RU1838305C - Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солейInfo
- Publication number
- RU1838305C RU1838305C SU894614859A SU4614859A RU1838305C RU 1838305 C RU1838305 C RU 1838305C SU 894614859 A SU894614859 A SU 894614859A SU 4614859 A SU4614859 A SU 4614859A RU 1838305 C RU1838305 C RU 1838305C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- dimethylamino
- ethyl
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims 3
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N (2s,3s)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPMVIMQIVHFCV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CN(C)CCOS(C)(=O)=O LUPMVIMQIVHFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMAGXNKRUGDRH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propane-1-sulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCS(O)(=O)=O XAMAGXNKRUGDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXRSGPIPRFNOE-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(CCC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)O)C Chemical compound Cl.CN(CCC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)O)C KPXRSGPIPRFNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N [(2s,3s)-8-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CRYDUXLWJITARY-UHFFFAOYSA-N dimethyl(2-methylsulfonyloxyethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOS(C)(=O)=O CRYDUXLWJITARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ратуре в течение 20 мин к смеси добавл ли 787 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивали при этой температуре один час, затем добавл ли 5 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3-эцетокси- 8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- она в диметилсульфоксиде при -40°С и после постепенного повышени температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. После завер- шени реакции добавл ли метанол и хлороформ . Смесь промывали водой, сушили, с последующим удалением растворител и остаток отдел ли колоночной хроматогра- фией. После удалени исходного лактама элюированием смесью хлороформ-этанол в отношении 20:1 элюированный масл нистый продукт превращали в малеат и пере- кристаллизовывали из этанола и получали 777 мг (+)-цис-2 -4(метоксифенил)-3-ацеток- си -5-/2-(диметиламино)-этил /-8-хлор -2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеиновой кислоты. Выход: 51,9%. Точка пл. 158-160°С.
Пример 2. К раствору 1,86 г (+)-цис- 2-(4-метоксифенил) -3-ацетокси-8-хлор-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавл ли 2,4 г порошкообразного карбоната кали и 1,1 г гидрохлорида
2-(диметйламино)-этилметансульфоната и смесь перемешивали при кип чении с обратным холодильником 10 ч. После завершени реакции неорганические продукты удал ли фильтрацией, к остатку добавл ли 10%-ю хлористоводородную кислоту и этил- ацетат и экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Экстракт промывали водой, сушили и.затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обращали в гидрохлорид и перекристаллизовы- вали из смеси ацетон-этанол. Получали 2,10 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)3-ацетокси-5/2- (диметил-амино)- этил/-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она с выходом 86,5%. Т.пл. 127-131°С (разл.).
Пример 3. К раствору 3,36 г (+)-цис- 2-{4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 50 мл диметилсульфоксида добавл ли 1,35 г гид- роокиси кали при охлаждении льдом и после перемешивани при комнатной температуре добавл ли 3,44 гр 2-{диметила- мино)-этилового эфира метансульфокисло- ты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16ч. После завершени реакции смесь выливали в воду со льдом и смесь экстрагировали смесью хлороформ- диэтиловый эфир в отношении 1:1. Экстракт
промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка (3,48 г) из смешанного растворител этил-ацетат-гексан получали 3,06 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил}-3-окси- 5-/2- (диметиламино)-этил/-8 -хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н}-она, выход 75,2%, т.пл. 122-124°С.
Пример 4. К раствору 1,68 г (+}-цис2- (4-метоксифенил)-3 -окси-8-хлор-2,3-ди- гидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона и 0,5 мл воды добавл ли 2,40 г карбоната кали и 1,09 г 2-(диметиламино)-эти- лового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончани реакции неорганические материалы удал ли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку добавл ли 10%-ю хлористоводородную кислоту и эти- лацетат и органической слой экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объедин ли , подщелачивали карбонатом кали и затем экстрагировали этил.ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получали 1,40 г (+)-цис-2- {4-метоксифен ил. ) 3-окси-5- (2-(диметиламино)-этил)-8-хлор - 2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 68,8%. Точка плавлени 123- 125°С.
Пример 5. По примеру 3, но использу гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир бензолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилметансуль- фоната, получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{2- (диметиламино)-этил)-8-хлор -2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин -4(5Н)-она.
Это соединение имело те же физические свойства, что и соединение по примеру 2.
П р и м е р 6. По примеру 2, но использу гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил) -З-ацетокси-5- - (2-{диметиламино)-этил)-8-хлор- -2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-она.
Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 2,
П р и м е р 7. По примеру 2, но использу 2-(диметиламино}-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали (+)цис-2- (4-метоксифенил)-3-эцетокси- 5-(2- (диметиламино)-этил)- 8-хлор-2.3-дигидро- 1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он в форме гидрохлорида.
Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение по примеру 2.
Примеры 8-9. При обработке соответствующих исходных материалов способами , описанными в примерах 2-4, получали следующие соединени .
(8) (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3 -окси-5- Г2-(диметиламино)- этил -9-хлор-2,3-дигид- ро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он. HCI.1/4 Н20, точка плавлени 190-192°С.
(9) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -9-хлор- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин- -4{5Н)-онгидрохлоридмоногидрэт, т.пл. 140- 143°С.
Claims (1)
- Формула изобретени Способ получени производных 1,5- бензотиазепина общей формулыVR; чг° 5снгенХ . в61SVгде RI - низша алкоксигруппа;R2 - водород или низший алканоил;один из R3 и R4 - водород, а другой хлор;каждый из Rs и Re - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, соответствующим N-алкилированием производного 1,5-бензо- тиазепина общей формулы10где Ri, Rs, R3, R4 имеют указанные значени , в среде органического растворител с выделением целевого продукта в виде свободного основани или в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и v а ю щ и и с тем, что, с целью упрощени процесса, алкили- рование осуществл ют этаноламином формулыR5 HO-CH2CH2-NReгде Rs и Rs имеют указанные значени , и процесс ведут в присутствии смеси суль- фурилимидазола и гидрида натри в качестве дегидратирующего агента.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU894614859A RU1838305C (ru) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU894614859A RU1838305C (ru) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1838305C true RU1838305C (ru) | 1993-08-30 |
Family
ID=21412798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614859A RU1838305C (ru) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU1838305C (ru) |
-
1989
- 1989-08-28 RU SU894614859A patent/RU1838305C/ru active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0081234B1 (en) | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives | |
| US4416819A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazephine derivatives | |
| WO2006097449A1 (en) | N-hydroxyamides omega-substituted with tricyclic groups as histone deacetylase inhibitors, their preparation and use in pharmaceutical formulations | |
| US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| EP0373998A1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| EP0306408B1 (fr) | Imidazo[1,2b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0033767B1 (en) | Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| UA44310C2 (uk) | ПОХІДНІ [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-ГІДРОКСИПРОПІЛ)-2,4,6,8,11,14-ГЕКСАМЕТИЛ-10,13,15-ТРИОКСАТРИЦИКЛО[9.2.1.1.<sup>9.6</sup>]ПЕНТАДЕКАН-1-ОНУ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ЦІ СПОЛУКИ | |
| US4963671A (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
| KR970002466B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| RU1838305C (ru) | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| CA1199638A (en) | Eburnane-oxime ethers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4808580A (en) | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| RU1784041C (ru) | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| CA1337346C (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| CS235173B1 (en) | Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series | |
| NO172488B (no) | Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater | |
| HU201917B (en) | Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| BE896927A (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant |