[go: up one dir, main page]

RU2057123C1 - Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2 - Google Patents

Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2 Download PDF

Info

Publication number
RU2057123C1
RU2057123C1 SU915001194A SU5001194A RU2057123C1 RU 2057123 C1 RU2057123 C1 RU 2057123C1 SU 915001194 A SU915001194 A SU 915001194A SU 5001194 A SU5001194 A SU 5001194A RU 2057123 C1 RU2057123 C1 RU 2057123C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
alkoxy
phenyl
group
Prior art date
Application number
SU915001194A
Other languages
English (en)
Inventor
Хага Такахиро
Суги Хидео
Сигехара Итару
Одавара Синдзи
Ецуа Суити
Кимура Хирохико
Ямамото Казухиро
Original Assignee
Исихара Сангио Кайся Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Исихара Сангио Кайся Лтд. filed Critical Исихара Сангио Кайся Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2057123C1 publication Critical patent/RU2057123C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве противовоспалительного агента и противопанкреатитного агента. Сущность изобретения: производные диаминотрифторметилпиридина формулы
Figure 00000001

где радикалы имеют соответствующие значения. Реагент 1: соединение формулы
Figure 00000002

при соответствующих значениях радикалов. Реагент 2: соединение формулы Z - CW1R1, где W1 и R1 имеют указанные выше значения, а Z-уходящая группа. Условия реакции: с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла. 3 с. и 2 з. п. ф-лы, 13 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным диаминотрифторметилпиридина или их солям и процессу их получения, к ингибитору фосфолипазы А2, противовоспалительному агенту и противопанкреатитному агенту, содержащему их, а также к новым производным трифторметилпиридина в качестве промежуточных продуктов.
Известны производные диаминотри- фторметилпиридина (патенты США N 3746531 и 3962263), где пиридин в качестве активного ингредиента гербицида, который имеет трифторметил в 5-положении, -NHCO-CF2-T1, где Т1 представляет атом водорода, атом хлора, атом фтора, алкил или галоидалкил, или в 2-положении, или в 3-положении, и -NHCO-CF2T2, где Т2представляет атом водорода, хлора, фтора, алкил, галоидалкил или алкилкарбонил, или -NHCOOT3, где Т3 представляет (1-4С) низший алкил или фенил в другом положении. Однако он отличается по химической структуре от диаминотрифторметилпиридинового производного предлагаемого изобретения.
Известен трифторметил-замещенный пиридин как активный ингредиент антигельминтного средства (патент США N 3961063), который имеет -NHCSNHCOT4, где Т4 представляет алкокси в 2- и 3-положениях. Однако данное соединение отличается по химической структуре от диаминотрифторметилпиридинового производного предлагаемого изобретения.
Предлагаемое изобретение представляет производные диаминотрифторметилпиридина формулы (I) или их соли:
Figure 00000005
Figure 00000006
(I) где Х представляет CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, C(= W1)W2R3 или -CW1N(R4)R5 и Y представляет алкил, -СW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10 или -(NH)mSO2N(R11)R12, где каждый из R1, R6, R9, которые являются независимыми друг от друга, представляет собой цепь углеводородной группы, которая может быть замещенной, моноциклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, полициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, каждый из R2 и R7, которые являются независимыми друг от друга, представляет алкил, который может быть замещенным, алкокси, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, или фенокси, который может быть замещенным, каждый из R3, R8 и R10, которые являются независимыми один от другого, представляет собой алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, алкинил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, или бензил, который может быть замещенным, каждый из R4, R5, R11 и R12, которые являются независимыми один от другого, представляет собой алкил, который может быть замещенным, каждый из W1, W2, W3 и W4, которые являются независимыми один от другого, представляет собой кислородный атом или атомы серы, и m представляет собой 0 или 1, при условии, что сочетание, при котором один из Х и Y представляет собой СОCF2X1, где Х1представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил или галоидалкил, и другой представляет собой COCF2X2, где Х2 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, галоидалкил или алкилкарбонил, или СООХ3, где Х3 представляет собой алкил, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, исключается, а также процесс их приготовления, ингибитор фосфолипазы А2, противовоспалительный агент и противопанкреатитный агент, содержащий его, и трифторметилпиридиновое производное в качестве промежуточного вещества.
В формуле (I) углеводородная группа для каждого из R1, R6 и R9может быть алкилом, алкенилом или алкинилом. Моноциклическая углеводородная группа может быть циклоалкилом, циклоалкенилом или фенилом. Полициклической углеводородной группой может быть конденсированная полициклическая углеводородная группа, такая как нафтил, тетрагидронафтил или инданил, или мостиковая (соединенная мостиком) полициклическая углеводородная группа, такая как адамантил, норадамантил, норборнанил, или норборнанонил. Моноциклической гетероциклической группой может быть пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролинил, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, пиразолинил, гидантоинил, оксазолинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, дигидрооксопиридазинил, тетрагидрооксопиридазинил, дигидрооксопиримидинил, тетрагидрооксопиримидинил, пиперазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, дигидродитинил, дитианил или морфоринил. Полициклической гетероциклической группой может быть сконденсированная полициклическая гетероциклическая группа, такая как тиенотиенил, дигидроциклопентатиенил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидробензотиенил, дигидробензофуранил, тетрагидробензизоксазолил, бензотиоксолил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил или хиноксалинил, или мостиковая полициклическая гетероциклическая группа, такая как хинуклидинил.
Заместителем для каждой из цепочечных углеводородных групп, которые могут быть замещенными, для каждого из R1, R6, R9 и алкила, который может быть замещенным, и алкокси, который может быть замещенным, для каждого из R2 и R7 алкила, который может быть замещенным, алкенила, который может быть замещенным, и алкинила, который может быть замещенным, для каждого из R3, R8 и R10 и алкила, который может быть замещенным, для каждого из R4, R5, R11 и R12; и алкила, который может быть замещенным, для Х3 может быть атом галогена, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкенил, циклоалкенилокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, арил, арилокси, арилтио, амино или алкил-замещенный амино. Число таких заместителей или заместителей у таких заместителей может быть один или более. Когда число их составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Заместителем для каждой моноциклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, полициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, моноциклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, и полициклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, для каждого из R1, R6 и R9; фенила, который может быть замещенным, и фенокси, который может быть замещенным, для каждого из R2 и R7 циклоалкила, который может быть замещенным, фенила, который может быть замещенным, и бензила, который может быть замещенным, для каждого из R3, R8, R10; и фенила, который может быть замещенным, для Х3 может быть атом галогена, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкенил, циклоалкенилокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, арил, арилокси, арилтио, амино, алкил-замещенный амино, циано или нитро. Число таких заместителей или заместителей у таких заместителей может быть один или более. Если это число составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В формуле (I) алкильная группа и алкильный фрагмент, содержащийся в каждом из X и Y, может быть (1-18С) алкилом, таким как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил или нонадецил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкенильной группой и алкенильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (2-18С) алкенил, такой как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, деценил или нонадеценил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкинильной группой и алкинильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (2-18С) алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, децинил или нонадецинил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Циклоалкильной группой и циклоалкильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (3-8С) циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил. Циклоалкенильной группой и циклоалкенильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (5-8С) циклоалкенил, такой как циклопентенил, цилкогексенил или циклооктенил. Атомом галогена, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть атом фтора, хлора, брома или атом иода. Арильной группой и арильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть фенил, тиенил, фуранил, пиридил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил или хинолинил.
В формуле (I) предпочтительно, чтобы Х представлял -СW1R1 или -С/= W1/W2R3 и Y был SO2R9. Каждый из R1 и R6 предпочтительно представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, циклоалкенил, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, тетрагидронафтил, который может быть замещенным, инданил, который может быть замещенным, или тиенил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил, галоидалкил, алкенил, галоидалкенил, циклоалкил, галоид-замещенный циклоалкил, фенил, галоид-замещенный фенил, алкил- или галоидалкил-замещенный фенил, или алкокси- или галоидалкокси- замещенный фенил. Каждый из R2 и R7предпочтительно представляет алкокси, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, более предпочтительно, алкокси, галоидалкокси, фенил или галоид-замещенный фенил. Каждый из R3, R8 и R10представляет предпочтительно алкил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил или галоидалкил. Каждый из R4, R5, R11 и R12предпочтительно представляет алкил. R9 предпочтительно представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, циклоалкенил, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил, галоидалкил, фенил, галоид-замещенный фенил, алкил- или галоидалкил-замещеный фенил, или алкокси- или галоидалкокси-замещенный фенил.
Предпочтительные конкретные соединения настоящего изобретения включают N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил- 3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-5-иданкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пири- дил)ацетоксиацетамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кро- тонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-тиофенкарбок- самид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-трифторметилбен- замид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафт алин(карбоксамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил, 3-пиридил) кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-(2-тиенил)акриламид и их соли.
Соединение формулы (I) может образовывать соль, когда Y представляет группу -SO2R9, где R9 имеет значения, определенные выше. Такой солью может быть фармацевтически приемлемая соль, например соль щелочного металла, такая как калиевая или натриевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая соль, или соль органического амина, такая как триэтаноламиновая соль или трис(гидроксиметил)аминометановая соль. Такая соль может иметь кристаллизационную воду.
Соединения формулы (I) и (I-I) могут получаться, например, с помощью процессов, представленных следующими схемами реакций (А) и (В):
Реакция (А)
Figure 00000007

В приведенных выше формулах R1, R2, R3, R4, R5, W1, W2, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z представляет атом галогена.
Реакция (В)
Figure 00000008

В приведенных выше формулах Y1 представляет -CW3R6, -COCOR7 или -C(= W3/W4/R8), где R6, R7, R8, W3, W4, Х и Z имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (I-I), в котором Х и Y1 представляют одинаковые заместители, могут быть получены таким же образом, как по реакции (В), с использованием в качестве исходного материала 2,3-диамино-5-трифторметилпиридина вместо соединения формулы (III).
Реакции (А) и (В) обычно проводятся в присутствии растворителя, если необходимо с использованием основания. Растворителем может быть ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, циклический или нециклический алифатический углеводород, такой как хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, н-гексан или циклогексан, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, или метилизобутилкетон, нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил, апротонный полярный растворитель, такой как диметилформамид, N-метил-пирроолидон, диметилсульфоксид или сульфолан. Основание может быть неорганическим или органическим. Неорганическим основанием может быть, например, гидроокись щелочного или щелочно-земельного металла, такой как безводный карбонат калия или безводный карбонат кальция, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, или щелочной металл, такой как металлический натрий. Органическим основанием может быть пиридин или триэтиламин.
В реакциях (А) и (В) для реакции с НООСR1 или НООСR6 требуется дегидратирующий агент конденсации. Таким дегидратирующим конденсирующим агентом может быть дициклогексилкарбодиимид, N,N карбонилдиимидазол или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид. Температура реакции обычно находится в интервале от -30 до +100оС, предпочтительно от 0 до 60оС, а время реакции обычно составляет 1-24 ч, предпочтительно 1-10 ч.
Соединение формулы (II) может быть получено, например, с помощью процессов, представленных следующими схемами реакций (С), (D), и (Е):
Реакция (С)
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012

В приведенных выше формулах Y имеет значения, определенные выше.
Стадия аминирования по приведенной выше реакции (С) проводится обычно в присутствии растворителя, если необходимо при использовании основания. Растворителем может быть ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, циклический или нециклический алифатический углеводород, такой как хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, н-гексан или циклогексан, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитроил, или апротонный полярный растворитель, такой как диметилформамид, N-метил-пирролидон, диметилсульфоксид или сульфолан. Основание может быть таким же, как основание, пригодное для упомянутых выше реакций (А) и (В). Температура реакции обычно лежит в интервале от -30 до -100оС, а время реакции составляет 1-24 ч.
Реакция восстановления на стадии восстановления в приведенной выше реакции (С) может проводиться по методу, согласно которому кислота, такая как соляная или уксусная кислота, используется вместе с железом или цинком, по способу, по которому используется гидросульфид натрия, гидросульфид калия, сульфид натрия, сульфид калия или гидросульфит натрия, или по способу каталитического гидрирования, по которому используется водород в присутствии палладиевого катализатора или никелевого катализатора. Растворитель, используемый для реакции, может необязательно выбираться в зависимости от способа восстановления. Обычно может применяться спирт, такой как метанол, этанол или пропанол, вода, уксусная кислота, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Время реакции составляет 1-24 ч.
В случае, когда Y представляет -СW3R6 или -СОСОR7
Реакция (D)
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015

В приведенных выше формулах Y2 представляет -CW3R6 или -СОСОR7, где R6, R7, W3 и Z имеют значения, определенные выше.
Стадия добавления защитной группы и стадии Y2 -модификации в приведенной выше реакции (D) могут проводиться таким же образом, как в приведенных выше реакциях (А) и (В). Далее стадия удаления защитной группы в приведенной выше реакции (D) может проводиться с помощью каталитического гидрирования с помощью палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, обычно в присутствии растворителя или с помощью пиролиза, обычно в присутствии растворителя и кислоты или основания. Растворителем может быть вода, спирт, такой как метанол или этанол, или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран. Кислотой может быть бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота. Основанием может быть гидроокись лития, гидроокись калия, гидроокись натрия, карбонат калия или карбонат натрия. Температура реакции составляет обычно 0-100оС, а время реакции 1-24 ч.
В случае, когда Y представляет -SO2R9
Реакция (Е)
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018

В приведенных выше формулах Y3 представляет -SO2R9, R9 представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, или циклоалкенил, который может быть замещенным.
Стадия аминирования в приведенной выше реакции (Е) может проводиться обычно в присутствии растворителя с использованием основания. Растворителем может быть апротонный полярный растворитель, такой как диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или диметилсульфоксид. Основанием может быть неорганическое основание, например гидроокись щелочного металла, такая как гидроокись натрия или калия, или карбонат щелочного металла, такой как безводный карбонат калия или безводный карбонат натрия. Температура реакции обычно составляет 80-150оС, а время реакции 1-10 ч.
Стадия сульфонил-модификации в приведенной выше реакции (Е) может проводиться таким же образом, как в приведенных выше реакциях (А) и (В).
Стадия нитрования в приведенной выше реакции (Е) может проводиться с помощью взаимодействия с азотной кислотой или нитратом, обычно в присутствии растворителя. Нитратом может быть нитрат натрия или нитрат калия. Растворителем может быть уксусная кислота, уксусный ангидрид или трифторуксусная кислота. Температура реакции составляет обычно 50-120оС, а время реакции 1-10 ч.
Стадия восстановления в приведенной реакции (Е) может проводиться таким же образом, как стадия восстановления в приведенной выше реакции (С).
Соединение приведенной выше формулы (III) может быть получено, например, по способу, представленному следующей реакцией (F).
Реакция (F)
Figure 00000019

В приведенных выше формулах R1, R2, R3, R4, R5, W1, R2, X и Z имеют значения, определенные выше.
Указанная выше реакция (F) может проводиться таким же образом, как и приведенные выше реакции (А) и (В).
Среди соединений формулы (IV) соединения, в которых Y представляет -SO2R9, -SO2OR10 или -SO2N/R11/R12, могут быть получены также с помощью процесса, представленного следующей реакцией (G).
Реакция (G)
Figure 00000020
Figure 00000021
+ Y4Cl
Figure 00000022
Figure 00000023

В приведенных выше формулах Y4 представляет -SO2R9, -SO2OR10 или -SO2N/R11/R12, где R9, R10, R11 и R12 имеют значения, определенные выше.
Приведенная выше реакция (G) может проводиться таким же образом, как стадия сульфонил-модификации в приведенной выше реакции (Е).
Соединения формулы (I) могут быть также получены с помощью следующего альтернативного метода, представленного реакцией (Н):
Figure 00000024

В приведенных выше формулах R1, R2, R3, R4, R5, W1, W2, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.
Стадия Х-модификации в приведенной выше реакции (Н) может проводиться таким же образом, как приведенная выше реакция (А), а стадия аминирования проводится таким же образом, как стадия аминирования в приведенной выше реакции (С).
Среди соединений приведенных выше формул (II), (IV), (IV-I) (V), (VI), и (VII) следующие соединения являются новыми и могут быть получены с помощью приведенных выше реакций (С), (Е) и (G),
Трифторметилпиридиновые производные формулы:
Figure 00000025
Figure 00000026
(VIII) где Q представляет атом водорода, нитро или амино, и Y5 представляет -(NH)m-SO2R9, где R9 и m имеют значения, определенные выше, (NH)m-SO2OR10, где R10 и m имеют значения, определенные выше, или -(NH)m-SO2N(R11/R12, где R11, R12 и m имеют значения, определенные выше, при условии, что, когда Q представляет атом водорода и m представляет 0, R9 является иным, чем нафтил или фенил, который может быть замещенным.
Примеры 1-5 являются примерами получения предлагаемых соединений.
П р и м е р 1.
Получение N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-пентафторпро- пионамида (соединение N 19).
(1) 3,1 г этансульфонамида растворялось в 50 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору добавлялось 1,2 г 60%-ного гидрида натрия при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь подвергалась реакции в течение 1 ч в условиях дефлегмации. После охлаждения к смеси добавлялось 5,0 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилпиридина, и затем смесь подвергалась реакции в течение 7 ч в условиях дефлегмации. После завершения добавления реакционный продукт выливался в 200 мл воды. Нерастворенные в воде вещества экстрагировались этиловым эфиром и удалялись. Затем водный слой слегка подкислялся разбавленной соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 3,6 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансуль- фонамида, имеющего точку плавления 160-163оС.
(2) 1,5 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, полученного в приведенной выше стадии (I), растворялось в 30 мл метанола, к раствору добавлялось 0,2 г 5% палладия на угле, проводилась реакция восстановления под давлением водорода в течение ночи при перемешивании. После завершения реакции 5%-ный палладий на угле отделялся с помощью фильтрования, и растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались н-гексаном и сушились, давая 1,2 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, имеющего точку плавления 118-120оС.
(3) 0,50 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, полученного на описанной выше стадии (2), суспендировалось в 10 мл сухого диэтилового эфира и при охлаждении льдом по каплям добавлялось 1,15 г перфторпропионового ангидрида. После добавления по каплям смесь перемешивалась в течение 1 ч, а затем подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливался в ледяную воду и экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился, а растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались смесью н-гексана и этилового эфира, давая 0,58 г желаемого продукта (соединения N 19), имеющего точку плавления 168-170оС.
П р и м е р 2. Получение N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4- фторбензамида (соединение N 10).
(1) 4,4 г метансульфонамида растворялось в 70 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору добавлялось 1,9 г 60%-ного гидрида натрия при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь подвергалась реакции в течение 1 ч в условиях дефлегмации. После охлаждения к смеси добавлялось 7,0 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилпиридина и смесь подвергалась реакции в течение 6 ч в условиях дефлегмации. После завершения реакции реакционный продукт выливался в 300 мл воды и промывался этиловым эфиром. Затем водный слой слабо подкислялся разбавленной соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 5,8 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)ме- тансульфонамида, имеющего точку плавления 138-139оС.
(2) 4,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)метансульфонамида, полученного на стадии (1), описанной выше, растворялось в 66 мл метанола, и к раствору добавлялось 0,4 г 5%-ного палладия на угле. Реакция восстановления проводилась под давлением водорода на протяжении ночи при перемешивании. После завершения реакции 5%-ный палладий на угле отделялся фильтрованием, а растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались н-гексаном и сушились, давая 3,2 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)метансульфонамида, имеющего точку плавления 128-130оС.
(3) 0,50 г N-(3-амино-5-трифторметил-(2-пиридил)метансульфонамида, полученного на описанной выше стадии (2), растворялось в 6 мл сухого тетрагидрофурана, и по каплям добавлялось 0,37 г п-фторбензоилхлорида при охлаждении льдом. После добавления по каплям смесь перемешивалась в течение 1 ч и далее подвергалась реакции при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции реакционный продукт выливался в ледяную воду и экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился. Растворитель отгонялся при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, кристаллизовался из смеси н-гексана и этилового эфира, давая 0,61 г желаемого продукта (соединения N 10), имеющего точку плавления 211-213оС.
П р и м е р 3.
Получение N-(3-трифторацетиламино-5-трифторметил-2-пиридил)-трифторацетами- да (соединение N 30).
(1) В 38 мл сухого тетрагидрофурана растворялось 1,5 г 2,3-диамино-5-трифторметилпиридина, и к раствору добавлялся по каплям раствор смеси, включающий 1,54 г трихлорацетилхлорида и 3,8 г сухого тетрагидрофурана, на протяжении 10 мин. Затем смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и промывались тетрагидрофураном, давая 2,2 г N-(2-амино-5-трифторметил-3-пиридил)трихлорацета- мида, имеющего точку плавления 210-223оС.
(2) 2,20 г N-(2-амино-5-трифторметил-3-пиридил)трихлорацетамида, полученного на стадии (1), растворялось в 45 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору по каплям при охлаждении льдом добавлялся раствор смеси, включающий 2,15 г трифторуксусного ангидрида и 3 мл сухого тетрагидрофурана. После добавления по каплям смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении и полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 1,20 г желаемого продукта (соединения N 30), имеющего точку плавления 166-168оС.
П р и м е р 4. Получение N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) циклогексанкарбоксамида (соединение N 47).
(1) 20,3 г этансульфонамида и 26,0 г 2-хлор-5-трифторметилпиридина растворялись в 220 мл диметилсульфоксида, и к раствору добавлялось затем 47,4 г безводного карбоната калия. Данный раствор смеси нагревался до 130оС и подвергался реакции в течение 5 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливался в 1 л воды. Нерастворенные в воде вещества экстрагировались этиловым эфиром и удалялись. Затем водный слой доводился до рН 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 26,2 г N-(5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, имеющего точку плавления 164-165оС.
(2) 45 г N-(5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида растворялось в 112,5 мл уксусной кислоты. При нагревании его до 100-105оС по каплям добавлялись 26 г дымящей азотной кислоты (94%) и смесь подвергалась реакции в течение дополнительных 6 ч. Реакционный продукт оставлялся охлаждаться до 80оС, а затем выливался в 2 л ледяной воды. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, промывались водой и сушились, давая 47,8 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида.
(3) 3,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида суспендировалось в растворителе (смеси), включающем 30 мл воды и 30 мл уксусной кислоты, и в смесь добавлялось 2,2 г восстановленного железа. Затем смесь нагревалась до 50оС и подвергалась реакции в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный продукт охлаждался до комнатной температуры и избыток железа отделялся фильтрованием. Фильтрат экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился. Этилацетат отгонялся при пониженном давлении, давая 2,5 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида.
Ниже будет описан альтернативный процесс. К раствору, полученному путем растворения 34,9 г гидросульфида натрия в 400 мл воды, по каплям при комнатной температуре добавлялся раствор, полученный растворением 5,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида в 80 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении, полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 2,94 г желаемого продукта, имеющего точку плавления 153-155оС.
Ниже будет описан альтернативный способ. В 20 мл метиленхлорида растворялось 0,5 г 4-диэтиламинопиридина, добавлялось и растворялось 0,78 г хлоргидрата 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбоди- имида. Затем в реакционную смесь добавлялся 1 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, и, спустя 30 мин, туда добавлялось 0,52 г циклогексанкарбоновой кислоты, и перемешивание проводилось в течение 10 ч. После завершения реакции к реакционному продукту добавлялось 40 мл метиленхлорида, и реакционный продукт промывался 10%-ной соляной кислотой, а затем промывался водным раствором хлористого натрия сушился над безводным сульфатом натрия. Из слоя экстракта растворитель отгонялся и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 0,88 г желаемого продукта.
П р и м е р 5.
Получение натриевой соли N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида (соединение N 251).
К 10 мл этанольного раствора, содержащего 1 г N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида, добавлялось при перемешивании при 40оС 2,75 г 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении и полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 1,02 г желаемого продукта, который разлагался при 299оС.
Трифторметилпиридиновые соединения приведенной выше формулы (VIII) перечислены в табл. 1.
Соединения приведенной выше формулы (II), которые не включены в соединения приведенной выше формулы (VIII), перечислены в табл. 2.
Соединения приведенной выше формулы (III) перечислены в табл. 3.
Соединения приведенной выше формулы (IV), которые не включены в соединения приведенной выше формулы (VIII), перечислены в табл. 4.
Типичные конкретные примеры соединений формулы (I) предлагаемого изобретения перечислены в табл. 5.
Соединение формулы (I) предлагаемого изобретения полезно в качестве активного ингредиента для ингибитора фосфолипазы А2, противовоспалительного агента и противопанкреатитного агента. Фосфолипаза А2 может быть обнаружена в различных тканях и клетках в теле. Известно, что в тромбоцитах или клетках, связанных с воспалительными симптомами, секретируется фосфолипаза А2 или активируется различными стимулирующими факторами и способствует продуцированию фактора активирования тромбоцитов (PAF) или некоторых метаболитов арахидоновой кислоты. Было найдено, что метаболиты арахидоновой кислоты тесно связаны с различными заболеваниями, например воспалительными симптомами, такими как ревматоидный артрит, артритные деформации, тендинит, псориаз и родственные ему дерматиты, расстройства назальных и бронхиальных путей, такие как аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма, а также мгновенные гиперчувствительные реакции, такие как аллергический конъюнктивит. С другой стороны, фосфолипаза А2, секретированная поджелудочной железой, активируется в кишечнике и проявляет пищеварительное действие (стимулирующее пищеварение), но поскольку она активируется в поджелудочной железе, считают, что она является одним из факторов, вызывающих панкреатит. Соединение предлагаемого изобретения ингибирует фосфолипазу А2 и, таким образом, оно эффективно для лечения упомянутых выше заболеваний, вызываемых фосфолипазой А2, таких как воспалительные процессы, расстройства носовых и дыхательных путей, немедленные реакции повышенной чувствительности или панкреатит. Таким образом, предлагаемое изобретение полезно в качестве противовоспалительного агента, агента для лечения бронхиальной астмы, противоаллергического агента, противопанкреатитного агента, противонефритного агента или в качестве препарата анти-MOFC (множественная недостаточность органов).
Предлагаемое соединение является более эффективным против панкреатита при использовании в сочетании с другими лекарствами, например ингибитором протеиназы, таким как галексат-мезилат, камостат-мезилат или нафамостат-мезилат.
Предлагаемое соединение является особенно подходящим для использования в качестве противовоспалительного агента и/или противопанкреатитного агента.
Примеры 6-13 являются примерами испытания.
П р и м е р 6. Активность ингибирования фосфолипазы А2, способ А.
(I) Подготовка субстрата.
К 10 мл лецитина яичного желтка (производимого фирмой Бако Пьюр Кемикал Индастриз Лтд.) добавляли 1 мл глицерина, 2 мл 50 мМ Трис-HCl буферного раствора (рН 7,5) трис/гидроксиметил/-аминометан, производимый фирмой Накалаи Теске К.К, доводили до рН 7,5 соляной кислотой, 0,5 мл 150 мМ раствора хлористого кальция (хлористый кальций растворялся в 50 мМ Трис-НCl буферном растворе) и 0,5 мл 0,05 раствора Тритон-Х100, производимого фирмой Накалаи Теске К. К. (Тритон-Х100 растворялся в 50 мМ Трис-НCl буферном растворе), и диспергировали с помощью агатовой ступки или диспергировали с помощью ультразвукового процессора (модель W-225, производимого фирмой Хит Систем-Ультрасоникс, Инк) в течение 5 мин (30 W) для получения субстрата.
(2) Фермент.
Использовалась свиная панкреатическая фосфолипаза А2 (161454, 122416), производимая фирмой Берингер Маннхайм-Яманоучи К.К.).
(3) Измерение активности фосфолипазы А2.
В глубокую тарелку микротитрования 96 (плоское дно, производимая фирмой Сумитомо Бакелит Медикал Ко. Лтд.) добавлялось 40 мкл субстрата, 5 мкл раствора, полученного растворением 10 мг испытываемого соединения в 500 мкл диметилсульфоксида, с последующим добавлением 500 мкл 50 мМ Трис-НСl буферного раствора, и 5 мкл ферментного раствора 20 мг/мл (полученного разбавлением фермента в 50 мМ Трис-НСl буферным раствором), и подвергалось реакции при 37оС в течение 30 мин. По окончании реакции высвободившаяся свободная жирная кислота анализировалась количественно в соответствии с методикой ACS-ACOD (ацил СоА синтетаза-ацил СоА оксидаза) (использовался набор NEFA С испытательного вако (производимый фирмой Вако Пьюр Кемикал Индастриз, Лтд. ). Количественный анализ производился с помощью Microplate ELISA Reader (Модель 2550ЕIA Reader, производимая фирмой Био-Рад Лабораториз) при длине волн 540 нм. Отдельно осуществлялись такие эксперименты, как упомянуты выше, при различных концентрациях (2 мкг/мл, 1 мкг/мл и 0,5 мкг/мл) фосфолипазы А2 без испытываемого соединения. Затем на графике отмечались концентрации свободной жирной кислоты в зависимости от концентрации фосфолипазы А2.
На основании стандартной кривой считалась видимая концентрация фосфолипазы А2 в случае с испытываемым соединением. Затем процент ингибирования фермента вычислялся с помощью следующей формулы. Результаты показаны в табл. 6.
Процент ингибирования (%) (1 -А/В)·100, где А видимая концентрация фермента при добавлении испытываемого соединения; В истинная концентрация фермента при добавлении испытываемого соединения.
П р и м е р 7. Активность ингибирования фосфолипазы А2, способ В.
(1) Получение субстрата.
К раствору, полученному растворением 9,2 мг α -α -дипальмитоилфосфатидилхолина (производимого фирмой Нитио Липосом. К.К.) в 0,5 мл хлороформа, добавлялся раствор, полученный растворением 32 мг холата натрия (производимого фирмой Вако Пьюр Кемикал Индастриз, Лтд.), в 0,5 мл метанола с последующим смешением. Растворитель смеси удалялся в токе азота, а затем туда добавлялось 2,5 мл 250 мМ раствора хлористого натрия (полученного растворением хлористого натрия в 100 мМ Трис-НСl буферном растворе (трис/гидроксиметил/аминометан, производимый фирмой Накалаи Теске К.К.), доводился до рН 8,0 соляной кислотой, и смесь растворялась при перемешивании с получением субстрата.
(2) Фермент.
Использовалась фосфолипаза А2 свиной поджелудочной железы (161454.122416), производимая фирмой Берингер Маннхайм Ямансута К.К.
(3) Измерение активности фосфолипазы А2.
В глубокую тарелку микротитрования 96 добавлялись 20 мкл раствора, содержащего хлористый кальций, бычий сывороточный альбумин, производимый фирмой Сигма Кемикал, Ко, и Трис-НСl буферный раствор (рН 8,0) в концентрациях 25 мМ, 4,5 мг/мл и 100 мМ соответственно, 5 мкл раствора, полученного растворением 10 мг испытываемого соединения в 500 мкл диметилсульфоксида, с последующим добавлением 500 мкл 200 мМ Трис-НСl буферного раствора, 5 мкл раствора фермента (10 мкг/мл), полученного растворением фермента в растворе бычьего сывороточного альбумина (получен растворением бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ Трис-НСl буферном растворе при концентрации 1 мг/мл) и 20 мкл субстрата и подвергались реакции при 37оС в течение 30 мин. По окончании реакции высвобожденная свободная жирная кислота подвергалась количественному анализу в соответствии с АСS-ACOD (ацил СоА синтетата-ацил СоА оксидаза) методом (использовался набор NEFΔ С с испытательного вако, производимого фирмой Вако Пьюр Кемикал Индастрик, Лтд. Количественный анализ производился с помощью Microplate ELISA Reader, модель 2550УIA Reader, производимая Био-Рад Лабораториз, при длине волны 540 нм. Отдельно осуществлялись такие эксперименты, как описанные выше, при различных концентрациях (1 мкг/мл, 0,75 мкг/мл, 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл) фосфолипазы А2 без испытываемого соединения. Затем на графике изображалась концентрация свободной жирной кислоты по концентрации фосфолипазы А2.
По данной стандартной кривой определялась кажущаяся или видимая концентрация фосфолипазы А2. Затем вычислялся процент ингибирования фермента с помощью следующей формулы. Результаты показаны в табл. 7.
Процент ингибирования (%) (1 -A/B) · 100, где А кажущаяся концентрация фермента, когда добавляется испытываемое соединение; В истинная концентрация фермента, когда добавляется испытываемое соединение.
П р и м е р 8. Ингибирующая активность в отношении повышенной сосудистой проницаемости, вызванной уксусной кислотой (метод Whittle на мышах, способ С).
Использовались самцы мышей ddy. Каждая испытываемая группа состояла из 4 или 5 мышей. Испытываемое соединение смешивалось с Твином 80 (полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат, производимый фирмой Накалаи Теске К.К.) и к смеси добавлялась дистиллированная вода для получения 2%-ной суспензии Твин 80, или соединение растворялось в форме соли в воде с получением водного раствора. Испытываемое соединение назначалось орально и по истечении 1 ч после назначения препарата каждой мыши инъецировалась интерперитонально 0,7% -ная уксусная кислота в количестве 0,1 мл/10 г. В то же самое время внутривенно инъецировался 2%-ный бриллиантовый голубой (или синь) в хвостовую вену в количестве 0,1 мл/20 г. Спустя 30 мин после инъекции бриллиантовой сини, под анестезией хлороформом смещались цервикальные позвонки, и брюшная полость промывалась 5 мл физиологического раствора. Промывочный раствор подвергался центрифугированию при 3000 об/мин в течение 10 мин, и количество красителя в поверхностном слое измерялось при 600 нм поглощении с помощью Microplate ELISA Reader (модель 2550 ЕIA Reader, производимая Био-Рад Лабораториз). Степень ингибирования количества просачивающегося красителя в группе, которой назначалось испытываемое соединение, относительно контрольной группы получалась с помощью следующей формулы. Результаты показаны в табл. 8.
Степень ингибирования (%) (1-C/D) x100, где С количество просочившегося красителя в группе, которой назначалось испытываемое соединение; D количество просочившегося красителя в контрольной группе.
П р и м е р 9.
Ингибирующая активность в отношении повышенной сосудистой проницаемости, вызванной уксусной кислотой (метод Whittle на крысах, способ D).
Использовались самцы крыс SD/Crj:CD). Каждая испытываемая группа состояла из 3-5 крыс. Испытываемое соединение смешивалось с Твин 80 (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, производимый Накалаи Теске К.К.), и в смесь добавлялась дистиллированная вода с получением 2%-ной Твин 80 суспензии, или соединение растворялось в виде соли в воде, давая водный раствор. Испытываемое соединение назначалось орально и, спустя 1 ч, каждой крысе интраперитонально инъецировалась 0,7%-ная уксусная кислота в количестве 0,05 мл/10 г и в то же время внутривенно инъецировалась 2%-ная бриллиантовая синь (или бриллиантовый синий) в хвостовую вену в количестве 0,05 мл/20 г. Спустя 30 мин после инъекции бриллиантового синего, цервикальные позвонки смещались под анестезией хлороформом и брюшная полость промывалась 10 мл физиологического раствора. Промывной раствор подвергался центрифугированию при 3000 об. /мин в течение 10 мин, измерялось количество красителя в поверхностном слое при 600 нм поглощении с помощью Microplate ELISA Reader (модель 2550 ЕIA Reader, производимая Био-Рад Лабораториз). Степень ингибирования количества просочившегося красителя в группе, которой назначали испытываемое соединение, относительно контрольной группы получалась по следующей формуле. Результаты показаны в табл. 9.
Степень ингибирования (%) (1-С/D)х100, где С количество просочившегося красителя в группе, которой назначалось испытываемое соединение; D количество просочившегося красителя в контрольной группе.
П р и м е р 10
Ингибирующая активность в отношении каррагениновой эдемы (отека).
Использовались самцы крыс (вес тела, около 100 г) Wistar. Каждая группа состояла из 5 крыс. Испытываемое соединение смешивалось с Твин 80 (полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат, производимый Накалаи Теске К.К), и в смесь добавлялась дистиллированная вода с получением 2%-ной Твин 80 суспензии, или оно растворялось в воде с получением водного раствора. Крысам орально назначались или суспензия, или водный раствор в количестве 200 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг или 25 мг/кг. Спустя 1 ч, 0,1 мл 1%-ного λ -паррагенинового раствора, растворенного в физиологическом растворе, инъецировалось подкожно в правую заднюю лапу каждой крысы, чтобы вызвать воспаление. Через 3 ч объем лапы измерялся с помощью прибора для измерения объема лап, производимого Угобасиее К.К. Объем распухания получался по разнице по сравнению с объемом перед воспалением. Степень ингибирования вычислялась с помощью следующей формулы. Результаты показаны в табл. 10.
Степень ингибирования (%) (1 F/E) · 100, где F средний объем распухания в группе, которой назначалось испытываемое соединение; Е средний объем распухания в контрольной группе.
П р и м е р 11.
Острая токсичность. Способ назначения: внутривенная инъекция.
Использовались самцы мышей ddy (вес тела 25-30 г). Каждая опытная группа состояла из 5 мышей. Испытываемое соединение растворялось в виде натриевой соли в физиологическом растворе или в 5%-ном водном растворе глюкозы и внутривенно инъецировалось в количестве 0,1 мл/10 г веса тела. После инъекции на протяжении одной недели регистрировалась степень смертности и определялась средняя летальная доза ЛД50, мг/кг. Результаты показаны в табл. 11.
П р и м е р 12.
Эффект в отношении острого панкреатита.
Использовались самцы крыс Crj-CD (для соединения N 19 крысы имели вес тела 371-484, а для соединения N 10 использовались крысы, имеющие вес тела 444-574 г). Каждая группа состояла из 3 крыс. Экспериментальная модель острого панкреатита приготавливалась по методу замкнутой петли двенадцатиперстной кишки под анестезией галотаном, производимым фирмой Хехст, Япония, и окисью азота, производимой Сумитомо Сейка К.К. применяемыми с помощью обычного ингаляционного анестезирующего устройства (модель ЕМ-2, и галотановый испаритель F-модель). Затем соединение N 19 или соединение N 10 инъецировалось непрерывно внутривенно в хвостовую вену в количестве 50 мг на кг или 40 мг на кг соответственно, со скоростью 0,05 мл/мин с помощью насоса (Текникон АА II, пропорционирующий насос III, производимый фирмой Текникон Инструментс Корпорейшн). Контрольной группе никаких инъекций не производилось. Проверка на патологию проводилась по истечении 6 ч после лапаротомии (чревосечения) в случае опытной группы, которой вводилось соединение N 19 или по истечении 3 ч после лепаротомии в случае опытной группы, которой вводилось соединение N 10. В результате, как показано в табл. 12, группы, которым назначались соединения предлагаемого изобретения, обнаруживают явную полезность в отношении лечения острого панкреатита.
П р и м е р 13.
Эффект против острого панкреатита.
Использовались самцы крыс Crj-CD. Каждая опытная группа состояла из 3 крыс. Экспериментальная модель острого панкреатита подготавливалась по методу замкнутой петли двенадцатиперстной кишки под анестезией галотаном (производимым Хехст Джапэн) и окисью азота (производимой Сумитомо Сейка К.К. ), применяемой с помощью обычного ингаляционного анестезирующего устройства (модель ЕМ2 и галотановый испаритель F-модель). Каждое соединение (подвергалось испытанию в виде натриевой соли) инъецировалось непрерывно внутривенно в хвостовую вену в количестве 0,4 мл (100 г 0,6 мл) 100 г со скоростью 0,05 мл/мин с помощью насоса (Текникон АА II Proportioning Pump III, производимый Текникон Инструментс Корпорейшн) или инъецировалось быстро внутривенно. В контрольной группе не производилось никаких инъекций. Проверка на патологию проводилась по истечении 6 ч после лапаротомии в случае группы, которой назначалось соединение. В отношении каждого из четырех повреждений из числа панкреатических повреждений, т.е. петехии, экхимоза, панкреатического некроза и абдоминального жирового некроза, степень и распространение повреждений регистрировались по пяти показателям 0, 07,5, 1, 2 и 3 (тяжелые повреждения оцениваются как 3). Сумма всех повреждений обозначалась в виде показателей панкреатических повреждений, а сумма показателей только петехии и экхимоза обозначалась в виде оценок кровоточащих повреждений. Степень ингибирования панкреатита (%) и степень ингибирования кровотечения (%) получались по следующим формулам. Результаты показаны в табл. 13.
Степень ингибирования панкреатита (%) (1-Н/С) х 100, где Н показатели панкреатических повреждений в группе, которой назначали испытываемое соединение; С показатели панкреатических повреждений в контрольной группе.
Степень ингибирования кровотечения (%) (1-G/1) х 100, где G показатели кровоточащих повреждений в группе, которой назначалось испытываемое соединение; 1 показатели кровоточащих повреждений в контрольной группе.
Для назначения предлагаемого соединения для лечения упомянутых выше заболеваний, вызываемых фосфолипазой А2, оно формируется само по себе или вместе с фармацевтически приемлемым носителем, преобразовываясь в лекарственную композицию, подходящую для перорального или парэнтерального назначения, такую как таблетки, порошки, капсулы, гранулы, инъецируемые лекарства, мази, ингаляционные препараты или суппозитории, и оно назначается в виде такой готовой препаративной формы лекарства.
В качестве лекарственной препаративной формы, пригодной для перорального назначения, могут быть упомянуты твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы или троши, или жидкие композиции, такие как сиропообразные суспензии. Твердая композиция, такая как таблетки, капсулы, порошки, гранулы или троши (лепешки, пилюли), могут содержать связующее, такое как тонкокристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, камедь трагаканта, желатин или поливинилхлорид, эксципиент, такой как крахмал, лактоза или карбоксиметилцеллюлоза, дезинтегратор, такой как альгиновая кислота, кукурузный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза, смазочный агент, такой как стеарат магния, кремниевый ангидрид или коллоидная двуокись кремния, сластитель, такой как сахароза, или вкусовой или ароматический агент, такой как мята перечная или метилсалицилат. Жидкая композиция, такая как сироп или суспензия, может содержать сорбит, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, растительное масло, такое как арахисовое масло, эмульгатор, такой как лецитин, а также сластитель, консервант, красящий агент или ароматизирующий агент, в зависимости от потребности. Такая композиция может представляться в виде высушенной препаративной формы. Эти препаративные формы предпочтительно содержат от 1 до 95% по весу активного ингредиента.
Лекарственной препаративной формой, пригодной для парэнтерального назначения, может быть, например, инъекционное лекарство. Инъекционный препарат может приготавливаться путем растворения соединения в форме соли в обычной воде для инъекции или может преобразовываться в препаративную форму, подходящую для инъекций, такую как суспензия или эмульсия (в смеси с фармацевтически приемлемым маслом или жидкостью). В таком случае он может содержать бензиловый спирт в качестве антибактериального агента, аскорбиновую кислоту в качестве антиоксиданта, фармацевтически приемлемый буферный раствор или реагент для регулирования осмотического давления. Такая инъекционная лекарственная форма предпочтительно содержит от 0,1 до 8% по весу активного ингредиента.
Лекарственная препаративная форма, подходящая для топического или для ректального назначения, может, например, представлять собой ингаляционный препарат, мазь или суппозиторий. Ингаляционный препарат может формироваться с помощью растворения предлагаемого соединения самого по себе или вместе с фармацевтически приемлемым инертным носителем в растворе аэрозоля или распылителя или может назначаться для применения к дыхательным путям в форме тонкодисперсного порошка для ингаляции. В случае тонкодисперсного порошка для ингаляции размер частиц обычно составляет не более 50 мкм, предпочтительно не более 10 мкм. Такой ингалятор может использоваться, если необходимо, в сочетании с другим антиастматическим агентом или агентом для расширения бронхов.
Мазь может получаться с помощью обычного способа путем добавления обычно применяемой основы или аналогичного. Мазь предпочтительно содержит от 0,1 до 30% по весу активного соединения.
Упомянутые выше лекарственные композиции, подходящие для перорального, парентерального, топического или для ректального назначения, могут формироваться с помощью общепринятых методов так, чтобы после назначения пациенту активный компонент быстро выводился, выводился постепенно или пролонгированно.
Доза предлагаемого соединения варьирует в зависимости от типа соединения, способа назначения, состояния пациента или животного, подвергаемого лечению. Оптимальная доза и число приемов в конкретном состоянии должны определяться компетентным врачом. Обычно суточная доза для взрослого составляет примерно 0,01-10 г, предпочтительно примерно 0,05-5 г. В случае упомянутого выше метода ингаляции доза предлагаемого соединения составляет предпочтительно примерно 0,01-100 мг на один прием.
Далее даны конкретные примеры препаративных форм ингибитора фосфолипазы А2, противовоспалительного агента или противопанкреатитного агента предлагаемого изобретения.
Пример препаративной формы 1 (таблетки): (1) Соединение N 30, мг 200 (2) Лактоза, мг 150 (3) Крахмал, мг 30 (4) Стеарат магния, мг 6
Указанная выше композиция таблетируется таким образом, чтобы компоненты (1) (4) составляли одну таблетку.
Пример препаративной формы 2 (порошок или макрогранулы): (1) Соединение N 35, мг 200
(2) Сложный эфир сахара
(ДК эфир F-160, произво-
димый фирмой Дайити Ко-
гио), мг 180
(3) Поверхностно-активное
вещество (Декагриин 1- α
производимый фирмой Ник-
ко Кемикала), мг 15
(4) Легкий (рыхлый) кремни-
евый ангидрид, мг 25
Компонент (1) пульверизуется влажным в водном растворе, содержащем 5% компонента (3). Затем туда добавляется 180 мг компонента (2) и смесь подвергается сушке вымораживанием. Высушенный продукт пульверизуется и смешивается с компонентом (4). Смесь формуется в порошок или микрогранулы. Такой порошок или микрогранула может запаиваться в капсулу для получения лекарственного препарата в виде капсул.
Пример препаративной формы 3 (твердые желатиновые капсулы): (1) Натриевая соль соеди-
нения N 10, мг 250 (2) Крахмал, мг 200 (3) Стеарат магния, мг 10
Компоненты (1) (3) упаковываются в твердую желатиновую капсулу с получением лекарственного препарата в виде твердых желатиновых капсул.
Пример препаративной формы 4 (инъекционный лекарственный препарат): (1) Натриевая соль соеди-
нения N 19, мг 1 (2) Глюкоза, г 10 (3) Дистиллированная вода
для инъекций, мл 200
Компоненты (1) (3) формируются в инъекционную форму лекарства в соответствии с обычной методикой приготовления инъекционных лекарственных препаратов.
Пример препаративной формы 5 (мазь для наружного кожного применения): (1) Натриевая соль соедине-
ния N 10, г 5 (2) Белый вазелин, г 25 (3) Стеариновый спирт, г 22 (4) Пропиленгликоль, г 12 (5) Лаурилсульфат натрия, г 1,5 (6) Этил пара-гидроксибен-
зоат, г 0,025 (7) Пропил пара-гидроксибен-
зоат, г 0,015 (8) Очищенная вода, г 100
Компоненты (1) (8) формируются в форму мази для наружного кожного применения с помощью обычного способа приготовления мазей.

Claims (3)

1. Производные диаминотрифторметилпиридина общей формулы
Figure 00000027

где X - группа общей формулы
-COR1,
где R1 - прямой или разветвленный С1 - С1 5-алкил, который может быть замещен галогеном, С1 - С4-алкоксигруппой, С2 - С4-ацилоксигруппой, фенилом, С5 - С6-циклоалкилом или 2-тиенилом, С3 - С7-циклоалкил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом, фенил, который может быть замещен галогеном, С1 - С4-алкилом, С1 - С4-алкоксигруппой или трифторметилом, 2-тиенил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом, фуранил, С2 - С5-алкенил, который может быть замещен фенилом или 2-тиенилом, циклогексонил, фенилэтинил, бензодиоксанил, который может быть замещен галогеном, пиридил, бензотиенил, инданил, циклопентатиенил, тетрагидронафтил, нафтил, бензофуранил, тетрагидробензотиенил, хинолинил, бензодиоксалил, тиазолил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом;
Y - С1 -С4-алкил, С2 - С4-ацил, который может быть замещен галогеном или С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилоксикарбонил, бензоиламино, С1 - С4-алкилсульфониламино или группа общей формулы
-SO2-R3
где R3 - прямой или разветвленный С1 - С8-алкил, который может быть замещен галогеном, фенил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом или С1 - С4-алкокси, циклогексил, С1 - С4-алкокси, 2-тиенил, ди(С1 - С4-алкил)амино, С2 - С4-алкенил, бензил или радикал формулы
Figure 00000028

Figure 00000029

или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами.
2. Производные трифторметилпиридина общей формулы
Figure 00000030

где Q - водород, NO2 или NN2;
Y - С1 - С4-алкилсульфониламиногруппа, С1 - С4-алкоксисульфонильная группа или группа общей формулы
-SO2-R ′ 3 ,
где R ′ 3 - прямой или разветвленный С1 - С4-алкил, который может быть замещен галогеном, разветвленный С4-алкенил, фенил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом или С1 - С4-алкокси, циклогексил, ди(С1 - С4)алкиламино, 2-тиенил или радикал формулы
Figure 00000031

Figure 00000032

3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу А2, содержащая активное вещество и наполнитель, при этом в качестве активного вещества содержит производное диаминотрифторметилпиридина формулы
Figure 00000033

где Х - группа общей формулы
-COR1,
где R1 - прямой или разветвленный С1 - С1 5-алкил, который может быть замещен галогеном, С1 - С4-алкоксигруппой, С2 - С4-ацилоксигруппой, фенилом, С5 - С6-циклоалкилом или 2-тиенилом, С3 - С7-циклоалкил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом, фенил, который может быть замещен галогеном, С1 - С4-алкилом, С1 - С4-алкоксигруппой или трифторметилом, 2-тиенил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом, фуранил, С2 - С5-алкенил, который может быть замещен фенилом или 2-тиенилом, циклогексенил, фенилэтинил, бензодиоксанил, который может быть замещен галогеном, пиридил, бензотиенил, инданил, циклопентатиенил, тетрагидронафтил, нафтил, бензофуранил, тетрагидробензотиенил, хинолинил, бензодиоксалил, тиазолил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом;
Y - С1 - С4-алкил, С2 - С4-ацил, который может быть замещен галогеном или С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилоксикарбонил, бензоиламино, С1 - С4-алкилсульфониламино или группа общей формулы
-SO2-R3,
где R3 - прямой или разветвленный С1 - С8-алкил, который может быть замещен галогеном, фенил, который может быть замещен С1 - С4-алкилом или С1 - С4 - алкокси, циклогексил, С1 - С4-алкокси, 2-тиенил, ди(C1 - C4-алкил)амино, С2 - С4-алкенил, бензил или радикал формулы
Figure 00000034

Figure 00000035

или его соль с щелочными или щелочноземельными металлами при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Активное вещество - 1 - 95
Фармацевтически приемлемый носитель - Остальное
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она является противовоспалительным средством.
5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она является средством для лечения панкреатита.
SU915001194A 1990-07-10 1991-07-09 Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2 RU2057123C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18199990 1990-07-10
JP181999/90 1990-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2057123C1 true RU2057123C1 (ru) 1996-03-27

Family

ID=16110555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001194A RU2057123C1 (ru) 1990-07-10 1991-07-09 Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2

Country Status (3)

Country Link
US (3) US5229403A (ru)
RU (1) RU2057123C1 (ru)
ZA (1) ZA915023B (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2198875C2 (ru) * 1997-05-15 2003-02-20 Вион Фармасьютикалз, Инк. Способы получения тиосемикарбазонов пиридин-2-карбоксальдегидов и промежуточных пиридин-2-карбоксальдегидов
RU2199531C2 (ru) * 1997-05-15 2003-02-27 Вион Фармасьютикалз, Инк. Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе
RU2226527C2 (ru) * 1998-07-08 2004-04-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные 2-аминопиридинов, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные вещества
RU2253450C2 (ru) * 2000-02-01 2005-06-10 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для лечения или профилактики легочной недостаточности, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина
RU2256465C2 (ru) * 1999-11-05 2005-07-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Продукт, включающий по меньшей мере одно вещество, ингибирующее no-синтазы, в комбинации по меньшей мере с одним веществом, ингибирующим фосфолипазы а2
RU2266114C2 (ru) * 2000-01-31 2005-12-20 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для лечения и профилактики заболеваний системы органов пищеварения, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA915023B (en) * 1990-07-10 1992-05-27 Ishihara Sangyo Kaisha Diaminotrifluoromethylpyridine derivatives,process for their production and phospholipase a2 inhibitor containing them
ZA981430B (en) * 1997-02-28 1998-08-24 Ishihara Sangyo Kaisha Anticancer composition
EP1252891B1 (en) * 2000-02-01 2005-10-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Use of DIAMINOTRIFLUOROMETHYLPYRIDINE DERIVATIVES FOR the prevention and treatment of LIVER DISEASES
US20040018533A1 (en) * 2002-06-04 2004-01-29 Adam Gail Isabel Reid Diagnosing predisposition to fat deposition and therapeutic methods for reducing fat deposition and treatment of associated conditions
US20050239077A1 (en) * 2002-06-27 2005-10-27 Adam Gail I R Diagnosing predisposition to fat deposition and associated conditions
WO2004002296A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Sequenom, Inc. Therapeutic methods for reducing fat deposition and treating associated conditions
US20070031415A1 (en) * 2002-10-30 2007-02-08 Tatsuo Kinashi Regulation of interaction between rapl and rap1
JP5584518B2 (ja) 2009-05-28 2014-09-03 石原産業株式会社 ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3746531A (en) * 1970-03-20 1973-07-17 Lilly Co Eli N-(2,2-difluoroalkanoyl)-2,3-pyridinediamine compounds
US3962263A (en) * 1970-03-20 1976-06-08 Eli Lilly And Company N-(2,2-difluoroalkanoyl)-2,3-pyridinediamine compounds
FR2124163A1 (en) * 1971-02-10 1972-09-22 Ferlux 2-amino-3-hydroxypyridine derivs - cardiovascular active
US3963660A (en) * 1973-10-04 1976-06-15 The Upjohn Company Pyridine dioxamic acids and esters
US4002761A (en) * 1975-04-03 1977-01-11 Smithkline Corporation 2,3-Bis-(3-lower alkanoyl-2-thioureido)-pyridines
US3961063A (en) * 1975-04-03 1976-06-01 Smithkline Corporation 2,3-Bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines
US4000285A (en) * 1975-04-03 1976-12-28 Smithkline Corporation 2,3-bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines
JPS58198469A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジルヒドラジド系化合物及びそれらを含有する抗炎症剤
JPH01199995A (ja) * 1988-02-04 1989-08-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ホスホリパーゼａ↓２阻害ペプチド
ZA915023B (en) * 1990-07-10 1992-05-27 Ishihara Sangyo Kaisha Diaminotrifluoromethylpyridine derivatives,process for their production and phospholipase a2 inhibitor containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4451469, кл. A 61K 31/44, 1984. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2198875C2 (ru) * 1997-05-15 2003-02-20 Вион Фармасьютикалз, Инк. Способы получения тиосемикарбазонов пиридин-2-карбоксальдегидов и промежуточных пиридин-2-карбоксальдегидов
RU2199531C2 (ru) * 1997-05-15 2003-02-27 Вион Фармасьютикалз, Инк. Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе
RU2226527C2 (ru) * 1998-07-08 2004-04-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные 2-аминопиридинов, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные вещества
RU2256465C2 (ru) * 1999-11-05 2005-07-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Продукт, включающий по меньшей мере одно вещество, ингибирующее no-синтазы, в комбинации по меньшей мере с одним веществом, ингибирующим фосфолипазы а2
RU2266114C2 (ru) * 2000-01-31 2005-12-20 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для лечения и профилактики заболеваний системы органов пищеварения, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина
RU2253450C2 (ru) * 2000-02-01 2005-06-10 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для лечения или профилактики легочной недостаточности, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина

Also Published As

Publication number Publication date
US5348967A (en) 1994-09-20
US5229403A (en) 1993-07-20
US5492908A (en) 1996-02-20
ZA915023B (en) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2057123C1 (ru) Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2
JP2762323B2 (ja) ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ２ 阻害剤
ES2307623T3 (es) Activadores de fenilamida glucokinasa para-amina sustituida.
TWI382977B (zh) 作為脂肪酸醯胺水解酶調節劑之六氫吡基及六氫吡啶基脲
DE69129611T2 (de) Sulfonamid-Derivate
US20250115578A1 (en) Aromatic fused ring nav1.8 inhibitor, and use thereof
EA009201B1 (ru) Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2
EP2081889B1 (en) Sulfonamide derivatives
JPH02188568A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
KR20010013148A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
WO2009045830A1 (en) Glycogen phosphorylase inhibitor compound and pharmaceutical composition thereof
JPH06135934A (ja) ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
CN103781779B (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
CN103848795A (zh) 一种l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
RU2648242C2 (ru) Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета
JP2790926B2 (ja) スルホンアミド誘導体
SK10332000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny
JPH06145145A (ja) アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤
JPH06122669A (ja) ジアミノベンゼン誘導体を含有するホスホリパーゼａ２阻害剤
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
US4912135A (en) Amide compounds
CN119264047A (zh) 一种喹啉类衍生物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
JPH05170742A (ja) ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤
PT2307375E (pt) Compostos da fenantrenona, composições e métodos