RU1779379C

RU1779379C - Method for producing bile-expelling preparation

Info

Publication number: RU1779379C
Application number: SU914919547A
Authority: RU
Inventors: Владимир Васильевич Зинченко; Николай Федотович Комиссаренко; Вадим Анатольевич Мдгварели; Анатолий Иванович Деркач; Эльвира Петровна Ступакова; Элеонора Александровна Зборовская; Любовь Яковлевна Сиренко; Наталия Сергеевна Никитина; Елена Владимировна Винник
Original assignee: Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств
Priority date: 1991-03-18
Filing date: 1991-03-18
Publication date: 1992-12-07

Abstract

Изобретение относитс к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности , и касаетс способа получени препарата желчегонного действи Целью вл етс увеличение выхода и упрощение технологии. Сущность изобретени заключаетс в экстракции травы ландыша 80%-ным этанолом, упаривании экстракта обработке его смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом, разбавлении водой до соотношени 1.2-2,4 растительно о сырь к воде, очистке посредством экстракции бутанолом при соотношении фаз 1.0,6- 0,8, промывании бутанольного извлечени водой и упаривании Положительный эффект заключаетс в повышении выхода от 0,4% по прототипу до 2,2-2,4% от массы растительного сырь 5 табл. (Л СThe invention relates to medicine, in particular to the pharmaceutical industry, and relates to a method for producing a preparation of choleretic action. The aim is to increase the yield and simplify the technology. The essence of the invention consists in extracting lily of the valley grass with 80% ethanol, evaporating the extract by treating it with a mixture of a halogenated hydrocarbon with ethanol, diluting with water to a ratio of 1.2-2.4 vegetable to raw materials to water, purification by extraction with butanol at a phase ratio of 1.0.6-0 , 8, washing the butanol extract with water and evaporating. The positive effect is to increase the yield from 0.4% of the prototype to 2.2-2.4% by weight of plant material 5 table. (L C

Description

Изобретение относитс к медицинской промышленности и касаетс способа получени из травы ландыша лекарственного средства желчегонного действи , содержащего очищенную сумму флавоноидов.The invention relates to the medical industry and relates to a method for producing a medicament of choleretic action from lily of the valley containing a purified amount of flavonoids.

Известны способы получени препаратов желчегонного действи из ландыша дальневосточного.Known methods for producing choleretic drugs from Far Eastern lily of the valley.

Наиболее близким вл етс способ получени лекарственного средства желчегонного действи Конвафлавин, внедренный на опытном заводе ВНИИХТЛС (опытно- промышленный регламент производства препарата Конвафлавин. Утвержден 3.10.80).The closest is the method for the preparation of choleretic drug Convaflavin, implemented at the VNIIKhTLS pilot plant (experimental industrial production schedule for Convaflavin. Approved 3.10.80).

Согласно этому способу сухое измельченное растительное сырье экстрагируют 80% этанолом, экстракт упаривают до водного остатка и обрабатывают хлороформен- но-спиртовой смесью 8:2. Водную фазуAccording to this method, dry powdered plant material is extracted with 80% ethanol, the extract is evaporated to an aqueous residue and treated with a 8: 2 chloroform-alcohol mixture. Water phase

отдел ют, упаривают, смешивают с полиамидным сорбентом и нанос т на хроматог- рафическую колонку, заполненную полиамидным сорбентом и дистиллированной водой. После нанесени на колонку сопутствующие вещества элюируют дистиллированной водой, а при по влении положительной пробы на флавоноиды действующие вещества десорбируют этаноль- но-водной смесью, элюаты упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта согласно регламенту - 0,4% от массы сухого растительного сырь , содержание суммы флавоноидов - 17-29%separated, evaporated, mixed with a polyamide sorbent and applied to a chromatographic column filled with a polyamide sorbent and distilled water. After application to the column, the accompanying substances are eluted with distilled water, and when a positive sample appears on the flavonoids, the active substances are desorbed with an ethanol-aqueous mixture, the eluates are evaporated, dried and ground. The yield of dry product according to the regulations is 0.4% by weight of dry plant raw materials, the content of the total flavonoids is 17-29%

Недостатками известного способа вл ютс низкий выход готового продукта из-за больших потерь на стади х очистки и выделени на полиамидном сорбенте и сложность технологии, требующей больших затрат времени,энергоресурсов сырь The disadvantages of this method are the low yield of the finished product due to the large losses at the stages of purification and separation on a polyamide sorbent and the complexity of the technology, which requires a lot of time, energy raw materials

VI. vjVI. vj

Ю СО vjYu SO vj

ОABOUT

Целью предполагаемого изобретени вл етс увеличение выхода готового продукта и упрощение технологии.The aim of the proposed invention is to increase the yield of the finished product and simplify the technology.

Поставленна цель достигаетс тем, что водное извлечение после обработки смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом упаривают до удалени примеси экс- трагентов, разбавл ют водой до объема соотношением 1:(2-2,4) к массе растительного сырь и экстрагируют сумму действующих веществ бутанолом при соотношении фаз 1:(0,6-0,8), а бутанольное извлечение промывают водой.The goal is achieved in that the aqueous extraction after treatment with a mixture of a halogenated hydrocarbon with ethanol is evaporated to remove impurities of the extractants, diluted with water to a volume ratio of 1: (2-2.4) to the mass of plant material and the amount of active substances is extracted with butanol at a ratio phases 1: (0.6-0.8), and the butanol extraction is washed with water.

Предлагаемый способ заключаетс в следующем.The proposed method is as follows.

Сухую измельченную траву ландыша экстрагируют 80% этанолом, экстракт упаривают до водного остатка и обрабатывают смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом. Водную фазу отдел ют, упаривают до удалени экстрагентов, разбавл ют водой до объема соотношением 1:(2-2,4) к массе проэкстрагированного растительного сырь и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:(0,6-0,8). Бута- нольные извлечени отдел ют, промывают водой, упаривают, высушивают и измельчают . Выход сухого продукта 2,2-2,4% от массы сухого растительного сырь , содержание флавоноидов в препарате 22-27%.The dry ground grass of lily of the valley was extracted with 80% ethanol, the extract was evaporated to an aqueous residue and treated with a mixture of a halogenated hydrocarbon with ethanol. The aqueous phase is separated, evaporated to remove the extractants, diluted with water to a volume ratio of 1: (2-2.4) to the weight of the extracted plant material and treated with butanol with a total phase ratio of 1: (0.6-0.8). The butanol extracts are separated, washed with water, evaporated, dried and ground. The dry product yield of 2.2-2.4% by weight of dry plant material, the flavonoid content in the preparation is 22-27%.

П р и м е р 1. 100 г сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом , экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1. Водную фазу отдел ют, упаривают до удалени экстрзгента, разбавл ют водой до 200 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,6. Бутанольные извлечени отдел ют, объедин ют и промывают 120 л воды. Водный слой отдел ют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,2 кг, т.е. 2,2% от массы сухого растительного сырь .PRI me R 1. 100 g of dry chopped lily of the valley grass is extracted with 80% ethanol, the extract is evaporated to a water residue of 50 l and treated 3 times with an equal volume of 3: 1 methylene chloride-ethanol mixture. The aqueous phase is separated, evaporated to remove the extracting agent, diluted with water to 200 L and treated with butanol with a total phase ratio of 1: 0.6. The butanol extracts are separated, combined and washed with 120 L of water. The aqueous layer was separated, and the washed butanol extract was evaporated, dried and ground. The dry product yield of 2.2 kg, i.e. 2.2% by weight of dry plant material.

Пример2.100кг сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом , экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1.- Водную фазу отдел ют, упаривают до удалени экстрагентэ, разбавл ют водой до 220 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,7. Бутанольные извлечени отдел ют, объедин ют и промывают 140 л воды. Водный слой отдел ют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е. 2,3% от массы сухого растительного сырь .Example 2.100 kg of dry chopped lily of the valley grass is extracted with 80% ethanol, the extract is evaporated to a water residue of 50 l and treated 3 times with an equal volume of a mixture of methylene chloride - ethanol 3: 1. - The aqueous phase is separated, evaporated to remove the extractant, diluted with water up to 220 l and treated with butanol with a total phase ratio of 1: 0.7. The butanol extracts are separated, combined and washed with 140 L of water. The aqueous layer was separated, and the washed butanol extract was evaporated, dried and ground. The yield of dry product is 2.3 kg, i.e. 2.3% by weight of dry plant material.

П р и м е р 3. 100 кг сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом , экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равнымPRI me R 3. 100 kg of dry chopped lily of the valley grass is extracted with 80% ethanol, the extract is evaporated to a water residue of 50 l and treated 3 times with equal

объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1. Водную фазу отдел ют, упаривают до удалени экстрагента, разбавл ют водой до 240 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,8. Бутанольные извле0 чени отдел ют, объедин ют и промывают 150 л воды. Водный слой отдел ют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е. 2,4% от массы сухогоthe volume of the mixture is methylene chloride - ethanol 3: 1. The aqueous phase is separated, evaporated to remove the extractant, diluted with water to 240 L and treated with butanol with a total phase ratio of 1: 0.8. The butanol extracts are separated, combined and washed with 150 L of water. The aqueous layer was separated, and the washed butanol extract was evaporated, dried and ground. The yield of dry product is 2.3 kg, i.e. 2.4% of dry weight

5 растительного сырь .5 vegetable raw materials.

Соотношение водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ определено исход из данных табл.1.The ratio of the aqueous and alcohol phases during liquid extraction of active substances is determined based on the data in Table 1.

0Из данных табл. 1 следует, что оптимальным соотношением водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ препарата вл етс 1:(0.6-0,8), так как эти соотношени дают0 From the data table. 1 it follows that the optimal ratio of aqueous and alcohol phases during liquid extraction of the active ingredients of the drug is 1: (0.6-0.8), since these ratios give

5 наиболее высокие выходы сухого продукта. Соотношение выше 1:0,8 практически не увеличивает выход продукта, а при соотношении ниже 1: 0,6 выход резко снижаетс . Согласно требовани м нормативно0 технической документации препарат не должен содержать сердечных гликозидов. С этой целью перед жидкостной экстракцией проводитс разбавление исходного водного раствора, а полученное бутанольное из5 влечение промываетс водой. Данные по определению соотношени дл разбавлени водного раствора приведены в табл. 2, из которой следует, что оптимальным разбавлением видного раствора по отношению5 highest yields of dry product. A ratio above 1: 0.8 practically does not increase the yield of the product, and when the ratio is below 1: 0.6, the yield decreases sharply. According to the requirements of normative technical documentation, the preparation should not contain cardiac glycosides. To this end, a dilution of the initial aqueous solution is carried out before liquid extraction, and the resulting butanol treatment 5 is washed with water. The ratios for the dilution of the aqueous solution are given in Table. 2, from which it follows that the optimal dilution of the prominent solution in relation

0 к массе проэкстрагированного растительного сырь вл етс 1:(2-2,4).0 to the weight of the extracted vegetable material is 1: (2-2.4).

Более низкое соотношение приводит к ухудшению качественных показателей продукта , а более высокое значительно умень5 шает выход продукта.A lower ratio leads to a deterioration in the quality of the product, while a higher ratio significantly reduces the yield of the product.

Желчегонное действие. Желчегонное действие препарата, полученного по известной и предлагаемой технологии , изучали на крысах обоего полаCholagogue action. The choleretic effect of the drug obtained by the known and proposed technology was studied in rats of both sexes.

0 массой 280-320 г. Животным под нембута- ловым наркозом вскрывали брюшную полость , отсепаровывали желчный проток, вводили в него полиэтиленовый катетер, через который желчь оттекала наружу в ста5 канчик. Регистрацию оттекающей желчи производили каждый час. принимали за исходную величину, а врем обозначали контрольным часом. Дл вы снени вли ни препаратов на желчеотделительную функцию печени крысам в двенадцатиперстную0 weighing 280-320 g. The animals opened the abdominal cavity under nembutal anesthesia, the bile duct was separated, a polyethylene catheter was inserted into it, through which bile flowed out a hundred and fifty. Flowing bile was recorded every hour. taken as the initial value, and time was indicated by the control hour. To reduce the effect of drugs on the bile secretion function of the liver in rats in the duodenum

кишку после контрольного часа вводили конвафлавин в дозе 80 мг/кг (доза конваф- лавина.по предварительным нашим данным вызывающа максимальный желчегонный эффект у крыс). О желчегонном действии препарата судили по разнице в объеме желчи , выделенной в каждый последующий час после введени препаратов, по сравнению с контрольным часом, а также по общему количеству желчи, выделенному животными за 4 ч. Кроме того, была поставлена контрольна группа опытов. Животным после контрольного часа в 12-перстную кишку вводили 1% раствор бикарбоната натри в том же объеме, в котором раствор ли пре- парат. На каждую серию поставлено по 8- 11 опытов. Результаты обрабатывали статистически методом вариационной статистики . Полученные результаты приведены в табл.3.after the control hour, the intestine was administered convaflavin at a dose of 80 mg / kg (the dose of convaflavin. According to our preliminary data, it causes the maximum choleretic effect in rats). The choleretic action of the drug was judged by the difference in the volume of bile excreted in each subsequent hour after the administration of the preparations, as compared to the control hour, as well as by the total amount of bile excreted by the animals in 4 hours. In addition, a control group of experiments was set up. After the control hour, animals were injected into the duodenum with 1% sodium bicarbonate solution in the same volume in which the drug was dissolved. For each series of 8-11 experiments. The results were processed statistically by the method of variation statistics. The results are shown in table.3.

После введени препаратов желчеотделение у крыс, по сравнению с интактной группой, увеличиваетс . Максимальное увеличение желчеотделени отмечаетс , в основном , в первые два часа после введени препаратов и составл ет дл конвафлавина. полученного по известной технологии 30,6+ t2,86%. Предлагаема технологи конвафлавина , улучша его очистку, существенно не измен ет желчегонной активности пре- парата. После введени всех серий препарата , по сравнению с интактной группой в одинаковой степени увеличиваетс и общее количество желчи.After administration of drugs, bile excretion in rats is increased compared to the intact group. The maximum increase in bile secretion is observed mainly in the first two hours after the administration of drugs and is for convaflavin. obtained by known technology 30.6+ t2.86%. The proposed convaflavin technology, improving its purification, does not significantly alter the choleretic activity of the drug. After administration of all series of the drug, the total amount of bile is equally increased compared to the intact group.

Токсичность препарата.The toxicity of the drug.

Определение токсичности конвафлавина . полученного по известной и предлагаемой технологии, проводилось в острых опытах на мышах и крысах при однократном введении внутрь в дозе, максимально допустимой по объему (10 г/кг). Полученные данные представлены в табл. 4.Convaflavin toxicity determination. obtained by the known and proposed technology, was carried out in acute experiments on mice and rats with a single administration inside at a dose that is maximum permissible in volume (10 g / kg). The data obtained are presented in table. 4.

Проведенные исследовани показали, что по токсичности препараты, полученные по разным технологи м, не отличаютс друг от друга и относ тс к нетоксичным веществам .Studies have shown that, according to toxicity, preparations obtained by different technologies do not differ from each other and belong to non-toxic substances.

Сравнительна характеристика технико-экономических показателей известного и предлагаемого способов представлена в табл. 5, из которой следует, что предлагаемый способ уменьшает общее количество технологических операций за счет исключени хроматографического разделени , что,в свою очередь, исключает параллельное целевое производство и стандартизацию полиамидного сорбента (в табл. 3 не отражено), так как в СССР он централизованно не производитс .A comparative characteristic of the technical and economic indicators of the known and proposed methods is presented in table. 5, from which it follows that the proposed method reduces the total number of technological operations by eliminating chromatographic separation, which, in turn, eliminates the parallel target production and standardization of the polyamide sorbent (not shown in Table 3), since it is not centrally located in the USSR produced.

Замена хроматографировани жидкостной экстракцией бутанолом позвол ет значительно увеличить выход препарата, упростить технологический процесс за счет сокращени числа стадий и времени его осуществлени , а также уменьшить трудозатраты на единицу продукта.The replacement of chromatography by liquid extraction with butanol can significantly increase the yield of the drug, simplify the process by reducing the number of stages and time of its implementation, as well as reduce labor costs per unit of product.

Повышение выхода достигаетс за счет более полного выделени его жидкостной экстракцией из водного раствора и уменьшени потерь в процессе очистки и выделени в сравнении с хроматографированием. По предлагаемому способу процесс очистки и выделени действующих веществ сводитс к легковоспроизводимой технологической операции жидкостной экстракции вместо хроматографировани . предусматривающего:An increase in the yield is achieved due to a more complete separation by liquid extraction from an aqueous solution and a reduction in losses during the purification and separation process compared to chromatography. According to the proposed method, the process of purification and isolation of active substances is reduced to an easily reproducible technological process of liquid extraction instead of chromatography. providing for:

-использование полиамидного сорбента , полученного из различного исходного сырь и разными методами и из-за этого имеющего колебани в показател х качества , вли ющих на содержание суммы флаво- ноидов в препарате и его выход;-use of a polyamide sorbent obtained from various feed stocks and various methods and because of this has fluctuations in the quality indicators affecting the content of the total flavonoids in the preparation and its yield;

-подготовку хроматографических колонн;-preparation of chromatographic columns;

-отделени водорастворимой фракции,-separation of the water-soluble fraction,

-десорбцию действующих веществ этанолом .- desorption of active substances with ethanol.

При отсутствии дополнительных капитальных вложений экономический эффект на 1 кг порошка конвафлавина. получаемого по за вленной технологии, составл ет 2588.7 руб.In the absence of additional capital investments, the economic effect per 1 kg of konflavin powder. obtained by the claimed technology is 2588.7 rubles.

Экономический эффект на 100 тыс. упаковок конвафлавина составл ет 132023,7The economic effect per 100 thousand packs of convaflavin is 132023.7

руб.rub.

Предлагаемый способ апробирован в промышленных услови х и внедрен в производство на опытном заводе ВНИИХТЛС в 1991 г.The proposed method was tested in industrial conditions and introduced into production at the VNIIKhTLS pilot plant in 1991.

Claims

SUMMARY OF THE INVENTION A method for producing a choleretic drug, comprising extracting lily of the valley grass with 80% ethanol, evaporating the extract, treating it with a mixture of a halogenated hydrocarbon with ethanol, evaporating the aqueous phase, isolating the target product and drying, characterized in that, in order to increase the yield of the target product and simplification of the technology, water extraction after processing it with a mixture of a halogenated hydrocarbon with ethanol is diluted with water to a ratio of 1: 2.0-2.4, and the isolation of the target product is carried out It is extracted with butanol at a phase ratio of 1: 0.6-0.8, followed by washing the butanol extract with water.

Table 1

The dependence of the yield of the finished product and its quality on the dilution of the aqueous solution

l differences statistically significant compared with the control hour, differences statistically significant compared with the intact group,

table 2

Table 3

According to the prototype (according to the regulations for the production of convaflavin, excluding the targeted production of polyamide sorbent)

I. Technological operations

12

3

4

5 6

7 8

10

eleven

12

Grinding vegetable raw materials

Extraction 80% ethanol

Evaporation of the extract

Treatment with chloroform-alcohol mixture

Evaporation of an aqueous solution

Preparation of a mixture of an aqueous concentrate with a sorbent

Preparation of a chromatographic column

Column application and elution of a water soluble fraction

Preparation of eluent Elution of active substances

Evaporation by Eluate Drying, Grinding

II. Labor costs, in n / h per 1 kg of product, 8

III. Product yield,% of the mass of plant material

on average 0.42.2-2.4

IV. Total flavonoid content in% 17-2S22-2

Grinding Vegetable Extraction 80% Ethanol Evaporation of the Extract

Processing chloromethylene with YOUR mixture

Evaporation of an aqueous solution

Rinsing butanol

Drying, grinding

Table4

Table3

According to the proposed method

Grinding vegetable raw materials Extraction 80% ethanol Evaporation of the extract

Treatment with chloromethylene-alcohol-YOUR mixture

Evaporation of an aqueous solution; Liquid extraction with butanol

Washing the butanol extract Evaporating the butanol extract

Drying, grinding