RS90504A

RS90504A - C-17 spirolaktonizacija i 6,7-oksidacija steroida

Info

Publication number: RS90504A
Application number: YU90504A
Authority: RS
Inventors: Bruce Allen Pearlman; Amphlett Greg Padilla; Jeffrey Havens; Sonja Mackey; Haifeng Wu; Paula Miller; Mark Pozzo; Shine Chou
Original assignee: Pharmacia Corporation
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2006-10-27
Also published as: US20040024202A1; MY138479A; CA2474072A1; WO2003082894A2; BR0308660A; RS83104A; KR20100131018A; EP1487859B1; SI1487859T1; MXPA04009216A; IL164159A0; US20070129332A1; DE60322852D1; AU2003220251A1; EP1487859A2; JP2005528371A; CN1633445A; AU2003259022A1; PL372460A1; PT1487859E

Abstract

Opisani su novi postupci C-17 spirolaktonzijacije i 6,7-oksidacije steroidnih jedinjenja. U određenim preferentnim pristupima, predmetni pronalazak obezbeđuje dobijanje steroidnih jedinjenja koja su korisna za dobijanje metil vodonik 9,11 α-epoksi-17α-hidroksi-3-oksopregn-4-en-7α, 21-dikarboksilata, -laktona (označen još i kao eplerenon ili epoksimeksrenon).

Description

C-17 spirolaktonizacija i 6,7-oksidacija steroida

Unakrsna referenca sa srodnim prijavama

Ova pri java traži pravo prvenstva na osnovu U.S: Provisional Application Serial. No. 60/425,596, podneta 12 novembra, 2004, U.S: Provisional Application Serial. No. 60/411,874 podneta 19 septembra, 2002 i U.S: Provisional Application Serial. No. 60/366,784, podneta 22 marta, 2002. Tekstovi U.S: Provisional Application Serial. No. 60/425,596, U.S: Provisional Application Serial. No. 60/411,874 i U.S: Provisional Application Serial. No. 60/366,784 su ovde dati referencom u potpunosti.

Stanje tehnike

Ovaj pronalazak se generalno odnosi na postupke za dobijanje steroidnih jedinjenja , odnosno na postupke za C-17 spirolaktonizaciju i 6,7-oksidaciju steroidnih jedinjenja. Tačnije. pronalazak se odnosi na postupke za C-17 spirolaktonizaciju i 6,7-osidaciju steroidnih jedinjenja koja se koriste za dobijanje metil vodonik 9,1 la-epoksi-17a-hidroksi-3-oksopregn-4-en-7a, 21-dikarboksilata, y-laktona (označen i kao eplerenon ili epoksimeksrenon).

Opšti postupci za dobijanje 9,11 epoksi steroida, a posebno eplerenona su opisani u Međunarodnoj Publikaciji VVO 98/25948 i U.S. Patentnu Br.6,33,622, U.S. Patentnu Br.6,180,780 i U.S.Patentnu Br. 5,981,744, čiji je tekst ovde dat referencom. Drugi postupci

za dobijanje 9,11-epoksi steroida, a posebno eplerenona su opisani u U.S: Patetnim prijavama Serijski br. , pod nazivom "Processes To Ptrepare Eplerenone ", koja je podneta istog dana i čiji je tekst ovde dat referencom.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak delom obezbeđuje poboljšan postupak C-17 spirolaktonizacije i 6,7-oksidacije steroidnih jedinjenja. Između ostalnog, predmet preferentnih pristupa ovog pronalaska je obezbeđivanje takvih postupaka gde se dobijaju spirolaktonska steroidna jedinjenja velike čistoće u visokom prinosu; obezbeđivanje takvih postupaka gde se koristi širok opseg supstrata: i obezbeđivanje takvih postupaka koji se mogu primcniti sa optimalnim kapitalnim troškovima i troškovima konverzije.

Tako, u prvom pristupu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje steroidnih jedinjenja Formule II:

gdeje :

R\ alkil.

R<12>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarboml, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi;

A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR<2->ili -CR=CR2, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

B-B je grupa -CHR,5-CHR16 ili a-orijentisana ili P-orijentisana ciklična grupa:

gde su R<15>i R<lc>>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

G-J predstavlja grupu:

gde su R9 i R<11>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

D-D predstavlja grupu:

gde je R4 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano. nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

E-E predstavlja grupu:

gde je R6 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i

L-M predstavlja grupu:

gde je R<7>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil.

Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata i baze , a rastvarač koji služi kao medijum, a sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži jedinjenja Formule I], gde je steroidni supstrat jedinjenje Formule 1:

gde su supstitenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J i L-M kao stoje prethodno definisano u Formuli II.

U sledećem pristupu, pronalazak se odnsi na postupke za dobijenje steroidnog jedinjenja Formule III:

gde su:

R<a>i R<x>nezavisno odabrani iz grupe koju čini alkil;

R12 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi;

B-B je grupa -CHRI5-CHR16 ili a-orijentisana ili (3-orijentisana ciklična grupa:

gde su R<15>i R10 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

G-J predstavlja grupu:

gde su R<9>i R11 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril -i ariloksi;

D-D predstavlja grupu:

gdejeR4 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi;

E-E predstavlja grupu:

gde je R<12>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil. aril i ariloksi; i

L-M predstavlja grupu:

gde je R<12>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil.

Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata i diestra malonske kiseline i baze u prisustvu rastvarača pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži jedinjenje Formule 111, gđe jc steroidni supstrat jedinjenje Formule II. Postupak jc okarakterisan i time što se smeša proizvoda tretira kako bi se uklonila ili inhibirala baza.

U narednom pristupu, pronalazak upućuje na postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule III kao stoje opisano neposredno pre. Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule III, koji je prethodno opisan, sa dietil malonatom i natrijum etoksidom, da bi se dobila smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje Formule III.

U sledećem pristupu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI:

gde su:

R<i4>i R<12>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

R<17>i R<IS>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksi, alkenil i alkinil; ili R 17 i R 18 zajedno obrazuju ketal ili keto grupu; ili R 17 i R 1S zajedno saCnugljenikom za koji su vezane, obrazuju a-orijentisanu ili p-orijentisanu cikličnu strukturu:

gde je Rx, alkil;

B-B je grupa -CHR15-CHR16 ili a-orijentisana ili p-orijentisana ciklična grupa:

gde su R<i5>i R<16>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

G-J predstavlja grupu:

gde su R9 i R<11>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

E-L predstavlja grupu -CHR<6->CHR<7->ili -CR<6=>CR<7->, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je R6, odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R<7>je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

i

M-G predstavlja grupu:

gde je R9 odabran iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

Postupak obuhvata oksidaciju enolnog etar steroidnog supstrata Formule V kako bi se dobila smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje Formule VI, pri čemu enol etar sterodnog supstrata odgovara jedinjenju Formule V:

gde je:

Ra, alkil;

E-E predstavlja grupu:

gde je R<6>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

L-M predstavlja grupu:

gde je R<7>izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil; i

supstituentiR4,R12, R<17>, R<18>, A-A, B-B I G-J su kao stoje definisano u Formuli VI.

U narednom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI. Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule V, kao što je prethodno opisano, sa oksidujućim agensom, u prisustvu vode pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži steroidnojedinjenje Formule VI. Steroidnojedinjenje Formule Vije zatim regenerisano iz smeše proizvoda reakcijom sa bazom.

U sledećem pristupu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI-A:

gde je R<12>izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR<2->ili -CR<1=>CR<2>, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

gde su Rh i RK> nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

G-J predstavlja grupu:

gde su R9 i R<11>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

E-L predstavlja grupu -CHR<6->CHR<7->ili -CR<6>=CR<7->, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je R6, odabrana iz grupe koju Čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R' je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

i

M-G predstavlja grupu:

gde je R<9>odabran iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I:

gde je Ra, alki;

D-D predstavlja grupu:

gdejeR izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

E-E predstavlja grupu:

gde je R6 izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

L-M predstavlja grupu:

gde je R<7>odabrano iz grupe koju čine vodonik. halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil; i

supstituenti R I 2, A-A, B-B I G-J su kao što je definisano u Formuli VI-A,

sa bazom i rastvaračem koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so pri čemu se" dobija oksirani intermedijemi steroid, jedinjenje Formule II:

gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M kao stoje definisano u Formuli I. Oksirani intermedijer Formule II zatim reaguje sa diestrom malonske kiseline i bazom u rastvaraču, pri čemu se dobija intermedijeno dikarboksilatno steroidno jedinjenje Formule III: gde je R<x>, alkil i supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M su kao što je definisnao u Formuli I. Postupak dalje obuhvata dekarboksilaciju dikarboksilatnog intermedijera Formule III, pri čemu se dobija enol etar steroidno jedinjenje Formule V-A:

gde su supstituenti R'1, R12, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao stoje definisano u Formuli I i oksidaciju -enol etar steridnog jedinjenja Formule V-A pri čemu se dobija steroidno jedinjenje Formule VI-A.

U sledećem pristupu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI-C:

Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I-A: sa bazom u rastvaraču koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija oksirani intermedijer Formule II-C:

Oksirani intennedijer Formule II-C, reaguje zatim sa diestrom malonske kiseline i bazom u prisustvu rastvarača, pri čemu se dobija intermedijeno dikarboksilatno steroidno jedinjenje, Formule III-C:

Postupak dalje obuhvata dekarboksilaciju intermedijernog karboksilata, jedinjenja Formule III-C, pri čemu se dobija enol etar sterodnog jedinjenja Formule IV-C:

i oksidaciju enlo etra steroida, jedinjenja formule IV-C da bi se dobilo steroidno jedinjenje Formule VI-C.

U narednom pristupu, pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje steroidnog supstrata odgovarajuće Formule X:

Postupak obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I-A sa bazom u rastvaraču koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija oksirani intermedijer steroida, jedinjenje Formule II-C:

Steroidni supstrat Formule I-A odgovara jedinjenju:

Postupak dalje obuhvata reakciju oksiranog intermedijernog steroida, jedinjenja fomiule II-C sa diestrom malonske kiseline i bazom u pristutvu rastvarača, pri čemu se dobija intermedijer dikarboksilatno steroidno jedinjenje Formule III-C:

Dikarboksilatni intennedijer jedinjenja Formule III-C dalje reaguje sa halogenidom alkalnog metala i vodom u pristustvu rastvarača, tako da se dobija enol etar steroidnog jedinjenja Formule IV-C:

Enol etar steroidno jedinjenje Formule IV-C je zatim oksidovano u dienon steroidno jedinjenje Formule VI-C:

Dienon steroidno jedinjenje Formule VI-c dalje reaguje sa alkil furanom i Levvis-ovom kiselinom, pri čemu se dobija 7a-furil intermedijer, jedinjenje Formule VII: 7a-furil intemiedijerno jedinjenje Formule VII je dalje konvertovano u 7a-metoksikarbonil intermedijerno jedinjenje Formule IX:

i 7a-metoksikarbonilno intermedijerno jedinjenje Formule IX se konvertuje u steroidni proizvod Formule X.

U još jednom pristupu, ovaj pronalazak se odnosi na steroidno jedinjenje Formule X:

Steroidno jedinjenje je okarakterisano time što je dobijeno prema postupku koji obuhvata reakciju supstrata Formule I-A, sa bazom u rastvarašu koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, da bi se dobio oksirani intermedijer steroida, jedinjenje Formule II-C, prikazano u ranijem tekstu. Postupak obuhvata reakciju oksiranog intermedijernog steroidnog jedinjenja Formule II-C sa diestrom malonske kiseline i bazom u rastvaraču da bi se dobio intermedijer dikarboksilatnog steroidnog jedinjenja Formule III-C. Dikarboksilatno intermedijerno jedinjenje Formule III-C dalje reaguje sa halogenidom alkalnih metala i vodom u prisustvu rastvarača kako bi se dobio enol etar steroidnog jedinjenja Formule IV-C, date ranije. Postupak dalje obuhvata oksidaciju enol etra steridnog jedinjenja Formule IV-C da bi se dobio dienon steroidno jedinjenje Formule VI-C. Dienon steroidno jedinjenje Formule VI-C dalje reaguje sa alkil furanom i Le\vis-ovom kiselinom da bi se dobilo 7a-furil intermedijerno jedinjenje Formule VIII. Ovo 7a-furil intermedijerno jedinjenje Formule VIII se zatim konvertuje u 7a-metoksikarbonil intermedijerno jedinjenje Formule IX, koje jc dalje konvertovano u steroidno jedinjenje Formule X.

Naredni predmeti pronalaska će delom biti očigledni, a delom dati u daljem tekstu.

Detaljan opis preferentnih pristupa

U skladu sa ovim pronalaskom, Prijavilac izlaže postupke za.dobijanje epoksi steroida sa spirolaktonskom grupom na 17-položaju. Postupak ovog pronalaska generalno obuhvata četiri faze, uključujući obrazovanje oksirana, kondenzaciju malonata, dekarboksilaciju i oksidaciju. Posebno, kao što je dati u daljem tekstu, pristup ovog pronalaska daje nove postupke za dobijanje eplernona (metil hidrogen 9,1 la-epoksi-17a-hidroksi-3-oksopregn-4-en-7a, 21-dikarboksilat, y-lakton koji se još naziva i epoksimekrenon).

Streroidni supstrat

Polazni supstrat za postupak ovog pronalaska, je steroidno jedinjenje Formule I:

gde:

Ra je alkil;

R12 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR2- ili -CR<1=>CR<2>, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

B-B je grupa-CHR<I5->CHR<16>ili a-orijentisana ili p-orijentisana ciklična grupa:

gdesu R<15>i R<16>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

G-J predstavlja grupu:

gde su R<9>i R<11>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

D-D predstavlja grupu:

gde jeR4 izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

E-E predstavlja grupu:

L-M predstavlja grupu:

gde je R7 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil, pri čemu je furil ili supstituisani furil supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od fragmenata molekula formule

(-A1)

ili formule (-A2)

gde

X, je -S-, -O- ili-NXM- i

Pri čemu je Xm, -H, Ci-C4alkil, -CO-OX\_2, gde je Xi_2, C|-C4alkil, ili-CH?-4> ,

-CO-OXi_2, gde je Xi_2, kao što je prethodno definisano, -CO- 0 , gde je4>supstituisano uo-položaju sa -CO-0-( Ci-C4alkil), -S02-( Ci-C3alkil), - SO2-$ ,gde je4>po potrebi supstituisano sa 1 ili 2 Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi; Ri, je izabrano iz grupe koju čine -H, C]-C4alkil, i fenil po potrebi supstituisan sa 1 ili 2 C|-C4alkila, C|-C4alkoksi; Rc je izabrano iz grupe koja se sastoji od-H, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, -0-Si(R)3, gde je svako R nezavisno izabrano iz grupe koju čine -H, Ci-C4alkil, -4>,Ci-C4alkoksi i -OH, -F, -Cl, -Br, -1, -COOCH3) i -CO-Rb-i(gde je Rb-a, Ci-C4alkil, ili- <$ >);

Rd je odabrano iz grupke koja se sastoji od-H, -C=N, Ci-Cioalkil, C|-C4alkoksi, -CH2-OPvj-i ( gde je Rd_], -H ili Ci-C4alkil), -CH2N(Rd6)2(gde su dve Rd-6 nezavisno odabrane iz grupe koju čine Ci-C4alkil, i 0 ), -CO-Rd-6a, (gde je Rd-6a, Ci-C4alkilili - <t>),-CH2-O-CO-Rci-i(gde je R<m, kao stoje prethodno definisano), -CH(ORd-i)2, (gde je Rd_ikao što je prethodno definisano i gde dva Rd-izajedno su -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3-)2-CH2), -CH(-0-CO-Rd-i)2(gde je Rd., kao što je prethodno definisano), -0-Si(R)3(gde je Rkao što je ranije definisano), -Sn(Rt,i)3, (gde je Rbi kao što je prethodno definisano), -S-Rd.5(gde je Rd_5, Ci-C4alkil ili 4>), i N(R<i_6)2(gde je Rd_6kao što je gore definisano);

Rci Rdzajedno sa atomima za koji su vezani obrazuju

gde su Rb2isti ili različiti i kao što je prethodno definisano,

gde je Ri,2 izabrano iz grupe koja se sastoji od -H, Ci-C4alkil, -F, Cl, Br, -I, ORb2-i, gde je Ri,2-i, -H, Ci-C4alkil,4>ili-SiRb2-2Rb2-3Rb2-4, gde su Rb2-3, Rt>2-3 i Rb2^i, isti ili različiti i to Ci-C4alkil ili C|-C4alkoksi; -S- Rb2-s, gde je Rb2-5, Ci-C4alkil ili4>;-S-(0)i_2- Rb2-5, gde je Rb2-s, kao što je prethodno definisano; -N(R<j<s)2, gde su dva R^isti ili različiti i kao što je prethodno definisano; -P(0)(0- Rb2-i)2gde je Ri,2-i, kao što je prethodno definisano; -Si(R)3, gde je R kao stoje ranije definisano;

gdeje M:

(1) =0 (2) =-NRc2, gde je Rc2odabrano iz grupe koja se sastoji od -H, C|-C4alkil,

Ci-C4alkenil sa 1 ili 2 dvostruke veze, Ci^alinil sa 1 trogubom vezom, -CO-ORc2-6 , gde je Rc2-6, -H ili Ci-C4alkil, -C(RC2-6)2-ORc2-i, gde je Rc2-6isto ili različito i kao što je prethodno definisano i gde je Rc2-i, C|-C4alkil, -4>ili - Si(R)3gde su tri R ista ili različita i kao što je prethodno definisano, 0Rc2-i, gde je RC2-i kao što je prethodno definisano, -S-R^.s, gde je Rc2-5,C\-C4alkil ili -<$ >,-A(0)i_2- Rc2-5gde je Rc2-5, kao što je prethodno definisano, -N( R<i6)2, gde su dva Rdć, ista ili različita i kao stoje prethodno definisano, i - Si(R)3, gde su tri R kao što je prethodno definisano; (3) =C(Rc2j2, gde su RC2, isti ili različiti i kao što je ranije definisano; gde Rb2i R<:2, zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju prsten sa 5 do 7-članova, po potrebi sa 3 do 5 -O-, -S-, -N=, -NX].i-, gde je Xm, kao što je ranije definisano, -CRi,2 = gde je Rb2, kao što je ranije definisano, i po poterbi sadrži još 1 ili 2 dodatne dvostruke veze; gde je Rc2, kao što je prethodno definisano;

U posebno preferentnom pristupu, polazni steroidni supstrat je jedinjenje Formule 1-A:

Stupanj 1: obrazovanje oksirana

U prvom pristupu, postupak ovog pronalaska se odnosi na obrazovanje oksiranih supstituenata na položaju C-17 na steroidnom supstratu, jedinjenju Formule I, kao što je prethodno definisano. Reakcija obrazovanja oksirana generalno obuhvata reakciju steroidnog supstrata sa bazom i rastvaračem koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dopbija smeša koja sadrži oksirani intermedijerni proizvod, jedinjenje Formule II: gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M kao što je prethodno definisano u Formuli 1. Reakcija obrazovanja oksirana je prikazana u sledećoj Reakcionoj Shemi A:

U posebno preferentnom pristupu, reakcija dobijanja oksirana obuhvata reakciju steroidnog supstrata, jedinjenja Formule I-A, koje je prethodno opisano, sa bazom i rastavaračem koji sadrži sulfonijum so, za dobijanje oksiranog intermedijernog proizvoda, jedinjenja Formule ll-A, kao što je dato Reakcionom Shemom Al:

U skladu sa postupkom ovog pronalaska, Prijavilac je otkrio daje reakcija obrazovanja oksirana, efikasna za dobijanje oksiranog intermedijernog proizvoda gde je p-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II, obrazovano pre nego a-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II. Kao što je ovde korišćeno, p-orijentisani oksirani proizvod jedinjenja Formule II odgovara jedinjenju Formule II-B:

gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao što je prethodno definisano u Formuli I. Na primer, nađeno je da uslovi reakcije, baza i rastvarač koji sadrži sulfonijum so, mogu biti odabrani kao stoje ovde opisano dajući oksirani intermedijerni proizvod sa odnosom P-orijentisanog oksiranog jedinjenja i a-orijentisanog oksiranog jedinjenja od najmanje 70:30 (P-okrisan/a-oksiran), bolje u odnosu od namanje 90:10 (P-oksiran/a-oksiran), a još bolje u odnosu od namanje 95:5 (P-oksiran/a-oksiran).

Tako, u određenom preferentnom pristupu koji je dat Reakcionom Shemom Al, uslovi reakcije i reaktanti reakcije dobijanja oksirana su odbrani tako da smeša proizvoda sadrži oksirano intermedijerno steroidno jedinjenje koje odgovara Formuli II-C:

Pogodne sulfonijum soli koje se koriste u reakciji dobijanja oksirana, su trialkilsulfonijum soli, posebno trimetilsulfonijum soli, gde je trimetilsulfoniju metil sulfat posebno preferentan. Odgovarajući rastvarači koji se koriste kao medijumi za sulfonijum soli su dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani, dietilenglikol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše. Preferenat rastvarač koji služi kao medijum za sulfonijum soje dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran ili njihova smeša.

Molarni odnos sulfonijum soli i baze iznosi od oko 0.75:1 do oko 1.5:1 (sulfonijum so/baza), odnosno od oko 0.9:1 do oko 1.1:1 (sulfonijum so/baza). Odgovarajuće baze koje se koriste u reakciji dobijanja oksirana su metalni hidroksidi, hidroksidi alklanih metala, t-butil alkali metal alkoksidi i hidroksidi zemnoalkalnih metala. Preferentni al hidroksidi alkalnih metala su kalijum hidroksid, natnjum hidroksid, litijum hidroksid i njihove smeše, posebno u obliku čvrstih pratikula.. Preferentne baze hidrida alkalnih metala su kalijum disrid, natrijum hidrid, litijum hidrid i njihove smeše. Preferentne baze alkoksida t-butil alkalnih metala du t-butoksid, natrijum t-butoksid, litijum t-butoksid i njihove smeše. Na primer, u nekim preferentnim pristupima datim u daljem tekstu, baza je kalijum hidroksid ili kalijum t-butoksid.

Mada je reakcija obrazovanja oksirana generalno moguća reakcijom steroidnog supstrata sa bazom i sulfonijum soli bilo kakvim redom, određeni preferentni pristupi ovog pronalaska upućuju na reakciju steroidnog supstrata sa rastvaračem koji sadrži sulfonijum so. Bez vezivanja za određenu teoriju, pretpostavlja se da reakcija steroidnog supstrata sa rastvaračem koji sadrži sulfonijum so može biti važna za ostvarivanje željenih rezultata i to prinosa proizvoda i/ili odnosa p-oksiran/a-oksiran kao što je gore objašnjeno. Dalje, primena sulfonijum soli u rastvaraču daje prednost u komercijalnom smislu ovog pronalaska, zato što je čvrsta sulfonijum so po prirodi higroskopna i generalno teška za rukovanje.

Tako, u preferentnom pristupu, postupak ovog pronalaska obuhvata pripremanje pre-smeše supstrata koja sadrži steroidni supstrat i bazu u rastvaraču koji služi kao medijum, i reakciju pre-smeše sa rastvaračem koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so. Pogodni rastvarači za primernu kao rastvarači koji služe kao medijumi za pre-smešu supstrata su oni koji su perthodno opisani za rastvarače za sulfonijum so, kao što su oni izabrani iz grupe koja se sastoji od dimetilsulfoksida, dietil etra, dioksana, dietilenglikol dimetil etra, trimerilglikol dimetil etra, dimetilformamida, tetrahidrofurana, dimetilacetamida, acetonitrila i njihove smeše. Važno je napomenuti da rastvarači koji su odabrani kao rastvarači pre-smeše supstrata i rastvarači odabrani kao rastvarači koji sadrže sulfonijum so mogu biti isti ili mogu se međusobno razlikovati. Na primer, u preferentnom pristupu opisanom u daljem tekstu, pronalazak navodi tetrahidrofuran kao rastvarač pre-smeše supstrata i dimetilsulfoksid kao rastvarač koji sadrži sulfonijum so. Alternativno, drugi rpeferentni pristupkoji je ovde dat navodi tetrahidrofuran kao rastvarač i za pre-smešu supstrata i kao rastvarač kloji sadrži sulfonijum so.

Kada postupak obuhvata obrazovanje pre-smeše supstrata koja sadrži steroidni supstrat

i bazu pre reakcije sa rastvaračem koji sadrži sulfonijum so, nađeno je da kontrolisanje temperature steroiđne pre-smeše ore reakcije sa rastvaračem koji adrži sulfonijum so, ima prednosti u prevenciji degradacije supstrata. Tako, u preferentnom pristupu, poželjno je održavati temperaturu pre-smeše supstrata na ili ispod 15°C, bolje na temperaturi ili ispod 10"C, a još bolje na oko 5°C pre dodavanja rastvarača koji sadrži sulfonijum so. Posle reakcije rastvarača koji sadrži sulfonijum so sa pre-smešom supstrata, temperatura reakcije može da poraste do temperature refluksovanja-, koja iznosi oko 75°C do oko 85°C, pri čemu je temperatura od oko 65°C, preferentna.

U prvom preferentnom pristupu, reakcija dobijanja oksirana obuhvata pripremanje pre-smeše supstrata kombinovanjem steroidnog supstrata i čvrsti partukula kalijum hidroksida kao baze u tetrahidrofuranu kao rastvaraču. Pre-smeša supstrata zatim reaguje sa rastvaračem koji sadrži sulfonijum so, i to recimo dimetilsulfoksidom koji sadrži trimetilsulfonijum metilsulfat kao sulfonijum so. Primer ovakvog pristupa pronalaska je dat u Primeru 3.

Alternativno, sledeći prefenitni pristup pronalaska obuhvata pripremanje pre-smeše supstrata , reakcijom supstrata sa rastvaračem koji sadrži tetrahidrofuran i sadrži još trometilsulfonijum metilsulfat kao sulfonijum so.Pre-smeša supstrata zatim reaguje da kalijum t-butoksidom kao baza kako bi se završila reakcija dobijanja oksirana. Primer ovakvog pristupa gde je steroidni susptrat, 3-metoksi-androsta-3,5,9(l l)-trien-17-on je dat u Primeru 2.

Važno je napomenuti da u skladu sa ovim pronalaskom, Priavilac je otkrio da svaki od pristupa procesima ovog pronalaska, može dalje da obuhvati pripremanje sufonijum soli in situ. Tačnije, nađeno je da se sulfonijum so može dobiti reakcijom dimetil sulfida kao agensa za alkilovanje u prisustvu rastvarača . Obično je agens za alkilovanje, dimetilsulfat ili metil iodid, pri čemu je dimetilsulfat posebno preferentan. Na primer, reakcijom metil suflonata sa dimetilsulfatom u prisustvu rastvarača, daje rastvarač koji sadrži trimetilsulfonijum so koja sadrži trimetilsulfonijum metil sulfat, koji se dalje može direktno koristiti u reakciji obrazovanja oksirana.

Po završetku reakcije obrazovanja oksirana, poželjno je ohladiti smešu poizvoda pre regeneracije i izolovanja intermedijernog proizvoda steroidnog oksirana. U pristupu ovog pronalaska gde je sulfonijum so, trimetilsulfoniju so, dosadašnje iskustvo ukazuje da dobijanje smeše sa oksiranim proizvodom može dalje da sadrži i sporedni proizvod dimetilsulfid. Tako, u određenim preferentnim pristupima, može biti poželjno dalje doraditi proizvod smeše, ukalnjanjem sporednog proizvoda dimetil sulfida pre regeneracije ontermedijernog steroidnog proizvoda oksirana. Na primer, u jednom pristupu, nađeno je da se sporedni proizvod, dimetil sulfid može ukoniti iz smeše proizvoda, destilacijom oko jedne trećine do jedne polovine početne zapremine proivodne smeše.nađeno je da je ova destilacija dovoljna za uklanjanje značajnog dela dimetilsulfidnog sporednog proizvoda iz smeše proizvoda.

Posle destilacije, oksirani intermedijerni steroidni proizvod se može regenefisati iz proizvodne smeše, i to u vidu taloga. Na primer, u jednom pristupu, smeša proizvoda u reakciji sa vodom daje čvrsti talog koji sadrži oksirano intermedijeno jedinjenje. Preferentno, talog obuhvata reakciju smeše sa jednom do pet zapremina vode u periodu manjem od 30 minuta, za regeneraciju čvrstog steroidnog proizvoda.

U narednom pristupu, postupci pronalaska obuhvataju ispiranje regenerisanog čvrstog proizvoda koji sadrži oksirano intermedijerno jedinjenje. Preferentno, čvrsti proizvod je ispran vodom. Još bolje ako se čvrsti proizvod isperen vodom na temperaturi od najmanje 25°C, preferentno na temperaturi od oko 25°C do oko 60°C, a najbolje na temperaturi od oko 40°C.

U sledećem pristupu, regenerisani čvrsti proizvod se može dalje isprati prvo vodom, pa zatim alkoholom. Pogodni alkoholi za ispiranje regenerisanog čvrstog proizvoda je metanol, etanol, izoropanol i t-butanol, pri čemu je metanol preferetan. Kada se isprire vodon na temperaturi dat oj u ranijem tekstu, ispiranje alkoholom treba obavititi na temperaturi od oko 15"C do oko 30°C, poželjno na temperaturi od oko 20°C

Posle ispiranja regenrisanog čvrstog proizvoda, isti se suši na vazduhu ili u struji azota. U posebno preferentnom pristupu, regenerisani proizvod je osušen u struji azota na temperaturi od oko 20°C do oko 80°C, a bolje na temperaturi od oko 60°C do oko 75°C, a još bolje na temperaturi od oko 70°C.

Stupanj 2: kondenzacija sa malonatom

Druga faza postupka ovog pronalaska obuhvata konenzaciju oksiranog steroidnog jedinjenja sa malonatom, posebno intemredijenog steroidnog jedinjenja oksirana kao stoje ranije opisano i dato Formulom II, gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli I. Reakcija kondenzacije sa malonatom generalno obuhvata reakciju intermedijenrog jedinjenja oksirana Formule II sa dietilestrom malonske kiseline, bazom i rastvaračem, pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži dikarboksilatni intermedijer koji odgovara Formuli III:

gde je R\ alkil, i supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli I. Postupkom se dobija smeša proizvoda koja sadrži dikarboksilatni intermedijer steroidnog jedinjenja Formule III. U preferentnom pristupu, postupak dalje obuhvata tertiranje smeše radi uklanjanja ili inhibiranja baze.

Reakcija kondenzacije sa malonatom je data sledećom Reakcionom Shemom B:

Preferentno, uslovi reakcije kondenzacije sa malonatom kao što je ovde opisano su tako odabrani da postupka dat Reakcionom Shemom B daje smešu proizvoda koja sadrži dikarboksilatno intermedijerno steroidno jedinjenje, Formule III-B:

U preferentnom pristupu, reakcija kondenzacije sa malonatom obuhvata reakciju oksiranog intermedijernog proizvoda formule II-A, kao što je prethodno definisano u Stupnju 1 sa dietil estrom malonske kiseline i bazom u prisustvu rastvarača kako bi se dobio proizvod koji sadrži dikarboksilatno intermedijerno jedinjenje Formule II1-A, gde je R<x>, alkil. Ovaj preferntni pristup je dat Reakcionom Shemom BI:

U preferentnijem pristupu postupka kondenzacije malonatom , kao što je prethodno opisano Reakcionom Shemom BI, dobija se smeša proizvoda koja sadrži P-orijentisan dikarboksilatni intermedijemi steroid, jedinjenje Formule III-A. Kao što je ovde opisano, (3-orijentisanom dikarboksilatni intermedijeni steroid, jedinjenja Formule II-A odgovara Formula

III-C:

Preferentni dietilestar malonske kiseline koji se koriste u prostupku ovog pronalaska su alkil malonati, posebno dimetil malonat ili dieil malonat. Prefentne baze za primenu u postupku ovog pronalaska su alkoksidi alkalnih metala, posebno natrijum metoksid ili natrijum etoksid. U posebno preferentnom pristupu, dietilestar malonske kiseline je dietil malonat, a baza jc natrijum etoksid.

Važno je napomenuti da bi reakciju kondenzacije malonatom trebalo izvesti u anliidrovanoj sredini. Tako je preferentno da se reakcija izvede u prisustvu anhidrovanog rastvarača, poželjno rastvarača odabranog iz grupe koju čine anhidrovani alkohol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dimetilacetamid i njihove smeše. U posebno preferentnom pristupu, rastvarač je anhidrovani alkohol, odnosno anhidrovani etanol.

1 pored toga što je rekcija kondenzacije malonatom, generalno moguća reakcijom rekatanata bilo kojim redom, Prijavilac je otkrio da određen redosled dodavanja reaktanata može da bude važan u nekim od primena ovog pronalaska. Na primer, u skladu sa pronalaskom, Prijavilac je otkrio da određen redosled dodavanja reaktanata u reakciju kondenzacije malonatom može da dovede do povećanja prinosa dikarboksilanog intermedijenog steroidnog proizvoda i/ili manje nečistoća. Prema tome, u odeređenim preferentnim pristupima, postupak ovog pronalaska obuhvata pripremanje pre-smeše stcrodinog supstrata, dietil cstra malonske kiseline i rastvarača. Reakcija kondenzacije malonatom se zatim izvodi reakcijom pre-smeše steroidnog supstrata i baze za dobijanje smeše koja sadrži diarbokisilatni intermedijerni steroidni proizovod. U alternativnom pristupu, postupak može da obuhvati pripremanje pre-smeše malonata koja sadrži bazu, dietil estar malonske kiseline i rastvarač. Pre-smeša malonata zatim reaguje sa steroidnim supstratom za dobijanje proizvoda koji sadrži dikarboksilatno intermedijerno steoidno jedinjenje.

U drugim preferentnim pristupima, smeša proizvoda je tretirana tako da se ukloni ili inhibira baza posle reakcije kondenzacije. A primer, bez vezivanja za određenu teoriju, Prijavilac je otkrio da se tretiranjem proizvodne smeše kako bi se uklonila ili inhibirala baza, može izbeći neželjena degradacija steroidnog proizvoda u smeši proizvoda pod baznim uslovima, čime se omogućava povećan prinos proizvoda. Budući da nije neophodno ili kritično za ovaj pronalazak, smeša proizvoda se može alternativno ohladiti pre tretiranja radi uklanjanja ili inhibiranja baze. Na primer, nađeno je da se smeša proizvoda može ohladiti do temperature od oko 40°C pre neko što se baza ukloni ili inhibira. Preferentno, smeša proizvoda se tertira na temperaturi od oko 40°C do oko 75°C.

Smeša proizvoda se može tretirati na način koji je opšte poznat u tehnici, a koji je pogodan za uklanjanje ili inhibiranje baze u tečnoj sredini. Na primer, u preferentnom pristupu, smeša proizvoda se tretira tako da se baza uklanja iz proizvoda, neutralizacijom. Obično, smeša proizvoda se može tretirati reakcijom proizvodne smeše sa kiselinom ili izvorom kiseline, poželjno kiseilnom ili izvorom kiseline koja je rastvorna u reakcionom medijumu i za koji prosečan stručnjak može da odredi da ima realtivno mali sadržaj vode. Važno je napomenuti da sadržaj vode u izboru kiseline mora da bude ograničen tako da bi se izbegao hidrolitički napad na steroidno jedinjenje u toku tertiranja proizvodne smeše. Primeri preferentnih kiselina za tretiranje proizvodne smeše uključuje kiseline izabrane iz grupe koju čine sirćetna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina i njihove smeše. U posebno preferentnom pristupu, smeša proizvoda je tertirana sirćetnom kiselinom. Druge kiseline kojima se može tretirati smeša proizvoaa su, na primer, mravlja kiselina, propionska kiselina, koncentrovana sumporna kiselina, 85% fosforna kiselina i hlorovodonična kiselina.

Odnos kiselina koje mogu delovati na proizvodnu smešu , kreće se od oko 0.75 molarnih ekvivalenata do oko 1.5 molarna ekvivalenta. Na primer, nađeno je da odnos kiselina manji od 0.75 molarna ekvivalenta nije dovoljan, dok odnos veći od 1.5 molarna ekvivalenta nije poželjan. U preferentnom pristupu, oko 0.85 do oko 1.05 molarna ekvivalenta kiseline reaguje sa proizvodnom smešom da bi se uklonila ili inhibirala baza.

U drugom prefenrenom pristupu pronalaska, dikarboksilatni intermedijeni steroidni proizvod kojem odgovara Formula III, je regenerisan iz proizvodne smeše posle tretiranja proizvodne smeše radi uklanjanja ili inhibiranja baze. Preferentnom, dikarboksilatni intermedijerni steroidni proizvod je regenerisan iz proizvodne smeše kao čvrst, najčešće taloženjem.

Posle taloženja, regenerisan proizvod se može isprati. Regenerisan steroidni proizvod se može isprati vodom ili alkoholom. Preferentno, regenerisani proizvod je ispran smešom vode i alkohola, odnosno smešom alkohol/voda koja sadrži oko 25% do oko 50% (težinskih) alkohola, pri čemuje najpoželjnija smeša alkohol/voda koja sadrži oko 30% težinskih alkohola.

Regenerisani steroidni proizvod se može dalje osušiti izlaganjem proizvoda vazduhu ili u struji azota. U preferentnom pristupu, regenerisani steroidni proizvod je osušen u struji azota na temperaturi ispod 100°C, poželjno na tempraturi od oko 20°C do oko 70°C, a još bolje na temperaturi od oko 6°C.

Stupanj 3: Dekarboksilacija

Treći stupanj postupka ovog pronalaska generalno obuhvata dekarboksilaciju dikarboksilatnog steroidnog jedinjenja Formule 111, poželjno dikarboksilatnog intermedijenog steroidnog jedinjenja kao što je dato u Stupnju 2. Generalno, postupak obuvata reakciju steroidnog supstrata Formule III kao što je prethodno opsano, sa halogenidom alkalnog metala u pristustvu rastvarača pri čemu se obrazuje enol etar sterodinog jedinjenja Formule IV:

gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M, kao stoje definisano u Formuli 1.

Reakcija dekarboksilacije je data kao što je prikazano u Reakcionoj Shemi C.

Preferentno, uslovi reakcije dekarboksilacije kao što je ovde opisano su izabrani tako da postupak dat Reakcionom Shemom C daje proizvodnu smešu koja sadrži enol etar sterodno jedinjenje Formule IV-B:

U posebno preferentnom pristupu, dikarboksilatni intermedijer sadrži jedinjenje Formule Il-A, dato ranije, i enol etar steroidni proizvod, jedinjenje Formule IV-a, kao što je dato u Reakcionoj Shemi Cl:

U još preferentnijem pristupu reakcijom dekarboksilacije kao što je prethodno opisano i dato u Reakcionoj Shemi Cl, dobija se smeša proizvoda koja sadrži P-orijentisani enol etar sterodinog jedinjenja Formule IV-A. Kao što je ovde opsiano, P-orijentisanom enol etar steroidnom jedinjenju Formule IV-A odgovara Formula IV-C:

Generalno, reakcija dekarboksilacije u suštini odgovara reakciji opisanoj u U.S: Patentnima Br. 3,897,417, 3,413,288 i 3,300,489, koji su ovde dati referencom. I pored toga što se supstrati ovog pronalaska razlikuju od onih opisanih u '417, '288 i '489 patentnima, reagensi, mehanizam i uslovi uvođenja 17-spirolaktonske grupe su u osnovi isti. U posebno preferentnom pristupu pronalaska, halogenid alkalnogm etalaje natrijum hlorid, a rastvarač je dimetilformamid.

Obično se reakciona smeša zagreva da bi se ubrzala brzina reakcije. Opšte su prihvaćene reakcione temperature do temperature refluksovanja reakcionog sistema u zavisnosti od upoterbljenog rastvarača. Na primer, u preferentnim pristupima gde je dimetilformamid izabran kao reakcioni rastavrač, rekaciona smeša se može zagrevati do temperature od oko 115°C do oko 150°C, pri čemu su preferentne temeperature od oko 130"C do oko 145°C.

Stupanj 4: Oksidacija

U skladu sa postupkom ovog pronalaska, Prijavilac je otkrio bolji postupak oksidacije steroidnog supstrata opšte Formule V:

gde je R4 izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

R<17>i R<1S>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksi, alkenil i alkinil; ili R<17>i R<1S>zajedno obrazuju ketal ili keto grupu; iliR17iR18zaj<e>dno sa Cn ugljenikom za koji su vezane, obrazuju a-orijentisanu ili p-orijentisanu cikličnu strukturu:

gde je R'\alkil; i

supstituenti R', R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M, kao stoje definisano u Formuli I.

Oksidacijom se dobija smeša koja sadrži steroidno jedinjenje Formule VI:

R<17>, R<18>i Rx kao što je prethodno definisano u Formuli V;

E-L predstavlja grupu -CHR<6->CHR<7->ili -CR<6>=CR<7->, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je R<6>, odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R7 je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

M-G predstavlja grupu:

gde je R odabran iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i

supstituenti R<4>, R<i2>, A-A, B-B i G-J, su kao što je definisano u Formuli I.

Reakcija oksidacije je data Reakcionom Shemom D:

U preferentnom pristupu, proces oksidacije obuhvata oksidaciju enol etarskog supstrata Formule V-A za dobijanje smeše proizvoda koja sadrži dienon steroidno jedinjenje Formule VI-A. Kao što je ovde korišćeno, jedinjenju Formule VI-A odgovara Formula VI gde su supstituenti R<17>i R<18>zajedno sa ugljenikom C17za koji su vezani, obrazuju spirolaktonsku grupu, kao što je dato u Reakcionoj Shemi Dl:

Preferntno, uslovi i reaktanti rekacije oksidacije kao što je ovde opisano su izabrani tako da postupak dat Reakcionom Shemom Dl daje proizvodnu smešu koja sadrži (3-orijentisano dienon steroidno jedinjenje Formule VI-B:

U preferentnom pristupu, steroidni supstrat u reakciji oksidacije je supstrat odabran iz grupe koju čine:

Postupak u kojem je steroidni supstrat odabran iz grupe koju čine:

gde je R\ alkil.

U sledećem preferentnom pristupu, steroidni supstrat reakcije oksidacije je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

gde je Rx, alkil.

Preferentno, reakcijom oksidacije dobija se smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

gde je R\ alkil.

Još preferentnije, uslovi i reaktanti reakcije oksidacije su odabrani tako da se reakcijom dobija steroidno jedienjenje, odabrano iz grupe koja se sastoji od:

Generalno, Prijavilac je našao da se oksidacija može izvršiti premajednom od dva postupka:

1. Halogenizacija/ dehidrohalogenizacija

Prvi postupak za oksidaciju enol etarskog supstrata Formule V je reakcija enol etarskog supstrata sa izvorom halogenida i vodom da bi se dobio halogenizovani intermedijer na C6 položaju. Preferentno, izvor halogena je elektrofilan, kao na primer elektrofilni izvor hlora ili broma. Halogenizovani intermedijer je zatim dehidrogenizovan reakcijom intermcdijera sa bazom , pri čemu se obrazuje steroidno jedinjenje Formule VI.

2. T ransfer hidrida

Drugi postupak oksidovanja enol etarskog suptstrata podrazumeva reakciju enol etarskog supstrata Formule V sa oksidujućim agensom u prisustvu vode, pri čemu se dobija steroidno jedinjenje Formule VI. Preferentno, enol etarski supstrat reaguje sa reagensom oksidacije u količini koja predstavlja višak u odnosu na stehiometrijsku količinu reagensa oksidacije koja je potrebna za oksidaciju enol etarskog supstrata. Posebno, preferentno je da reaguje enol etarski supstrat sa oko 1.01 do oko 1.50 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa, odnosno sa oko 1.01 do oko 1.25 molarna elkvivalenta oksidujućeg agensa, a najbolje sa oko 1.01 do oko 1.05 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa.

Preferentno, enol etarski supstrat i oksidujući agens reaguju u prisustvu vode i rastvarača. Odgovarajući rastvarači su dimetilformamid, acetonitril, metanol, aceton, metilen hlorid i njihova smeša. Posebno preferntni rastvarači su metilen hlorid i smeša metilen hlorida i metanola. Na primer, u preferentnom pristupu, enol etarski supstra i oksidujući agens reaguju u prisustvu vode i smeše metilen hlorida i metanola.

Odgovarajući oksidujući agensi koji se koriste u reakciji oksidacije su, na primer, dihlorodicijanobenzohihon /DDQ), o-hloranil (3,4,5,6-tetrahloro-o-benzohinon), p-hloranil (2,3,5,6-tetrahloro-p-benzohinon) i njihove smeše. Obično, procesi oksidacije steroidnog supstrata, dati u prethodnom stanju tehnike, ako preferentni oksidujući agensi imaju DDQ u odnosu na o-hloranil ili p-hloranil, budući daje DDQ poznat kao jači oksidant koji dozvoljava manje sporednih reakcija u toku oksidacije steroidnog supstrata. Na primer, i pored toga što su hloranil oksidujući agensi značajno jeftiniji nego DDQ, hloranil oksidujući agensi mogu često da daju sporedne proizvode oksidacije kao što su jedinjenja supstituisanog dihidrohinona koja mogu predstvaljati problem i/ili teška za uklanjanje iz proizvodne smeše, posebno pri proizvodnji na veliko. Međutim, kao deo ovog pronalaska, Prijavilace je otkrio efikasniji postupak za uklanjanje supstituisanih dihidrohinon sporednih proizvoda i izolovanje steroidnog proizvoda iz proizvodne smeše dobijene oksidacijom kao što je opisano u daljem tekstu, i na taj način obezbedio efikasniji i ekonomičniji postupak za oksidaciju enol etarskih steroidnih supstrata.

lako ni je neophodno ili kritično za pronalazak, Prijavilac je otkrio da preferentnan redosled dodavanja reagenasa može da obuhvati uvođenje čvrstog steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa u reakciju pre dodavanja vode i/ili rastvarača. Bez vezivanja za određenu teoriju, nađeno je da dodavanje čvrstih reaktanata pre dodavanja vode ili rastvarača vodi do povećane brzine rekacije i/ili manje nečistoća u proizvodu, što ukazuje na to da bi trebalo slediti takav redosled dodavanja, posebno u komercijalnim primenama postupka. Dalje, kada reakcija oksidacije obuhvati primenu i vode i rastvarača, alterntivno je preferentnije prethodno pomešati vodu i rastvarač kako bi se dobila smeša voda/rastvarač pre reakcije sa enol etarskim supstratom i oksidujućim agensom .

Tako, u određenim pristupima, preferentan način dodavanja reaktanata se može opisati na sledeći način. U prvom pristupu, proces oksidacije obuhvata uvođenje steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa u reakcionu zonu, pa zatim reakciju steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa sa rastvaračem i vodom u reakcionoj zoni za dobijanje proizvodne smeše koja sadrži jedinjenje Formule VI. U sledećem pristupu, postupak obuhvata pripremu pre-smeše supstrata koja se sastoji od steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa. Pre-smeša susptrata zatim reaguje sa rastvaračem i vodom pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje Formule VI. Na kraju, u trećem pristupu, proces oksidacije obuhvata reakciju steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa sa prethodno pripremljenim reakcionim medijumom koji sadrži rastvarač i vodu.

Do sada poznate reakcije oksidacije enol etra, korišćenjem hloranila kao oksidujućeg agensa, pokazuju da neizreagovani hloranil predstavlja izvor nečistoća u smeši proizvoda. Tako, u nekim pristupima postupka ovog pronalaska, može biti preferentna reakcija smeše proizvoda sa redukcionim sredstvom kako bi se reakcija prekinula i na taj način uklonio neizreagovani hloranil. Odgovarajući redukcioni agensi za reakciju proizvodne smeše reakacije oksidacije su sulfiti, metabisuliti i njihove smeše, pri čemu je metabisulfit, preferentan. Na primer, u posebno preferentnom pristupu, smeša proizvoda reaguje sa svežim rastvorom metabisulfita pre regeneracije steroidnog jedinjenja iz smeše proizvoda.

Dalje, kao što je prethodno opisano, do sadašnje iskustvo u ovoj oblasti ukazuje da supstituisani spredni proizvodi dihidrohinona su primarna nečistoća povezana sa reakcijom enol etarske oksidacije pomoću hloranila kao oksidujućeg agensa. Na primer, u preferenentnom pristupu, postupak ovog pronalaska obuhvata oksidaciju steroidnog supstrata Formule V, reakcijom sa p-hloranilom u prisustvu vode i rastvarača, poželjno daje rastvarač smeša metilen hlorida i metanola. Postupak dobijanja reakcione smeše obuhvata steroidno jedinjenje Formule VI i, obično, sporedni proizvod supstituisan dihidrohinon. Prema tome, u određenim preferentnim pristupima ovog pronalaska, može biti poželno dalje uklanjanje sporednih proizvoda dihidrohinona iz proizvodne smeše pre regeneracije steroidnog jedinjenja.

Tako, u preferentnom pristupu, postupak pronalaska dalje obuhvata uklanjanje sporednog proizvoda dihidrohinona iz smeše proizvoda, taloženjem, poželjno reakcijom smeše sa vodom. U preferentnom pristupu, gde su metilen hlorid i metanol korišćeni kao sistem rastvarača za reakciju oksidacije, reakcijom smeše proizvoda i vode obično se dobija dvofazni sistem gde se metanol nalazi pretežno u vodenoj fazi, a spredni proizvod dihidrohinon se taloži u organskoj fazi, te je tako omogućeno da se sporedni proizvod dihidrohinona ukloni iz smeše proizvoda diltracijom organske faze ili, alterntivno, filtracijom cele bifaze.

^Dosadašnje iskustvo ukazuje da smeša proizvoda može još da sadrži sporedni proizvod, rezidulani dihidrohinon čak i posle taloženja ovog sporednog proizvoda iz smeše proizvoda kao što je prethodno opisano. Tako, dodatni preferentni pristupi ovog pronalaska obuhvataju uklanjanje sporednog proizvoda, rezidualnog dihidrohinona iz smeše. Preferentno, zaostali sproredni proizvod dihidrohinon se može ukloniti iz smeše proizvoda taloženjem, na primer reakcijom smeše sa bazom, a još bolje reakcijom smeše sa bazom pod anhidrovanim uslovima odnosno u bez veće količine vodene faze. Na primer, bez vezivanja za određenu teoriju, dosadašnje iskustvo ukazuje na to da rekacijom smeše sa bazom pod anhidrovanim uslovima ili u odsustvu značajne količine vodene faze dolazi do efikasnog taloženja sprednog proizvoda soli dihidrohinona. Nasuprot prethodno iznetom iskustvu sa taloženjem dihidrihinon sprednog proizvoda iz proizvodn smeše dodatkom vode ili vodenog rastvora kiseline ili baze, gde taloženje dihidrohinon sprednog proizvoda vodenom fazom daje želatiran čvrsti ostatak koji je neefikasan ili nezgodan za primenu u komercijalne svrhe, Prijavilac je otkrio da reakcijom smeše sa bazom pod anhidrovanim uslovima ili u odsustvu značajne količine vodene faze, dovodi do efikasne precipitacije sprednog proizvoda soli dihidrohinona koje se mogu lakše ukloniti iz proizvoda, na primer, brzom filtracijom. Prijavilac je takođe otkrio da

reakciojm smeše proizvoda sa bazom u anhidrovanim uslovima ima dodatnu prednost time što obczbeđuje opšti postupak taloženja sprednog proizoda dihidrohinona čak kada traženo jedinjenje sadrži funkcionalne grupe koje su obično podložne reakcijama sa bazama pod drugim uslovima. Prema tome, u određenim preferntnim pristupima, ovaj pronalazak obezbeđuje efikasnije postupke i efikasnije uklanjanje dihidrohinon sporednog proizvoda.

Odgovarajuće baze za uklanjanje dihidrohinon sporednog proizvoda iz smeše sa proizvodima su hidroksidi alkalnih metala kao što je kalijum hidroksid, natrijum hidroksid,

litijum hidroksid i njihove smeše. Preferntno, baze su kalijum hidroksid, odnosno natrijum

- hidroksid u granulama. Na primer, kao što je prethodno opisano, dosadašnje iskustvo ukazuje na to da kalijum hidroksid, a posebno natrijum hidroksid u granulama reaguje sa dihidrohinonom iz smeše proizvoda pod heterogenim uslovima i u odsustvu veće količine vodene faze za dobijanje nerastvornih soli dihidrohinona, koej se zatim lako uklanjaju filtracijom. Posle krajnjeg uklanjanja soli dihidrohinona, steroidni proizvod se može regenerisati iz smše proizvoda, taloženjem.

U preferentnom pristupu, posle uklanjanja dihidrohinona, kao što je prethodno opisano, i pre regeneracije steroidnog jedinjenja iz smeše, postupak obuhvata još i ispiranje smeše , vodom radi uklanjanja ostataka baze ili dihidrohinona. Preferntno, steroidni proizvod je zatim regenerisan iz smeše, a najbolje precipitacijom. Važno je napomenuti da je steroidni proizvod veoma rastvoran u metilen hloridu. Tako, kada proizvod smeše sadrži kao rastvarač metilen hlorid, često je poželjno zameniti rastvarač metilen hlorid odgovarajućim rastvaračem kao što je metanol ili voda radi precipitacije steroidnog proizvoda. Na primer, u preferentnom pristupu, metanol je dodat u smešu i metilen hlorid je uklonjen iz smeše, destiacijom. Posle uklanjanja metilen hlorida, steroidni proizbod je regenerisan taloženjem, poželjno reakcijom smeše proizvoda sa vodom. U određenim preferentnim pristupima, regenerisan steroidni proizvod se može isprati vodom, metanolom ili njihovom smešom, poželjno smešom vode i metanola. Na kraju, postupak pronalaska može da obuhvati i sušenje regenerisanog steroidnog proizvoda prema poznatim postupcima u tehnici.

Celokupni proces

U posebno preferentnom pristupu, prethodni stupnjevi su komb ino vani u postupak za dobijanje dienon steroidnog jedinjenja Formule VI-A. Ukupna reakcija je data u Reakcionoj Shemi E.

U posebno preferentnom pristupu, ova pronalazak je usmeren ka dobijanju y-laktona (17a)-l 7-hidroksi-3-okso-Pregna-4,6,9(l l)-trien-21-karboksilne kiseline (npr., A<9>(<11>)-kanrenon). Ovaj postupak je prikazan Reakcionom Shemom F, datoj u daljem tekstu.

Postupak generalno obuhvata reakciju steroidnog supstrata sa 3-metoksi-androsta-4,5,9(11 )-trien-17-ona sa bazom i rastvarače koji sadrži sulfonijum so, da bi se dobio oksirano intermedijerno jedinjenje, (17P)-3-metoksi-spiro[andostra-3,5,9(l 1)-17, 2'-oksiran]. Ovo intermedijenro jedinjenje se zatim dovodi u kontakt sa diestrom malonske kiseline i bazom u prisustvu rastvarača, tako da se dobije diksrboksilatni steroidni intermedijer etil estar y-lakton (17a)-17-hidroksi-3-matoksi-pregna-3,5,9(l l)-trien-21, 21-dikarboksilne kiseline. Dikarboksilatni steroidni intermedijer je zatim dekraboksilovan reakcijom sa halogenidom alkalnog metala i vodom, da bi se dobo etar steroidnog jedinjenja y-lakton (17a)-pregna-3,5,9(1 l)-trien-21-karboksilne kiseline. Enol etarsko sterodino jedinjenje se zatim oksiduje, poželjno kontaktnom da agensom za oksidaciju u prisustvu vode, da bi se dobio proizvod A9'" canrenon.

Dalje, kao stoje prethodno opisano i prikazano Reakcionom Shemom G. sledeći pristup ovog pronalaska upućuje na nove postupke za pripremanje metil vodonik 9,1 la-epoksi-1 7a-hidroksi-3-oksopregn-4-en-7a-21-dikarboksilata, y-laktona (npr., eplerenon ili epoksimeksrenon).

Postupak obuhvata pripremanje y-laktona (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l 1)-trien-21-karboksilne kiseline (tj.A^'^'canrenon) kao što je prthodno opisano u reakcionoj Shemi F (prikazano ka Faze 1-4 u Reakcionoj Shemi G). A<9>(<ll>)"canrenon zatim reaguje sa alkil furanom i Levvis-ovom bazom da bi se dobilo 7a-furil intermedijerno jedinjenje Formule VII. 7a-furil intermedijerno jedinjenje Formule Vll je konvertovano u 7a-metoksikarbonil intermedijerno jedinjenje Formule IX, poželjno oksidacijom a-furil intermedijernog jedinjenja Formule VII, koje se zatim konvertuje u epoksimeksrenon steroidno jedinjenje. Opšti postupci za dobijanje eplerenona i postupci za konverziju y-laktona (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(1 l)-trien-21-karboksilne. kiseline (tj. A9(!1)~canrenon) u eplerenon je detajnije opisan u U.S: Patent Application Serial No. , sa nazivom "Processes To Prepare Eplerenone", koja je podneta istog datuma kao i ova i čiji je tekst ovde dat referencom u potpunosti.

PRIMERI

Sledeći primeri dalje ilustruju i objašnjavaju ovaj pronalazak. Prema tome, ovaj pronazak ne bi trebalo daje ograničen detaljima datim u ovim primerima.

Kao što je dato u Primerima, steroidni supstrat značen skraćenicom "2DM" odnosi se na sterodino jedinjenje 3-metoksi-2-androsta-3,5,9(l l)-trien-17-on.

Primer 1: Dobijanje (17p)-3-metoksi-spiro[androsta-3,5,9(l l)-17-2'-oksirana]

Rastvor trimetilsulfonijum metilsulfata u DMSO (TSMS/DMSO rastvor) je pripremljen tako što je u balon od 500ml sa okruglim dnom na koji je montirana kapalica, a koji je stavljen na magnetnu mešalicu, dodat DMSO (300ml) i dimetil sulfat (69.7g). Dimetil sulfid (37.5g) je zatim dodat u reaktor u periodu od 15 minuta uz mešanje. Smeša je mešana još 4 sata na 50"C. U reaktor od 1L dodat je 2DM (lOOg), KOH u prahu ( 32 Ag) i THF (400ml), pri čemu je dobijena gusta smeša, koja je držana na temperaturi između 5° i 20°C uz odgovarajuće mešanje. Prethodno pripremljen TMSMS/DMSO rastvor je zatim dodat ovoj gustoj smeši i smeša je sad zagrejana do 65°C. Posle dva sata zagrevanja, smeša je uzorkovana za utvrđivanje potpunosti reakcije. Reakcija se smatra potpunom kada procenat površine 2DM iznosi manje od 0.5%. Po završetku reakcije, reakciona smeša je destilovana u vakuumu (45mmHg na 40°C) radi uklanjanja dimetil sulfida. Destilacija je nastavljena dok nije uklonjeno 300ml rastvarača. Posle destilacije, u smešu DMSO/proizvod dodataje voda (500ml) u toku 30 minuta na 40°C. Smeša DMSO/proizvoda i vode je ostavljena 30 minuta, pa zatim profiltrirana. Profiltrirani proizvod je zatim ponovo razmućen u vodi (500ml) na 40<U>C. Voda je ponovo razmućena, isprana još dva puta. Vlažni proizvod je zatim osušen pod vakuumom na 60<Q>C da bi se dobilo 102.6g proizvoda koji sadrži.94.5 težinskih % (17f3)-3-metoksi-spiro[androsta-3,4,9(l l)-17,2'-oksiran]-a.

Primer 2 Dobijanje (17P)-3-metoksi-spiro[androsta-3,5,9(l l)-17,2'-oksirana]

U reaktor od 1L dodat je 2DM (25.0g), THF (129g), 22% trimetilsulfonijum metilsulfat u DMSO (TSMS u DSO, 132g) na 3° do 5°C u struji azota. Zatim je u toku jednog sata na 3° do 15°C dodat IM rastvor Kot-Bu/THF rastvor (138g) i smeša mešana jedan sat na t3° do 15°C. Reakcija je završena posle jednog sata (<0.5% površine 2DM) u toku 1 sata. Dodataje voda (lOg) i dobijena smeša je destilovana u vakuumu (45mm Hg na 40°C) rasdi uklanjanja sporednogproizvoda dimetil sulfira. Destilacija je nastavljena dok nije uklonjeno 200g rastvarača. Posle destilacije, 200g vode je dodato u smešu DMSO/proi izvoda u toku 30 minuta na 40"C. Smeša DMSO/proizvoda i vode je ostavljena da stoji 30 minuta, pa zatim profiltrirana a. Profiltriran proizvod je ponovo razmućen dva puta u vodi (125ml) na 40°C. Kolač je ispran sa 3-5 zapremina MeOH na sobnoj temperaturi za dalje prečišćavanje. Vlažan proizvod je zatim osušen u vakuumu na 60°C da bi se dobio 88% prinosa proizvoda čistoće

>99%.

Primer 3 Dobijanje (1 7P)-3-metoksi-spiro[androsta-3,5,9(l l)-17-2'-oksirana]

Rastvor trimetilsulfonijum metilsulfata u DMSO (TSMS/DMSO rastvor) je pripremljen tako stoje u balon od 500ml sa okruglim dnom na koji je montirana kapalica, a koji je stavljen na magnetnu mešalicu, dodat DMSO (300ml) i dietilsulfid (37.5g). Dimetil sulfat (69.7g) je zatim dodat u reaktor u periodu od 15 minuta uz mešanje. Smeša je mešana još 4 sata na 50°C. U reaktor od 1L dodat je 2DM (lOOg), KOH u prahu (32.4g) i THF

(400ml). pri čemu je dobijena gusta smeša, koja je držana na temperaturi između 5° i 20°C uz odgovarajuće mešanje. Prethodno pripremljen TMSMS/DMSO rastvor je zatim dodat ovoj

■ gustoj smeši i smeša je sad zagrejana do 65°C. Posle dva sata zagrevanja, smeša je uzorkovana za utvrđivanje potpunosti reakcije. Reakcija se smatra potpunom kada procenat površine 2DM iznosi 0.5% ili manje. Po završetku reakcije, reakciona smeša je destilovana u vakuumu (45mmHg na 40°C) radi uklanjanja dimetil sulfida. Destilacija je nastavljena dok nije uklonjeno 300ml rastvarača. Posle destilacije, u smešu DMSO/proizvod dodataje voda (500ml) u toku 30 minuta na 40°C. Smeša DMSO/proizvoda i vode je ostavljena 30 minuta, pa zatim profiltrirana. Profitrirani roizvod je zatim ponovo razmućen u vodi (500ml) na 40°C. Voda je ponovo razmućena, isprana još dva puta. Vlažni proizvod je zatim osušen pod vakuumom na 60"C da bi se dobilo 102.6g proizvoda koji sadrži 94.5 težinskih % oksiranog intrmedijera oksirana.

Primer 4: Dobijanje (17p)-3-metoksi-spiro[androsta-3,5,9(l l)-17-2'-oksiran]

Rastvor trimetilsulfonijum metilsulfata u DMSO (TSMS/DMSO rastvor) je

pripremljen tako što je u balon od 500ml sa okruglim dnom na koji je montirana kapalica, a koji je stavljen na magnetnu mešalicu, dodat DMSO (300ml) i dietil sulfid (37.5g). Dimetil sulfat (69.7g) je zatim dodat u reaktor u periodu od 15 minuta uz mešanje. Smeša je mešana još 4 sata na 50"C. U reaktor od 1L dodat je 2DM (lOOg), KOH u prahu (32.4g) i THF

(400ml), pri čemu je dobijena gusta smeša, koja je držana na temperaturi između 5° i 20°C uz odgovarajuće mešanje. Prethodno pripremljen TMSMS/DMSO rastvor je zatim dodat ovoj gustoj smeši i smeša je sad zagrejana do 65°C. Posle dva sata zagrevanja, smeša je uzorkovana za utvrđivanje potpunosti reakcije. Reakcija se smatra potpunom kada procenat površine 2DM iznosi 0.5% ili manje. Po završetku reakcije, reakciona smeša je destilovana u vakuumu (45mmHg na 40"C) radi uklanjanja sporednog proizvoda, dimetil sulfida. Destilacija je nastavljena dok nije uklonjeno 300ml rastvarača. Posle destilacije, u smešu DMSO/proizvod dodataje voda (500ml) u toku 30 minuta na 40°C. Smeša DMSO/proizvoda i vode je ostavljena 30 minuta, pa zatim profiltrirana. Profitrirani proizvod je zatim ponovo razmućen u

vodi (500ml) na 40"C, dva puta.. Voda je ponovo razmućena, isprana još dva puta. Vlažni proizvod je zatim osušen pod vakuumom na 60°C da bi se dobilo 93.5g proizvoda koji sadrži 98.5 težinskih % intermedijera oksirana.

Primer 5: Dobijanje (17(3)-3"-metoksi-spiro[androsta-3,5,9(1 l)-17-2'-oksiranj-a -

U reaktor od 1L dodat je 2DM (lOO.Og), KOH u prahu (32.4g), TSMS (104g), THF (400ml) i DMSO (300ml). Smeša je zagrevana na 65°C uz mešanje. Posle dva sata zagrevanja, smeša je uzorkovana za utvrđivanje potpunosti reakcije. Reakcija se smatra poptunom kada procenat površine 2DM iznosu 0.5% ili manje. Po završetku reakcije, reakciona smeša je destilovana u vakuumu (45mmHg na 40°C) radi uklanjanja sprednog proizvoda, dimetil sulfida. Destilacija je nastavljena dok nije uklonjeno 300ml rastvarača. Posle dastilacije, u smešu DMSO/proizvod dodataje voda (500ml) u toku 30 minuta na 40°C. Smeša DMSO/proizvoda i vode je ostavljena 30 minuta, pa zatim profiltrirana. Profitrirani proizvod je zatim ponovo razmućen u vodi (500ml) na 40°C, dva puta. Konačno proizvod jc ispran metanolom (300ml), ponovnim razmzćivanjem^u trajanju od 2 sata na 20°C. Vlažni proizvod je zatim osušen pod vakuumom na 60°C da bi se dobilo 93.5g proizvoda koji sadrži 98.5 težinskih % intermedijer a oksirana.

Primer 6: Dobijanje etil estra y-lakton (17a)-17-hidroksi-3-metoksi-pregna-3,5,9,(l 1)-trien-21,21 -dikarboksilne kiseline

Reaktor od 1L je produvan azotom i dodat je intermedijer oksirana (50g), zatim anhidrovani etanol (138g), dietil malonat (46g) i rastvor od 21% natrijum etoksida (88g). Smeša je zagrevana da refluksuje (približno 79°C do 81°C), četiri sata i uzet uzorak za utvrđivanje potpunosti reakcije. Utvrđeno je daje reakcija potpuna kada sadrži manje od 1.0% intermedijera oksirana (što je određeno normalizacijom procenta površine). Po završenoj reakciji, reakciona smeša je ohlađena do temperature od 40°C do 70°C i smeša neutralisana dodavanjem glacijalne sirćetne kiseline (15.5g) u reakcionu smešu u toku 30 minuta, pa zatim dodatkom vode (25g). Rastvor je ohlađen na 15°C, pa je dodato još vode (225g) u toku 60-90 minuta. Gusta smeša je ostavljena da stoji na 15°C još 30 minuta, pa je proizvod izolovan filtriranjem i isprana ponovnim razmućivanjem 30% MeOH/vodom z/z (500ml) kako bi se dobio mokri kolač. Proizvod je osušen pod vakuumom na 60°C, preko noći. Reakcijom je dobijeno 65.5g proizvoda koji predstavlja 96tež. % prinosa (ne korigovan za analizu).

Primer 7: Dobijanje etil estra v-lakton (17a)-17-hidroksi-3-mefoksi-pregna-3,5,9,(l 1)-trien-21,21 -dikarboksilne kiseline

Reaktor od 1L je produvan azotom i dodat je intermedijer oksirana (50g), zatim MDF (88g), dietil malonat (46g) i rastvor od 21% natrijum etoksida (88g). Smeša je zagrevana na 80°C do 95°C), 6 sati i uzet uzorak za utvrđivanje potpunosti reakcije. Utvrđeno je daje reakcija potpuna kada sadrži manje od 1.0% intermedijera oksirana (što je određeno normalizacijom procenta površine). Po završenoj reakciji, reakciona smeša je ohlađena do temperature od 40°C. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem glacijalne sirćetne kiseline (15.5g) u reakcionu smešu u toku 25 minuta, pa zatim dodatkom vode (920ml) u toku 30 minuta. Proizvod izolovan filtriranjem i ispran ponovnim razmućivanjem u vodi (400ml) Kolač je osušen pod vakuumom na 60°C, preko noći, da bi se dobilo 61.6g proizvpda koji predstavlja prinos od 90 tež. % ( ne korigovan za analizu).

Primer 8: Dobijanje y-lakton (17a)-pregna-3,5,9,(l l)-tnen-21-karboksilne kiseline

Reaktor od 1L je produvan azotom i zatim je dodat dikarboksilatni intermedijer (64.Og), natrijum hlorid (13.29g), dimetilformamid (192.Omi) i voda (4.1 ml). Smeša je zagrevana da refluksuje (135°C do 142°C), i ostavljena 8 sati pre uzimanja uzorka za utvrđivanje potpunosti reakcije. Utvrđeno je daje reakcija potpuna kada količina dikarboksilatnog intermedijera koja zaostaje u reakcionoj smeši iznosu 0.5% ili manje (što je određeno normalizacijom % površine). Po završenoj reakciji, temperatura je smanjena na40°C i dodata je voda (256ml) u toku 30 minuta. Proizvod je zatim ohlađen do 20°C ostavljen da sotji na toj temperaturi još 30 minuta pre nego što se izoluje. Proizvod je izolovan filtriranjem, pa zatim ispran dodatkom vode (256ml), a onda sa 15g metanola. Proizvod je osušen u vakuumu na 60"C, preko noći pri čemu je dobijeno 53.Og beličaste čvrste supstance.

Primer 9: Dobijanje y-lakton (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l l)-trien-21

karboksilne kiseline (tj.A<9>'")-kanrenon)

Enol etarski supstrat (100.0 g) i hloranil (72.2g) su dodati u reaktor od 1L, pa je zatim dodat prethodno pripremljen rastvor metilen hlorida (200ml), metanola (120ml) i vode (40ml) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana da refluksuje (42°C), 2 sata u toku kojeg se smeša transformisala od žute suspenzije u crveno-braon homogeni rastvor. Potpunost reakcije je prverena LC. Po završenoj reakciji, rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je rastvor 20% natrijum metabisulfata (30ml). Dobijena sme.ša je mešana 30 minuta. Dodataje voda (490ml) i dobijena dvofazna smeša je mešana 30 minuta. Sporedni proizvod dihidrohinon se staložio u organskoj fazi. Celokupna bifazna smeša je profiltrirana kako bi se odvojio staloženi spredni proizvod dihidrohinon i kolač je ispran dva puta metilen hloridom (70ml svaka porcija). Rezidualna vodena faza je uklonjena iz filtrata i organska faza je prebačena u reaktor radi uklanjanja preostalog sporednog proizvoda dihidrohinona. Preostali sporedni proizvod je uklonjen reakcijom rezidulane organske faze sa pulverizovanim KOH (6.6g), suspendovanim u metilen hloridu (70ml) uz mešanje. Suspenzija jc mešana 1 sat i profiltrirana radi uklanjanja sporednih proizvoda soli dihidrohinona. Sporedni proizvod je ispran dva puta metilen hloridom (66ml svaka porcija). Steroidni proizvod prisutan u filtratu je zatim izolovan kristalizacijom. Pre kristalizacije, organska faza je dva puta isprana vodom (300ml svaka porcija). Smeša je zatim destilovana na atmosferskom pritisku radi uklanjanja metilen hlorida. Dodat je metanol (379ml) i destilacija je nastavljena do temperature kupatila od 65°C do 75°C. Dodato je još metanola (35ml) i smeša je ohlađena na 40°C. Dodataje voda (500ml) u toku 1 sata. Suspenzija je zatim ohlađena na oko 3°C do 15°C i ostavljena na to temperaturi 30 minuta. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran rastvorom metanol/voda (1:1 z/z, 250ml). Čvrsti ostatak je osušen na 70°C u vakuum sušnici u struji azota do uspostavljanja ustaljene težine. Izolovano je 88.Og proizvoda (92.1% molarnog prinosa ne korigovanog za analizu).

Primer 10: Dobijanje y-lakton (17|3)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l l)-trien-21-karboksilne kiseline (tj.l7-epi-A<9>(<ll>)-kanrenon)

Enol etarski supstrat (61.3 g) i hloranil (44.2g) su dodati u reaktor od 1L, pa je zatim dodat prethodno pripremljen rastvor metilen hlorida (123ml), metanola (74ml) i vode (25ml) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana da refluksuje (42°C), 1 sat u toku kojeg se smeša transformisala od žute suspenzije u crveno-braon homogeni rastvor. Potpunost reakcije je prverena LC. Po završenoj reakciji, rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je rastvor 20% natrijum metabisulfata (19ml) i dobijena smeša je mešana 10 minuta. Dodata je voda (300ml) i dobijena dvofazna smeša je mešana 30 minuta. Sporedni proizvod dihidrohinon se staložio u organskoj fazi. Celokupna bifazna smeša je proifltrirana kako bi se odvojio staloženi spredni proizvod dihidrohinon i kolač je ispran dva puta metilen hloridom (37ml svaka porcija). Rezidualna vodena faza je uklonjena iz filtrata i organska faza je prebačena u reaktor radi uklanjanja preostalog sporednog proizvoda dihidrohinona. Preostali sporedni proizvod je uklonjen reakcijom rezidulane organske faze sa pulverizovanim KOH (4.2g), suspendovanim u metilen hloridu (45ml) uz mešanje. Suspenzija je mešana 1 sat i profiltrirana radi uklanjanja sporednih proizvoda soli dihidrohinona. Sporedni proizvod je ispran dva puta metilen hloridom (37ml svaka porcija). Steroidni proizvod prisutan u filtratu je zatim izolovan kristalizacijom. Pre kristalizacije, organska faza je dva puta isprana vodom (185ml svaka porcija). Smeša je zatim destilovana na atmosferskom pritisku radi uklanjanja metilen hlorida. Dodat je metanol (232ml) i destilacija je nastavljena do temperature kupatila od 65°C do 75°C. Dodato je još metanola (74ml) i smeša je ohlađena na 58°C. Dodataje voda (307ml) u toku 1 sata. Suspenzi ja je zatim ohlađena na oko 3°C do 15°C i ostavljena na to temperaturi 30 minuta. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran rastvorom metanol/voda (1:1 z/z, 150ml). Čvrsti ostatak je osušen na 70°C u vakuum sušnici u struji azota do uspostavljanja ustaljene težine. Izolovano je 51.2g proizvoda (87.5% molarnog prinosa ne korigovanog za analizu).

Primer 11: Dobijanje andostra-4,6,9(ll)-trien-3,17-diona

Enol etarski supstrat (4.2 g) i hloranil (3.7g) su dodati u reaktor od lOOmL, pa je zatim dodat prethodno pripremljen rastvor acetona (45ml) i vode (2.5ml) uz mešanje. Suspenzija je je mešana sat na sobnoj temperaturi u toku kojeg se smeša transformisala od žute suspenzije u crveno-braon homogeni rastvor. Potpunost reakcije je prverena LC. PO završenoj reakciji, rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je rastvor 20% natrijum metabisulfata (5ml) i dobijena smeša je mešana 10 minuta. Aceton je uparen pod sniženim pritiskom i dodat metilen hlorid (25ml). Bifazna smeša je profiltrirana kako bi se odvojio staloženi spredni proizvod dihidrohinon i kolač je ispran dva puta metilen hloridom (5ml svaka porcija). Rezidualna vodena faza je uklonjena iz liltrata i organska faza je prebačena u reaktor radi uklanjanja preostalog sporednog proizvoda dihidrohinona. Preostali sporedni proizvod je uklonjen reakcijom rezidulane organske faze sa pulverizovanim KOH (0.5g). suspendovanim u metilen hloridu (lOml) uz mešanje. Suspenzija je mešana 30 minuta i profiltrirana radi. Čvrsti ostatak je ispran dva puta metilen hloridom (5ml svaka porcija). Steroidni proizvod zaostao u filtratu je zatim izolovan kristalizacijom. Pre kristalizacije, organska faza je isprana dva puta vodom (15ml svaka porcija). Smeša je zatim destilovana na atmosferskom pritisku radi uklanjanja metilen hlorida. Dodat je metanol (20ml) i destilacija nastavljena do temperature suda od 65°C do 75°C. Dodato je još metanola (1.5ml) i smeša je ohlađena na 40°C. Dodataje voda (21ml) u toku 30 minuta uz hlađenje do sobne temperature. Suspenzija je ohlađena na 3° do 15°C i držana na toj temperaturi 30 minuta. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran vodom (lOml). Čvrsti ostatak je osušen na vazduhu na filteru do dobijanja ustaljene težine. Izolovano je 3.3g proizvoda (82.7% molamog prinosa ne korigovanog za analizu).

Primer 12: Dobijanje (17P)-3-metoksi-spiro[androsta-4,6,9(l l)-17,2'-oksirana]

Enol etarski supstrat (50.6 g) i hloranil (40.0g) su dodati u reaktor od lOOmL, pa je zatim dodat prethodno pripremljen rastvor metilen hlorida (lOOml), metanola (60ml) i vode (20ml) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana da na 35°C, 1.5 sat u toku kojeg se smeša transformisala od žute suspenzije u crveno-braon homogeni rastvor. Potpunost reakcije je proverena LC. Po završenoj reakciji, rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je rastvor 20%) natrijum metabisulfata (15ml) i dobijena smeša je mešana 10 minuta. Dodataje voda (250ml) i dobijena dvofazna smeša je mešana 30 minuta. Sporedni proizvod dihidrohinon se staložio u organskoj fazi. Celokupna bifazna smeša je profiltririan kako bi se odvojio staloženi spredni proizvod dihidrohinon i kolač je ispran dva puta metilen hloridom (30ml svaka porci ja). Rezudalna vodena faza je uklonjena iz filtrata i organska faza je prebačena u reaktor radi uklanjanja preostalog sporednog proizvoda dihidrohinona. Preostali sporedni proizvod je uklonjen reakcijom rezidulane organske faze sa pulverizovanim KOH (63). suspendovanim u metilen hloridu (lOml) uz mešanje. Suspenzija je mešana 20 minuta i profiltrirana radi uklanjanja sporednih proizvoda soli dihidrohinona. Sporedni proizvod je ispran dva puta metilen hloridom (3Omi svaka porcija). Steroidni proizvod prisutan u filtratu je zatim izolovan kristalizacijom. Metilen hlorid je uparen pod sniženim pritiskom. Dodat je metanol (lOOml) i zatim uparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan kao kristalni materijal i osušen na vazduhu na filteru do dobijanja ustaljene težine. Izolovano je 43.9g proizvoda (92.6% molarnog prinosa ne korigovanog za analizu).

Primer 13: Dobijanje etil estra v-lakton (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l l)-trien-21,21 -dikarboksilne kiseline

Enol etarski supstrat (20. g) i hloranil (18.Og) su dodati u reaktor od 1L, pa je zatim dodat prethodno pripremljen rastvor metilen hlorida (70ml), metanola (23ml) i vode (lOml) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana da refluksuje (42°C), 2 sata u toku kojih se smeša transfomisala od žute suspenzije u crveno4oraon homogeni rastvor. Potpunost reakcije je prverena LC. Po završenoj reakciji, rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodatje rastvor 20% Na2S?05(lOg) i dobijena smeša je mešana 30 minuta. Dodataje voda (160ml) i dobijena dvofazna smeša je mešana 30 minuta. Sporedni proizvod dihidrohinon se staložio u organskoj fazi. Celokupna bifazna smeša je profiltrirana kako bi se odvojio staloženi spredni proizvod dihidrohinon i kolač je ispran dva puta metilen hloridom (50ml svaka porcija). Rezidualna vodena faza je uklonjena iz filtrata i organska faza je prebačena u reaktor radi uklanjanja preostalog sporednog proizvoda dihidrohinona. Preostali sporedni proizvod je uklonjen reakcijom rezidulane organske faze sa pulverizovanim KOH (3.6g), uz mešanje. Suspenzija je mešana 30 minuta i profiltrirana radi uklanjanja sporednih proizvoda soli dihidrohinona. Sporedni proizvod (kolač) je ispran dva puta metilen hloridom (50ml svaka porcija), a dobijeni filtrat ispran dva puta vodom (50ml svaka porcija). Organska faza je koncentrovana radi dobijanja proizvoda u vidu čvrste supstance beličaste boje.

Primer 14: Dobijanje y-lakton (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l l)-trien-21 ,-karboksilne kiseline (tj.A<9>(<ll>)-kanrenon)

Enol etarski supstrat (50.1 g), aceton (200ml) i voda (50ml) su dodati u trogrli balon od 1 L sa okruglim dnom, opremljen megnetnom mešačicom. Dobijena smeša je ohlađena na

-4°C i odjednom je dodat l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (22.1 )g na temperaturi ispod 10°C Posptunost reakcije je proverena LC. Po završetku reakcije, dodat je etil vinil etar (2.5ml). Zatim je smeša spomešana saNaHC03(lOOml,Vzzas. vodeni rastvor) i dodat etil acetat (15Omi). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (lOOml). Organske frakcije su kombinovane i isprane dva puta vodom (200ml porcija). Rastvor je koncentrovan do oko lOOg. Dodat je DMF (25ml) i dobijeni rastvor je dodat u trogrli balon sa okruglim dnom od 500ml, koji sadrži DABCO(19.4g) u DMF-u (50ml), zagrejan na70°C. Po završenom dodavanje zaostali materijal je ispran u reakcioni sud sa još DMF-a (75ml). Smeša je mešana na 70°C, 2 sata, pa zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodataje voda (200ml). Dodat je metilen hlorid (200ml) i slojevi razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2(lOOml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% H2SO4(200ml), zatim vodom, (200ml). Organski sloj je zatim osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija narandžasto ulje. U ulje je dodat metanol (15ml) i smeša zagrevana kako bi se rastvoriila ulja i čvrsti ostaci. Proizvod je kristalisan i izolovan filtriranjem na 5°C, da bi se dobilo 37.2g žute čvrste supstance (75% korigovan molarni prinos). Primer 15: Dobijanje y-lakton (17a)-17-hidroksi-3-okso-pregna-4,6,9(l l)-trien-21- karboksilne kiseline (tj.A<9>(<11>)-kanrenon) Enol etarski supstrat (5.0g), aceton (20ml) i voda (5ml) su dodati u trogrli balon od 50ml sa okruglim dnom, opremljen megnetnom mešačicom. Dobijena smeša je ohlađena na -4°C i odjednom je dodat l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (2.2g) na temperaturi ispod 10°C Posptunost reakcije je proverena LC. Po završetku reakcije, dodat je etil vinil etar (0.25ml). Zatim je smeša spomešana saNaHC03(lOml,V2zas. vodeni rastvor) i dodat etil acetat (15ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (lOml). Organske frakcije su kombinovane i isprane dva puta vodom (20ml porcija). Rastvor je koncentrovan do oko lOg.

Dodat je DMF (2ml) i dobijeni rastvor je dodat u trogrli balon sa okruglim dnom od 50ml, koji sadrži L^CCVLiBr (po 1.3g od svakog) u DMF-u (5ml), zagrejan na70°C. Po završenom dodavanje zaostali materijal je ispran u reakcioni sud sa još DMF-a (8ml). Smeša je mešana na 70°C, 2 sata, pa zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodataje voda (25ml). Dodat je metilen hlorid i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa CFFCb (lOml). Kombinovani organski slojevi su isprani tri puta vodom, (25ml porcija). Organski sloj je zatim osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija žuto ulje. U ulje je dodat metanol (75ml) i smeša zagrevana kako bi se rastvoriila ulja i čvrsti ostaci. Proizvod je kristalisan i izolovan filtriranjem na 5°C, da bi se dobilo 4.0g žute čvrste supstance (83% molami prinos nekorigovan).

Iz prethodno datog. može se uočiti da su dobijeni dobri režirati prilikom dobijanja nekih jedinjenja ovog pronalaska. Prethodno opisani postupci i preparati se mogu menjati na različite načine bez udaljavanja odoblasti pronalaska, a namera je da se ovde opisani primeri tumače samo kao ilustracije i da ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.

Claims

■ 1. Postupak za dobijanje sterodinog jedinjenja Formule II:

gdeje : R;1, alkil,

R<12>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi; 12 12 12 A-A predstavlja grupu -CHR -CHR - ili -CR =CR , gde su R i R , nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; B-B je grupa -CHRI5-CHR16 ili a-orijentisana ili P-orijentisana ciklična grupa:

gde su R15 i R10 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; G-J predstavlja grupu:

gde su R<9>i R" nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; D-D predstavlja grupu:

gde je R<4>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; E-E predstavlja grupu:

gde je R<6>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i L-M predstavlja grupu:

gde je R<7>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil,

naznačen time, što postupak obuhvata reakciju steroidnog Formule I:

gde su supstitenti Ra, R<12>, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J i L-M kao što je prethodno definisano u Formuli 11, sa bazom i rastvaračem koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži jedinjenje Formule II.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što smeša sadrži je P-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II, pre nego a-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II, gdeP-orijentisani oksirani proizvod jedinjenja Formule II odgovara jedinjenju Formule II-B:

gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli II.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što su rastvarač, koji služi kao medijum, baza i reakcioni uslovi izabrani tako da se dobija dato P-orijentisano oksirano jedinjenje u donosu na odgovarajuće a-orijentisano oksirano jedinjenje u odnosu od oko 70:30.
4. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što su rastvarač, koji služi kao medijum, baza i reakcioni uslovi izabrani tako da se dobija dato P-orijentisano oksirano jedinjenje u donosu na odgovarajuće a-orijentisano oksirano jedinjenje u odnosu od oko 90:10.
5. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što su rastvarač, koji služi kao medijum, baza i reakcioni uslovi izabrani tako da se dobija dato<p->orijentisano oksirano jedinjenje u donosu na odgovarajuće a-orijentisano oksirano jedinjenje u odnosu od oko 95:5.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što postupak obuhvata još i:

pripremanje pre-smeše supstrata koja sadrži steroidni supstrat i bazu u rastvaraču koji služi kao medijum; i

mešanje pre-smeše supstrata sa rastvaračem koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je pre-smeša supstrata čuvana na teperaturi od oko 15°C ili nižoj, pre dodavanja rastvarača koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so.
8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je pre-smeša supstrata čuvana na teperaturi od oko 10°C ili nižoj pre dodavanja rastvarača koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so.
9. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je pre-smeša supstrata čuvana na teperaturi od oko 5°C ili nižoj, pre dodavanja rastvarača koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so.
10. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, pre-smeše supstrata, rastvarač izabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani,

dietilenghkol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše.
11. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, rastvarač izabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar,

dioksani, dietilenghkol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamin, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše.
12. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što su rastvarač koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so i rastvarač supstrata pre-smeše, nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od dimetilsulfoksida, dietil.etra, dioksana, dietilenghkol dimetil etra, trietilenglikol dimetil etra, dimetilformamina, tetrahidrofurana, dimetilacetamida, acetonitrila i njihove smeše.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je sulfonijum so, trimetilsulfonijum so.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je sulfoniju so, trimetilsulfonijum metil sulfat.
15. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, koji sadrži sulfonijum so, dimetilsulfoksid. 16. _ Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum pre-smeše supstrata, tetrahidrofuran. 17. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što postupak sadrži i pripremanje rastvarača koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so. 18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so pripremljen mešanjem dimetil sulfira kao agensa za alkolovanje u prisustvu rastvarača. 19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time, što je agens za alkilovanje odabran iz grupe koju čine dimetil sulfat ili dimetil iodid. 20. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što je agens za alkilovanje, dimetil sulfat. 21. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, odabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani, dietilenghkol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamin, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše. 22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što je rastvarač, koji služi kao medijum, dimetilsulfoksid. 23. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so, trimetilsulfonijum metil sulfat u dimetilsulfoksidu. 24. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što su rastvarač odabran kao rastvarač koji služi kao medijum, i koji sadrži sulfonijum so i rastvarač odabran kao rastvarač koji služi kao medijum, pre-smeše supstrata, nezavisni, pri čemu je rastvarač koji služi kao medijum pre-smeše steroidnog susptratan odabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani,

dietilenghkol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamin, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše. 25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, pre-smeše supstrata, tetrahidrofuran. 26. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je baza odabrana iz grupe koju čine hidroksidi alkalnih metala, hidridi alkalnih metala, t-butil alkoksidi alkalnih metala i hidroksidi zemnoalkalnih metala. 27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je baza odabrana iz grupe koja se sastoji od KOH, NaOH, LiOH, KH, NaH, LiH i njihovih smeša. 28. Postupak prema zahtevu 27, naznačen time, što je baza u čvrstom obliku. 29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time, što je baza, kalijum hidroksid. 30. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što molarni odnos baze i sulfonijum soli iznosi oko 0.75:1 do oko 1.5:1. 31. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što molarni odnos baze i sulfonijum soli iznosi oko 0.9:1 do oko 1.1:1. 32. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što obuhvata još i uklanjanja rastvarača iz smeše proizvoda, destilacijiom. 33. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što obuhvata i regeneraciju steroidnog proizvoda smeše precipitacijom, gde je regenerisani steroidni proizvod jedinjenje Formule II. 34. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što taloženje obuhvata reakciju smeše proizvoda sa vodom. 35. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što postupak obuhvata i ispsiranje regenerisanog sterodinog jedinjenja. 36. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je dati steroidni proizvod ispran vodom. 37. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je dati steroidni proizvod ispran vodom na temperaturi od najmanje oko 25"C. 38. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je dati steroidni proizvod ispran vodom na temperaturi od namanje oko 40°C. 39. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, stoje regenerisani sterodini proizvod ispran tako što je dati steroidni proizvod ispran alkoholom. 40. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što dati steroidni proizvod ispran alkoholom na temeraturi od oko 15°C do oko 30°C. 41. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što dati steroidni proizvod ispran alkoholom na temperaturi od oko 20°C 42. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti alkohol odabran iz grupe koju čine metanol, etanol, izopropanol, t4<p>utanol i njihove smeše. 43. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je dati alkohol, metanol. 44. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što obuhvata i sušenje regenerisanog sterodinog proizvoda. 45. Postupak prema zahtevu 44, naznačen time, što se sušenje regenerisanog proizvoda izvodi izlaganjem steroidnog proizvoda vazduhu ili struji azota. 46. Postupak prema zahtevu 45, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 20°C do oko 80°C. 47. Postupak prema zahtevu 45, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 60°C do oko 75°C. 48. Postupak prema zahtevu 45, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 70°C. 49. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata i: pripremanje pre-smeše steroidnog supstrata koja sadrži steroidni supstrat i rastvarač koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so; i mešanje baze i pre-smeše steroidnog supstrata. 50. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što je pre-smeša steroidnog supstrata dobijena mešanjem steroidnog supstrata, sullfonijum soli i rastvarača koji služi kao medijum. 51. Postupak prema zahtevu 50, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum izabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani, dietilenglikol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamin, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše. 52. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što je baza izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksida alkalnih metala, hidrida alkalnih metala, t-butil alkoksida alkalnih metala i hidroksida zemnoalkalnih metala. 53. Postupak prema zahtevu 52, naznačen time, što je baza, t-butil alkoksid zemnoalkalnog metala, odabran iz grupe koja se sastoji od kalijum t-butoksida, natrijum t-butoksida, litijum t-butoksida i njihove smeše. 54. Postupak prema zahtevu 53, naznačen time, što je baza kalijum t-butoksid. 55. Postupak prema zahtevu 54, naznačen time, što je sulfonijum so, trimetilsulfonijum so. 56. Postupak prema zahtevu 55, naznačen time, što je sulfonijum so, trimetilsulfonijum metil sulfat. 57. Postupak prema zahtevu 54, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum izabran iz grupe koju čine dimetilsulfoksid, dietil etar, dioksani, dietilenghkol dimetil etar, trietilenglikol dimetil etar, dimetilformamin, tetrahidrofuran, dimetilacetamid, acetonitril i njihove smeše. 58. Postupak prema zahtevu 57, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, tetrahidrofuran. 59. Postupak prema zahtevu 57, naznačen time, što je rastvarač koji služi kao medijum, dimetilsulfoksid. 60. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što molarni odnos baze i sulfonijum soli iznosi od oko 0.75:1 do oko 1.5:1. 61. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što molarni odnos baze i sulfonijum soli iznosi od oko 0.9:1 do oko 1.1:1. 62. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što obuhvata i uklanjanje rastvarača iz smeše proizvoda, destilacijom. 63. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što obuhvata i regeneraciju steroidnog proizvoda iz smeše proizvoda, taloženjem, pri čemu je regenerisani steroidni proizvod , jedinjenje Formule II. 64. Postupak prema zahtevu 63, naznačen time, što pomenuto taloženje obuhvata mešanje smeše proizvoda sa vodom. 65. Postupak prema zahtevu 63, naznačen time, što obuhvata još i ispiranje regenerisanog steroidnog proizvoda. 66. Postupak prema zahtevu 65, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je streroidni proizvod ispran vodom. 67. Postupak prema zahtevu 66, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod,

ispran tako što jesteroidni proizvod ispran vodom na temperaturi od najmanje oko 25°C. 68. Postupak prema zahtevu 66, naznačen time, sto je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran vodom na temperaturi od najmanje oko 40°C. 69. Postupak prema zahtevu 66, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran i tako što je steroidni proizvod ispran alkoholom. 70. Postupak prema zahtevu 69, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran alkoholom na temeraturi od oko 15°C do oko 30°C. 71. Postupak prema zahtevu 69, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran alkoholom na temperaturi od oko 20"C. 72. Postupak prema zahtevu 69, naznačen time, što je dati alkohol odabran iz grupe koju čine metanol, etanol, izopropanol, t-butanol i njihove smeše. 73. Postupak prema zahtevu 69, naznačen time, što je dati alkohol, metanol. 74. Postupak prema zahtevu 63, naznačen time, što obuhvata i sušenje regenerisanog steroidnog proizvoda. 75. Postupak prema zahtevu 74, naznačen time, što se sušenje regenerisanog steroidnog proizvoda izvodi izlaganje steroidnog proizvoda vazduhu ili azotu. 76. Postupak prema zahtevu 74, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 20°C so oko 80°C. 77. Postupak prema zahtevu 74, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 60°C do oko 75°C. 78. Postupak prema zahtevu 74, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 70°C. 79. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je steroidni supstrat, jedinjenje Formule I-A: 80. Postupak prema zahtevu 79, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži jedinjenje Formule II-A: 82. Postupak prema zahtevu 80, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži P-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II-A, pre nego a-orijentisano oksirano jedinjenje Formule II-A, pri čemu, P-orijentisani oksirani proizvod jedinjenja Formule II-A odgovara jedinjenju Formule II-C: 82. Postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule III:

gde su: R'<1>i R<x>nezavisno odabrani iz grupe koju čini alkil;

R<12>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi; A-A predstavlja grupu -CHR<1->CHR<2->ili -CR-CR2, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; B-B je grupa -CHRI5-CHR16 ili a-orijentisana ili (3-orijentisana ciklična grupa:

gde su R<IS>i R<u>' nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; G-J predstavlja grupu:

gde su R<9>i R<11>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; D-D predstavlja grupu:

gdejeR<4>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi; E-E predstavlja grupu:

gde je R 1 7" odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril i ariloksi; i L-M predstavlja grupu:

gde je R12 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, trioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil,

naznačen timeršto obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule II:

gde su supstituenti R<a>,R<x>,R<12>, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J i L-M steroidnog supstrata kao stoje definisano u Formuli III, sa diestrom malonske kiselina i bazom u pristustvu rastvarača, pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži jedinjenje Formule III, i

tretiranje smeše proizvoda radi uklanjanja ili inhibiranja baze. 83. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži jedinjenje

Formule 1II-B:

gde su R<a>, R<x>, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J i L-M kao što je definisano u Formuli III. 84. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što pomenuto tretiranje smešeproizvoda obuhvata uklanjnaje baze iz smeše proizvoda. 85. Postupak prema zahtevu 84, naznačen time, što pomenuto tretiranje smeše proizvoda obuvata neutralizaciju baze u smeši proizvoda. 86. Postupak prema zahtevu 85, naznačen time, stoje smeša proizvoda tretirana mešanjem smeše proizvoda i kiseline. 87. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što obuhvata još i: pripremanje pre-smeše streoidnog supstrata, koja sadrži steroidni supstrat, rastvarač i diestar malonske kiseline i mešanje baze i pre-smeše steroidnog supstrata. 88. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što je diestar malonske kiseline, alkil malonat. 89. Postupak prema zahtevu 88, naznačen time, što je diestar malonske kiseline, dimetil malonat ili dietil malonat. 90. Postupak prema zahtevu 88, naznačen time, što je diestar malonske kiseline, dietil malonat. 91. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što je baza, alkoksid alkalnog metala. 92. Postupak prema zahtevu 91, naznačen time, stoje baza, natrijum metoksid ili natrijum etokid. 93. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što je diestar malonske kiseline, dietil malonat, a baza je natrijum etoksid. 94. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, stoje rastvarač odabran iz grupe koju čine . anhidrovani alkohol, dimetilformamid, diemtilsulfoksid, dimetilacetamid i njihove smeše. 95. Postupak prema zahtevu 94, naznačen time, što je rastvarač, anhidrovani alkohol. 96. Postupak prema zahtevu 95, naznačen time, što je rastvarač, anhidrovani etanol. 97. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što je smeša proizvoda tretirana kiselinom, a data kiselina je odabrana da bude rastvorna u medijumu smeše proizvoda. 98. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, sto je smeša proizvoda tretirana kiselinom odabranom iz grupe koju čine sirćetna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i hlorovodonična kiselina. 99. Postupak prema zahtevu 98, naznačen time, što je data kiselina, sirćena kiselina. 100. Postupak prema zahtevu 98, naznačen time, što je smeša proizvoda pomešana sa od 0.75 do oko 1.5 molarna ekvivalenta kiseline. 101. Postupak prema zahtevu 98, naznačen time, što je smeša proizvoda pomešana sa od 0.85 do oko 1.05 molarna ekvivalenta kiseline. 102. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što obuhvata i hlađenje smeše proizvoda pre uklanjanja ili inhibiranja baze u smeši proizvoda. 103. Postupak prema zahtevu 102, naznačen time, što je smeša proizvoda ohlađena na temperaturu od oko 40°C do oko 75°C, pre uklanjanja ili inhibiranja baze u smeši proizvoda. 104. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što obuhvata još i regenerisanje steroidnog proizvoda iz smeše proizvoda, pri čemu je regenerisan steroidni proizvod, jedinjenje Formule III. 105. Postupak prema zahtevu 1.04, naznačen time, što je steroidni proizvod regenerisan iz smeše proizvoda, precipitacijom. 106. Postupak prema zahtevu 104, naznačen time, što obuhvata i ispiranje regenerisanog steroidnog proizvoda. 107. Postupak prema zahtevu 106, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran vodom. 108. Postupak prema zahtevu 106, naznačen time, što je regenerisani steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran alkoholom. 109. Postupak prema zahtevu 106, naznačen time, što je regenerisan steroidni proizvod ispran tako što je steroidni proizvod ispran smešom vode i alkohola. 110. Postupak prema zahtevu 109, naznačen time, što data smeša vode i alkohola sadrži od oko 10% cio oko 50% (težinskih) alkohola. 111. Postupak prema zahtevu 009, naznačen time, što data smeša vode i alkohola sadrži od oko 25%o do oko 35% (težinskih) alkohola. 1 12. Postupak prema zahtevu 109, naznačen time, što data smeša alkohola i vode sadrži oko 30% (težinskih) alkohola. 113. Postupak prema zahtevu 104, naznačen time, što obuhvata još i sušenje regenerisanog steroidnog proizvoda. 114. Postupak prema zahtevu 113, naznačen time, što se sušenje regenerisanog steroidnog proizvoda izvodi tako što je steroidni proizvod izložen vazduhu ili struji azota. 115. Postupak prema zahtevu 113, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temperaturi od oko 20°C do oko 70°C. 116. Postupak prema zahtevu 113, naznačen time, što je steroidni proizvod izložen struji azota na temeperaturi od oko 60°C. 117. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što obuhvata: pripremanje pre-smešekoja sadži bazu, diestar malonske kiseline i rastvarač; i mešanja steroidnog supstrata sa pomenutom pre-smešom, pri čemu se dobija smeša proizvoda. 118. Postupak prema zahtevu 82, naznačen time, što je steroidni supstrat jedinjenje Formule Il-A: 119. Postupak prema zahtevu 1 18, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži jedinjenje

Formule III-A:

gde je R\ alkil. 120. Postupak prema zahtevu 1 18, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži jedinjenje Formule II-C:

gde je R\ alkil. 121. Postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI:

gde su: R<4>i R12 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; R<17>i R<18>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksi, alkenil i 1718 17 1S

alkinil; ili R iR zajedno obrazuju ketal ili keto grupu; ili R iR zajedno sa Cn ugljenikom za koji su vezane, obrazuju a-orijentisanu ili P-orijentisanu cikličnu strukturu:

gde je Rx, alkil; A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR<2->ili -CR<1>=CR<2>, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; B-B je grupa-CHR ls-CHR16 ili a-orijentisana ili p-orijentisana ciklična grupa:

gde suR] ii R16 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; G-J predstavlja grupu:

gde su R9 i R<1>' nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; E-L predstavlja grupu -CHR6-CHR7- ili -CR6=CR7-, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je R<6>, odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R7 je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

i M-G predstavlja grupu:

gde je R odabran iz. grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

naznačen time, što postupak obuhvata

oksidaciju steroidnog supstrata Formule V:

gde je: R', alkil; E-E predstavlja grupu: gde je R6 odabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; L-M predstavlja grupu:

gde je R7 izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil; i

supstituentiR4,R<12>, R<17>, R<18>, A-A, B-B I G-J su kao stoje definisano u Formuli VI. 122. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, stoje steroidni supstrat, jedinejnje Formule V-A:

gde su supstituenti R<a>, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli V, a susptituenti R<4>, R<12>, A-A, B-B i G-J, su kao što je definisano u Formuli VI. 123. Postupak prema zahtevu 122, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži steroidno jedinjenje odgovarajuće Formule VI-A:

gde su supstituenti R<4>, R'\ A-A, B-B, G-J, E-L i M-G, kao što je definisano u Formuli VI. 124. Postupak prema zahtevu 122, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži steroidno jedinjenje odgovarajuće formule VI-B:

gde su supstituenti R<4>, R<i2>, A-A, B-B, G-J, E-L i M-G, kao što je definisano u Formuli VI. 125. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule V, sa reagensom oksidacije u prisustvu vode pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje Formule VI. 126. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što je oksidujući agens odabran iz grupe koju čine o-hlomail, p-hloranil, dihlordicijanobenzohinon i njihove smeše. 127. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što je oksidujući agens ,/7-hloranil. 128. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što je steroidni supstrat supstrat reaguje sa oksidujućim agensom u količini koja predstavlja višak u odnosu na stehiometrijsku količinu reagensa oksidacije koja je potrebna za oksidaciju steroidnog supstrata. 129. Postupak prema zahtevu 128, naznačen time, što steroidni supstrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.50 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa. 130. Postupak prema zahtevu 128, naznačen time, što steroidni supstrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.25 molarna ekvialenta oksidujućeg agensa. 131. Postupak prema zahtevu 128, naznačen time, što steroidni supstrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.05 molarna ekvivalenta oksidujućeg agensa. 132. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što steroidni supstrat i oksidujući agens reaguju u prisustvu ratvarača. 133. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što obuhvata: uvođenje steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa u reakcionu zonu; i reakciju steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa u reakcionoj zoni sa rastvaračem i vodom. 134. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što obuhvata : pripremanje pre-smeše susptrata koja sadrži steroidni supstrat i oksidujućeg agensa; i reakciju pre-smeše susptrata sa rastvaračem i vodom. 135. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što obuhvata: reakciju steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa sa prethodno pripremljenim reakcionim medijumom koji sadrži rastvarač i vodu. 136. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što je rastvarač odabran iz grupe koju čine dimetilformamid, acetonitril, metanol, aceton, metilen hlorid i njihove smeše. 13.7 Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, stoje rastvarač, metilen hlorid. 138. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što je rastvarač, smeša metilen hlorida i metanola. 139. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time, što su rastvarač i voda pomešani pre reakcije steroidnog suptrata sa oksidujućeg agensa. 140. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što obuhvata i izolovanje steroidnog jedinjenja formule VI iz smeše proizvoda. 141. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što obuhvata još i reakciju smeše proizvoda sa redukujućim reagensom.. 142. Postupak prema zahtevu 141, naznačen time, što je redukujući reagens odabran iz grupe koja se sastoji od sulfita, metabisulfita i njihove smeše. 143. Postupak prema zahtevu 125, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži supstituisani spredni proizvod dihidrohinon. 144. Postupak prema zahtevu 143, naznačen time, što obuhvata i uklanjanje supstituisanog sporednog proizvoda dihidrohinona iz smeše proizvoda i regeneraciju steroidnog jedinjenja Formule VI. 145. Postupak prema zahtevu 144, naznačen time, što uklanjanje sporednog proizvoda supstituisanog dihidrohinona iz smeše proizvoda obuhvata m,ešanje smeše proizvoda sa bazom. 146. Postupak prema zahtevu 145, naznačen time, što smeša proizvoda reaguje sa bazom pod anhidrovanim uslovima. 147. Postupak prema zahtevu 147, naznačen time, što je baza hidroksid alkalnog metala odabran iz grupe koja se sastoji od NaOH, LiOH, KOH i njihove smeše. 148. Postupak prema zahtevu 147, naznačen time, što je baza u čvrstom obliku. 149. Postupak prema zahtevu 148, naznačen time, što je baza, kalijum hidroksid. 150. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što postupak oksidacije obuhvata: reakciju steroidnog supstrata sa izvorom halogena u prisustvu ovde pri čemu se dobija halogenizovani steroidni intemedijer; i dehidrohalogenizaciju halogenizovanog intermedijera bazom pri čemu se dobija smeša proizvoda koja sadrži steroidni proizvod Formule VI. 151. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što je steroidni proizvod izabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je Rx, alkil. 152. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što je steroidni supstrat odabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je R<x>, alkil. 153. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što je steroidni proizvod Formule VI odabran iz grupe koju čine:

gde je R\ alkil. 154. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time, što je steroidni proizvod Formule VI odabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je Rx, alkil. 155. Postupak dobijanja steroidnog jedinjenja Formule VI:

gde su: R4 i R<12>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; R<17>i R<18>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksi, alkenil i alkinil; ili R<17>i R<18>zajedno obrazuju ketal ili keto grupu; ili R<17>iR<1>8zajedno sa Cn ugljenikom za koji su vezane, obrazuju a-orijentisanu ili p-orijentišanu cikličnu strukturu:

gde je R<x>, alkil; A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR<2->ili -CR=CR2, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; B-B je grupa -CHR1:,-CHR16 ili a-orijentisana ili p-orijentisana ciklična grupa:

ede suR15 i R16 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; G-J predstavlja grupu:

gde su R<9>i R<11>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; E-L predstavlja grupu -CHR<6->CHR<7->ili -CR<6=>CR<7->, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je R<6>, odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R7 je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

i M-G predstavlja grupu:

gde je R<9>odabran iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

naznačen time, što obuvata: reakciju steroidnog supstrata odgvorajuće Formule V:

gdeje: Ra, alkil; E-E predstavlja grupu: gde je R<5>odabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; L-M predstavlja grupu:

gde je R<7>izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil; i

supstituentiR4,R12,R17, R<18>, A-A, B-B 1 G-J su kao što je defi nisano u Formuli VI, sa oksidujućim agensom u prisustvu vode pri čemu se dovija smeša proizvoda koja sadrži steroidno jedinjenje Formule VI; i

reakciju smeše proizvoda sa bazom. 156. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što smeša proizvoda reaguje sa bazom pod anhidrovanim uslovima. 157. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je baza hidroksid alkalnog metala odabrana iz grupe koju čine NaOH, LiOH, KOH i njihove smeše. 158. Postupak prema zahtevu 157, naznačen time, što jebaza u čvrstom obliku. 159. Postupak prema zahtevu J 58, naznačen time, što je baza kalijum hidroksid. 160. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što obuhvata i reakciju smeše proizvoda sa redukujućim agensom pre reakcije smeše proizvoda sa bazom. 161. Postupak prema zahtevu 160, naznačen time, što je redukujući agens odabran iz grupe koju čine sulfit, metabisulfit i njihove smeše. 162. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što obuhvata još i regeneraciju steroidnog jedinjenja Formule VI iz smeše proizvoda. 163. Postupak prema zahtevu 162, naznačen time, stoje steroidno jedinjenje Formule VI regenerisano iz smeše proizvoda, precipitacijom. 164. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je oksidujući agens izabran iz grupe koja se sastoji od o-hloranila,/»-hloranila. dihlordicijanobenzohinona i njihove smeše. 165. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je oksidujući agens ,/j-hloranil. 166. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što steroidni supstrat reaguje sa oksidujućim agensom u količini koja je višak u odnosu na stehiometrijsku količinu oksidujućeg agensa potrebnog za oksidaciju steroidnog supstrata. 167. Postupakpremazahtevu 166, naznačen time, što steroidni supstrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.50 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa. 168. Postupak prema zahtevu 166, naznačen time, što steroidni susptrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa. 169. Postupak prema zahtevu 169, naznačen time, što steroidni susptrat reaguje sa oko 1.01 do oko 1.05 molarnih ekvivalenata oksidujućeg agensa. 170. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što sterodini supstrat i oksidujući agens reaguju u prisustvu rastvarača. 171. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što obuhvata i:

uvođenje steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa u erakcionu zonu; i mešanje ovog steroidnog supstrata sa oksidujućim agensom u reakcionoj zoni sa rastvaračem i vodom. 172. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što obuhvata još i:

pripremanje pre-smeše supstrata koja sadrži steroidni supstrat i oksidujući agens; i reakciju pre-smeše supstrata sa rastvaračem i vodom. 173. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što obuhvata:

mešanje steroidnog supstrata i oksidujućeg agensa sa pre-smešom reakcionog medijuma koji sadrži rastvarač i vou. 174. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što je rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od dimetilformamida, acetonitrila, metanola, acetona, metilen hlorida i njihove smeše. 175. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što je rastvarač, metilen hlorid. 176. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što je rastvarač smeša metilen hlorida i metanola. 177. Postupak prema zahtevu 170, naznačen time, što su rastvarač i voda pomešani pre mešanja sa steroidnim supstratpm i oksidujućim agensom. 178. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je sterodini supstrat jedinjenje Formule V-A:

gde su supstituenti R<a>, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli V i supstituenti R<4>, R<12>, A-A, B-B, G-J, kao što je definisano u Formuli VI. 179. Postupak prema zahtevu 178, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži steroidno jedinjenje odgovarajuće Formule VI-A:

gde su supstituenti R<4>, R<12>, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli VI. 180. Postupak prema zahtevu 178, naznačen time, što smeša proizvoda sadrži jedinjenje odgovarajuće Formule VI-B:

gde su supstituenti R<4>, R<12>, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli VI. 181. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je steroidni supstrat izabran iz grupe koja se sastoji od :

gde je R\ alkil. 182. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je steroidni supstrat izabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je Rx, alkil. 182. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, što je sterodini proizvod Fromule VI izabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je Rx, alkil. 184. Postupak prema zahtevu 155, naznačen time, stoje steroidni proizvod Formule VI

odabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je R<x>, alkil. 185. Postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI-A:

gde je R<12>izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; A-A predstavlja grupu -CHR'-CHR<2->ili -CR<1=:>CR<2>, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, aci-1, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; B-B je grupa -CHR1:,-CHR16 ili a-orijentisana ili P-orijentisana ciklična grupa:

gde su R<15>i R<16>ne<z>avisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; G-.I predstavlja grupu:

gde su R<9>i R11 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; E-L predstavlja grupu -CHR<6->CHR<7->ili -CR<6>=CR<7->, gde su R<6>i R<7>, nezavisne jedna od druge, pri čemu je'R6, odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; i R7 je odabrana iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil;

i M-G predstavlja grupu:

gde je R<9>odabran iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi;

naznačen time, što obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I:

gde je Ra, alki; D-D predstavlja grupu:

gde jeR4 izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; E-E predstavlj-a grupu:

Gde je R<6>izabrano iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril i ariloksi; L-M predstavlja grupu:

gde je R odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, aciloksialkil, cijano, nitro, tioalkil, aril, ariloksi, heteroaril, heterociklil, furil i supstituisani furil; i

supstituenti R<12>, A-A, B-B I G-J su kao stoje definisano u Formuli VI-A,

sa bazom i rastvaračem koji sadrži sulfonijum so pri čemu se dobija oksirani tntermedijerni steroid, jedinjenje Formule 11:

gde su supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli I reakciju oksiranog intermedijera Formule II sa diestrom malonske kiseline i bazom u rastvaraču, pri čemu se dobija intermedijeno jedinjenje dikarboksilat steroida Formule III:

gde je R<x>, alkil i supstituenti R<a>, R<12>, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E i L-M su kao što je definisnao u Formuli I.

dekarboksilaciju dikarboksilatnog intermedijera Formule III. pri čemu se dobija enol etar steroidno jedinjenje Formule V-A:

gde su supstituenti R<a>; R<12>, A-A, B-B, G-J, E-E i L-M kao što je definisano u Formuli I i oksidacijom enol etar steridnog jedinjenja Formule V-A dobija se steroidno jedinjenje Formule VI-A. 186. Postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule VI-C:

naznačen time, što obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I-A:

sa bazom u rastvaraču koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija oksirani intermedijer Formule II-C:

reakcije oksiranog intermedijera Formule II-C sa diestrom malonske kiseline i bazom u prisustvu rastvarača, da bi se dobio intermedijerno steroidno jedinjenje Formule III-C:

dekarboksilaciju intermedijernog karboksilata, jedinjenja Formule III-C, pri čemu se dobija enol etar sterodno jedinjenje Formule IV-C:

i

oksidaciju enlo etra steroidanog jedinjenja formule IV-C da bi se dobilo steroidno jedinjenje Formule VI-C. 187. Postupak za dobijanje steroidnog jedinjenja Formule X:

naznačen time, što obuhvata reakciju steroidnog supstrata Formule I-A sa bazom u rastvaraču koji sadrži sulfonijum so, pri čemu se dobija oksirani intermedijerni steroida, jedinjenje Formule IFC:

reakciju oksiranog intermedijernog steroida, jedinjenja formule II-C sa diestrom malonske kiseline i bazom u pristutvu rastvarača, pri čemu se dobija dikarboksilatno steroidno jedinjenje Formule III-C:

gde je Rx, alkil.

Dekarboksilaciju dikarboksilatnog intermedijernog jedinjenja Formule III-C, tako da se dobija jedinjenje Formule IV-C:

oksidaciju enol etarskog steroidnog jedinjenja Formule IC-C pri čemu se dobija dienon steroidno jedinjenje Formule Vl-C:

reakciju dienon steroidno jedinjenje Formule VI-c sa alkil furanom i Le\vis-ovom kiselinom, pri čemu se dobija 7a-furil intermedijer, jedinjenje Formule VII:

dobijanje 7a-metoksikarbonil intermedijernog jedinjenja Formule IX od 7a-furil intermedijernog jedinjenja Formule VII, gde jc dato jedinjenje Formule IX:

i konverziju 7a-metoksikarbonilnog intermedijera Formule IX u steroidno jedinjenje Formule X. 188. Steroidno jedinjenje Formule X:

dobijeno prema postupku koji obuhvata: reakciju steroidnog supstrata Formule I-A sa bazom u pristutvu rastvarača, koji služi kao medijum, a koji sadrži sulfonijum so pri čemu se dobija oskirani intermedijer steroidnog jedinjenja Formule II-C:

Reakcije oksiranog intermedijernog steroidnog jedinjenja Formule II-C, sa diestrom malonske kiseline i bazom u prisustvu rastvarača, pri čemu se dobija dikarboksilatno steroidno jedinjenje Formule III-C:

gde je R'\ alkil,

dekarboksilaciju dikarboksilatnog intermedijera jedinjenja Formule III-C pri čemu se dobija enol etar steroidno jedinjenje Formule IV-C: oksidaciju enol etar steroidnog jedinjenja Formule IV-C pri čemu se dobija dienon steroido jedinjenje Formule VI-C:

reakciju dienon steroidnog jedinjenja Formule VI-A sa alkil furanom i Lewis-ovom kiselinom, pri čemu se dobija 7a-furil intermedijer, jedinjenje Formule VII:

dobijanje 7a-metoksikarbonil intermedijernog steroidnog jedinjenja Formule IX, od

7a-furil intermedijernog steroidnog jedinjenja Formule VII , gde je dato jedinjenje Formule IX

<>;>

konvertovanje 7a-metoksikarbonilni intermedijernog steroidnog jedinjenja Formule IX u steroidno jedinjenje Formule X.