4,6-дихлор-5-п-толилпиримидина и 2,4-ксилолсульфонамида; температура плавления 233^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 100. Аналогично примеру 1 из п-хлор-N-[6-хлор-5-(1-нафтилметил)-4- пиримидинл]бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-хлор- N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(1-нафтилметил)-4- пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 204 205^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-1-нафтилмалоната и ацетата формамидина получают 5-(1-нафтилметил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления >270^oC и из него после сушки при пониженном давлении при 80^oC при взаимодействии с POCL₃ получают 4,6-дихлор-5-(1-нафтилметил)пиримидин с температурой плавления 111 112^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

При взаимодействии этого соединения с п-хлорфенилсульфонамидом получают п-хлор-N-[6-хлор-5-(1-нафтилметил)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 202 203^oC (из ацетонитрила).

Пример 101. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-изопропилфенил)-4- пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-изопропилфенил)-4-пиримидинил] - п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 142 144^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Из диэтил-(п-изопропилфенил)малоната и ацетата формамидина получают 5-(п-изопропилфенил)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион с температурой плавления >290^oC и из него при взаимодействии с POCl₃ получают 4,6-дихлор-5-(п-изопропилфенил)пиримидин с температурой плавления 69 - 70^oC (из н-гексана).

При взаимодействии этого соединения с п-изопропилбензолсульфонамидом получают N-[6-хлор-5-(п-изопропилфенил)-4-пиримидинил]-п-изопропил- бензолсульфонамид с температурой плавления 198 199^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 102. Аналогично примеру 1 из N-[6-хлор-5-(п-изопропилфенил)-4- пиримидинил] -п-циклопентилбензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают п-циклопентил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-изопропилфенил)-4- пиримидинл]бензолсульфонамид с температурой плавления 132^oC (разложение) (из ацетона и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5-(п-изопропилфенил)пиримидина и п-циклопентилбензолсульфонамида; температура плавления 188 189^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Пример А. Таблетки, содержащие следующие компоненты, могут быть получены общепринятыми методами: (см. табл. 4).

Пример B. Капсулы, содержащие следующие компоненты, могут быть получены общепринятыми методами: (см. табл. 5).

Пример C. Растворы для инъекций имеют следующий состав%
Соединение формулы I 3,0 мг
Желатин 150,0 мг
Фенол 4,7 мг
Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл.

Пример D. В 3,5 мл миглиола 812 и 0,08 г бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы I. Эту суспензию вносят в сосуд с дозирующим клапаном. Через клапан под давления в сосуд вводят 5,0 г фреона 12. При встряхивании фреон растворяется в смеси из миглиол-бензилового спирта. Этот сосуд с разбрызгивателем содержит примерно 100 разовых доз, которые могут быть применены в отдельности.

Claims

1. Производные арилсульфонамида общей формулы

где R¹ водород, галоген;
R² водород, галоген, трифторметил;
R³ галоген, низший алкилтио, трифторметокси, низший алкил, низший алкокси-низший алкокси, низший алкокси, С₅ - С₆-циклоалкил, трифторметил, фенил-низший алкокси, низший алкенил, оксо-низший алкил, гидроксимино-низший алкил, гидрокси-низший алкил, или R² и R³ вместе образуют бутадиенил;
R⁴ водород, низший алкил;
R⁵ водород, тетрагидропиран-2-ил;
R⁶ радикал общей формулы

или

где R⁷ водород, низший алкил;
R⁸ галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, нитро;
R⁹ галоген, низший алкокси, низший алкилтио, трифторметил;
R¹ ⁰ водород, низший алкилтио, низший алкокси;
n 2 или 3,
или их соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил)-п-метоксибензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксибензил)-4-пиримидинил]-п-метилтиобензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- (о-метоксибензил)-4-пиримидинил]-α, α, α - трифтор-п-толуолсульфонамид;
3. Соединение по п.1, выбранное из группы N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] -трифтор-п-толуолсульфонамид; N-[5-(п-хлорфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-(трофторметокси)- бензолсульфонамид; п-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)- 4-пиримидинил]бензолсульфонамид; N-[5-(п-хлорфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-фторбензолсульфонамид; о-хлор-N-[5-(п-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]- бензолсульфонамид; N-[5-(п-бромфенил)-6 (2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] -п-хлорбензолсульфонамид; п-хлор-N-[6- (2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]-п(метилтио)бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид; п-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(п-метоксифенил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-(метилтио)фенил)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид; N-[5-(п-хлорфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамид; N-[6-(гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-изопропилбензолсульфонамид; п-трет-бутил-N- [6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил]-п-(2-метоксиэтокси) бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-п-толил-4-пиримидинил] -п-(трифторметокси)бензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -п-толуолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-п-толил-4-пиримидинил] -α, α, α - трифтор-п-толуолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(α, α, α - трифтор-п-толил)-4-пиримидинил-п-изопропилбензолсульфонамид; N-[5-(п-бромфенил)-6- (2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид; N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4- пиримидинил] -п- изопропилбензолсульфонамид; п-циклопентил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(п-этилфенил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид.

4. Соединения по пп.1 3, проявляющие ангиопротекторную, антигипертензивную и вазоспазмолитическую, в частности противоишемическую, активность.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие, включающее активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит производное арилсульфонамида или его соль по любому из пп.1 3 в эффективном количестве.