[go: up one dir, main page]

RS67304B1 - Novi inhibitori feroportina - Google Patents

Novi inhibitori feroportina

Info

Publication number
RS67304B1
RS67304B1 RS20251013A RSP20251013A RS67304B1 RS 67304 B1 RS67304 B1 RS 67304B1 RS 20251013 A RS20251013 A RS 20251013A RS P20251013 A RSP20251013 A RS P20251013A RS 67304 B1 RS67304 B1 RS 67304B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
iron
compounds
halogen
alkyl
Prior art date
Application number
RS20251013A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Dürrenberger
Michael Burgert
Susanna Burckhardt
Wilm Buhr
Aris Kalogerakis
Stefan Reim
Vania Manolova
Susan Boyce
Christopher John Yarnold
Paula Pena
Jon Shepherd
Cristina Lecci
Richard Jarjes-Pike
John Scott
Original Assignee
Vifor Int Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vifor Int Ag filed Critical Vifor Int Ag
Publication of RS67304B1 publication Critical patent/RS67304B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] UVOD
[0005] Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule (A-II), farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao lekova, posebno za upotrebu kao inhibitora feroportina, posebno za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti uzrokovanih nedostatkom hepcidina ili poremećajima metabolizma gvožđa, kao što su posebno stanja prezasićenja gvožđem, kao što su talasemija i hemohromatoza.
[0007] POZDINA I PRETHODNO STANJE TEHNIKE
[0009] Gvožđe je esencijalni element u tragovima za skoro sve organizme i posebno je relevantno u pogledu rasta i stvaranja krvi. Ravnoteža metabolizma gvožđa je u ovom slučaju prvenstveno regulisana nivoom oporavka gvožđa iz hemoglobina starećih eritrocita i duodenalnom apsorpcijom gvožđa iz ishrane. Oslobođeno gvožđe se apsorbuje preko creva, posebno putem specifičnih transportnih sistema (DMT-1, feroportin), prenosi u krvotok i time transportuje do odgovarajućih tkiva i organa (transferin, receptori transferina).
[0011] U ljudskom telu, element gvožđe je od velikog značaja, između ostalog za transport kiseonika, resorpciju kiseonika, ćelijske funkcije kao što je mitohondrijalni transport elektrona, kognitivne funkcije itd. i na kraju za celokupni energetski metabolizam.
[0013] U proseku, ljudsko telo sadrži 4 do 5 g gvožđa, koje je prisutno u enzimima, hemoglobinu i mioglobinu, kao i depo ili rezervno gvožđe u obliku feritina i hemosiderina. Približno polovina ovog gvožđa, oko 2 g, prisutna je kao hem gvožđe, vezano za hemoglobin eritrocita. Pošto ovi eritrociti imaju samo ograničen životni vek (75-150 dana), novi se moraju kontinuirano formirati, a stari razgrađivati (preko 2 miliona eritrocita se formira u sekundi). Ovaj visok kapacitet regeneracije postiže se makrofagima koji fagocituju stare eritrocite, liziraju ih i na taj način recikliraju tako dobijeno gvožđe za metabolizam gvožđa. Većina gvožđa potrebnog za eritropoezu, oko 25 mg dnevno, se obezbeđuje na ovaj način.
[0015] [0005] Dnevne potrebe za gvožđem kod odrasle osobe su između 0,5 i 1,5 mg dnevno, dok odojčadi i ženama tokom trudnoće treba 2 do 5 mg gvožđa dnevno. Dnevni gubitak gvožđa, npr. ljuštenjem kože i epitelnih ćelija, je nizak. Povećan gubitak gvožđa se javlja, na primer, tokom menstrualnog krvarenja kod žena. Generalno, gubitak krvi može značajno smanjiti nivo gvožđa, jer se oko 1 mg gvožđa gubi po 2 ml krvi. Kod zdrave odrasle osobe, normalan dnevni gubitak gvožđa od oko 1 mg se obično nadoknađuje putem dnevnog unosa hrane, čime se dnevne potrebe za gvožđem vraćaju na adekvatan nivo.
[0017] Nivo gvožđa se reguliše apsorpcijom, pri čemu je stopa apsorpcije gvožđa prisutnog u hrani između 6 i 12%, i do 25% u slučaju nedostatka gvožđa. Stopu apsorpcije reguliše organizam u zavisnosti od potreba za gvožđem i veličine zaliha gvožđa. U tom procesu, ljudski organizam koristi i dvovalentne i trovalentne jone gvožđa. Obično se jedinjenja gvožđa(III) rastvaraju u želucu pri dovoljno kiseloj pH vrednosti i tako postaju dostupna za apsorpciju. Apsorpcija gvožđa se vrši u gornjem delu tankog creva putem ćelija sluzokože. U tom procesu, trovalentno nehemsko gvožđe se prvo redukuje u ćelijskoj membrani creva do Fe(II) za apsorpciju, na primer pomoću gvožđe reduktaze (membranski vezan duodenalni citohrom b), tako da se zatim može transportovati u crevne ćelije pomoću transportnog proteina DMT1 (dvovalentni transporter metala 1). Nasuprot tome, hemsko gvožđe ulazi u enterocite kroz ćelijsku membranu bez ikakvih promena. U enterocitima, gvožđe se ili skladišti u feritinu kao depo gvožđe ili se oslobađa u krv putem transportnog proteina feroportina. Hepcidin igra centralnu ulogu u ovom procesu jer je esencijalni regulacioni faktor apsorpcije gvožđa. Dvovalentno gvožđe koje feroportin transportuje u krv pretvara se u trovalentno gvožđe pomoću oksidaza (ceruloplazmin, hefestin), a trovalentno gvožđe se zatim transportuje na relevantna mesta u organizmu transferinom (videti na primer „Balancing acts: molecular control of sisar iron metabolism“. M.W. Hentze, Cell 117,2004,285-297.).
[0019] Organizmi sisara nisu u stanju da aktivno oslobađaju gvožđe. Metabolizam gvožđa je u velikoj meri kontrolisan hepcidinom putem ćelijskog oslobađanja gvožđa iz makrofaga, hepatocita i enterocita.
[0021] [0008] Hepcidin je peptidni hormon koji se proizvodi u jetri. Preovlađujući aktivni oblik ima 25 aminokiselina (videti na primer: "Hepcidin, a key regulator of iron metabolism i mediator of anaemia of inflammation". T. Ganz, Blood, 102, 2003, 783-8), iako su pronađena dva oblika koja su skraćena na amino kraju, hepcidin-22 i hepcidin-20. Hepcidu Deluje na apsorpciju gvožđa preko creva i preko placente i na oslobađanje gvožđa iz retikuloendotelnog sistema. U telu, hepcidin se sintetiše u jetri iz onoga što je poznato kao pro-hepcidin, pri čemu prohepcidin kodira gen poznat kao HAMP gen. Formiranje hepcidina je regulisano u direktnoj korelaciji sa nivoom gvožđa u organizmu, tj. ako je organizam snabdeven dovoljno gvožđa i kiseonika, formira se više hepcidina, ako su nivoi gvožđa i kiseonika niski ili u slučaju povećane eritropoeze formira se manje hepcidina. U ćelijama sluzokože tankog creva i u makrofagima, hepcidin se vezuje za transportni protein feroportin, koji konvencionalno transportuje fagocitotski reciklirano gvožđe iz unutrašnjosti ćelije u krv.
[0023] Transportni protein feroportin je transmembranski protein koji se sastoji od 571 aminokiseline i formira se u jetri, slezini, bubrezima, srcu, crevima i placenti. Konkretno, feroportin je lokalizovan u bazolateralnoj membrani ćelija crevnog epitela. Feroportin vezan na ovaj naču Deluje tako da izvozi gvožđe u krv. U ovom slučaju, najverovatnije je da feroportin transportuje gvožđe kao Fe<2+>. Ako se hepcidin veže za feroportin, feroportin se transportuje u unutrašnjost ćelije, gde se odvija njegova razgradnja tako da je oslobađanje fagocitotski recikliranog gvožđa iz ćelija gotovo potpuno blokirano. Ako je feroportin inaktiviran, na primer hepcidinom, tako da nije u stanju da iznese gvožđe koje je uskladišteno u ćelijama sluzokože, uskladišteno gvožđe se gubi prirodnim oslobađanjem ćelija putem stolice. Apsorpcija gvožđa u crevima je stoga smanjena kada je feroportin inaktiviran ili inhibiran, na primer hepcidinom. Pored toga, feroportin je značajno lokalizovan u retikuloendotelnom sistemu (RES), kome pripadaju i makrofagi. Hepcidin igra važnu ulogu ovde kada je metabolizam gvožđa narušen hroničnom upalom. U slučaju upale, posebno se povećava interleukin-6, što pokreće povećanje nivoa hepcidina. Kao rezultat toga, više hepcidina se vezuje za feroportin makrofaga, čime se blokira oslobađanje uskladištenog gvožđa, što na kraju dovodi do anemije usled upale/inflamacije (AU ili AI).
[0025] S druge strane, ako se nivo gvožđa u serumu smanji, proizvodnja hepcidina u hepatocitima jetre se smanjuje tako da se oslobađa manje hepcidina i shodno tome se inaktivira manje feroportina, što omogućava transport veće količine uskladištenog gvožđa u serum.
[0027] Shodno tome, očigledno je da sistem hepcidin-feroportu Direktno reguliše metabolizam gvožđa i da poremećaj mehanizma regulacije hepcidina stoga ima direktan uticaj na metabolizam gvožđa u organizmu. U principu, mehanizam regulacije hepcidin-feroportu Deluje putem dva sledeća suprotna principa:
[0029] S jedne strane, povećanje hepcidina dovodi do inaktivacije feroportina, čime se blokira oslobađanje uskladištenog gvožđa iz ćelija u serum, čime se smanjuje nivo gvožđa u serumu. U patološkim slučajevima, smanjen nivo gvožđa u serumu dovodi do smanjenog nivoa hemoglobina, smanjene proizvodnje eritrocita i samim tim do anemije usled nedostatka gvožđa.
[0030] S druge strane, smanjenje hepcidina dovodi do povećanja aktivnog feroportina, što omogućava poboljšano oslobađanje uskladištenog gvožđa i poboljšanu apsorpciju gvožđa, npr. iz hrane, čime se povećava nivo gvožđa u serumu. U patološkim slučajevima, povećan nivo gvožđa dovodi do prezasićenja gvožđem.
[0032] Stanja i bolesti prezasićenja gvožđem karakterišu se viškom nivoa gvožđa. Pritom, problemi nastaju zbog viška nivoa gvožđa u serumu, što dovodi do gvožđa koje nije vezano za transferin (NTBI). NTBI se brzo i nespecifično apsorbuje od strane organa, što dovodi do akumulacije gvožđa u tkivima i organima. Prezasićenjee gvožđem uzrokuje mnoge bolesti i neželjena medicinska stanja, uključujući oštećenja srca, jetre i endokrinog sistema. Dalje, akumulacija gvožđa u mozgu je primećena kod pacijenata koji pate od neurodegenerativnih bolesti kao što su, na primer, Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest. Kao posebno štetan aspekt viška slobodnog gvožđa mora se pomenuti neželjeno formiranje radikala. Posebno joni gvožđa(II) katalizuju formiranje (između ostalog, putem Fentonove reakcije) reaktivnih vrsta kiseonika (ROS). Ovi ROS uzrokuju oštećenje DNK, lipida, proteina i ugljenih hidrata, što ima dalekosežne posledice u ćelijama, tkivima i organima. Formiranje ROS-a je dobro poznato i opisano u literaturi kao uzrok takozvanog oksidativnog stresa.
[0034] Dobro uspostavljena, do sada postojeća metoda za lečenje prezasićenja gvožđem zasniva se na konceptu smanjenja količine gvožđa u serumu povećanim uklanjanjem gvožđa iz organizma. Najstarija poznata i još uvek rutinska metoda lečenja kod inače zdrave osobe sastoji se od redovno zakazanih flebotomija (puštanja krvi). Kada se prvi put dijagnostikuje, flebotomije se obično zakazuju prilično često, npr. jednom nedeljno, dok se nivoi gvožđa ne dovedu u normalan opseg, nakon čega slede flebotomije koje se zatim zakazuju jednom mesečno ili svaka tri meseca, u zavisnosti od brzine prezasićenja gvožđem kod pacijenta.
[0036] Za pacijente koji ne mogu da tolerišu rutinsko vađenje krvi, dostupni su helatni agensi. Na primer, deferoksamin (takođe poznat kao desferioksamin B, N'-{5-[acetil(hidroksi)amino]pentil}-N-[5-({4-[(5-aminopentil)(hidroksi)amino]-4-oksobutanoil} amino)pentil]-N-hidroksisukcinamid ili Desferal®), koji je bakterijski siderofor, je uspostavljeni lek koji se koristi u helacionoj terapiji. Deferoksamin vezuje gvožđe u krvotoku kao helacioni agens i poboljšava njegovo izlučivanje putem urina i fecesa. Tipičan tretman hroničnog prezasićenja gvožđem zahteva potkožnu injekciju tokom perioda od 8-12 sati dnevno. Parenteralno injekcione kompozicije soli desferioksamina-B opisane su, na primer, u WO 1998/25887.
[0037] Dva novija leka, licencirana za upotrebu kod pacijenata koji redovno primaju transfuzije krvi za lečenje talasemije, što dovodi do razvoja prezasićenja gvožđem, su deferasiroks i deferipron.
[0039] Deferasiroks (Exjade®, 4-(3,5-bis(2-hidroksifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoeva kiselina), opisan na primer u WO 1997/49395, i deferipron (Ferriprox®, 3-hidroksi-1,2-dimetilpiridin-4(1H)-on) slično deluju kao helacioni agens za gvožđe, pa su stoga pogodni kao lek za terapiju helacijom gvožđa.
[0041] Opisana su i dalja jedinjenja koja deluju kao helacioni agens za gvožđe za upotrebu u lečenju prezasićenja gvožđem. Na primer, WO 2013/142258 se odnosi na kapsulirane čestice dietilentriaminpentaacetata (DTPA) i cink soli. WO 2003/041709 se odnosi na 4-hidroksi-2-alkilhinioline kao što je 4-hidroksi-2-nonilhiniolin kao helacioni agens za gvožđe. WO 1998/09626 se odnosi na helatna sredstva za lečenje stanja prezasićenja gvožđem na bazi kompozicija koje sadrže ditiokarbamat.
[0043] WO 2015/077655 se odnosi na derivate desferitiocina formule (A) ili (J).
[0045]
[0047] za upotrebu u lečenju bolesti prezasićenja gvožđem. Prema WO 2015/077655, utvrđeno je da navedeni derivati desferitiocina deluju kao helatni agensi gvožđa.
[0049] WO 2005/051411 se odnosi na nove antibiotike ili antimikotike na bazi oksahelina i njegovih derivata shodno formuli
[0051]
[0052] koji su opisani da deluju kao helatori gvožđa i da se koriste u lečenju bolesti prezasićenja gvožđem.
[0054] Nedostatak lečenja prezasićenja gvožđem helacionom terapijom je uklanjanje heliranog gvožđa iz tela kada je već došlo do prezasićenja gvožđem, umesto sprečavanja pojave poremećaja. Dalje, poznato je da uspostavljeni lekovi za helacionu terapiju gvožđem pokazuju toksični potencijal.
[0056] Može se očekivati da će savremeni pristupi sve više zameniti ovu metodu, posebno sa pospešenom spoznajom o osnovnim mehanizmima i razvojem odgovarajućih metoda lečenja na osnovu takvog znanja. Agonisti hepcidina ili jedinjenja koja imaju inhibitorni ili podržavajući efekat na biohemijske regulatorne puteve u metabolizmu gvožđa su u osnovi poznati iz prethodnog stanja tehnike.
[0058] Prezasićenje gvožđem može se javiti, na primer, ako je sprečena ekspresija hepcidina, na primer zbog genetskog defekta, kao što je kod poznate bolesti prezasićenja gvožđem, hemohromatoze. Hemohromatoza je bolest prezasićenja gvožđem uzrokovana mutacijama u genima koji kontrolišu sintezu hepcidina ili u samom genu za hepcidin. Niski ili odsutni nivoi hepcidina kod ovih pacijenata dovode do povećanih količina aktivnog feroportina, što omogućava povećanu apsorpciju gvožđa iz ishrane, što dovodi do teškog prezasićenja gvožđem, što uzrokuje oštećenja srca, jetre i endokrinog sistema. Pokazalo se da mimetički peptidi hepcidina, tj. peptidi koji se slično vezuju i inaktiviraju feroportin, efikasno obrću akumulaciju gvožđa u tkivu kod miševa sa nokautom hepcidina, modela hemohromatoze tipa 2 (juvenilne). (Ramos et al., Blood 2012).
[0060] [0025] Kod poznate bolesti prezasićenja gvožđem beta-talasemije, mutacija u genu za beta globin uzrokuje smanjenje proizvodnje hemoglobina i neefikasnu eritropoezu, nemogućnost proizvodnje adekvatnog broja crvenih krvnih zrnaca zbog oštećenja i smrti crvenih krvnih zrnaca u razvoju u koštanoj srži. Ovo uzrokuje povećanje brzine eritropoeze i smanjenje nivoa hepcidina kako bi se više gvožđa učinilo dostupnim za povećanu eritropoetsku aktivnost. Ovaj maladaptivni odgovor rezultira prezasićenjem gvožđem zbog smanjenog nivoa hepcidina, što dovodi do povećanih količina aktivnog feroportina, omogućavajući povećanu apsorpciju gvožđa iz ishrane, kao što je gore opisano. Crvena zrnca kod talasemije imaju skraćeno vreme poluraspada zbog toksičnosti neuravnoteženog odnosa alfa- i beta-podjedinica hemoglobina. Takođe, u lečenju beta-talasemije opisana je upotreba hepcidin mimetičkih peptida, i terapijsko obrazloženje se zasniva na povećanju aktivnosti hepcidina što dovodi do restrikcije gvožđa i smanjenja oštećenja posredovanog gvožđem u crvenim zrncima. Primena hepcidin mimetičkih peptida th3/+ mišu, modelu beta-talasemije koja nije zavisna od transfuzije, rezultirala je olakšanjem neefikasne eritropoeze, povećanjem vremena preživljavanja crvenih zrnaca i poboljšanjem anemije. U ovom modelu, sprečavanje prezasićenja gvožđem usled smanjenja apsorpcije gvožđa iz ishrane pokazalo se kao dodatna korist od terapije mimetikom hepcidina (Gardenghi et al, 2010; Casu et al 2013).
[0062] Opisani terapijski pristupi zasnivaju se na direktnom uključivanju u poremećeni put metabolizma gvožđa direktnim delovanjem preko primarnog regulatora hepcidina obezbeđivanjem mimetika hepcidina ili agonista hepcidina, tj. delovanjem u smislu neke vrste zamene ili snabdevanja hepcidinom. Pristup se zasniva na terapijskom obrazloženju za lečenje prezasićenja gvožđem, tj. viška nivoa gvožđa u serumu, inhibiranjem feroportina, putem mehanizma inaktivacije hepcidina, čime se blokira prekomerna apsorpcija gvožđa.
[0064] Dalje poznate bolesti povezane sa prezasićenjem gvožđem su bolesti povezane sa neefikasnom eritropoezom, kao što su mijelodisplastični sindromi (takođe poznati kao MDS ili mijelodisplazija), policitemija vera itd.
[0066] Dalje, mutacije u genima koji su uključeni u detekciju sistemskih zaliha gvožđa, kao što su hepcidin (Hamp1), protein hemohromatoze (HFE), hemojuvelin (HJV) i transferin receptor 2 (TFR2) uzrokuju prezasićenje gvožđem kod miševa i ljudi. Shodno tome, mogu se pomenuti bolesti povezane sa HFE i genskim mutacijama, hronične bolesti povezane sa hemolizom, bolesti srpastih ćelija, poremećaji membrane crvenih krvnih zrnaca, kao i nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (nedostatak G6PD), eritropoetska porfirija i Fridrihova ataksija. Dalje, podgrupe prezasićenja gvožđem obuhvataju transfuzijsko prezasićenjw gvožđem, intoksikaciju gvožđem, plućnu hemosiderozu, osteopeniju, insulinsku rezistenciju, afričko prezasićenje gvožđem, Halervordanovu Špac bolest, hiperferitinemiju, nedostatak ceruloplazmina, neonatalnu hemohromatozu i poremećaje crvenih krvnih zrnaca koji obuhvataju talasemiju, alfa talasemiju, intermedijalnu talasemiju, bolest srpastih ćelija i mijelodiplastični sindrom.
[0068] [0029] Dalje bolesti i/ili poremećaji i/ili bolesna stanja povezana sa povišenim nivoima gvožđa uključuju, ali nisu ograničena na, bolesti sa povišenim nivoom gvožđa, koje obuhvataju ataksiju, Fridrihovu ataksiju, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, kataraktu povezanu sa starenjem, bolesti mrežnjače povezane sa starenjem i neurodegenerativne bolesti, pri čemu takve neurodegenerativne bolesti obuhvataju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, neurodegeneraciju povezanu sa pantotenat kinazom, sindrom nemirnih nogu i Hantingtonovu bolest.
[0070] Hepcidin je odbrambeni peptid domaćina, koji predstavlja komponentu urođenog imunog sistema koji reaguje na invazivne organizme.
[0072] Opisano je da su mnoge bakterije u velikoj meri zavisne od snabdevanja gvožđem od strane domaćina (tzv. siderofilni organizmi) i da su razvile mehanizme za hvatanje gvožđa iz lokalnih tkiva. Sposobnost da se ograniči količina gvožđa dostupnog takvim organizmima pomoću feroportin-inhibitora može predstavljati efikasnu dodatnu terapiju. Jedan takav siderofilni organizam je Vibrio vulnificus, koji izaziva retke, ali izuzetno teške infekcije u priobalnim zajednicama, često kod osoba sa nedijagnostikovanim prezasićenjem gvožđem. Studije na životinjama koje su inokulirane smrtonosnom dozom Vibrio vulnificus pokazale su skoro 100% preživljavanja kao odgovor na lečenje hepcidina mimetičkim peptidima, inaktivirajući feroportin, bez obzira na to da li je lečenje započeto pre ili posle početka infekcije (Arezes et al 2015).
[0074] Kao poznati mimetici hepcidina mogu se pomenuti takozvani minihepcidini, opisani na primer u WO 2013/086143. Minihepcidini su sintetički peptidni analozi male veličine N-terminusa hepcidina koji je ključan za interakciju hepcidina sa feroportinom. Minihepcidini su razvijeni na osnovu toga što je utvrđeno da je prvih 9 aminokiselina hepcidina (DTHFPICIF) dovoljno za in vitro aktivnost (mereno kao razgradnja feroportina-GFP). Minihepcidini imaju modifikovanu sekvencu aminokiselina hepcidina-9 kako bi pokazali poboljšanu otpornost na proteolizu i poboljšanu biofizičku interakciju sa feroportinom. Opisano je da su minihepcidini korisni za lečenje stanja prezasićenja gvožđem kod ljudi izazvanih nedostatkom hepcidina.
[0076] WO 2015/069660 opisuje metode za povećanje ekspresije hepcidina za lečenje poremećaja prezasićenja gvožđem smanjenjem gvožđa koje nije vezano za transferin (NTBI) primenom modifikovanog transferina koji vezuje/oslobađa gvožđe.
[0078] Sva opisana jedinjenja koja deluju kao agonisti hepcidina, mimetici hepcidina ili inhibitori feroportina itd. su jedinjenja relativno velike molekulske težine, posebno ona koja se mogu dobiti pretežno genetskim inženjeringom. Opisani su različiti dalji pristupi na osnovu biomolekularnih interakcija i biomolekula. Nedostatak je složena priprema i visoka osetljivost takvih biomolekularnih jedinjenja. Posebno metode na bazi antitela protiv feroportina nisu dovoljno efikasne jer se feroportin inhibiran antitelima trajno reprodukuje u organizmu i inhibicija stoga nije dovoljno dugotrajna da bi se postigao željeni terapeutski efekat.
[0079] Poznata su i jedinjenja male molekulske težine koja igraju ulogu u metabolizmu gvožđa i mogu imati inhibitorni ili promotivni efekat.
[0081] Na primer, WO 2008/151288, WO 2008/118790, WO 2008/115999 i WO 2008/109840 opisuju jedinjenja koja deluju kao inhibitori dvovalentnog transportera metala-1 (DMT1) i njihovu upotrebu za lečenje poremećaja gvožđa kao što su talasemija ili hemohromatoza.
[0083] WO 2008/123093 se odnosi na sredstvo za prevenciju ili lečenje poremećaja prezasićenja gvožđem, koje sadrži 22 beta-metoksiolean-12-en-3 beta,24(4 beta)-diol.
[0085] EP 1074254 i EP1072265 se odnose na upotrebu biljnih polifenola katehenske i flavonoidne strukture za lečenje prezasićenja gvožđem.
[0087] WO 2011/029832 se odnosi na jedinjenja tiazola i oksazola koja deluju kao antagonisti hepcidina i stoga su opisana kao pogodna za upotrebu u lečenju bolesti uzrokovanih nedostatkom gvožđa. U njemu je opisano da antagonistička aktivnost hepcidina inhibira inhibiciju feroportina hepcidinom, što je suprotan efekat od onog koji su pronalazači ovog pronalaska otkrili za nova jedinjenja tiazola i oksazola kako je ovde opisano.
[0089] Hemijska jedinjenja zasnovana na strukturama opštih formula ovog pronalaska do sada nisu bila otkrivena u vezi sa njihovom aktivnošću kao inhibitora feroportina ili za upotrebu u profilaksi i lečenju poremećaja metabolizma gvožđa koji su povezani sa povećanim nivoima gvožđa, kao što je prezasićenja gvožđem.
[0091] US 2004/0138268 A1, US 2011/0224136 A1, CN 103508957, WO 2006/062224 A1, WO 2015/051362 A1, EP 1953145 A1, WO 2009/154739 A2, GB 937878 A, WO 2011/023722 A1, WO 2010/020556 A1, WO 2005/011685 A1, WO 00/56724 A1, WO 2010/036632 A1, WO 2005/014576 A1, WO 2013/067578 A1, WO 2005/116355 A1 ili u in Zou Yiquan et al. "Discovery of pirazol as C-terminus of selective BACE1 inhibitors"; Eur. J. of Medicinal Chemistry 68 (2013) 270-283, Tussing-Humphreys et al. "Rethinking Iron Regulation i Assessment in Iron Deficiency, Anemia of Chronic Disease, i Obesity: Introducing Hepcidin" J. Academy of Nutrition i Dietetics (2012), Vol.122, No.3, 391-400, Riordan et al. "Bleomycin analogs. Synthesis i proton NMR spectral assignments of tiazol amids related to bleomycin A2 (1)"; J. Heterocikličan Chem. 18, 1213 (1981), Hideaki Sasaki "Synthesis of a novel bis(2,4'-bitiazol) derivative kao Co(II)-activated DNA cleaving agent"; Chem. Pharm. Bull. 42(8) 1685-1687 (1994), i Ballell et al. "Fueling open-source drug discovery. 177 small-
[0094] 1
[0095] molecule leads against tuberculosis"; ChemMedChem 2013, 8, 313-321 opisuju jedinjenja za različite medicinske upotrebe i mehanizme delovanja.
[0097] CILJ
[0099] Cilj ovog pronalaska bio je da se obezbede, posebno, nova terapeutski efikasna jedinjenja koja se mogu koristiti za efikasnu terapiju za profilaksu i lečenje poremećaja metabolizma gvožđa koji su povezani sa povećanim nivoima gvožđa, kao što je posebno prezasićenja gvožđem. U daljem cilju, nova jedinjenja treba da pokazuju malo neželjenih efekata i da imaju veoma nisku toksičnost i dobru bioraspoloživost i kompatibilnost. Štaviše, ova nova jedinjenja, za razliku od poznatih jedinjenja koja heliraju gvožđe, treba da budu pogodna za sprečavanje pojave povećanih nivoa gvožđa i samim tim povezanih poremećaja, umesto uklanjanja viška gvožđa iz tela kada je već došlo do prezasićenja gvožđem. U daljem cilju, nova jedinjenja treba da imaju definisanu strukturu (stehiometriju) i treba da se mogu pripremiti jednostavnim procesima sinteze, da pokazuju manju osetljivost i poboljšanu dugotrajnu efikasnost u poređenju sa poznatim biomolekularnim jedinjenjima, kao što su antitela.
[0101] Ovaj cilj je postignut razvojem novih jedinjenja prema formulama kako su ovde definisane, za koja je utvrđeno da deluju kao inhibitori feroportina, pa su stoga pogodna za upotrebu u inhibiciji transporta gvožđa i stoga su efikasna u profilaksi i lečenju poremećaja metabolizma gvožđa koji su povezani sa povećanim nivoima gvožđa, kao što je posebno prezasićenje gvožđem, kao i u profilaksi i lečenju bolesti uzrokovanih nedostatkom hepcidina, bolesti povezanih sa ili uzrokovanih povećanim nivoima gvožđa ili prezasićenjem gvožđem i bolesti povezanih sa neefikasnom eritropoezom.
[0103] OPIS PRONALASKA
[0105] Pronalazači su neočekivano otkrili da specifična jedinjenja koja imaju opštu strukturnu formulu (A-II) kako je ovde definisano, deluju kao inhibitori feroportina, pa efikasno inhibiraju transport gvožđa i shodno tome su posebno pogodna za upotrebu kao lekovi, posebno za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bolesti uzrokovanih nedostatkom hepcidina, bolesti povezanih sa neefikasnom eritropoezom ili poremećajima metabolizma gvožđa koji dovode do povećanih nivoa gvožđa, kao što su posebno stanja prezasićenja gvožđem, kao što su posebno talasemija i hemohromatoza. Posebno se ispostavilo da su nova jedinjenja pogodna za lečenje talasemije i hemohromatoze. Nova jedinjenja su takođe pogodna za lečenje bolesti uzrokovanih patološki niskim nivoima hepcidina i za upotrebu u inhibiciji transporta gvožđa.
[0106] Shodno tome, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule (A-II) kako je definisano u zahtevima:
[0108]
[0110] gde
[0111] m je 0, 1, 2 ili 3 i
[0112] R<4>označava supstituent, koji može da bude nezavisno odabran iz grupe koju čine
[0113] • halogen,
[0114] • cijano,
[0115] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa vezana 1 do 3 atoma halogena,
[0116] • C<1>-C<2>-alkoksi, i
[0117] • Karboksilna grupa;
[0118] X<1>je C, N, S ili O;
[0119] X<2>je C ili N;
[0120] X<3>je C, N, S ili O; i
[0121] X<4>je C, N, ili S
[0122] pod uslovom da je prisutno 1 do 3 heteroatoma X,
[0123] i pri čemu X<1>, X<3>i X<4>, kada imaju značenje C ili N, mogu da imaju još jedan supstituent odabran od halogena i linearog ili razgranatog C<1>-C<3>-alkila po izboru sa 1 do 3 atoma halogena;
[0124] R<1>je odabran iz grupe koju čine
[0125] • Vodonik i
[0126] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil;
[0127] Cikl je odabran iz grupe koju čine
[0128] • fenil, koji je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine o hidroksi,
[0129] o halogen,
[0130] o cijano,
[0131] o linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkil po izboru sa vezana 1 do 3 atoma halogena, o Amino grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
[0132] o alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluormetoksi i trifluormetoksi, i o heterociklil- ili sulfonil-grupe odabrane od
[0134]
[0136] i
[0137] • supstituisan ili nesupstituisan 5- ili 6-člani heteroaril sa1 do 3 heteroatoma odabrana od S, O i N, pri čemu mogući supstituenti su odabrani iz grupe koju čine halogen, cijano, linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 atoma halogena ili hidroksi grupa, C<1>-C<2>-alkoksi, okso-grupa (=O), formira okso-supstituisan heteroaril formule
[0139]
[0141] N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa NH<2>-(C=O)-, ili dimetilamino grupa;
[0142] Q je
[0143] • vodonik ili
[0144] • C<1>-C<4>-alkil, koji može da formira kondenzovan 5- ili 6-člani prsten Ciklom;
[0145] n je 0 ili broj od 1 do 8, poželjno n je 0 ili 1 do 4, poželjno n je 0, 1, 2 ili 3;
[0146] A<1>je
[0147] • nesupstituisan linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkanediil;
[0150] 1
[0151] A<2>je
[0153] • linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkanediil, koji može da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od halogena, hidroksi, okso grupe i amino grupe ili
[0155] • direktna veza;
[0157] R<3>i je
[0159] • vodonik, ili
[0161] • nesupstituisan linearan C<1>-C<4>-alkil ili supstituisan C<1>-C<3>-alkil pri čemu mogući supstituenti su odabrani od benzimidazolil-grupe i amino grupe NH<2>, ili
[0163] pri čemu supstituisani C<1>-C<3>-alkil su odabrani od ciklopropilmetil, 2-ciklopropiletil, 2-ciklopropilpropil, 3-ciklopropilpropil; ili
[0165] A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju nesupstituisan ili supstituisan 4-do 6-člani mono- ili bicikličan prsten , pri čemu mogući supstituenti su odabrani od metil i hidroksil-grupe; ili
[0167] R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani prsten; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0169] U okviru ovog pronalaska, gore pomenute grupe supstituenata su definisane na sledeći način:
[0171] Po izboru supstituisan alkil poželjno uključuje: linearan ili razgranat alkil poželjno koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 6, posebno poželjno 1 do 4, još poželjnije 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.
[0173] [0048] Primeri alkilnih ostataka koji sadrže 1 do 8 atoma ugljenika uključuju: metil grupu, etil grupu, n-propil, i-propil grupu, n-butil grupu, i-butil grupu, sek-butil grupu, t-butil grupu, npentil grupu, i-pentil grupu, sek-pentil grupu, t-pentil grupu, 2-metilbutil grupu, n-heksil grupu, 1-metilpentil grupu, 2-metilpentil grupu, 3-metilpentil grupu, 4-metilpentil grupu, 1-etilbutil grupu, 2-etilbutil grupu, 3-etilbutil grupu, 1,1-dimetilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 3,3-dimetilbutil grupu, 1-etil-1-metilpropil grupu, n-heptil grupu, 1-metilheksil grupu, 2-metilheksil grupu, 3-metilheksil grupu, 4-metilheksil grupu, 5-metilheksil grupu, 1-etilpentil grupu, 2-etilpentil grupu, 3-etilpentil grupu, 4-etilpentil grupu, 1,1-dimetilpentil grupu, 2,2-dimetilpentil grupu, 3,3-dimetilpentil grupu, 4,4-dimetilpentil grupu, 1-propilbutil grupu, n oktil grupu, 1-metilheptil grupu, 2-metilheptil grupu, 3-metilheptil grupu, 4-metilheptil grupu, 5-metilheptil grupu, 6-metilheptil grupu, 1-etilheksil grupu, 2-etilheksil grupu, 3-etilheksil grupu, 4-etilheksil grupu, 5-etilheksil grupu, 1,1-dimetilheksil grupu, 2,2-dimetilheksil grupu, 3,3-dimetilheksil grupu, 4,4-dimetilheksil grupu, 5,5-dimetilheksil grupu, 1-propilpentil grupu, 2-propilpentil grupu Poželjni su oni koji sadrže 1 do 6, poželjno 1 do 4 atoma ugljenika, kao što su posebno metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil, i t-butil. C<1>-C<3>alkil, posebno, metil, etil i i-propil. Najpoželjniji su C<1>i C<2>alkil, kao što su metil i etil. Cikloalkil ostaci koji sadrže 3 do 8 atoma ugljenika poželjno uključuju: ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu i ciklooktil grupu. ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu i cikloheksil grupu su poželjni. ciklopentil grupu i cikloheksil grupu su posebno poželjni.
[0175] Supstituenti gore definisanog po izboru supstituisan alkil poželjno uključuju 1 do 3 ista ili različitia supstituenata, poželjnije 1 ili 2 ista ili različita supstituenata, izabranih, na primer, iz grupe koju čine: po izboru supstituisan cikloalkil, kao što je gore definisano, hidroksi, okso (=O), karboksi, halogen, kako je definisano u nastavku, cijalno, alkoksi, kao što je definisano u daljem tekstu, po izboru supstituisan acil, kao što je definisano u nastavku, po izboru supstituisan aciloksi, kao što je definisano u nastavku, po izboru supstituisan aril, kao što je definisano u nastavku, po izboru supstituisan heteroaril, kao što je definisano u nastavku, po izboru supstituisanom heterociklu, kao što je definisano u daljem tekstu, po izboru supstituisanom amino, kao što je definisano u nastavku, po izboru supstituisan alkil, aril ili heterociklilsulfonil (R-SO<2>-), kao što je definisano u nastavku, kao i alkilen grupa, kao što je posebno metilen-grupa, formirajući na primer metilen-supstituisanu etil-grupu CH<3>-(C=CH<2>)-ili
[0177] gde * označava mesto vezivanja). Poželjno, 1 do 3 supstituenta alkila se biraju po izboru supstituisan cikloalkil, hidroksi, okso (=O), karboksi, po izboru supstituisan aciloksi, halogen, po izboru supstituisan aril, po izboru supstituisan heteroaril, po izboru supstituisan heterociklil, po izboru supstituisan supstituisan amino, po izboru i alkil, aril ili heterociklilsulfonil (R-SO<2>-) i alkilen grupa kao što je posebno metilen grupa. Poželjniji su 1 do 3 supstituenta alkila, izabrana između po izboru supstituisan aril, po izboru supstituisan heteroaril, i po izboru supstituisan heterociklil i alkilenska grupa, kao što je posebno metilen-grupa. Poželjnijasu 1 do
[0180] 1
[0181] 3 supstituenta alkila, izabrana od po izboru supstituisanog arila, po izboru supstituisanog heteroarila, i po izboru supstituisanog heterociklila i alkilen grupe, kao što je posebno metilengrupa. Poželjniji je jedan supstituent alkila. Najpoželjniji je jedan supstituent alkila, koji je po izboru supstituisan aril ili po izboru supstituisan heteroaril kao što je definisano u nastavku.
[0183] U okviru značenja ovog pronalaska, halogen uključuje fluor, hlor, brom i jod, poželjno fluor ili hlor, a najpoželjniji je fluor.
[0185] Primeri linearnog ili razgranatog alkilostatka supstituisanog halogenom i koji sadrži 1 do 8 atoma ugljenika uključuju: fluorometil grupu, difluorometil grupu, trifluorometil grupu, hlorometil grupu, dihlorometil grupu, trihlorometil grupu, bromometil grupu, dibromometil grupu, tribromometil grupu, 1-fluoroetil grupu, 1-hloroetil grupu, 1-bromoetil grupu, 2-fluoroetil grupu, 2-hloroetil grupu, 2-bromoetil grupu, difluoroetil grupu kao što je 1,2-difluoroetil grupa, 1,2-dihloroetil grupa, 1,2-dibromoetil grupa, 2,2-difluoroetil grupa, 2,2-dihloroetil grupa, 2,2-dibromoetil grupa i 2,2,2-trifluoroetil grupa, heptafluoroetil grupa, 1-fluoropropil grupa, 1-hloropropil grupa, 1-bromopropil grupa, 2-fluoropropil grupa, 2-hloropropil grupa, 2-bromopropil grupa, 3-fluoropropil grupa, 3-hlorpropil grupa, 3-bromopropil grupa, 1,2-difluoropropil grupa, 1,2-dihloropropil grupa, 2,3-difluoropropil grupa, 2,3-dihloropropil grupa, 2,3-dibromopropil grupa, 3,3,3-trifluoropropil grupa, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil grupa, 2-fluorobutil grupa, 2-hlorobutil grupa, 2-bromobutil grupa, 4-fluorobutil grupa, 4-hlorobutil grupa, 4-bromobutil grupa, 4,4,4-trifluorobutil grupa, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil grupa, perfluorobutil grupa, 2-fluoropentil grupa, 2-hloropentil grupa, 2-bromopentil grupa, 5-fluoropentil grupa, 5-hloropentil grupa, 5-bromopentil grupa, perfluoropentil grupa, 2-fluoroheksil grupa, 2-hloroheksil grupa, 2-bromoheksil grupa, 6-fluoroheksil grupa, 6-bromoheksil grupa, perfluoroheksil grupa, 2-fluoroheptil grupa, 2-hloroheptil grupa, 2-bromoheptil grupa, 7-fluoroheptil grupa, 7-hloroheptil grupa 7-bromoheptil grupa, perfluoroheptil grupa. Posebno se pominju fluoroalkil, difluoroalkil i trifluoroalkil, a poželjni su trifluorometil i mono- i difluoroetil. Posebno poželjni su trifluorometil i 2,2-difluoroetil.
[0187] Primeri cikloalkil ostatka supstituisanog halogenom i koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika uključuju: 2-fluorociklopentil grupu, 2-hlorociklopentil grupu, 2-bromociklopentil grupu, 3-fluorociklopentil grupu, 3-hlorociklopentil grupu, 3-bromociklopentil grupu, 2-fluorocikloheksil grupu, 2-hlorocikloheksil grupu, 2-bromocikloheksil grupu, 3-fluorocikloheksil grupu, 3-hlorocikloheksil grupu, 3-bromocikloheksil grupu, 4-
[0190] 1
[0191] fluorocikloheksil grupu, 4-hlorocikloheksil grupu, 4-bromocikloheksil grupu, difluorociklopentil grupu, dihlorociklopentil grupu, dibromociklopentil grupu, difluorocikloheksil grupu, di-hlorocikloheksil grupu, di-bromocikloheksil grupu, trifluorocikloheksil grupu, tri-hlorocikloheksil grupu, tri-bromocikloheksil grupu.
[0193] Primeri hidroksi-supstituisanog alkil ostatka obuhvataju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3 hidroksil ostatke kao što su, na primer, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil. Poželjan je hidroksimetil.
[0195] Primeri okso-supstituisanog alkil ostatka uključuju gore pomenute alkil ostatke, gde je najmanje jedan atom ugljenika supstituisan okso-grupom koja formira karbonilnu grupu [-(C=O)-] u alkil lancu ili alkanoil grupu [alkil-(C=O)-)], kao što je C<1>do C<6>alkanoil, kao što su formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil. Poželjna je okso-supstitucija alkil ostatka u obliku karbonil grupe [-(C=O)-] ili acetil grupe kao što je [-(C=O)-CH<3>] ili [-(C=O)-CH<2>-].
[0197] Primeri alkoksi-supstituisanog alkil ostatka uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3 alkoksi ostatka kako je definisano u nastavku, kao što su, na primer, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietilen.
[0199] Primeri acil-supstituisanog alkil ostatka uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3 acil ostatka kako je definisano u nastavku.
[0201] Primeri aciloksi-supstituisanog alkil ostatka uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 aciloksi ostatka[-O-(C=O)-].
[0203] Primeri cikloalkil-supstituisane alkil grupe uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 (po izboru supstituisan) cikloalkil grupu, kao što su, na primer: ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil cikloheksilmetil, 2-ciklopropiletil, 2-ciklobutiletil, 2-ciklopentiletil 2-cikloheksiletil, 2- ili 3-ciklopropilpropil, 2- ili 3-ciklobutilpropil, 2- ili 3-ciklopentilpropil, 2- ili 3-cikloheksilpropil. Poželjni su ciklopropilmetil i cikloheksilmetil.
[0205] Primeri aril-supstituisane alkil grupe uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 (po izboru supstituisan) aril grupu, kao što je definisano u nastavku, kao što su, na primer, , fenilmetil, 1- ili 2-feniletil, 2- ili 3-fenilpropil, fenilmetil, 1-feniletil, 2-feniletil, i 2-fenilpropil preferirano. Takođe su posebno poželjne alkil grupe, kao što je gore definisano, koje su supstituisane supstituisanim arilom, kao što je definisano u nastavku, posebno tako što
[0208] 1
[0209] je fenil supstituisan sa 1 do 3, poželjno 1 ili 2 ista od različitih supstituenata, poželjno odabranih od halogena, kao što su poželjno F i Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil, kao što je poželjno metil, etil, halogen-supstituisan alkil, kao što je poželjno trifluorometil, po izboru supstituisani alkoksi, kao što su metoksi, etoksi, halogen-supstituisani alkoksi kao što su difluorometoksi, trifluorometoksi, po izboru supstituisana amino grupa kao što je amino (NH<2>-) ili mono- ili dialkilamino kao što je poželjno dimetilamino, po izboru supstituisana heterociklil grupa, kao što je pirolidinil, alkil-supstituisan piperazinil, ili morfolinil, ili po izboru supstituisan heterociklilsulfonil grupa, kao što je N-morfolinil-sulfonil, formirajući posebno alkil-grupe, koje su supstituisane sa supstituisanim arilom prema formulama
[0211]
[0214] koje su posebno poželjne za R<1>i/ili R<2>.
[0216] Primeri heterociklil-supstituisane alkil grupe uključuju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 (po izboru supstituisan) heterociklil grupu, kao što je definisano u nastavku, koja može da bude supstituisana sa 1 do 3, poželjno sa 1 supstituentom. Poželjno heterociklil grupa kao supstituent alkila je na primer morfolinil grupa, piperazinil grupa, piperidinil grupa. Kao što je gore definisano, heterociklil grupa može biti supstituisana i poželjni supstituent je po izboru supstituisana alkil grupa, poželjno metil ili etil grupa ili trifluorometil grupa. Posebno poželjna je piperidinil grupa i metil-supstituisana morfolinil grupa.
[0218] Primeri heteroaril-supstituisane alkil grupe obuhvataju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 (po izboru supstituisan) heteroaril grupu, kao što je definisano u nastavku, kao što su, na primer piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiofenil, ili oksazolil grupa, kao što su piridin-2-il-metil, piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, 2-piridin-2-il-etil, 2-piridin-1-il-etil, 2-piridin-3-il-etil, piridazine-3-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazine-2-il-metil, pirazol-3-il-metil, pirazol-4-ilmetil, pirazol-5-il-metil, imidazol-2-il-metil, imidazol-5-il-metil, benzimidazol-2-il-metil, tiofen-2-il-metil, tiofen-3-il-metil, 1,3-oksazol-2-il-metil.
[0221] 1
[0222] Poželjna je alkil grupa koja je supstituisana sa po izboru supstituisanim piridazinilom, kao što su posebno piridazin-3-il-metil i piridazin-3-il-etil, po izboru supstituisan piridinil, kao što su posebno po izboru supstituisan piridin-2- piridin-2-il-metil, piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, 2-piridin-2-il-etil, 2-piridin-1-il-etil, 2-piridin-3-il-etil, posebno po izboru supstituisan piridin-2-il-metil i 2-piridin-2-il-etil, po izboru supstituisan pirazol-3-il-metil, pirazol-4-ilmetil, pirazol-5-il-metil, pirazol-3-il-etil, pirazol-4-il-etil, pirazol-5-il-etil. Naročito poželjan je supstituisan piridinil-alkil, kao što su supstituisan piridinil-metil ili supstituisan piridinil-etil, pri čemu su 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od halogena, kao što su fluor, C<1>-C<3>-alkil, kao što su metil i trifluorometil. Posebno poželjan je fluor supstituisan piridinil-alkil, kao što su fluor supstituisan piridinil-metil ili fluor supstituisan piridinil-etil. Najpoželjniji je fluor supstituisan piridinil-metil prema formuli
[0224]
[0227] Primeri heteroaril-supstituisane alkil grupe obuhvataju dalje posebno ciklo-alkil ostatak kao što je prethodno definisano, koji je vezan za heteroaril-supstituent formiranjem kondenzovanog prstena sa heteroaril-supstituentom kao što je prethodno definisano, poželjno kondenzovan ciklo-alkil- rostatak je ciklopentil ili cikloheksil. Dalje, poželjno kondenzovan heteroaril-supsituten je piridinil, formirajući na primer kondenzovane prstenove kao što su ciklopentapiridinil i cikloheksa-piridinil, prema formulama
[0229]
[0232] koji su posebno poželjni za R<2>ili grupu Cikl-[CQ]<n>, pri čemu Q je C<1>-C<4>-alkil, koji formira kondenzovan 5- ili 6-člani prsten sa Cikl.
[0234] U svakom slučaju heterociklil-supstituent alkil-ostatka kako je ovde definisan može biti supstituisan sa 1 do 3, poželjno 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata, koji su poželjno odabrani između halogena, kao što je poželjno F i Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil, kao što su poželjno metil, etil, halogen-supstituisan alkil kao što su trifluorometil i hidroksi-supstituisan alkil kao što su hidroksimetil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su poželjno metoksi i etoksi, okso-grupa (=O), heterociklil grupa kao što je deifinisano u daljem tekstu, kao što su
[0237] 1
[0238] N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa, po izboru supstituisan amino grupa, kao što su poželjno amino (NH<2>-) ili mono- ili di-alkilamino kao što su poželjno dimetilamino.
[0240] Primeri amino-supstituisanog alkilnog ostatka obuhvataju gore pomenute alkil ostatke koji sadrže 1 do 3, poželjno 11 (po izboru supstituisan) amino grupa, kao što je deifinisano u daljem tekstu, kao što su, na primer, aminoalkil (NH<2>-alkil) ili mono- ili dialkilamino-alkil, kao što su aminometil, 2-aminoetil, 2- ili 3-aminopropil, metilaminometil, metilaminoetil, metilaminopropil, 2-etilaminometil, 3-etilaminometil, 2-etilaminoetil, 3-etilaminoetil. ili alkil grupa, koji može da bude supstituisan sa po izboru supstituisan alkiloksikarbonilamino grupa kao što su grupa prema formuli
[0242]
[0245] pri čemu R definiše alkil supstituent kao što je prethodno definisano, poželjno fenil grupa, kao što je grupa posebno naznačena za R<3>.
[0247] U celom pronalasku, po izboru supstituisan aril poželjno uključuje:
[0249] ostaci aromatičnih ugljovodonika koji sadrže 6 do 14 atoma ugljenika (isključujući atome ugljenika mogućih supstituenata), koji mogu biti monociklični ili biciklični, uključujući, na primer: fenil, naftil, fenantrenil i antracenil, koji mogu po izboru biti supstituisani poželjno sa 1 do 3 ista supstituenta kao (npr. naznačeni kao R<6>) hidroksi, halogen, kao što je prethodno definisano, cijano, po izboru supstituisan amino, kao što je deifinisano u daljem tekstu, po izboru supstituisan alkil, kao što je prethodno definisano, po izboru supstituisan acil, kao što je deifinisano u daljem tekstu, i po izboru supstituisan alkoksi, kao što je deifinisano u daljem tekstu, po izboru supstituisan ariloksi, kao što je deifinisano u daljem tekstu, po izboru supstituisan heterocikliloksi, kao što je deifinisano u daljem tekstu, po izboru supstituisan aril, kao što je ovde definisano, po izboru supstituisan heterociklilil, kao što je deifinisano u daljem tekstu. Po izboru supstituisan fenil je preferred, kao što su nesupstituisan fenil i fenil koji je supstituisan sa 1 do 3, još više poželjno sa 1 ili 2 supstituenta R<6>, koji mogu biti isti ili različiti. The 1 do 3 fenil supstituents (e.g. indicated as R<6>) are posebno odabran iz grupe koju čine heterociklil kao što je deifinisano u daljem tekstu, halogen kao što je prethodno definisano kao što su posebno F, po izboru supstituisan amino kao što je deifinisano u daljem tekstu kao što su posebno (-NH<2>) ili mono- ili dialkilamino with dimetilamino being preferred, cijano, po
[0252] 2
[0253] izboru supstituisan alkoksi kao što je deifinisano u daljem tekstu kao što su posebno difluorometoksi i trifluorometoksi, i po izboru supstituisana sulfonil-grupa koja može formirati posebno grupu
[0255]
[0258] gde * označava mesto vezivanja supstituenta supstituisanog fenila. Najpoželjniji su halogensupstituisan fenil, alkoksi-supstituisan fenil i hidroksil-supstituisan fenil. Gore navedeni supstituenti fenila su posebno poželjni za grupu "Cikil" u formulama kao što je ovde definisano, pri čemu značenje supstituisane aril grupe predstavlja supstituisan fenil.
[0260] Primeri alkil-supstituisan aril grupe uključuju: aril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan pravolančanim ili razgranatim alkilom koji sadrži 1 do 8, možda 1 do 4 atoma ugljenika, kao što je gore opisano. Toluoil je poželjan alkilaril.
[0262] Primeri hidroksi-supstituisane aril grupe koje je poželjno uključuju: aril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan sa 1 do 3 hidroksilna ostatka kao što su na primer 2-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2,4-di-hidroksifenil, 2,5-di-hidroksifenil, 2,6-di-hidroksifenil, 3,5-di-hidroksifenil, 3,6-di-hidroksifenil, 2,4,6-tri-hidroksifenil.
[0264] Primeri halogen-supstituisane aril grupe poželjno uključuju: aril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, kao što su na primer 2-hloro- ili fluorofenil, 3-hloro- ili fluorofenil, 4-hloro- ili fluorofenil, 2,4-di-(hloro- i/ili fluoro)fenil, 2,5-di-(hloro- i/ili fluoro)fenil, 2,6-di-(hloro- i/ili fluoro)fenil, 3,5-di-(hloro- i/ili fluoro)fenil, 3,6-di-(hloro- i/ili fluoro)fenil, 2,4,6-tri-(hloro- i/ili fluoro)fenil.
[0266] Primeri alkoksi-supstituisane aril grupe poželjno uključuju: aril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan sa 1 do 3 alkoksi ostatka, kao što je opisano u nastavku, kao što su poželjno 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2,4-di-metoksifenil, kao i di-fluorometoksifenil i trifluorometoksifenil.
[0268] U celom pronalasku, izbor supstituisanog heterociklila poželjno uključuje:
[0270] Zasićeni ili nezasićeni mono- ili biciklički 4- do 8-člani heterociklični ostaci koji sadrže 1 do 3, poželjno 1 do 2 ista ili različita heteroatoma, odabrana između N, O i S i koji mogu po izboru da budu supstituisani poželjno sa 1 do 3 supstituenta, pri čemu se referenca može uputiti na definiciju mogućih supstituenata za po izbor supstituisan 4-, 5- i 6-člani zasićeni ili nezasićeni, mono- ili biciklični po izboru supstituisani heterociklični ostaci, a primeri obuhvataju azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrothiopiranil, morfolinil, kao što su azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidro-tiofen-2-il, tetrahidro-tiofen-3-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, morfolin-1-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, koji mogu po izboru biti kondenzovani sa aromatičnim prstenovima. Posebno su poželjni azetidinil, pirolidinil, piperidinili i morfolinil ostaci. Posebno su poželjni sledeći heterociklični ostaci, koji mogu biti supstituisani kao što je prethodno definisano:
[0272]
[0274] (gde X je N, O ili S, poželjno je S), koji su posebno poželjni za A<1>, i
[0277]
[0280] koji je posebno poželjan kao supstituent za aril grupu.
[0282] Poželjni supstituenti heterociklil-ostataka obuhvataju alkil-grupu kao što su poželjno metil i etil, hidroksil-grupa i okso-grupa (=O).
[0284] U celom pronalasku, izbor supstituisan heteroaril uključuje:
[0285] heteroaromatične ugljovodonične ostatke koji sadrže 4 do 9 atoma ugljenika u prstenu, koji dodatno poželjno sadrže 1 do 3 istia ili različita heteroatoma iz serije S, O, N u prstenu i stoga poželjno formiraju 5- do 12-člane heteroaromatične ostatke koji mogu biti monociklični ali takođe biciklični. Poželjni aromatični heterociklični ostaci uključuju: piridil (piridinil), piridil-N-oksid, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil (tiofenil), furil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil ili izoksazolil, indolizinil, indolil, benzo[b]tienil, benzo[b]furil, indazolil, hinolil, izohinolil, naftiridinil, hinazolinil, hinoksalinil. Poželjni su 5- ili 6-člani aromatični heterocikli, kao što su oni odabran iz grupe 5-članih heteroarila, na primer tiazolil kao što su tiazol-2-il, 2-tiazol-2-il, 2-tiazol-4-il, tienil (tiofenil) kao što su tien-3-il, pirazolil kao što su 1-pirazol-4-il, 3-pirazol-5-il, imidazolil kao što su imidazol-2-il, 2-imidazol-4-il, 1-imidazol-4-il, triazolil kao što su 1-triazol-3-il, 1-triazol-4-il, kao što su 1,2,4-triazol-3-il ili 1,2,3-triazol-4-il, oksazolil kao što su 2-oksazol-4-il, 2-oksazol-5-il, oksadiazolil kao što su 1,2,4-oksadiazol-3-il i iz grupe 6-članih heteroarila, na primer na primer piridil (piridinil) kao što su pirid-1-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 2-pirid-4-il, 2-pirid-6-il, 3-pirid-5-il (piridin-1-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-piridin-4-il, 2-piridin-6-il, 3-piridin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, i iz grupe bicikličnih heteroaromatičnih ostataka posebno benzimidazolil kao što su benzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, kao i benzimidazol-piridinil, kao i benzimidazol-piridinil prema formuli
[0287]
[0290] ili benzoksazol-2-il prema formuli
[0292]
[0295] ili benzimidazol koji formira kondenzovan prsten sa heterociklil ostatkom, kao što je
[0296] prethodno definisano.
[0298] Gore pomenute heteroarilne grupe mogu imati jedan ili više, poželjno 1 do 3, više poželjno 1 ili 2 ista ili različita supstituenta, koji su posebno odabrani od halogena, kao što su poželjno F i Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil kao što je prethodno definisano, kao što je poželjno metil, etil, n-propil, i-propil, halogen-supstituisan alkil kao što su difluorometil ili trifluorometil, hidroksi-supstituisan alkil kao što su hidroksimetil, aminokarbonil-supstituisan alkil kao što su aminokarbonilmetil, karboksil-supstituisan alkil kao što su karboksilmetil,
[0301] 2
[0302] alkenil grupa kao što su propenil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su poželjno metoksi i etoksi, hidroksil grupa (-OH), okso- grupa (=O), karboksil grupa [-(C=O)-OH], heterociklil grupa kao što je prethodno definisano, kao što su N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa, kao što su NH<2>-(C=O)-, po izboru supstituisana amino grupa, kao što su poželjno amino (NH<2>-) ili mono- ili di-alkilamino kao što je poželjno dimetilamino.
[0304] Konkretno, primeri alkil-supstituisan heteroaril grupe poželjno uključuju: heteroaril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan linearan ili razgranat , po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 8, poželjno 1 do 4 atoma ugljenika, kao što je gore opisano, kao što su posebno metilimidazolil kao što su posebno N-metilimidazolil, metilbenzimidazolil kao što su posebno N-metilbenzimidazolil, 5-metilbenzimidazolil, 4-trifluorometilbenzimidazolil, 5-trifluorometilbenzimidazolil, N-aminokarbonilmetilbenzimidazolil, N-karboksilmetilaminokarbonil, N-metilpirazolil, 1(N),5-dimetilpirazolil, metilpiridinil kao što su 2-metilpiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 3-metilpiridin-2-il, 3-metilpiridin-3-il, 3-metilpiridin-4-il, 4-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il, dimetilpiridinil kao što su 3,5-dimetilpiridin-2-il, 4,6-dimetilpiridin-3-il, trifluorometilpiridinil, posebno 3- ili 4- trifluorometilpiridin-2-il, 6-trifluorometilpiridin-3-il, 3-hidroksimetilpiridin-2-il, 5-metilpirimidin-2-il.
[0306] Primeri halogen-supstituisane heteroaril grupe poželjno uključuju: heteroaril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan sa 1 do 3, poželjno 1 ili 2 atoma halogena kao što je poželjno sa F i/ili Cl, uključujući posebno fluoropiridinil kao što su 33-fluoro-piridin-2-il, 4-fluoropiridin-2-il, 5-fluoro-piridin-2-il, 6-fluoro-piridin-2-il, 3-hloro-piridin-2-il, 4-hloro-piridin-2-il, 5-hloro-piridin-2-il, 6-hloro-piridin-2-il, 2-fluoro-piridin-3-il, 4-fluoro-piridin-3-il, 5-fluoro-piridin-3-il, 6-fluoro-piridin-3-il, 2-hloro-piridin-3-il, 4-hloro-piridin-3-il, 5-hloropiridin-3-il, 6-hloro-piridin-3-il, 2-fluoro-piridin-4-il, 3-fluoro-piridin-4-il, 5-fluoro-piridin-4-il, 6-fluoro-piridin-4-il, 2-hloro-piridin-4-il, 3-hloro-piridin-4-il, 5-hloro-piridin-4-il, 6-hloropiridin-4-il, di-fluoropiridinil kao što su 3,5-di-fluoropiridin-2-il, fluoro-hloro-piridinil kao što je 3-hloro-5-fluoro-piridin-2-il.
[0308] Primeri halogen- i alkil-supstituisane heteroaril grupe poželjno uključuju: heteroaril, kao što je gore opisano, koji je supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena kao što je poželjno sa F i/ili Cl, i 1 do 3 linearan ili razgranat, po izboru supstituisan alkil-ostaci, kao što su posebno opisani gore 3-fluoro-6-metilpiridin-2-il, 3-hloro-5-trifluorometilpiridin-2-il.
[0310] Dalji poželjni primeri supstituisanih heteroaril grupa uključuju:
[0311] metoksipiridinil kao što su 3-, 4-, 5- ili 6-metoksipiridin-2-il, 2-, 4-, 5- ili 6-metoksipiridin-3-il, 2-, 3-, 5- ili 6-metoksipiridin-4-il, hidroksipiridinil kao što su 3-, 4-, 5- ili 6-hidroksipiridin-2-il, 2-, 4-, 5- ili 6-hidroksipiridin-3-il, 2-, 3-, 5- ili 6-hidroksipiridin-4-il, okso-piridinil kao što su 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il, 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il, aminopiridinil kao što su 6-dimetilaminopiridin-3-il, aminokarbonilpiridinil kao što su 6-aminokarbonilpiridin-3-il, cijanopiridinil kao što su 3-, 4-, 5- ili 6-cijanopiridin-2-il, 2-, 4-, 5- ili 6-cijanopiridin-3-il, 2-, 3-, 5- ili 6-cijanopiridin-4-il, kao i 2-morfolin-4-il-piridin-4-il.
[0313] S obzirom na značenje R<4>kao 1 do 3, poželjno 1 ili 2 ista ili različita supstituenta biciklične heteroari grupe Het-2 prema bilo kojoj od formula kao što je ovde definisano navedeni heteroarilni supstituenti se poželjno biraju od halogena, kao što je poželjno F i Cl, cijano po izboru supstituisan alkil kao što je prethodno definisano, kao što su poželjno metil, etil, n-propil, i-propil, halogen-supstituisan alkil kao što su difluorometil ili trifluorometil, aminokarbonil-supstituisan alkil kao što su aminokarbonilmetil, karboksil-supstituisan alkil kao što su karboksilmetil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su poželjno metoksi i etoksi i karboksil grupa [-(C=O)-OH]. Najpoželjnije je , da R<4>označava 1 ili 2 ista ili različita supstituenta odabrana od F, Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil kao što su metil i trifluorometil, aminokarbonil-supstituisan alkil kao što su aminokarbonilmetil, karboksilsupstituisan alkil kao što su karboksilmetil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su metoksi i karboksil grupa [-(C=O)-OH].
[0315] S obzirom na značenje R<5>kao 1 do 4, poželjno 1 do 3, više poželjno 1 ili 2 ista ili različita supstituenta heteroaril grupe Cikl prema bilo kojoj od formula kao što je ovde definisano navedeni heteroaril supstituenti se poželjno biraju od halogena, kao što je poželjno F i Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil kao što je prethodno definisano, kao što su poželjno metil, etil, n-propil, i-propil, halogen-supstituisan alkil kao što su difluorometil ili trifluorometil, hidroksi-supstituisan alkil kao što su hidroksimetil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su poželjno metoksi i etoksi, okso- grupa (=O), heterociklil grupa kao što je prethodno definisano, kao što su N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa kao što su NH<2>-(C=O)-, po izboru supstituisan amino grupa, kao što su poželjno amino (NH<2>-) ili mono- ili dialkilamino kao što su poželjno dimetilamino. Najpoželjnije je da R<5>označava 1 ili 2 ista ili različita supstituenta odabrana od F, Cl, cijano, po izboru supstituisan alkil kao što su metil, trifluorometil, i hidroksimetil, po izboru supstituisan alkoksi, kao što su metoksi, okso- grupa
[0318] 2
[0319]
na primer okso-supstituisan heteroaril formule
[0321] heterociklil grupa kao što je N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa kao što je NH<2>-(C=O)-, po izboru supstituisana amino grupa, kao što je di-alkilamino kao što je dimetilamino.
[0323] Po izboru supstituisan acil ovde i u daljem tekstu uključuje: formil (-CH(=O)), po izboru supstituisan alifatski acil (alkanoil = alkil-CO, pri čemu referenca može da uputi na prethodnu definiciju po izboru supstituisan alkil u odnosu na alkil grupu), po izboru supstituisan za aromatiičan acil (aroil = aril-CO-, pri čemu referenca može da uputi na prethodnu definiciju za po izboru supstituisan aril u odnosu na aril grupu), po izboru supstituisan heteroaromatic acil (heteroaroil = heteroaril-CO-, pri čemu referenca može da uputi na prethodnu definiciju za po izboru supstituisan heteroaril u odnosu na heteroaril grupu), ili heterocikličan acil (heterocikloil = heterociklil-CO-, pri čemu referenca može da uputi na prethodnu definiciju za po izboru supstituisan heterociklil u odnosu na heterociklil grupu). Alifatičan acil = alkanoil = alkil-CO-je poželjan.
[0325] Po izboru supstituisan amino prema pronalasku poželjno uključuje: amino (-NH2), po izboru supstituisan mono- ili dialkilamino (alkil-NH-, (alkil)<2>N-), pri čemu se u odnosu na "alkil" može da uputi na gore navedenu definiciju za po izboru supstituisan alkil. Dalje su uključeni po izboru supstituisan mono- ili diarilamino, mono- ili diheteroarilamino i mono- ili diheterociklilamino radikali ili pomešani po izboru supstituisani alkilarilamino, alkilheteroarilamino i alkilheterociklilamino radikali, pri čemu može da uputi na prethosne definicije za po izboru supstituisan alkilarilamino, alkilheteroarilamino i alkilheterociklilamino radikal. Prema ovom pronalasku amino grupa dalje uključuje grupu -NH-.
[0327] Po izboru supstituisan amino je poželjno po izboru supstituisan mono- ili dialkilamino (alkil- NH-, (alkil)<2>N-), posebno sa 1 do 8, poželjno 1 do 6, poželjno 1 do 3 atoma ugljenika, kao što je prethodno pomenuto. Najpoželjniji po izboru supstituisan amino je mono- ili dimetilamino i mono- ili dietilamino. Najpoželjnija je amino grupa (-NH<2>) ili (-NH-) i dimetilamino grupa.
[0329] U celom pronalasku, po izboru supstituisan alkandiil je poželjno dvovalentni ravnolančani ili razgranati alkandiil radikal koji ima od 1 do 7, poželjno od 1 do 6, poželjnije od 1 do 4, atoma ugljenika, koji mogu po izboru da imaju vetzana od 1 do 3, poželjno 1 ili 2
[0332] 2
[0333] supstituenta odabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, okso grupa (formirajući karbonil ili acil grupu) i amino grupa kao što je prethodno definisano. Sledeće navodimo kao poželjne primere: metilen, etan-1,2-diil, etan-1,1-diil, propan-1,3-diil, propan-1,1-diil, propan-1,2-diil, propan-2,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,2-diil, butan-1,3-diil, butan-2,3-diil, butan-1,1-diil, butan-2,2-diil, butan-3,3-diil, pentane-1,5-diil. Posebno je poželjan metilen, etan-1,2-diil, etan-1,1-diil, propan-1,3-diil, propan-2,2-diil, i butan-2,2-diil. Najpoželjniji su metilen i etan-1,2-diil.
[0335] Poželjni supstituisani alkandiil radikal je hidroksi-supstituisani alkandiil kao što su hidroksil-supstituisani etandiil, okso-supstituisani alkandiil kao što su okso-supstituisani metilen ili etandiil radikal, formirajući karbonil ili acil grupu (acetil halogen) alkanediil grupa koja je supstituisana sa jednim ili dva atoma halogena odabrana od F i Cl, poželjno 2,2-difluoro-etandiil, ili alkanediil grupa koja je supstituisana sa okso i amino grupom, formirajući aminokarbonil grupu kao što je poželjno grupa [-(C=O)-NH-].
[0337] Prema ovom pronalasku, supstituenti R<1>i R<2>ili odgovarajuća grupa -[CQ]<n>-, pri čemu Q je C<1>-C<4>-alkil, mogu zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 3- do 6-člani prsten, koji može po izboru da sadrži dalje heteroatome. Pri tome, R<1>i R<2>(ili grupa -[CQ]<n>-, pri čemu Q je C<1>-C<4>-alkil) mogu poželjno zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten, koji može sadržati dalje heteroatome, poželjno još jedan heteroatom odabran između N i O. Najpoželjnije je da su R<1>i R<2>(ili grupa -[CQ]<n>-, pri čemu Q je C<1>-C<4>-alkil) zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-člani prsten, koji ne sadrži dodatni heteroatom, formirajući N-piperidinil prsten ili 6-člani prsten, koji ne sadrži dodatni heteroatom O, formirajući N-morfolinil prsten. Posebno takav N-piperidinil prsten može biti supstituisan sa arilom ili heteroarilom kao što je prethodno definisano, poželjno sa fenilom ili piperidinilom, formirajući biciklični prsten prema formuli
[0339]
[0342] U skladu sa predmetnim pronalaskom dalje je moguće da A<1>, sa značenjem linearane ili razgranate lkanediil grupe kao što je prethodno definisano, i R<3>, sa značenjem po izboru supstituisane alkil grupe kao što je prethodno definisano, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- do 6-člani alifatični mono- ili bicikličan prsten , koji
[0345] 2
[0346] može da bude supstituisan sa 1 do 3 supstituenta kao što je prethodno definisano, kao što su na primer u skladu sa sledećim formulama
[0348]
[0350] je poželjan.
[0352] U kontekstu ovog pronalaska, dalje je moguće da R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- do 7-člani prsten, pri čemu su opcioni supstituenti poželjno izabrani od heteroarila kao što je prethodno definisano i okso grupa. Heteroarilni supstituent tada takođe može da formira kondenzovan prsten sa 4- do 7-članim prstenom formiranim od R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani. Primeri uključuju ostatke prema sledećim formulama:
[0354]
[0357] Obim predmetnog pronalaska je definisan zahtevima.
[0360] 2
[0361] Dalje, ovde su opisana jedinjenja opšte formule (I):
[0363]
[0365] pri čemu
[0366] R<1>i R<2>su isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koju čine
[0367] • vodonik,
[0368] • po izboru supstituisan alkil,
[0369] • po izboru supstituisan aril,
[0370] • po izboru supstituisan heteroaril,
[0371] • po izboru supstituisan heterociklil, ili
[0372] • R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 3- do 6-člani prsten, koji može po izboru da sadrži dodatne heteroatome;
[0373] X<1>je O ili S,
[0374] Y<1>je vodonik, po izboru supstituisan alkil ili halogen, poželjno vodonik ili C<1>-C<3>-alkil, poželjno vodonik ili metil;
[0375] A<1>je po izboru supstituisan alkanediil;
[0376] A<2>je
[0377] • po izboru supstituisan alkanediil,
[0378] • direktna veza, ili
[0379] • sulfonil grupa (-SO<2>-);
[0380] R<3>je
[0381] • vodonik, ili
[0382] • po izboru supstituisan alkil; ili
[0385] 2
[0386] A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- do 6-člani mono- ili bicikličan prsten ; ili
[0387] R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- do 7-člani prsten; i
[0388] Ar je
[0389] • po izboru supstituisan aril,
[0390] • po izboru supstituisan monocikličan heteroaril, ili
[0391] • po izboru supstituisan bicikličan heteroaril, koji može da bude kondenzovan sa prstenom koje formiraju R<3>i A<2>zajedno sa atom azota za koji su vezani;
[0392] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0393] Posebno je poželjno da supsitutenti u prethodnoj formuli (I) imaju sledeća značenja:
[0394] R<1>i R<2>su isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koju čine
[0395] • vodonik,
[0396] • po izboru supstituisan alkil, ili
[0397] • R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju i po izboru supstituisan 3-do 6-člani prsten, koji može po izboru da sadrži dodatne heteroatome;
[0398] X<1>je O ili S;
[0399] Y<1>je vodonik ili C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno vodonik ili metil;
[0400] A<1>je po izboru supstituisan alkanediil;
[0401] A<2>je
[0402] • po izboru supstituisan alkanediil, ili
[0403] • direktna veza;
[0404] R<3>je
[0405] • vodonik, ili
[0406] • C1-C3-alkil; ili
[0407] A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- člani monocikličan prsten; ili
[0409] R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- do 7-člani prsten; i
[0411] Ar je po izboru supstituisan bicikličan heteroaril.
[0413] Realizacije:
[0415] Realizacija A-2:
[0417] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja u skladu sa formulom (A-II) kao što je definisano u zahtevima:
[0419]
[0422] Realizacija A-3:
[0424] Poželjna realizacija predmetnog pronalaska se odnosi na nova jedinjenja u skladu sa formulom (A-II) kao što je prethodno definisano i u zahtevima, pri čemu Cikl je supstituisan ili nesupstituisan heteroaril kao što je prethodno definisano. Shodno tome, heteroaril može da bude supstituisan sa 1 do 4, poželjno 1 do 3, još više poželjno 1 ili 2 supstituenta R<5>kao što je prethodno definisano i kao što je deifinisano u daljem tekstu u kontekstu sa jedinjenjima prema jednoj od formule (A-IIIa) (A-IIIb), (A-IVa), (A-IVb), (A-IVc) i (A-IVd).
[0426] Realizacije A-3a i A-3b:
[0428] U daljem tekstu opisana su jedinjenja u skladu sa formulom (A-I) i (A-II) kao što je prethodno definisano, pri čemu Cikl je supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, koji je odabran od supstituisanog ili nesupstituisanog piridinila, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-Illa):
[0431] 1
[0432]
[0434] (pri čemu Y<2>je C)
[0436] i poželjna realizacija predmetnog pronalaska se odnosi na nova jedinjenja u skladu sa formulom (A-I) i (A-II) kao što je prethodno definisano i u zahtevima, pri čemu Cikl je supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, koji je odabran od supstituisan ili nesupstituisan piridinil, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-IIIb):
[0438]
[0441] pri čemu Q, R<1>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<3>, A<1>, A<2>, R<4>i n imaju značenja kao što je prethodno definisano za formulu (A-I) ili (A-II), i pri čemu
[0443] R<5>označava 1 do 3, još više poželjno 1 ili 2 opciona supstituenta, koji mogu da budu nezavisno odabrana iz grupe koju čine
[0445] • halogen, poželjno F i Cl,
[0447] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi, poželjno metil, trifluorometil, hidroksimetil,
[0449] • hidroksi,
[0451] • alkoksi, poželjno metoksi,
[0453] • okso grupa(=O), formirajući supstituisanu piridinil-grupu formule
[0455]
[0458] • amino grupa, kao što su -NH<2>, mono- ili dialkilamino, poželjno dialkilamino
[0460] • aminokarbonil grupa, poželjno NH<2>-(C=O)-,
[0463] 2
[0464] • cijano, i
[0466] • heterociklil grupa, poželjno morfolinil-grupa,
[0468] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0470] Realizacije A-4a i A-4b:
[0472] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa formulom (A-IVa):
[0474]
[0477] (pri čemu Y<2>je C)
[0479] i dalja poželjna relizacija predmetnog pronalaska se odnosi na nova jedinjenja u skladu sa formulom (A-IVb):
[0481]
[0484] pri čemu Q, R<1>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<3>, A<1>, A<2>, R<4>i n imaju značenja kao što je prethodno definisano za formulu (A-I), (A-II) ili (A-Illa) i (A-IIIb) i pri čemu
[0486] R<5>ima značenje kao što je prethodno definisano za formulu (A-IIIa) i (A-IIIb), tim redom;
[0487] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0489] Posebno je poželjno da u bilo kojoj formuli (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa) ili (A-IVb), R<5>označava 1 do 3, još više poželjno 1 ili 2 supstituenta, i još poželjnije 1 supstituent, koji može nezavisno da ima značenje kao što je prethodno definisano.
[0490] Realizacije A-4c i A-4d:
[0492] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa formulom e (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa) ili (A-IVb), pri čemu R<5>iznačva 1 supstituent, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-IVc):
[0494]
[0496] (pri čemu Y<2>je C)
[0498] i dalja poželjna relizacija predmetnog pronalaska se odnosi na novel jedinjenja u skladu sa formulom e (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa) ili (A-IVb), pri čemu R<5>označava 1 supstituent, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-IVd):
[0500]
[0503] pri čemu Q, R<1>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<3>, A<1>, A<2>, R<4>i n imaju značenja kao što je prethodno definisano za formulu (A-I), (A-II), (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa) i (A-IVb) i pri čemu
[0505] R<5>ima značenje kao što je prethodno definisano za formulu (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa) i (A-IVb), tim redom;
[0507] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0509] Poželjno u bilo kojoj od prethodno navedenih realizacija, jedan ili više supstituenata R<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine
[0511] • halogen, poželjno F i Cl,
[0513] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi , poželjno metil, trifluorometil, hidroksimetil,
[0515] • hidroksi, i
[0517] • alkoksi, poželjno metoksi.
[0520] 4
[0521] Još više poželjno u bilo kojoj od prethodno navedenih realizacija, jedan ili više supstituenata R<5>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine
[0522] • halogen, poželjno F i Cl, i
[0523] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi , poželjno metil, trifluorometil, hidroksimetil.
[0524] Joše poželjnije u bilo kojoj od prethodno navedenih realizacija, jedan ili više supstituenata R<5>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine
[0525] • halogen, poželjno F i Cl, pri čemu je najpoželjniji F.
[0526] Realizacija A-5:
[0527] Dalja poželjna relizacija predmetnog pronalaska se odnosi na nova jedinjenja u skladu sa formulom (A-II) kao što je prethodno definisano, pri čemu Cikl je supstituisan aril kao što je prethodno definisano, koji je supstituisan with 1 do 3, poželjno 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine
[0528] • hidroksi,
[0529] • halogen, poželjno F i Cl, poželjno F,
[0530] • cijano,
[0531] • linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkil po izboru sa 1 do 3 atoma halogena,
[0532] • amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
[0533] • alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i • heterociklil- ili sulfonil-grupa odabrana od
[0534] •
[0536]
[0537] kao što su poželjno sa 1 do 3, poželjno 1 ili 2 supstituenta R<6>kao što je prethodno definisano i kao što je deifinisano u daljem tekstu u kontekstu sa jedinjenjima prema jednoj od formula (A-Va) i (A-Vb);
[0539] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0541] Realizacije A-5a i A-5b:
[0543] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa formulom (A-I) i (A-II) kao što je prethodno definisano, pri čemu Cikl je supstituisan aril, koji je odabran od supstituisan fenil, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-Va):
[0545]
[0548] (pri čemu Y<2>je C)
[0550] i dalja poželjna relizacija predmetnog pronalaska se odnosi na novel jedinjenja u skladu sa formulom (A-II) kao što je prethodno definisano, pri čemu Cikl je supstituisan aril, koji je odabran od supstituisanog fenila, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-Vb):
[0552]
[0555] pri čemu Q, R<1>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<3>, A<1>, A<2>, R<4>i n imaju značenja kao što je prethodno definisano za formulu (A-I) i (A-II) i pri čemu
[0557] R<6>ima značenje kao što je prethodno definisano i posebno označava 1 do 3, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, odabran iz grupe koju čine
[0559] • halogen, poželjno F i Cl,
[0561] • cijano,
[0562] • amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
[0563] • alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i • heterociklil- ili sulfonil-grupa odabrana od
[0565]
[0567] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0568] Još više poželjno R<6>ima značenje za 1 ili 2 supstituenta, poželjno R<6>označava 1 supstituent, odabran iz grupe koju čine
[0569] • halogen, poželjno F i Cl,
[0570] • cijano,
[0571] • amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
[0572] • alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i • heterociklil- ili sulfonil- grupa odabrana od
[0574]
[0577] Joše poželjnije, R<6>označava 1 supstituent odabran iz grupe koju čine
[0578] • halogen, poželjno F i Cl, poželjno F,
[0579] • cijano,
[0580] • amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
[0581] • alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i • heterociklil- ili sulfonil- grupa odabrana od
[0582]
[0585] Dodatne realizacije A-6:
[0587] Dalje poželjne realizacije predmetnog pronalaska odnose se na nova jedinjenja prema jednoj od prethodno navedenih realizacija ili prema jednoj od formula (A-II), (A-IIIa), (A-IIIb), (A-IVa), (A-IVb), (A-IVc), (A-IVd), (A-Va) i (A-Vb) kao što je prethodno definisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
[0589] Realizacija (A-6a):
[0591]
[0593] X<1>je N
[0595] i pri čemu su prisutna jedan ili dva dodatna heteroatoma X (X<2>, X<3>, X<4>) i pri čemu X<2>je C ili N;
[0597] X<3>je C, N, S ili O; i
[0599] X<4>je C ili N,
[0601] formirajući grupu
[0603]
[0606] pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu;
[0608] pod uslovom da u slučaju dva dodatna heteroatoma, oba su odabrana da budu N ili jedan je N i jedan (osim X<2>) je O;
[0610] i pri čemu X<3>i X<4>, kad imaju sledeća značenja C ili N, mogu da imaju i dodatne supstituente, kao što je poželjno vodonik (kada X<4>= C) ili supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila po izboru sa 1 do 3 atoma halogena.
[0611] Realizacija (A-6b):
[0612]
[0613] X<1>je N,
[0614] X<2>je C i
[0615] X<3>je O; and
[0616] X<4>je C ili N,
[0617] formirajući grupu
[0619]
[0621] kao što je poželjno grupa
[0623]
[0625] (Realizacija (A-6b-1)
[0626] ili grupa
[0628]
[0630] (Realizacija (A-6b-2)
[0631] pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu ; i pri čemu
[0632] X<4>(je C ili N) može da ima vezane dodatne supstituente, kao što je poželjno vodonik (gde X<4>= C) ili supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena.
[0633] Realizacija (A-6c):
[0634]
[0635] X<1>je N,
[0636] X<2>je C i
[0637] X<3>je S; i
[0638] X<4>je C ili N, poželjno C,
[0639] formirajući grupu
[0641]
[0643] pri čemu * označava mesto vezivanja aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja A<1>-grupe;
[0644] i pri čemu
[0645] X<4>može da ima vezane dodatni supstituent, kao što je poželjno vodonik (gde X<4>= C) ili supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena.
[0646] Realizacija (A-6d):
[0647]
[0648] Oba X<2>i X<3>su N,
[0649] formirajući grupu
[0651]
[0653] pri čemu * označava mesto vezivanja aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja A<1>-grupe; i pri čemu
[0654] X<1>i X<4>su C;
[0655] i pri čemu X<1>i/ili X<4>nezavisno mogu da imaju vezan vodonik ili dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena.
[0656] Realizaicija (A-6e):
[0657]
[0658] X<1>je C, i
[0659] X<2>, X<3>i X<4>su N,
[0662] 4
[0663] formirajući grupu
[0665]
[0667] pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil- grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>- grupu; i pri čemu
[0668] X<1>može da ima vezan vodonik ili dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena.
[0669] Realizacija (A-6f):
[0670]
[0671] X<1>, X<2>i X<4>su N, i
[0672] X<3>je C,
[0673] formirajući grupu
[0675]
[0677] pri čemu * označava mesto vezivanja aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja A<1>-grupe; i pri čemu
[0678] X<3>može da ima vezan vodonik ili dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena.
[0679] Realizacija (A-6g):
[0680]
[0681] X<1>je O,
[0682] X<2>je C,
[0683] X<3>je N, i
[0684] X<4>je C,
[0685] formirajući grupu
[0687]
[0689] pri čemu
[0690] Y<1>označava
[0691] • vodonik ili
[0692] • halogen ili
[0693] • C<1>-C<3>-alkil sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena ; i
[0694] * označava mesto vezivanja aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja A<1>-grupe;
[0695] Realizacija (A-6h):
[0696]
[0697] X<1>je S,
[0698] X<2>je C,
[0699] X<3>je N, i
[0700] X<4>je C,
[0701] formirajući grupu
[0703]
[0705] pri čemu
[0706] Y<1>označava
[0707] • vodonik ili
[0708] • halogen ili
[0709] • C<1>-C<3>-alkil sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena ; i
[0710] * označava mesto vezivanja aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja A<1>-grupe;
[0712] Posebno je poželjno da u bilo kom od ovde opisanih realizacija opcioni dodatni supstituenti X<1>, X<3>i X<4>su takođe označeni kao Y<1>ili odgovaraju supstituentu Y<1>kao što je ovde korišćeno i odabrani su iz grupe koju čine
[0714] • halogen, poželjno Cl i F, još više poželjno Cl, i
[0716] • linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil, koji može da bude supstituisan sa 1 do 3 halogena ili metilen-grupom; kao što su poželjno metil-grupa, izo-propil-grupa, CF<3>-grupa ili metilen-supstituisana etil- grupa
[0717]
[0720] pri čemu * označava mesto vezivanja .
[0722] Dodatne poželjne realizacije bazirane na gore navedenim realizacijama A-6g i A-6h
[0723] Dodatna poželjna realizacija 2a:
[0725] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja prema prethodno opisanoj realizaciji A-6g i formuli (I) kao što je prethodno definisano, pri čemu X je O, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (lla):
[0727]
[0729] pri čemu R<1>, R<2>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je prethodno definisano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0731] Dodatna realizacija 2b:
[0733] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja prema prethodno opisanoj realizaciji A-6h i formuli (I) kao što je prethodno definisano, pri čemu X je S , formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (Ilb):
[0736] 4
[0737]
[0739] pri čemu R<1>, R<2>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je prethodno definisano za formulu (I) i kao što jed definisano u kontekstu sa jednom ili više ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0741] Dodatna realizacija 3:
[0743] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je prethodno definisano kao relizacija A-6g i A-6h, realizacija 2a i realizacija 2b, pri čemu najmanje jedan od R<1>i R<2>je linearna alkil grupa, kao što je prethodno definisano, koja je supstituisana cikličanom grupom "Cikl", označenom kao R<2*>; formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (III):
[0745]
[0746] ,
[0748] pri čemu "Cikl" je odabran od
[0750] • po izboru supstituisanog arila, kao što je prethodno definisano,
[0752] • po izboru supstituisanog heteroarila, kao što je prethodno definisano, i
[0754] • po izboru supstituisanog heterociklila, kao što je prethodno definisano,
[0756] poželjno po izboru supstituisanog arila ili heteroarila, kao što je prethodno definisano;
[0758] n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, poželjnije 1; i prostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) je odabran od
[0760] • vodonika,
[0762] • po izboru supstituisanog alkila, kao što je prethodno definisano,
[0764] poželjno vodonika i po izboru supstituisanog alkila, kao što je prethodno definisano; i X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao šot je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0765] Realizacija 3a:
[0767] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je ovde definisano kao realizacija A-6g i A-6h, realizacija 2a, realizacija 2b i realizacija 3 i posebno jedinjenja u skladu sa prethodnom formulom (III), pri čemu barem jedan od R<1>i R<2>je linearna alkil grupa, kao što je prethodno definisano, koja je supstituisana cikličnom grupom "Cikl", označenom kao R<2*>; koja je odabrana od po izboru supstituisanog arila, kao što je prethodno definisano, kao što je posebno po izboru supstituisana fenil grupa formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (Illa)
[0769]
[0772] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i fenil-prsten može po izboru da bude supstituisan sa 1 do 3, poželjno 1 ili 2, poželjno 1 supstituenta kao što je prethodno definisano, poželjno tsupstituenti fenil prstena su odabrani od halogena i hidroksi; i preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisno za formulu (I) i kao što je definisano u u skladu sa prethodnom realizacijom 3; i
[0774] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0775] Realizacija 3b:
[0777] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je ovde definisano kao realizacija A-6g i A-6h, realizacija 2a, realizacija 2b, realizacija 3 i realizacija 3a i posebno jedinjenja u skladu sa prethodnom formulom (III), pri čemu barem jedan od R<1>i R<2>je linearna alkil grupa, kao što je prethodno definisano, koja je supstituisana sa cikličanom grupom "Cikl" koja je po izboru supstituisana heterocikličan grupa kao što je prethodno definisano, "Het-1", formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (Illb)
[0780] 4
[0781]
[0784] sa Het-1 odabranim od
[0786] • po izboru supstituisanog, po izboru kondenzovanog 5- do 6-članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, ili
[0788] • po izboru supstituisanog 5- ili 6-članog alifatičnog heterociklila, poželjno 6-članof alifatičnog heterociklila, svaki kao što je prethodno definisano,
[0790] pri čemu Het-1 grupa sadrži 1 ili 2 identična ili različita heteroatoma dabrana od N, O i S, poželjno odabrana od N i O, još više poželjno N; i
[0792] Het-1 grupa može da ima vezana 1 do 3, poželjno 1 ili 2, poželjno 1 supstituenta kao što je prethodno definisano, poželjno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, po izboru supstituisan alkil kao što je prethodno definisano, po izboru supstituisan alkoksi, hidroksilna grupa (-OH), okso- grupa (=O), karboksilna grupa [-(C=O)-OH], heterociklil grupa kao što je prethodno definisano, aminokarbonil grupa, po izboru supstituisana amino grupa;
[0794] n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i
[0795] preostali od R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa prethodnom realizacijom 3 i
[0797] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0798] Realizacija 3b-a:
[0800] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i prema prethodnoj formuli (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od po izboru supstituisanog 5- članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisanog pirazolila, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (Illb-a)
[0803] 4
[0804]
[0807] pri čemu R<5>je vodonik ili alkil kao što je prethodno definisano, poželjno C<1>-C<3>-alkil,
[0808] n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i
[0809] preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa prethodnim realizacijama 3 i 3b, i pri čemu pirazolil prsten može da ima 1 ili 2 dodatna supstituenta kao što je prethodno definisano; i
[0811] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0812] Realizacija 3b-b:
[0814] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i prema prethodnoj formuli (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od po izboru supstituisanog 5- članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisanog imidazolila, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (Illb-b)
[0816]
[0819] pri čemu R<4>je vodonik ili alkil kao što je prethodno definisano, poželjno C<1>-C<3>-alkil,
[0820] n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i
[0821] preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u smislu prethodnih realizacija 3 i 3b, i pri čemu imidazolil prsten može da ima vezana 1 ili 2 dodatna supstituents kao što je prethodno definisano; i
[0824] 4
[0825] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0826] Realizacija 3b-c:
[0828] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i u skladu sa prethodnom formulom (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od po izboru supstituisanog 6- članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisanog pirimidinila, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (IIIb-c)
[0830]
[0832] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u smislu prethodnih realizacija 3 i 3b, i pri čemu pirimidinil prsten može da ima vezana 1 do 3, poželjno 1 ili 2 dodatna supstituenta kao što je prethodno definisano; i
[0834] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0835] Realizacija 3b-d:
[0837] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i u skladu sa prethodnom formulom (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od po izboru supstituisanog 6- članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisanog piridazinila, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (IIIb-d)
[0839]
[0841] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i preostali R<1>ili R<2>( označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa prethodnim realizacijama
[0844] 4
[0845] 3 i 3b, i pri čemu piridazinil prsten može da ima vezana 1 do 3, poželjno 1 ili 2 dodatna supstituenta kao što je prethodno definisano; i
[0847] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0848] Realizacija 3b-e:
[0850] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i u skladu sa prethodnom formulom (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od po izboru supstituisanog 6- članog heteroarila, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisanog piridinila, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (Illb-e)
[0852]
[0854] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i preostali R<1>ili R<2>(označen kaoR<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, particularly kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa prethodnim realizacijama 3 i 3b, i pri čemu piridinil prsten može da ima vezana 1 do 3, poželjno 1 ili 2 dodatna supstituenta kao što je prethodno definisano; i
[0856] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0857] Realizacija 3b-f:
[0859] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i u skladu sa prethodnom formulom (Illb), pri čemu Het-1 je odabran od supstituisanog piridinila, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (Illb-f)
[0861]
[0865] 4
[0866] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, jošđ bolje 1; i preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je prethodno definisano, posebno kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa prethodnim realizacijama 3 i 3b, i
[0868] pri čemu R<5>označava 1 do 4, poželjno 1 do 3, poželjno 1 ili 2, još više poželjno 1 opciona supstituenta, koji mogu da budu odabrani iz grupe koju čine
[0870] • vodonik
[0872] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F,
[0874] • po izboru supstituisan alkil, poželjno C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil
[0876] • hidroksi, i
[0878] • alkoksi, poželjno metoksi;
[0880] još više poželjno R<5>označava 1 do 3, poželjno 1 ili 2, još bolje 1 supstituent koji mogu da budu nezavisno odabrani iz grupe koju čine
[0882] • vodonik,
[0884] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F, and
[0886] • po izboru supstituisan alkil, poželjno C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil; i
[0888] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0889] Realizacija 3b-g:
[0891] [0125] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa realizacijom 3b i u skladu sa formulom (IIIb), posebno u skladu sa realizacijom 3b-f i formulom (Illb-f), formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (IIIb-g)
[0893]
,
[0895] pri čemu n, preostali od R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je definisano za realizaciju 3b-f, i pri čemu R<5>je odabran iz grupe koju čine
[0897] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F,
[0899] • po izboru supstituisan alkil, poželjno C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil
[0901] • hidroksi,
[0903] • alkoksi, poželjno metoksi;
[0905] još bolje R<5>je odabran od
[0907] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F, i
[0909] • C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil; i
[0911] X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, posebno kao što je u skladu sa ovde opisanom prethodnom realizacijom (IIIb-f);
[0913] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0915] Dalje je vrlo posebno poželjno da u jedinjenja kao što je definisano u formuli (A-I) i (I) kao i u realizacijama A-2, A-3, A-3a, A-3b, A-4a, A-4b, A-4c, A-4d, A-5, A-5a, A-5b, A-6 i A-6a do A-6h i realizacijama 3, 3a, 3b, 3b-a, 3b-b, 3b-c, 3b-d, 3b-e, 3b-f i 3b-g , gde barem jedan od R<1>i R<2>je linearna, razgranata ili ciklična alkil grupa supstituisana cikličanom grupom "Cikl". Takva linearna, razgranta ili ciklična alkil grupa označava da je linearna ili razgranata alkil grupa -[CQ]<n>- sa Q = H ili C<1>-C<4>-alkilom, koja je supstituisana datom cikličnom grupom "Cikl". Posebno kada jedan od R<1>i R<2>je razgranata alkil grupa -[CQ]<n>- sa Q = C<1>-C<4>-alkil, moguće je i poželjno je da alkil-grupa u Q formira cikličan alkil ostatak u obliku kondenzovanog prstena sa cikličannom grupom "Cikl". Shodno tome "linearan, razgratan ili
[0918] 1
[0919] cikličan alkil ostatak (koji je supstituisan cikličnom grupom "Cikl") je odabran iz grupe koju čine
[0921] • po izboru supstituisana linearna ili razgranata alkanediil grupa, kao što je prethodno definisano,koja je poželjno odabrana iz grupe koju čine
[0923] o metilen,
[0925] o etan-1,2-diil,
[0927] o etan-1,1-diil,
[0929] o propan-1,3-diil,
[0931] o propan-1,1-diil,
[0933] o propan-1,2-diil, i
[0935] o propan-2,2-diil; ili
[0937] • (posebno kada Q je C<1>-C<4>-alkil formirajuća) po izboru supstituisana cikloalkil grupa, kao što je prethodno definisano, koja je poželjno odabrana od
[0939] o ciklopropana i
[0941] o cikloheksana;
[0943] koji u daljoj poželjnoj realizaciji može poželjno da formira kondenzovan bicikličan prsten sa Cikl-om koji je Het-1 grupa odabrana od 6-članog heteroarila kao što je prethodno definisano.
[0945] Poželjnije je po izboru supstituisan linearan ili razgranat alkandiil ostatak, kao što je prethodno definisano. Čak još više poželjno takav po izboru supstituisan alkanediil ostatak je odabran iz grupe koju čine metilen, etan-1,2-diil, etan-1,1-diil i propan-2,2-diil; još bolje metilen ili etan-1,2-diil; a najpoželjniji je metilen
[0947] U svakom od gore navedenih izvođenja A-2, A-3, A-3a, A-3b, A-4a, A-4b, A-4c, A-4d, A-5, A-5a, A-5b, A-6 i A-6a do A-6h i realizacijama 3, 3a, 3b, 3b-a, 3b-b, 3b-c, 3b-d, 3b-e, 3bf i 3b-g preostali R<1>ili R<2>, označeni kao R<1*>, X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>, A<2>i Ar mogu da imaju značenja kao što je definisano u formuli (A-I) ili (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, posebno kao što je definisano u skladu sa realizacijama 2, i 4, 4a, 4b, 4c i 4d datim u daljem tekstu.
[0950] 2
[0951] Dalja realizacija 4:
[0953] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je prethodno definisano, kao što su posebno jedinjenja iz realizacija A-6g i A-6h i dalje realizacije na osnovu toga kao što je prethodno definisano, pri čemu Ar je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril, kao što je prethodno definisano, "Het-2", formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (IV)
[0955]
[0957] gde Het-2 je odabran iz grupe koju čine
[0959] • po izboru supstituisan 5- ili 6-člani monocikličan heteroaril, kao što je prethodno definisano, i
[0961] • po izboru supstituisan bicikličan heteroaril, kao što je prethodno definisano, koji može da bude kondenzovan sa prstenom formiran od R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani;
[0963] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0965] Realizacija 4a:
[0967] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja iz realizacija A-6g i A-6h i dalje realizacije na osnovu toga kao što je prethodno definisano, i posebno na jedinjenja u skladu sa prethodnom formulom (IV), pri čemu Ar je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril "Het-2" je odabran od po izboru supstituisanog 5-članog monocikličmnog heteroarila, kao što je prethodno definisano, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (IVa)
[0969]
[0970] ,
[0971] pri čemu X<5>je S ili N-R<7>sa R<7>ima značenja kao što je prethodno definisano for R<5>, posebno kao R<5>u realizacijama 3b-a i 3b-b, i pri čemu t 5-člani heteroaril prsten Het-2 može da ima vezana 1 do 3 dodatna supstituenta, poželjno 1 ili 2 dodatna supstituenta, još više poželjno 1 dodatni supstituent, kao što je prethodno definisano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0972] Realizacija 4b:
[0974] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja iz realizacija A-6g i A-6h i dalje realizacije na osnovu toga kao što je prethodno definisano i posebno na jedinjenja u skladu sa formulom (IV) above, pri čemu Ar je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril "Het-2" je odabran od po izboru supstituisanog 6-članog monocikličanog heteroarila, kao što je prethodno definisano, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (IVb)
[0976]
[0978] pri čemu Y<3>je C ili N, i pri čemu 6-člani heteroaril prsten Het-2 može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još bolje 1 supstituent, kao što je prethodno definisano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0980] Realizacija 4c:
[0982] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja iz realizacija A-6g i A-6h i dalje realizacije na osnovu toga kao što je prethodno definisano, i posebno na jedinjenja u skladu sa formulom (IV) above, pri čemu Ar je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril "Het-2" je odabran od po izboru supstituisanog bicikličnog heteroarila, kao što je prethodno definisano, formirajući na primer jedinjenja u skladu sa formulom (IVc)
[0984]
[0986] pri čemu
[0988] • oba Y<2>su C ili
[0990] • jedan Y<2>je N i drugi Y<2>je C, i
[0992] pri čemu bicikličan heteroaril prsten Het-2 može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, kao što je prethodno definisano, i pri čemu po izboru supstituisan bicikličan heteroaril prsten Het-2 može da bude kondenzovan sa prstenom koji formira R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani ; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0995] 4
[0996] Realizacija 4d:
[0998] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja iz realizacija A-6g i A-6h i dalje realizacije na osnovu toga kao što je prethodno definisano, i posebno na jedinjenja u skladu sa formulom (IV) i (IVc) above, pri čemu Ar je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril "Het-2" je odabran od po izboru supstituisanog bicikličnog heteroarila, koji je odabran od benzimidazolila, kao što je prethodno definisano, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom
[1000]
[1001] ,
[1003] pri čemu benzimidazolil prsten u Het-2 može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, kao što je prethodno definisano, i
[1005] pri čemu benzimidazolil prsten u Het-2 može da bude kondenzovan sa prstenom formiranim od R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani ;
[1007] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[1009] U svakoj od prethodno navedenih realizacija, 4, 4a, 4b, 4c i 4d preostali supstituenti R<1>, R<2>, X<1>, Y<1>, R<3>, A<1>i A<2>mogu da imaju značenja kao što je definisano u formuli (I) i kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, posebno kao što je definisano u formuli (I) i u skladu sa prethodnom realizacijom 2, i prethodno datim realizacijama 3, 3a, 3b, 3b-a, 3b-b, 3b-c, 3b-d, 3b-e, 3b-f i 3b-g.
[1011] Dodatne realizacije:
[1013] Dodatna realizacija B-2a:
[1015] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja formule (B-Ila)
[1017]
[1018] pri čemu je prisutno 1 do 3 heteroatoma X (X<1>, X<2>, X<3>i/ili X<4>), pri čemu X<1>do X<4>mogu da budu isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koju čine C, N, S i O. Poželjno u formuli (B-Ila) prisutna su 1 do 3 heteroatoma X, pri čemu
[1020] X<1>je C, N, S ili O;
[1022] X<2>je C ili N;
[1024] X<3>je C, N, S ili O; i
[1026] X<4>je C, N, S ili O, poželjno X<4>je C, N ili S,
[1028] i pri čemu X<1>, X<3>i X<4>sa značenjima C ili N mogu da imaju vezan dodatni supstituent.
[1030] Realizacija B-2a-a:
[1032] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa prethodno datom formulom (B-IIa), pri čemu X<1>je N, formirajući jedinjenje formule (B-IIa-a)
[1034]
[1036] pri čemu je prisutno jedan ili dva dodatna heteroatoma X (X<2>, X<3>, X<4>), i pri čemu
[1038] X<2>je C ili N;
[1040] X<3>je C, N, S ili O; i
[1042] X<4>je C ili N;
[1044] pod uslovom da u slučaju dva dodatna heteroatoma, oba su odabrana da budu N ili jedan je N i drugi (izuzev X<2>) je O; i
[1046] pri čemu X<3>i X<4>sa značenjima C ili N mgu da imaju vezan dodatni supstituent, kao što su poželjno vodonik ili supstituent kao što je prethodno definisano za supstituisani heteroaril.
[1047] Realizacija B-2a-b:
[1049] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa prethodno datom formulom (B-IIa), pri čemu oba X<2>i X<3>su N, formirajući jedinjenje formule (B-Ila-b)
[1051] gde X<1>i X<4>su C; i pri čemu X<1>i/ili X<4>mogu da imaju vezan vodonik ili dodatni supstituent, kao što je poželjno supstituent kao što je prethodno definisano za supstituisani heteroaril.
[1052] Realizacija B-2a-c:
[1054] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa prethodnom formulom (B-Ila) ili (B-IIa-a), pri čemu X<1>je N, X<2>je C i X<3>je S, formirajući jedinjenje formule (B-Ila-c)
[1056]
[1058] pri čemu X<4>je C ili N, poželjno C, koji može da ima vezan dodatni supstituent, kao što je poželjno vodonik ili supstituent kao što je prethodno definisano za supstituisani heteroaril.
[1059] Realizacija B-2a-d:
[1061] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa prethodno datom formulom (B-Ila) ili (B-IIa-a), pri čemu X<1>je N, X<2>je C i X<3>je O, formirajući jedinjenje formule (lla-d)
[1063]
[1066] pri čemu X<4>je C ili N, koji može da ima vezan dodatni supstituent, kao što je poželjno vodonik ili supstituent kao što je prethodno definisano za supstituisani heteroaril; formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (B-IIa-d-1)
[1068]
[1069] ,
[1071] pri čemu X<4>je C, a može da ima vezan vodonik ili dodatni supstituent, i koji je poželjan; ili formira jedinjenja u skladu sa formulom (B-IIa-d-2)
[1073]
[1076] pri čemu X<4>je N, i može da ima vezan dodatni supstituent.
[1078] Realizacija B-3b-e:
[1080] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa formulom (B-IIIb-e)
[1082]
[1083] ,
[1084] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i preostali R<1>ili R<2>(naznačen kao R<1*>) ima značenje kao što je definisano u prethodnim realizacijama, posebno kao što je defionisano za formulu (I), i pri čemu piridinil prsten može da ima vezana 1 do 3, poželjno 1 ili 2 dodatna supstituenta kao što je prethodno definisano, i
[1085] R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, i pri čemu Z ima značenje kao heterocikličan 5-člani prsten kao što je definisano u formuli (A-I)
[1087]
[1090] i kao što je definisano u jednoj od realizacija A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h, poželjno kao što je definisano u formuli (A-I) i u realizacijama A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d.
[1091] Realizacija B-3b-f:
[1093] Dalje, ovde su opisana jedinjenja u skladu sa formulom (B-IIIb-f)
[1095]
[1098] pri čemu n je broj od 1 do 8, poželjno 1 do 4, poželjno 1 do 3 kao što su 1, 2 ili 3, još bolje 1; i preostao R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je definisano u prethodnim realizacijama, posebnoo kao što je definisnao za formulu (I), i
[1100] pri čemu R<5>označava 1 do 4, poželjno 1 do 3, poželjno 1 ili 2, još više poželjno 1 opicioni supstituent, koji može nezavisno da bude odabran iz grupe koju čine
[1102] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F,
[1104] • po izboru supstituisan alkil, poželjno C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil
[1106] • hidroksi,
[1108] • alkoksi, poželjno metoksi;
[1110] poželjno R<5>je odabran od
[1112] • halogena, poželjno Cl ili F, još više poželjno F, i
[1114] • C<1>-C<3>-alkila, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil; i
[1116] R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, i pri čemu Z ima značenje heterocikličnog 5-članog prstena kao što je definisano u formuli (A-I)
[1118]
[1121] i kao što je definisano u jednoj od prethodno datih realizacija A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h, poželjno kao što je definisano u formuli (A-I) i u realizacijama A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d.
[1122] Realizacija B-3b-g:
[1124] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja u skladu sa formulom (B-IIIb-g)
[1126]
[1127] ,
[1129] pri čemu n i preostali R<1>ili R<2>(označen kao R<1*>) ima značenje kao što je definisano u realizaciji B-3b-f, i pri čemu R<5>je odabran iz grupe koju čine
[1131] • halogen, poželjno Cl ili F, još više poželjno F,
[1133] • po izboru supstituisan alkil, poželjno C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil
[1135] • hidroksi,
[1137] • alkoksi, poželjno metoksi;
[1139] još više poželjno R<5>je odabran od
[1141] • halogen, poželjno Cl ili F, još bolje, F, i
[1143] • C<1>-C<3>-alkil, kao što su poželjno metil, ili trifluorometil; i
[1145] R<3>, A<1>, A<2>i Ar imaju značenja kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, i pri čemu Z ima značenje heterocikličnog 5-članog prstena kao što je definisano u formuli (A-I)
[1147]
[1150] i kao što je definisano u jednoj od prethodno datih realizacija A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h, poželjno kao što je definisano u formuli (A-I) i u realizacijama A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d.
[1152] Dalje je posebno poželjno da u jedinjenjima u skladu sa formulom (A-I) i kao što je definisano u realizacijama A-2, A-3, A-3a, A-3b, A-4a, A-4b, A-4c, A-4d, A-5, A-5a, A-5b, A-6 i A-6a do A-6h i u realizacijama B-3b-e, B-3b-f i B-3b-g barem jedan od prstena R<1>i R<2>je linearna, razgranata ili ciklična alkil grupa supstituisana cikličnom grupom "Cikl",uključujući grupu -[CQ]<n>- sa Q = H ili C<1>-C<4>-alkil, dobijeni alkil-ostatak je
[1153] • po izboru supstituisan linearna ili razgranata alkanediil grupa, kao što je prethodno definisano, koji je poželjno odabran iz grupe koju čine
[1154] o metilen,
[1155] o etan-1,2-diil,
[1156] o etan-1,1-diil,
[1157] o propan-1,3-diil,
[1158] o propan-1,1-diil,
[1159] o propan-1,2-diil, i
[1160] o propan-2,2-diil; ili
[1161] • (posebno kad Q je C<1>-C<4>-alkil formirajući) po izboru supstituisana cikloalkil grupa, kao što je prethodno definisano, koja je poželjno odabrana od
[1162] o ciklopropana i
[1163] o cikloheksana;
[1164] koji u sledećoj poželjnoj realizaciji može poželjno da formira kondenzovan bicikličan prsten sa Cikl koji je 6-člani heteroaril kao što je prethodno definisano.
[1165] Poželjnije je po izboru supstituisan alkandiil ostatak,kao što je prethodno definisano. Još bolje takav po izboru supstituisan alkanediil ostatak je odabran iz grupe koju čine metilen, etan-1,2-diil, etan-1,1-diil i propan-2,2-diil; još više poželjno metilen ili etan-1,2-diil; najpoželjniji je metilen.
[1166] U svakoj od gore navedenihrealizacija, B-3b-e, B-3b-f i B-3b-g preostali R<1>ili R<2>, zanzačeni kao R<1*>, Z, R<3>, A<1>, A<2>i Ar mogu da imaju značenja kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija.
[1167] Realizacija B-4c:
[1168] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je ovde definisano i posebno za jedinjenja u skladu sa formulom (B-IVc)
[1171] 1
[1172]
[1174] gde
[1176] - oba Y<2>su C ili
[1178] -jedan Y<2>je N i drugi Y<2>je C, i
[1180] pri čemu bicikličan heteroaril prsten može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, kao što je prethodno definisano (npr. kao što je prethodno definisano za R<4>), i pri čemu po izboru supstituisan bicikličan heteroaril prsten moće da bude kondenzovan sa prstenom koji formiraju R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani .
[1182] Z ima značenje heterocikličboig 5-članog prstena kao što je definisano u formuli (A-I)
[1184]
[1187] i kao što je definisano u jednoj od realizacija A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h, poželjno kao što je definisano u formuli (A-I) i u realizacijama A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d.
[1189] Realizacija B-4d:
[1191] U ovom tekstu su dalje opisana jedinjenja kao što je ovde definisano i posebno za jedinjenja prema (B-IVc), gde po izboru supstituisan bicikličan heteroaril je benzimidazolil, kao što je prethodno definisano, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (B-IVd)
[1193]
,
[1195] pri čemu benzimidazolil prsten može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, kao što je prethodno definisano (npr. kao što je prethodno definisano za R<4>), i
[1198] 2
[1199] pri čemu benzimidazolil prsten moće da bude kondenzovan sa prstenom koji formiraju R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani , i
[1201] Z ima značenje heterocikličnog 5-članog prstena kao što je definisano u formuli (A-I)
[1203]
[1206] i kao što je definisano u jednoj od realizacija A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h, poželjno kao što je definisano u formuli (A-I) i u realizacijama A-6a, A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d.
[1208] U svakoj od prethodnih realizacija B-4c i B-4d preostali supstituenti R<1>, R<2>, Z, R<3>, A<1>i A<2>mogu da imaju značenja kao što je definisano u skladu sa jednom od ovde opisanih realizacija, posebno kao što je definisano u smislu realizacija B-2a, B-2a-a, B-2a-b, B-2a-c i B-2a-d, kao i prethodnih B-3b-e, B-3b-f i B-3b-g.
[1210] Dalje je veom posebno poželjno da u jedinjenjim u skladu sa predmetnim pronalaskom, i u jedinjenjima kao što je definisano u formuli (A-I) i (I) i u realizacijama A-2, A-3, A-3a, A-3b, A-4a, A-4b, A-4c, A-4d, A-5, A-5a, A-5b, A-6 i A-6a do A-6h i realizacijama 2, 3, 3a, 3b, 3b-a, 3b-b, 3b-c, 3b-d, 3b-e, 3b-f, 3b-g i 4, 4a, 4b, 4c i 4d kao i B-2a, B-2a-a, B-2a-b, B-2a-c, B-2a-d, B-3b-e, B-3b-f, B-3b-g, B-4c i B-4d, svaki od supstituenata A<1>i A<2>je po izboru supstituisan alkanediil, kao što je prethodno definisano, i isti su ili različiti i nezavisno su odabrani od po izboru supstituisan
[1212] • metilen i
[1214] • etan-1,2-diil, ili
[1216] • A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-do 6-člani mono- ili bicikličan prsten , poželjno 4- ili 6-člani mono- ili bicikličan prsten , još više poželjno 4-člani prsten, kao što je prethodno definisano. Ovde, more poželjno je da
[1218] • A<1>i A<2>su isti i da su metilen,
[1220] • A<1>i A<2>su isti i da su etan-1,2-diil,
[1222] • A<1>je metilen i A<2>je etan-1,2-diil,
[1224] • A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen,
[1225] • A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-do 6-člani alifatičan mono- ili bicikličan prsten , poželjno 4-člani prsten, i A<2>je metilen, ili
[1227] • A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-do 6-člani alifatičan mono- ili bicikličan prsten , poželjno 4-člani prsten, i A<2>je etan-1,2-diil; još poželjnije
[1229] • A<1>i A<2>su isti i da su etan-1,2-diil,
[1231] • A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen ili
[1233] • A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-člani monocikličan prsten, i A<2>je etan-1,2-diil; još više poželjno
[1235] • A<1>i A<2>su isti i da su etan-1,2-diil, ili
[1237] • A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen.
[1239] U sledećim poželjnim realizacijama jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, individualni supstituenti imaju sledeće definicije u svakom slučaju:
[1241] 1.
[1243] a) X<1>ima značenje O, X<3>ima značenje N i X<2>i X<4>imaju značenja C i/ili
[1244] b) X<1>ima značenje N, X<3>ima značenje O i X<2>i X<4>imaju značenja C i/ili
[1245] c) X<1>ima značenje N, X<3>ima značenje S i X<2>i X<4>imaju značenja C i/ili
[1246] d) X<2>i X<4>imaju značenja N i jedan od X<1>i X<3>ima značenje N i preostali ima značenje C i/ili
[1248] e) X<1>i X<4>imaju značenja N, X<2>ima značenje C i X<3>ima značenje O;
[1249] posebno je poželjan heterocikličan 5-člani prsten odabran iz grupe koju čine oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazoli, oksadiazolil kao i izooksazolil i izotiazolil kao što je definisano u realizacijama A-6b, A-6b-1, A-6b-2, A-6c, A-6d, A-6e, A-6f, A-6g i A-6h.
[1251] 2. Y<1>je vodonik, po izboru supstituisan alkil, kao što je prethodno definisano, poželjno C<1>, C<2>ili C<3>-alkil, kao što je prethodno definisano, još više poželjno metil.
[1253] 3. n je 1
[1256] 4
[1257] 4. Q je H
[1259] 5. Cikl je grupa formule
[1261]
[1264] pri čemu * označava mesto vezivanja .
[1266] 6. Jedan od R<1>i R<2>je označen kao R<1*>i predstavlja vodonik i jedan od R<1>ili R<2>je označen kao R<2*>i je odabran od vodonika, i po izboru supstituisan alkil, kao što je prethodno definisano, poželjno aril-supstituisan alkil i heteroaril-supstituisan alkil, pri čemu svaki aril i heteroaril supstituent može da ima vezana 1 do 3 supstituenta, kao što je prethodno definisano. Posebno je poželjno da barem jedan od R<1>ili R<2>koji je označen kao R<2*>je po izboru supstituisan aril-metil ili po izboru supstituisan heteroaril-metil, još poželjnije je po izboru supstituisan heteroaril-metil i supstituisan fenil.
[1268] 7. A<1>i A<2>su po izboru supstituisani alkanediil i isti su ili različiti i neavisno odabrani iz grupe koju čine
[1270] o A<1>i A<2>su identični i prestavljaju metilen,
[1272] o A<1>i A<2>su identični i prestavljaju etan-1,2-diil,
[1274] o A<1>je metilen i A<2>je etan-1,2-diil,
[1276] o A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen,
[1278] o A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- člani monocikličan ring, i A<2>je metilen, ili
[1280] o A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-člani monocikličan ring, i A<2>je etan-1,2-diil.
[1282] Posebno je poželjno da A<1>je metilen ili etan-1,2-diil i A<2>je etan-1,2-diil, ili da A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4-člani monocikličan prsten i A<2>je etan-1,2-diil.
[1284] 8. R<3>je vodonik ili po izboru supstituisan alkil, kao što je prethodno definisano, ili A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- člani monocikličan prsten, poželjno vodonik.
[1285] 9. Ar može da bude Het-1 kao što je prethodno definisano, i poželjno je po izboru supstituisan mono- ili bicikličan heteroaril, kao što je prethodno definisano, poželjno po izboru supstituisan benzimidazolil kao što je prethodno definisano.
[1287] U narednoj poželjnoj realizaciji, R<1>i R<2>su različiti, gde je jedna vodonik, a druga je po izboru supstituisan alkil. Više poželjno, jedan od R<1>i R<2>je vodonik i drugi je alkil ostatak, koji je supstituisan sa
[1289] • po izboru supstituisanom aril grupom kao što je prethodno definisano, poželjno sa po izboru supstituisanom fenil grupom kao što je prethodno definisano, ili
[1291] • sa po izboru supstituisanom heteroaril grupom kao što je prethodno definisano, poželjno sa
[1293] o an po izboru supstituisan piridinil grupa,
[1295] o po izboru supstituisanom piridazinil grupom,
[1297] o po izboru supstituisanom pirimidinil grupom,
[1299] o po izboru supstituisanom pirazolil grupom,
[1301] o po izboru supstituisanom imidazolil grupom.
[1303] Još poželjnije, jedan od R<1>i R<2>je vodonik i drugi je alkil ostatak, koji je supstituisan sa
[1304] • po izboru supstituisanom fenil grupom,
[1306] • po izboru supstituisanom piridinil grupom,
[1308] • po izboru supstituisanom piridazinil grupom,
[1310] • po izboru supstituisanom pirimidinil grupom,
[1312] Dalje poželjno, jedan od R<1>i R<2>je vodonik i drugi je alkil ostatak, koji je supstituisan sa
[1314] • po izboru supstituisanom fenil grupom, poželjno supstituisanom fenil grupom kao što je prethodno definisano, ili
[1316] • po izboru supstituisanom piridinil grupom,
[1318] pri čemu najpoželjnija je po izboru supstituisana piridinil grupa kao supstituent alkil ostatka za jedan od R<1>i R<2>.
[1319] Još više poželjno halogenom supstituisana piridinil grupa kao što su posebno piridinil grupa supstituisana sa jednim fluor supstituentom je odabrana, kao što je posebno grupa u skladu sa formulom
[1321]
[1324] Dalje je poželjno da u realizacijama kao što je prethodno definisano Ar ima značenje bicikličnog heteroarila, kao što je posebno benzimidazol, posebno benzimidazol-2-il u skladu sa formulom
[1326]
[1329] Dalje je poželjno da je svaki od A<1>i A<2>po izboru supstituisan alkanediil, kao što je prethodno definisano, kao što je veoma poželjno da A<1>i A<2>su identični i da su metilen, ili da A<1>i A<2>su identični i etan-1,2-diil, ili da A<1>je metilen i A<2>je etan-1,2-diil, ili da A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen, još više poželjno da A<1>i A<2>su identični i etan-1,2-diil, ili da A<1>je etan-1,2-diil i A<2>je metilen, ili pri čemu A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju po izboru supstituisan 4- člani monocikličan prsten, i A<2>je etan-1,2-diil.
[1331] Naroočito poželjno je da su jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom odabrana od sledećih jedinjenja (ovde Jedinjenja označena sa "†" su Jedinjenja koja nisu prema pronalasku čija se zaštita traži već prestavljaju Referentne primere):
[1333]
[1334] Primer br. Struktura Primer br. Struktura
[1335]
[1336]
[1337]
[1338] Primer br. Struktura
[1339]
[1340] Primer br. Struktura
[1341]
[1344] 1
[1345]
[1348] 2 Primer br. Struktura
[1349]
[1350]
[1353] 4
[1354] Primer br. Struktura
[1355]
[1356]
[1357]
[1358]
[1359]
[1360] Primer br. Struktura
[1361]
[1364] 1
[1365]
[1368] 2
[1369]
[1372] 4 Primer br. Struktura
[1373]
[1374]
[1375]
[1376] Primer br. Struktura
[1377]
[1378]
[1379] Primer br. Struktura
[1380]
[1381]
[1384] 1
[1387] 2 Primer br. Struktura
[1388]
[1389] Primer br. Struktura
[1390]
[1393] 4
[1394]
[1395]
[1396] Primer br. Struktura
[1397]
[1398]
[1401] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[1403] [0158] Poželjnija su jedinjenja u skladu sa formulom (A-II), pri čemu Cikl je po izboru supstituisan, po izboru kondenzovan heteroaril, odabran od Jedinjenja sa primerima broj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 55, 56, 57, 58, 59,61, 64, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176,178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 244, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 261, 264, 265, 266, 267, 270, 271, 273, 274, 277, 278, 279 i 280.
[1405] Poželjnija su jedinjenja u skladu sa formulom (A-II), pri čemu Cikl je po izboru supstituisan, po izboru kondenzovan 6-člani heteroaril, odabran od Jedinjenja sa primerima broj:
[1406] 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 87, 89, 90, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186,187, 188, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 244, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 261, 264, 265, 266, 267, 270, 271, 273, 274, 277, 278, 279 i 280.
[1408] Poželjnija su jedinjenja u skladu sa formulom (A-II), pri čemu Cikl je po izboru supstituisan, po izboru kondenzovan piridinil-grupa, odabran od Jedinjenja sa primerima broj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 47, 55, 56, 57, 58, 59, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 89, 90, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 176, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 264, 265, 266, 267, 273, 274, 277, 278, 279 i 280.
[1410] Poželjnija su jedinjenja u skladu sa formulom (A-II), pri čemu Cikl je po izboru supstituisan, po izboru kondenzovana piridinil-grupa i sa 5-članim heterocikličnim prstenom prema (A-6-b) formirajući oksazolil-prsten, odabran od Jedinjenja sa primerima broj: 126, 127, 128, 137, 141, 171, 173, 206, 207, 208, 223, 226, 227, 228, 230, 233, 236, 239, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 264, 265, 266, 267, 273;
[1412] i/ili sa 5-članim heterocikličnim prstenom prema (A-6-c) formirajući tiazolil-prsten odabran od Jedinjenja sa primerima broj: 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 47, 55, 56, 57, 58, 59, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 89, 90, 94, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 110, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 134, 135, 148, 151, 152, 154, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 165, 166, 176, 179, 180, 184, 186, 193, 194, 195, 196, 199, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 231, 242, 243;
[1414] i/ili sa 5- članim heterocikličnim prstenom prema (A-6-g) i/ili (A-6-h) formirajući izooksazolil ili izotiazolil-prsten odabran od Jedinjenja sa primerima broj.: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 280;
[1416] i/ili sa 5- članim heterocikličnim prstenom prema (A-6-e) i/ili (A-6-f) formirajući triazolil-prsten odabran od Jedinjenja sa primerima broj: 169, 170, 181, 277.
[1418] Dalje, jedinjenja u kojima jedna od R<1>/R<2>je fluor-supstituisana piridinil-grupa su poželjno odabrana od Jedinjenja sa primerima broj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 40, 94, 112, 113, 114, 118, 119, 120, 121, 125, 126, 127, 128, 134, 135, 148, 151, 152, 154, 157, 163, 164, 165, 166, 169, 176, 179, 180, 181, 186, 193, 196, 199, 206, 208, 209, 211, 212, 213, 214, 218, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 239, 242, 243, 247, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 264, 265, 266, 267, 273, 274, 277, 279 i 280.
[1420] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku uključuju, na primer, soli sa odgovarajućim anjonima, kao što su karboksilati, sulfonati, sulfati, hloridi, bromidi, jodidi, fosfati, tartrati, metan sulfonati, hidroksietan sulfonati, glicinati, maleati, propionati, fumarati, toluen sulfonati, benzen sulfonati, trifluoroacetati, naftalendisulfonati-1,5, salicilati, benzoati, laktati, soli jabučne kiseline, soli 3-hidroksi-2-naftoinske kiseline-2, citrati i acetati.
[1422] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku dalje uključuju, na primer, soli sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što su, na primer, soli sa alkalnim ili zemnoalkalnim hidroksidima, kao što su NaOH, KOH, Ca(OH)<2>, Mg(OH)<2>, aminska jedinjenja kao što su etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, metilglukamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin, N-metilpiperidin, 2-amino-2-metil-propanol-(1), 2-amino-2-metil-propandiol-(1,3), 2-amino-2-hidroksil-metil-propandiol-(1,3) (TRIS).
[1425] 1
[1426] U zavisnosti od svoje strukture, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u stereoizomernim oblicima (enantiomeri, dijastereomeri) u prisustvu asimetričnih atoma ugljenika. Pronalazak stoga uključuje upotrebu enantiomera ili dijastereomera i njihovih odgovarajućih smeša. Čisti enantiomerni oblici mogu se opciono dobiti konvencionalnim postupcima optičke rezolucije, kao što je frakciona kristalizacija njihovih dijastereomera reakcijom sa optički aktivnim jedinjenjima. Pošto se jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu javiti u tautomernim oblicima, predmetni pronalazak pokriva upotrebu svih tautomernih oblika.
[1428] Jedinjenja obezbeđena prema predmetnom pronalasku mogu biti prisutna kao smeše različitih mogućih stereoizomernih oblika, na primer, E- i Z-, sin i anti, kao i optičkih izomera. Traži se zaštita E-izomera, a takođe i Z-izomera, kao i optičkih izomera i bilo koje smeše ovih izomera.
[1430] Nova jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti prisutna u amorfnom, kristalnom ili delimično kristalnom obliku ili mogu biti prisutna i kao hidrati.
[1432] Za nova jedinjenja prema formuli (A-II) i njihove dalje realizacije, kao što je gore definisano, iznenađujuće je utvrđeno da deluju kao inhibitori feroportina i da su zato pogodna za upotrebu kao lek, a posebno za upotrebu kao inhibitori feroportina.
[1434] Kao što je već gore objašnjeno, feroportin je protein za transport gvožđa, koji je odgovoran za apsorpciju oslobođenog gvožđa preko creva i njegov prenos u krvotok, čime se gvožđe prenosi do odgovarajućih tkiva i organa. Inaktivacija ili inhibicija feroportina onemogućava izvoz gvožđa, čime se smanjuje apsorpcija gvožđa u crevima. Inhibicija feroportina u smislu predmetnog pronalaska stoga uključuje inhibiciju transporta gvožđa iz ćelija u krvotok i inhibiciju apsorpcije gvožđa u crevima. Pritom, inhibicija transporta gvožđa i/ili refluksa gvožđa može da se sprovede različitim mehanizmima, koji obuhvataju, na primer, inhibiciju aktivnosti transporta gvožđa feroportina i time inhibiciju refluksa gvožđa, pokretanje internalizacije, razgradnje i/ili redukcije feroportina, primenu agonista hepcidina, tj. jedinjenja koja se takmiče sa hepcidinom ili jedinjenja koja inhibiraju vezivanje hepcidina za feroportin.
[1436] Inhibicija feroportina može se odrediti merenjem inhibicije aktivnosti transporta gvožđa posredovanog feroportinom u testu odgovora na gvožđe (BLAzer-Assay), kao što je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu. Dalje, inhibicija feroportina može se odrediti merenjem internalizacije i/ili degradacije feroportina u testu internalizacije i degradacije feroportina (FACS) ili ispitivanjem ubikvitinacije i degradacije feroportina, u svakom kao što
[1439] 1 1
[1440] je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu. Dalje, inhibicija feroportina može se odrediti merenjem aktivnosti kao agonist hepcidina, na primer, određivanjem kapaciteta vezivanja hepcidina za feroportin u testu internalizacije hepcidina (J774), kao što je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu. Dalje, inhibicija feroportina može se odrediti potvrđivanjem inhibicije vezivanja hepcidina za feroportin, na primer, u biofizičkom testu vezivanja feroportina i hepcidina (Hep Bind FP), kao što je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu. Dalje, inhibicija feroportina može se odrediti određivanjem aktivnosti jedinjenja u odnosu na njegovu sposobnost da blokira izvoz gvožđa putem feroportina, na primer, testom za merenje inhibicije efluksa gvožđa, kao što je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu.
[1442] Inhibicija feroportina u smislu predmetnog pronalaska može se stoga posebno definisati pokazivanjem inhibitorne aktivnosti feroportina u najmanje jednom od gore navedenih postupaka ispitivanja, što posebno pokazuje:
[1444] Inhibicija aktivnosti transporta gvožđa posredovane feroportinom u testu odgovora na gvožđe (Blejzerov test – Blazer Assay): Vrednost IC<50>[µm] ne veća od 100 (≤ 100), poželjno ne veća od 50 (≤ 50), još poželjnije ispod 50 (< 50).
[1446] Test internalizacije i razgradnje feroportina (FACS): : Vrednost EC<50>[µm] ne veća od 100 (≤ 100), poželjno ne veća od 50 (≤ 50), još poželjnije ispod 50 (< 50).
[1448] Ubikvitinacija i degradacija feroportina: vizuelno proveren efekat u Vestern blotovima „+ uporedivo sa hepcidinom“,
srednji efekat“ i „+ / /- jači srednji efekat“, poželjan je efekat „+“ ili „+ / /-“, najpoželjniji je efekat
[1450] Test internalizacije hepcidina (J774): Vrednost IC<50>ne veća od 100 (≤ 100), poželjno ne veća od 50 (≤ 50), još poželjnije ispod 50 (< 50).
[1452] Biofizički test vezivanja feroportina i hepcidina: : Vrednost IC<50>ne veća od 100 (≤ 100), poželjno ne veća od 50 (≤ 50), još poželjnije ispod 50 (< 50).
[1454] Inhibicija efluksa gvožđa: Vrednost IC<50>ne veća od 100 (≤ 100), poželjno ne veća od 50 (≤ 50), još poželjnije ispod 50 (< 50).
[1456] Inhibicija feroportina može se dalje utvrditi u in vivo modelima, kao što je detaljnije opisano u primerima u daljem tekstu. Pogodno in vivo modeli mogu da obuhvataju, na primer, ispitivanje hipoferemije kod nelečenih miševa merenjem smanjenja serumskog gvožđa; ispitivanje prevencije apsorpcije gvožđa kod anemičnih pacova merenjem inhibicije serumskog gvožđa; ispitivanje korekcije hiperferemije kod miševa sa nedostatkom beta2-
[1459] 1 2
[1460] mikroglobulina merenjem smanjenja serumskog gvožđa; ispitivanje prevencije preopterećenja gvožđem kod miševa sa nedostatkom beta2-mikroglobulina merenjem ukupnog gvožđa u slezini ili jetri; ispitivanje poboljšanja anemije, neefikasne eritropoeze i preopterećenja gvožđem kod mišjeg modela β-talasemije intermedije.
[1462] Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora feroportina može se posebno odrediti postupcima opisanim u primerima u daljem tekstu.
[1464] Kao što je već gore objašnjeno, inhibicija feroportina može se, na primer, izvršiti hepcidinom, koji je stoga esencijalni regulacioni faktor apsorpcije gvožđa, koji inhibira feroportin i time blokira transport gvožđa iz ćelija u krvotok i apsorpciju gvožđa. Dalje je iznenađujuće otkriveno da nekoliko jedinjenja, kako su ovde definisana, deluju kao mimetici hepcidina ili agonisti hepcidina, što je takođe obuhvaćeno inhibicijom feroportina u smislu predmetnog pronalaska.
[1466] Shodno tome, jedinjenja kako su definisana u predmetnom pronalasku su, takođe, pogodna za upotrebu u inhibiciji transporta gvožđa iz ćelija u krvotok i inhibiciji apsorpcije gvožđa u crevima, kao i za upotrebu kao mimetici hepcidina ili agonisti hepcidina.
[1468] Zbog aktivnosti jedinjenja koja su ovde definisana kao inhibitori feroportina, jedinjenja predmetnog pronalaska su dalje posebno pogodna za upotrebu u inhibiciji transporta gvožđa posredovanog feroportinom i time za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju poremećaja metabolizma gvožđa koji dovode do povećanog nivoa gvožđa, bolesti povezanih sa ili uzrokovanih povećanim nivoima gvožđa, povećanom apsorpcijom gvožđa ili preopterećenjem gvožđem, kao što je posebno preopterećenje gvožđem u tkivu, bolesti povezanih sa neefikasnom eritropoezom ili bolesti uzrokovanih smanjenim nivoima hepcidina. Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska su pogodna za upotrebu u dopunskoj terapiji ograničavanjem količine gvožđa dostupne patogenim mikroorganizmima, kao što je bakterija vibrio vulnificus, čime se sprečavaju ili leče infekcije izazvane pomenutim patogenim mikroorganizmima.
[1470] Pritom, bolesti koje su povezane sa, koje su korelaciji sa, koje su uzrokovane ili dovode do povećanih nivoa gvožđa, povećane apsorpcije gvožđa, preopterećenja gvožđem (npr. preopterećenja gvožđem u tkivima) ili neefikasne eritropoeze obuhvataju talasemiju, hemoglobinopatiju, kao što je bolest hemoglobina E (HbE), bolest hemoglobina H (HbH), hemohromatozu, hemolitičku anemiju, kao što je anemija srpastih ćelija (srpasta anemija) i kongenitalnu dizeritropoetsku anemiju.
[1473] 1
[1474] Bolesti koje su povezane sa, koje su u korelaciji sa, koje su uzrokovane ili dovode do povećanih nivoa gvožđa, povećane apsorpcije gvožđa, preopterećenja gvožđem (npr. preopterećenja gvožđem u tkivu) dalje obuhvataju neurodegenerativne bolesti, kao što su, na primer, Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, pri čemu se smatra da su jedinjenja efikasna u ograničavanju taloženja ili povećanja gvožđa u tkivu ili ćelijama.
[1476] Jedinjenja predmetnog pronalaska su dalje pogodna za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju formiranja radikala, reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i oksidativnog stresa izazvanog viškom gvožđa ili preopterećenjem gvožđem, kao i u profilaksi i/ili lečenju srčanih, jetrenih i endokrinih oštećenja izazvanih viškom gvožđa ili preopterećenjem gvožđem, i dalje u profilaksi i/ili lečenju upale izazvane viškom gvožđa ili preopterećenjem gvožđem.
[1478] Bolesti povezane sa neefikasnom eritropoezom obuhvataju posebno mijelodisplastične sindrome (MDS, mijelodisplaziju) i policitemiju veru, kao i kongenitalnu diseritropoetsku anemiju.
[1480] Dalje bolesti, poremećaji i/ili bolesna stanja obuhvataju preopterećenje gvožđem izazvano mutacijama u genima koji učestvuju u detekciji sistemskih zaliha gvožđa, kao što su hepcidin (Hamp1), protein hemohromatoze (HFE), hemojuvelin (HJV) i transferinski receptor 2 (TFR2), kao što su bolesti posebno povezane sa mutacijama HFE i HJV gena, bolesti povezane sa hroničnom hemolizom, srpaste anemije, poremećaji membrane eritrocita, deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (deficit G6PD), eritropoetička porfirija, Fridrihova ataksija, kao i podgrupe preopterećenja gvožđem kao što su transfuzijsko preopterećenje gvožđem, intoksikacija gvožđem, plućna hemosideroza, osteopenija, insulinska rezistencija, afričko preopterećenje gvožđem, Halervorden-Špacova bolest, hiperferitinemija, manjak ceruloplazmina, neonatalna hemohromatoza i poremećaji eritrocita koji obuhvataju talasemiju, uključujući alfa talasemiju, beta talasemiju i delta talasemiju, talasemiju intermediju, srpastu antemiju i mijelodiplastični sindrom.
[1482] Dalje bolesti i/ili poremećaji i/ili bolesna stanja povezana sa povišenim nivoima gvožđa uključuju, ali nisu ograničena na, bolesti sa povišenim nivoom gvožđa, koje obuhvataju ataksiju, Fridrihovu ataksiju, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, kataraktu povezanu sa starenjem, bolesti mrežnjače povezane sa starenjem i neurodegenerativne bolesti, kao što su neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom, sindrom nemirnih nogu i Hantingtonova bolest.
[1485] 1 4
[1486] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dalje biti pogodna za upotrebu u profilaksi i lečenju bolesti izazvanih nedostatkom hepcidina.
[1488] U tom smislu, dalji predmet predmetnog pronalaska odnosi se na lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je gore definisano, kao što je posebno lek za profilaksu i lečenje bilo koje od indikacija, stanja, poremećaja ili bolesti kao što je gore definisano.
[1490] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije i lekove, koji sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku kao što je gore definisano, kao i opciono jedan ili više farmakološki prihvatljivih nosača i/ili pomoćnih supstanci i/ili rastvarača. Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije i lekove, koji sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku kao što je gore definisano, kao i opciono jedno ili više dodatnih farmaceutski efikasnih jedinjenja. Date farmaceutske kompozicije sadrže, na primer, do 99 tež. % ili do 90 tež. % ili do 80 tež. % ili do 70 tež. % jedinjenja pronalaska, a ostatak čine farmakološki prihvatljivi nosači i/ili pomoćne supstance i/ili rastvarači i/ili opciono dodatna farmaceutski aktivna jedinjenja.
[1492] Pritom, farmaceutski prihvatljivi nosači, pomoćne supstance ili rastvarači su uobičajeni farmaceutski nosači, pomoćne supstance ili rastvarači, uključujući različite organske ili neorganske nosače i/ili pomoćne materijale koji se uobičajeno koriste u farmaceutske svrhe, posebno za čvrste formulacije lekova. Primeri uključuju ekscipijense, kao što su saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat; vezivna sredstva, kao što su celuloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, polipropil pirolidon, želatin, guma arabika, polietilen glikol, saharoza, skrob; sredstva za dezintegraciju, kao što su skrob, hidrolizovani skrob, karboksimetilceluloza, kalcijumova so karboksimetilceluloze, hidroksipropil skrob, natrijum-skrobglikolat, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat, kalcijum citrat; lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, talk, natrijum laurilsulfat; aromatizatori, kao što su limunska kiselina, mentol, glicin, pomorandža u prahu; konzervansi, kao što su natrijum benzoat, natrijum bisulfit, paraben (na primer, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben); stabilizatori, kao što su limunska kiselina, natrijum citrat, sirćetna kiselina i multikarboksilne kiseline iz titripleks serije, kao što je, na primer, dietilentriaminpentasirćetna kiselina (DTPA); suspendujuća sredstva, kao što su metilceluloza, polivinil pirolidon, aluminijum stearat; disperziona sredstva; razblaživači, kao što su voda, organski rastvarači; voskovi, masti i ulja, kao što su pčelinji vosak, kakao puter; polietilen glikol; beli vazelin.
[1495] 1
[1496] Tečne formulacije lekova, kao što su rastvori, suspenzije i gelovi, obično sadrže tečni nosač, kao što su voda i/ili farmaceutski prihvatljivi organski rastvarači. Štaviše, takve tečne formulacije mogu, takođe, da sadrže sredstva za podešavanje pH vrednosti, emulgatore ili disperzivna sredstva, pufere, konzervanse, sredstva za kvašenje, gelirajuća sredstva (na primer, metilcelulozu), boje i/ili arome, na primer, kao što je gore definisano. Kompozicije mogu biti izotonične, odnosno mogu imati isti osmotski pritisak kao krv. Izotoničnost kompozicije može se podesiti upotrebom natrijum hlorida i drugih farmaceutski prihvatljivih sredstava, kao što su, na primer, dekstroza, maltoza, borna kiselina, natrijum tartrat, propilen glikol i druge neorganske ili organske rastvorljive supstance. Viskozitet tečnih kompozicija može se podesiti pomoću farmaceutski prihvatljivog sredstva za zgušnjavanje, kao što je metilceluloza. Druga pogodna sredstva za zgušnjavanje uključuju, na primer, ksantan gumu, karboksimetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu ili karbomer. Poželjna koncentracija sredstva za zgušnjavanje zavisiće od izabranog sredstva.
[1498] Farmaceutski prihvatljivi konzervansi mogu se koristiti da bi se povećao rok trajanja tečne kompozicije. Benzil alkohol može biti pogodan, iako mogu da se koriste i višestruki konzervansi, uključujući, na primer, paraben, timerosal, hlorobutanol i benzalkonijum hlorid.
[1500] Gorepomenute farmaceutske kompozicije su pogodne, na primer, za intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu, intravaginalnu, intrabukalnu, perkutanu, supkutanu, mukokutanu, oralnu, rektalnu, transdermalnu, topikalnu, intradermalnu, intragastralnu ili intrakutanu primenu i obezbeđeni su, na primer, u obliku pilula, tableta, enterički obloženih tableta, film tableta, tableta u slojevima, formulacija sa produženim oslobađanjem za oralnu, supkutanu ili kutanu primenu (posebno kao flaster), depo formulacija, dražeja, supozitorija, gelova, melema, sirupa, granulata, supozitorija, emulzija, disperzija, mikrokapsula, mikroformulacija, nanoformulacija, lipozomskih formulacija, kapsula, enterički obloženih kapsula, prahova, praška za inhalaciju, mikrokristalnih formulacija, inhalacionih sprejeva, epipastika, kapi, kapi za nos, sprejeva za nos, aerosola, ampula, rastvora, sokova, suspenzija, infuzionih rastvora ili injekcionih rastvora.
[1502] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na lekove ili kombinovane preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja kao što je gore definisano i najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno jedinjenje, kao što je posebno jedinjenje za profilaksu i lečenje preopterećenja gvožđem i povezanih simptoma, poželjno jedinjenje koje helira gvožđe, ili jedinjenje za profilaksu i lečenje bilo kog od stanja, poremećaja ili bolesti kao što je gore definisano, kao što je posebno farmaceutski aktivno jedinjenje za profilaksu i lečenje
[1505] 1
[1506] talasemije, hemohromatoze, neurodegenerativnih bolesti (kao što su Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest) i povezanih simptoma.
[1508] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja kao što je gore definisano per se, u kombinovanoj terapiji (fiksne doze ili kombinacije slobodnih doza za sekvencijalnu upotrebu) sa jednim ili dva druga aktivna sastojka (leka). Takva kombinovana terapija obuhvata koadministriranje jedinjenja predmetnog pronalaska sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski aktivnim jedinjenjem (lekom). Kombinovana terapija u kombinovanoj terapiji sa fiksnim dozama obuhvata koadministriranje jedinjenja predmetnog pronalaska sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski aktivnim jedinjenjem u formulaciji sa fiksnim dozama. Kombinovana terapija u kombinovanoj terapiji sa slobodnim dozama obuhvata koadministriranje jedinjenja predmetnog pronalaska i najmanje jednog dodatnog farmaceutski aktivnog jedinjenja u slobodnim dozama odgovarajućih jedinjenja, bilo istovremenom primenom pojedinačnih jedinjenja ili sekvencijalnom upotrebom pojedinačnih jedinjenja raspoređeno tokom određenog vremenskog perioda. Najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno jedinjenje (lek) obuhvata posebno lekove za smanjenje preopterećenja gvožđem (npr. Tmprss6-ASO) ili helatore gvožđa, posebno kurkumin, SSP-004184, deferitrin, deferasiroks, deferoksamin i/ili deferipron, ili antioksidante kao što je n-acetil cistein, antidijabetike kao što su agonisti GLP-1 receptora, antibiotike kao što su vankomicin (Van) ili tobramicin, lekove za lečenje malarije, sredstva protiv raka, antifungalne lekove, lekove za lečenje neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest (npr. agoniste dopamina kao što je Levodopa), antivirusne lekove kao što su interferon-a ili ribavirin, ili imunosupresore (ciklosporin A ili derivate ciklosporina A), suplemente gvožđa, vitaminske suplemente, stimulatore proizvodnje crvenih krvnih zrnaca, antiinflamatorne biološke lekove, antitrombolitike, statine, vazopresore i inotropna jedinjenja.
[1510] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu gore navedenih kombinacija za profilaksu i/ili lečenje bolesti uzrokovanih nedostatkom hepcidina ili poremećajima metabolizma gvožđa, kao što su posebno stanja preopterećenja gvožđem, kao što su posebno talasemija i hemohromatoza i drugi poremećaji opisani u predmetnoj prijavi.
[1512] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja kako je ovde definisano per se ili gore opisanih kombinovanih terapija, u kombinaciji sa transfuzijom krvi.
[1514] Jedinjenja, lekovi i/ili kombinovani preparati prema predmetnom pronalasku mogu se davati oralno, parenteralno, kao i intravenski.
[1517] 1
[1518] U tu svrhu, jedinjenja prema pronalasku su poželjno obezbeđena u lekovima ili farmaceutskim kompozicijama u obliku: pilula, tableta, kao što su enterično obložene tablete, film tablete i tablete u slojevima, formulacija sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu, depo formulacija, dražeja, granulata, emulzija, disperzija, mikrokapsula, mikroformulacija, nanoformulacija, lipozomskih formulacija, kapsula, kao što su enterično obložene kapsule, praškova, mikrokristalnih formulacija, epipastika, kapi, ampula, rastvora, suspenzija, infuzionih rastvora ili injekcionih rastvora ili u obliku preparata pogodnog za inhalaciju.
[1520] U poželjnoj realizaciji pronalaska, jedinjenja se daju u obliku tablete ili kapsule, kao što je gore definisano. Ona mogu biti prisutna, na primer, kao oblici otporni na kiselinu ili sa pH zavisnim premazima.
[1522] Jedinjenja predmetnog pronalaska kao aktivna supstanca mogu se administrirati, na primer, sa jediničnom dozom od 0,001 mg/kg do 500 mg/kg telesne težine, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Međutim, doza se može povećati ili smanjiti u zavisnosti od starosti, težine, stanja pacijenta, težine bolesti ili načina administriranja.
[1524] Shodno tome, dalji predmet predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja, lekove, kompozicije i kombinovane preparate kao što je gore definisano za pripremu leka, posebno za profilaksu i lečenje bilo koje indikacije, stanja, poremećaja ili bolesti kao što je gore definisano, posebno za oralnu ili parenteralnu primenu.
[1526] Dalji predmet predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za profilaksu i lečenje kao što je gore definisano, kao što je posebno za profilaksu i/ili lečenje poremećaja metabolizma gvožđa koji su povezani sa ili dovode do povećanih nivoa gvožđa, a posebno preopterećenja gvožđem, bolesti povezanih sa ili uzrokovanih povećanim nivoima gvožđa ili preopterećenjem gvožđem, bolesti skladištenja gvožđa, koje su povezane sa ili dovode do povećanih nivoa gvožđa, i bolesti povezanih sa neefikasnom eritropoezom, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu (čoveku ili životinji) kome je to potrebno, jedinjenja, leka, kompozicije ili kombinovanog preparata kao što je gore definisano.
[1528] Pritom, bolesti koje su povezane sa, koje su u korelaciji sa, koje su uzrokovane ili dovode do povećanog nivoa gvožđa ili preopterećenja gvožđem su kao što je gore definisano.
[1530] Dalji cilj predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja kao što je gore definisano za pripremu leka, posebno za profilaksu i lečenje bilo koje indikacije, stanja, poremećaja ili bolesti kao što je gore definisano.
[1533] 1
[1534] Jedinjenja prema opštoj strukturnoj formuli (A-I) i (I) mogu se u suštini dobiti postupcima opisanim u daljem tekstu i kao što je prikazano u opštim postupcima (Opšte sheme). Shodno tome, ovde je u daljem tekstu opisan postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (A-I) kao što je ovde opisano, koji uključuje:
[1536] a) reagovanje jedinjenja formule (a)
[1538]
[1541] sa jedinjenjima formule (b) NH-R<1>R<2>,
[1542] da bi se dobila jedinjenja formule (c)
[1544]
[1546] i
[1548] b) dalje reagovanje datih jedinjenja (c) sa jedinjenjima formule (d)
[1550]
[1552] sa n = 0 do 7, poželjno 0 do 5, poželjno 0 do 1 ili 2, da bi se dobila jedinjenja formule (A-I);
[1554] pri čemu R<1>, R<2>, Z, A<1>, R<3>i Ar imaju značenje kao što je gore definisano. U principu, redosled reakcionih koraka je opcion. Dalje je moguće početi reakcijom jedinjenja (a) sa jedinjenjima (d), nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (b) da bi se dobila jedinjenja formule (A-I). Moguće je nekoliko daljih međukoraka čime se dobija nekoliko međujedinjenja kao što je detaljno prikazano u sledećim Primerima. Nekoliko od međujedinjenja su, takođe, nova jedinjenja.
[1556] Dalje je ovde opisan postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I) kako je ovde opisano, koji obuhvata:
[1559] 1
[1560] a) reagovanje jedinjenja formule (a)
[1562]
[1565] sa jedinjenjima formule (b) NH-R<1>R<2>,
[1566] da bi se dobila jedinjenja formule (c)
[1568]
[1570] sa n = 0 do 7, poželjno 0 do 5, poželjno 0 do 1 ili 2, da bi se dobila jedinjenja formule (I);
[1572] pri čemu X<1>, Y<1>, R<1>, R<2>, Z, A<1>, R<3>i Ar imaju značenje kako je ovde definisano. U principu, redosled reakcionih koraka je opcion. Dalje je moguće početi reakcijom jedinjenja (a) sa jedinjenjima (d), nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (b) da bi se dobila jedinjenja formule (I). Moguće je dalje nekoliko međukoraka i dobija se nekoliko međujedinjenja kao što je detaljno prikazano u sledećim primerima. Nekoliko od međujedinjenja su, takođe, nova jedinjenja.
[1575] 11
[1576]
[1578] pri čemu Rx označava opcioni supstituent za X<4>i odgovara Y<1>
[1579] n označava ceo broj kako je definisano u kontekstu sa A<1>
[1581]
[1583] pritom, Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1584]
[1585]
[1586]
[1588] pritom, Rx označava opcioni supstituent R<4>za Ar = Het-2 kako je ovde definisano
[1589]
[1591] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1593] 11
[1594]
[1595]
[1598] pri čemu, Y<1>označava opcioni supstituent za X<4>kako je ovde definisano Rx označava opcioni supstituent za fenil kako je ovde definisano Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1601]
[1604] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1607] 11
[1608]
[1610] pri čemu, Rx označava opcioni supstituent za X<1>ili X<4>i odgovara Y<1>
[1612]
[1614] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1615]
[1618] 11
[1619] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1621]
[1623] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1625] 11
[1626]
[1628] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1630] 11
[1631]
[1634] 11
[1635]
[1637] Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1638]
[1640] Ry = Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2
[1642] 12
[1643]
[1645] Ar ima značenje kao što je ovde definisano i može odgovarati Het-2 Rx = opcioni supstituent fenila kako je ovde definisano
[1646]
[1647]
[1649] Ry = supstituent fenila kako je ovde definisano
[1651] 12
[1652] PRIMERI
[1654] Pronalazak je detaljnije prikazan sledećim primerima. Primeri su samo objašnjenja, a stručnjak u tehnici može proširiti konkretne primere na dalja jedinjenja za koja se traži zaštita.
[1656] Farmakološki testovi
[1658] 1. Test internalizacije hepcidina (J774)
[1660] Ovaj ćelijski test omogućava kvantifikaciju vezivanja hepcidina za feroportin (Fpn) putem mikroskopske detekcije internalizacije fluorescentno obeleženog hepcidina u ćelije J774. J774 je ćelijska linija mišjih makrofaga za koju je pokazano da endogeno eksprimuje Fpn nakon inkubacije sa gvožđem (Knutson et al, 2005). Vezivanje hepcidina za Fpn pokreće internalizaciju i degradaciju i hepcidina i Fpn. Međutim, TMR (6-karboksitetrametilrodamin) fluorofor vezan za hepcidin ostaje povezan sa ćelijom nakon degradacije peptidnog skeleta hepcidina. Stoga je mikroskopska detekcija fluorescencije TMR prisutnog u ćelijama mera vezivanja hepcidina za Fpn i internalizacije hepcidina i Fpn. Ako se spreči vezivanje TMR-hepcidina za Fpn, ćelijska fluorescencija TMR ostaje niska (Dürrenberger et al, 2013). Efekat jedinjenja inhibitora Fpn male molekulske težine u ovom testu je procenjen in vitro, kao što je opisano u daljem tekstu.
[1662] [0212] Ćelije J774, sakupljene iz kultura sa približno 80% konfluencije, zasejane su u količini od 8x10<5>ćelija/ml u kompletnom medijumu (DMEM, 10% FBS, 1% penicilina-streptomicina) koji sadrži 200 µM Fe(III)NTA (nitrilotrisirćetna kiselina), 100 µl po ležištu MicroClear ploče sa 96 ležišta (Greiner; kat. 655090) i uzgajane na 37°C sa 5% CO<2>. Nakon inkubacije preko noći, ćelije su isprane 3 puta sa prethodno zagrejanim DMEM bez fenol crvenog, 30 µl/ležištu DMEM bez fenol crvenog je dodato nakon poslednjeg ispiranja i 10 µl/ležištu razblažene serije test jedinjenja je dodato u triplikatu. Ćelije J774 su prethodno inkubirane sa testnim jedinjenjima na 37°C sa 5% CO<2>tokom 15 minuta pre nego što je dodat TMR-hepcidin u konačnoj koncentraciji od 25 nM. Ćelije su inkubirane u ukupnoj zapremini od 50 µl na 37°C sa 5% CO2<2>tokom 2 sata, zatim je dodata boja Hoechst 33342 do konačne koncentracije od 0,5 µg/ml da bi se obojila jezgra i dalje su inkubirane 10 minuta na 37°C sa 5% CO<2>. Ćelije su isprane 3 puta sa PBS i fiksirane u 100 µl 4% paraformaldehida u PBS-u tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvora paraformaldehida, ćelije su isprane 3 puta sa PBS-om, ostavljajući 100 µl po ležištu, a ploče su zapečaćene folijskom zaptivkom za ploče. TMR (pobuda na 530-550 nm / emisija 575-625 nm / vreme ekspozicije 400 ms) i Hoechst 33342 (pobuda na 360-370 nm / emisija 420-460 nm / vreme ekspozicije 10 ms) fluorescentne slike su snimljene korišćenjem ScanR uređaja za snimanje ploča (Olympus) sa objektivom sa velikim uvećanjem od 20x. Snimljene su četiri slike po ležištu, a fluorescentni kanal je pokrivao oko 1500 ćelija po ležištu. Prikupljeni podaci slike su analizirani pomoću ScanR softvera za analizu slika. Analiza slike je obuhvatila detekciju jezgara (Hoechst 33342 fluorescencija), identifikaciju regiona povezanih sa ćelijama, primenu virtuelnog kanala i praga za redukciju pozadine tipa „rolling-ball“ (pokretne kugle), nakon čega je usledila primena Sum(Mean) algoritma (algoritma koji kombinuje ukupnu/prosečnu vrednost) za merenje TMR fluorescencije povezane sa ćelijama kao kvantitativne mere za internalizovani TMR-hepcidin. Vrednosti IC<50>su izračunate pomoću sirovih podataka Sum(Mean) korišćenjem prilagođavanja krive „log(inhibitor) vs. response“ (konc. inhibicije vs. kriva odgovora) softvera Prism 5 (GraphPad Software Inc., verzija 5.02). Za svaki skup podataka, prilagođavanje modela „log(inhibitor) vs. response (tri parametra)“ upoređeno je sa prilagođavanjem modela „log(inhibitor) vs. response - Variable slope (Varijabilni nagib) (četiri parametra)“ a korišćeni su IC<50>podaci preferiranog modela. IC<50>podaci o inhibitorima Fpn koji su testirani u testu internalizacije hepcidina navedeni su u Tabeli 1. IC50<50>neobeleženog hepcidina u ovom testu je 0,015 ± 0,011 µM.
[1664] Tabela 1 Prosečni (AVE) IC<50>podaci o inhibitorima Fpn testiranim u testu internalizacije hepcidina prikazani su za višestruka merenja (pri čemu su brojevi jedinjenja označeni sa „†“ jedinjenja koja nisu prema pronalasku kako je navedeno, ali pokazuju referentne primere)
[1666] Tabela 1
[1668]
[1672] 12
[1673]
[1676] 12
[1678] 2. Biofizički test vezivanja feroportina i hepcidina
[1680] Ovaj biofizički test je razvijen da bi se direktnije potvrdila inhibicija vezivanja hepcidina za feroportin (Fpn). Inkubacija TMR-hepcidina sa prečišćenim humanim Fpn izolovanim iz ćelije kvasca pichia pastoris koje eksprimuju humani Fpn sa C-terminalnom FLAG afinitetnom oznakom (Bonaccorsi di Patti, 2014) dovode do povećane fluorescentne
[1683] 12
[1684] polarizacije (FP) TMR-hepcidinskog liganda. Inhibitori Fpn male molekulske težine testirani su na inhibiciju vezivanja TMR-hepcidina za Fpn, što je detektovano smanjenjem TMR FP signala zavisnim od doze, kao što je detaljno opisano u daljem tekstu.
[1686] Smeša 1,3 µM humanog Fpn i 30 nM TMR-hepcidina u FP puferu za ispitivanje koji sadrži 50 mM Tris-HCl pH 7.3, 200 mM NaCl, 0,02% DDM, 0,1% BSA je zasejana u crnu ploču sa okruglim dnom male zapremine sa 384 ležišta (Corning, Cat.3677) u količini od 16 µl po ležištu.8 µl serijskih razblaženja testiranih jedinjenja je dodato u duplikatima da bi se postigle konačne koncentracije Fpn i TMR-hepcidina od 1 µM i 20 nM, redom. Ploče su inkubirane 90 minuta na sobnoj temperaturi, a paralelna (S) i perpendikularna (P) fluorescencija je merena u Synergy H1 fluorescentnom čitaču (BioTek). FP vrednosti su izračunate u mP prema sledećoj formuli.
[1688]
[1691] Vrednosti IC<50>su određene pomoću izračunatih vrednosti mP kao što je opisano za test internalizacije hepcidina i navedene su u Tabeli 2. IC<50>neobeleženog hepcidina u ovom testu je 0,37 ± 0,067 µM.
[1693] Tabela 2 Prosečni (AVE) IC<50>podaci o inhibitorima Fpn testiranim u biofizičkom testu vezivanja hepcidin-feroportina prikazani su za višestruka merenja (tu su brojevi jedinjenja označeni sa „†“ jedinjenja koja nisu prema pronalasku kako je navedeno, ali pokazuju referentne primere).
[1695] Tabela 2
[1697]
[1701] 12
[1702] Tabela 2 - nastavak
[1703]
[1706] 12
[1709] 1
[1712] 3. Inhibicija aktivnosti izvoza gvožđa posredovane feroportinom u testu odgovora na gvožđe
[1714] Unutarćelijski nivoi gvožđa se indirektno mere u ovom testu praćenjem aktivnosti reporterskog gena beta-laktamaze (BLA) fuzionisanog sa promotorom humanog feritina i pridruženim regulatornim elementom gvožđa (IRE) koji se nalazi unutar 5' neprevedenog regiona feritinske mRNK. Ekspresija feroportina (Fpn) u takvoj ćelijskoj liniji dovodi do efluksa gvožđa i nižih nivoa gvožđa, što se ogleda u nižoj aktivnosti reporterskog gena. S druge
[1717] 1 1
[1718] strane, inhibicija efluksa gvožđa posredovanog Fpn rezultira povišenim nivoima gvožđa u ćelijama, što se detektuje kao povećana aktivnost reporterskog gena. Jedinjenja inhibitora Fpn male molekulske težine testirana su na efekte zavisne od doze u ovom in vitro testu odgovora na gvožđe, kao što je opisano u daljem tekstu.
[1720] Ćelijska linija HEK-293 #354 je generisana stabilnom integracijom (i) fuzionog konstrukta humanog Fpn-GFP umetnutog u derivat pTRE-Tight-BI plazmida inducibilnog doksiciklinom (Clontech, kat. 631068) i (ii) humanog promotera feritina-BLA reporterskog gena u derivat napredne ćelijske linije HEK-293 Tet-ON (Clontech). Da bi se generisao konstrukt feritin-BLA reporterskog gena, fragment od 1,4 kb promotera humanog feritina H je amplifikovan PCR-om iz humane genomske DNK (napredni prajmer 5'-CAGGTTTGTGAGCATCCTGAA-3'; reverzni prajmer 5'-GGCGGCGACTAAGGAGAGG-3') i umetnut ispred BLA gena prisutnog u pcDNA<™>6.2/cGeneBLAzer<™>-DEST plazmidu (Invitrogen, kat.12578-043) čime se zamenjuje originalni CMV promotor i postavlja IRE koji reguliše translaciju gena za feritin oko 170 bp uzvodno od startnog kodona reporterskog gena. Ćelije #354 su sakupljene iz oko 80% konfluentnih kultura, zasejanih pri 1,8x10<5>ćelija/ml u DMEM/F12 GlutaMAX<™>podlozi (Invitrogen, kat. 31331-028) koja sadrži 10% FBS (Clontech, kat. 631106), 1% penicilina-streptomicina, 200 µg/ml higromicina B (Invitrogen, kat. 10687-010), blasticidin 5 µg/ml, (Invitrogen, kat. R210-01), 4 µg/ml doksiciklina (Clontech, kat. 631311), 50 µl po ležištu ploča sa 384 ležišta obloženih PDL-om i uzgajanih na 37°C sa 5% CO<2>. Nakon inkubacije preko noći, dodato je 10 µl/ležištu serije razblaženja testog jedinjenja u četiri primerka, a ploče su dalje inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO<2>. Ćelije su isprane 3 puta sa HBSS, ostavljajući 25 µl po ležištu. BLA aktivnost je detektovana dodavanjem 5 µl/ležištu GeneBlazer reagensa CCF4-AM (Invitrogen, kat. K1085) ćelijama. Nakon inkubacije ploča u mraku na 18°C tokom 60 minuta, plavi i zeleni fluorescentni signali su mereni u Safire2 čitaču fluorescentnih ploča (Tecan) sa pobudom na 410 nm i emisijama na 458 nm (plava) i 522 nm (zelena). Odnos plave/zelene fluorescencije kao mera za BLA aktivnost je izračunat i EC<50>vrednosti su određene pomoću izračunatih odnosa plave/zelene fluorescencije kao što je opisano za test internalizacije hepcidina. EC<50>podaci testiranih inhibitora Fpn navedeni su u Tabeli 3. EC<50>hepcidina u ovom testu je 0,096 ± 0,063 µM (n=37).
[1722] Tabela 3 Prosečni (AVE) EC<50>podaci o inhibitorima Fpn testiranim u testu odgovora na gvožđe prikazani su za višestruka merenja (pri čemu su jedinjenja brojeva označena sa „†“ jedinjenja koja nisu prema pronalasku kako je navedeno, ali pokazuju referentne primere).
[1725] 1 2
[1726] Tabela 3
[1727]
[1729] Tabela 3 - nastavak
[1730]
[1733] 1
[1735] . Test internalizacije i razgradnje feroportina
[1737] 1 4
[1738] Ćelijska linija HEK-293 #354 (opisana u primeru 3) korišćena je za merenje kapaciteta jedinjenja da indukuju internalizaciju i razgradnju feroportina (Fpn) pomoću sortiranja ćelija aktiviranih fluorescencijom (FACS). Gajenje ćelija HEK-293 #354 u medijumu koji sadrži doksiciklin indukovalo je eksprimovanje humanog Fpn-GFP fuzionog proteina na površini ćelije. Podaci iz 10 nezavisnih eksperimenata pokazali su da je kultivacija ćelija HEK#354 tokom 48 sati u prisustvu 4 µg/ml doksiciklina indukovala u proseku 42,6% ± 6,4% Fpn-GFP-pozitivnih ćelija. Jedinjenja inhibitora Fpn male molekulske težine testirana su na efekte zavisne od doze na srednji intenzitet fluorescencije (MFI) Fpn-GFP na ćelijskoj liniji HEK-293 #354, kao što je opisano u daljem tekstu. Ćelije HEK#354 su sakupljene iz približno 80% konfluentnih kultura, zasejanih na 0,6x10<6>ćelija/ml na DMEM/F12 GlutaMAX<™>podlozi (Invitrogen, kat. 31331-028) koja sadrži 10% FBS (Clontech, kat. 631106), 1% penicilinastreptomicina (Invitrogen, kat.15140-122), 200 µg/ml higromicina B (Invitrogen, kat.10687-010), blasticidin 5 µg/ml, (Invitrogen, kat. R210-01), 4 µg/ml doksiciklina (Clontech, kat.
[1739] 631311), 50 µl po ležištu ploča sa 384 ležišta (Greiner; kat.781091) i uzgajanih na 37°C sa 5% CO<2>. Nakon inkubacije preko noći, dodato je 10 µl/ležištu serije razblaženja testnog jedinjenja u četiri primerka, a ploče su dalje inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO<2>. Ćelije su jednom isprane FACS puferom (PBS koji sadrži 1% FBS, 2 mM EDTA i 0,05% NaN<3>), sakupljene u FACS puferu sa 0,5 µg/ml propidijum jodida (Sigma, kat. P4864) i analizirane na protočnom citometru (CANTO<™>II, BD Biosciences) opremljenom uzorkovačem visokog protoka. Žive HEK#354 ćelije su označene kao propidijum jodid negativna populacija i analizirane na eksprimovanje Fpn-GFP. MFI Fpn-GFP od > 2000 živih ćelija za svako razblaženje jedinjenja je izračunat pomoću FlowJo (Tree Star's, Oregon), a potentnost inhibitora Fpn da indukuju internalizaciju i degradaciju Fpn-GFP je izračunata kao što je opisano za test internalizacije hepcidina. EC<50>podaci o inhibitorima Fpn koji su testirani u testu internalizacije i degradacije feroportina pomoću FACS-a navedeni su u Tabeli 4. Prosečna EC<50>vrednost hepcidina u ovom testu je 0,004 ± 0,002 µM.
[1741] Tabela 4 Prosečni (AVE) EC<50>podaci o inhibitorima Fpn testiranim u testu internalizacije i razgradnje feroportina prikazani su za višestruka merenja (pri čemu su jedinjenja označena sa „†“ jedinjenja koja nisu prema pronalasku kako je navedeno, ali pokazuju referentne primere).
[1744] 1
[1745] Tabela 4
[1746]
[1748] Tabela 4 - nastavak
[1749]
[1752] 1
[1755] 5. Ubikvitinacija i degradacija feroportina
[1757] Poznato je da izlaganje ćelija koje eksprimuju feroportin (Fpn) hepcidinu pokreće ubikvitinaciju i naknadnu internalizaciju i degradaciju Fpn (Qiao, 2012). Potentnost inhibitora Fpn da indukuju ubikvitinaciju i degradaciju Fpn ispitan je imunoprecipitacionim testom korišćenjem ćelijske linije mišjih makrofaga J774 koja eksprimuje Fpn nakon tretmana gvožđem.
[1759] Ćelije J774 (DSMZ, kat. ACC170) su zasejane u količini od 0,8x10<6>ćelija/ml u 15 ml podloge (DMEM Gibco kat.11971-025, 10% toplotno inaktivirani FBS Gibco kat.10500-064, 1% penicilina-streptomicina Gibco kat.15140-122) koja sadrži 200µM Fe(III)-NTA u posude za kulturu tkiva od 10 cm (Greiner kat. 664160) i uzgajane preko noći na 37°C sa 5% CO<2>.
[1762] 1
[1763] Ćelije su inkubirane sa sintetičkim humanim hepcidinom (Bachem, kat. H-5926) ili jedinjenjima inhibitora Fpn tokom 10 ili 120 minuta. Ćelije su isprane i lizirane ledeno hladnim puferom za lizu (Pierce, Life Technoligies, kat.87787), uključujući 1X HALT koktel inhibitora proteaze (Life technologies, kat. 78429) i 10 mM jodoacetamid (Sigma, kat. I6125) za stabilizaciju ubikvitiniranih proteina. Imunoprecipitacija je sprovedena korišćenjem Pierce Classic IP kompleta (Life Technologies, kat.26146) prateći protokol proizvođača. Ukratko, 2 mg proteina u 1,25 ml IP pufera za lizu je inkubirano mešanjem tokom 1 sata na 4°C sa kontrolnim perlama agaroze da bi se prethodno očistio lizat i smanjio nespecifični signal. Nevezani lizat je zatim inkubiran preko noći sa 12 µg po reakciji afinitetno prečišćenog anti-Fpn antitela F308, koje je dobijeno protiv GST fuzionog proteina mišjih Fpn aminokiselina 224-308. Imunokompleksi su hvatani pipetiranjem 14 µl istaloženih Pierce Protein A/G Plus perli agaroze (Life Technologies, kat. 20423) po reakciji, a suspenzija je inkubirana 1,5 h na 4°C uz nežno mešanje rotacijom oko uzdužne ose (end-over-end). Perle su isprane, a imunokompleksi su eluirani direktno sa 75 µl SDS NuPAGE LDS pufera za uzorke (Life Technologies, kat. NP0007) koji sadrži DTT (Life Technologies, kat. NP0009). Nakon imunoprecipitacije, uzorci su analizirani Vestern blotom korišćenjem zečjeg anti-mišjeg MTP1 antiseruma (Alpha Diagnostic International, kat. MTP11-A) i mišjeg monoklonskog antitela protiv mono- i poliubikvitinilovanih konjugata (Enzo Lifesciences, kat. BML-PW8810) za detekciju feroportina i ubikvitina, redom. Mišji monoklonski HRP konjugati protiv zečjeg IgG lakog lanca (Abcam, kat. ab99697) i protiv mišjeg IgG H&L (Abcam, kat. ab6789) korišćeni su kao sekundarna antitela.
[1765] U ovom testu je testiran izbor od jedanaest inhibitora Fpn i upoređen sa hepcidinom. Kao što je prikazano na Sl. 1 i u Tabeli 5, tretman ćelija inhibitorima Fpn dovodi do brze ubikvitinacije u roku od 10 minuta (gornji panel na Sl.1) i degradacije nakon 2 sata Fpn (donji panel na Sl.1). Stepen degradacije Fpn inhibitorima Fpn bio je uporediv sa efektom hepcidina. Međutim, tretman hepcidinom je rezultirao ubikvitintovanim Fpn sa većom molekulskom težinom u poređenju sa tretmanom inhibitorima Fpn, što ukazuje na poliubikvitinaciju naspram monoubikvitinacije hepcidinom naspram inhibitora Fpn, redom.
[1767] Tabela 5 Rezime inhibitora Fpn testiranih u testu ubikvitinacije i degradacije Fpn. Efekti tretmana inhibitorima Fpn na degradaciju Fpn i ubikvitinaciju Fpn ocenjeni su vizuelnim pregledom Vestern blotova (+ uporedivo sa hepcidinom; - bez efekta; /- srednji efekat).
[1770] 1
[1771] Tabela 5
[1773]
[1776] Slika 1 inhibitor Fpn pokreće ubikvitinaciju i razgradnju Fpn eksprimovanog u ćelijskoj liniji mišjih makrofaga. Ćelije J774 su inkubirane preko noći sa Fe(III)-NTA da bi se indukovalo eksprimovanje Fpn. Ćelije su zatim tretirane sa oko 10 puta većom koncentracijom IC<50>, određenom u testu internalizacije hepcidina (videti Tabelu 1), hepcidina (Hepcidin, 150 nM) ili inhibitora Fpn primera jedinjenja br.208 (210 nM), primera jedinjenja br.167 (1,5 µM), primera jedinjenja br. 127 (120 nM), primera jedinjenja br. 152 (40 nM) tokom 10 ili 120 minuta pre sakupljanja i imunoprecipitacije sa anti-Fpn antitelom F308. Ćelije lažno tretirane sakupljene su nakon 120 minuta (kontrola).
[1778] Imunobloting imunoprecipitata sa anti-Fpn antitelom MTP1 pokazao je nestanak feroportina 120 minuta nakon tretmana inhibitorima Fpn, u sličnoj meri kao u uzorku tretiranom hepcidinom (gornji panel). Brza ubikvitinacija Fpn je primećena 10 minuta nakon tretmana ćelija inhibitorima Fpn i hepcidinom. Standardi molekulske težine proteina su naznačeni sa leve strane u kD.
[1780] 6. Inhibicija efluksa gvožđa inhibitorima feroportina
[1783] 1
[1784] Aktivnost jedinjenja inhibitora hepcidina i feroportina u pogledu njihove sposobnosti da blokiraju izvoz gvožđa putem feroportina testirana je na ćelijama T47D (ECACC, kat.
[1785] 85102201) kao što je opisano u daljem tekstu.
[1787] Ćelije su zasejane na ploče sa 24 ležišta (Greiner, Cat. 662160) koje sadrže 350.000 ćelija/ležištu i inkubirane preko noći sa 100 µM<58>Fe (<58>Fe(II)-sulfat, Vifor Pharma, serija br. ROR 3085) u medijumu za rast koji sadrži 500 µM L-askorbinske kiseline (Sigma Aldrich, kat.
[1788] 795437). Ćelije su jednom isprane sa 500 µl pufera za apsorpciju gvožđa (IUB; PIPES 40mM, kat. P1851, glukoza monohidrat 10 mM, kat. 49158, natrijum hlorid 260 mM, kat. 71379, kalijum hlorid 20 mM, kat. P9541, magnezijum sulfat 2 mM, kat. 63138, Sigma Aldrich), a zatim jednom puferom za uklanjanje (2 min inkubacije, BPDS 100 µM, kat. 11890 i Na<2>S<2>O<4>500 µM, kat. 157953, Sigma Aldrich, u IUB) i ponovo dva puta sa IUB. Serijsko razblaženje inhibitora hepdicina (Bachem) ili feroportina (4 µM-0,0064 µM, 5 puta razblaženje) dodato je u ukupnoj zapremini od 0,6 ml po ležištu. Ćelije su inkubirane na 37°C sa 5% CO<2>tokom 20 sati. Supernatanti su sakupljeni i<58>Fe je mereno korišćenjem masene spektrometrije sa indukovano-spregnutom plazmom (ICP-MS, Thermo Scientific, Element 2). Peleti su sakupljeni za merenje koncentracije proteina. Rezultati su prikazani kao ng<58>Fe u supernatantu po mg proteina u ćelijskim lizatima. Primer jedinjenja br.127 inhibiralo je efluks gvožđa sa sličnom snagom kao endogeni Fpn ligand hepcidin (Sl.2).
[1790] Slika 2 Reprezentativna inhibicija efluksa gvožđa hepcidinom (IC<50>: 0,086 µM) i primer jedinjenja br.127 (IC<50>: 0,080 µM).
[1792] 7. Hipoferemija kod naivnih miševa
[1794] Ubrizgavanje sintetičkog hepcidina kod miševa divljeg tipa (WT) koji nisu primali lek rezultirala je smanjenjem nivoa gvožđa u serumu (40-50% u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala nosač) sa maksimalnim efektom 3-4 sata nakon tretmana (Rivera, 2005; Sl.3A). Ovi podaci sugerišu da se injektirani hepcidin vezuje za feroportin (Fpn) i pokreće njegovu internalizaciju na duodenalnim enterocitima i splenocitima, što uzrokuje brzi pad gvožđa u serumu. Slično tome, oralno primenjeni inhibitori Fpn male molekulske težine smanjili su nivoe gvožđa u serumu kod WT C57BL/6 miševa na način zavisan od doze (Sl. 3B) sa efikasnošću uporedivom sa hepcidinom. Ovi podaci potvrdili su upotrebu WT miševa kao jednostavnog i pouzdanog modela za testiranje akutne efikasnosti inhibitora Fpn in vivo.
[1796] Ženke C57BL/6 miševa (Janvier, Francuska) starosti 9 nedelja hranjene su standardnom ishranom (Harlan Provimi Kliba 3436) i tretirane oralno (p.o.) jedinjenjima ili
[1799] 14
[1800] odgovarajućom količinom nosača u zapremini od 10 ml/kg telesne težine. Inhibitori Fpn formulisani su u 0,5% metilceluloze/vode ili 20% kremofora EL/vode i dozirani p.o. miševima u dozi od 10, 30 ili 100 mg/kg telesne težine. Tri sata kasnije, miševi su preterminalno anestezirani u izofluranskim komorama i krv je sakupljena retroorbitalnim krvarenjem. Miševi su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, a slezina, jetra i duodenum su sakupljeni i korišćeni za analizu biomarkera. Svi eksperimenti su sprovedeni u skladu sa licencom koju su odobrile nadležne veterinarske vlasti. Serum je izolovan centrifugiranjem krvi u mikrokontejnere koji sadrže gel, a serumsko gvožđe je određeno testom MULTIGENT Iron (Abbott Diagnostics, 6K95). Korišćeno je osam miševa po grupi i sprovedena je jednofaktorska ANOVA sa Bonferonijevim testom višestrukog poređenja radi analize statističkih razlika između eksperimentalnih grupa. Efikasnost odabranih inhibitora Fpn kod WT C57BL/6 miševa prikazana je u Tabeli 6.
[1802] Slika 3 Smanjenje serumskog gvožđa izazvano hepcidinom i inhibitorom feroportina prema Primeru jedinjenja 94 (Primer jedinjenja br.94).
[1804] A Kinetika serumskog gvožđa kod naivnih C57BL/6 miševa kojima je intraperitonealno (i.p.) ubrizgan sintetički hepcidin (5 mg/kg) tokom naznačenog vremena. *-***- ukazuje na statistički značajno smanjenje serumskog gvožđa u poređenju sa miševima tretiranim PBS-om.
[1806] B Nivoi gvožđa u serumu kod naivnih C57BL/6 miševa tretiranih naznačenim količinama hepcidina (i.p.) ili jedinjenja iz primera 94 (primer jedinjenja br.94) (p.o.) tokom 3 sata.
[1808] Tabela 6 Efikasnost inhibitora Fpn testirana na modelu hipoferemije kod naivnih miševa.
[1810] Smanjenje serumskog gvožđa izazvano odabranim inhibitorima feroportina oralno doziranih kod naivnih WT C57BL/6 miševa u dozama od 10, 30 i 100 mg/kg. Relativno smanjenje serumskog gvožđa 3 sata nakon doziranja izračunato je oduzimanjem prosečnih vrednosti serumskog gvožđa kod životinja kojima je doziran inhibitor Fpn od vrednosti kod životinja tretiranih nosačem. Razlika u prosečnim vrednostima serumskog gvožđa između grupa tretiranih nosačem i jedinjenjem je zatim podeljena sa prosekom serumskog gvožđa kontrolne grupe tretirane nosačem i prikazana kao procenat.
[1811] Tabela 6
[1812]
[1814] 8. Sprečavanje apsorpcije gvožđa kod anemičnih pacova
[1815] Da bi se procenila efikasnost inhibitora feroportina (Fpn) in vivo u blokiranju apsorpcije gvožđa, serija inhibitora Fpn je testirana na modelu anemičnih pacova na apsorpciju gvožđa. Wistar pacovi (stari 3-4 nedelje, n=5, Janvier Labs) su hranjeni ishranom sa niskim sadržajem gvožđa (Provimi-Kliba, Cat.2039) dok vrednosti njihovog hemoglobina (Hb) nisu dostigle 7-8 g/dl jedan dan pre doziranja jedinjenja inhibitora Fpn. Jedan sat pre oralne primene 0,5 mg/kg gvožđe sulfata, oralno su dozirana testna jedinjenja formulisana u metil celulozi ili Kremoforu. Uzorci krvi su uzeti punkcijom repne vene jedan sat pre davanja gvožđa (-1h), odmah nakon doziranja inhibitora Fpn (0h) i jedan sat (1h), tri sata (3h) i povremeno do 6 sati (6h) nakon doziranja testnog jedinjenja. Nivoi serumskog gvožđa su mereni (Abbott Diagnostics, kat. 6K95) i inhibicija porasta serumskog gvožđa tri sata nakon doziranja testnog jedinjenja je izračunata kao mera efikasnosti inhibitora Fpn u blokiranju apsorpcije gvožđa (Tabela 7). Kao što je prikazano na Sl.4, oralno davanje inhibitora Fpn, primera jedinjenja br.
[1816] 55, u dozama od 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg, smanjilo je nivoe serumskog gvožđa za 54%, 72% i 89%, tim redom, tri sata nakon doziranja gvožđa u poređenju sa nivoima serumskog gvožđa kod kontrolnih životinja koje su primale nosač pre doziranja gvožđa i korigovano za osnovne nivoe serumskog gvožđa kod životinja tretiranih nosačem koje nisu primile dozu gvožđa.
[1818] Tabela 7 inhibitori Fpn testirani na modelu anemičnih pacova za inhibiciju apsorpcije gvožđa. Prikazane su relativne vrednosti inhibicije (%) nivoa serumskog gvožđa, korigovane za prosečne osnovne nivoe serumskog gvožđa kontrolne grupe koja nije primila dozu oralnog gvožđa, u poređenju sa kontrolnim grupama tretiranim nosačem pre doziranja gvožđa. Prikazane su prosečne vrednosti grupa (n=5) tretiranih naznačenim dozama inhibitora Fpn. Navedene su statistički značajne (dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim post-testom) razlike primećene između grupa tretiranih jedinjenjem i nosačem (*** p<0,001; ** p<0,01, * p<0,05).
[1820] Slika 4 Blokada apsorpcije gvožđa zavisna od doze kod anemičnih pacova inhibitorom Fpn, primer jedinjenja br. 55. Jedan sat pre oralne primene doze gvožđe sulfata (0,5 mg/kg), primer jedinjenja br. 55 je oralno administriran ili u dozi od 3 mg/kg (svetloplava linija), 10 mg/kg (zelena linija) ili 30 mg/kg (tamnoplava linija). Doziranje primera jedinjenja br. 55 dovelo je do statistički značajne (p<0,001) i od doze zavisne inhibicije povećanja serumskog gvožđa primećene 3 sata nakon doziranja gvožđa kod životinja tretiranih nosačem (crvena linija). Prikazani su i početni nivoi serumskog gvožđa u grupi tretiranoj nosačem koja nije primila dozu gvožđa (crna linija). Proseci sa standardnim devijacijama su prikazani grafički za svaku grupu koja je tretirana i vremensku tačku.
[1823] 14
[1824] Tabela 7
[1825]
[1827] 9. Korekcija hiperferemije kod miševa sa nedostatkom beta2-mikroglobulina
[1828] Mutacije u genima koji su uključeni u detekciju sistemskih zaliha gvožđa, kao što su hepcidin (Hamp1), protein hemohromatoze (HFE), hemojuvelin (HJV) i transferinski receptor 2 (TFR2) uzrokuju preopterećenje gvožđem kod miševa i ljudi. Molekuli HFE, HJV i TFR2 na hepatocitima su neophodni za signaliziranje odgovarajuće proizvodnje hepcidina, a njihov deficit dovodi do patofiziološki niskih nivoa hepcidina i prekomerne apsorpcije gvožđa. HFE mutacije su najčešći uzrok nasledne hemohromatoze (HH) kod odraslih belaca. HFE je membranski molekul sličan klasi I MHC, koji se povezuje sa beta 2-mikroglobulinom i učestvuje u transkripcionoj regulaciji hepcidina putem puta receptora koštanog morfogenetičkog proteina (BMPR). HFE-/- miševi imaju smanjene nivoe hepcidina, razvijaju hiperferemiju i visoke nivoe gvožđa u jetri, što ih čini pogodnim životinjskim modelom za proučavanje preopterećenja gvožđem kod ljudi (Zhou, 1998). Miševi kojima nedostaje beta 2-mikroglobulin (b2m-/-) razvijaju hiperferemiju i hemohromatozu slično kao i životinje sa HFE-/-, jer je beta 2-mikroglobulin neophodan za eksprimovanje i funkciju HFE na površini ćelija (Rothenberg and Voland, 1996). Zbog nedostupnosti HFE-/- miševa, b2m-/- miševi su korišćeni kao model preopterećenja gvožđem. Pilot studija je potvrdila da HFE-/- i b2m-/-miševi imaju slične parametre povezane sa metabolizmom gvožđa.
[1830] Ženke i mužjaci homozigotnih b2m-/- miševa su nabavljeni od Jackson Laboratories (B6.129P2-B2mtm1Unc/J, broj serije: 002087) u starosti od 6 do 7 nedelja i hranjeni su standardnom ishranom (Harlan Provimi Kliba 3436) ad libitum. WT C57BL/6 miševe, usklađene po starosti i polu, nabavljeni su od Charles River-a. Da bi se proučili akutni efekti inhibitora feroportina (Fpn) kod preopterećenja gvožđem, b2m-/- miševi su tretirani jedinjenjima ili odgovarajućom količinom nosača u zapremini od 10 ml/kg telesne težine. Jedinjenja inhibitora Fpn su formulisana u 0,5% metilceluloze/vode ili 20% kremofora EL/vode i dozirana oralno miševima u dozi od 50 mg/kg telesne težine. WT kontrole su primale samo nosač. Tri sata kasnije, miševi su preterminalno anestezirani u izofluranskim komorama i krv je sakupljena retroorbitalnim krvarenjem. Miševi su žrtvovani dislokacijom cervikalnog kanala, a slezina, jetra i dvanaestopalačno crevo su uzeti i korišćeni za analizu biomarkera. Svi eksperimenti su sprovedeni u skladu sa licencom koju su odobrile nadležne veterinarske vlasti. Serum je izolovan centrifugiranjem krvi u mikrotejnere koji sadrže gel (BD Biosciences), a serumsko gvožđe je određeno MULTIGENT testom gvožđa (Abbott Diagnostics, Cat.6K95). Korišćeno je četiri do devet miševa po grupi i primenjena je jednofaktorska ANOVA sa Bonferonijevim testom višestrukog poređenja da bi se analizirale statističke razlike između eksperimentalnih grupa.
[1833] 14
[1834] Da bi se ispitali efekti inhibitora Fpn, b2m-/- miševi ili WT kontrole su primali Fpn inhibitore ili nosač tokom 3 sata. Zbog svog genetskog nedostatka, b2m-/- miševi tretirani nosačem pokazali su značajno više nivoe serumskog gvožđa u poređenju sa WT miševima (Slika 5, prosek grupe od 60 µM u A i 56 µM u B). Tretman b2m-/- miševa primerom jedinjenja br. 40 ili primerom jedinjenja br.94 u dozi od 50 mg/kg tokom 3 sata korigovao je povišeno serumsko gvožđe na nivoe primećene kod WT kontrola. Ovi podaci su pokazali akutnu efikasnost inhibitora feroportina male molekulske težine u modelu relevantnom za bolest. Korekcija serumskog gvožđa je primećena u daljim studijama, kao što je sumirano u Tabeli 8.
[1836] Slika 5 Kompletna korekcija povišenih nivoa gvožđa u serumu kod b2m-/- miševa tretmanom inhibitorima feroportina, primerom jedinjenja br.40 / metilceluloza (A.) i primerom jedinjenja br.94 / kremoforom EL (B.) tokom 3 sata.
[1838] Tabela 8 Inhibitori Fpn testirani na modelu miševa sa nedostatkom beta2-mikroglobulina za snižavanje povišenog nivoa gvožđa u serumu
[1840] Krv je prikupljena 1 (#) ili 3 (##) sata nakon oralne primene naznačenih doza inhibitora Fpn miševima sa nedostatkom beta2-mikroglobulina i izmerene su koncentracije serumskog gvožđa. Prikazano je relativno smanjenje (%) nivoa serumskog gvožđa, koje je izračunato oduzimanjem prosečnih vrednosti serumskog gvožđa kod životinja kojima je doziran inhibitor Fpn od vrednosti kod životinja tretiranih nosačem. Razlika u prosečnim vrednostima serumskog gvožđa između grupa tretiranih nosačem i jedinjenjem je zatim podeljena sa prosekom serumskog gvožđa kontrolne grupe nosačem i navedena kao procenat. Vrednosti su navedene odvojeno za ženske (♀) i muške (♂) životinje, jer je primećena značajna razlika u efikasnosti zavisna od pola. Navedene su statistički značajne (dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim post testom) razlike primećene između grupa tretiranih jedinjenjem i nosačem (*** p<0,001; ** p<0,01, * p<0,05).
[1842] Tabela 8
[1844]
[1848] 14
[1849]
[1852] 10. Prevencija preopterećenja gvožđem kod miševa sa deficitom beta2-mikroglobulina
[1853] Kao rezultat smanjenog nivoa hepcidina i povećane apsorpcije gvožđa u crevima, miševi sa deficitom beta2-mikroglobulina (b2m-/-) na standardnoj ishrani akumuliraju prekomerne količine gvožđa u jetri, srcu i pankreasu. Pilot studija je pokazala da opterećenje jetre gvožđem kod b2m-/- počinje u starosti od 3-4 nedelje i da nivoi gvožđa u jetri dostižu i do 4 puta veći sadržaj gvožđa u jetri kod miševa divljeg tipa (WT) u starosti od 6 nedelja. Pored toga, hranjenje tronedeljnih b2m-/- miševa ishranom sa niskim sadržajem gvožđa (LID) odmah nakon odvikavanja od dojenja sprečilo je opterećenje jetre gvožđem do starosti od 6-7 nedelja. Ispitivana je efikasnost inhibitora Fpn u sprečavanju akumulacije gvožđa u jetri kod b2m-/-miševa. Tronedeljni b2-/- miševi hranjeni LID primali su ili inhibitor Fpn ili nosač (metilceluloza; 10 ml/kg). Miševi su imali pristup vodi za piće sa dodatkom 1 mM<58>Fe(II)-sulfata i 10 mM askorbinske kiseline. Doziranje inhibitora Fpn ili nosača, a zatim izlaganje vodi koja sadrži gvožđe, ponavljano je tokom 14 dana. Miševi su eutanazirani, a sadržaj gvožđa u jetri i slezini je analiziran ICP-OES metodom (svi izotopi gvožđa), a tkivo jetre je, takođe, analizirano na koncentraciju<58>Fe (ICP-MS). Podaci sumirani u Tabeli 9 prikazuju da je oralno doziranje inhibitora Fpn tokom dve nedelje sprečilo opterećenje jetre gvožđem kod b2m-/-miševa i povećalo koncentraciju gvožđa u slezini, što ukazuje na inhibiciju feroportina i u crevima i u slezini.
[1856] 14
[1857] Ovi podaci su pokazali efikasnost inhibitora feroportina male molekulske težine u sprečavanju opterećenja jetre gvožđem kod b2-/- miševa, što dokazuje koncept u modelu relevantnom za bolest.
[1859] Tabela 9 Inhibitori Fpn testirani su na modelu miševa sa nedostatkom beta2-mikroglobulina za inhibiciju preopterećenja jetre gvožđem.
[1861] Uzorci jetre i slezina su sakupljene nakon 14 dana tretmana (p.o.; b.i.d.) miševa sa deficitom beta2-mikroglobulina naznačenim dozama inhibitora Fpn. Ukupne koncentracije gvožđa u tkivu jetre i slezine merene su pomoću ICP-OES i koncentracije<58>Fe u jetri određene su ICP-MS metodom. Prikazane su relativne promene (%) nivoa gvožđa u tkivu, koje su izračunate normalizacijom razlike između prosečnih vrednosti gvožđa u tkivu životinja kojima su dozirani inhibitori Fpn i onih kod životinja tretiranih nosačem sa prosekom kontrolnih grupa nosača. Vrednosti su navedene odvojeno za ženske (♀) i mužjake (♂) životinje, jer je primećena značajna razlika u efikasnosti zavisna od pola. Navedene su statistički značajne (dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim post testom) razlike primećene između grupa tretiranih jedinjenjem i nosačem (*** p<0,001; ** p<0,01, * p<0,05). nd, nije određeno; na, nije dostupno.
[1863] Tabela 9
[1865]
[1869] 14
[1870]
[1873] 11. Poboljšanje anemije, neefikasne eritropoeze i preopterećenja gvožđem u mišjem modelu β-talasemije intermedije
[1875] β-talasemija je nasledna anemija uzrokovana mutacijama u β-globinskom genu hemoglobina, što dovodi do abnormalnih crvenih krvnih zrnaca sa skraćenim životnim vekom. Najteži oblik, talasemija major, zahteva transfuzije krvi, što dovodi do sekundarnog preopterećenja gvožđem. Pacijenti sa talasemijom intermedijom imaju umerenu anemiju nezavisnu od transfuzije, ali i dalje razvijaju preopterećenje gvožđem zbog neefikasne eritropoeze i hronične represije proizvodnje hepcidina.
[1877] Kao što je prikazano u prethodnim primerima, oralni inhibitori feroportina (Fpn) slično hepcidinu blokirali su izvoz gvožđa iz ćelija posredovan feroportinom in vitro i nakon doziranja kod miševa divljeg tipa prolazno su smanjili serumsko gvožđe. Na osnovu ovih nalaza i objavljenih studija (Schmidt PJ, et al , Blood 2013, Guo S, et al, JCI, 2013 i Casu C. et al, Blood, 2016) inhibitori Fpn ispitivani su u pogledu njihove sposobnosti da spreče nakupljanje gvožđa i poboljšaju eritropoezu kod talasemije intermedije ograničavanjem apsorpcije gvožđa i ponovne upotrebe iz starijih eritrocita. Efikasnost inhibitora Fpn je ispitivana korišćenjem mišjeg modela β-talasemije nezavisne od transfuzije. Miševi sa
[1880] 14
[1881] heterozigotnom delecijom β1 i β2 globinskih gena (nazvani Hbb th3/+ miševi) razvijaju anemiju nezavisnu od transfuzije, neefikasnu eritropoezu, splenomegaliju i sekundarno preopterećenje gvožđem u slezini, jetri i bubrezima. Heterozigotni Hbb th3/+ miševi su nabavljeni od Jackson Laboratories (B6;129P-Hbb-b1tm1Unc Hbb-b2tm1Unc/J, broj zaliha: 002683) u starosti od 8-18 nedelja i tokom eksperimenata su hranjeni ishranom sa niskim sadržajem gvožđa (Harlan Provimi Kliba 2039, 13,4 ppm Fe) ad libitum. Miševima Hbb th3/+ je dva puta dnevno davano bilo koje jedinjenje u dozi od 20 ili 60 mg/kg ili metilceluloza (10 ml/kg, Sigma, kat.274429) kao nosač. Između obe doze miševi su imali pristup vodi za piće sa dodatkom 1 mM<58>Fe(II)-sulfata (Vifor Pharma, broj serije ROR 3096) i 10 mM askorbinske kiseline (Sigma, kat. 795437) tokom 6 sati. Koncentracija<58>Fe(II)-sulfata koji se daje u vodi za piće je prilagođena da zameni unos standardne ishrane glodara sa sadržajem gvožđa od 250 ppm. Voda bez<58>Fe(II)-sulfata i askorbinska kiselina su obezbeđeni tokom preostalih 18 sati. Doziranje inhibitora Fpn ili nosača, a zatim izlaganje vodi koja sadrži gvožđe, ponavljano je tokom 20 do 46 dana u pojedinačnim eksperimentima.
[1883] Kao što je prethodno pokazano kod divljeg tipa i b2m-/- miševa, inhibitori Fpn dozirani tokom 3 sata kod Hbb th3/+ miševa efikasno su smanjili nivoe gvožđa u serumu i kod ovog soja miševa (Tabela 10), demonstrirajući sposobnost ovih malih molekula da izazovu restrikciju gvožđa.
[1885] Miševi sa Hbb th3/+ imunitetom su anemični sa nivoima hemoglobina u rasponu od 70-80 g/L. Oralno administriranje inhibitora Fpn kod Hbb th3/+ miševa tokom dve nedelje značajno je povećalo nivoe hemoglobina u poređenju sa miševima tretiranim nosačem (Tabela 10). Promena nivoa hemoglobina kod grupe koja je primala jedinjenje u poređenju sa grupom tretiranom nosačem dostigla je 19-22 g/L do kraja studije. Dodatni hematološki parametri su mereni u terminalnoj krvi pomoću automatizovanog analizatora krvnih zrnaca. Tretman Hbb th3/+ miševa inhibitorima Fpn povećao je broj crvenih krvnih zrnaca, hematokrit i smanjio koncentraciju retikulocita i širinu distribucije crvenih krvnih zrnaca (RDW), što ukazuje na poboljšanu eritropoezu. Pored toga, miševi sa Hbb th3/+ imunitetom koji su primali inhibitore Fpn imali su značajno niži broj leukocita u krvi u poređenju sa grupom koja je primala nosač, što dodatno pokazuje blagotvoran efekat inhibitora Fpn u ispravljanju patološki izmenjenih parametara u modelu bolesti. Stoga, inhibitori Fpn su značajno poboljšali anemiju i ispravili sastav krvi u mišjem modelu talasemije intermedije.
[1887] Neefikasna eritropoeza kod Hbb th3/+ miševa uzrokuje prekomernu proliferaciju eritroidnih prekursora u slezini, što dovodi do splenomegalije. Lečenje Hbb th3/+ miševa
[1890] 1
[1891] inhibitorima Fpn rezultiralo je značajnim smanjenjem težine slezine, što ističe potentnost inhibitora Fpn da ponište splenomegaliju (Tabela 10).
[1893] Efekat inhibitora Fpn na eritropoezu proučavan je analizom procenta diferencirajućih eritroidnih prekursora u koštanoj srži i slezini korišćenjem protočne citometrije i markera Ter119 (eBioscience, Cat. 17-5921) i CD44 (BioLegend, Cat.103028). Ćelije koštane srži ili slezine izolovane od Hbb th3/+ miševa tretiranih inhibitorima Fpn sadržale su značajno smanjen procenat ranih eritroidnih prekursora proeritroblasta, bazofilnih i polihromatskih eritroblasta i povećan procenat zrelih eritrocita u poređenju sa Hbb th3/+ miševima tretiranim nosačem (Tabela 10). Ovi podaci su pokazali da inhibitori Fpn poboljšavaju neefikasnu eritropoezu kod Hbb th3/+ miševa i da su u skladu sa poboljšanim hematološkim parametrima u krvi.
[1895] Nivoi eritropoetina u serumu kod Hbb th3/+ miševa i pacijenata sa talasemijom su povećani kao posledica povratne regulacije izazvane anemijom, hipoksijom i neefikasnom eritropoezom (Guo et al. JCI, 2013). Hbb th3/+ miševi tretirani inhibitorima Fpn proizveli su značajno manje serumskog eritropoetina (DuoSet ELISA R&D Systems, kat. DY959) u poređenju sa grupom koja je dobijala nosač, najverovatnije kao posledica delimično korigovane anemije i poboljšane eritropoeze (Tabela 10).
[1897] Povišeni nivoi eritropoetina kod Hbb th3/+ miševa izazvali su prekomerno eksprimovanje eritroferona, hormona regulatora eritroida za koji se zna da suzbija hepcidin (Kautz L. et al , Nat. Genet., 2014). U skladu sa smanjenim serumskim eritropoetinom, eksprimovanje eritroferonske mRNK bilo je značajno smanjeno u slezinama miševa Hbb th3/+ tretiranih inhibitorima Fpn u poređenju sa onima kojima je primenjen samo nosač (Tabela 10). Eritroferon proizvode prekursori eritrocita koji se masovno proliferišu u slezinama miševa Hbb th3/+ kao posledicu ekstramedularne eritropoeze. Stoga je efekat inhibitora Fpn na eksprimovanje eritroferona u slezini posredovan poboljšanom eritropoezom.
[1899] Povećana potreba za gvožđem zbog neefikasne eritropoeze i hronično niskog nivoa hepcidina kod pacijenata sa talasemijom uzrokuje opterećenje organa gvožđem i povezane morbiditete, kao što su hepatocelularni karcinom i srčana insuficijencija (Rivela S. Hematologika, 2015). Hbb th3/+ miševi apsorbuju prekomerne količine gvožđa kao posledicu neadekvatno niskih nivoa hepcidina u odnosu na visok sadržaj gvožđa u jetri, slezini i bubrezima i povećanog eksprimovanja feroportina u duodenumu (Gardengi S., Blad, 2007). Ukupno gvožđe u jetri i sadržaj<58>Fe u organima Hbb th3/+ miševa tretiranih ili nosačem ili
[1902] 1 1
[1903] inhibitorima Fpn analiziran je optičkom emisionom spektrometrijom sa indukovanospregnutom plazmom (ICP-OES) i masenom spektrometrijom sa indukovano-spregnutom plazmom (ICP-MS), tim redom. Koncentracije<58>Fe u jetri i slezini Hbb th3/+ miševa kojima su dozirani inhibitori Fpn bile su značajno niže u poređenju sa onima kod miševa tretiranih nosačem, što ukazuje da inhibitori Fpn sprečavaju akumulaciju gvožđa u organima (Tabela 10).
[1905] Pošto su inhibitori Fpn sistemski dostupni, oni su u stanju da blokiraju izvoz gvožđa u svim tkivima koja eksprimuju feroportin, uključujući duodenum, slezinu i jetru. Shodno tome, očekuje se da će inhibitori Fpn sprečiti apsorpciju gvožđa iz duodenuma, međutim, nisu mogli da uklone postojeće gvožđe iz jetre i slezine. Zaista, ukupno gvožđe u jetri kod miševa tretiranih inhibitorom Fpn ili nosačem ostalo je nepromenjeno (nije prikazano). Važno je napomenuti da su inhibitori Fpn značajno smanjili koncentracije<58>Fe u slezini i jetri Hbb th3/+ miševa, što pokazuje sposobnost ovih malih molekula da spreče opterećenje gvožđem.
[1907] Pored toga, reaktivne vrste kiseonika (ROS) su detektovane u ćelijama koštane srži korišćenjem fluorescentnog indikatora, CM-H<2>DCFDA (Thermo Fisher Scientific, kat. C6827). Analiza protočnom citometrijom pokazala je da su inhibitori Fpn značajno smanjili ROS u zrelim eritroidnim ćelijama u poređenju sa Hbb th3/+ miševima tretiranim nosačem (Tabela 10).
[1909] Ovi podaci su pokazali sposobnost oralno primenjenih inhibitora feroportina male molekulske težine da modifikuju bolest u poboljšanju anemije i neefikasne eritropoeze, kao i u smanjenju splenomegalije i sprečavanju daljeg opterećenja gvožđem jetre i slezine u modelu bolesti β-talasemije intermedije.
[1911] Tabela 10
[1913]
[1917] 1 2
[1918]
[1921] 1
[1924] Tabela 10. Efikasnost inhibitora feroportina u mišjem modelu talasemije intermedije (Hbb th3/+ miševi). Navedeni inhibitori Fpn su dozirani dva puta dnevno tokom 20 dana (Primer jedinjenja 1 i 2), 27 dana (Primer jedinjenja 127) ili 46 dana (Primer jedinjenja 40). Podaci su izraženi kao razlika u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala nosač za hemoglobin i kao % promene u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala nosač za sve ostale prikazane parametre.
[1926] Priprema primera jedinjenja
[1928] Opšti eksperimentalni detalji
[1930] Komercijalno dostupni reagensi i rastvarači (HPLC kvaliteta) korišćeni su bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker DRX spektrometru od 500 MHz, Bruker DPX spektrometru od 250 MHz ili Bruker Avance spektrometru od 400 MHz u deuterizovanim rastvaračima. Hemijski pomaci (δ) su izraženi u delovima po milionu.
[1932] Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na koloni na silicijum dioksidu normalne faze na Biotage Isolera sistemima korišćenjem odgovarajuće SNAP kasete i gradijenta. Alternativno, jedinjenja su prečišćena na reverznoj fazi korišćenjem Biotage Isolera sistema sa odgovarajućom C18 SNAP kastom i eluentom reverzne faze ili preparativnom HPLC hromatografijom (ako je drugačije naznačeno).
[1935] 1 4
[1936] Analitička HPLC-MS Metod A (MET/CR/1673)
[1937]
[1939]
[1942] 1
[1943] Metod B (MET/CR/1600)
[1944]
[1945]
[1948] 1
[1949] Metod C (MET/CR/1416)
[1950]
[1951]
[1954] 1
[1955] Metod D - (MET/uPLC/AB101)
[1956]
[1957]
[1960] 1
[1961] Metod E - (MET/CR/1278)
[1962]
[1963]
[1966] 1
[1967] Metod F - MET/CR/0990
[1968]
[1970]
[1973] 1
[1974] Metod G - MET/CR/2044
[1975]
[1976]
[1979] 11
[1980] Metod H - METUPLCMS-A-004
[1981]
[1982]
[1985] 12
[1986] Metod I - METUPLCMS-A-006
[1987]
[1988]
[1991] 1
[1992] Metod J - METUPLCMS-A-007
[1993]
[1994]
[1997] 14
[1998] Metod K - MET/UPLCMS-A/013
[1999]
[2000]
[2003] 1
[2004] Metod L - MET-THERMOMS-B-015
[2005]
[2006]
[2009] 1
[2010] Metod M - MET/CR/1410
[2011]
[2012]
[2015] 1
[2016] Metod preparativna HPLC - neutralno pH [0280]
[2018]
[2021] 1
[2022] Prep metod (kiseli) preparativna HPLC – nisko pH [0281]
[2023]
[2026] 1
[2027] Prep metod (bazni) preparativna HPLC – visoko pH
[2029]
[2031]
[2033] Skraćenice
[2034]
[2035] AcOH Acetatna kiselina/sirćetna kiselina AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitril) BH<3>Boran
[2038] 1
[2039] Boc<2>O Di-terc-butil dikarbonat
[2040] CaCO<3>Kalcijum karbonat
[2041] CBz Benziloksi karbamat
[2042] CDI 1,1'-Karbonildiimidazol
[2043] CHCl<3>Hloroform
[2044] D Dan(i)
[2045] DAST N-etil-N-(trifluoro-lambda-4-sulfanil)etanamin
[2046] DBU 1,8-Diazabicikloundek-7-en
[2047] DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
[2048] DCE 1,2-Dihloroetan
[2049] DCM Dihlorometan
[2050] DIAD Diizopropil azodikarboksilat
[2051] DIPEA N,N-diizopropletilamin
[2052] DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amin
[2053] DMF N,N-dimetilformamid
[2054] Et<2>O Dietil etar
[2055] EtOAc Etil acetat
[2056] EtOH Etanol
[2057] H Sat(i)
[2058] HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium-3-Oksid Heksafluorofosfat
[2059] HCl Hlorovodonična kiselina
[2060] HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
[2061] IPA Izopropil alkohol
[2062] K<2>CO<3>Kalijum karbonat
[2063] KO<t>Bu Kalijum terc-butoksid
[2064] KHMDS Kalijum 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan-2-id
[2065] KHSO<4>Kalijum bisulfat
[2066] LiAlH<4>Litijum Aluminijum Hidrid
[2067] LiCl Litijum hlorid
[2068] LiOH Litijum hidroksid
[2069] MeCN Acetonitril
[2070] Mel Metil jodid
[2071] MeOH Metanol
[2074] 1 1
[2075] Min Minut(i)
[2076] MW Molekulska težina
[2077] NaBH<4>Natrijum borohidrid
[2078] NaHCO<3>Natrijum hidrogen karbonat
[2079] NaH Natrijum Hidrid (60% u mineralnom ulju)
[2080] NaOH Natrijum hidroksid
[2081] NBS N-bromosukcinimid
[2082] NCS N-hlorosukcinimid
[2083] NH<4>Cl Amonijum hlorid
[2084] Pd/C Paladijum na ugljeniku
[2085] PdCl<2>(dppf) Dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladijum(II)
[2086] Pd<2>dba<3>Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
[2087] PPh<3>Trifenilfosfin
[2088] PTSA p-Toluensulfonska kiselina
[2089] TBME terc-butil metil etar
[2090] TBSCI terc-Butildimetilsilil hlorid
[2091] TEA Trietilamin
[2092] TFA Trifluorosirćetna kiselina
[2093] TMOF Trimetil ortoformat
[2094] Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[2096] Intermedijeri
[2098] Prethodno data Shema A:
[2100] Terc-butil N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamat (A1)
[2102]
[2105] Kroz rastvor suspenzije 3-fluoropiridin-2-karbonitrila (8.0 g, 6.55 mmol), di-terc-butil dikarbonata (15.7 g, 72.07 mmol), TEA (10.05 ml, 72.07 mmol) u EtOH (300 ml) produvavan je N<2>. Dodat je Pd/C (10tež. % , 0.7g, 6.55 mmol) i reakciona smeša je mešana u atomsferi vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz celit , isprana sa MeOH (100 ml) i filtrati su upareni pod vakuumom pri čemu se dobija sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš
[2108] 1 2
[2109] hromatografijom na koloni (eluacioni gradijent 0-70% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (11.3 g, 72%) kao beličast čvrsti ostatak.
[2111] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.65 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
[2112] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 226.9 [M+H]<+>
[2114] (3-Fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2)
[2116]
[2119] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamat (A1) (11.3 g, 47.45 mmol) i 12M HCl (59.3 ml, 711.72 mmol) u MeOH (150 ml) na 40°C tokom 2 h, dobijeno je jedinjene iz naslova (9.7 g, 100%) kao beličast čvrsti ostatak.
[2121] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 9.7, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H)
[2123] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 126.9 [M+H]<+>
[2125] Prethodna Shema B:
[2127] (4, 6-Dimetilpiridin-3-il)metanamin hidrohlorid (B1)
[2129]
[2132] 4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (0.15 g, 1.135 mmol) u MeOH (150 ml) je dodat u uređaj H-Cube sa 10% paladijumom na ugljeniku pri protoku od 1 ml / min koristeći H<2>na 50 bar i sobnoj temperaturi u rastvor 1M HCl (1 ml). Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (190 mg, 64%) kao beli čvrsti ostatak. Upotrebljeno dalje bez prečišćavanja.
[2134] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.62 - 8.42 (m, 3H), 7.76 -7.64 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 3H)
[2137] 1
[2138] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 136.9 [M+H]<+>
[2140] Prethodna Shema C:
[2142] 2-(Hidroksimetil)benzonitril (C1)
[2144]
[2147] 1M BH<3>u THF (1.51 ml) je dodat u u ledu ohlađen (0°C) rastvor 3-formiilpiridin-2-karbonitrila (200 mg, 1.51 mmol) u THF (5 ml). Reakcioni rastvor je ostavljen da se ugreje na sobnu temperaturu i mešan 15 h. Reakcioni rastvor je sipan u led/vodu (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i rastvarač/solvent je uparen dajući tako braon ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 20-100% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (45.5 mg, 22.4%) kao žut čvrsti ostatak.
[2149] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.55 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H)
[2151] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 134.85 [M+H]<+>
[2153] 2-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}benzonitril (C2)
[2155]
[2158] 1M TBSCI u DCM (0.369 ml, 0.369 mmol) je dodat u kapima u rastvor 3-(hidroksimetil)piridin-2-karbonitrila (C1) (45 mg, 0.335 mmol) i imidazola (46 mg, 0.671 mmol) u DMF (2 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc-heptan) dajući tako traženo jedinjenje (44 mg, 52.8%) kao žuto ulje.
[2160] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
[2163] 1 4
[2164] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 249.00 [M+H]<+>
[2166] (3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metanamin (C3)
[2168]
[2171] 2M LiAlH<4>u THF (0.09 ml) je dodat u kapima u ledom ohlađen rastvor (0°C) 3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karbonitrila (C2) (44 mg, 0.18 mmol) u THF (3 ml). Reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je tokom 2 h. Dietil etar (5 ml) je dodat nakon čega je dodata H<2>O (1 ml), zatim 20% t/t NaOH (1 ml) i voda (3 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i rastvarač/solvent je uparen . Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (10 mg, 22.4%) kao žuto ulje. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 252.95 [M+H]<+>
[2173] N-(2-Nitrofenil)prop-2-enamid (D)
[2175]
[2178] U mešanu suspenziju 2-nitroanilina (5.0 g, 36.2 mmol) i K<2>CO<3>(15.01 g, 108.6 mmol) u acetonu (100 ml) na sobnoj temperaturi je dodat akriloil hlorid (11.8 ml, 145 mmol) i smeša je mešana 16 h. Reakciona smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluacioni gradijent 10-15% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (6.95 g, 78%) kao žut čvrsti ostatak.
[2180] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 10.59 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.28 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 9.9, 1.3 Hz, 1H)
[2182] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 192.9 [M+H]<+>
[2184] 2-(Hlorometil)-5-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol (E)
[2187] 1
[2188]
[2191] 12 M HCl (1 ml, 12 mmol) je dodat u smešu 4-(trifluorometil)benzen-1,2-diamina (1 g, 5.68 mmol) i hlorosirćetne kiseline (0.590 g, 6.25 mmol) u vodi (20 ml) i smeša zagrevana na 100°C tokom 2 h.Dodatna količina 12 M HCl (4 ml, 48 mmol) je dodata i reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 3 h. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je rastvor 7 M amonijaka u MeOH do bazne, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 ml), osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 5-50% EtOAc / heptan) dobijeno je sirovo jedinjenje iz naslova kao ružičast čvrst ostatak (0.571 g, 24%, 56% čistoće) koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod E): [m/z]: 234.85 [M+H]<+>
[2193] Terc-Butil 2-(hlorometil) metil-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (F)
[2195]
[2198] U rastvor 2-(hlorometil)-6-metil-1H-1,3-benzodiazola (1g, 6 mmol) u DMF (20 ml) je dodat DIPEA (1.4 g, 11 mmol) nakonj čega je dodat Boc anhidrid (1.8 g, 8 mmol). Reakcioni rastvor je mešan 18 h. Voda je dodata u reakcioni rastvor i ekstrahovan je etil acetatom. Organska faza je osušena, Na<2>SO<4>, koncentrovana u vakuumu do sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći n-heksan do etil acetata / n-heksan (5 : 95) do heksana dajući tako traženi proizvod kao žuto ulje (0.7 g, 22 %). Traženi proizvod je dobijen kao smeša koja se ne može razdvojiti i upotrebljen je u sledećem koraku.
[2200] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 9H), 1.73 (s, 9H),
[2202] N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G)
[2205] 1
[2206]
[2209] U suspenziju 3-fluoro-2-nitroanilina (500 mg, 3.20 mmol) i K<2>CO<3>(1.33 g, 9.61 mmol) u acetonu (10 ml) kroz koju je produvavan N<2>dodat je prop-2-enoil hlorid u kapima (1.0 ml, 12.8 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da semeša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcioni rastvor je profiltriran, koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-70% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (604 mg, 87%) kao žut čvrsti ostatak.
[2211] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 10.58 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 9.8, 2.1Hz, 1H)
[2212] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 210.95 [M+H]<+>
[2214] N-(3-hloro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (H)
[2216]
[2219] Akriloil hlorid (1.03 ml, 12.67 mmol) pažljivo je dodat u suspenziju 3-hloro-2-nitroanilina (0.729 g, 4.22 mmol) i K<2>CO<3>(2.34 g, 16.9 mmol) u acetonu (20 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, profiltrirana i ostatak je ispran acetonom. Kombinovani filtrati su upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-60% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (0.52 g, 47%) kao žut čvrsti ostatak.
[2221] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.36 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 0.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H)
[2223] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 227.00 [M+H]<+>
[2225] N-(2-metoksi-6-nitrofenil)prop-2-enamid (I)
[2228] 1
[2229]
[2232] U mešanu suspenziju 2-metoksi-6-nitroanilina (0.52 g, 3.09 mmol) i K<2>CO<3>(1.71 g, 12.4 mmol) u acetonu (30 ml) kroz koju je produvavan N<2>dodat je akriloil hlorid (0.754 ml, 9.28 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je profiltrirana, koncentrovana , razblažena sa EtOAc, isprana vodom , osušena (MgSO<4>), profiltrirana i koncentrovan dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-2% MeOH / EtOAc) dobijeno je traženo jedinjenje (0.674 g, 96%) kao narandžast čvrst ostatak.
[2234] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.82 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)
[2236] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 223.05 [M+H]<+>
[2238] N-(5-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (J)
[2240]
[2243] Akriloil hlorid (3.8 ml, 46.5 mmol) jepažljivo dodat u suspenziju 5-fluoro-2-nitroanilina (2.4 g, 15.5 mmol) i K<2>CO<3>(8.57 g, 62 mmol) u acetonu (100 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 d i refluksovana tokom 6 h. Dodata je dodatna količina akriloil hlorida (3.8 ml, 46.5 mmol) i DMAP (0.95 g, 7.75 mmol) i smeša je zagrevana da refluksuje dodatna 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Ostatak je ispran acetonom i kombinovani filtrati su upareni u vakuumu. Dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u Et<2>O (350 ml) i zasićenom NaHCO<3>(aq) (200 ml). Smeša je snažno mešana vigourously 15 min. Faze su razdvojene i organska faza je isprana sa dodatnom porcijom zasićenog NaHCO<3>(aq) (100 ml) i rastvorom soli (100 ml), osušena (natrijum sulfat) i je uparen u vakuumu. Prečišćavanjem propuštanjem kroz sloj slicijum dioksida (eluiranje gradijentom od 0-4% Et<2>O / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (1.04 g, 32%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[2246] 1
[2247] 1H-NMR (CDCl<3>, 250MHz): d[ppm]= 10.83 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 6.53 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H)
[2249] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 211.15 [M+H]<+>
[2251] Opšta prethodno data Shema K-I:
[2253] N-(2-hloro-5-fluorofenil)prop-2-enamid (K1)
[2255]
[2258] U suspenziju 2-hloro-5-fluoroanilina (3.0 g, 20.6 mmol) i K<2>CO<3>(11.4 g, 82.4 mmol) u acetonu (80 ml) kroz koju je produvavan N<2>na sobnoj temperaturi je dodat u kapima prop-2-enoil hlorid (5.0 ml, 61.8 mmol) i mešan 16 h. Reakciona smeša je profiltrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-35% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (3.99 g, 84%) kao beli čvrsti ostatak.
[2260] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.40 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H)
[2262] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 200.10 [M+H]<+>
[2264] N-(6-hloro-3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K2)
[2266]
[2269] U rastvor N-(2-hloro-5-fluorofenil)prop-2-enamida (K1) (3.99 g, 17.4 mmol), koncentrovane H<2>SO<4>(15 ml) i AcOH (6 ml) kroz koji je produvavan N<2>na 0°C dodata je crvena pušljiva HNO<3>(1.8 ml, 38.3 mmol) u kapima i reakcioni rastvor je ostavljen da se meša tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u led vodu i ekstrahovana sa DCM (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani, koncentrovani u vakuumu i
[2272] 1
[2273] prečišćeni fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-70% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (1.08 g, 20%) kao beli čvrsti ostatak.
[2275] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.64 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 16.9, 1.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 10.1, 1.1 Hz, 1H)
[2277] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 244.95 [M+H]+
[2279] N-(2,4-difluorofenil)prop-2-enamid (K3)
[2281]
[2284] U suspenziju 2,4-difluoroanilina (2 g, 1.49 mmol) i K<2>CO<3>(8.56 g, 61.7 mmol) u acetonu (60 ml) kroz koju je produvavan N<2>na sobnoj temperaturi u kapima je dodat prop-2-enoil hlorid (3.7 ml, 46.5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 16 h. Reakcioni rastvor je profiltriran, koncentrovan , prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% EtOAc / heptan) i triturisan dodatkom heptana pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.9 g, 100%) kao beli čvrsti ostatak.
[2286] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.49 - 8.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H)
[2288] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 183.95 [M+H]<+>
[2290] N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)prop-2-enamid (K4)
[2292]
[2295] U rastvor N-(2,4-difluorofenil)prop-2-enamida (K3) (2.9 g, 15.4 mmol), AcOH (5 ml) i koncentrovane H<2>SO<4>(13 ml) kroz koji je priduvavan N<2>na 0°C dodata je u kapima crvena pušljiva azota kiselina (1.6 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 2 h. Reakcioni
[2298] 1
[2299] rastvor je sipan u ledenu vodu i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su ipsrnai rastvorom soli, osušeni (MgSO<4>), profiltrirani, koncentrovani u vakuumu i triturisani dodatkom heptana dajući tako sirov proizvod kao bež čvrsti ostatak (3.23 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.25 g, 35.5%) kao beli čvrsti ostatak.
[2301] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.17 (s, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 9.9 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.9, 1.3 Hz, 1H)
[2303] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 229.05 [M+H]+
[2305] N-(2,5-difluorofenil)prop-2-enamid (K5)
[2307]
[2310] U mešani rastvor 2,5-difluoroanilina (1.5 ml, 15.5 mmol) i K<2>CO<3>(6.42 g, 46.5 mmol) u acetonu (60 ml) kroz koji je produvavan N<2>na sobnoj temperaturi dodat je prop-2-enoil hlorid (5.0 ml, 61.96 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor je profiltriran i filtrat je koncentrovan dajući tako beli čvrsti ostatak, koji je triturisan dodatkom heptana pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.91 g, kvantitativno) kao beli čvrsti ostatak.
[2312] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.30 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H)
[2314] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 183.95 [M+H]<+>
[2316] N-(3,6-difluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K6)
[2318]
[2322] 1 1
[2323] U mešani rastvor N-(2,5-difluorofenil)prop-2-enamida (K5) (2.91 g, 15.9 mmol), AcOH (5 ml) i koncentrovane H<2>SO<4>(13 ml) na 0°C kroz koji je produvavan N<2>dodata je crvena pušljiva HNO<3>(1.6 ml, 34.0 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 2 h. Reakcioni rastvor je sipan u ledenu vodu i nastali rastvor je ekstrhovan sa DCM (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su ipsrani rastvorom osli, osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-60% EtOAc / heptan), pa zatim fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.316 g, 8%) kao beli čvrsti ostatak.
[2325] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.64 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 17.0, 0.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10.4, 0.7 Hz, 1H)
[2326] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 228.95 [M+H]<+>
[2328] N-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enamid (K7)
[2330]
[2333] U rastvor suspenzije 2-(trifluorometil)anilina (3.1 ml, 24.83 mmol) i K<2>CO<3>(10.3 g, 74.48 mmol) u acetonu (90 ml) kroz koji je produvavan N<2>dodat je prop-2-enoil hlorid (8.0 ml, 99.30 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcioni rastvor je profiltriran, koncentrovan u vakuumu i triturisan dodatkom heptana pri čemu se dobija traženo jedinjenje (4.74 g, 86%) kao beli čvrsti ostatak.
[2334] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 3H), 7.28 -7.22 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 215.90 [M+H]<+>
[2336] N-[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]prop-2-enamid (K8)
[2338]
[2342] 1 2
[2343] U rastvor N-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enamida (K7) (4.64 g, 20.91 mmol), AcOH (5 ml) i koncentrovane H<2>SO<4>(13 ml) na 0°C kroz koji je produvavan N<2>dodata je u kapima crvena pušliva HNO<3>(1.6 ml, 34.05 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcioni rastvor je sipan u led- vodu i zatim ekstrahovan sa DCM (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.829 g, 12%) kao bež čvrsti ostatak.
[2344] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 260.95 [M+H]<+>
[2346] N-(2,3-Difluorofenil)prop-2-enamid (K9)
[2348]
[2351] U rastvor 2,3-difluoroanilina (3 ml, 31 mmol) i K<2>CO<3>(12.9 g, 92.9 mmol) u acetonu (120 ml) kroz koji je produvavan N<2>na sobnoj temperaturi je dodat u kapima prop-2-enoil hlorid (10 ml, 124 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 16 h. Reakcioni rastvor je profiltriran i filtrat je koncentrovan dajući tako beli čvrsti ostatak koji je triturisan iz heptana pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (4.97 g, 87%) kao beli čvrsti ostatak.
[2352] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.29 - 8.12 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 184.2 [M+H]<+>
[2354] N-(2,3-Difluoro-6-nitrofenil)prop-2-enamid (K10)
[2356]
[2359] U rastvor N-(2,3-difluorofenil)prop-2-enamida (K9) (4.9 g, 26.8 mmol), AcOH (5 ml) i koncentrovane H<2>SO<4>(13 ml) kroz koji je produvavan N<2>, na 0°C je dodata azotna kiseline (1.6 ml) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 2 h. Reakcioni rastvor je sipan u led/ vodu i rastvor je ekstrhovan sa DCM (5 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući
[2362] 1
[2363] tako sirov proizvod. Ovaj proizvod je triturisan dodatkom heptana (100 ml). Suspenzija je profiltrirana i ostatak sakupljen dajući tako smesu oba para / orto nitrovanih regioizomera kao bež čvrsti ostatak (6 g). Prečišćavanje kiselom prep-HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.2 g) kao beli čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 228.95 [M+H]<+>
[2365] Opšta prehodno data Shema K-II:
[2367] N-(4-Cijanofenil)prop-2-enamid (K11)
[2369]
[2372] Akriloil hlorid (0.69 ml, 8.46 mmol) je dodat u ledeno ohlađenu suspenziju 4-aminobenzonitrila (250 mg, 2.12 mmol) i K<2>CO<3>(880 mg, 6.35 mmol) u acetonu (5 ml). Smeša je mešana 18h dok je zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i ostatak je ispran acetonom (5 ml). Kombinovani filtrati su upareni u vakuumu i sirovo prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni uz eluacioni gradijent 0-80% EtOAc / heptan pri čemu se dobija traženo jedinjenje (353 mg, 96%) kao beli čvrsti ostatak.
[2374] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.8, 1.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H)
[2376] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 173.45 [M+H]<+>
[2378] N-(4-Cijano-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K12)
[2380]
[2383] Azotna kiselina (0.6 ml) je dodata u kapima u ledeno hladan rastvor N-(4-cijanofenil)prop-2-enamida (K11) (1.03 g, 5.75 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 ml) i sumpornoj kiselini (4.75 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 3h, zatim je sipana u ledeno hladnu vodu
[2386] 1 4
[2387] i smeša je ekstrahovana sa DCM (4 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>) i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradient 0-90% EtOAc / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (1.2 g, 93%) kao žut čvrsti ostatak. 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 10.77 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 17.0, 0.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 10.1, 0.9 Hz, 1H)
[2389] Terc-butil 2-(hlorometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (L)
[2391]
[2394] Smeša 2-(hlorometil)-1H-1,3-benzodiazola (10 g, 0.06 mol), BOC<2>O (18 ml, 0.06 mol) i TEA (6.07 g, 0.06 mol) u DCM (304 ml) ohlađena je na 0°C. Dodata je kkatalitička količina DMAP (0.73 g, 0.006 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (150 ml), isprana zasićenim NaHCO<3>(150 ml), rastvorom soli (150 ml), osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i koncentrovana dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-10% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (7 g, 44%) kao beličasto ulje. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 167.2 [M-Boc+H]<+>
[2396] Opšta prethodno data Shema I-1:
[2398] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat (208)
[2400]
[2403] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, suspenzija terc-butil (3-amino-3-tioksopropil)karbamata (1.0 g, 5.34 mmol), CaCO<3>(0.29 g, 2.93 mmol) i etil 2-hloro-3-oksobutanoata (0.81 ml, 5.86 mmol) u EtOH (15 ml) zagrevana je na 60°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Ostatak je particionisan između EtOAc i vode i faze su razdvojene. Videba faza je ekstrahovana EtOAc (2 x 80 ml) i kombinovani organski ekstrakti su ipsrani rastvorom soli (80 ml). Organska faza je osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparen je iu vakuumu. Prečišćavanjem fleš
[2406] 1
[2407] hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-50% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (1.57 g, 94%) kao beli čvrsti ostatak.
[2409] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 5.01 (br s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[2410] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 315.10 [M+H]<+>
[2412] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-5-karboksilat 209)
[2414]
[2417] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil N-(2-karbamotioiletil)karbamat (1 g, 4.89 mmol), kalcijum karbonat (0.27 g, 3 mmol) i etil 2-hloro-3-oksopropanoat (0.81 g, 5 mmol) su kombinovani u EtOH (15ml) i smeša je zagrevana na 60°C tokom 18 h. Dodata je dodatna količina 2-hloro-3-oksopropanoata (0.81 g, 5 mmol) i smeša je dalje zagrevana na 80°C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Ostatak je particionisan između vode i EtOAc i smeša je ekstrhovana sa EtOAc (3 x 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (80 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-60% EtOAc / heptan) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (743 mg) kao braon ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.05 [M+H]<+>
[2419] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (210)
[2421]
[2424] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat (208) (1.57 g, 4.99 mmol) i LiOH (0.72 g, 30 mmol) u THF (30 ml) i voda (15 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.23 g, 86%) kao beli čvrsti ostatak.
[2427] 1
[2428] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 6.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
[2430] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 287.05 [M+H]<+>
[2432] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (211)
[2434]
[2437] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, sirov etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (209) (743 mg, 2.47 mmol) i LiOH (300 mg, 12 mmol) u THF (20 ml) i voda (10 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (500 mg) kao braon ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 273.05 [M+H]<+>
[2439] Terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (212)
[2441]
[2444] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (210) (0.457 g, 1.6 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.349 g, 1.76 mmol), DIPEA (0.92 ml, 5 mmol) i HATU (0.73 g, 2 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (1.26 g) kao bezbojno ulje. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 395.1 [M+H]<+>
[2446] Terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (213)
[2448]
[2452] 1
[2453] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, sirova 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (211) (500 mg), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (402 mg, 2.02 mmol), DIPEA (1.06 ml, 6 mmol) i HATU (840 mg, 2 mmol) u DCM (30 ml) dobija se sirovo traženo jedinjenje (953 mg, 87% čistoća) kao žut ostatak nakon parcijalnog prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-10% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 381.05 [M+H]<+>
[2455] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (214)
[2457]
[2460] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (212) (1.26 g) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje u obliku slobodne baze (471 mg) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja korišćenjem SCX-2 kartridža, uz ispiranje sa DCM i MeOH, pa zatim eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[2462] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)
[2464] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 295.05 [M+H]<+>
[2466] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-karboksamid (215)
[2468]
[2471] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (213) (87%, 923 mg, 2.11 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje u obliku slobodne baze (389 mg) kao žut ostatak nakon prečišćavanja korišćenjem SCX-2 kartridža, ispiranjem sa DCM i MeOH, i potom eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 280.95 [M+H]<+>
[2474] 1
[2475] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid ( Jedinjenje br. 7 kao primer)
[2477]
[2480] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (214) (471 mg, 1.6 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (295 mg, 1.54 mmol) i DBU (0.26 ml, 2 mmol) dali su sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (280 mg, 5 mmol) u AcOH (5 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (115 mg, 20%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja baznom prep-HPLC nakon toga i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM).
[2482] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.51 (s, 3H)
[2484] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 439.1 [M+H]<+>
[2486] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 8)
[2488]
[2490]
[2493] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-karboksamid (215) (389 mg, 1.39 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (267 mg, 1.39 mmol) i DBU (0.25 ml, 2 mmol) u MeCN (15 ml) dalo je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (230 mg, 4 mmol) u AcOH
[2496] 1
[2497] (5 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (49 mg, 11%) kao beli čvrsti ostatak nakon tri prečišćavanja baznom prep-HPLC.
[2499] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 (dt, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 -7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 6H)
[2501] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 425.1 [M+H]<+>
[2503] Opšta Shema 24 prethodno data:
[2505] Metil 3-amino-2-hidroksipropanoat hidrohlorid (332)
[2507]
[2510] Tionil hlorid (1.8 ml, 20 mmol) je dodat u kapima u ledeno hladan MeOH (60 ml) i mešan 5 min.3-Amino-2-hidroksipropanska kiselina (1.04 g, 9.9 mmol) je dodata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je snažno je uparena u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.54 g, kvant.) kao žuto ulje.
[2511] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.12 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H)
[2513] Metil 3-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}propanamido)-2-hidroksipropanoat (333)
[2515]
[2518] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 13, metil 3-amino-2-hidroksipropanoat hidrohlorid (332) (4.35 g, 27.96 mmol), 3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}propanska kiselina (5.82 g, 30.76 mmol), TEA (4.68 ml, 34 mmol) i DCC (5.77 g, 28 mmol) u DCM (80 ml) dali su traženo jedinjenje (5.12 g, 63%) kao svetlo žuto ulje posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc / heptan).
[2520] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 6.06 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.32 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
[2523] 1
[2524] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 313.00 [M+Na]<+>
[2526] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-5-karboksilat (334)
[2528]
[2531] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 14, metil 3-(3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}propanamido)-2-hidroksipropanoat (333) (3.63 g, 12.5 mmol), DAST (1.98 ml, 15 mmol) i K<2>CO<3>(3.46 g, 25 mmol) u DCM (100 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (3.4 g, 99%) kao bezbojno ulje posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 40-100% EtOAc / heptan).
[2533] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 4.96 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)
[2534] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 272.95 [M+H]<+>
[2536] Opšta procedura 16: Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (335)
[2538]
[2541] Rastvor metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-5-karboksilata (334) (3.2 g, 11.75 mmol), NBS (2.3 g, 12.93 mmol) i AIBN (0.19 g, 1.18 mmol) u DCE (30 ml) je zagrevan na 80° tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je zasićen NaHCO<3>(aq) i ekstrahovana je sa DCM (3 x 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i je upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-80% EtOAc / heptan) dobijenno je sirovo traženo jedinjenje (1.25 g, 29%, 75% čistoća) kao narandžast ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[2543] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.69 (s, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)
[2546] 1 1
[2547] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 271.00 [M+H]<+>
[2549] 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (336)
[2551]
[2554] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, sirov metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (335) (1.24 g, 3.44 mmol, 75% čistoća) i LiOH (0.329 mg, 13.76 mmol) u THF (20 ml) i voda (20 ml) dali su traženo jedinjenje (0.51 g, 44%) kao bledo narandžast ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[2556] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.76 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)
[2558] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 256.95 [M+H]<+>
[2560] Terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (337)
[2562]
[2565] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (336) (513 mg, 2 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (479 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.15 ml, 6.61 mmol) i HATU (837 mg, 2.2 mmol) u DCM (20 ml) dali su sirovo traženo jedinjenje (1.08 g, 74%, 50% čistoća) kao žut ostatan. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[2566] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 365.05 [M+H]<+>
[2568] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (338)
[2570]
[2574] 1 2
[2575] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-[2-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (337) (1.08 g, 1.48 mmol) i 12M HCl (1 ml) u MeOH (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje u obliku slobodne baze (444 mg, 57%) kao svetlo žut čvrsti ostatak nakon propuštanja kroz SCX-2 kartridž (10 g), ispiranjem sa DCM i MeOH, potom eluiranjem sa 7N amonijakom u MeOH.
[2577] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 4H)
[2579] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 264.95 [M+H]<+>
[2581] 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 1)
[2583]
[2586] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (338) (444 mg, 1.68 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (323 mg, 1.68 mmol) i DBU (301 µl, 2.02 mmol) u MeCN (10 ml) dalo je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (343 mg, 6.13 mmol) i AcOH (10 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova kao bledo žut čvrsti ostatak (166 mg, 25%) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM) pa zatim i baznom prep-HPLC.
[2588] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.12 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.11 (dt, J = 6.0, 3.5 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 8H)
[2590] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 409.1 [M+H]<+>
[2592] 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 4)
[2595] 1
[2596]
[2599] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (338) (250 mg, 0.83 mmol, 88% čistoća), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (170 mg, 1.17 mmol), DIPEA (0.44 ml, 2.5 mmol) i MgSO<4>(150 mg, 1.25 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dali su intermedijer koji je dalje reagovao sa NaBH<4>(47 mg, 1.25 mmol) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (156 mg, 48%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni [eluiranje gradijentom od 0-5% (7N NH<3>u MeOH) / DCM] pa zatim i baznom prep-HPLC.
[2601] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (br s, 1H), 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 -8.34 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.57 (br s, 1H)
[2603] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 395.2 [M+H]<+>
[2605] Opšta Shema 27 prethodno data:
[2607] Terc-butil 3-[(2-hidroksi-3-metoksi-3-oksopropil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (354)
[2609]
[2612] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 13, metil 3-amino-2-hidroksipropanoat hidrohlorid (2.9 g, 18.64 mmol), 1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-karboksilna kiselina (4.13 g, 20.5 mmol), TEA (5.45 ml, 39.14 mmol) i DCC (4.04 g, 19.57 mmol) u DCM (80 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (4.47 g, 79%) kao viskozno bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-3% MeOH / EtOAc).
[2614] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 5.92 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 5.3, 4.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
[2616] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 325.00 [M+Na]<+>
[2619] 1 4
[2620] Metil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-4,5-dihidro-1,3-oksazol-5-karboksilat (355)
[2622]
[2625] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 14, terc-butil 3-[(2-hidroksi-3-metoksi-3-oksopropil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (354) (4.47 g, 14.79 mmol) i DAST (2.15 ml, 16.26 mmol) u DCM (100 ml) nakon čega sledi dodavanje K<2>CO<3>(4.09 g, 29.57 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (1.61 g, 38%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 1% MeOH / EtOAc).
[2626] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.00 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 5H), 4.00 (ddd, J = 14.7, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
[2627] Metil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-5-karboksilat (356)
[2629]
[2632] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 16, metil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-4,5-dihidro-1,3-oksazol-5-karboksilat (355) (1.61 g, 5.66 mmol), NBS (1.11 g, 6.23 mmol) i AIBN (0.11 g, 0.57 mmol) u DCE (60 ml) na 80°C tokom 1.5 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (756 mg, 45%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-80% EtOAc / heptan).
[2633] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.74 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 4H), 4.03 - 3.83 (m, 5H), 1.48 (s, 9H) HPLCMS (Metod M): [m/z]: 304.95 [M+Na]<+>
[2635] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (357)
[2637]
[2640] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-5-karboksilat (356) (750 mg, 2.66 mmol) i LiOH
[2643] 1
[2644] (382 mg, 15.94 mmol) u THF / voda (20 ml / 20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (710 mg, 99%) kao bledo žuto ulje. Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[2645] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.83 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 4H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) HPLCMS (Metod M): [m/z]: 290.90 [M+Na]<+>
[2647] Terc-butil 3-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (358)
[2649]
[2652] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (357) (0.74 g, 2.77 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.61 g, 3.04 mmol), DIPEA (1.59 ml, 9.13 mmol) i HATU (1.16 g, 3.04 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.26 g, 45% čistoća) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan pa nakon toga sa 2-10% MeOH / EtOAc). Materijal je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[2654] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.44 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 4H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)
[2656] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 377.05 [M+H]<+>
[2658] 2-(Azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (359)
[2660]
[2663] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (358) (45%, 2.26 g, 2.7 mmol) i 12M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dali su traženo jedinjenje (644 mg, 86%) kao
[2666] 1
[2667] beli čvrsti ostatak posle propuštanja koristeći SCX-2 kartridž (10 g), ispiranjem sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem as 7N amonijakom u MeOH.
[2669] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 -4.60 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H)
[2670] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 276.95 [M+H]<+>
[2672] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 2)
[2674]
[2677] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (359) (255 mg, 0.92 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (186 mg, 0.97 mmol) i DBU (145 µl, 0.97 mmol) u MeCN (10 ml) dali su sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (167 mg, 3 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (140 mg, 44%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM).
[2678] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.36 (dt, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 421.1 [M+H]<+>
[2680] 2-{1-[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 3)
[2682]
[2686] 1
[2687] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (359) (400 mg, 1.45 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (335 mg, 1.59 mmol) i DBU (238 µl, 1.59 mmol) u MeCN (10 ml) dali su sirov intermedijer koji je delimično prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM). Intermedijer je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (76 mg) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (52 mg, 34%) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-35% MeOH / DCM).
[2688] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.92 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H) HPLCMS (Metod G): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[2690] 2-{1-[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 5)
[2692]
[2695] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid (359) (581 mg, 2.1 mmol), N-(5-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (J) (371 mg, 1.77 mmol) i DBU (346 µl, 2.31 mmol) u MeCN (30 ml) dali su sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (186 mg, 3.34 mmol) u AcOH (20 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (205 mg, 56%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[2697] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (dt, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 4.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H)
[2699] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[2701] Opšta Shema 1 prethodno data:
[2704] 1
[2705] Opšta procedura 1: etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (1)
[2707]
[2710] U suspenziju etil 3-bromo-2-oksopropanoata (12.35 ml, 107.69 mmol) i terc-butil (3-amino-3-tioksopropil) karbamat (20 g, 97.9 mmol) u EtOH (200 ml) je dodat CaCO<3>(5.3 g, 52.87 mmol) u porcijama i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak particionisan između EtOAc (200 ml) i zas. NaHCO<3>(100 ml). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen (MgSO<4>), profiltriran i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženi proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (izokratsko eluiranje 20% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (22 g, 69.6%) kao žut čvrsti ostatak.
[2712] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.29 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 14H)
[2714] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.0 [M+H]<+>
[2716] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (2)
[2718]
[2721] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-Butil (3-amino-3-tioksopropil)karbamat (10 g, 48.95 mmol), metil 3-bromo-2-oksopropanoat (5.73 ml, 53.85 mmol) i CaCO<3>(0.9 ml, 26.43 mmol) u EtOH (120 ml) dali su traženo jedinjenje (10.2 g, 60%, 83% čistoća) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 20-80% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 286.9 [M+H]<+>
[2723] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksilat (3)
[2725]
[2729] 1
[2730] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil N-(2-karbamotioiletil)karbamat (0.89 g, 4.35 mmol), metil 3-bromo-2-oksobutanoat (0.93 g, 4.78 mmol) i CaCO<3>(0.23 g, 2 mmol) u EtOH (15 ml) dali su traženo jedinjenje (0.769 g, 58%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-60% EtOAc / heptan).
[2732] 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): d[ppm]= 4.88 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
[2734] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.05 [M+H]<+>
[2736] Etil 2-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}propil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (4)
[2738]
[2741] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil N-(3-karbamothioilpropil)karbamat (535 mg, 2.45 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (0.31 ml, 2.7 mmol) i CaCO<3>(132 mg, 1.32 mmol) u EtOH (10 ml) dali su traženo jedinjenje (726 mg, 93%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc / heptan).
[2743] 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 8.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[2745] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 315 [M+H]<+>
[2747] Opšta procedura 2: Metil 2-(2-aminoetil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (5)
[2749]
[2751]
[2754] 4M HCl u Dioksanu (44 ml, 176 mmol) je dodat u rastvor metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (2) (10.2 g, 35.62 mmol) u Dioksanu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, zatim na 40°C tokom 24 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i je uparena in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (20 ml) i ispran zasićenim rastvorom NaHCO<3>(3 x 10 ml). Kombinovane vodene faze su ponovo
[2757] 2
[2758] ekstrahovane dietil etrom (3 x 100 ml) i kombinovane organske faze su osušene (MgSO<4>), profiltrirane i je uparene u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.96 g, 30%) kao braon čvrsti ostatak HPLCMS (Metod A): [m/z]: 186.9 [M+H]<+>
[2760] Opšta procedura 3: Metil 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilat (6)
[2762]
[2765] Suspenzija metil 2-(2-aminoetil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (5) (1.96 g, 10.52 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehida (2.31 g, 15.79 mmol) i DIPEA (1.83 ml, 10.52 mmol) u MeOH (100 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, NaBH<4>(0.597 g, 15.79 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak rastvoren u EtOAc (100 ml) i isprana zasićenim rastvorom Na<2>CO<3>(2 x 50 ml). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (3 x 50 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) dobijeno je traženo jedinjenje (1.4 g, 38%, 90% čistoća) kao žuškastosmeđ čvrsti ostatak.
[2767] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.27 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[2769] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 317 [M+H]<+>
[2771] Opšta procedura 4:
[2773] Terc-butil 2-({[(terc-butoksi)karbonil]({2-[4-(metoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil})amino} metil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (7)
[2775]
[2779] 2 1
[2780] U rastvor metil 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilata (6) (74%, 2.94 g, 6.88 mmol), Boc<2>O (3.75 g, 17.19 mmol) i TEA (2.38 ml, 17.19 mmol) u THF (60 ml) je dodat DMAP (168 mg, 1.38 mmol) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcioni rastvor je uparen do suva, razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran vodom (3x 50 ml). Orgnaske frakcije su osušene iznad MgSO<4>, profiltrirane i je uparene do suva. Sirov ostatak je prečišćen sa FCC eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu pri čemu se dobija 3.8 g željenog proizvoda.
[2782] Opšta procedura 5: 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]({1-[(terc-butoksi)karbonil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8)
[2784]
[2787] Litijum hidroksid (0.48 mg, 20.08 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-({[(tercbutoksi)karbonil]({2-[4-(metoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil})amino}metil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilata (7) (3.8 g, 6.69 mmol) u THF / voda (40 ml / 10 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zakišeljena do pH ~3-4 dodtkom AcOH. Reakciona smeša je ekstrahovana sa THF / EtOAc (3:1, 3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (100 ml), osušeni (MgSO<4>), profiltrirani, upareni u vakuumu i azeotropirani sa heptanom (3 x 50 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.4 g, 84.6%) kao žita pena.
[2789] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 1.38 - 1.01 (m, 10H)
[2791] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 403 [M+H]<+>
[2793] Opšta procedura 6: Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (9)
[2795]
[2799] 2 2
[2800] U mešani rastvor 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(tercbutoksi)karbonil]amino]etil}-1 ,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (8) (3 g, 7.08 mmol), 1-(piridin-2-il)metanamina (1.1 ml, 10.62 mmol), DIPEA (3.7 ml, 21.24 mmol) i DMF (50 ml) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (5.39 g, 14.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h.
[2802] Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran zasićenim NaHCO<3>(3 x 50 ml) i rastvorom soli (3 x 50 ml). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), profiltriran i uparen do suva. Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc u heptanu) i zatim azeotropiran sa heptanom pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.2 g, 62%) kao žuta pena.1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 10H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 493.1 [M+H]<+>
[2804] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(cikloheksilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (10)
[2806]
[2809] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), cikloheksilmetanamin (33.69 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (116 mg, 47% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 498.7 [M+H]<+>
[2811] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinoline-2-karbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (11)
[2814] 2
[2815]
[2818] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (39.64 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (124 mg, 59% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 518.7 [M+H]<+>
[2820] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(tiofen-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (12)
[2822]
[2825] U rastvor 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (8) (150 mg, 0.373 mmol) u DMF (10 ml) je dodat 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (50 mg, 0.373 mmol) i EDC:HCl (71 mg, 0.373 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 15 min pre nego što je dodat TEA (38 mg, 0.373 mmol) pa nakon toga je dodat tiofen-2-ilmetanamin (42 mg, 0.373 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na na sobnu temperaturu i meša preko noći. Traženo jedinjenje (185 mg, 16% čistoća) je dobijeno nakon procesuiranja prema opštoj proceduri 6. Ovo je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 498.6 [M+H]<+>
[2827] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[benzil(metil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (13)
[2830] 2 4
[2831]
[2834] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), benzil(metil)amin (36.06 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (118 mg, 55% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 506.7 [M+H]<+>
[2836] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(morfolin-4-karbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (14)
[2838]
[2841] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), morfolin (25.93 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (110 mg) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[2843] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[metil(fenil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (15)
[2845]
[2849] 2
[2850] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), N-metilanilin (31.89 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (118 mg, 59% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 492.7 [M+H]<+>
[2852] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(pirolidin-1-il)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (16)
[2854]
[2857] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (200 mg, 0.497 mmol), [3-(pirolidin-1-il)fenil]metanamin (105 mg, 0.596 mmol), DIPEA (193 mg, 1.491 mmol) i HATU (227 mg, 0.596 mmol) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (100 mg, 30%, 84% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 561.7 [M+H]<+>
[2859] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(dimetilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (17)
[2861]
[2864] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.248 mmol), dimetilamin (2 M rastvor in THF) (13 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96 mg, 0.745 mmol) i HATU (113 mg, 0.298 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su
[2867] 2
[2868] traženo jedinjenje (90 mg, 67%, 80% čistoća) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 430.6 [M+H]<+>
[2870] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[cikloheksil(propan-2-il)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (18)
[2872]
[2875] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), N-(propan-2-il)cikloheksanamin (42.04 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dali su traženo jedinjenje (124 mg, 17% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 526.8 [M+H]<+>
[2877] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(2-fenilpropan-2-il)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (19)
[2879]
[2882] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), 2-fenilpropan-2-amin (40.24 mg, 0.298 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i HATU (113.16 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dobijeno je traženo jedinjenje (120 mg, 51% čistoća) kao beličasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 520.7 [M+H]<+>
[2885] 2
[2886] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (20)
[2888]
[2891] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (350 mg, 0.87 mmol), fenilmetanamin (103 mg, 0.957 mmol), DIPEA (337 mg, 2.61 mmol) i HATU (397 mg, 1.04 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (390 mg, 89% čistoća) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2892] HPLCMS (Metod H): [m/z]: 492.6 [M+H]<+>
[2894] Terc-butil N-{2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-[(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]karbamat (21)
[2896]
[2899] U mešani rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il] etil} karbamat (20) (380 mg, 0.773 mmol) i TEA (78 mg, 0.773 mmol) u DCM (15 ml) je dodat Mel (165 mg, 1.159 mmol) u atomsferi argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparen pod vakuumom do suva pri čemu se dobija traženo jedinjenje (280 mg, 72% čistoća) as beličast čvrsti ostatak. Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 506.6 [M+H]<+>
[2901] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (22)
[2904] 2
[2905]
[2908] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (199.6 mg, 0.496 mmol), piridin-3-ilmetanamin (59 mg, 0.546 mmol), DIPEA (192.3 mg, 1.488 mmol) i HATU (226 mg, 0.595 mmol) u DMF (8 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (184 mg, 75%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2910] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
[2912] HPLCMS (Metod H): [m/z]: 493.4 [M+H]<+>
[2914] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-4-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (23)
[2916]
[2919] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (199.6 mg, 0.496 mmol), piridin-4-ilmetanamin (59 mg, 0.546 mmol), DIPEA (192.3 mg, 1.488 mmol) i HATU (226 mg, 0.595 mmol) u DMF (8 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (140 mg, 57%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2921] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41(d, J = 13.9 Hz, 9H)
[2924] 2
[2925] HPLCMS (Metod H): [m/z]: 493.4 [M+H]<+>
[2927] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (24)
[2929]
[2932] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (80.09 mg, 0.199 mmol), [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamin hidrohlorid (46.54 mg, 0.219 mmol), DIPEA (102.9mg, 0.796 mmol) i HATU (90.8 mg, 0.239 mmol) u DMF (2.5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (85 mg, 76%, 98% čistoća) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 561.5 [M+H]<+>
[2934] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (25)
[2936]
[2939] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (80.09 mg, 0.199 mmol), N-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-amin dihidrohlorid (48.4 mg, 0.219 mmol), DIPEA (102.9 mg, 0.796 mmol) i HATU (90.8 mg, 0.239 mmol) u DMF (2.5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (92 mg, 87%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 533.5 [M+H]<+>
[2941] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (26)
[2944] 21
[2945]
[2948] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (80.9 mg, 0.199 mmol), N-metil-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amin hidrohlorid (37.35 mg, 0.219 mmol), DIPEA (102.9 mg, 0.796 mmol) i HATU (90.8 mg, 0.239 mmol) u DMF (2.5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (90 mg, 87%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 519.5 [M+H]<+>
[2950] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (27)
[2952]
[2955] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (3 g, 7.545 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (2.26 g, 11.18 mmol), DIPEA (12.98 ml, 74.54 mmol) i HATU (4.251 g, 11.18 mmol) u DMF (60 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (4.13 mg, 89%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan nakon čega sledi 0-20% MeOH / EtOAc).
[2957] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.99 (s, 4H), 1.26 (d, J = 44.9 Hz, 9H)
[2958] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 511.15 [M+H]<+>
[2960] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (28)
[2961]
[2964] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), (4-metilmorfolin-3-il)metanamin (35.5 mg, 0.273 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i T3P (189.4 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (90 mg, 70%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2965] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.28 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.79 (td, J = 12.0, 4.7 Hz, 5H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 14.7, 10.3, 6.6 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)
[2966] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (29)
[2968]
[2971] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina 6 (99.8 mg, 0.248 mmol), (6-metilpiridin-2-il)metanamin (33.33 mg, 0.273 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i T3P (189.4 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (95 mg, 75%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2973] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 3H), 7.23 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.80(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
[2975] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (30)
[2976]
[2979] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (99.8 mg, 0.248 mmol), (5-fluoropiridin-2-il)metanamin (34.41 mg, 0.273 mmol), DIPEA (96.16 mg, 0.744 mmol) i T3P (189.4 mg, 0.298 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (89 mg, 70%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[2981] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.34 (s, 9H)
[2983] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(pirimidin-4-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (31)
[2985]
[2988] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.373mmo), pirimidin-4-ilmetanamin (48.8 mg , 0.447 mmol), DIPEA (48.1 mg, 0.373 mmol) i HATU (141.7 mg, 0.373 mmol) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, 60% čistoća) as yellow ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10% MeOH u DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 494.6 [M+H]<+>
[2990] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-metoksipiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (32)
[2993] 21
[2994]
[2997] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.373mmo), (5-metoksipiridin-2-il)metanamin (48.17 mg , 0.447 mmol), DIPEA (48.1 mg, 0.373 mmol) i HATU (141.7 mg, 0.373 mmol) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, 41%) kao braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10% MeOH u DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 523.6 [M+H]<+>
[2999] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(pirazin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (33)
[3001]
[3004] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.373 mmol), pirazin-2-ilmetanamin (48.8 mg , 0.447 mmol), DIPEA (192.68 mg, 1.491 mmol) i HATU (141.7 mg, 0.373 mmol) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (95 mg , 52%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10% MeOH u DCM). HPLCMS (Metod H): [m/z]: 394.5 [M+H-Boc]<+>
[3006] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (34)
[3008]
[3009] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.373 mmol), 6-(aminometil)-1,2-dihidropiridin-2-one (55.52 mg , 0.447 mmol), DIPEA (48.17 mg, 0.373 mmol) i HATU (141.7 mg, 0.373 mmol) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (90 mg , 47%) kao žuti čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod H ): [m/z]: 509.6 [M+H]<+>
[3011] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-karbamoilpiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (35) i
[3013] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-cijanopiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (36)
[3015]
[3018] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.248 mmol), 5-(aminometil)piridin-2-karbonitril (33 mg, 0.248 mmol), HATU (189 mg, 0.497 mmol) i DIPEA (96 mg, 0.745 mmol) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, dobijeni su u odnosu 2:1 boc amid i boc nitril (80 mg) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (DCM : MeOH, 9:1). Smeša je upotrebljena u sledećem koraku bez razdvajanja. HPLCMS (Metod H): [m/z]: 418.5 [M+H-boc]<+>i 436.3 [M+H-boc]<+>
[3020] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (37)
[3022]
[3025] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (0.3 g, 0.708
[3028] 21
[3029] mmol), (3,5-dimetilpiridin-2-il)metanamin hidrohlorid (0.183 g, 1.062 mmol), DIPEA (0.555 ml, 3.187 mmol) i HATU (0.404 g, 1.062 mmol) u DMF (6 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.198 g, 51%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od EtOAc (30%) / heptan (70%) nakon toga sa 100% EtOAc).
[3031] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.14 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
[3033] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 521.15 [M+H]<+>
[3035] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (38)
[3037]
[3040] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.20 mmol), 1-(pirimidin-2-il)metanamin (22 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.1 ml, 0.60 mmol) i HATU (113 mg, 0.30 mmol) u DCM (5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (86 mg, 73%) kao braon ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / EtOAc).
[3042] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 494.1 [M+H]<+>
[3044] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] metil} karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (39)
[3046]
[3050] 21
[3051] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (130mg, 0.24mmol, 75% čistoća), 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanamin (75 mg, 0.36 mmol), DIPEA (127 µl, 0.73 mmol) i HATU (138 mg, 0.36 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (13 mg, 9%) kao beli čvrsti ostatak nakon čega je sledilo prečišćavanje baznom prep-HPLC.
[3052] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 590.3 [M+H]<+>
[3054] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2,6-difluorofenil)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (40)
[3056]
[3059] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (110 mg, 0.25 mmol, 90% čistoća), 1-(2,6-difluorofenil)metanamin (53 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.13 ml, 0.74 mmol) i HATU (140 mg, 0.37 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (90 mg, 68%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 2-100% EtOAc / heptan).
[3061] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 528.3 [M+H]<+>
[3063] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(dimetilamino)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (41)
[3065]
[3068] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (109 mg, 0.22 mmol, 80% čistoća), 2-(aminometil)-N,N-dimetilanilin (66 mg, 0.44 mmol), DIPEA (226 µl, 1.30 mmol) i HATU (240 mg, 0.64 mmol) u DMF (2 ml) at 50°C dobijeno je traženo jedinjenje
[3071] 21
[3072] (73 mg, 61%) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 5-100% EtOAc / heptan).
[3074] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 535.2 [M+H]<+>
[3076] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-cijanofenil)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (42)
[3078]
[3081] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (109 mg, 0.22 mmol, 80% čistoća), 2-(aminometil)benzonitril hidrohlorid (74 mg, 0.44 mmol), DIPEA (226 µl, 1.30 mmol) i HATU (240 mg, 0.64 mmol) u DMF (2 ml) na 50°C dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (54 mg, 30%, 63% čistoća) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 5-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod D): [m/z]: 517.2 [M+H]<+>
[3083] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (43)
[3085]
[3088] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 22-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (109 mg, 0.22 mmol, 80% čistoća), 1-[2-(trifluorometoksi)fenil]metanamin (103 mg, 0.54 mmol), DIPEA (283 µl, 1.63 mmol) i HATU (248 mg, 0.65 mmol) u DMF (2 ml) na 50°C dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (110 mg, 78%, 88% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 8-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod E): [m/z]: 576.2 [M+H]<+>
[3091] 21
[3092] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(1-feniletil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (44)
[3094]
[3097] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (0.11 g, 0.22 mmol, 80% čistoća), 1-feniletanamin (0.07 ml, 0.54 mmol), DIPEA (0.303 ml, 1.63 mmol) i HATU (0.25 g, 0.64 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (110 mg, 77%, 77% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 8-100% EtOAc / heptan).
[3099] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 506.2 [M+H]<+>
[3101] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(difluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (45)
[3103]
[3106] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (109 mg, 0.22 mmol, 80% čistoća), 1-[2-(difluorometoksi)fenil]metanamin (83 mg, 0.48 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.3 mmol) i HATU (250 mg, 0.65 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (470 mg) kao narandžasto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[3107] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 558.25 [M+H]<+>
[3109] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(morfolin-4-sulfonil)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (46)
[3112] 21
[3113]
[3116] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (109 mg, 0.217 mmol, 80% čistoća), 1-[2-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]metanamin hidrohlorid (140 mg, 0.48 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.3 mmol) i HATU (247 mg, 0.65 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (440 mg) kao narandžasto ulje nakon direktnog uparavanja reakcione smeše in vacuo. Material je upotrebljen dalje bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 641.35 [M+H]<+>
[3118] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[2-(piridin-2-il)etil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (47)
[3120]
[3123] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.2 mmol, 80% čistoća), 2-(piridin-2-il)etanamin (49 mg, 0.4 mmol), DIPEA (104 µl, 0.6 mmol) i HATU (151 mg, 0.4 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (52 mg, 52%) kao krem čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni KP-NH, eluiranje gradijentom od 5-100% EtOAc / heptan).
[3125] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.15 [M+H]<+>
[3127] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(3-fluoropiridin-2-il)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (48)
[3130] 22
[3131]
[3134] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, rastvor 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (80%, 150 mg, 0.3 mmol), 3-fluoropiridin-2-amin (100 mg, 0.89 mmol), DIPEA (312 µl, 1.78 mmol) i HATU (340 mg, 0.87 mmol) u DMF (2 ml) je zagrevan na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući tako sirov traženo jedinjenje (705 mg) kao braon ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 497.10 [M+H]<+>
[3136] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(2-feniletil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (49)
[3138]
[3141] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (0.1 g, 0.25 mmol), 2-feniletanamin (0.03 ml, 0.25 mmol), DIPEA (0.13 ml, 0.75 mmol) i HATU (0.14 g, 0.37 mmol) u DMF (2 ml) dali su traženo jedinjenje (71 mg, 56%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 2-100% EtOAc / heptan).
[3142] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 506.2 [M+H]<+>
[3144] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (50)
[3146]
[3147] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.298 mmol, 80% čistoća), (3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)metanamin hidrohlorid (79 mg, 0.447 mmol), DIPEA (156 µl, 0.894 mmol) i HATU (230 mg, 0.596 mmol) u DMF (3 ml) dali su traženo jedinjenje (76 mg, 48%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 525.40 [M+H]<+>
[3149] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[1-(piridin-2-il)etil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (51)
[3151]
[3154] Na način sličan opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(tercbutoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.298 mmol, 80% čistoća), 1-(piridin-2-il)etanamin (55 mg, 0.447 mmol), DIPEA (156 µl, 0.894 mmol) i HATU (227 mg, 0.596 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (78 mg, 50%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[3156] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.20 [M+H]<+>
[3158] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (52)
[3160]
[3163] [0495] Na način sličan opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(tercbutoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.298 mmol, 80% čistoća), 1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanamin (79 mg, 0.447 mmol), DIPEA (156 µl, 0.894 mmol) i HATU (227 mg, 0.596 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (92 mg, 46%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[3165] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 561.35 [M+H]<+>
[3167] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (53)
[3169]
[3172] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.34 mmol, 92% čistoća), 1-(3-hloropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (111 mg, 0.51 mmol), DIPEA (299 µl, 1.71 mmol) i HATU (196 mg, 0.51 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (161 mg, 73% čistoća, 63%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan).
[3174] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[3176] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 527.35 [M+H]<+>
[3178] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(terc-butoksi)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (54)
[3180]
[3183] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.34 mmol, 92% čistoća), 1-(2-terc-butoksipiridin-3-il)metanamin (93 mg, 0.514 mmol), DIPEA (179 µl, 1.03 mmol) i HATU (196 mg, 0.51 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (205 mg, 61%, 58% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni
[3186] 22
[3187] (kp-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan). 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.77 (td, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 565.15 [M+H]<+>
[3189] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (55)
[3191]
[3194] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.37 mmol), (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamin (62 mg, 0.56 mmol), DIPEA (185 µl, 1.12 mmol) i HATU (213 mg, 0.56 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (175 mg, 95%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-3% MeOH / DCM).
[3196] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.08 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 9H)
[3198] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 496.05 [M+H]<+>
[3200] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(1,3-oksazol-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (56)
[3202]
[3205] [0503] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.298 mmol, 80% čistoća), 1,3-oksazol-2-ilmetanamin dihidrohlorid (102 mg, 0.596 mmol), DIPEA (312 µl, 1.79 mmol) i HATU (227 mg, 0.596 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (94 mg, 63%) kao žućkastosmeđe ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 483.05 [M+H]<+>
[3207] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (57)
[3209]
[3212] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (150 mg, 0.298 mmol, 80% čistoća), 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamin (50 mg, 0.45 mmol), DIPEA (156 µl, 0.894 mmol) i HATU (227 mg, 0.596 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (53 mg, 34%) kao žućkastosmeđe ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 496.45 [M+H]<+>
[3214] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (58)
[3216]
[3219] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.23 mmol, 92% čistoća), 1-(piridazin-3-il)metanamin (37 mg, 0.34 mmol), DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) i HATU (130 mg, 0.34 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (101 mg, 88%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-15% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 494.1 [M+H]<+>
[3222] 22
[3223] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (59)
[3225]
[3228] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.23 mmol, 92% čistoća), 1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamin (38 mg, 0.34 mmol), DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) i HATU (130 mg, 0.34 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (51 mg, 45%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-20% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 496.3 [M+H]<+>
[3230] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (60)
[3232]
[3235] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.23 mmol, 92% čistoća), 1-(3-fluoropiridin-4-il)metanamin (43 mg, 0.34 mmol), DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) i HATU (130 mg, 0.34 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (137 mg, 83%, 71% čistoća) kao žuto ulje nakon fleš hromatografije na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan).
[3237] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.10 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 -3.23 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
[3239] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 511.15 [M+H]<+>
[3242] 22
[3243] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-metilpiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (61)
[3245]
[3248] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (700 mg, 1.65 mmol, 95% čistoća), (3-metilpiridin-4-il)metanamin dihidrohlorid (387 mg, 1.98 mmol), DIPEA (863 µl, 4.9 mmol) i HATU (1260 mg, 3.3 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (363 mg, 43%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (kp-NH, koristeći eluacioni gradijent 20-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.1 [M+H]<+>
[3250] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (62)
[3252]
[3255] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.25 mmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin (41 mg, 0.37 mmol), DIPEA (130 µl, 0.75 mmol) i HATU (142 mg, 0.37 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (125 mg, kvant.) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / EtOAc).
[3257] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 496.1 [M+H]<+>
[3259] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-metilpiridazin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (63)
[3262] 22
[3263]
[3266] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.23 mmol, 92% čistoća), (6-metilpiridazin-3-il)metanamin (42 mg, 0.34 mmol), DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) i HATU (130 mg, 0.34 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (99 mg, 67%, 79% čistoća) nakon fleš hromatografije na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 70-100% EtOAc / heptan).
[3268] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
[3270] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 508.10 [M+H]<+>
[3272] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(1H-imidazol-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (64)
[3274]
[3277] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.25 mmol), 1-(1H-imidazol-2-il)metanamin (42 mg, 0.25 mmol), DIPEA (164 µl, 0.99 mmol) i HATU (188 mg, 0.50 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (65 mg, 54%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom 0-5% MeOH / DCM).
[3279] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 482.25 [M+H]<+>
[3281] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (65)
[3284] 22
[3285]
[3288] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.25 mmol), [3-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metanamin (48 mg, 0.25 mmol), DIPEA (164 µl, 0.99 mmol) i HATU (189 mg, 0.50 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (112 mg, 78%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan).
[3290] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 578.10 [M+H]<+>
[3292] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (66)
[3294]
[3297] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.20 mmol, 80% čistoća), 1-(5-metilpiridin-2-il)metanamin (29 mg, 0.24 mmol), DIPEA (104 µl, 0.60 mmol) i HATU (15 1mg, 0.40 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (48 mg, 47%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[3299] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.1 [M+H]<+>
[3301] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (67)
[3303]
[3307] 22
[3308] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.20 mmol, 80% čistoća), 5-(aminometil)-N,N-dimetilpiridin-2-amin (30 mg, 0.20 mmol), DIPEA (104 µl, 0.60 mmol) i HATU (151 mg, 0.40 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (36 mg, 34%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 536.35 [M+H]<+>
[3310] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-metilpiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (68)
[3312]
[3315] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.20 mmol, 80% čistoća), 1-(2-metilpiridin-4-il)metanamin (36 mg, 0.30 mmol), DIPEA (104 µl, 0.60 mmol) i HATU (151 mg, 0.40 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (36 mg, 36%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.3 [M+H]<+>
[3317] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (69)
[3319]
[3322] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.20 mmol, 80% čistoća), 1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamin (37 mg, 0.30 mmol), DIPEA (104 µl, 0.60 mmol) i HATU (151 mg, 0.40 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (74 mg, 73%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH,
[3325] 2
[3326] eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 510.15 [M+H]<+>
[3328] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (70)
[3330]
[3333] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol), 1-[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamin hidrohlorid (87 mg, 0.354 mmol), DIPEA (0.21 ml, 1.18 mmol), i HATU (135 mg, 0.354 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (216 mg, 69%, 45% čistoća) kao žuto uljenakon fleš hromatografije na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 595.1 [M+H]<+>
[3335] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (71)
[3337]
[3340] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol), (3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metanamin hidrohlorid (70 mg, 0.354 mmol), DIPEA (0.21 ml, 1.18 mmol), i HATU (135 mg, 0.354 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (157 mg, 76%, 62% čistoća) kao žuto ulje nakon fleš hromatografije na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan). Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[3342] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 545.15 [M+H]<+>
[3345] 2 1
[3346] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-fluoropiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (72)
[3348]
[3351] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), 1-(2-fluoropiridin-3-il)metanamin (47.01 mg, 0.373 mmol), DIPEA (0.13 ml, 0.745 mmol) i HATU (141.7 mg, 0.373 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.359 g, kvant.) kao braon čvrsti ostatak nakon uparavanja rastvarača. Traženo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 511.10 [M+H]<+>
[3353] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-metoksipiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (73)
[3355]
[3358] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), 1-(2-metoksipiridin-4-il)metanamin (49 mg, 0.354 mmol), DIPEA (0.12 ml, 0.708 mmol) i HATU (135 mg, 0.354 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (104 mg, 81%, 96% čistoća) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 30-100% EtOAc / heptan).
[3360] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.07 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
[3362] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 523.3 [M+H]<+>
[3365] 2 2
[3366] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (74)
[3368]
[3371] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), (4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamin dihidrohlorid (B1) (93 mg, 0.354 mmol, 80% čistoća), DIPEA (0.206 ml, 1.18 mmol) i HATU (135 mg, 0.354 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (77 mg, 63 %) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 521.05 [M+H]<+>
[3373] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (75)
[3375]
[3378] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), (4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamin Dihidrohlorid (93 mg, 0.354 mmol), DIPEA (0.123 ml, 0.708 mmol) i HATU (135 mg, 0.354 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (90 mg, 72%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan followed by 0-20% MeOH / EtOAc).
[3380] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.10 [M+H]<+>
[3382] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-karbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (76)
[3385] 2
[3386]
[3389] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridu dihidrohlorid (62 mg, 0.298 mmol), DIPEA (0.173 ml, 0.994 mmol) i HATU (151 mg, 0.398 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (90 mg, 72%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 519.15 [M+H]<+>
[3391] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil] karbamoil} - 1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (77)
[3393]
[3396] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (100 mg, 0.236 mmol, 95% čistoća), (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (65 mg, 0.298 mmol), DIPEA (0.173 ml, 0.994 mmol) i HATU (151 mg, 0.398 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (112 mg, kvant.) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 529.10 [M+H]<+>
[3398] Terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil} piridin-2-il) metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (78)
[3401] 2 4
[3402]
[3405] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (15.94 mg, 0.04 mmol), (3-{[(tertbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metanamin (C3) (10 mg, 0.04 mmol), DIPEA (0.03 ml, 0.16 mmol) i HATU (30.13 mg, 0.08 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (17.5 mg, 34%, 30% čistoća) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 637.15 [M+H]<+>
[3407] Terc-butil 2-{[(2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-il)formamido]metil}piperidin-1-karboksilat (79)
[3409]
[3412] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (200 mg, 0.5 mmol), terc-butil 2-(aminometil)piperidin-1-karboksilat (149 mg, 0.7 mmol), TEA (66.16 µl, 0.5 mmol) i HATU (280 mg, 0.75 mmol) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je traženo jedinjenje (50 mg, 17%) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[3414] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 599.4 [M+H]<+>
[3416] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 12)
[3419] 2
[3420]
[3423] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (11 ml) i terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (9) (2.2 g, 4.47 mmol) u dioksanu (30ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (HCl salt) (1.7 g, 76%) kao žut čvrsti ostatak nakon trituracije iz Et<2>O (2 x 30 ml) pa zatim sa DCM (2 x 20 ml) i Et<2>O (2 x 30 ml). 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.39 (s, 1H), 9.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.44 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 7.44 (dq, J = 6.5, 3.4 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 38.8, 7.1 Hz, 4H)
[3424] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 493.4 [M+H]<+>
[3426] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(tiofen-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 16)
[3428]
[3431] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(tiofen-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (12) (180 mg, 0.362 mmol) i 50% TFA u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (51 mg, 34%, 98% čistoća) kao belo ulje nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[3433] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 8.05 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.0, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 4H)
[3435] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 398.5 [M+H]<+>
[3437] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-metil-N-fenil-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 19 - Referentni Primer )
[3440] 2
[3441]
[3444] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[metil(fenil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (15) (110.12 mg, 0.224 mmol) i 50% TFA u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (40 mg, 45%, 85% čistoća) kao belo ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH u DCM). 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 7.69 (bs, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 7.10 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.18 (bs, 2H), 3.05 (bs, 2H) HPLCMS (Metod J): [m/z]: 392.5 [M+H]<+>
[3446] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[2-(pirolidin-1-il)fenil]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 21)
[3448]
[3451] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(pirolidin-1-il)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (16) (100 mg, 0.178 mmol) i 50% TFA u DCM (8 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (70 mg, 69%, 82% čistoća) kao belo ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-7% MeOH u DCM).
[3453] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 7.94 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J =7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.12 - 3.05 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 4H)
[3455] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 461.6 [M+H]<+>
[3457] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 35)
[3460] 2
[3461]
[3464] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (22) (184 mg, 0.374 mmol) i 4M HCl u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, 53%) kao tri HCl so kao beli čvrsti ostatak nakon taloženja sa Et<2>O.
[3466] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d[ppm]= 10.28 (bs, 3H), 9.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[3468] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 493.3 [M+H]<+>
[3470] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 36)
[3472]
[3475] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridin-4-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (23) (145.8 mg, 0.296 mmol) i 4M HCl u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (70 mg, 47%) kao tri HCl so kao beli čvrsti ostatak nakon taloženja sa Et<2>O.
[3477] 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): d[ppm]= 10.40 (bs, 3H), 9.69 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[3479] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 493.3 [M+H]<+>
[3482] 2
[3483] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 37)
[3485]
[3488] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (24) (86.33 mg, 0.154 mmol) i 4M HCl u dioksanu (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (25 mg, 35%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-15% MeOH u DCM).
[3490] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3492] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 461.6 [M+H]<+>
[3494] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 38)
[3496]
[3499] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (25) (82.03 mg, 0.154 mmol) i 4M HCl u dioksanu (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (35 mg, 52%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-15% MeOH u DCM).
[3502] 2
[3503] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 3H)
[3504] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 433.6 [M+H]<+>
[3506] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 39)
[3508]
[3511] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (6.36 ml) je dodat u terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol 2-il]etil}karbamat (26) (1.32 g, 2.55 mmol) u dioksanu (30 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 48 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (1.03 g, 76%) nakon kirstalizacije iz DCM / MeOH.
[3513] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 7.66 (dt, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.51 (dq, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H)
[3514] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 419.05 [M+H]<+>
[3516] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 40)
[3518]
[3521] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (16.57 ml, 66.26 mmol) je dodat u terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (27) (4.13 g, 6.63 mmol) u
[3524] 24
[3525] dioksanu (40 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (3.04 g, 88%) kao beli čvrsti ostatak nakon taloženja iz Et<2>O (100 ml).
[3527] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
[3529] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 411.1 [M+H]<+>
[3531] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 42)
[3533]
[3536] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (29) (79.5 mg, 0.157 mmol) i 4M HCl u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (25.5 mg, 36%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-15% MeOH u DCM).
[3538] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.09 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H) HPLCMS (Metod J): [m/z]: 405.5 [M+H]<+>
[3540] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 43)
[3542]
[3545] [0573] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (30) (80.2 mg, 0.157 mmol) i 4M HCl u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobijeno je jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 17%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-15% MeOH u DCM).
[3547] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
[3549] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 411.5 [M+H]<+>
[3551] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 44)
[3553]
[3556] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(pirimidin-4-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (31) (75 mg, 0.152 mmol) i 4M HCl u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (22 mg, 37%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 8% MeOH u DCM).
[3558] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.28 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3560] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 394.4 [M+H]<+>
[3562] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(5-metoksipiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 45)
[3564]
[3567] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-metoksipiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2il)etil]karbamat (32) (80 mg, 0.153 mmol) i 4M HCl u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (53 mg, 82%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 8% MeOH u DCM).
[3568] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H) HPLCMS (Metod J): [m/z]: 423.4 [M+H]<+>
[3570] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(pirazin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 46)
[3572]
[3575] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(pirazin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (33) (70 mg, 0.142 mmol) i 4M HCl u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (30 mg, 53.7%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 8% MeOH u DCM).
[3577] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.63 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
[3579] HPLCMS (Metod I): [m/z]: 394.4 [M+H]<+>
[3581] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 47)
[3583]
[3586] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-
[3589] 24
[3590] 2-il)etil]karbamat (34) (70 mg, 0.138 mmol) i 4M HCl u dioksanu HCl (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (30 mg, 53%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 8% MeOH u DCM).
[3592] 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d[ppm]= 8.12 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[3594] HPLCMS (Metod J): [m/z]: 409.4 [M+H]<+>
[3596] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(6-cijanopiridin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 56) i 5-{[(2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-il)formamido]metil}piridin-2-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 54 - Referentni Primer )
[3598]
[3601] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, smeša terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-karbamoilpiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (35) i terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-cijanopiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (36) (80 mg, 0.155 mmol) i 4 M HCl u dioksanu (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijena su dva proizvda. Formamid (Primer Jedinjenje br. 54) (16 mg, 23%) koje je izolovano nakon fleš hromatografije na koloni (eluiranje gradijentom od DCM / MeOH, 9:1). Sirov nitril (Primer Jedinjenje br. 56) je takođe izolovan i dalje prečišćen baznom prep-HPLC dajući tako traženi proizvod kao braon čvrsti ostatak (24 mg, 37%).
[3603] Formamid: 1H-NMR (Metanol-d4, 400 MHz): d[ppm]= 8.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.46 -7.34 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
[3605] HPLCMS (Metod I): [m/z]: 436.5 [M+H]<+>
[3606] Nitril: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 9.08 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
[3608] HPLCMS (Metod I): [m/z]: 418.2 [M+H]<+>
[3610] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 57)
[3612]
[3615] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (37) (198 mg, 0.36 mmol) i 12 M HCl (0.307 ml, 8.42 mmol) u MeOH (10 ml) na 40°C tokom 21 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (90 mg, 59%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja neutralnom prep-HPLC.
[3617] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
[3618] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 421.2 [M+H]<+>
[3620] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 61)
[3622]
[3625] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 2-({[(tercbutoksi)karbonil](2-{4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)amino}metil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (38) (86 mg, 0.145 mmol) i 12 M HCl (0.282 ml, 3.378 mmol) u MeOH (2 ml) at 40°C for 24 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (24 mg, 42%) kao braon
[3628] 24
[3629] čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 100% DCM, 90% DCM: 10% MeOH i 90% DCM : 10% metanolic amonijaka) pa zatim sa prep-HPLC.
[3631] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H)
[3632] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 394.2 [M+H]<+>
[3634] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 68)
[3636]
[3639] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (39) (13.4 mg, 0.02 mmol) u dioksanu (0.5 ml) i 4M HCl u dioksanu (55.1 µl) at 50°C for 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (11.5 mg, 85%) kao beli čvrsti ostatak nakon trituracije sa DCM.
[3641] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.28 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.69 (dt, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.49 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H)
[3643] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 490.3 [M+H]<+>
[3645] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 69)
[3648] 24
[3649]
[3652] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2,6-difluorofenil)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (40) (90 mg, 0.17 mmol) u dioksanu (2 ml) i 4M HCl u dioksanu (427 µl) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (15 mg, 20.6%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[3654] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.06 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3656] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 428.1 [M+H]<+>
[3658] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[2-(dimetilamino)fenil]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 70)
[3660]
[3663] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(dimetilamino)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (41) (73 mg, 0.14 mmol) u dioksanu (2 ml) i 4M HCl u dioksanu (341 µl) na 50°C tokom 16 h dali su traženo jedinjenje (8.7 mg, 14%) nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[3665] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 5H), 7.02 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H)
[3667] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 435.3 [M+H]<+>
[3669] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-cijanofenil)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 71)
[3672] 24
[3673]
[3676] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-cijanofenil)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (42) (54 mg, 0.1 mmol) u dioksanu (2 ml) i 4M HCl u dioksanu (261 µl) na 50°C tokom 12 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (8 mg, 18%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[3678] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.11 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3680] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 72)
[3682]
[3685] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (43) (110 mg, 0.191 mmol), 12M HCl (0.317 ml, 4.458 mmol) u MeOH (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (41 mg, 45%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3687] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 8.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3689] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 476.2 [M+H]<+>
[3691] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{[2-(difluorometoksi)fenil]metil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 74)
[3694] 24
[3695]
[3698] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(difluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (45) (470 mg), 12 M HCl (5ml) u MeOH (5ml) na 50°C tokom 2 h, dobijeno je traženo jedinjenje (56 mg, 35%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM) pa zatim sa prep-HPLC.
[3700] 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 4.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3702] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 458.2 [M+H]<+>
[3704] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[2-(morfolin-4-sulfonil)fenil] metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 75)
[3706]
[3709] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(morfolin-4-sulfonil)fenil]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (46) (440 mg), 12M HCl (5 ml) u MeOH (5 ml) at 50°C tokom 2 h, dobijeno je traženo jedinjenje (67 mg, 42%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM) followed by prep-HPLC.
[3711] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 8.88 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 4H), 7.17 - 7.06
[3714] 24
[3715] (m, 2H), 4.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[3717] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 541.2 [M+H]<+>
[3719] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[2-(piridin-2-il)etil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 76)
[3721]
[3724] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, dioksan (2 ml) je dodat u tercbutil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[2-(piridin-2-il)etil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (47) (52 mg, 0.103 mmol) i 4 M HCl u dioksanu (257 µl, 1.03mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (11 mg, 26%) kao žićkastosmeđ čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC. 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.44 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 -3.05 (m, 4H)
[3726] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 407.1 [M+H]<+>
[3728] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 77)
[3730]
[3733] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, dioksan (4 ml) je dodat u sirov terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(3-fluoropiridin-2-il)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (48) (705 mg) i 4M HCl u dioksanu (1.56 ml, 6.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (10 mg, 3.9%) kao žućkastosmeđ čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3736] 2
[3737] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 4.7, 3.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 4H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 397.1 [M+H]<+>
[3739] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 79)
[3741]
[3744] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.36 ml) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)metil] karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (50) (76 mg, 0.14 mmol) u dioksanu (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (24 mg, 39%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3746] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.09 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 4.71 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)
[3748] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[3750] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[1-(piridin-2-il)etil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 80)
[3752]
[3755] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.39 ml, 1.56 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[1-(piridin-2-il)etil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (51) (78 mg, 0.15 mmol) u dioksanu
[3758] 2 1
[3759] (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (15 mg, 23%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3761] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
[3763] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[3765] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 81)
[3767]
[3770] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.41ml, 1.64mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (52) (92 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (21 mg, 27%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3772] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[3774] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 461.1 [M+H]<+>
[3776] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 82)
[3778]
[3782] 2 2
[3783] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (53) (161 mg, 0.363 mmol) i 12M HCl (1.6 ml, 19.2 mmol) u MeOH (1.6 ml) na 50°C tokom 4 h, dobijeno je traženo jedinjenje (72 mg, 54%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3785] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.22 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3787] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 427.1 [M+H]<+>
[3789] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 83)
[3791]
[3794] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(terc-butoksi)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (54) (205 mg, 0.36 mmol) i 12M HCl (2 ml) u MeOH (2 ml) na 50°C tokom 4 h, dobijeno je traženo jedinjenje (66 mg, 44%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3796] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3798] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 409.2 [M+H]<+>
[3800] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 84)
[3803] 2
[3804]
[3807] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (55) (148 mg, 0.3 mmol) i 4M HCl u dioksanu (7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je traženo jedinjenje (58 mg, 49%) kao bezbojno staklo nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3809] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3811] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 396.2 [M+H]<+>
[3813] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(1,3-oksazol-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 85)
[3815]
[3818] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.49 ml, 1.96 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(1,3-oksazol-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (56) (95 mg, 0.196 mmol) u dioksanu (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (13 mg, 17%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3820] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3822] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 383.1 [M+H]<+>
[3825] 2 4
[3826] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 86)
[3828]
[3831] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.27 ml, 1.08 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (57) (53 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (16 mg, 38%) kao transparentno ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3832] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.08 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 396.2 [M+H]<+>
[3834] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 87)
[3836]
[3839] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.51 ml, 2.04 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (58) (101 mg, 0.2 mmol) u dioksanu (2 ml) na 50°C tokom 1 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (15 mg, 19%) kao žućkastosmeđ čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3841] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 9.10 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[3843] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 394.1 [M+H]<+>
[3846] 2
[3847] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 88)
[3849]
[3852] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.26 ml, 1.04 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (59) (51 mg, 0.103 mmol) u dioksanu (2 ml) na 50°C tokom 1 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (12 mg, 30%) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3854] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[3856] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 396.2 [M+H]<+>
[3858] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 89)
[3860]
[3863] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (60) (137 mg, 0.191 mmol, 71% čistoća) i 12M HCl (1.4 ml, 16.8 mmol) u MeOH (1.4 ml) na 50°C tokom 2 h dobijeno je traženo jedinjenje (46 mg, 59%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3865] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3868] 2
[3869] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 411.1 [M+H]<+>
[3871] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-metilpiridin-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 90)
[3873]
[3876] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (1.8 ml) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-metilpiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (61) (363 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (203 mg, 55%) kao beli čvrsti ostatak. Čvrsti sotatak je dobijen taloženjem iz DCM / MeOH po dodatku heptana, i zatim ispiranjem sa Et<2>O.
[3878] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H) (a CH<2>signal obscured by solvent)
[3880] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[3882] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 91)
[3884]
[3887] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (62) (125 mg, 0.25 mmol) i 12M HCl (0.49 ml, 5.88 mmol) u MeOH (5 ml) na 50°C tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (42 mg, 42%) kao žuto/braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3890] 2
[3891] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 38.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3892] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 396.2 [M+H]<+>
[3894] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 93)
[3896]
[3899] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, sirov terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(6-metilpiridazin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (63) (99 mg, 0.154 mmol, 79% čistoća) i 12M HCl (1ml) u MeOH (1 ml) at 50°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (32 mg, 51%) kao svetlo braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3901] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 9.01 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.13 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)
[3903] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 408.2 [M+H]<+>
[3905] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 95)
[3907]
[3910] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (1 ml, 4 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-(2-{4-[(1H-imidazol-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (64) (61 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (23 mg, 48%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3913] 2
[3914] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.13 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3915] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 382.1 [M+H]<+>
[3917] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-([2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 96)
[3919]
[3922] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (1 ml) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metil} karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (65) (108 mg, 0.19 mmol) u dioksanu (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 15 h, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (46 mg, 51%) kao narandžast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3924] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.14 (dq, J = 7.1, 3.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H) 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3926] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 478.2 [M+H]<+>
[3928] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 97)
[3930]
[3933] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.24 ml, 0.96 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (66) (48 mg, 0.095 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 12 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (10
[3936] 2
[3937] mg, 26%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC. 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 407.1 [M+H]<+>
[3939] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 98)
[3941]
[3944] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.17 ml, 0.68 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (67) (36 mg, 0.07 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 12 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (8 mg, 27%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa neutral prep-HPLC.
[3946] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H)
[3948] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 436.3 [M+H]<+>
[3950] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 99)
[3952]
[3955] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.18 ml, 0.72 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-metilpiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (68) (36 mg, 0.07 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 12 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (20
[3958] 2
[3959] mg, 69%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC. 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[3961] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 100)
[3963]
[3966] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (0.36 ml, 1.44 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1 ,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (69) (74 mg, 0.15 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 12 h, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (19 mg, 33%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[3968] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
[3970] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 410.2 [M+H]<+>
[3972] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 101)
[3974]
[3977] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-{2-[4-({[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (70) (216 mg, 0.163 mmol, 45% čistoća) i 12M HCl (2.1 ml) u
[3980] 2 1
[3981] MeOH (2.1 ml) na 50°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (67 mg, 80%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3983] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3984] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 495.0 [M+H]<+>
[3986] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 102)
[3988]
[3991] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (71) (157 mg, 76%, 62% čistoća) i 12 M HCl (1.6 ml) u MeOH (1.6 ml) at 50°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (50 mg, 62%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[3993] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[3994] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 445.1 [M+H]<+>
[3996] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 103)
[3998]
[4001] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-fluoropiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-
[4004] 2 2
[4005] il)etil]karbamat (72) (127 mg, 0.249 mmol) i 4M HCl u dioksanu (0.622 ml, 2.487 mmol) u dioksanu (4.4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 5 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (26 mg, 25%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4007] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.94 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (br m, 2H)
[4008] HPLCMS (Metod F): [m/z]: 411.2 [M+H]<+>
[4010] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 104)
[4012]
[4015] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(2-metoksipiridin-4-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (73) (104 mg, 0.199 mmol, 96% čistoća) i 12M HCl (1 ml) u MeOH (1 ml) na 50°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (35 mg, 42%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4017] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[4019] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 423.1 [M+H]<+>
[4021] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 105)
[4023]
[4027] 2
[4028] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (74) (0.077 g, 0.148 mmol) i 12M HCl (0.287 ml, 3.449 mmol) u MeOH (5 ml) na 45°C tokom 20 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (25 mg, 40%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[4030] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (br m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 5H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
[4032] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 421.2 [M+H]<+>
[4034] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(4-metilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 106)
[4036]
[4039] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(4-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (75) (90 mg, 0.178 mmol) i 12M HCl (0.345 ml, 4.143 mmol) u MeOH (5 ml) na 45°C tokom 20 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (21 mg, 29%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[4041] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)
[4042] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[4044] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 108)
[4046]
[4050] 2 4
[4051] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (77) (112 mg, 0.21 mmol) i 4M HCl u dioksanu (0.53 ml, 2.119 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (36.7 mg, 40%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa neutralnom prep-HPLC.
[4053] 1H-NMR (Metanol-d<4>, 500 MHz): d[ppm]= 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[4055] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 429.2 [M+H]<+>
[4057] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil)-N-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 110)
[4059]
[4062] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (3.28 ml, 13.13 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-{[(tertbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (78) (191.5 mg, 0.09 mmol, 30% čistoća) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 15 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (8.9 mg, 23.5%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4064] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.21 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (br m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 422.2 [M+H]<+>
[4066] Opšta Shema 2 prethodno data:
[4068] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (80)
[4071] 2
[4072]
[4075] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, LiOH (0.142 g, 5.92 mmol) i terc-butil 2-({[(terc-butoksi)karbonil]({2-[4-(metoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]etil})amino}metil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (7) (1.12 g) u THF / Voda (50 ml / 10 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zakišeljena do pH ~1-2 pomoću zasićenog rastvora KHSO<4>i potom koncentrovana in vacuo. Sirov ostatak je triturisan sa DCM / IPA i zatim sa MeOH / EtOAc pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (1.2 g, 50% čistoća) kao čvrsti ostatak krem boje.
[4077] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.39 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[4079] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 303.2 [M+H]<+>
[4081] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{[2-(morfolin-4-il)fenil]metil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 63)
[4083]
[4086] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (80) (200 mg, 0.66 mmol, 50% čistoća), 1-[2-(morfolin-4-il)fenil]metanamin (127 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.35 ml, 1.98 mmol) i HATU (377 mg, 0.99 mmol) u DMF (5ml) dobijeno je traženo jedinjenje (37 mg, 12%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4088] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.06 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H)
[4091] 2
[4092] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 477.2 [M+H]<+>
[4094] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 64)
[4096]
[4099] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (80) (200 mg, 0.33 mmol, 50% čistoća), 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamin (36 mg, 0.33 mmol), DIPEA (230 µl, 1.32 mmol) i HATU (189 mg, 0.496 mmol) u DCM (5 ml) i DMF (1 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (15 mg, 12%) nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4101] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.09 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[4103] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 396.2 [M+H]<+>
[4105] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(2-fluorofenil)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 65)
[4107]
[4110] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (80) (200 mg, 0.53 mmol, 50% čistoća), 1-(2-fluorofenil)metanamin (66 mg, 0.53 mmol), DIPEA (369 µl, 2.12 mmol) i HATU (302 mg, 0.79 mmol) u DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (13 mg, 6%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4112] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.09 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[4115] 2
[4116] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 410.2 [M+H]<+>
[4118] Opšta Shema 4 prethodno data:
[4120] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87)
[4122]
[4125] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (1) (8 g, 26.63 mmol) i LiOH (1.91 g, 79.90 mmol) u THF / voda (200 ml / 70 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (10.16 g, 99.7%) kao žuto ulje.
[4127] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H preklapa se sa rastvaračem), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
[4129] 1H-NMR (Metanol-d4, 500MHz): d[ppm]= 8.24 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
[4131] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 294.9 [M+H]<+>
[4133] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (88)
[4135]
[4138] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksilat (3) (769 mg, 2.56 mmol) i LiOH (310 mg, 13 mmol) u THF / voda (20 ml / 20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (681 mg, 88%) kao žuto ulje.
[4140] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 12.76 (s, 1H), 6.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
[4142] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.05 [M+H]<+>
[4144] 2-(3-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}propil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (89)
[4147] 2
[4148]
[4151] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}propil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (4) (726 mg, 2.31 mmol) i LiOH (166 mg, 6.93 mmol) u THF (12 ml) i voda (4 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (791 mg) kao žuto ulje.
[4153] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.13 (s, 1H), 6.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 4H), 1.83 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)
[4155] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 285 [M+H]<+>
[4157] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (90)
[4159]
[4162] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (8.03 g, 40.35 mmol), 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (10.2 g, 26.9 mmol), DIPEA (28.1 ml, 161.4 mmol) i HATU (12.3 g, 32.3 mmol) u THF (300 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (13.27 g) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan).
[4164] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H, overlapping with NMR solvent), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
[4166] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 381 [M+H]<+>
[4168] Terc-butil N-{2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (91)
[4171] 2
[4172]
[4175] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (4.09 g, 15.0 mmol), benzilamine (1.8 ml, 16.5 mmol), DIPEA (7.9 ml, 45.1 mmol) i HATU (8.570 g, 22.5 mmol) u DCM (205 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (3.38 g, 56%, 90% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan).
[4177] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
[4179] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 384 [M+Na]<+>
[4181] Terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (92)
[4183]
[4186] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (0.500 g, 1.836 mmol), 1-(piridin-2-il)metanamin (0.199 g, 1.836 mmol), HATU (1.047 g, 2.754 mmol) i DIPEA (0.959 ml, 5.508 mmol) u DCM (25 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.905 g, kvant.) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa fleš hromatografijom (koristeći gradijent od 20% heptan :80% etil acetata do 100% etil acetata).
[4188] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 363.05 [M+H]<+>
[4190] Terc-butil N-(2-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (93)
[4192]
[4195] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (0.7 g, 2.57 mmol),
[4198] 2
[4199] piridazin-3-ilmetanamin (0.42 g, 3.86 mmol), DIPEA (2.24 ml, 12.85 mmol) i HATU (1.47 g, 3.86 mmol) u DMF (15 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.919 g, 98%) kao braon ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH-DCM).
[4201] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 9.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (br m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (br m, 1H), 7.77 - 7.69 (br m, 1H), 5.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.96 (br s, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
[4203] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 364.05 [M+H]<+>
[4205] Terc-butil N-[2-(4-{[(6-metilpiridazin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (94)
[4207]
[4210] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (1.3 g, 4.15 mmol), (6-metilpiridazin-3-il)metanamin hidrohlorid (0.8 g, 5.01 mmol), DIPEA (2.89 ml, 16.61 mmol) i HATU (1.90 g, 5.01 mmol) u THF (35 ml) i DMF (5 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.878 g, 45%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-15 % MeOH / EtOAc) pa zatim sa drugom fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 70-100 % EtOAc / heptan).
[4212] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
[4214] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.05 [M+H]<+>
[4216] Terc-butil N-(2-{4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (95)
[4218]
[4221] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (0.7 g, 2.57 mmol), pirimidin-2-ilmetanamin (0.42 g, 3.86 mmol), DIPEA (2.24 ml, 12.85 mmol) i HATU (1.47 g,
[4224] 2 1
[4225] 3.86 mmol) u DMF (15 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.545 g, 58%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[4227] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (app t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.26 (t, J
[4229] = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)
[4231] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 364.05 [M+H]<+>
[4233] Terc-butil N-[2-(4-{[(5-metilpirimidin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (96)
[4235]
[4238] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (500 mg, 1.6 mmol, 87% čistoća), (5-metilpirimidin-2-il)metanamin (295 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.39 ml, 7.99 mmol) i HATU (911 mg, 2.4 mmol) u THF (15 ml) i DMF (3 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (600 mg, 85%, 85% čistoća) kao žuto ulje nakon fleš hromatografije (eluiranje gradijentom od 0-80% EtOAc / heptan).
[4240] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.10 [M+H]<+>
[4242] Terc-butil N-{2-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (97)
[4244]
[4247] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (1.2 g, 4.41 mmol), 5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amin hidrohlorid (1.13 g, 6.61 mmol), DIPEA (2.3 ml, 13.22 mmol) i HATU (2.51 g, 6.61 mmol) u DMF (24 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.53 g,
[4250] 2 2
[4251] 85%) kao bledi ružičasti prah nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[4253] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 389.15 [M+H]<+>
[4255] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-metoksipiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (98)
[4257]
[4260] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (250 mg, 0.918 mmol), (3-metoksipiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (213 mg, 1.01 mmol), DIPEA (0.80 ml, 4.59 mmol) i HATU (524 mg, 1.38 mmol) u DCM (15 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (417 mg) kao žuto ulje nakon fleš hromatografije na koloni (eluiranje gradijentom od 30-100% EtOAc / heptan).
[4262] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
[4264] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 393.40 [M+H]<+>
[4266] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-metoksipiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (99)
[4268]
[4271] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (87) (250 mg, 0.918 mmol), 1-(1H-benzimidazol-2-il)metanamin (149 mg, 1.01 mmol), DIPEA (0.48 ml, 2.75 mmol) i HATU (524 mg, 1.38 mmol) u DCM (15 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (0.709 mg, kvantitative, 81% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 402 [M+H]<+>
[4274] 2
[4275] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (100)
[4277]
[4280] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (88) (680 mg, 2.37 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (615 mg, 3.09 mmol), TEA (1.16 ml, 8.0 mmol) i HATU (1350 mg, 3.56 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (824 mg, 85%) kao žuto ulje.
[4282] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.45 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.4, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
[4284] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 395.15 [M+H]<+>
[4286] Terc-butil N-(2-{5-metil-4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (101)
[4288]
[4291] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (88) (0.315 g, 0.912 mmol), 1-(pirimidin-2-il)metanamin (0.119 g, 1.094 mmol), THF (7 ml), DMF (1 ml), DIPEA (0.318 ml, 1.824 mmol) i HATU (0.416 g, 1.094 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.134 g, 27 %) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (sa gradijentom od 30-100 % EtOAc u heptanu).
[4293] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.10 [M+H]<+>
[4295] Terc-butil N-[3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)propil]karbamat (102)
[4298] 2 4
[4299]
[4302] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}propil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (89) (661 mg, 2.31 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (689 mg, 3.46 mmol), DIPEA (2.41 ml, 13.85 mmol) i HATU (1053 mg, 2.77 mmol) u DMF (4 ml) i THF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (914 mg, 93%, 93% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 395.05 [M+H]<+>
[4304] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103)
[4306]
[4309] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (35.3 ml) i terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (90) (13.3 g, 28.25 mmol) u MeOH (250 ml) su mešani na 50°C rokom 3 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (12.8 g) kao beličast čvrsti ostatak.
[4311] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.98 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.72 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H)
[4313] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 280.9 [M+H]<+>
[4315] 2-(2-Aminoetil)-N-benzil-1,3-tiazol-4-karboksamid hidrohlorid (104)
[4317]
[4321] 2
[4322] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (2.5 ml) i terc-butil N-{2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamat (91) (456 mg, 1.29 mmol) u MeOH (4.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (336 mg, 100%) kao bež čvrsti ostatak. Proizvod je upotrebljen u narednim reakcijama bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod E): [m/z]: 261.95 [M+H]<+>
[4324] 2-(2-Aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (105)
[4326]
[4329] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (92) (0.905 g, 2.50 mmol), 12M HCl (4.852 ml, 58.23 mmol) u MeOH (9 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.840 g, kvant.) kao beli čvrsti ostatak.
[4331] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 262.95 [M+H]<+>
[4333] 2-(2-Aminoetil)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (106)
[4335]
[4338] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(2-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (93) (0.919 g, 2.53 mmol) i 12M HCl (4.22 ml) u MeOH (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.840 g, 97%) kao braon ostatak.
[4340] 1H-NMR (Deuterium oksid, 500 MHz): d[ppm]= 9.17 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H)
[4342] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 263.95 [M+H]<+>
[4344] 2-(2-Aminoetil)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (107)
[4347] 2
[4348]
[4351] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(6-metilpiridazin-3-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (94) (878 mg, 1.86 mmol) i 12M HCl (3.10 ml) u MeOH (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (764 mg, kvant.) kao beličast čvrsti ostatak. Proizvod je upotrebljen u narednim reakcijama bez prečišćavanja.
[4353] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (s, 3H)
[4355] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 277.95 [M+H]<+>
[4357] 2-(2-Aminoetil)-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (108)
[4359]
[4362] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(2-{4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (95) (0.545 g, 1.499 mmol) i 12M HCl (4.22 ml) u MeOH (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.530 g, kvant.) kao bledo žuta pena.
[4364] 1H-NMR (Deuterium Oksid, 500 MHz): d[ppm]= 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.47 (app t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H)
[4366] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 263.95 [M+H]<+>as the slobodna baza (METCR1673 Generic 2 min)
[4367] 2-(2-Aminoetil)-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (109)
[4369]
[4372] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(5-metilpirimidin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (96) (600 mg, 1.59 mmol) i
[4375] 2
[4376] 12 M HCl (2.65 ml) u MeOH (10ml) dobijeno je traženo jedinjenje u obliku slobodne baze (283 mg, 44%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 0-10% 7 M amonijaka u MeOH / DCM).
[4378] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz,, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
[4379] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 278.2 [M+H]<+>
[4381] 2-(2-Aminoetil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (110)
[4383]
[4386] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (14.45 ml, 57.8 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor terc-butil N-{2-[4-({5H, 6H, 7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}karbamata (97) (1.53 g, 3.94 mmol) u MeOH (5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Traženo jedinjenje (1.32 g, 93%) je izolovano filtracijom nakon taloženja iz Et<2>O (5 ml). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 289.05 [M+H]<+>
[4388] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-metoksipiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (111)
[4390]
[4393] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (2.5 ml) i sirov tercbutil N-[2-(4-{[(3-metoksipiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (98) (417 mg) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (125 mg) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[4395] 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 8.59 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H)
[4398] 2
[4399] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 292.95 [M+H]<+>
[4401] 2-(2-Aminoetil)-N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (112)
[4403]
[4406] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (2.5 ml) i sirov tercbutil N-(2-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (99) (709 mg, 1.43 mmol, 81% čistoća) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (111 mg, 25%) kao braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[4408] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.95 [M+H]<+>
[4410] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (113)
[4412]
[4415] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (100) (823 mg, 2.09 mmol) i 12M HCl (3 ml) u MeOH (30 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (794 mg, kvant.) kao žućkastosmeđi čvrsti ostatak.
[4417] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.73 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H), 2.71 (s, 3H)
[4419] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 295.05 [M+H]<+>
[4421] 2-(2-Aminoetil)-5-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (114)
[4424] 2
[4425]
[4428] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(2-{5-metil-4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (101) (0.482 g, 0.795 mmol), MeOH (6 ml) i 12M HCl (1.325 ml, 15.90 mmol) give traženo jedinjenje (0.420 g, 99 %) kao žut čvrsti ostatak
[4430] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 277.95 [M+H]<+>
[4432] 2-(3-Aminopropil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (115)
[4434]
[4437] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 4M HCl u dioksanu (2.89 ml, 11.55 mol) i terc-butil N-[3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)propil]karbamat (102) (0.91 g, 2.31 mmol) u dioksanu (6 ml) i MeOH (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.13 g, 85%, 64% čistoća) kao pale narandžast ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u narednom koraku bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 295.00 [M+H]<+>
[4439] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-metoksipiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 59)
[4441]
[4444] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-metoksipiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (111) (90 mg, 0.308 mmol) i 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (49 mg, 0.339 mmol) u DCE (9 ml) na sobnoj temperaturi tokom
[4447] 2
[4448] 2 h, nakon čega je dodat NaBH(OAc)<3>(91 mg, 0.431 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (50 mg, 38%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4450] 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[4452] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 423.2 [M+H]<+>
[4454] N-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)-2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 60 - Referentni Primer )
[4456]
[4459] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (112) (111 mg, 0.368 mmol) i 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (59 mg, 0.405 mmol) u DCE (12 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je dodat NaBH(OAc)<3>(109 mg, 0.516 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (15 mg, 9%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.23 (s, 2H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.13 (tt, J = 7.0, 3.5 Hz, 4H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 430.3 [M-H]<+>
[4461] 2-(2-{[(6-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 114)
[4463]
[4466] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (200 mg, 0.49 mmol),
[4469] 2 1
[4470] 6-fluoro-1H-benzimidazol-2-karbaldehid (89 mg, 0.539 mmol) i DIPEA (0.342 ml, 1.961 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(28 mg, 0.735 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (83 mg, slobodna baza) kao braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC. Slobodna baza i 12M HCl (1 ml) u MeOH (4 ml) su mešane na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (111 mg, 42%) nakon uparavanja rastvarača in vacuo.
[4472] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
[4474] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 429.1 [M+H]<+>
[4476] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-5-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 139 - Referentni Primer )
[4478]
[4481] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (400 mg, 0.64 mmol, 56% čistoća), 1H-1,3-benzodiazol-5-karbaldehid (112 mg, 0.77 mmol) i DIPEA (0.56 ml, 3.19 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pa je zatim dodat NaBH<4>(36 mg, 0.96 mmol) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (207 mg, 75.9%) kao čvrsti ostatak krem boje nakon čega je sledilo prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[4483] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
[4485] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 411.2 [M+H]<+>
[4487] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-4-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 140 - Referentni Primer )
[4490] 2 2
[4491]
[4494] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (400 mg, 0.64 mmol, 56.3% čistoća), 1H-1,3-benzodiazol-4-karbaldehid (112 mg, 0.77 mmol) i DIPEA (0.56 ml, 3.19 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pa je zatim dodat NaBH<4>(36 mg, 0.96 mmol) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (255 mg, 96.4%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[4496] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.41 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H)
[4498] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 411.2 [M+H]<+>
[4500] 2-{3-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]propil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 134)
[4502]
[4505] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(3-aminopropil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (115) (150 mg, 0.261 mmol, 64% čistoća), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (46 mg, 0.314 mmol), DIPEA (0.18 ml, 1.05 mmol) u MeOH (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pa je zatim dodat NaBH<4>(15 mg, 0.39 mmol) i dobijeno je jedinjenje u obliku slobodne baze (53 mg, 48%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4507] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 2H), 7.11
[4510] 2
[4511] (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H)
[4513] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[4515] Slobodna baza (35 mg, 0.082 mmol) i 12M HCl (20 µL, 0.247 mmol) su mešane u MeOH (2 ml) na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija traženo jedinjenje (44 mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak nakon što je rastvarač/solvent uparen in vacuo.
[4517] 1H-NMR (D<2>O, 500 MHz): d[ppm]= 8.50 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.66 (dt, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.85 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H)
[4519] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[4521] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 164)
[4523]
[4526] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (113) (274 mg, 0.75 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (109 mg, 0.75 mmol), DIPEA (0.45 ml, 2.61 mmol) i anhidrovan MgSO<4>(200 mg) u MeOH (10 ml) i DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h, pa je zatim dodat NaBH<4>(60 mg,1.48 mmol) i dobijeno je traženo jedinjenje (140 mg, 44%) kao svetlo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[4528] Opšta procedura 7: 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 94)
[4531] 2 4
[4532]
[4535] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (2.0 g, 3.96 mmol) je dodat u rastvor 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (1.12 g, 5.15 mmol) i DIPEA (10.6 ml, 59.45 mmol) u DMF (60 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 30°C u trajanju od 6 d (reakcija je praćena sa LCMS). Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je neutralisan dodatkom zas. NaHCO<3>(aq). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 CHCl<3>/ IPA (4 x 100 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 60-100% EtOAc / heptan pa zatim sa 0-20% MeOH / EtOAc) nakon čega je podvrgnut neutralnoj hromatografiji na reversno-faznoj koloni (eluacioni gradijent 0-60% MeCN / voda ) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.173 g, 10%) kao žuto ulje.
[4537] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 6H)
[4539] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.1 [M+H]<+>
[4541] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 94- HCl salt)
[4543]
[4546] 4M HCl u 1,4-dioksanu (2.38 ml, 9.82 mmol) je dodat u rastvor 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 94) (1.30 g, 2.98 mmol) u MeOH (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je uparena u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.16 g, 70%) kao beličast čvrsti ostatak. 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz):
[4549] 2
[4550] d[ppm]= 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.1 [M+H]<+>
[4552] Terc-butil 2-[({2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil}amino)metil]-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (116)
[4554]
[4557] U rastvor 2-(2-aminoetil)-N-benzil-1,3-tiazol-4-karboksamid (104) (186 mg, 0.71 mmol) u DMF (5 ml) je dodat DIPEA (0.138 ml, 1 mmol), pa je zatim dodat terc-butil 2-(hlorometil)-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (F) (200 mg, 0.71 mmol) i reakcioni rastvor je zagrevan na 90°C. Po završetku reakcije (LCMS) smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa DCM / MeOH, 95:5) kao žuto ulje (85 mg, 24%).
[4559] 1H-NMR (CDCl<3>, 400 MHz): d[ppm]= 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 24.4, 4.2 Hz, 6H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (s, 9H),
[4561] HPLCMS (Metod I): [m/z]: 506.6 [M+H]<+>
[4563] Terc-butil 2-[({2-[4-(benzilkarbamoil)-1,3-tiazol-2-il]etil)amino)metil]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (117) i N-benzil-2-(2-{[(5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (118)
[4565]
[4567]
[4570] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-benzil-1,3-tiazol-4-karboksamid (104) (0.4 g, 2 mmol), terc-butil 2-(hlorometil)-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (F) (0.45 g, 2 mmol), DIPEA (0.4 g, 3 mmol) i Nal (0.23 g, 2 mmol) u MeCN (30 ml) pod argonom na 90°C u trajanju od 18 h, dalo je smešu crvene čvrste supstance
[4573] 2
[4574] , (proizvod sa boc uklonjenom zaštitom, 350 mg, 27%) i očekivanog proizvoda kao beli čvrsti ostatak (133 mg, 21%) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom DCM / MeOH 5-7%).
[4576] HPLCMS (Metod I): [m/z]: 522.6 [M+H]<+>i 422.6 [M+H]<+>
[4578] 2-{2-[(1,3-Benzoksazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 115 - Referentni Primer )
[4580]
[4583] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (300 mg, 0.735 mmol), 2-(hlorometil)-1,3-benzoksazol (160 mg, 0.956 mmol), DIPEA (1.922 ml, 11.03 mmol) i DMF (15 ml) na 30°C tokom 24 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (102 mg, 34%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4585] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 4.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[4587] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 412.1 [M+H]<+>
[4589] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 58)
[4591]
[4594] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (105) (240 mg, 0.72 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol (259 mg, 1.43 mmol) i DIPEA (2.17 ml, 12.53 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (64 mg, 22%) kao braon čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa
[4597] 2
[4598] baznom prep-HPLC i nakon toga fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM pa zatim sa 0.8 M amonijakom u MeOH / DCM).
[4600] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 -2.96 (m, 4H)
[4602] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[4604] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil](metil)amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 112)
[4606]
[4609] 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 94) (114 mg, 0.205 mmol), Et<3>N (0.143 ml, 1.025 mmol) i DMF (1 ml) were mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Mel (0.059 ml, 0.949 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 140 h. Dodata je voda (10 ml) i rastvarač/solvent je uparen in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen baznom prep-HPLC dajući tako slobodnu bazu (18 mg). Dodati su MeOH (2 ml) i 4 M HCl u dioksanu (0.05 ml, 0.205 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (24 mg, 21%) kao žut čvrsti ostatak.
[4611] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 - 8.39 (br m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 - 7.84 (br m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 4.84 (s, 2H, zaklonjen pikom koji potiče od H<2>O), 3.99 - 3.84 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)
[4613] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 439.1 [M+H]<+>
[4615] 2-{2-[2-(1H-1, 3-Benzodiazol-2-il)acetamido]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 113)
[4618] 2
[4619]
[4622] Na način sličan kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (150 mg, 0.368 mmol), 2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)sirćetna kiselina (114 mg, 0.552 mmol), DIPEA (0.384 ml, 2.206 mmol) i HATU (210 mg, 0.52 mmol) u THF (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h , dobijeno je jedinjenje u obliku slobodne baze (73 mg) nakon prečišćavanja baznom prep-HPLC. Slobodna baza i 12M HCl (2 ml) u MeOH (6 ml) su mešane na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (97 mg, 51%) kao braon čvrsta supstanca.
[4624] <1>H NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.60 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (td, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 4.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[4626] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 439.1 [M+H]<+>
[4628] 2-{2-[(Ciklopropilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4 karboksamid (119)
[4630]
[4633] Na način sličan kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (56% čistoća, 500 mg, 0.793 mmol), ciklopropankarbaldehid (67 mg, 0.951 mmol) i DIPEA (0.552 ml, 3.17 mmol) u MeOH (7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(45 mg, 1.19 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (149 mg, 51%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom 0-10% MeOH / DCM). 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
[4636] 2
[4637] 1.92 (s, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.13 - 0.06 (m, 2H) HPLCMS (Metod F): [m/z]: 335.8 [M+H]<+>
[4639] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil](ciklopropilmetil)amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 148)
[4641]
[4644] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-{2-[(ciklopropilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (119) (149 mg, 0.45 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (116 mg, 0.53 mmol) i DIPEA (0.4 ml, 2.23 mmol) na 30°C tokom 32 h dobijeno je traženo jedinjenje (5 mg, 2%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH u DCM zatim 0-10% 7 M amonijaka u MeOH / DCM).
[4646] 1H-NMR (Aceton-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 6H), 2.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.10 - 0.94 (m, 1H), 0.60 - 0.43 (m, 2H), 0.26 - 0.22 (m, 2H)
[4648] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 479.2 [M+H]<+>
[4650] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 122)
[4652]
[4655] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (106) (409 mg, 1.22 mmol), 2-(2-hloroetil)-
[4658] 2
[4659] 1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (316.9 mg, 1.46 mmol) i DIPEA (3.18 ml, 0.02 mol) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 5 d dali su proizvod u obliku slobodne baze nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni primenom eluacionog gradijenta od 0-20% MeOH / DCM pa zatim i dodatnim prečišćavanjem baznom prep-HPLC.
[4661] Proizvod u obliku slobodne baze je ponovo rastvoren u MeOH (5 ml) i tretiran sa 12 M HCl (1 ml)tokom 1 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (132 mg, 21%) kao svetlo žut čvrsti ostatak.
[4663] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 9.52 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 7.65 (td, J =6.2, 5.5, 2.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, J = 4.2 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[4665] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 408.2 [M+H]<+>
[4667] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 129)
[4669]
[4672] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (108) (300 mg, 0.89 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (193.7 mg, 0.89 mmol) i DIPEA (3.11 ml, 17.8 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 9 d dali su proizvod u obliku slobodne baze nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM) i nakon toga dodatnim prečišćavanjem pomoću bazne prep-HPLC.
[4674] Proizvod u obliku slobodne baze je ponovo rastvoren u MeOH (5 ml) i tretiran sa 12M HCl tokom 30 min pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (26 mg, 6%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[4677] 2 1
[4678] 1H-NMR (D<2>O, 500 MHz): d[ppm]= 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 6.2, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 -3.65 (m, 6H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[4680] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 408.1 [M+H]<+>
[4682] Opšta procedura 8: 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 155)
[4684]
[4687] DBU (15.37 µl, 0.1 mmol) je dodat u suspenziju 2-(2-aminoetil)-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorida (109) (36 mg, 0.1 mmol) u MeCN (3 ml). Dodat je N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (19mg, 0.1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen dodakom EtOAc (5 ml) i ispran sa 10% NaHCO<3>(5 ml), vodom (5 ml), rastvorom soli (5 ml), osušen (MgSO4), profiltriran i na kraju je uparen dajući tako sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (3 mg, 0.05 mmol) u AcOH (3 ml) na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je raublažena dodatkom vode (5 ml), zatim joj je povećana baznost pažljivim dodavanjem 10M NaOH (aq). Smeša je dalje razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa 4:1 hloroform / IPA (4 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su razdvojeni, osušeni (MgSO<4>) i upareni u vakuumu. Sirov material prečišćen baznom prep-HPLC pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (8 mg, 67%) kao bezbojan film.
[4689] 1H-NMR (Aceton-d6, 500MHz): d[ppm]= 8.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.72 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
[4691] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 422.0 [M+H]<+>
[4693] N-{5H,6H,7H-Ciklopenta[b]piridin-7-il}-2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br.
[4694] 158)
[4697] 2 2
[4698]
[4701] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (110) (660 mg, 1.83 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (344 mg, 1.79 mmol) i DBU (0.8 ml, 5.37 mmol) u MeCN (8 ml) dali su sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (180 mg, 3.22 mmol) u AcOH (10 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (176 mg, 25%) kao svetlo žuta pena, nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-10% 3 M amonijaka u MeOH / DCM) pa zatim i sa baznom prep-HPLC.
[4703] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
[4704] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 433.2 [M+H]<+>
[4706] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 174)
[4708]
[4711] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (107) (382 mg, 0.932 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (161 mg, 0.839 mmol) i DBU (0.300 ml, 2.01 mmol) u MeCN (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2h dobijen je traženi Michael-ov intermedijer (163 mg, 31 %) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (0-3% MeOH / DCM) pa zatim i drugim prečišćavanjem koristeći izolut silika gel kolonu sa gradijentom od 0-2% 7M NH<3>/ MeOH u DCM.
[4714] 2
[4715] Michael-ov intermedijer (163 mg, 0.288 mmol) je reagovao sa gvožđem u prahu (32 mg) u AcOH (3 ml) na 80°C tokom 1 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (15 mg, 12 %) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga hromatografijom na kp-NH silika gel koloni.
[4717] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 9.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 2.59 (s, 3H)
[4719] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 422.2 [M+H]<+>
[4721] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 165)
[4723]
[4726] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (113) (528 mg, 1.44 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (276 mg, 1.44 mmol) i DBU (0.64 ml, 0 mol) u MeCN (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dali su sirov Michael-ov intermedijer (50%, 697 mg, 0.72 mmol) koji je zatim reagovao sa gvožđem u prahu (40 mg) u AcOH (4 ml) na 80°C tokom 1.5 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (99 mg, 32%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 2-40% MeOH u DCM i zatim sa prep-HPLC.
[4728] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.13 -7.08 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 2.97 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H)
[4730] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[4732] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-5-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 188)
[4735] 2 4
[4736]
[4739] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-5-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (114) (315 mg, 0.594 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (114 mg, 0.594 mmol) i DBU (0.266 ml, 1.781 mmol) u MeCN (12 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 h dali su traženi Michael-ov intermedijer (142 mg, 42%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja korišćenjem izolut silika gel kolone eluiranjem gradijentom od 0-6% MeOH u DCM.
[4741] Michael-ov intermedijer (142 mg, 0.248 mmol) je reagovao sa gvožđem u prahu (42 mg) u AcOH (3 ml) at 80°C for 1.5 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (7 mg, 7%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja sa baunom prep-HPLC pa zatim hromatografijom sa izolut silika gel kolonom uz eluiranje gradijentom od 0-8% MeOH u DCM.
[4743] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)
[4745] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 422.2 [M+H]<+>
[4747] Benzil N-(3-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}propil)karbamat (Primer Jedinjenje br.
[4748] 179)
[4750]
[4753] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 94-slobodna baza) (166 mg, 0.391 mmol), benzil (3-oksopropil)karbamat (97
[4756] 2
[4757] mg, 0.469 mmol) i DIPEA (0.12 ml, 0.587 mmol) u MeOH (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(22 mg, 0.587 mmol) i dobijeno je traženo jedinjenje (94 mg, 39%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[4759] HPLCMS (Metod F): [m/z]: 616.2 [M+H]<+>
[4761] 2-{2-[(3-Aminopropil)[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 163)
[4763]
[4766] Rastvor benzil N-(3-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}propil)karbamat (Primer Jedinjenje br.
[4767] 179) (45 mg, 0.073 mmol) u AcOH / HBr (1:1, 1 ml) je mešan na 50°C tokom 2 h. Reakciona smeša je uparena in vacuo. Prečišćavanjem baznom prep-HPLC dobijeno je traženo jedinjenje (16 mg, 45%) kao bezbojno ulje.
[4769] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.67 (m, 2H)
[4771] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 482.2 [M+H]<+>
[4773] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil](butil)amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 157)
[4775]
[4779] 2
[4780] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 94- slobodna baza) (60 mg, 0.141 mmol), butanal (12 mg, 0.174 mmol) i DIPEA (98 µl, 0.56 mmol) u MeOH (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h pa je zatim dodat NaBH<4>(8 mg, 0.21 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (50 mg, 73%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa baunom prep-HPLC.
[4782] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.13 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 3H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
[4784] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 481.3 [M+H]<+>
[4786] 2-(2-{bis[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 152)
[4788]
[4791] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 94- slobodna baza) (400 mg, 1.13 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (492 mg, 2.27 mmol) i DIPEA (3.03 ml, 17 mol) u DMF (5 ml) at 30°C for 3 d, dobijeno je traženo jedinjenje (10 mg, 1.5%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim i sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM nakon toga i sa 0-10% 7N amonijakom u MeOH / DCM) i drugom baznom prep-HPLC. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.28 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.39 (dq, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 569.3 [M+H]<+>
[4794] 2
[4795] 2-{2-[bis(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 166)
[4797]
[4800] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 40) (110 mg, 0.268 mmol), 2-(hlorometil)-1H-1,3-benzodiazol (45 mg, 0.268 mmol), DIPEA (0.467 ml, 2.68 mmol) u DMF (1 ml) na 45°C tokom 3 h zatim na 55°Cu trajanju od 1 h, dobijeno je traženo jedinjenje (10 mg, 7%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM pa zatim sa 0-10% 7N amonijakom u MeOH / DCM).
[4802] 1H-NMR (Aceton-d6, 500 MHz): d[ppm]= 11.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.37 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
[4803] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 541.3 [M+H]<+>
[4805] 2-(2-{[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino)etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 243)
[4807]
[4810] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (662 mg, 1.87 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (394 mg, 1.87 mmol) i DBU (924 µl, 6.18 mmol) u MeCN (10 ml) dali su sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (286 mg, 5.12 mmol) u AcOH (15 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (203 mg, 34%) kao beli
[4813] 2
[4814] čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[4816] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 4H)
[4818] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 443.2 [M+H]<+>
[4820] 2-(2-{[(4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino)etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 253)
[4822]
[4825] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (100 mg, 0.3 mmol), 2-(hlorometil)-7-fluoro-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (66 mg, 0.3 mmol) i DIPEA (258 µl, 1.48 mmol) u DMF (2.5 ml) je mešan na 40°C tokom 73 h, dobijeno je traženo jedinjenje (23 mg, 18%) kao braon staklasti čvrst proizvod nakon prečišćavanja na reversno faznoj Biotage (A = voda / 0.1% NH<3>; B = MeCN / 0.1% NH<3>; eluiranje gradijentom od 10% A / B sa zapreminom 2 kolone, 10% do 30% A / B sa zapreminom 4 kolone, 30% do 60% A / B za zapreminom 10 kolona i 60% do 100% sa zaoreminom 5 kolona).
[4827] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.49 (br s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.63 (br s, 1H)
[4828] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 413.2 [M+H]<+>
[4830] 2-(2-{[(4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 274)
[4832]
[4836] 2
[4837] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (200 mg, 0.57 mmol), 2-(hlorometil)-7-fluoro-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (125 mg, 0.57 mmol) i DIPEA (493 µl, 2.83 mmol) u DMF (5.5 ml) je zagrevan na 40°C u tajanju od 18 h, mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 d i zatim zagrevan na 40°C u trajanju od 4 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (7 mg, 3%) kao staklasta braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja sa reversno faznom hromatografijom [(eluiranje gradijentom od 10-100% (voda 0.1% amonijaka) / (MeCN+0.1% amonijaka)].
[4839] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.50 (s, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 1H)
[4841] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 429.1 [M+H]<+>
[4843] Opšta Shema 6 prethodno data:
[4845] Opšta procedura 9: 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 121)
[4847]
[4850] Rastvor 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorida (103) (1.65 g, 2.62 mmol, 56% čistoća), 2-hloro-1H-benzimidazola (0.1 g, 0.66 mmol) i DIPEA (0.571 ml, 3.277 mmol) u n-butanolu (3 ml) i MeOH (0.1 ml) je zagrevan na 150°C pod mikrotalsnim zračenjem u trajanju od 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u zasićenom rastvoru NaHCO<3>, razblažen vodom (20 ml) i ekstrahovan sa 4:1 hloroform / IPA (4 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / EtOAc) i nakon toga sa baznom prep-HPLC. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (4 ml) i tretiran sa 12 M HCl (1 ml) tokom 2 h. Uparavanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje (0.131 g, 43%) kao beli čvrsti ostatak.
[4851] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (br, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[4853] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 397.1 [M+H]<+>
[4855] 2-{3-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)amino]propil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 135)
[4857]
[4860] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 9, 2-(3-aminopropil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (115) (173 mg, 0.472 mmol), 2-hloro-1H-benzimidazol (60 mg, 0.393 mmol), DIPEA (0.21 ml, 1.18 mmol), n-BuOH (2 ml) i DMF (0.5 ml) at 150°C in the microwave for 1 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (26 mg, 16%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja baznomprep-HPLC.
[4862] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.74 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)
[4864] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 411.2 [M+H]<+>
[4866] Opšta Shema 7 prethodno data:
[4868] Etil 2-({[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (120)
[4870]
[4873] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(1H-benzimidazol-2-il)etanamu dihidrohlorid (379 mg, 1.62 mmol), etil 2-formil-1,3-tiazol-4-karboksilat (300 mg, 1.62 mmol), DIPEA (1.13 ml, 6.48 mmol) i MgSO<4>(100 mg) u DCM (10 ml) na sobnoj
[4876] 1
[4877] temperaturi tokom 24 h, pa nakon dodatog NaBH<4>(92 mg, 2.43 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (201 mg, 35%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / EtOAc).
[4879] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[4881] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 331.0 [M+H]<+>
[4883] Etil 2-({[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (121)
[4885]
[4888] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 3-(1H-benzimidazol-2-il)propan-1-amin (568 mg, 3.24 mmol), etil 2-formil-1,3-tiazol-4-karboksilat (600 mg, 3.24 mmol), DIPEA (2.26 ml, 12.96 mmol) i MgSO<4>(300 mg) u DCM (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, u nakon dodatog NaBH<4>(184 mg, 4.86 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (570 mg, 31%, 62% čistoća) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / EtOAc).
[4890] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[4892] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 345.00 [M+H]<+>
[4894] Terc-butil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil})amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (122)
[4897] 2
[4898]
[4901] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, etil 2-({[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (120) (201 mg, 0.608 mmol), Boc<2>O (146 mg, 0.669 mmol) i TEA (0.08 ml, 0.608 mmol) u THF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h, dobijeno je traženo jedinjenje (345 mg, 94%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 40-100% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 531.15 [M+H]<+>
[4903] Terc-butil 2-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]({[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil})amino}propil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (123)
[4905]
[4908] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, etil 2-({[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (121) (0.570 g, 1.018 mmol, 62% čistoća), Boc<2>O (1.56 g, 7.124 mmol) i TEA (0.671 ml, 5.089 mmol) u THF (40ml) na sobnoj temperaturi tokom 72 h, i nakon dodavavanja Boc<2>O (0.444 g, 2.036 mmol) tokom 4 h i i dodavanja Boc<2>O (0.444 g, 2.036 mmol) duže od 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.162 g, 48% čistoća, kvant.) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-60% EtOAc / heptan). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 545.15 [M+H]<+>
[4910] 2-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (124)
[4911]
[4914] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, terc-butil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]({[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil})amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (122) (385 mg, 0.73 mmol) i LiOH (87 mg, 3.63 mmol) u THF / voda (25 ml / 5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (350 mg, 99%, 83% čistoća) kao beli čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 403.00 [M+H]<+>
[4916] 2-({[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (125)
[4918]
[4921] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, terc-butil 2-(3-{[(tercbutoksi)karbonil]({[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil})amino}propil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (123) (1.16 g, 1.02 mmol, 48% čistoća) i LiOH (122 mg, 5.09 mmol) u THF / voda (20 ml / 5 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (811 mg, 52% čistoća) kao beličast čvrsti ostatak.
[4923] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.39 (s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.37 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H)
[4925] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 417.05 [M+H]<+>
[4927] Terc-butil N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamat (126)
[4930] 4
[4931]
[4934] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-({[2-(1 H-1 ,3-benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (124) (175 mg, 0.36 mmol, 83% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (108 mg, 0.54 mmol), DIPEA (0.25 ml, 1.44 mmol) i HATU (206 mg, 0.54 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (81 mg, 44%) kao bezbojan čvrst ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4936] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)
[4938] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 511.10 [M+H]<+>
[4940] Terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamat (127)
[4942]
[4945] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-({[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (125) (406 mg, 0.51mmol, 52% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (152 mg, 0.76 mmol), DIPEA (0.36 ml, 2.04 mmol) i HATU (291 mg, 0.76 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (215 mg, 75%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 70-100% EtOAc / heptan).
[4946] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)
[4948] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 525.15 [M+H]<+>
[4950] Terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamat (128)
[4952]
[4955] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-({[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (125) (0.146 g, 0.351 mmol), (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (0.114 g, 0.526 mmol), DIPEA (0.305 ml, 1.753 mmol) i HATU (0.227 g, 0.526 mmol) u DMF (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h dobijeno je traženo jedinjenje (0.071 g, 37 %) kao glassy solid nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[4957] <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.15 -7.05 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)
[4959] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 543.15 [M+H]<+>
[4961] 2-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 118)
[4963]
[4966] [0821] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamat (126) (81 mg, 0.159 mmol) i 12M HCl (0.53 ml) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 d i zatim na 40°C u trajanju od 4 h dobijeno je traženo jedinjenje (49 mg, 58%) kao beli čvrsti ostatak.
[4968] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H)
[4970] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 411.1 [M+H]<+>
[4972] 2-({[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil]amino}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 119)
[4974]
[4977] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (0.635ml) je dodat u rastvor terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamat (127) (215 mg, 0.381 mmol) u MeOH (5 ml) i smeša je mešana 16 h. Dodato je još 12M HCl (0.635ml, 7.623 mmol) i smeša je mešana dodatnih 20 h. Reakciona smeša je uparena u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (139 mg, 68%) kao beli čvrsti ostatak.
[4979] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 9.96 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.44 -7.39 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H)
[4981] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[4983] 2-({[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil]amino}metil)-N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 124)
[4984]
[4987] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (0.524 ml, 6.28 mmol) je dodat u rastvor terc-butil terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil]karbamata (128) (0.071 g, 0.131 mmol) u MeOH (3 ml) na 45°C u trajanju od 4 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.036 g, 53 %) kao beli čvrsti ostatak.
[4989] <1>H NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.51 - 2.41 (m, 2H)
[4990] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 443.2 [M+H]<+>
[4992] Opšta Shema 8 prethodno data:
[4994] Opšta procedura 10: 3-Bromo-N-(2-nitrofenil)propanamid (129)
[4996]
[4999] 3-Bromopropanoil hlorid (1.59 ml, 15.75 mmol) je dodat u kapima u ledeno hladan rastvor 2-nitroanilina (2.18 g, 15.75 mmol) i TEA (2.63 ml, 18.9 mmol) u toluenu (50 ml) i smeša je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovan u vakuumu i ostatak triturisan dodatkom vode (10 ml) dajući tako braon talog koji je profiltriran. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (0.988 g, 23%) kao žut kristalan čvrsti ostatak.
[5001] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 10.45 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
[5003] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 272.95 / 274.90 [M+H]<+>
[5005] 3-Bromo-N-(4-fluoro-2-nitrofenil)propanamid (130)
[5006]
[5009] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 10, 3-bromopropanoil hlorid (2.29 ml, 23.06 mmol), 4-fluoro-2-nitroanilin (3 g, 19.22 mmol) i TEA (3.124 ml, 23.06 mmol) u toluenu (35 ml) na sobnoj temperaturi tokom 40 h dobijeno je traženo jedinjenje (3.04 g, 42%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40 % EtOAc / heptan).
[5011] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[5013] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 290.75 / 292.75 [M+H]<+>
[5015] 4-Bromo-N-(2-nitrofenil)butanamid (131)
[5017]
[5020] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 10, 4-bromobutanoil hlorid (1.56 ml, 13.48 mmol), 2-nitroanilin (1.55 g, 11.24 mmol) i TEA (1.566 ml, 11.2 mmol) u toluenu (25 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (2.35 g, 41%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% EtOAc / heptan).
[5022] <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.33 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.72 -7.65 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H, obscured by DMSO), 2.13 - 2.06 (m, 2H)
[5024] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 288.75 [M+H]<+>
[5026] Opšta procedura 11: Etil 2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (132)
[5027]
[5030] U rastvor 3-Bromo-N-(2-nitrofenil)propanamid (129) (1.04 g, 3.8 mmol) u DMF (10 ml) je dodat u kapima over 20 min u smešu etil 2-(2-aminoetil)-1,3-tiazol-4-karboksilat hidrohlorid (1 g, 3.8 mmol, 90% čistoća) i Na<2>CO<3>(0.48 g, 4.56 mmol) u DMF (30 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (10 ml) i smeša ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (10 ml), dried (MgSO<4>), profiltrirani i upareni u vakuumu dajući tako sirov traženo jedinjenje (1.5 g, 70%, 70% čistoća) koje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 393.1 [M+H]<+>
[5032] Etil 2-[2-({2-[(4-fluoro-2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (133)
[5034]
[5037] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, 3-bromo-N-(4-fluoro-2-nitrofenil)propanamid (130) (1 g, 2.68 mmol), etil 2-(2-aminoetil)-1,3-tiazol-4-karboksilat hidrohlorid (0.634 g, 2.68 mmol) i Na<2>CO<3>(0.426 g, 4.02 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (2.26 g, 80%, 39% čistoća) koje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja HPLCMS (Metod A): [m/z]: 411 [M+H]<+>
[5039] Etil 2-[2-({3-[(2-nitrofenil)karbamoil]propil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (134)
[5041]
[5045] 1
[5046] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, 4-Bromo-N-(2-nitrofenil)butanamid (131) (2.35 g, 4.65 mmol), etil 2-(2-aminoetil)-1,3-tiazol-4-karboksilat hidrohlorid (1.10 g, 4.66 mmol), Na<2>CO<3>(0.74 g, 6.98 mmol) i DMF (25 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (3.0 g, kvant.) kao žuto ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 407 [M+H]<+>
[5048] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (135)
[5050]
[5053] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, etil 2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (132) (1.3 g, 1.99 mmol, 60% čistoća), Boc<2>O (477 mg, 2.19 mmol) i TEA (413 µl, 2.9 mmol) u THF (50 ml) were mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodata je dodatna količinal Boc<2>O (477 mg, 2.19 mmol) i TEA (413 µl, 2.98 mmol) i smeša je mešana još 4 h. Reakciona smeša je uparen in vacuo, ostatak rastvoren u EtOAc (10 ml) i ispran vodom (3 x 5 ml). Organski sloj je osušen (MgSO<4>), profiltriran i je uparen in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-100% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (132 mg, 12%) kao žuto ulje.
[5055] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 493.15 [M+H]<+>
[5057] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({2-[(4-fluoro-2-nitrofenil)karbamoil]etil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (136)
[5059]
[5063] 11
[5064] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, 2-[2-({2-[(4-fluoro-2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (133) (2.26 g, 2.145 mmol), Boc<2>O (1.87 g, 8.58 mmol) i TEA (0.848 ml, 6.43 mmol) u THF (60 ml na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.43 g, 38%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-100% EtOAc / heptan).1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (m 2H), 1.35 - 1.27 (m, 12H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 511.1 [M+H]<+>
[5066] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({3-[(2-nitrofenil)karbamoil]propil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (137)
[5068]
[5071] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, etil 2-[2-({3-[(2-nitrofenil)karbamoil]propil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksilat (134) (3.0 g, 5.32 mmol, 72% čistoća), Boc<2>O (2.44 g, 11.17 mmol) i TEA (2.10 ml, 15.96 mmol) u THF (50 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Dodata je dodatna količina Boc<2>O (2.32 g, 10.64 mmol) i TEA (0.7 ml, 5.32 mmol) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 96 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.287 g, 10%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja hromatografijom na reversno-faznoj koloni (eluiranje gradijentom od 0-100 % MeCN / voda )
[5072] <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (br m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[5074] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507.1 [M+H]<+>
[5076] Etil 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (138)
[5079] 12
[5080]
[5083] Suspenzija etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (135) (175 mg, 0.36 mmol) i gvožđa u prahu (238 mg, 4.26 mmol) u AcOH je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturi, razblažena sa DCM (10 ml) neutralisana zas. NaHCO<3>. Vodena faza je ekstrahovan sa DCM (3 x 10 ml), osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (121 mg, 76%) kao bledo žuto ulje. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 445.15 [M+H]<+>
[5085] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil][2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (139)
[5087]
[5090] Suspenzija etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({2-[(4-fluoro-2-nitrofenil)karbamoil]etil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (136) (0.43 g, 0.825 mmol) i gvožđa u prahu (0.533 g, 9.905 mmol) u AcOH (40 ml) je zahrevana na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i neutralisana pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora Na<2>CO<3>. Smeša je ekstrahovana sa DCM (4 x 40 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao beličast staklast čvrsti proizvod (0.445 g, kvant).
[5091] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 12H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 463.1 [M+H]<+>
[5093] Etil 2-(2-{[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (140)
[5096] 1
[5097]
[5100] Prah gvožđa (0.368 g, 6.595 mmol) je dodat u etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({3-[(2-nitrofenil)karbamoil]propil})amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (137) (0.287 g, 0.55 mmol, 97% čistoća) u AcOH (10 ml). Reakcioni rastvor je mešan na 80°C u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodata je voda (50 ml) pa zatim i Na<2>CO<3>do pH ~9. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (4 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i rastvarač/solvent je uparen pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.291 g, kvant) kao svetlo narandžasto ulje.
[5102] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.26 -3.21 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[5104] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 459.1 [M+H]<+>
[5106] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (141)
[5108]
[5111] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (138) (156 mg, 0.35 mmol) i LiOH (33 mg, 1.35 mmol) u THF / vodi (5 ml / 1 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (100 mg, 68%) kao žućkastosmeđ čvrsti ostatak nakon zakišelljavanja dodatkom AcOH, ekstrakcijom sa 3:1 THF / EtOAc (3 x 10 ml), sušenjem (MgSO<4>), filtracijom i uparavanjem in vacuo.
[5113] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 417.1 [M+H]<+>
[5116] 14
[5117] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil][2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (142)
[5119]
[5122] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil][2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (139) (380 mg, 0.83 mmol) i LiOH (59 mg, 2.48 mmol) u THF / vodi (45 ml / 15 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (319 mg, 82%, 92% čistoća) kao beli čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 435.05 [M+H]<+>
[5124] 2-(2-{[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (143)
[5126]
[5129] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (140) (291 mg, 0.550 mmol, 87% čistoća) i LiOH (39 mg, 1.649 mmol) u THF / voda (25 ml 10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (219 mg, 72%) kao staklast čvrsti ostatak.
[5131] 1H-NMR (Aceton-d<6>, 500 MHz): d[ppm]= 7.87 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)
[5133] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 431.1 [M+H]<+>
[5135] Terc-butil N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (144)
[5138] 1
[5139]
[5142] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (141) (100 mg, 0.24 mmol), (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (78 mg, 0.36 mmol), DIPEA (0.21 ml, 1.2 mmol) i HATU (137 mg, 0.36 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (77 mg, 59%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5144] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.30 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.20 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.16 (s, 9H)
[5146] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 543.15 [M+H]<+>
[5148] Terc-butil N-[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (145)
[5150]
[5153] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil][2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (142) (160 mg, 0.34 mmol, 92% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (101 mg, 0.51 mmol), DIPEA (0.18 ml, 1.01 mmol) i HATU (192 mg, 0.51 mmol) u DMF (4 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (112 mg, 61%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% MeOH / EtOAc).
[5154] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.33 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m,
[5157] 1
[5158] 1H), 4.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 543.1 [M+H]<+>
[5159] Terc-butil N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]-N-[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]karbamat (146)
[5161]
[5164] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil][2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (142) (12 mg, 0.28 mmol), (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (90 mg, 0.41 mmol), DIPEA (0.24 ml, 1.38 mmol) i HATU (158 mg, 0.41 mmol) u DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (72 mg, 47%) kao bezbojan staklast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5166] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.33 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H), 6.96 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (br s, 2H), 1.24 (m, 9H)
[5168] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 561.15 [M+H]<+>
[5170] Terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (147)
[5172]
[5175] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil][(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (143) (219 mg, 0.39 mmol, 78% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (118 mg, 0.59 mmol), DIPEA (0.346 ml, 1.98 mmol) i HATU (226 mg, 0.59 mmol) u DMF (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (111 mg, 52%) kao bezbojno
[5178] 1
[5179] ulje nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5180] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.30 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 539.15 [M+H]<+>
[5182] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 116)
[5184]
[5187] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (0.378ml, 4.541mmol) i terc-butil N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (144) (77 mg, 0.142 mmol) u MeOH (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 5 h i na 40°C u trajanju od 20 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (60 mg, 73%) kao žut čvrsti ostatak.
[5189] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 443.1 [M+H]<+>
[5191] 2-(2-{[2-(5-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 120)
[5193]
[5196] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (0.344 ml, 4.128 mmol) i N-[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (145) (112 mg, 0.206 mmol) u MeOH (4 ml)
[5199] 1
[5200] na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon dodavanja 12M HCl (0.344 ml, 4.128 mmol) na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 20 h i na 40°C u trajanju od 3 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, 67 %) kao beli čvrsti ostatak.
[5202] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[5204] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 443.2 [M+H]<+>
[5206] N-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 123)
[5208]
[5211] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (0.257 ml, 3.08 mmol) i terc-butil N-[2-(4-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]-N-[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]karbamat (146) (72 mg, 0.128 mmol) u MeOH (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, following additional 12M HCl (0.257 ml, 3.08 mmol) i smeša je mešana at 45°C for 4 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (28 mg, 38%) kao beli čvrsti ostatak.
[5213] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[5215] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 461.2 [M+H]<+>
[5217] 2-(2-{[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 125)
[5220] 1
[5221]
[5224] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, 12M HCl (0.405 ml, 4.864 mmol) i terc-butil N-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (147) (131 mg, 0.243 mmol) u MeOH (3 ml) na 40°C u trajanju od 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (48 mg, 35 %) kao beli čvrsti ostatak.
[5226] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 2H)
[5227] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[5229] Opšta procedura 11: Terc-butil 3-karbamothioilpirolidin-1-karboksilat (148)
[5231]
[5234] Lawesson-ov reagens (0.42 g, 1.03 mmol) je dodat u jednoj porciji u terc-butil 3-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (0.4 g, 1.87 mmol) u DCM (5 ml) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je direktno naneta na kilika gel kolonu i prečišćena je fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.36 g, 79%) kao beličast čvrsti ostatak.
[5235] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (br s , 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.59 (dd, 11 i 8.1 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)
[5237] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 252.95 [M+Na]<+>
[5239] Etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]pirolidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (149)
[5242] 2
[5243]
[5246] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, etil 3-bromo-2-oksopropanoat (2.5 ml, 19.75 mmol), terc-butil 3-karbamothioilpirolidin-1-karboksilat (148) (3.96 g, 17.19 mmol) i CaCO<3>(0.87 g, 8.73 mmol) u EtOH (50 ml) na sobnoj temperaturi tokom 21 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (2.84 g, 51.9%) kao žuto ulje koje očvrsne tokom stajanja, nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-70% EtOAc / heptan).
[5247] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.08 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 349.05 [M+Na]<+>
[5249] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]pirolidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (150)
[5251]
[5254] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, LiOH (1.04 g, 43.5 mmol) i etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]pirolidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (149) (2.84 g, 8.7 mmol) u THF (30 ml) / voda (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (2.48 g, 93.6%) kao žut čvrsti ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5256] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 12.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). CH signal je zaklonjen pikom koji potiče od H<2>O
[5258] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 321.05 [M+Na]<+>i 297.1 [M+H]<+>
[5260] Terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (151)
[5262]
[5266] 21
[5267] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]pirolidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (150) (1 g, 3.35 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (1 g, 5.03 mmol), DIPEA (1.93 ml, 11.06 mmol), HATU (1.9 g, 5.03 mmol) u DMF (14 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.27 g, 86%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) pa zatim dodatnim -prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[5269] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.2, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). CH signal je zaklonjen pikom koji potiče od H<2>O
[5270] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 407.1 [M+H]<+>
[5272] Terc-butil 3-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirolidin-1-karboksilat (152)
[5274]
[5277] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]pirolidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (150) (1 g, 3.35 mmol), piridin-2-ilmetanamin (0.52 ml, 5.03 mmol), DIPEA (1.17 ml, 6.7 mmol) i HATU (1.9 g, 5.03 mmol) u DMF (14 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.54 g, 100%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[5279] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 1H)
[5280] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 389.15 [M+H]<+>
[5282] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-2-(pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (153)
[5285] 22
[5286]
[5289] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (6 ml) i terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (151) (1.27 g, 2.87 mmol) u MeOH (25 ml) na 40°C u trajanju od 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.11 g, 96.7%) kao pena krem boje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5291] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.58 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.87 (dt, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.43 (m, 3H), 2.67 - 2.46 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H)
[5293] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 307.05 [M+H]<+>
[5295] N-(Piridin-2-ilmetil)-2-(pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (154)
[5297]
[5300] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (7 ml) i and terc-butil 3-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirolidin-1-karboksilat (152) (1.54 g, 3.35 mmol) u MeOH (30 ml) na 40°C u trajanju od 4 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.42 g, 99%) kao svetlo braon pena. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5302] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.17 (ddd, J = 11.5, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.41 (m, 3H), 2.56 (dq, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 1H)
[5304] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 289.05 [M-H]<+>
[5306] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-2-(1-{2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (155)
[5309] 2
[5310]
[5313] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (153) (1.11 g, 2.78 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.59 g, 3.06 mmol), DBU (1.41 ml, 9.45 mmol) u MeCN (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 19 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.53 g, 99%) kao žuto ulje nakon obrade.
[5315] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.69 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 4H), 2.70 -2.62 (m, 1H), 2.57 (td, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H)
[5316] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 499.1 [M+H]<+>
[5318] Terc-butil 3-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirolidin-1-karboksilat (Primer Jedinjenje br. 214)
[5320]
[5323] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(1-{2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (155) (1.53 g, 2.78 mmol), AcOH (15 ml) i iron powder (0.62 g, 11.11 mmol) na 80°C tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (94 mg, 8%) kao svetlo braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-25% MeOH / DCM) pri čemu je dobijen ostatak (207 mg) koji je prečišćen prečišćen fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-3% MeOH / DCM).
[5325] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (app t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.75 (d, J = 1.4 Hz,
[5328] 24
[5329] 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.48 -2.38 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H)
[5331] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 451.1 [M+H]<+>
[5333] 2-(1-{2-[(2-Nitrofenil)karbamoil]etil}pirolidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (156)
[5335]
[5338] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, DBU (1.52 ml, 10.19 mmol), N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (154) (84.6%, 1.28 g, 3.0 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.63 g, 3.3 mmol) u MeCN (25 ml) na sobnoj temperaturi tokom 19 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.43 g, 99%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-12% MeOH / DCM).
[5340] <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.67 (s, 1H), 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 8.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.57 (td, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H)
[5342] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 481.35 [M+H]<+>
[5344] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]pirolidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 215)
[5346]
[5349] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(1-{2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}pirolidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (156) (1.43 g, 2.77 mmol) i gvožđe u prahu (0.62 g, 11.07 mmol) u AcOH (15 ml) at 80°C
[5352] 2
[5353] tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (116 mg, 10%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (x 3) (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM pa zatim gradijentom od 0-3% MeOH / DCM i na kraju gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[5355] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz) d[ppm]= 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (app t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 5H), 2.73 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.19-2.06 (m,1H)
[5357] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 433.1 [M+H]<+>
[5359] Opšta Shema 9 prethodno data:
[5361] Opšta procedura 12: Terc-butil 3-karbamoilazetidin-1-karboksilat (157)
[5363]
[5366] 1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-karboksilna kiselina (4.96 g, 24.65 mmol) i TEA (5.84 ml, 42.0 mmol) su rastvoreni u THF (60 ml) i ohlađeni na -20°C. Pažljivo je dodat izobutil hloroformat (4.8 ml, 37.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na <-10°C u trajanju od 15 min. Dodat je 28% vodeni rastvor amonijaka (7.46 ml, 394 mmol) i smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciono smeši je dodat zasićen NaHCO<3>(aq) i ekstrahovana je sa DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltriranii i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom korišćenjem eluacionog gradijenta od 20-100% EtOAc / heptan pa zatim od 1-4% MeOH / EtOAc dobijeno je traženo jedinjenje (3.99 g, 81%) kao beli čvrsti ostatak.
[5367] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.47 (s, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 4H), 3.34 - 3.15 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 222.95 [M+Na]<+>
[5369] Terc-butil 3-karbamoil-3-metilazetidin-1-karboksilat (158)
[5371]
[5373]
[5377] 2
[5378] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 12, 1-[(terc-butoksi)karbonil]-3-metilazetidin-3-karboksilna kiselina (110 mg, 0.51 mmol), TEA (90 mg, 0.87 mmol), izobutil hloroformat (0.1 ml, 0.77 mmol) i NH<3>(28% vodeni rastvor , 0.15 ml, 10 mmol) u THF (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (102 mg, 93%) kao beli čvrsti ostatak.
[5380] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 5.63 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
[5382] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 237 [M+Na]<+>
[5384] Terc-butil 3-karbamotioilazetidin-1-karboksilat (159)
[5386]
[5389] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, dodati su Lawesson-ov reagens (4.43 g, 11.0 mmol), terc-butil 3-karbamoilazetidin-1-karboksilat (157) (3.99 g, 19.9 mmol) u DCM (60 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min., dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.47 g) kao svetlo žut ostatak kanok propuštanja kroz sloj silika gela koristeći eluacioni gradijent od 10-80% EtOAc / heptana.
[5391] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 238.9 [M+Na]<+>
[5393] Terc-butil 3-karbamothioil-3-metilazetidin-1-karboksilat (160)
[5395]
[5398] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, terc-butil 3-karbamoil-3-metilazetidin-1-karboksilat (158) (1.0 g, 4.67 mmol) i Lawesson-ov reagens (1.04 g, 3.0 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.07 g) kao beli čvrsti ostatak.
[5400] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.47 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
[5402] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 253.05 [M+Na]<+>
[5404] Etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (161)
[5407] 2
[5408]
[5411] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil 3-karbamothioilazetidin-1-karboksilat (159) (4.47 g, 20.67 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (2.85 ml, 22.73 mmol) i kalcijum karbonat (1.12 g, 11.0 mmol) u EtOH (40 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (3.54 g, 54%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent od 10-50% EtOAc / heptana.
[5413] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.49 (s, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 5H), 4.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[5415] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 335 [M+Na]<+>
[5417] Etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]-3-metilazetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (162)
[5419]
[5422] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil 3-karbamothioil-3-metilazetidin-1-karboksilat (160) (0.82 g, 3.56 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (0.49 ml, 4.0 mmol) i kalcijum karbonat (0.2 g, 2.0 mmol) u EtOH (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.0 g) kaosvetlo žuto ulje.
[5424] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.14 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[5425] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 349.15 [M+Na]<+>
[5427] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (163)
[5429]
[5432] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (161) (2.52 g, 7.91 mmol) i LiOH
[5435] 2
[5436] (0.57 g, 23.72 mmol) u THF (40 ml) i voda (40 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.23 g, 87% čistoća, 86%) kao narandžast čvrsti ostatak.
[5438] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 13.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
[5440] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 306.85 [M+Na]<+>
[5442] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]-3-metilazetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (164)
[5444]
[5447] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]-3-metilazetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilat (162) (1.0 g, 3.06 mmol) i LiOH (0.22 g, 10.0 mmol) u THF (30 ml) i vodi (15 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (853 mg, 93%) kao svetlo žuta pena.
[5449] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.44 (s, 1H), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
[5451] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 321.05 [M+Na]<+>
[5453] Terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (165)
[5455]
[5458] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (163) (87%, 2.23 g, 6.69 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (1.6 g, 8.03 mmol), DIPEA (4.66 ml, 26.77 mmol) i HATU (3.05 g, 8.03 mmol) u DCM (40 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.51 g, 82% čistoća, 79%) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent 20-100% EtOAc / heptan.
[5461] 2
[5462] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 3H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
[5464] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 393 [M+H]<+>
[5466] Terc-butil 3-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-karboksilat (166)
[5468]
[5471] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (163) (300 mg, 1.06 mmol), 5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amin dihidrohlorid (284 mg, 1.37 mmol), DIPEA (0.61 ml, 3.5 mmol) i HATU (0.52 g, 1.4 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (1.32 g, 30% čistoća, 94%) koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 401.1 [M+H]<+>
[5473] Terc-butil 3-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (167)
[5475]
[5478] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (163) (364 mg, 1.28 mmol), (3-hloropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (359 mg, 1.66 mmol), DIPEA (0.74 ml, 4.2 mmol) i HATU (0.63 g, 1.7 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (493 mg, 94%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[5480] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.09 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
[5482] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 409.05 [M+H]<+>
[5483] Terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-3-metilazetidin-1-karboksilat (168)
[5485]
[5488] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]-3-metilazetidin-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (164) (546 mg, 1.83 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (400 mg, 2.01 mmol), DIPEA (1.05 ml, 6.0 mmol) i HATU (830 mg, 2.0 mmol) u DCM (20 ml) dali su sirov traženo jedinjenje (824 mg) kao svetlo žuto ulje. Sirov material je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5490] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37 -7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 4.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
[5492] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 407.2 [M+H]<+>
[5494] 2-(Azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (169)
[5496]
[5499] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (165) (82%, 2.51 g, 5.26 mmol) i 12 M HCl (8.8 ml) u MeOH (25 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.26 g, 85% čistoća, kvant.) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[5501] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.57 - 4.41 (m, 5H)
[5503] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 292.95 [M+H]<+>
[5505] 2-(Azetidin-3-il)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid (170)
[5508] 1
[5509]
[5512] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, sirov terc-butil 3-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-karboksilat (166) (1.32 g, 30% čistoća, 1.06 mmol) i 12 M HCl (1 ml) u MeOH (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (322 mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja koristeći SCX-2 kartridž, ispiranjem sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 300.95 [M+H]<+>
[5514] 2-(Azetidin-3-il)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (171)
[5516]
[5519] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, terc-butil 3-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (167) (423 mg, 1.03 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (30 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (330 mg, 99%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja koristeći SCX-2 kartridž, ispiranjem sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[5521] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 2H).
[5523] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 308.95 [M+H]<+>
[5525] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-2-(3-metilazetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (172)
[5527]
[5530] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-3-metilazetidin-1-karboksilat (168) (824 mg, 2.03 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (476 mg,
[5533] 2
[5534] 74%) nakon prečišćavanja koristeći SCX-2 kartridž, ispiranjem sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[5536] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H)
[5538] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 307.20 [M+H]<+>
[5540] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 193)
[5542]
[5545] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (169) (85%, 2.26 g, 5.26 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (1.21 g, 6.31 mmol) i DBU (2.35 ml, 15.77 mmol) u MeCN (30 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (0.51 g, 9.0 mmol) i AcOH (5 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (122 mg, 7%) kao krem čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5547] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.33 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 -7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.79 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H)
[5549] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 437 [M+H]<+>
[5551] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 194)
[5553]
[5556] [0929] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid (170) (322 mg, 1.07 mmol), N-(2 nitrofenil)prop-2-enamid (D) (227 mg, 1.18 mmol) i DBU (0.21 ml, 1.4 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (0.15 g, 2.6 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (139 mg, 48%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5558] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 16.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)
[5559] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 445.3 [M+H]<+>
[5561] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 195)
[5563]
[5566] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (171) (330 mg, 1.07 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (226 mg, 1.18 mmol) i DBU (0.21 ml, 1.4 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je tražen sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (150 mg, 2.6 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (80 mg, 27%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-12% MeOH / DCM).
[5568] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H)
[5570] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 453.2 [M+H]<+>
[5572] 2-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]-3-metilazetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 212)
[5575] 4
[5576]
[5579] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(3-metilazetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (172) (476 mg, 1.55 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (328 mg, 1.71 mmol) i DBU (0.26 ml, 2 mmol) u MeCN (15 ml) dobijen je traženi sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (350 mg, 10.0 mmol) u AcOH (5 ml). Prečišćavanjem baznom prep-HPLC pa zatim i sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (162 mg, 23%) kao beli čvrsti ostatak.
[5581] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.7, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.80 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H)
[5583] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 451.1 [M+H]<+>
[5585] Opšta Shema 10 prethodno data:
[5587] Metil 2,2-dimetil-3-oksopropanoat (173)
[5589]
[5592] U ledeno hladan (0°C) rastvor metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata (1.45 ml, 11.35 mmol) i TEA (4.75 ml, 34.05 mmol) u DCM (45 ml) i DMSO (8 ml, 113.5 mmol) je dodat piridin sumpor trioksid kompleks (5.42 g, 34.05 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni NH<4>Cl (30 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (40 ml). Organski sloj je ispran redom sa 2M HCl (2 x 20 ml) i rastvorom soli (15 ml), osušen (MgSO<4>), profiltriran i uparen pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.35 g, 99%) kao narandžasto ulje.
[5593] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 9.66 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)
[5594] Metil 3-{[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanoat (174)
[5595]
[5598] DIPEA (1.8 ml, 10.32 mmol) je dodat u 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (103) (0.97 g, 2.58 mmol) i metil 2,2-dimetil-3-oksopropanoat (173) (0.52 g, 3.36 mmol) u MeOH (20 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcioni rastvor je zatim ohlađen na 0°C i u porcijama je dodat NaBH<4>(146 mg, 3.87 mmol). Reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan 3.5 h. Rastvarač/solvent je uparen i dodata je voda (10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), profiltrirani i upareni pri čemu se dobija narandžasto ulje (1.1 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.95 g, 79%) kao svetlo žuto ulje.
[5600] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
[5602] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 395.05 [M+H]<+>
[5604] 3-{[(Terc-butoksi)karbonil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanoat (175)
[5606]
[5609] TEA (0.5 ml, 3.62 mmol) je dodat u metil 3-{[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanoat (174) (0.95 g, 2.41 mmol) u DCM (10 ml). Reakcioni rastvor je mešan 5 min na sobnoj temperaturi, di-terc-butil dikarbonat (0.63 g, 2.9 mmol) u DCM (10 ml) je dodat u kapima i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Rastvarač je uparen i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.94 g, 90%) kao bistro ulje.
[5610] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H, zaklonjen pikom koji potiče od rastvarača), 4.85 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.41 (br m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9 H), 1.19 (s, 6H)
[5612] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 495.15 [M+H]<+>
[5614] 3-{[(Terc-butoksi)karbonil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanska kiselina (176)
[5616]
[5619] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, LiOH (0.27 g, 11.1 mmol) i 3-{[(terc-butoksi)karbonil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanoat (175) (0.94 g, 1.85 mmol) u THF (6 ml) / voda (1.5 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.91 g, 96%) kao beličast čvrsti ostatak.
[5621] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.07 (s, 6H)
[5623] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 481.15 [M+H]<+>
[5625] Terc-butil N-{2-[(2-aminofenil)karbamoil]-2,2-dimetiletil}-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (177)
[5627]
[5630] [0943] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 3-{[(terc-butoksi)karbonil][2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]amino}-2,2-dimetilpropanska kiselina (176) (0.5 g, 0.98 mmol), benzen-1,2-diamin (0.14 g, 1.3 mmol), TEA (0.18 ml, 1.3 mmol) i HATU (0.49 g, 1.3 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.51 g, 83%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni primenom gradijenta od 0-100% EtOAc / heptan.
[5632] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)
[5634] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 571.2 [M+H]<+>
[5636] Terc-butil N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpropil]-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (178)
[5638]
[5641] Terc-butil N-{2-[(2-aminofenil)karbamoil]-2,2-dimetiletil}-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (177) (260 mg, 0.415 mmol) u glacialnoj AcOH (4 ml) je zagrevan na 80°C u trajanju 35 min. Reakcioni rastvor je ohlađen, koncentrovan u vakuumu i ostatak je particionisanizmeđu EtOAc (10 ml) i zasićenog K<2>CO<3>(10 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni dajući tako braon ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (KP-NH kolona eluiranje gradijentom od 0-100% DCM / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (172 mg, 71%) kao svetlo braon ulje.
[5643] <1>H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.43 (br s, 1H), 8.42 (dt, J = 4.6 i 1.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.407.34 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (br m, 2H), 3.59 - 3.39 (br m, 2H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (s, 6H)
[5645] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 553.2 [M+H]<+>
[5647] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)-2-metilpropil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 199)
[5648]
[5651] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, TFA (2 ml) je dodat u terc-butil N-{2-[(2-aminofenil)karbamoil]-2,2-dimetiletil}-N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (178) (172 mg, 0.25 mmol) u DCM (2 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (79 mg, 70%) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa Izolue SCX-2 kartridžom, uz emuiranje sa DCM (2 CV), DCM/MeOH (1:1, 1 CV), MeOH (2 CV) i zatim sa 7M NH<3>u MeOH (2 CV).
[5653] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.01 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.7 i 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1 H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 1.39 (s, 6H)
[5655] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 453.2 [M+H]<+>
[5657] 2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)sirćetna kiselina (179)
[5659]
[5662] 2M NaOH (90.7 ml, 181 mmol) je dodat u 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)acetonitril (9.5 g, 60.4 mmol). reakcioni rastvor je zagrevan na 100°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakišeljena na pH 5-6 dodatkom 4 M HCl. Dobijeni talog je profiltriran, ispran vodom i osušen u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (9.7 g, 77%) svetlo braon čvrsta supstanca.
[5664] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.17 -7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 2.47 (s, 2H)
[5666] HPLCMS (Metod F): [m/z]: 177.0 [M+H]<+>
[5668] Metil 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)acetat (180)
[5669]
[5672] Tionil dihlorid (0.7 ml, 9.65 mmol) je dodat u kapima u ledeno hladnu (0°C) suspenziju 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)sirćetne kiseline (179) (0.7 g, 3.97 mmol) u MeOH (30 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 18 h. Smeša sipana u zasićen NaHCO<3>(40 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (30 ml), osušeni (NaSO<4>), profiltrirani i upareni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.65 g, 86%) kao čvrsti ostatak krem boje.
[5674] 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): d[ppm]= 10.10 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
[5676] HPLCMS (Metod F): [m/z]: 191.2 [M+H]<+>
[5678] Terc-butil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (181)
[5680]
[5683] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, metil 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)acetat (180) (650 mg, 3.42 mmol), TEA (0.5 ml, 3.59 mmol), Boc<2>O (890 mg, 4.11 mmol) i DMAP (84 mg, 0.68 mmol) u THF (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (940 mg, 95%) kao čvrst ostatak krem boje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[5685] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.69 (s, 9H)
[5687] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 291 [M+H]<+>
[5689] Terc-butil 2-(1,1-difluoro-2-metoksi-2-oksoetil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (182)
[5692] 4
[5693]
[5696] KHMDS (1.5 g, 7.61 mmol) u THF (15 ml) je ohlađen na -78°C. Dodat je terc-Butil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (181) (0.74 g, 2.54 mmol) i smeša je mešana na -78°C u trajanju od 45 min. Dodata je kombinovana smeša 18-kruna-6 (2.01 g, 7.61 mmol) i N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (2.2 g, 7.1 mmol). Smeša je mešana na -78°C tokom 30 min. Dodata je dodatna količina KHMDS (0.75 g, 3.76 mmol) i smeša je mešana 20 min. Dodata je dodatna količina N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (1.1 g, 3.49 mmol) i 18-kruna-6 (1 g, 3.78 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se pažljivo zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 18 h dajući tako bis:mono fluorisane proizvode u odnosu 1.6:1 . Dodat je zasićen NH<4>Cl (12 ml) pa nakon toga i voda (20 ml). Organski i vodeni sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su ipsrani rastvorom soli (100 ml), dried (NaSO<4>), profiltrirani i upareni dajući ružičastu polu-čvrstu supstancu (3 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% TBME / heptan pa zatim sa 100% TBME) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.47 g, 48%) kao žuto ulje koje se stajanjem stvrdnjava.
[5697] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.00 - 7.81 (m, 2H), 7.55 - 7.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 226.9 [M-BOC+H]<+>
[5699] Terc-butil 2-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metoksietil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (183)
[5701]
[5704] NaBH<4>(44 mg, 1.16 mmol) je dodat u ledeno hladan (0°C) rastvor terc-butil 2-(1,1-difluoro-2-metoksi-2-oksoetil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilata (182) (295 mg, 0.76 mmol) u EtOH (3.5 ml). Reakcioni rastvor je mešanna 0°C u trajanju od 1.5 h, dodata je u kapima 1 M HCl (0.5 ml). Voda (10 ml) je dodata i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (NaSO<4>), profiltrirani i upareni dajući tako beli čvrsti
[5707] 41
[5708] ostatak (300 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (185 mg, 59%) kao beli čvrsti ostatak.
[5710] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.03 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.31 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
[5712] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 329.05 [M+H]<+>
[5714] 4-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)-2,2-difluoroetil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-2-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 196)
[5716]
[5719] Terc-Butil 2-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metoksietil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (183) (160 mg, 0.4 mmol), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (103) (136 mg, 0.49 mmol) i aktivirana molekulska sita u suvom toluenu (3 ml) su zagrevani na 125°C u trajanju od 18 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je NaBH<4>(40 mg, 1.06 mmol) i nakon toga i EtOH (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima 1 M HCl (10 kapi). Po prestanku efaverscencije, dodata je voda (10 ml) i 2M K<2>CO<3>, tako da je pH podešeno na 10. Smeša je profiltrirana i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (NaSO<4>), profiltrirani i upareni dajući tako braon uljani čvrsti ostatak (176 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) dobijena je braon čvrsta supstanca (40 mg). Daljim prečišćavanjem pomoću bazne prep HPLC dobijeno je ulje (21 mg). Ponovnim prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% EtOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (12 mg, 6%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[5721] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 4H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 461.2 [M+H]<+>
[5723] Opšta Shema 11 prethodno data:
[5726] 42
[5727] Opšta procedura 12: Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilat (184)
[5729]
[5732] Rastvor etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (1) (2 g, 6.66 mmol) i heksahloroetana (1.49 g, 6.32 mmol) u THF (140 ml) je ohlađen na -78°C. U kapima je dodat 2 M NaHMDS (7.0 ml, 14.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h, dodat je zas. NH<4>Cl (aq) i ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu. Smeša je profiltrirana i ostatak je isoran sa THF (50 ml). Filtrati su upareni u vakuumu i ostatak je particionisan između EtOAc i zas. NH<4>Cl (aq). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO<4>) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem flash silika gel chromatography (eluiranje gradijentom od 0-30% EtOAc / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.47 g, 65%) kao beli čvrsti ostatak.
[5734] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 4.91 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 12H)
[5736] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 356.95 [M+H]<+>
[5738] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185)
[5740]
[5743] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, LiOH (739 mg, 30.84 mmol) i etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilat (184) (1.47 g, 4.41 mmol) u THF (30 ml) / voda (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.35 g, kvant.) kao žuto ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5745] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 4.92 (s, 1H), 3.58 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)
[5747] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 328.9 [M+H]<+>
[5749] Terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (186)
[5752] 4
[5753]
[5756] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (800 mg, 2.61 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (623 mg, 3.13 mmol), DIPEA (1.5 ml, 10.0 mmol), HATU (1.19 g, 3.0 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.08 g, 80%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-60% EtOAc / heptan). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5758] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.49 - 8.39 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)
[5760] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 415 [M+H]<+>
[5762] Terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (187)
[5764]
[5767] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (220 mg, 0.72 mmol), (3-hloropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (154.55 mg, 0.72 mmol), DIPEA (0.26 ml, 2 mmol), HATU (0.33 g, 0.85 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) / DMF (2 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (360 mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-60% EtOAc / heptan). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5769] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.66 (s, 1H), 8.56 - 8.52 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.1Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
[5771] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 431.1 [M+H]+
[5774] 44
[5775] Terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (188)
[5777]
[5780] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (216 mg, 0.7 mmol), piridin-2-ilmetanamin (0.09 ml, 0.84 mmol), DIPEA (0.26 ml, 1 mmol), HATU (0.32 g, 0.84 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) su mešani na sobnoj temperaturi. Dodata je dodatna količina r piridin-2-ilmetanamina (0.09 ml, 0.84 mmol), DIPEA (0.26 ml, 0 mol) i HATU (0.32 g, 0 mol) i nastavljena je reakcija. Traženo jedinjenje (227 mg, 78%) je izolovano kao braon ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-100% EtOAc / heptan). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5782] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.73 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz,
[5784] 2H), 1.41 (s, 9H).
[5786] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 397.10 [M+H]<+>
[5788] Terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (189)
[5790]
[5793] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (220 mg, 0.72 mmol), piridazin-3-ilmetanamin (0.12 g, 1 mmol), DIPEA (0.31 ml, 2 mmol), HATU (0.41 g, 1 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (278 mg, 91%) kao žuti ostatk nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan, then 2-6% metanol/etil acetat). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5796] 4
[5797] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 398.05 [M+H]<+>.
[5799] Terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (190)
[5801]
[5804] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (579 mg, 1.54 mmol), 1-(pirimidin-2-il)metanamin (0.14 g, 1.28 mmol), DIPEA (0.67 ml, 3.85 mmol), HATU (0.585 g, 1.54 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) / DMF (2 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.483 g, 73 %) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5806] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
[5808] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 398 [M+H]<+>
[5810] Terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(5-metilpirimidin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (191)
[5812]
[5815] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (185) (556 mg, 1.48 mmol), (5-metilpirimidin-2-il)metanamin (0.14 g, 1.14 mmol), DIPEA (0.396 ml, 2.274 mmol), HATU (0.562 g, 1.478 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) / DMF (2 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (577 mg, 92 %) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 70-100% EtOAc / heptan). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[5818] 4
[5819] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
[5821] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 412.05 [M+H]<+>
[5823] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (192)
[5825]
[5828] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (8 ml) i terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (186) (1 g, 2.41 mmol) u MeOH (40 ml) na sobnoj temperaturi dobijeno je jedinjenje iz naslova (703 mg, 93%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa SCX-2 kartridžom (eluacioni gradijent 100% DCM, pa nakon toga sa 100% MeOH i potom sa 7 N NH<3>/MeOH).
[5830] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
[5832] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 314.95 [M+H]<+>
[5834] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (193)
[5836]
[5839] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (2 ml) i terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (187) (360 mg, 0.83 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi dobijeno je jedinjenje iz naslova (320 mg, 95%) kao beli čvrsti ostatak.
[5841] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 4H)
[5843] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 331.1 [M+H]<+>
[5846] 4
[5847] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (194)
[5849]
[5852] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (2 ml) i terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (188) (260 mg, 0.66 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi dobijeno je jedinjenje iz naslova (198 mg, 82%) kao tamno žuta guma. Sirov proizvod je used bez dodatnog prečišćavanja.
[5853] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 4H)
[5854] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (195)
[5856]
[5859] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (1.86 ml) i terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (189) (278 mg, 0.65 mmol) u MeOH (10 ml) na 60°C dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (296 mg) kao bledo braon čvrsti ostatak Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 298 [M+H]<+>
[5861] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (196)
[5863]
[5866] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (1.56 ml) i terc-butil N-(2-{5-hloro-4-[(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil)karbamat (190) (483 mg, 0.938 mmol) u MeOH (3 ml) na 40°C dobijeno je jedinjenje iz naslova (563 mg, 100%) kao bež čvrsti ostatak.
[5869] 4
[5870] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
[5872] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 297.9 [M+H]<+>
[5874] 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (197)
[5876]
[5879] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (1.74 ml) i terc-butil N-[2-(5-hloro-4-{[(5-metilpirimidin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (191) (580 mg, 1.04 mmol) u MeOH (6 ml) na sobnoj temperaturi dobijeno je jedinjenje iz naslova (447 mg, 100%) kao beli čvrsti ostatak.
[5881] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.74 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)
[5883] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 311.95 [M+H]<+>
[5885] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 151)
[5887]
[5890] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (192) (143 mg, 0.37 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (70.1 mg, 0.48 mmol), MgSO<4>(200 mg) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 d, pa je zatim dodat NaBH<4>(28 mg, 0.74 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (94 mg, 56%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[5892] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
[5895] 4
[5896] 7.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[5898] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 445.1 [M+H]<+>
[5900] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 159)
[5902]
[5905] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (193) (320 mg, 0.79 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (127.3 mg, 0.87 mmol), DIPEA (0.32 ml, 2.0 mmol) i MgSO<4>(300 mg) u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pa je zatim dodat NaBH<4>(60 mg, 1.59 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (191 mg, 52%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[5907] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 6.1, 5.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H)
[5909] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 461 [M+H]<+>
[5911] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 160)
[5913]
[5916] [0993] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (194) (190 mg, 0.51 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (113 mg, 0.77 mmol), DIPEA (0.3 ml, 2.0 mmol) i MgSO<4>(400 mg) u DCM (10 ml) i MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, pa zatim je dodat NaBH<4>(39 mg, 1.03 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (60 mg, 27%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[5918] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 8.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =7.0, 5.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H)
[5920] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 427.1 [M+H]<+>
[5922] 5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-{1,8,12-triazatriciklo[7.4.0.0<2>,7]trideca-2(7),3,5,8-tetraen-12-il}etil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 189 - Referentni Primer )
[5924]
[5927] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-Aminoetil)-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (194) (361.5 mg, 0.98 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (187.9 mg, 0.98 mmol), DBU (219 µl, 1.47 mmol) u MeCN (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 h, dobijena je smeša mono i bis alkilovanih intermedijera koji su razdvojeni fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / EtOAc pa zatim sa 0-10% MeOH / DCM). Mono alkilovani intermedijer (5-hloro-2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid) (66.0 mg, 0.135 mmol) je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (15.1 mg, 0.270 mmol) u AcOH (1 ml) na 80°C tokom 1 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (61 mg, 25%) kao braon ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[5929] <1>H NMR (Aceton-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
[5931] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 453.1 [M+H]<+>
[5934] 1
[5935] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 161)
[5937]
[5940] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (195) (296 mg, 0.8 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (151.7 mg, 1.04 mmol), DIPEA (0.42 ml, 2.0 mmol) i MgSO<4>(400 mg) u DCM (10 ml) i MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 d, pa je zatim dodat i NaBH<4>(60 mg, 1.59 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (96 mg, 28%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[5942] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.18 (s, 1H), 9.14 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz,1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (p, J = 7.0, 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H)
[5944] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 428 [M+H]<+>
[5946] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 175)
[5948]
[5951] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (196) (563 mg, 0.94 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (178 mg, 1.22 mmol), DIPEA (0.654 ml, 0.74 mmol) u MeOH (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(53 mg, 1.41 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (224 mg, 54%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5954] 2
[5955] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.20 (br s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 3H), 7.50 (br s, 2H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H)
[5957] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 428.2 [M+H]<+>
[5959] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-5-hloro-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 178)
[5961]
[5964] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (197) (223 mg, 0.52 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (99 mg, 0.68 mmol), DIPEA (0.363 ml, 2.09 mmol) i MgSO<4>(400 mg) u MeOH (6 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, pa nakon dodavanja NaBH<4>(30 mg, 0.78 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (120 mg, 52%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[5966] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.21 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.26 (s, 3H)
[5968] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 442 [M+H]<+>
[5970] 5-Hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (198)
[5972]
[5975] [1003] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (192) (700mg, 2.22 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (470 mg, 2.45 mmol) su kombinovani u MeCN (40 ml) i dodat je DBU (0.37 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 d. Reakciona smeša je uparena direktno na silicijum dioksid. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (390 mg, 25%) kao žut čvrsti ostatak.
[5977] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 507 [M+H]<+>
[5979] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 154)
[5981]
[5984] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (198) (390 mg, 0.77 mmol) i gvožđa u prahu (172 mg, 3 mmol) u AcOH (5 ml) na 90°C tokom 30 min dobijen je sirov proizvod. Ostatak je propušten kroz sloj silika gela, eluacioni gradijent 0.5-40% MeOH / DCM pa zatim 20% 7 M NH<3>u MeOH / DCM, pa zatim prečišćen bazom prep-HPLC dajući tako traženi proizvod kao slobodna baza. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (10 ml) i tretiran sa 12 M HCl (1 ml) tokom 1 h. Rastvarač/solvent je uklonjen pod jakiim vakuumom dajući tako ciljano jedinjenje kao bledo žut čvrsti ostatak.
[5986] 1H-NMR (D<2>O, 500 MHz): d[ppm]= 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.87 (ddd, J = 9.6, 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H). Napomena da benzilni CH<2>signal je zaklonjen pikom koji potiče od D<2>O
[5988] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 459.1 [M+H]<+>
[5990] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-5-hloro-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 182)
[5993] 4
[5994]
[5997] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (197) (0.223 g, 0.522 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.090 g, 0.47 mmol) i DBU (0.171 ml, 1.148 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je intermedijer (355 mg, 0.46 mmol) koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (104 mg, 1.86 mmol) u AcOH (5 ml) na 80°C u trajanju od 2.5 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (6 mg, 3%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pazatim i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM). 1H-NMR (DMSO-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.54 (s, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 -7.14 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 456.2 [M+H]<+>
[5999] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-5-hloro-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 183)
[6001]
[6004] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (195) (255mg, 0.689 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (132 mg, 0.689) i DBU (0.154 ml, 1.03 mmol) u MeCN (5 ml) gave the intermedijer (112 mg, 0.16 mmol) koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (18 mg, 0.33 mmol) u AcOH (1 ml) na 80°C tokom 2.5 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (6.4 mg, 8.5%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep HPLC.
[6006] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 9.08 (dd, J = 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 8H) HPLCMS (Metod B): [m/z]: 440.4 [M-H]-
[6007] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 184)
[6009]
[6012] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-5-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (194) (361.6 mg, 0.978 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (187.9 mg, 0.978 mmol), DBU (0.219 ml, 1.467 mmol) u MeCN (5 ml) dobijen je intermedijer (180 mg, 0.26 mmol) koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (29 mg, 0.54 mmol) u AcOH (1 ml) na 80°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (8.8 mg, 7.5%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja sa basznom prep HPLC.
[6014] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.47 (ddd, J = 5.0, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 8H)
[6016] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 439.3 [M-H]-
[6017] Etil 5-bromo-2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (199)
[6019]
[6022] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (1) (1.56 g, 5.19 mmol) i 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (1.86 g, 10.0 mmol) su rastvoreni u THF (60 ml) i ohlađeni na -78°C. 2 M NaHMDS (5.45 ml) je dodat u kapima i smeša je mešana na -78°C tokom 2 h. Reakcionom rastvoru je dodat zasićen NH<4>Cl (aq) (30 ml) i ostavljen da se zahreje na sobmu temperaturu. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 10-50% EtOAc / heptan dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.62 g, 80%) kao bezbojno ulje.
[6023] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 4.91 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 12H)
[6025] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 400.9 / 402.85 [M+H]<+>
[6027] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilat (200)
[6029]
[6032] Etil 5-bromo-2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (199) (626 mg, 1.65 mmol), PdCl<2>(dppf) (120 mg, 0.17 mmol) i K<2>CO<3>(460 mg, 3.0 mmol) su rastvoreni u MeCN (18 ml) i vodi (18 ml) pod azotom i dodat je 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolane (0.38 ml, 1.98 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 30 min, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 80 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatogarfijom korišćenjem eluacionog gradijenta od 10-60% EtOAc / heptan dobijeno je jedinjenje iz naslova (558 mg, 99%) kao žuto ulje.
[6034] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.23 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
[6036] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 341.05 [M+H]<+>
[6038] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (201)
[6040]
[6043] [1017] Etil 5-bromo-2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (199) (0.54 g, 1.43 mmol) je rastvoren u DMF (30 ml) pod azotom i dodati su bakar(I) jodid (1.36 g, 7.0 mmol), trifenilarsan (0.14 ml, 0.57 mmol), Pd<2>dba<3>(0.065 g, 0.07 mmol) i metil difluoro(fluorosulfonil)acetat (0.23 ml, 1.85 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 3 h, potom je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Ostatak particionisan između EtOAc i sat. NaHCO<3>(aq). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (2 x 50 ml), dried (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-60% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (0.447 g, 84%) kao žuto ulje.
[6045] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 4.92 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[6047] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 391 [M+Na]<+>
[6049] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (202)
[6051]
[6054] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilat (200) (550 mg, 1.62 mmol) i LiOH (390 mg, 16.0 mmol) u THF (20 ml) i voda (20 ml) dali su sirov traženo jedinjenje (569 mg, kvant.) kao žuto ulje.
[6056] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 5.41 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
[6058] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 312.9 [M+H]<+>
[6060] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (203)
[6062]
[6065] [1021] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (201) (447 mg, 1.21 mmol) i LiOH (320 mg, 13.0 mmol) u THF (15 ml) i voda (15 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (365 mg, 88%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[6066] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 4.81 (s, 1H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 362.95 [M+Na]<+>
[6068] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (204)
[6070]
[6073] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (202) (569 mg, 1.82 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (435 mg, 2.19 mmol), DIPEA (1.11 ml, 6.0 mmol) i HATU (830 mg, 2.0 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (544 mg, 71%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-60% EtOAc / heptan).
[6075] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 - 8.43 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[6077] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 421.05 [M+H]<+>
[6079] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (205)
[6081]
[6084] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (203) (365 mg, 1.07 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (256.2 mg, 1.29 mmol), DIPEA (0.65 ml, 4 mmol) i HATU (490 mg, 1.3 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (344 mg, 72%) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-30% EtOAc / heptan).
[6085] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.49 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
[6087] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 449.05 [M+H]<+>
[6089] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (206)
[6091]
[6094] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (204) (544 mg, 1.29 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (486 mg, 94%) kao beli čvrsti ostatak.
[6096] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 321 [M+H]<+>
[6098] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (207)
[6100]
[6103] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (205) (347 mg, 0.77 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (330 mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak.
[6105] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 9.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.74 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.8,
[6107] 1.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 4H)
[6108] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 349 [M+H]<+>
[6110] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 177 - Referentni Primer )
[6112]
[6115] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (206) (260 mg, 0.66 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (96.6 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.36 ml, 2.0 mmol) i MgSO<4>(300 mg) u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, nakon čega je dodat i NaBH<4>(500 mg, 1.3 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (148 mg, 50%) as bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6116] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.19 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 451.1 [M+H]<+>
[6118] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 176)
[6120]
[6123] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (207) (130 mg, 0.31 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (67.6 mg, 0.46 mmol), DIPEA (0.16 ml, 0.93 mmol) i MgSO<4>(300 mg) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je dodat i NaBH<4>(23 mg, 0.62 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (81 mg, 55%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6125] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.21 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dt, J
[6128] 1
[6129] = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.65 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H)
[6131] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 479.1 [M+H]<+>
[6133] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 180)
[6135]
[6138] 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(prop-1-en-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 177) (120 mg, 0.27 mmol), i paladijum na ugljeniku (10%, 28 mg, 0.027 mmol) were combined u EtOH (10 ml) i smeša je mešana u atmosferi vodonika u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i ostatak je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrati su upareni u vakuumu i prečišćeni baznom prep-HPLC pri čemu se dobija traženo jedinjenje (68 mg, 56%) kao beli čvrsti ostatak.
[6140] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.20 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 4.24 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
[6142] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 453.2 [M+H]<+>
[6144] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 186)
[6146]
[6149] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (207) (242 mg, 0.57 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (110.4 mg, 0.57 mmol) i DBU (0.301 ml, 2
[6152] 2
[6153] mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (56 mg, 1 mmol) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (4 mg, 2%) nakon dva prečišćavanja baznom prep-HPLC i konačnim prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[6155] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 4H)
[6156] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 493.1 [M+H]<+>
[6158] 2-(Etoksikarbonil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (216)
[6160]
[6163] 3-Bromo-2-oksopropanska kiselina i etil amino(tiokso)acetat u THF (100 ml) su mešani na 60°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je redukovana u vakuumu pri čemu je dobijen narandžast čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je triturisan dodatkom Et<2>O, profiltriran i osušen u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje (4.54 g, 62.8%) kao bezbojan čvrsti ostatak.
[6165] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 13.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[6167] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 201.90 [M+H]<+>
[6169] Etil 4-(hidroksimetil)-1,3-tiazol-2-karboksilat (217)
[6171]
[6174] [1041] Izobutil hloroformat (1.16 ml, 8.95 mmol) je dodat u ledeno hladnu (0°C) suspenziju 2-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (216) (1.5 g, 7.46 mmol) i TEA (1.25 ml, 8.95 mmol) u THF (60 ml). Reakcioni rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz sloj Celita i dodat je NaBH<4>(0.705 g, 18.64 mmol) u filtrat i rastvor je mešan 2h. Reakcioni rastvor je razblažen dodatkom zasićenog vodenog rastvora Na<2>CO<3>i mešan 10 min, zatim ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i rastvarač/solvent je uparen . Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 40-50% EtOAc-Heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (0.734 g, 52.6%) kao kristalni čvrsti ostatak.
[6176] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d[ppm]= 7.85 (s, 1H), 5.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
[6178] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 187.90 [M+H]<+>
[6180] Etil 4-{[(benziloksi)metoksi]metil}-1,3-tiazol-2-karboksilat (218)
[6182]
[6185] NaH (60%, 0.106 g, 2.66 mmol) je dodat u ledeno hladan (0°C) rastvor etil 4-(hidroksimetil)-1,3-tiazol-2-karboksilata (217) (0.415 g, 2.22 mmol) u THF (20 ml) i reakcioni ratvor je mešan na 0°C tokom 30 min. [(Hlorometoksi)metil]benzen (0.416 g, 2.66 mmol) je dodat i reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3h. Reakcionom rastvoru je dodat zasićen vodeni rastvor NH<4>Cl i ekstrahovan je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su kombinovani, isprnai rastvorom soli, osušei (Na<2>SO<4>), profiltrirani i rastvarač/solvent je uparen . Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 30-50% EtOAc-Heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.392 g, 48.9%) kao bezbojno ulje.
[6186] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz) d[ppm]= 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1, 3H).
[6188] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 307.95 [M+H]<+>
[6190] 4-{[(Benziloksi)metoksi]metil}-1,3-tiazol-2-karboksilna kiselina (219)
[6192]
[6195] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, LiOH (64 mg, 1.53 mmol) je dodat u rastvor etil 4-{[(benziloksi)metoksi]metil}-1,3-tiazol-2-karboksilat (218) (85%, 0.39
[6198] 4
[6199] g, 1.28 mmol) u THF (5 ml), MeOH (5 ml) i voda (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.35 g, 88.4%) kao bezbojno ulje.
[6201] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d[ppm]= 7.95 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 1H).
[6203] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 279.95 [M+H]<+>
[6205] 4-{[(Benziloksi)metoksi]metil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-2-karboksamid (220)
[6207]
[6210] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 4-{[(benziloksi)metoksi]metil}-1,3-tiazol-2-karboksilna kiselina (219) (0.350 g, 1.25 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.374 g, 1.88 mmol), DIPEA (0.89 ml, 5.01 mmol) i HATU (0.714 g, 1.88 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.381 g, 76.1%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH-DCM).
[6212] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz) d[ppm]= 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 7H), 4.90 (s, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 2H), 4.80 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H)
[6214] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 388.05 [M+H]<+>
[6216] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-4-(hidroksimetil)-1,3-tiazol-2-karboksamid (221)
[6218]
[6221] [1049] TFA (1 ml, 13.06 mmol) je dodat ledeno hladan (0°C) rastvor 4-{[(benziloksi)metoksi]metil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-2-karboksamida (220) (0.185 g, 0.48 mmol) u DCM (4 mlReakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 16 h. Rastvarač/solvent je uparen i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (5 ml) i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>(20 ml), rastvorom soli (10 ml), osušen (Na<2>SO<4>), profiltriran i uparen je rastvarač/solvent. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5% MeOH-DCM) dobijeno je traženo jedinjenje (0.085 g, 73.2%) kao bezbojan prah.1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.45 -8.41 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H) HPLCMS (ESI+):
[6222] [m/z]: 267.95 [M+H]<+>
[6224] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-4-formil-1,3-tiazol-2-karboksamid (222)
[6226]
[6229] IBX (189 mg, 0.70 mmol) je dodat u rastvor N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-4-(hidroksimetil)-1,3-tiazol-2-karboksamida (221) (60 mg, 0.22 mmol) u MeCN (5 ml) i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Reakcioni rastvor jeohlađen na sobnu temperaturu i profiltriran kroz celit . Rastvor je direktno pasorbovan na silicijum dioksid i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5% MeOH-DCM). Proizdvo je ponovo prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 30-50% EtOAc-Heptan) dajući tkao traženo jedinjenje (56 mg, 94%) kao bezbojan čvrst ostatak.
[6231] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 10.10 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.46 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H)
[6232] HPLCMS (ESI+): [m/z]: 265.95 [M+H]<+>
[6234] 4-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-2-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 205)
[6236]
[6239] [1053] Rastvor N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-4-formil-1,3-tiazol-2-karboksamida (222) (56 mg, 0.21 mmol) u DCE (1 mL) je dodat u suspenziju 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)ethan-1-amin dihidrohlorida (50 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (147 µl, 0.84 mmol) u DCE (2 ml). Dodata su aktivirana molekulska sita od 4Å i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim profiltriran i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH (10 ml) i ohlađen na 0°C. Dodat je NaBH<4>(12 mg, 0.32 mmol), smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1 h, potom je dodat zasićen rastvor Na<2>CO<3>(aq) i ekstrahovano sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem baznom prep-HPLC dobijeno je traženo jedinjenje (44 mg, 51%) kao bezbojna pena.
[6241] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.31 (dt, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.8, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 4.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 4H).
[6243] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 411.1 [M+H]<+>
[6245] Opšta Shema 12 prethodno data
[6247] Opšta procedura 13: metil 2-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}propanamido)-3-hidroksipropanoat (223)
[6249]
[6252] TEA (8.38 ml, 60.1 mmol) je dodat u ohlađen (0°C) rastvor metil serinat hidrohlorida (1:1) (8.5 g, 54.6 mmol) u DCM (250 ml) pod azotom. U porcijama su dodati N-(tercbutoksikarbonil)-beta-alanin (10.3 g, 54.6 mmol) i DCC (12.4 g, 60.1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 19 h. Rastvarač je uparen i dodat je EtOAc (250 ml). Smeša je zagrevana na 50°C i mešana 20 min, ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Filtrat je uparen dajući tako voskast beličast čvrsti ostatak (21.7 g). Ostatak je rastvoren u MeOH (200 ml) i dodat je silicijum dioksid (300 ml volume). Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući tako jedinjenje koje je kao suvo naneto na silicijum dioksid. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20% EtOAc / heptan (2 L), 40% EtOAc / heptan (4 L), 80% EtOAc / heptan (2 L) zatim sa EtOAc (8 L) dobijeno je jedinjenje iz naslova (10.4 g, 64.4%) kao beličast čvrsti ostatak.
[6253] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 6.62 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.65 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.48 (td, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 291 [M+H]<+>
[6255] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}acetamido)-3-hidroksipropanoat (224)
[6258] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 13, metil serinat hidrohlorid (3 g, 19.28 mmol), TEA (2.96 ml, 21.21 mmol), N-(terc-butoksikarbonil)glicin (3.38 g, 19.28 mmol) i DCC (4.38 g, 21.21 mmol) u DCM (100ml) dobijeno je traženo jedinjenje (4.5 g, 69%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 20-100% EtOAc / heptan.
[6260] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)
[6262] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 298.95 [M+Na]<+>
[6264] Opšta procedura 14: metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (225)
[6266]
[6268] Metil 2-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}propanamido)-3-hidroksipropanoat (223) (98%, 10.42 g, 35.17 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DCM (280 ml) pod azotom. Reakciona smeša je ohlađena u CO<2>/ MeCN kupatilu (približno -50°C) i mešana 30 min. Zatim je dodat u kapima DAST (5.58 ml, 42.21 mmol) i smeša je mešana na -50°C u trajanju od 2.25 h. K<2>CO<3>(4.86 g, 35.17 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 min, pre nego što je zagrejana na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je potom uronjena u vodeno kupatilo i u reakcionu smešu pažljivo je dodata voda (60 ml) (dolazi do efervescencije) i nakon toga 2 M NaOH (5 ml). Reakciona smeša je mešana još 10 min i zatim su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), profiltrirani i upareni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (10.3 g) kao narandžasto ulje. Sirov proizvod je pkorišćen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6270] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 5.14 (s, 1H), 4.72 (ddt, J = 10.3, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.48 (td, J = 6.2, 1.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
[6271] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 273 [M+H]<+>
[6273] Metil 2-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (226)
[6275]
[6278] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 14, metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}acetamido)-3-hidroksipropanoat (224) (2.5 g, 7.42 mmol) i DAST (1.18 ml, 8.9 mmol) u DCM (70 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.02 g, kvant.) kao žuto ulje.
[6280] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.12 (s, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
[6282] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 258.95 [M+H]<+>
[6284] Opšta procedura 15: metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilat (227)
[6286]
[6289] [1062] Bromo(trihloro)metan (10.4 ml, 105.56 mmol) je dodat u rastvor metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilata (225) (93.2%, 10.28 g, 35.19 mmol) u anhidrovanom DCM (300 ml) pod azotom, ohlađen na 0°C. DBU (15.75 ml, 105.56 mmol) je dodat u kapima i smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2.5 h. Dodat je zasićen vodeni rastvor linumske kiseline (25 ml) nakončegaje dodata voda (100 ml). Reakciona smeša je snažno mešana 10 min. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 100 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran i uparen dajući tako tamno braon ulje (14.6 g). Sirovo ulje je usvo naneto na na slicium dioksid sa MeOH (200 ml). Sirov material je profiltriran kros loj silicijum dioksida [eluacioni gradijent sa heptanom (2 x 500 ml), 25% EtOAc / heptan (2 x 500 ml) i 50% EtOAc / heptan (11 x 500 ml)] pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (8.63g) kao žuto ulje koje očvršćava tokom stajanja. 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.16 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 293.0 [M+Na]<+>
[6291] Metil 2-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (228)
[6293]
[6296] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 15, metil 2-({[(tercbutoksi)karbonil]amino}metil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (226) (2.02 g, 7.43 mmol), DBU (3.33 ml, 22.29 mmol) i bromo(trihloro)metan (2.2 ml, 22.29 mmol) u DCM (75 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.04 g, 55%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent 0-100% TBME / heptan.
[6298] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.19 (s, 1H), 5.19 (br. s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
[6300] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 278.95 [M+Na]<+>
[6302] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (229)
[6304]
[6307] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, LiOH (1.02 g, 42.76 mmol) i metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilat (227) (97%, 6.62 g, 23.76 mmol) u THF (100 ml), i voda (25 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.8 g, 79%) kao beličasto prah
[6309] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.62 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H, delimično zaklonjen pikom koji potiče od HOD), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[6310] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 278.9 [M+Na]<+>
[6312] 2-({[(Terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (230)
[6315] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-({[(tercbutoksi)karbonil]amino}metil)-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (228) (1.04 g, 4.06 mmol) i LiOH (0.15 g, 6.09 mmol) u THF / voda (20 ml / 5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.07 g, kvant.) kao beličast čvrsti ostatak.
[6316] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.29 (s, 1H), 5.39 (br. s, 1H), 4.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 265 [M+Na]<+>
[6318] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (231)
[6320]
[6323] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (229) (3.78 g, 14.75 mmol), HATU (6.17 g, 16.23 mmol), (DIPEA) (8.48 ml, 48.68 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (2.94 g, 14.75 mmol) u THF / vodi (100 ml / 40 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.83 g, 87%) kao žut staklast čvrst proizvod nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc / heptan).
[6325] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 (s, 2H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H, signal delimično zaklonjen pikom koji potiče od HOD), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[6327] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 365.0 [M+H]<+>
[6329] Terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}etil)karbamat (232)
[6331]
[6335] 1
[6336] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (229) (4 g, 15.61 mmol), DIPEA (5.44 ml, 31.22 mmol), HATU (8.9 g, 23.41 mmol), piridin-2-ilmetanamin (2.41 ml, 23.41 mmol) u DMF (65 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (6.03 g) kao žuto viskozno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc / heptan).
[6338] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)
[6340] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 347.1 [M+H]<+>
[6342] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (233)
[6344]
[6347] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (229) (295 mg, 0.76 mmol, 66%), (3-hloropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (246 mg, 1.14 mmol), TEA (0.1 ml, 0.76 mmol) i HATU (0.43 g, 1.14 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (202 mg, 59%, 85% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[6349] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.58 - 8.45 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 1.35 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 381.05 [M+H]<+>
[6351] Terc-butil N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)metil]karbamat (234)
[6353]
[6357] 2
[6358] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-({[(tercbutoksi)karbonil]amino}metil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (230) (0.5 g, 2.06 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.41 g, 2.06 mmol), DIPEA (1.19 ml, 6.81 mmol) i HATU (0.86 g, 2.27 mmol) u THF (15 ml) i DMF (6 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.744 g, 98%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 0-100% EtOAc / heptan.
[6360] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.56 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
[6362] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 351.0 [M+H]<+>
[6364] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235)
[6366]
[6369] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (231) (4.83 g, 12.86 mmol), 4 M HCl u 1,4-dioksanu (50 ml) i DCM (80 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.61 g) kao beličast čvrsti ostatak.
[6371] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.13 (br. s, 3H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 2H), 3.25 (app. q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H)
[6373] HPLCMS (Metod F): [m/z]: 265.1 [M+H]<+>
[6375] 2-(2-Aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (236)
[6377]
[6378] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}etil)karbamat (232) (90%, 6.03 g, 15.68 mmol), 12 M HCl (26.13 ml) u MeOH dobijeno je jedinjenje iz naslova (5.78 g) krem pena.
[6380] 1H-NMR (Metanol-d4, 250 MHz): d[ppm]= 8.80 (dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
[6382] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 246.9 [M+H]<+>
[6384] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (237)
[6386]
[6389] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (233) (85%, 202 mg, 0.45 mmol), MeOH (5 ml) i 4 M HCl u dioksanu (1.65 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (125 mg, 62%) kao braon čvrsta supstanca.
[6391] <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 2H).
[6393] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 281.1 [M+H]<+>
[6395] 2-(Aminometil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (238)
[6397]
[6400] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)metil]karbamat (234) (744 mg, 2.02 mmol) i 4 M HCl u 1,4-dioksanu (15 ml) u DCM (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (668
[6403] 4
[6404] mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak.
[6405] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.79 (s, 1H), 8.73 (br. s, 3H), 8.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H) HPLCMS (Metod F): [m/z]: 251.1 [M+H]<+>
[6407] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 127)
[6409]
[6412] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (1 g, 2.97 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.63 g, 3.26 mmol) i DBU (1.5 ml, 10.08 mmol) u MeCN (30 ml) na sobnoj temperaturi preko noći dobije je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (0.5 g) u AcOH (10 ml) pod azotom na 80°C u trajanju od 3 h. Sirov material je prečišćen baznom prep-HPLC i nakon toga daljim prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa gradient 0-30% MeOH u DCM) dobijen je 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid. Slobodna baza je rastvorena u MeOH (10 ml) i tretirana sa 12 M vodonik hloridom (1.5 ml). Rastvarač/solvent je strogo je uparen pod vakuumom pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (333 mg, 22%) kao beli čvrsti ostatak.
[6414] 1H-NMR (D<2>O, 500 MHz): d[ppm]= 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.86 (ddd, J = 9.6, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, J = 4.3 Hz,4H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
[6416] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 409.1 [M+H]<+>
[6418] 2-(2-{bis[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid tetrahidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 128)
[6419]
[6422] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (Primer Jedinjenje br.
[6423] 127) (305 mg, 0.9 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (216 mg, 1 mmol) i DIPEA (3.15 ml, 18mmol) u DMF (5ml) dobijeno je traženo jedinjenje u obliku slobodne baze nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC. Slobodna baza je tretirana sa 12 M HCl (0.5 ml) u MeOH (5 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje as tetrahidrohlorid so (5 mg, 0.8%) kao braon ostatak.
[6425] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[6427] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 553.2 [M+H]<+>
[6429] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 171)
[6431]
[6434] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (236) (86%, 1.2 g, 3.25 mmol), DBU (1.46 ml, 9.76 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.69 g, 3.58 mmol) u MeCN (30 ml) dobijen je sirov intermedijer, koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (0.52 g) u AcOH (10 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.22 g, 12%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[6435] 1H-NMR (D<2>O), 500 MHz): d[ppm]= 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (dt, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 6.2, 3.3 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
[6437] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 391.2 [M+H]<+>
[6439] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 173)
[6441]
[6444] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (237) (75%, 120 mg, 0.25 mmol), DBU (76 µl, 0.51 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (48 mg, 0.25 mmol) u MeCN (5ml) dobijen je sirov intermedijer, koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (36.9 mg) u AcOH (2 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (4.6mg, 3%) kao clear film nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6446] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.44 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 8H)
[6448] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 425.2 [M+H]<+>
[6450] 2-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 206)
[6452]
[6455] [1094] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(aminometil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (238) (300 mg, 0.93 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (196 mg, 1.02 mmol) i DBU (471.1 µl, 3.16 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (156 mg, 2.79 mmol) u AcOH (5 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (20 mg, 27%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim sa fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 2-20% MeOH / DCM.
[6457] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H)
[6458] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 395.1 [M+H]<+>
[6460] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 126)
[6462]
[6465] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (100 mg, 0.3 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (43.3 mg, 0.3 mmol), DIPEA (0.207 ml, 1.19 mmol) i anhidrovan MgSO<4>(200 mg) u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(17 mg, 0.45 mmol) dajući jedinjenje u obliku slobodne baze nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (5 ml) i treated sa 12M HCl (1 ml) tokom 30 min pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (64 mg, 42%) kao bela higroskopna čvrsta supstanca.
[6467] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.57 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.88 (ddt, J = 13.4, 8.9, 4.1 Hz, 3H), 7.68 (td, J = 6.3, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[6469] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 395.2 [M+H]<+>
[6471] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 137)
[6472]
[6475] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (236) (430 mg, 1.31 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (229 mg, 1.57 mmol) i DIPEA (0.91 ml, 5.23 mmol) u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 17 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(74 mg, 1.96 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (380 mg, 77%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent od 0-20% MeOH / DCM.
[6477] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 4H)
[6479] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 377.2 [M+H]<+>
[6481] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 141)
[6483]
[6486] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (237) (118 mg, 0.31 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (54 mg, 0.37 mmol) i DIPEA (0.216 ml, 1.24 mmol) u MeOH (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(18 mg, 0.46 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (51 mg, 40%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6488] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.41 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 2H)
[6490] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 411.2 [M+H]<+>
[6491] 2-(2-{[2-(4,5-Difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 257)
[6493]
[6496] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (350 mg, 1.04 mmol), N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)prop-2-enamid (K10) (250 mg, 1.10 mmol) i DBU (465 µl, 3.11 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je intermedijer (193 mg) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-20% MeOH / DCM). Itermedijer je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (88 mg, 1.57 mmol) u AcOH (2 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (14 mg, 8%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[6498] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 8H)
[6500] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 445.2 [M+H]<+>
[6502] 2-(2-{[2-(4-Hloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 226)
[6504]
[6507] [1104] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (340 mg, 1.01 mmol), N-(3-hloro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (H) (245 mg, 1.08 mmol) i DBU (147 µl, 0.98 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (81 mg, 1.45 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (31 mg, 19%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim i sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM).
[6509] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 (m, 2H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 8H)
[6511] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 443.1 [M+H]<+>
[6513] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(4-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 227)
[6515]
[6518] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (301 mg, 0.89 mmol), N-(2-metoksi-6-nitrofenil)prop-2-enamid (I) (198 mg, 0.89 mmol) i DBU (0.4 ml, 2.68 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je parcijalno prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 0-10% MeOH u DCM. Intermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (86 mg) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2 mg, 1%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC followed by fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[6520] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 3.14 - 3.05 (m, 4H)
[6522] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[6524] 2-(2-{[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 228)
[6527] 1
[6528]
[6531] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (200 mg, 0.59 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (198 mg, 0.89 mmol) i DBU (266 µl, 1.78 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je intermedijer koji je parcijalno prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa eluacionim gradijentom od 0-10% MeOH u DCM. Intermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (114 mg) u AcOH (2 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (10 mg, 5%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim i sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM) i kp-NH flash chromatography (eluiranje gradijentom od 0-4% MeOH / DCM).
[6533] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.72 -7.67 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 8H)
[6535] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 427.1 [M+H]<+>
[6537] 2-(2-{[2-(7-Hloro-4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 247)
[6539]
[6542] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (300 mg, 0.89 mmol), N-(6-hloro-3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K2) (272 mg, 0.89 mmol) i DBU (0.398 ml, 2.67 mmol) u MeCN (15 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je prečišćen fleš hromatografijom na kolonikoristeći eluacioni gradijent 0-15% MeOH u DCM. Intermedijerd je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (145 mg) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija jedinjenje
[6545] 2
[6546] iz naslova (7 mg, 2%) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-35% MeOH / DCM) pa zatim hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM) i baznom prep-HPLC.
[6548] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 6H), 3.07 - 3.03 (m, 2H)
[6550] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 461.1 [M+H]+
[6552] 2-(2-{[2-(4,6-Difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 249)
[6554]
[6557] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (500 mg, 1.48 mmol), N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)prop-2-enamid (K4) (338 mg, 1.48 mmol) i DBU (0.664 ml, 4.45 mmol) u MeCN (15 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je parcijalno prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0-20% MeOH u DCMIIntermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (145 mg) u AcOH (4ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (23 mg, 8%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM) pa zatim hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[6559] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.73 -7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 8H)
[6561] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 445.2 [M+H]<+>
[6563] 2-(2-{[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 250)
[6564]
[6567] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (1.07 g, 2.59 mmol, 82% čistoća), N-(5-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (J) (0.54 g, 2.59 mmol) i DBU (1.28 ml, 8.54 mmol) u MeCN (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h dobijena je sirova smeša mono : bis-alkilovanih (1:1.4) adukata (1.1 g) koja je dalje reagovala sa gvožđem u prahu (0.52 g) u AcOH (8 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (90 mg, 9%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM), pa zatim kp-NH fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-2% MeOH / DCM), i potom fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) i baznom prep-HPLC.
[6569] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.52 - 8.47 (m, 2H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.72 -7.66 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 8H)
[6571] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 427.2 [M+H]<+>
[6573] 2-(2-{[2-(4,7-Difluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid ( Primer Jedinjenje br. 251)
[6575]
[6578] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (400 mg, 1.19 mmol), N-(3,6-difluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K6) (316 mg, 1.20 mmol) i DBU (0.53 ml, 3.56 mmol) u MeCN (15 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je parcijalno prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 0-20% MeOH u DCM. Ovaj
[6581] 4
[6582] intermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (230 mg) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (63 mg, 14%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM) pa zatim hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[6584] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 8H).
[6586] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 445.2 [M+H]<+>
[6588] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[4-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil}amino)etil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 256)
[6590]
[6593] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (300 mg, 0.89 mmol), N-[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]prop-2-enamid (K8) (272 mg, 0.90 mmol) i DBU (398 µl, 2.67 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je parcijalno prečišćen fleš hromatografijom na koloni pomoću gradijenta od 0-10% MeOH u DCM. Intermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (177 mg) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (99 mg, 26%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-25% MeOH / DCM) pa zatim hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-6% MeOH / DCM).
[6595] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 4H)
[6597] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 477.4 [M+H]<+>
[6599] 2-(2-{[2-(4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 236)
[6600]
[6603] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (236) (350 mg, 0.95 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (206 mg, 0.95 mmol), DBU (1.0 ml, 2.85 mmol) u MeCN (15 ml) dobijena je sirova smeša koja je parcijalno prečišćena fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM). Smeša je dalje reagovala sa gvožđem u prahu (136 mg) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (9 mg, 4%) kao pale braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM), kp-NH fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) i baznom prep-HPLC.
[6605] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 6H), 3.08 - 3.02 (m, 2H)
[6606] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 409.1 [M+H]<+>
[6608] Metil 2-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}propanamido)-3-hidroksibutanoate (315)
[6610]
[6613] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 13, metil L-threoninate hidrohlorid (1:1) (11 g, 64.9 mmol), N-(terc-butoksikarbonil)-beta-alanine (12.3 g, 64.9 mmol), TEA (9.94 ml, 71.3 mmol) i DCC (14.7 g, 71.3 mmol) u DCM (250 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (16.4 g, 72.4%, 87% čistoća) kao viskozno žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc/ heptan). 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 6.35 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (qd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[6615] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 291.05 [M+H]<+>
[6616] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (316)
[6618]
[6621] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 14, metil 2-(3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}propanamido)-3-hidroksibutanoate (315) (1 g, 2.87 mmol, 87% čistoća), DAST (0.45 ml, 3.44 mmol) i K<2>CO<3>(0.79 g, 5.73 mmol) in anhidrovan DCM (25 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.61 g, 67%) kao bledo žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.22 (br s, 1H), 4.87 (dq, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
[6623] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksilat (317)
[6625]
[6628] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 15, metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (316) (0.61 g, 1.98 mmol), bromo(trihloro)metan (0.59 ml, 5.95 mmol) i DBU (0.89 ml, 5.95 mmol) u DCM (15 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.42 g, 71%) kao tamno narandžasto ulje koje očvršćuje tokom stajanja nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[6630] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 4.94 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
[6632] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 284.95 [M+H]<+>
[6634] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (318)
[6635]
[6638] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksilat (317) (0.42 g, 1.42 mmol), LiOH (0.067 g, 2.84 mmol) u THF (8 ml) i voda (2 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.4 g, 98%) kao svetlo narandžasto ulje koje očvršćuje stajanjem.
[6640] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 12.72 (s, 1H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H) [CH<3>pik zaklonjen DMSO pikom]
[6641] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 293.00 [M+Na]<+>
[6643] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (319)
[6645]
[6648] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (318) (0.4 g, 1.39 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.415 g, 2.09 mmol), DIPEA (0.8 ml, 4.59 mmol) i HATU (0.79 g, 2.09 mmol) u DMF (6 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.653 g, 79%, 64% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[6650] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.44 - 8.30 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.46 -7.34 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[6652] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 379.05 [M+H]<+>
[6654] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (320)
[6655]
[6658] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1,3-oksazol-2-il)etil]karbamat (319) (0.65 g, 1.10 mmol, 64% čistoća) i 12M HCl (1.16 ml, 11.04 mmol) u MeOH (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.51 g, 76% čistoća) kao higroskopan beličast čvrsti ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6660] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 8.55 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 3H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H) [CH<2>pik zaklonjen the H<2>O]
[6662] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 279.2 [M+H]<+>
[6664] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-2-[2-({2-[(2-nitrofenil)karbamoil]etil}amino)etil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 230)
[6666]
[6669] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (320) (0.51 g, 1.11 mmol, 76% čistoća), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.4 g, 2.09 mmol) i DBU (0.69 ml, 4.59 mmol) u MeCN (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h dobijena je smeša mono : bisalkilovanih (1:3.6) adukata koji su dalje reagovali sa gvožđem u prahu (0.31 g) u AcOH (3.5 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.12 g, 20%) kao svetlo zelen čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-30% MeOH / DCM), pa zatim i sa fleš hromatografijom na koloni (KP-NH, eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM) i na kraju prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa sporim gradijentom od 0-30% MeOH / DCM).
[6670] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 8.33 - 8.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 4.65 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.15 -3.07 (m, 6H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H)
[6672] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 423.1 [M+H]<+>
[6674] Opšta Shema 12 prethodno data:
[6676] 2-(2-{[2-(5-cijano-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 265)
[6678]
[6681] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (235) (400 mg, 1.19 mmol) i N-(4-cijano-2-nitrofenil)prop-2-enamid (K12) (325 mg, 1.49 mmol) i DBU (0.53 ml, 3.56 mmol) u MeCN (12 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (239 mg, 4.28 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (24 mg, 5%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[6683] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.01 -7.95 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 -7.38 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 8H)
[6685] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 434.2 [M+H]<+>
[6687] Opšta Shema 13 prethodno data:
[6689] Metil 1-(cijanometil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (239)
[6691]
[6692] Metil 1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (5 g, 39.34 mmol) i 2-bromoacetonitril (2.7 ml, 39.34 mmol) u DMF (45 ml) su mešani 5 min. K<2>CO<3>(5.44 g, 39.34 mmol) je dodat i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 23 h. Rastvarač je uparen u vakuumu, dodata je voda (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (8 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani 5% vodenim LiCl (2 x 20 ml), brine (2 x 20 ml), osušeni (MgSO4), profiltrirani i upareni dajući tako smešu regiozsomera (1.5:1) kao tamno braon ulje (5.27 g). Sirov material je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10 do 100% EtOAc / heptan) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (3.5g, 45%) kao svetlo braon ulje koje očvtšćava stajanjem.
[6694] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.30 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
[6695] Metil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (240)
[6697]
[6700] Metil 1-(cijanometil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (239) (1 g, 6.02 mmol), di-tercbutil dikarbonat (2.63 g, 12.04 mmol) i TEA (1.7 ml, 12.04 mmol) u EtOH (30 ml) su mešani 5 min pre nego što je dodat 10% paladijum ma ugljeniku (128 mg, 0.602 mmol). Reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i ostatak je ispran sa EtOH (30 ml). Filtrate je uparen dajući tako braon ulje koji stajanjem počinje da kristališe (1.95 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0 do 100% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.35 g, 69.7%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[6702] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.13 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (app q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
[6704] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 271.1 [M+H]<+>
[6706] 1-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina (241)
[6708]
[6712] 1
[6713] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, LiOH (0.11 g, 4.72 mmol) i metil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (240) (0.87 g, 2.69 mmol) u THF (20 ml) / voda (5 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.71 g, 100%) kao čvrsti ostatak krem boje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6715] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.54 (s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.34 (app q, J = 5.8 Hz, 2H) zaklonjen pikom koji potiče od H<2>O , 1.34 (s, 9H)
[6716] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 257.05 [M+H]<+>
[6718] Terc-butil N-[2-(3-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]karbamat (242)
[6720]
[6723] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina (241) (0.5 g, 1.95 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.58 g, 2.93 mmol), DIPEA (1.7 ml, 9.76 mmol), HATU (1.11 g, 2.93 mmol) u DMF (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.55 g, 76%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0 do 10% MeOH / DCM) pa zatim i drugom fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0 do 10% MeOH / EtOAc).
[6725] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (app q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[6727] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 365.15 [M+H]<+>
[6729] Terc-butil N-[2-(3-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]karbamat (243)
[6731]
[6735] 2
[6736] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina (241) (0.58 g, 2.26 mmol), (3-hloropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (0.732 g, 3.4mmol), HATU (1.29 g, 3.4 mmol), DIPEA (1971 µl, 11.32 mmol) u DMF (11 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.87 g, 96%) kao braon pena nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni eluiranje gradijentom od 0 do 10% MeOH / DCM.
[6738] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (app q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)
[6739] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 381.05 [M+H]<+>
[6741] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid dihidrohlorid (244)
[6743]
[6746] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (2.48 ml) i terc-butil N-[2-(3-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]karbamat (242) (0.54 g, 1.49 mmol) u MeOH (10 ml) at 40°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.52 g, 100%) kao beličasta pena. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6748] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
[6750] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 265.05 [M+H]<+>
[6752] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid dihidrohlorid (245)
[6754]
[6755] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (3.6ml) i terc-butil N-[2-(3-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-1,2,4-triazol-1/il)etil]karbamat (243) (0.87g, 2.17mmol) u MeOH (15 ml) na 40°C tokom 3h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.84g, 99%) kao dbetlo narandžasta pena.
[6757] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.69 (s, 1H)
[6759] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 280.95 [M+H]<+>
[6761] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 169)
[6763]
[6766] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1H-1,3-Benzodiazol-2-karbaldehid (104 mg, 0.71 mmol), 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid dihidrohlorid (244) (200 mg, 0.59 mmol) i DIPEA (0.41 ml, 2.37 mmol) u MeOH (8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 17 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(32 mg, 0.86 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (79 mg, 34%) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6767] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (app t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 38.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 395.2 [M+H]<+>
[6769] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 181)
[6772] 4
[6773]
[6776] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, DBU (0.39 ml, 2.58 mmol), 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[6777] dihidrohlorid (244) (300 mg, 0.86 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (165 mg, 0.86 mmol) u MeCN (14 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijen je sirov intermedijer (0.364 g) kao smeša mono:bis-alkilovanih (2:1) adukata. Smeša je rastvorena u AcOH (5 ml),dodato je gvožđe (112 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 4 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (20 mg, 11%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC followed by fleš hromatografijom na koloni (x 2) (KP-NH, eluiranje gradijentom 0-30% MeOH / DCM i 5-20% MeOH / DCM).
[6779] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H)
[6781] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 409.3 [M+H]<+>
[6783] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 170)
[6785]
[6788] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1H-1,3-Benzodiazol-2-karbaldehid (156 mg, 1.07 mmol), 1-(2-aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid dihidrohlorid (245) (350 mg, 0.89 mmol) i DIPEA (0.62 ml, 3.56 mmol) u MeOH (10 ml) na 40°C tokom 2 h, nakon leg aje dodat NaBH<4>(50.5 mg, 1.34 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (190 mg, 52%) kao krem čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[6789] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 37.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 411.3 [M+H]<+>
[6791] Opšta Shema 14 prethodno data
[6793] Metil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilat (246)
[6795]
[6798] DIAD (9.39 ml, 43.61 mmol) je dodat u kapima u u ledu ohlađen rastvor metil 1H-pirazol-4-karboksilata (5 g, 39.65 mmol), terc-butil (2-hidroksietil)karbamata (6.13 ml, 39.65 mmol) i PPh<3>(11.44 g, 43.61 mmol) u THF (300 ml). Reakcioni rastvor je potom ostavljen se zagreje do sobne temperature i mešan 1.5 h. Reakcionaojsmeši je dodata voda (150 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli , osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i uparen je rastvarač/solvent dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 15-100% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (11.3 g, 68%) kao beli čvrsti ostatak.
[6800] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
[6802] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 270.1 [M+H]<+>
[6804] Etil 1-(cijanometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat (247)
[6806]
[6809] [1160] Smeša etil 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat (2 g, 11.89 mmol), bromoacetonitril (1.24 ml, 17.84 mmol), K<2>CO<3>(3.29 g, 23.78 mmol) i aceton (6 ml) su zagrevani na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 h. Dodato je još bromoacetonitrila (0.828 ml, 11.89 mmol) smeša je zagrevan ana 100°C pod mikrotalasnim zračenjem još 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, ostatku je dodata voda (100 ml) i ekstrahovano je sa EtOAc (5 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent 0-20% MeOH / DCM dobijeno je traženo jedinjenje (2.22 g, 71%) kao narandžast čvrst ostatak.
[6810] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 5.42 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[6812] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 207.95 [M+H]<+>
[6814] Etil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat (248)
[6816]
[6819] Suspeanzija etil 1-(cijanometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilata (247) (2.22 g, 9.64 mmol), BOC anhidrid (4.21 g, 19.27 mmol), TEA (2.69 ml, 19.27 mmol) i paladijuma na ugljeniku(10% tež., 0.103 g, 0.964 mmol) u EtOH (100 ml) je mešana u atomsferi vodonika u trajanju od 28 h. Reakciona smeša je profiltrirana i ostatak je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrati su upareni u vakuumu i ostatak je particionisan između vode (100 ml) i EtOAc (50 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent 70-100% EtOAc / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (1.52 g, 51%) kao žuto-braon čvrsta supstanca.
[6821] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 6.90 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[6823] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 312.45 [M+H]<+>
[6825] Etil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (248)
[6827]
[6828] Rastvor etil 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (3 g, 14.41 mmol), terc-butil (2-hidroksietil)karbamata (2.45 ml, 15.85 mmol) i PPh<3>(4.16 g, 15.85 mmol) u THF (50 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodata je dodatna količina (2-hidroksietil)karbamata (2.45 ml, 15.85 mmol) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi još 48 h. Reakcionom rastvoru je dodata voda (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (30 ml), osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni dajući žuto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-80% TBME / heptan) dobijen je ostatak koji je ponovo prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-60% TBME / heptan) providing traženo jedinjenje (1.19 g, 21%) kao beli čvrsti ostatak.
[6830] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.97 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.27 (m , 2H), 3.59 (app q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[6831] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 374 [M+Na]<+>
[6833] 1-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (249)
[6835]
[6838] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, LiOH (0.72 g, 30.08 mmol) i 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilat (246) (54%, 5 g, 10.03 mmol) u THF (80 ml) i voda (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (2.6 g, 96.5%). Jedinjenje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja
[6840] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (app q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 19.0 Hz, 9H)
[6842] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 255.95 [M+H]<+>
[6844] 1-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (250)
[6846]
[6847] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat (247) (1 g, 2.58 mmol, 80% čistoća) i LiOH (0.37 g, 15.49 mmol) u THF (60 ml) i voda (30 ml) at 70°C dobijeno je traženo jedinjenje (0.417 g, 52%, 90% čistoća) kao žut čvrsti ostatak.
[6849] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.02 (s, 1H), 6.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
[6851] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 284.05 [M+H]<+>
[6853] 1-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (251)
[6855]
[6858] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, LiOH (0.241 g, 10.08 mmol) i etil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (248) (89%, 1.18 g, 2.99 mmol) u THF / voda (25 ml / 8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.54 g, 45%) kao beli čvrsti ostatak.
[6860] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.03 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.36 - 4.18 (br m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
[6862] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 346.1 [M+Na]<+>
[6864] Terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)karbamat (252)
[6866]
[6869] [1172] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (249) (0.50 g, 1.96 mmol), 1-(piridin-2-il)metanamin (0.30 ml, 2.94 mmol), DIPEA (1.0 ml, 5.88 mmol) i HATU (1.12 g, 2.94 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.647 g, 56%, 59% čistoća) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 3:2 EtOAc / heptan i 100% EtOAc). Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
[6871] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 346.3 [M+H]<+>
[6873] Terc-butil N-{2-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1H-pirazol-1-il]etil}karbamat (253)
[6875]
[6878] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (249) (0.7 g, 2.74 mmol), 5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amin hidrohlorid (0.7 g, 4.11 mmol), DIPEA (1.4 ml, 8.23 mmol) i HATU (1.56 g, 4.11 mmol) u DMF (15 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.709 g, 70%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 80-100 % EtOAc / heptan).
[6880] 1H-NMR (MeOD-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.95 (dt, J = 16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.66 (ddt, J = 11.3, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
[6882] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 372.1 [M+H]<+>
[6884] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (254)
[6886]
[6889] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (249) (0.35 g, 1.3 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.46 g, 1.95 mmol), DIPEA (1.13 ml, 6.51 mmol) i HATU (0.74 g, 1.95 mmol) u DMF (7 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.4 g,
[6892] 4
[6893] 82%) as narandžast foam nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% MeOH / EtOAc).
[6895] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.40 - 8.37 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.78 (dd, J = 4.4 i 1.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
[6897] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 364.40 [M+H]<+>
[6899] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (255)
[6901]
[6904] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (249) (0.7 g, 2.74 mmol), (3-hloropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (0.89 g, 4.11 mmol), DIPEA (2.39 ml, 13.71 mmol) i HATU (1.56 g, 4.11 mmol) u DMF (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.79 g, 76%) kao viskozno braon ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% MeOH / EtOAc). Ulje očvršćava stajanjem. 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.48 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.78
[6906] (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (app q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
[6907] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 380.4 [M+H]<+>
[6909] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (256)
[6911]
[6914] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (250) (0.42 g,
[6917] 4 1
[6918] 1.33 mmol, 90% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.47 g, 2.0 mmol), DIPEA (1.16 ml, 6.67 mmol) i HATU (0.76 g, 2.0 mmol) u THF (15 ml) i DMF (3 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.40 g, 77%) kao bezbojan staklast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 60-100% EtOAc / heptan). 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 -7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
[6920] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 392.1 [M+H]<+>
[6922] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (257)
[6924]
[6927] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (251) (90%, 0.54 g, 1.53 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.23 g, 1.8 mmol), DIPEA (0.87 ml, 5.01 mmol) i HATU (0.57 g, 1.5 mmol) u DMF (3 ml) i THF (15 ml) na sobnoj temperaturi tokom 72 h, gave the dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.646 g, 65%) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 5-100% EtOAc / heptan). 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 432.1 [M+H]<+>
[6929] 1-(2-Aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (258)
[6931]
[6934] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (6.5 ml) i terc-butil N-(2-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)karbamat (252) (0.647 g, 1.11 mmol,
[6937] 4 2
[6938] 59% pure) u MeOH (6.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.513 g, kvant.) kao svetlo žuto ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6940] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 9.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 3H)
[6942] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 246 [M+H]<+>
[6944] 1-(2-Aminoetil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (259)
[6946]
[6949] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (3.2 ml) i terc-butil N-{2-[4-({5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}karbamoil)-1H-pirazol-1-il]etil}karbamat (253) (0.709 g, 1.909 mmol) u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 20 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.745 g, kvant.) kao siv čvrst ostatak.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4): d[ppm]= 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 272.05 [M+H]<+>
[6951] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (260)
[6953]
[6956] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (3.67 ml) i terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (254) (0.4 g, 1.1 mmol) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova
[6959] 4
[6960] (0.38 g, kvant.) kao pena krem boje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6962] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (br s, 3H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (app h, J = 5.7 Hz, 2H)
[6963] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 264.05 [M+H]<+>
[6965] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (261)
[6967]
[6970] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (6.5 ml) i terc-butil N-[2-(4-{[(3-hloropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (255) (0.79 g, 1.97 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 25 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.7 g, 95%) kao bež čvrsti ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6972] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.69 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H)
[6974] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 279.9 [M+H]<+>
[6976] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (262)
[6978]
[6981] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (256) (0.4 g, 1.02 mmol) i 12 M HCl (1.7 ml) u MeOH (5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.399 g, 93% čistoća) kao beli čvrsti ostatak.
[6984] 4 4
[6985] 1H-NMR (Metanol-d4, 500MHz): d[ppm]= 8.64 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 4.86 - 4.85 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 292 [M+H]<+>
[6987] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (263)
[6989]
[6992] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12 M HCl (2.1 ml) i terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etil]karbamat (257) (80%, 0.68 g, 1.26 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 17 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.588 g, 93.4%) kao ružičast čvrst ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[6994] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.69 (s, 7H)
[6996] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 332.2 [M+H]<+>
[6998] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 92)
[7000]
[7003] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (258) (256 mg, 0.805 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (129 mg, 0.885 mmol) i DIPEA (0.70 ml, 4.02 mmol) u MeOH (7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 65 h, i nakon dodatkog NaBH<4>(46 mg, 1.21 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (58 mg, 19%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC.
[7006] 4
[7007] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H)
[7008] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 376.2 [M+H]<+>
[7010] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 132)
[7012]
[7015] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (259) (150 mg, 0.38 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (67 mg, 0.46 mmol) i DIPEA (0.267 ml, 1.53 mmol) u MeOH (6 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, i nakon dodatka NaBH<4>(22 mg, 0.57 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (23 mg, 15%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i potod sa fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / EtOAc).
[7017] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H)
[7018] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 402.1 [M+H]<+>
[7020] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 145)
[7022]
[7026] 4
[7027] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (260) (200 mg, 0.59 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (104 mg, 0.71 mmol) i DIPEA (0.41 ml, 2.38 mmol) u MeOH (8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, i kanon dodatog NaBH<4>(32.7 mg, 0.87 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (91 mg, 40%) kao bezbojan film nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[7029] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 2.96 (app br s, 2H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 394.1 [M+H]<+>
[7031] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 138)
[7033]
[7036] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (261) (200 mg, 0.54 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (94.5 mg, 0.65 mmol) i DIPEA (0.38 ml, 2.16 mmol) u MeOH (8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(30.6 mg, 0.81 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (127 mg, 56%) kao svetlo zelena pena nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7038] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (br m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H)
[7040] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 410.2 [M+H]<+>
[7042] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 142)
[7045] 4
[7046]
[7049] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (262) (150 mg, 0.384 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (73 mg, 0.499 mmol), DIPEA (0.268 ml, 1.537 mmol) i MgSO<4>(100 mg) u MeOH (7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, i nakon dodatog NaBH<4>(22 mg, 0.576 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (14 mg, 9%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7051] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
[7053] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 422.3 [M+H]<+>
[7055] 1-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 156)
[7057]
[7060] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[7061] dihidrohlorid (263) (81%, 100 mg, 0.20 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (35 mg, 0.24 mmol) i DIPEA (0.14 ml, 0.8 mmol) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, i nakon dodatog NaBH<4>(22 mg, 0.6 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (12 mg, 13%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM).
[7063] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.12 (t, 2H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.99 (s, 2H)
[7066] 4
[7067] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 462.1 [M+H]<+>
[7069] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 109)
[7071]
[7074] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, 1-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (258) (250 mg, 0.79 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol hidrohlorid (340 mg, 1.58 mmol) i DIPEA (2.1 ml, 11.8 mmol) u DMF (7.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 6 d pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (17 mg, 5%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa prep-HPLC, followed by (KP-NH) fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 4:6 EtOAc / heptan do 100% EtOAc potom 20% MeOH: 80% DCM i nakon toga baznom prep-HPLC (MeCN / Voda , 2 mM NH<4>HCO<3>).
[7075] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.10 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H)
[7076] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 390.2 [M+H]<+>
[7078] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid tetrahidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 111)
[7080]
[7083] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (260) (0.7 g, 2.08 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol (0.451 g, 2.499 mmol) i DIPEA (5.4 ml, 31.23 mmol) u DMF
[7086] 4
[7087] (15 ml) na 30°C tokom 6 d dobijen je proizvod u obliku slobodne baze (63 mg) nakon prečišćavanja hromatografijom na silika gel koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / EtOAc) i nakon toga sa baznom prep-HPLC. Proizvod u obliku slobodne baze je rastvoren u MeOH (3 ml) i 12 M HCl(2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (65 mg, 5.6%) kao braon čvrsta supstanca.
[7089] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (d, J = 7.6 Hz, 6H)
[7091] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 408.2 [M+H]<+>
[7093] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 131)
[7095]
[7098] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, 1-(2-aminoetil)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (259) (0.2 g, 0.51 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol hidrohlorid (0.13 g, 0.61 mmol) i DIPEA (0.44 ml, 2.55 mmol) u DMF (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 72 h pa zatim zagrevanjem na 40°C u trajanju od 21 h dobijen je proizvod u obliku slobodne baze (55 mg) nakon prečišćavanja baznom prep-HPLC. Proizvod u obliku slobodne baze je rastvoren u MeOH (3 ml) i 12 M HCl (0.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.049 g, 18%) kao braon čvrsta supstanca.
[7100] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 5.80 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 6H), 3.34 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.23 -3.17 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H)
[7102] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 416.1 [M+H]<+>
[7105] 41
[7106] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 144)
[7108]
[7111] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-hloropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (261) (0.45 g, 1.28 mmol), 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol (0.28 g, 1.53 mmol) i DIPEA (3.3 ml, 19.14 mmol) u DMF (7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 66 h, zatim zagrevan na 40°C tokom 90 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (112 mg, 21%) kao bezbojni film nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[7113] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.10 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.38 (br m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 4H), 2.93 - 2.89 (m, 2H)
[7115] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 424.1 [M+H]<+>
[7117] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 162)
[7119]
[7122] [1216] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, DBU (62.94 µl , 0.42 mmol), 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (263) (81%, 140 mg, 0.28 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (52.84 mg, 0.27 mmol) u MeCN (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijen je ostatak (0.160 g) kao smeša mono:bis-alkilovanih (1:1) adukata.
[7124] Ostatak je rastvoren u AcOH (4 ml). Dodato je gvožđe (0.03 g) i reakcija je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen vodom (5 ml). Smeša ohlađena u ledenom kupatilu i povećana joj je baznost do pH 12 dodatkom 10 M NaOH. Dodata je voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana sa CHCl<3>:IPA (4:1, 4 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 5-10% MeOH / DCM pa zatim sa 0-10% 7 N NH<3>u MeOH / DCM) nakon čega je sledilo prečišćavanja basznom prep-HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (19 mg, 13.9%) kao bezbojno ulje.
[7126] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.11 (br s, 1H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (br m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (br m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H)
[7128] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 476.2 [M+H]<+>
[7130] Etil 1-[2-(benziloksi)-2-oksoetil]-1H-pirazol-4-karboksilat (268)
[7132]
[7135] Benzil bromoacetat (2.82 ml, 18 mmol) je dodat u kapima u ledeno hladnu suspenziju etil 1H-pirazol-4-karboksilata (2.3 g, 16 mmol) i K<2>CO<3>(3.4 g, 25 mmol) u DMF (20 ml). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 2 h. Smeša je razblažena dietil etrom (100 ml) i isprana vodom (2 x 40 ml) i rastvorom soli (5 x 20 ml). Organska faza je osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 0-100% DCM / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (1.57 g, 33%) kao bezbojno ulje.
[7137] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7139] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 288.95 [M+H]<+>
[7141] 2-[4-(Etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il]sirćetna kiselina (269)
[7142]
[7145] Suspenzija etil 1-[2-(benziloksi)-2-oksoetil]-1H-pirazol-4-karboksilat (268) (1.57 g, 5.44 mmol) i paladijum na ugljeniku (10% tež, 0.590 g, 0.55 mol) u EtOH (50 ml)je mešana u atmosferi vodonika u trajanju od 2.5 h. Smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i ostatak je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrati su upareni u vakuumu pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.99 mg, 92%) kao žut čvrsti ostatak.
[7147] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7149] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 198.9 [M+H]<+>
[7151] Etil 1-({[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]karbamoil}metil)-1H-pirazol-4-karboksilat (270)
[7153]
[7156] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, HATU (1.1 g, 2.88 mmol), 2-[4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il]sirćetna kiselina (269) (0.476 g, 2.4 mmol), 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)ethan-1-amin dihidrohlorid (0.62 g, 2.64 mmol) i DIPEA (1.67 ml, 9.61 mmol) u THF (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dali su traženo jedinjenje (0.676 g, 82%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (eluiranjem sa eluacionim gradijentom 0-8% MeOH / DCM).
[7157] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.9 Hz, 3H), 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 342.1 [M+H]<+>
[7159] 1-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]karbamoil}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (271)
[7162] 41
[7163]
[7166] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 1-({[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]karbamoil}metil)-1H-pirazol-4-karboksilat (270) (667 mg, 1.95 mmol) i LiOH (140 mg, 5.85 mmol) u THF /voda (30 ml / 4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, dali su sirovo traženo jedinjenje (420 mg) kao beli ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 314 [M+H]<+>
[7167] 1-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]karbamoil}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 117 - Referentni Primer )
[7169]
[7172] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, sirov 1-({[2-(1 H-1 ,3-benzodiazol-2-il)etil]karbamoil}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (271) (200 mg), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (140 mg, 0.7 mmol), DIPEA (0.44 ml, 2.55 mmol) i HATU (290 mg, 0.76 mmol) u THF (10 ml) i DMF (2 ml) dobijeno je traženo jedinjenje kao slobodna baza nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC. Slobodna baza je konvertovana u di HCl so (28 mg, 9%) nakon tretamana sa 12M HCl (1 ml) u MeOH (5 ml).
[7174] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 7.67 (dt, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 6.2, 3.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.79 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
[7175] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 422.2 [M+H]<+>
[7177] Opšta Shema 15 prethodno data:
[7179] 1-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (272)
[7182] Etil 1H-pirazol-4-karboksilat (0.2 g, 1.427 mmol), terc-butil 4-[(metilsulfonil)oksi]piperidin-1-karboksilat (0.362 g, 1.296 mmol) u DMF (5 ml) su mešani 5 min. Reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C i u porcijama je dodat NaH (0.234 g, 5.85 mmol). Po završetku izdvajanja gasova, reakcioni rastvor je zagevan na 50°C u trajanju od 26 h. Reakcioni rastvor je ohlađe, dodata je voda (15 ml) i uparen do suva. Dodata je voda (40 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 15 ml). Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom zasićenog rastvora KHSO<4>do pH 3 i ekstrahovan sa EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.331 g, 79%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[7184] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.79 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
[7185] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 318.0 [M+Na]<+>
[7187] Terc-butil 4-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (273)
[7189]
[7192] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-{1-[(tercbutoksi)karbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (272) (301 mg, 1.02 mmol), 3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (358 mg, 1.53 mmol), DIPEA (0.8 ml), HATU (581 mg, 1.53 mmol) u THF (15 ml) i DMF (3 ml) dali su traženo jedinjenja (315 mg, 65%) kao staklasti čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan).
[7193] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6 i 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 404.1 [M+H]<+>
[7196] 41
[7197] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid (274)
[7199]
[7202] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, 12M HCl (1.1ml) i terc-butil 4-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (273) (315 mg, 0.664 mmol) u MeOH (4 ml) na 35°C tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (277 mg) kao beličast čvrsti ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[7204] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 4H)
[7206] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 304 [M+H]<+>
[7208] 1-[1-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 150)
[7210]
[7213] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, 2-(Hlorometil)-1H-benzimidazol (71 mg, 0.424 mmol), N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (274) (99 mg, 0.326 mmol) i DIPEA (0.171 ml, 0.98 mmol) u DMF (2 ml) at 30°C for 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (21 mg, 15%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC i nakon toga prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / EtOAc).
[7215] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.28 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.14 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H)
[7218] 41
[7219] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 434.3 [M+H]<+>
[7221] 1-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]piperidin-4-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 198)
[7223]
[7226] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, DBU (0.28 ml, 1.89 mmol), N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
[7227] dihidrohlorid (274) (248 mg, 0.47 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (154 mg, 0.8 mmol) u MeCN (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 17 h dali su traženi intermedijer (200 mg, 82%) nakon što je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-25% MeOH / EtOAc) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova kao žut čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 496.1 [M+H]<+>
[7229] Intermedijer je dalje tretiran gvožđem u prahu (87 mg, 1.56 mmol) u AcOH (3 ml) na 80°C tokom 1.5 h, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (72 mg, 33%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0 do 20% MeOH / DCM.
[7231] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H)
[7232] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 448.3 [M+H]<+>
[7234] Terc-butil 3-{[4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il]metil}piperidin-1-karboksilat (275)
[7236]
[7239] Etil 1H-pirazol-4-karboksilat (334 mg, 2.38 mmol), terc-butil 3-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (667 mg, 3.1 mmol) i trifenilfosfin (1.25 g, 4.8 mmol) rastvoreni su u THF (30 ml) i ohlađeni u kupatilu sa smešom leda ivode . DIAD (0.94 ml, 4.8
[7242] 41
[7243] mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana dok je zagrevana na sobnu temperaturu for 18 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (80 ml) i isprana zasićenimrastvorom NaHCO<3>(aq) (50 ml) i rastvorom soli (50 ml). Organska faza je osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom korišćenjem eluacionog gradijenta od 0-40% EtOAc / heptan dobijen je sirovo traženo jedinjenje (2.23 g) kao bezbojno ulje. Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 338.15 [M+H]<+>
[7245] 1-({1-[(Terc-butoksi)karbonil]piperidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (276)
[7247]
[7250] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, terc-butil 3-{[4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il]metil}piperidin-1-karboksilat (275) (2.23 g, 4.69 mmol, 71% čistoća) i LiOH (1.12 g, 0.05 mol) u THF / voda (20 ml / 20 ml) dobijen je sirov proizvod (638 mg, 16%, 38% čistoća) kao bezbojno ulje. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 310.05 [M+H]<+>
[7252] Terc-butil 3-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)metil]piperidin-1-karboksilat (277)
[7254]
[7257] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-({1-[(tercbutoksi)karbonil]piperidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (276) (0.638 g, 2.06 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (0.451 g, 2.27 mmol), DIPEA (1.26 ml, 7.2 mmol) i HATU (1.18 g, 3.1 mmol) u THF (40 ml) i DMF (5 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (0.348 g, 32%, 79%čistoća) kao higroskopan žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan pa zatim i sa 4-8% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod A): [m/z]: 418.15 [M+H]<+>
[7260] 41
[7261] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (278)
[7263]
[7266] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)metil]piperidin-1-karboksilat (277) (348 mg, 0.83 mmol) i 12 M HCl (0.69 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (182 mg, 64%) kao slobodna baza nakon prečišćavanja koristeći SCX-2 kartridž, uz ispiranje sa DCM i MeOH, tpotom eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[7268] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.36 (dt, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.18 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H)
[7270] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 318.10 [M+H]<+>
[7272] 1-{[1-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 153)
[7274]
[7277] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 7, N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (278) (180 mg, 0.57 mmol), 2-(hlorometil)-1H-1,3-benzodiazol (189 mg, 1.13 mmol) i DIPEA (180 mg, 1.4 mmol) u DMF (8 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (66 mg, 25%) nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7279] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.20 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.75 (s, 0H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H),
[7282] 41
[7283] 3.67 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.96 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 1H)
[7285] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 448.3 [M+H]<+>
[7287] Etil 1-({1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilat (279)
[7289]
[7292] Etil 1H-pirazol-4-karboksilat (0.55 g, 3.92 mmol), terc-butil 3-(bromometil)azetidin-1-karboksilat (0.982 g, 3.92 mmol) i kalijum karbonat (1.08 g, 8 mmol) u DMF (10 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (4 x 50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje (1.33 g) kao svetlo žuto ulje.
[7294] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 4H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7296] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 310.15 [M+H]<+>
[7298] 1-({1-[(Terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (280)
[7300]
[7303] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 5, LiOH (2.06 g, 86 mmol) i etil 1-({1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilat (279) (1.33 g, 4.3 mmol) u THF (30 ml) i voda (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.02 g, 83%) kao beli čvrsti ostatak.
[7305] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 12.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
[7306] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 304.05 [M+Na]<+>
[7309] 42
[7310] Terc-butil 3-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)metil]azetidin-1-karboksilat (281)
[7312]
[7315] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 6, 1-({1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (280) (500 mg, 1.78 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (389 mg, 1.96 mmol), DIPEA (1.1 ml, 6 mmol) i HATU (740 mg, 2 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (624 mg, 89%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 50 do 100% EtOAc / heptan nakon toda i 0 do 10% MeOH / EtOAc.
[7316] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.32 (dt, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)
[7317] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 390.1 [M+H]<+>
[7319] 1-(Azetidin-3-ilmetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (282)
[7321]
[7324] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-[(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1H-pirazol-1-il)metil]azetidin-1-karboksilat (281) (624 mg, 1.6 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (248 mg, 54%) kao beli čvrsti ostatak u obliku slobodne baze nakon prečišćavanja korsteći SCX-2 kartridž, us ispirnje sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem sa 7 N rastvorom amonijaka u MeOH.
[7326] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.28 (m,1H)
[7328] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 290 [M+H]<+>
[7329] 1-{[1-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il]metil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 187)
[7331]
[7334] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(azetidin-3-ilmetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (281) (50 mg, 0.17 mmol), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (37.9 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.06 ml, 0.34 mmol) i MgSO<4>(300 mg) u MeOH (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, i zatim dodatkom NaBH<4>(7 mg, 0.17 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (32 mg, 43%) kao bledo žuti čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7336] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.08 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H)
[7337] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 420.1 [M+H]<+>
[7339] 1-({1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid [Primer Jedinjenje br. 192]
[7341]
[7343]
[7346] [1261] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 8, 1-(azetidin-3-ilmetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (281) (200 mg, 0.69 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (139.5 mg, 0.73 mmol) i DBU (0.12 ml, 0.83 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (130 mg) u AcOH (3 ml). Prečišćavanjem baznom prep-HPLC i zatim fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (67mg, 25%) kao beli čvrsti ostatak.
[7348] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.36 (dt, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.8, 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 4H)
[7350] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 434.2 [M+H]<+>
[7352] Opšta Shema 16 prethodno opisana
[7354] Metil 1H-pirazol-4-karboksilat (282)
[7356]
[7359] 1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (20 g, 178.4 mmol) i sumporba jusekuba (39.65 ml) u MeOH (200 ml) su zarevane na 70°C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je cooled na sobnu temperaturu i koncentrovan in vacuo. Dodat je vodeni rastvor NaOH radi podešavanja pH na ~6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (18.5 g, 78%) kao beli čvrsti ostatak.
[7361] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)
[7363] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 126.85 [M+H]<+>
[7365] Metil 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilat (283)
[7367]
[7370] Suspenzija metil 1H-pirazol-4-karboksilata (282) (3.34 g, 26.48 mmol), 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonata (10.93 g, 34.43 mmol) i kalijum karbonata (10.98 g, 79 mmol) u DMF (70 ml) je zagrevana na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (150 ml). Smeša je ekstrahovaan sa EtOAc (3 x 150 ml), kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (5 x 100 ml), osušei (Na<2>SO<4>),
[7373] 42
[7374] profiltrirani i upareni in vacuo. Ostatak je propušten sloj silicijum dioksida (~15 g) (eluiranjem sa 10-20% EtOAc / heptan), dobijeni eluent je uparen u vakuumu i dobijeno je traženo jedinjenje (4.03 g, 44%) kao beli čvrsti ostatak nakon taloženja iz EtOAc / heptana.
[7375] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.36 -7.17 (m, 6H), 4.98 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 348.10 [M+H]<+>
[7377] 1-[1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (284)
[7379]
[7382] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilat (283) (2.1 g, 6.04 mmol) i LiOH (1.45 g, 60 mmol) u THF / vodi (20 ml / 20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.95 g, 93%) kao beli čvrsti ostatak.
[7384] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.51 -7.37 (m, 6H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H)
[7385] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 334.1 [M+H]<+>
[7387] 1-[1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (285)
[7389]
[7391] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (284) (1.18 g, 2.46 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (0.587 g, 2.95 mmol), DIPEA (1.71 ml, 9.82 mmol) i HATU (1.21 g, 3.19 mmol) u THF (50 ml) i DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.06 g, 82%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 60-100% EtOAc / heptan).
[7392] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.04 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 3H), 3.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H)
[7394] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 442.15 [M+H]<+>
[7396] N-{5H,6H,7H-Ciklopenta[b]piridin-7-il}-1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksamid (286)
[7398]
[7401] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 61-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (284) (500 mg, 1.5 mmol), 5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amin dihidrohlorid (404 mg, 1.95 mmol), DIPEA (0.86 ml, 5 mmol) i HATU (0.74 g, 2 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (949 mg) kao beli ostatak koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 450.15 [M+H]<+>
[7403] 1-(Azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (287)
[7405]
[7408] 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (285) (1.06 g, 2.01 mmol) i Pd/C (10%) (0.20 g, 0.201 mmol) su suspendovani u EtOH (11 ml). Dodat je rastvor TEA (0.849 ml, 6.04 mmol) i mravlje kiseline (0.228 ml, 6.04 mmol) u EtOH (11 ml) i reakciona smeša je mešana uz reflukosvanje tokom 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, profiltrirana kroz sloj Celita i ostatak je ispran sa MeOH (10 ml). Filtrate je uparen u vakuumu pri čemu se dobija sirov material. Prečišćavanje korišćenjem SCX-2 kartridža, izspiranjem sa DCM i MeOH i eluiranjem 7 N rastvorom amonijaka / MeOH dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.354 g, 56%) kao bezbojno ulje.
[7411] 42
[7412] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.1 Hz, 2H)
[7413] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 276.1 [M+H]<+>
[7415] 1-(Azetidin-3-il)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid (288)
[7417]
[7420] Sirov N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksamid (286) (949 mg) i paladijum (10tež. % na ugljeniku, 0.12g, 0.11mmol) su suspendovani u EtOH (20 ml). Dodati su TEA (454 µL, 3 mmol) i mravlja kiselina (125 µL, 3 mmol) u EtOH (20 ml) i smeša zagrevana da refluksuje tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana kroz sloj Celita. Ostatak je ispran sa MeOH i kombinovani filtrati su upareni in vacuo. Ostatak je rastvoren u munimalnoj količini MeOH i prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kartridž, uz ispiranje sa DCM i MeOH i eluiranjem sa 7 N rastvorom amonijaka u MeOH. Uparavanjem baznog eluenta dobijeno je traženo jedinjenje (342 mg, kvant) kao beli čvrsti ostatak.
[7422] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.40 - 8.34 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 16.0, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.0, 8.3 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H)
[7424] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 284.05 [M+H]<+>
[7426] 1-[1-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid [Primer Jedinjenje br. 136]
[7428]
[7432] 42
[7433] Na način sličan onom opisanom u opštoj proceduri 3, 1-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (287) (196 mg, 0.71 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (125 mg, 0.85 mmol) i MgSO<4>(100 mg) u MeOH (8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 d, nakon lega je dodat NaBH<4>(81 mg, 2.1 mmol) dobijeno je traženo jedinjenje (82 mg, 28%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7435] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.32 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H)
[7437] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 406.2 [M+H]<+>
[7439] 1-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 167)
[7441]
[7444] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 1-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (287) (364 mg, 1.32 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (254 mg, 1.32 mmol) i DBU (0.197 ml, 1.32 mmol) u MeCN (12 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je zatim tretiran sa AcOH (8 ml) i gvožđem u prahu 62 mg) te je dobijeno jedinjenje iz naslova (104 mg, 43 %) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7446] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.15 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
[7448] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 420.3 [M+H]<+>
[7450] 1-{1-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 191)
[7453] 42
[7454]
[7457] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 1-(azetidin-3-il)-N-{5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il}-1H-pirazol-4-karboksamid (288) (342 mg, 1.21 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (244 mg, 1.27 mmol) i DBU (0.22 ml, 1.5 mmol) u MeCN (10 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (170 mg, 3 mmol) u AcOH (4 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (145 mg, 44%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC pa zatim i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[7459] 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.86 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)
[7461] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 428.2 [M+H]<+>
[7463] Opšta Shema 18 prethodno data:
[7465] Terc-butil 2-(cijanometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (296)
[7467]
[7470] 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)acetonitril (1 g, 6.36 mmol) i TEA (887 µl, 6.36 mmol) su rastvoreni u THF (20 ml) i dodat je BOC anhidrid (1.64 g, 7.51 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u hloroformu i ispran je sa 1 M HCl (aq) (50 ml), zas. NaHCO<3>(aq) (50 ml) i rastvorom soli (50 ml). Organska faza je osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 10-30% EtOAc / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (923 mg, 56%) kao narandžast čvrst ostatak koji je dalje triturisan dodatkom DCM / heptana.
[7473] 42
[7474] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.77 (s, 9H)
[7476] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 158.35 [M+H-Boc]<+>
[7478] Terc-butil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (297)
[7480]
[7483] Suspenzija terc-butil 2-(cijanometil)-1H-1 ,3-benzodiazol-1-karboksilata (296) (597 mg, 2.32 mmol), TEA (258 mg, 2.55 mmol), Boc<2>O (557 mg, 2.55 mmol) i Pd (10% tež. na ugljeniku, 247 mg, 0.23 mmol) u EtOH (20 ml) je mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i ostatak je ispran sa MeOH i 7 N amonijaka u MeOH. Kombinovani filtrati su upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 0-60% EtOAc / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (748 mg, 89%) kao beli čvrsti ostatak.
[7485] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.76 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)
[7487] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 362.1 [M+H]<+>
[7489] Etil 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (298)
[7491]
[7494] Etil 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat (433 mg, 2.57 mmol), NBS (0.623 g, 3.5 mmol) i AIBN (40 mg) u DCE (10 ml) je zagravan na 80°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i uparena je in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 0-10% Et<2>O / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (419mg, 66%) kao beli voskasti čvrsti ostatak.
[7497] 42
[7498] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 6.90 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7500] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 246.75 /248.75 [M+H]<+>
[7502] Terc-butil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]({[5-(etoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metil})amino}etil)-1H-1,3-benzodiazal-1-karboksilat (299)
[7504]
[7507] Terc-butil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (298) (263 mg, 0.73 mmol) u THF (5 ml) je ohlađen u kupatilu led/voda. NaBH<4>(60% u mineralmp, ulju, 60 mg, 1.5 mmol) je dodat i smeša je mešana 5 min. Dodat je etil 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (297) (90 mg, 0.36 mmol) u THF (2 ml) , smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 10 min. Reakcionoj smeši je u kapima dodata voda , potom je dodatno razblažena vodom i ekstrahovana je sa DCM (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći eluacioni gradijent 0-80% EtOAc / heptan dobijeno je traženo jedinjenje (126 mg, 66%) kao bezbojno ulje.
[7509] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7511] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 528.2 [M+H]<+>
[7513] 3-({[(Terc-butoksi)karbonil](2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}etil)amino}metil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (300)
[7515]
[7519] 4
[7520] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, terc-butil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]({[5-(etoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metil})amino}etil)-1H-1,3-benzodiazal-1-karboksilat (299) (126 mg, 0.24 mmol) i LiOH (17 mg, 0.72 mmol) u THF (5 ml) i voda (5 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (152 mg) kao svetlo žuto ulje. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 500.15 [M+H]<+>
[7522] Terc-butil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil][(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (301)
[7524]
[7527] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, terc-butil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]({[5-(etoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil})amino}etil)-1H-1,3-benzodiazal-1-karboksilat (300) (130 mg, 0.26 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamind (A2) (57 mg, 0.29 mmol), DIPEA (150 µl, 0.86 mmol) i HATU (119 mg, 0.31 mmol) u DCM (10 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (317 mg, 30% čistoća) kao beli čvrsti ostatak koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 608.2 [M+H]<+>
[7529] 3-({[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 220)
[7531]
[7534] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil][(5-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-1-karboksilat (301) (30%, 317 mg, 0.16 mmol) i 12 M HCl (0.63 ml) u MeOH (5 ml) na 60°C tokom 15 min. Dobijeno je traženo jedinjenje (44 mg, 69%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC
[7537] 4 1
[7538] 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): d[ppm]= 8.93 (m, 1H), 8.34 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.72 -7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 4H)
[7539] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 408.1 [M+H]<+>
[7541] Opšta Shema 19 prethodno data
[7543] Metil 2-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (302)
[7545]
[7548] U mešani rastvor metil 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (5 g, 46.38 mmol) u THF (100 ml) dodat je NBS (8.25 g, 46.38 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Smeša je koncentrovana i sirov ostatak je rastvoren EtOAc (80 ml), ispran sa zas.Na<2>S<2>O<3>(100 ml) i ~pH 12 rastvorom NaOH (50 ml). NaOH rastvor je ekstrahovan sa 1:4 IPA : CHCl<3>(5 x 10 ml) i organski slojevi su iskombinovani, osušeni iznad MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni sa gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan dobijen je prečišćen proizvod koji je rastvoren u pH~12 rastvoru NaOH (50 ml) i ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su iskombinovani, osušeni iznad MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (5.58 g, 71%) kao beli čvrsti ostatak.
[7550] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.08 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)
[7551] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 218.8, 220.75 [M+H]<+>
[7553] Metil 2-formil-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (303)
[7555]
[7558] U mešani rastvor metil 2-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilata (302) (200mg, 0.91 mmol) u THF (1 ml) na -40°C kroz koji je produvaavan N<2>, dodat je u kapima 2 M iPrMgCl u THF (3.31 ml, 6.62 mmol). Posle 20 min, reakcioni rastvor je ohlađen na -78°C i u kapima je dodat DMF (1.08 ml, 13.96 mmol). Reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje na
[7561] 4 2
[7562] sobnu temperaturu, posle 40 min, reakcionom rastvoru je dodat zas.NaHCO<3>(10 ml) pri čemu je dobijena gusta bela emulzija. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (5 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni over MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom od 0-70% EtOAc / heptan dobijeno je jedinjenje iz naslova (128 mg, 66%) kao beli čvrsti ostatak.
[7563] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 9.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 168.9 [M+H]<+>
[7565] Metil 2-(1-hidroksi-2-nitroetil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (304)
[7567]
[7570] U mešani rastvor metil 2-formil-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (303) (523 mg, 1.47 mmol), MeOH (12 ml) i nitrometan (78.9 µl, 1.47 mmol) nakon čega je u kapima dodat 1 M NaOH rastvor (12 ml), reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom trajanja eksperimenta. Posle 1 h, rastvor je zakišeljen sa 2 M HCl ma ~pH 4 i koncentrovan radi uklanjanja metanola. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 1:4 IPA / CHCl<3>(4 x 10 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni sa gradijentom od 0-80% EtOAc / heptan dajući tako finalni proizvod (165 mg, 36%) kao beličasto ulje.
[7572] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 7.94 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)
[7573] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 229.9 [M+H]<+>
[7575] Metil 1-metil-2-[(E)-2-nitroetenil]-1H-imidazol-4-karboksilat (305)
[7577]
[7580] Mešani rastvor metil 2-(1-hidroksi-2-nitroetil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilata (304) (197 mg, 0.64 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (3.5 ml) je zagrejavan na 45°C. Posle 4 h, reakcioni rastvor je koncentrovan dajući tako žuti ostatak koji je particionisan između
[7583] 4
[7584] zas.NaHCO<3>(20 ml) i EtOAc (20 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni ektrahovan sa EtOAc (4 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni over MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov proizvod, prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni sa gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan dajući tako traženi proizvod (97 mg, 60%) kao žut čvrsti ostatak.
[7586] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)
[7588] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 211.9 [M+H]<+>
[7590] Metil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (306)
[7592]
[7595] U mešani rastvor metil 1-metil-2-[(E)-2-nitroetenil]-1H-imidazol-4-karboksilata (305) (110 mg, 0.44 mmol), di-terc-butil dikarbonata (386.5 mg, 1.77 mmol) i EtOH (5 ml) kroz koji je produvavan N<2>dodat je Pd/C (10%) (47.1 mg, 0.04 mmol). Reakcioni rastvor je produvavan (x 3) sa N<2>pa zaatim i sa H<2>. Posle 48 h, reakcioni rastvor je profiltriran pod vakuumom kroz papir od staklenih vlakana koristeći metanol (20 ml) za ispiranje filter kolača i filtrat je koncentrovan dajući tako sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-8% MeOH / DCM) dajući tako prečišćen proizvod (75 mg, 26%) kao žut čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 284 [M+H]<+>
[7597] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina (307)
[7599]
[7602] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (306) (0.5 g, 0.79 mmol) i LiOH (0.19 g, 7.94 mmol) u THF (20 ml) i voda (10 ml) dobijen je sirov proizvod kao žut čvrsti ostatak (0.703 g, kvant.)
[7605] 4 4
[7606] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 270.05 [M+H]<+>
[7608] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1-metil-1H-imidazol-2-il)etil]karbamat (308)
[7610]
[7613] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina (307) (0.703 g, 0.79 mmol), HATU (0.604 g, 1.59 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.316 g, 1.58 mmol) i DIPEA (0.968 ml, 5.56 mmol) u THF (20 ml) i DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.092 g, 30%) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-9% MeOH / DCM)
[7615] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.15 [M+H]<+>
[7617] 2-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4-karboksamid (309)
[7619]
[7622] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1-metil-1H-imidazol-2-il)etil]karbamat (308) (94 mg, 0.25 mmol) i 12M HCl (0.415 ml, 4.98 mmol) u MeOH (4 ml) at 40°C tokom 2 h dobijen je proizvod (9 mg, 13%) kao braon čvrsta supstanca nakon propuštanja kroz kolonu uz eluiranje sa 7 M NH<3>/ MeOH (x 3).
[7624] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 278.05 [M+H]<+>
[7626] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 210)
[7629] 4
[7630]
[7633] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4-karboksamid (309) (9 mg, 0.032 mmol), anhidrovan MgSO<4>(150 mg), 1H-benzimidazol-2-karbaldehid (6.2 mg, 0.042 mmol) i DIPEA (11.3 µl, 0.065 mmol) u MeOH (2 ml) tokom 72 h, nakon čega je dodat NaBH<4>(1.8 mg, 0.049 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.1 mg, 30%) kao braon čvrsta supstanca nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom od 0-50% MeOH / DCM.
[7635] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
[7637] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 408.1 [M+H]<+>
[7639] Opšta Shema 20 prethodno data:
[7641] Etil 1-(cijanometil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (310)
[7643]
[7646] U mešani rastvor NaH (60% u ulju) (0.856 g, 21.41 mmol) u DMF (10 ml) kroz koji je produvavan N<2>na 0°C dodat je rastvor etil 4-metil-1H-imidazol-5-karboksilata (3g, 19.46 mmol) u DMF (25 ml) u kapima. Posle 10 min, bromoacetonitril (1.63 ml, 23.35 mmol) je dodat u kapima u rastvor dajući tako crvenu smešu. Reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Posle 16 h, reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak razblažen sa zas.NaHCO<3>(40 ml). Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (6 x 20 ml) i kombinovani organski slojevi su ipsrani rastvorom soli (4 x 15 ml), osušeni iznad r MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom od 0-6% MeOH / DCM dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.3 g, 35%) kao narandžast čvrst ostatak.
[7648] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 7.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7651] 4
[7652] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 194 [M+H]<+>
[7654] Etil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-4-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (311)
[7655]
[7657]
[7660] U mešani rastvor etil 1-(cijanometil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (310) (0.72 g, 3.73 mmol), EtOH (20 ml), TEA (0.675 ml, 4.85 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (1.06 g, 4.85 mmol) kroz koji je produvavan N<2>na sobnoj temperaturi dodat je Pd/C (10%) (0.397 g, 0.37 mmol). Reakcioni rastvor je produvavan sa N<2>(x3 ) i zatim i sa H<2>. Posle 16 h, reakcioni rastvor je profiltriran kroz filter papir od staklenih vlakana i thfilter kolač je ispran sa7 M NH<3>/ MeOH (40 ml). Filtrat je koncentrovan dajući tako sirov proizvod koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0-10% MeOH / DCM dajući traženi proizvod (1.07g, 84%) kao beličast čvrsti ostatak.
[7662] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 7.53 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 3H)
[7664] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 298.1 [M+H]<+>
[7666] Litijum 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (312)
[7668]
[7671] U mešani rastvor etil 1-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilata (311) (1.07 g, 3.12 mmol), THF (35 ml) i vode (10 ml) dodat je LiOH (0.224 g, 9.36 mmol), reakcioni rastvor je zagrevan na 50°C. Posle 24 h, reakcioni rastvor je koncentrovan dajući tako litijum so proizvoda (0.670 g) kao žut čvrsti ostatak. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 270.05 [M+H]<+>
[7673] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1H-imidazol-1-il)etil]karbamat (313)
[7676] 4
[7677]
[7680] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, litijum 1-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}etil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (312) (0.670 g, 2.488 mmol), THF (30 ml), DMF (10 ml) i DIPEA (1.733 ml, 9.952 mmol) na sobnoj temperaturi je dodat HATU (1.419 g, 3.732 mmol) i (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (0.743 g, 3.732 mmol). After 2 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak rastvoren u zas..NaHCO<3>(100 ml) pa je zatim ekstrahovano sa EtOAc (6 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (3 x 20 ml), osušeni iznad MgSO<4>, profiltrirani i koncentrovan dajući tako sirov proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa gradijentom od 0-10% MeOH u DCM pri čemu se dobija narandžasto ulje, i dodatno prečišćen koristeći hromatografijom na kp-NH silika gel koloni eluirajući sa gradijentom od 0-100 % EtOAc u heptanu dajući tako krajnji proizvod (0.320 g, 31 %) kao žuto ulje.
[7682] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz,) d[ppm]= 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 9H)
[7683] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.05 [M+H]<+>
[7685] 1-(2-Aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid dihidrohlorid (314)
[7687]
[7690] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, U mešani rastvor terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-5-metil-1H-imidazol-1-il)etil]karbamata (313) (0.320 g, 0.776 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj tempraturi dodata je konc. HCl (1.293 ml, 15.52 mmol), reakcioni rastvor je zagrevan na 50°C. Nakon 2h, reakcioni rastvor je koncentrovan dajući tako traženi proizvod (0.294 g, kvant) kao žut čvrsti ostatak. 1H-NMR (Metanol-d4, 500 MHz): d[ppm]= 9.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.89 (s,
[7693] 4
[7694] 2H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 277.95 [M+H]<+>
[7696] 1-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 219)
[7698]
[7701] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 1-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid dihidrohlorid (314) (0.294 g, 0.77 mmol), DBU (0.347 ml, 2.33 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.332 g, 1.73 mmol) u MeCN (20 ml) i hromatogradijom na silika gel koloni (0-3 % MeOH u DCM) nakon čega sledi reakcija sa AcOH (2 ml) i gvožđem u prahu (0.041 g) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.030 g, 30 %) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC followed by fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom 0-5% MeOH / DCM).
[7703] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.09 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)
[7705] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 422.1 [M+H]<+>
[7707] Opšta Shema 21 prethodno data:
[7709] Etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]-3-hloroazetidin-3-il}-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilat (321)
[7711]
[7714] Etil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1 ,3-tiazol-4-karboksilat (161) (1.15 g, 3.68 mmol) i heksahloroetan (0.83 g, 3 mmol) were dissolved u THF (40 ml) i ohalđen na -
[7717] 4
[7718] 78°C.U kapima je dodat 2 M NaHMDS (1.75 ml) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78°C u trajanju od 30 min. Dodatjo je još 2M NaHMDS (0.6 ml) i reakciona smeša i ostavljena da se meša na -78°C još 30 min. Reakcionom rastvoru je dodat zas. NH<4>Cl (aq), zatim je rastvor zagrejan na sobnu temperaturu, razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM (3 x 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. U sirovoj smeši identifikovane su dve glavne komponente. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 2-15% EtOAc / heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (456 mg, 32%) kao svetlo žuto ulje.
[7720] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[7722] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 402.9 [M+Na]<+>
[7724] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]-3-hloroazetidin-3-il}-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (322)
[7726]
[7729] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]-3-hloroazetidin-3-il}-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilat (321) (450 mg, 1.18 mmol) i LiOH (0.08 g, 4 mmol) u THF (5 ml) i voda (5 ml) dali su sirov traženo jedinjenje (461 mg) kao bezbojno ulje koje kristališe stajanjem. 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 4.76 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 378.85 [M+Na]<+>
[7731] Terc-butil 3-hloro-3-(5-hloro-4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (323)
[7733]
[7736] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]-3-hloroazetidin-3-il}-5-hloro-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (322) (460 mg, 1.3 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid - (A2) (311 mg, 1.56 mmol), DIPEA (0.75 ml, 4
[7739] 44
[7740] mmol) i HATU (0.59 g, 2 mmol) u DCM (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (479 mg, 80%) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 10-50% EtOAc / heptan).
[7742] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.34 (dt, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
[7743] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 460.95 [M+H]<+>
[7745] 5-Hloro-2-(3-hloroazetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (324)
[7747]
[7750] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-hloro-3-(5-hloro-4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (323) (479 mg, 1.04 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (375 mg, kvant.) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja koriteći SCX-2 kartridž, ispiranjem sa DCM i MeOH, zatim eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[7751] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 9.05 - 8.96 (m, 1H), 8.40 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 10.5 Hz, 2H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 360.8 [M+H]<+>
[7753] 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 209) i 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-3-hidroksiazetidin-3-il}-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 211)
[7755]
[7758] [1334] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 5-hloro-2-(3-hloroazetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (324) (375 mg, 1.04 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (219 mg, 1.14 mmol) i DBU (0.17 ml, 1.14 mmol) u MeCN (20 ml) daobijena je sirova smeša koja je dalje reagovala sa gvožđem u prahu (0.2 g) u AcOH (5 ml). Prečišćavanjem baznom prep-HPLC pa zatim fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (Primer Jedinjenje br. 209) (60 mg, 14%) kao beli čvrsti ostatak.
[7760] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.14 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 13.1, 7.4, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H). One CH<2>signal je zaklonjen pikom koji potiče od vode.
[7762] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 471.1 [M+H]<+>
[7764] Izolovan je sporedni proizvod baznom prep-HPLC pri čemu je dobijen 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-3-hidroksiazetidin-3-il}-5-hloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 211) (2 mg) kao beli čvrsti ostatak.
[7765] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.16 (s, 1H), 8.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 487.1 [M+H]<+>
[7766] Opšta Shema 22 prethodno data:
[7768] Terc-butil (1R,5S,6S)-6-karbamoil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (325)
[7770]
[7773] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 12, (1R,5S,6S)-3-[(tercbutoksi)karbonil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (1 g, 4.4 mmol), TEA (1.04 ml, 0.01 mol), izobutil hloroformat (0.86 ml, 0.01 mol) i NH<3>28% vodeni rastvor (1.33 ml, 0.07 mol) u THF (15 ml) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (1.20 g) kao bledo žut čvrsti ostatak. Materijal je upotrebljen direktno u sledećem koraku. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 249.05 [M+Na]<+>
[7775] Terc-butil (1R,5S,6S)-6-karbamothioil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (326)
[7776] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, terc-butil (1R,5S,6S)-6-karbamoil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (325) (1.2 g, 5.3 mmol) i Lawesson-pv reagens (1.18 g, 2.9 mmol) u DCM (40 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (939 mg, 73%) kao bela pena nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 0-10% EtOAc / heptan.
[7778] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 242.95 [M+H]<+>
[7780] Terc-butil (1R,5S,6R)-6-[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (327)
[7782]
[7785] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil (1R,5S,6S)-6-karbamotioil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (326) (939 mg, 3.87 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (0.53 ml, 4 mmol) i CaCO<3>(0.21 g, 2 mmol) u EtOH (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (546 mg, 42%) kao bezbojni ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći izokratsko eluiranje sa 30% EtOAc / heptanom nakon čega je usledilo prečišćavanje frugom fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 0-40% EtOAc / heptan.
[7787] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 339.1 [M+H]<+>
[7789] 2-[(1R,5S,6R)-3-[(Terc-butoksi)karbonil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (328)
[7791]
[7794] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, terc-butil (1R,5S,6R)-6-[4-(etoksikarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (327) (546 mg, 1.61 mmol) i LiOH (0.12 g, 5 mmol) u THF (20 ml) i voda (10 ml) dobijeno je sirovo traženo jedinjenje (500 mg, 1.61 mmol) kao bledo žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[7797] 44
[7798] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 311.1 [M+H]<+>
[7800] Terc-butil (1R,5S,6S)-6-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (329)
[7802]
[7805] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-[(1R,5S,6R)-3-[(tercbutoksi)karbonil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (328) (500 mg, 1.61 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (352.7 mg, 1.77 mmol), DIPEA (0.93 ml, 5.31 mmol) i HATU (0.74 g, 1.93 mmol) u DCM (30 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (650 mg, 96%) kao bezbojna penanakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 419.1 [M+H]<+>
[7807] 2-[(1R,55,6S)-3-Azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (330)
[7809]
[7812] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, terc-butil (1R,5S,6S)-6-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (329) (624 mg, 1.49 mmol) i 12 M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (475 mg, 83%) nakon prečišćavanja koristeći SCX-2 kartridž, Ispiranjem sa DCM i MeOH, za pazm eluiranjem sa 7 N amonijakom u MeOH.
[7814] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 2H)
[7816] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 319.05 [M+H]<+>
[7817] 2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (331)
[7819]
[7822] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-[(1R,5S,6S)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (330) (200 mg, 0.63 mmol), 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (110.17 mg, 0.75 mmol), DIPEA (0.33 ml, 2 mmol) i MgSO<4>(300mg) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, nakon čeg je dodat NaBH<4>(48 mg, 1.3 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (62 mg, 22%) kao bledo žut čvrsti ostatak posle trituracije ostatka u 1:1 DMSO / MeCN i potom ispiranjem sa MeOH.
[7824] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H)
[7825] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 449.1 [M+H]<+>
[7827] 2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br.
[7828] 213)
[7830]
[7833] 2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (331) (20 mg, 0.44 mmol) je suspendovan u MeOH (3 ml) i tretiran sa 12 M HCl (0.5 ml), causing dis rastvor . Smeša je mešana 1 h, potom uparena pod vakuumom pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (25 mg, kvant.) kao žut čvrsti ostatak.
[7836] 44
[7837] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.22 -3.13 (m, 2H), 3.11 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H)
[7839] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 449.1 [M+H]<+>
[7841] 2-[(1R,5S,6S)-3-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 218)
[7843]
[7846] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-[(1R,5S,6S)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (330) (264 mg, 0.83 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (175 mg, 0.91 mmol) i DBU (0.14 ml, 0.91 mmol) u MeCN (15 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (180 mg, 3.2 mmol) u AcOH (5 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (4 mg, 1%) kao bezbojni ostatak nakon prečišćavanja sekvencijalnom fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM), baznom prep-HPLC i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM).
[7848] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.77 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 2H)
[7849] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 463.1 [M+H]<+>
[7851] Opšta Shema 23
[7854]
[7857] 2-(2-{[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil](metil)amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 223)
[7860] 44
[7861]
[7864] 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 127) (59 mg, 0.14 mmol), TEA (60 µl, 0.43 mmol) u DMF (1 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je Mel (8.9 µl, 0.14 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakciona smeša je ponovo tretirana sa Mel (62.9 µl, 0.79 mmol) i TEA (80 µl, 0.58 mmol) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 d. Smeša je snažno redukovana u vakuumu dajući tako žuto ulje (200 mg) koje je prečišćeno baznom prep-HPLC, pa zatim i sa hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (13 mg, 21%) kao beličast čvrsti ostatak.
[7866] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
[7868] HPLCMS (Metod G): [m/z]: 423.1 [M+H]<+>
[7870] Opšta Shema 25 prethodno data:
[7872] Terc-butil 3-[(3-hidroksi-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (339)
[7874]
[7877] Mešani rastvor metil serinate hidrohlorida (1:1) (2.3 g, 14.78 mmol) i TEA (2.27 ml, 16.26 mmol) u DCM (150 ml) je ohlađen na 0 °C. Dodat je 1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-karboksilna kiselina (2.97 g, 14.78 mmol) pa zatim i DCC (3.36 g, 16.26 mmol) u porcijama, reakcioni rastvor je zatim ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 24 h smeša je koncentrovana i rastvorena u EtOAc (~250 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 50 °C tokom 45 min. Talog je zatim profiltriran i filtrat je koncentrovan dajući tako sirov
[7880] 44
[7881] proizvod kao beli čvrsti ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći eluacioni gradijent od 100% TBME pa zatim sa DCM / MeOH dobijeno je traženo jedinjenje (4.5 g, 91 %) kao žuti čvrsti ostatak.
[7883] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 6.75 (d, 1H), 4.66 (dt, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 4H), 3.99 (dd, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (ddd, 1H), 1.42 (s, 9H)
[7885] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 246.95 [M-<t>Bu]<+>
[7887] Metil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (340)
[7889]
[7892] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 14, terc-butil 3-[(3-hidroksi-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (339) (4.5 g, 13.4 mmol) i DAST (2.3 ml, 17.42 mmol) u DCM (120 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (3.3 g, 78%) kao svelo žuto ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[7893] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 4.78 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
[7895] Metil 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilat (341)
[7897]
[7900] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 15, metil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-4,5-dihidro-1,3-oksazol-4-karboksilat (340) (3.3 g, 10.45 mmol), DBU (2.21 ml, 14.77 mmol) i bromo(trihloro)metan (2.57 ml, 26.12 mmol) u DCM (25 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (2.3 g, 70%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent 0-10 % MeOH u DCM.
[7901] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.21 (s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 4H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) HPLCMS (Metod A): [m/z]: 305.00 [M+Na]<+>
[7903] 2-{1-[(Terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (342)
[7906] 44
[7907]
[7910] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, metil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilat (341) (2.3 g, 7.33 mmol) i LiOH (0.26 g, 0.01 mol) u THF (35 ml) i voda (8.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijeno je traženo jedinjenje (2.0 g, 86%) kao svetlo žuto ulje. Sirov material je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[7912] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 290.95 [M+Na]<+>
[7914] 2-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (343)
[7916]
[7919] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, terc-butil 3-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}azetidin-1-karboksilat (342) (1 g, 3.17 mmol), piridin-2-ilmetanamin (0.343 g, 3.17 mmol), TEA (0.42 ml, 3.17 mmol) i HATU (1.81 g, 4.75 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 48 h dobijeno je traženo jedinjenje (1.07 g, 32%) kao braon ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 40-80 % EtOAc / heptan).
[7921] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
[7922] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 359.10 [M+H]<+>
[7924] Terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (344)
[7926]
[7930] 44
[7931] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (342) (1.0 g, 3.48 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.83 g, 4.17 mmol), DIPEA (2.42 ml, 13.91 mmol) i HATU (1.59 g, 4.17 mmol) u THF (50 ml) i DMF (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (1.56 g, 90%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20-100 % EtOAc / heptan).
[7933] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.68 - 8.54 (m, 2H), 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)
[7935] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 377.15 [M+H]<+>
[7937] Terc-butil 3-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}azetidin-1-karboksilat (345)
[7939]
[7942] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (342) (0.8 g, 2.98 mmol), 1-(piridazin-3-il)metanamin (0.42 g, 3.28 mmol, 85% čistoća), DIPEA (779 µl, 4.47 mmol) i HATU (1.36 g, 3.58 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (0.90 g, 84%) kao brown residue nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 50-100% EtOAc / heptan i zatim sa 0-20% MeOH / EtOAc). HPLCMS (Metod M): [m/z]: 360.00 [M+H]<+>
[7944] 2-(Azetidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (346)
[7946]
[7949] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-{4-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}azetidin-1-karboksilat (343) (1.07 g, 2.99 mmol) i 12M HCl (2 ml) u MeOH (20 ml) at 50°C for 30 min. Dobijeno je traženo jedinjenje (0.457 g, 59 %) kao žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja korsiteći SCX-2 kartridž(10 g), ispiranjem DCM
[7952] 4
[7953] i MeOH i potom eluiranjem sa 7N NH<3>/ MeOH. Bazni eluent je zatim koncentrovan pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova kao slobodna baza.
[7955] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 259.00 [M+H]<+>
[7957] 2-(Azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (347)
[7959]
[7962] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-oksazol-2-il)azetidin-1-karboksilat (344) (1.56 g, 3.12 mmol) i koncentrovan HCl (5.2 ml, 62.51 mmol) u MeOH (25 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je traženo jedinjenje (1.31 g, kvant.) kao beličast čvrsti ostatak. Sirov material je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. HPLCMS (Metod A): [m/z]: 277.05 [M+H]<+>
[7964] 2-(Azetidin-3-il)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (348)
[7966]
[7969] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-{4-[(piridazin-3-ilmetil)karbamoil]-1,3-oksazol-2-il}azetidin-1-karboksilat (345) (900 mg, 2.5 mmol) i TFA (10 ml, 130.6 mmol) u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Dobijeno je traženo jedinjenje (447 mg, 69%) kao bež čvrsti ostatak nakon prečišćavanja pomoću SCX-2 kartridža (10 g), ispiranjem sa DCM i MeOH i potom eluiranjem sa 7N NH<3>/ MeOH. Bazni eluent je zatim koncentrovan pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova kao slobodna baza.
[7971] 1H-NMR (DMSO-d6, 250MHz): d[ppm]= 9.14 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 4H)
[7973] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 260.00 [M+H]<+>
[7976] 4 1
[7977] 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 207)
[7979]
[7982] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (346) (457 mg, 1.769 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (408 mg, 2.123 mmol) i DBU (0.32 ml, 2.123 mmol) u MeCN (20 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5 % MeOH / DCM). The Intermedijer je dalje reagova sa gvožđem u prahu (134 mg) u AcOH (3 ml) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (26 mg, 8%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[7984] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H) HPLCMS (Metod G): [m/z]: 403.2 [M+H]<+>
[7986] 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 208)
[7988]
[7991] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid dihidrohlorid (347) (0.657 g, 1.571 mmol), DBU (0.703 ml, 4.713 mmol) i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.332 g, 1.728 mmol) u MeCN (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 h dobijen je sirov intermedijer koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-3 % MeOH / DCM) dajući tako žuto ulje (0.778 g). Ono je dalje reagovalo sa gvožđem u prahu (0.191 g) u AcOH (4 ml) na 80°C tokom 2 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.072 g, 15 %) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje
[7994] 4 2
[7995] gradijentom od 0-3% MeOH / DCM) i nakon toga još jednom fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[7997] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.75 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.88 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.99 -2.93 (m, 2H)
[7999] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 421.1 [M+H]<+>
[8001] 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 244)
[8003]
[8006] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (348) (440 mg, 1.7 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (326 mg, 1.7 mmol) i DBU (279 µl, 1.87 mmol) u MeCN (20 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (302 mg, 5.41 mmol) u AcOH (5 ml) dajući dobijeno je traženo jedinjenje (82 mg, 15%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[8008] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 9.12 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H)
[8010] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 404.2 [M+H]<+>
[8012] 2-{1-[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 239)
[8014]
[8017] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid; bis(trifluorosirćetna kiselina) (347) (700
[8020] 4
[8021] mg, 1.39 mmol), DBU (1.04 ml, 6.94 mmol) i N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (292 mg, 1.39 mmol) u MeCN (30 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (173 mg, 3.1 mmol) u AcOH (5 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (98 mg, 29%) kao svetlo ružičast čvrst ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-8% MeOH / DCM).
[8023] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.38 (dt, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H)
[8024] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 439.2 [M+H]<+>
[8026] 2-{1-[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 258)
[8028]
[8031] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (346) (0.88 g, 3.21 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (0.80 g, 3.53 mmol) i DBU (580 µl, 3.86 mmol) u MeCN (30 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (0.57 g, 10.24 mmol) u AcOH (16 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.59 g, 55%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-15% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[8033] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H)
[8035] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 421.3 [M+H]<+>
[8037] 2-{1-[2-(4-Fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 261)
[8040] 4 4
[8041]
[8044] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-oksazol-4-karboksamid (348) (417 mg, 1.61 mmol), N-(3-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamid (G) (372 mg, 1.77 mmol) i DBU (264 µl, 1.77 mmol) u MeCN (50 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (261 mg, 4.67 mmol) u AcOH (10 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (268 mg, 54%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[8046] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 9.12 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.89 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H)
[8048] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 422.2 [M+H]<+>
[8050] N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-2-(1-{2-[7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil}azetidin-3-il)-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 273)
[8052]
[8055] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (347) (393 mg, 1.42 mmol), N-[2-nitro-6-(trifluorometil)fenil]prop-2-enamid (K8) (474 mg, 1.42 mmol, 78% čistoća) i DBU (0.23 ml, 1.56 mmol) u MeCN (18 ml) dobijen je sirov intermedijer koji je dalje reagovao sa gvožđem u prahu (280 mg, 5.01 mmol) u AcOH (8 ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (197 mg, 32%) kao svetlo braon pena nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).
[8056] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 3.81 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 4H) HPLCMS (Metod D): [m/z]: 489.1 [M+H]<+>
[8059] 4
[8060] Opšta Shema 26 prethodno data:
[8062] 2-(3-Hloropropil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol (349)
[8064]
[8067] [2-(hlorometoksi)etil](trimetil)silane (553 µl, 3.12 mmol) je dodat u rastvor 2-(3-hloropropil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorida (555 mg, 2.4 mmol) i DIPEA (962 µl, 5.52 mmol) u THF (25 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim je dodat zasićen NaHCO<3>(aq) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>) i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje (571 mg, 73%) kao svetlo žuto ulje.
[8069] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)
[8071] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 325.50 [M+H]<+>
[8073] Metil 2-(azetidin-3-il)-1,3-oksazol-4-karboksilat hidrohlorid (350)
[8075]
[8078] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 4, metil 2-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilat (341) (634 mg, 2.25 mmol) i 12M HCl (0.89 ml) u MeOH (20 ml) na 60°C dobijeno je traženo jedinjenje (201 mg, 41%) kao beli čvrsti ostatak nakon trituracije u DCM / Et<2>O.
[8080] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.91 (s, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 5H), 3.83 (s, 3H)
[8081] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 183.20 [M+H]<+>
[8084] 4
[8085] Metil 2-{1-[3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilat (351)
[8087]
[8090] Suspenzija metil 2-(azetidin-3-il)-1,3-oksazol-4-karboksilat hidrohlorida (350) (300 mg, 1.37 mmol), 2-(3-hloropropil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1 ,3-benzodiazola (349) (758 mg, 2.33 mmol), DIPEA (837 µl, 4.8 mmol) i KI (228 mg, 1.37 mmol) u DMF (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 d. Reakcionom rastvoru je dodat zasićen rastvor NaHCO<3>(aq) i ekstrahovan je sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (4 x 50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 40-100% EtOAc / heptan pa nakon toda sa 2-40% MeOH / EtOAc) dobijeno je traženo jedinjenje (329 mg, 46%, 91% čistoća) kao žut ostatak.
[8092] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 471.15 [M+H]<+>
[8094] 2-{1-[3-(1-{[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (352)
[8096]
[8099] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, 2-{1-[3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilat (351) (329 mg, 0.7 mmol) i LiOH (50 mg, 2.1 mmol) u THF (10 ml) i voda (10 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (363 mg, 91%, 80% čistoća) kao žut ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. HPLCMS (Metod M): [m/z]: 457.10 [M+H]<+>
[8102] 4
[8103] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-{1-[3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksamid (353)
[8105]
[8108] Na način sličan onom opisano za opštu proceduru 6, 2-{1-[3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (352) (363 mg, 0.64 mmol, 80% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (152 mg, 0.76 mmol), DIPEA (388 µl, 2.23 mmol) i HATU (290 mg, 0.76 mmol) u DCM (20 ml) dobijeno je traženo jedinjenje (302 mg, 84%) kao bledo žut ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM).
[8109] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 565.15 [M+H]<+>
[8111] 2-{1-[3-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 233)
[8113]
[8116] TFA (4 ml, 52.23 mmol) je dodat u rastvor N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-{1-[3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]azetidin-3-il}-1,3-oksazol-4-karboksamid (353) (300 mg, 0.53 mmol) u DCM (4 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi povećana mu je baznost dodatkom 2M NaOH (aq). Smeša je zatim ekstrahovana sa 4:1 CHCl<3>/ IPA (4 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni in vacuo. Ostatak je rastvorn u minimalnoj zapremini MeOH i nanet je na SCX-2 kartridž (10 g). Kartridž je ispran sa DCM, pa zatim sa MeOH, i eluiran sa 7N NH<3>/ MeOH.
[8119] 4
[8120] Bazni eluent je uparen u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka baznom prep-HPLC dobijeno je traženo jedinjenje (75 mg, 33%) kao beli čvrsti ostatak.
[8122] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (dt, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.41 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.77 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H)
[8124] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 435.1 [M+H]<+>
[8126] Opšta Shema 28 prethodno data:
[8128] 3-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}-3-metilbutanska kiselina (360)
[8130]
[8133] 1M KOH (15.19 ml) je dodat u smešu 3-amino-3-metilbutanska kiselina (1.78 g, 15.19 mmol) i Boc<2>O (3.48 g, 15.95 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 h. Rastvarač/solvent je koncentrovan i razblažen vodom (60 ml). Dodat je 1M LiOH do pH 13. Vodena faza je ekstrahovana sa Et<2>O (3 x 30 ml), zatim je podešeno pH na 3 dodatkom 2M HCl i ekstrahovano sa EtOAc (4 x 60 ml). Kombinovani organski slojevi su isprnai rastvorom soli (30 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.13 g, 65%) kao beličast čvrsti ostatak. Jedinjenje će biti upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8134] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.07 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 6H)
[8135] 3-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}-2,2-dimetilpropanska kiselina (361)
[8137]
[8140] 1M KOH (52.08 ml, 52.08 mmol) je dodat u smešu 3-amino-2,2-dimetilpropanske kiseline hidrohlorid (4 g, 26.04 mmol) i Boc<2>O (5.97 g, 27.34 mmol) u 1,4-dioksanu (80 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Rastvarač/solvent je koncentrovan i razblažen vodom (50 ml). Dodat je 1M LiOH do pH 13. Vodena faza je ekstrahovana sa Et<2>O (3 x 50 ml), zatim je pH podešeno na 3 dodatkom 2M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 ml), osušei (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni pri
[8143] 4
[8144] čemu se dobija jedinjenje iz naslova (5.38 g, 95%) kao beli čvrsti ostatak. Jedinjenje će biti upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8145] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.01 (s, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 1.45 (d, 9H), 1.23 (s, 6H)
[8147] Terc-butil N-(1-karbamoil-2-metilpropan-2-il)karbamat (362)
[8149]
[8152] TEA (2.82 ml, 20.27 mmol) je dodat u ledeno hladan (0°C) rastvor 3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-3-metilbutanske kiseline (360) (2.59 g, 11.92 mmol) u THF (30 ml). Reakciona smeša je mešana 20 min pre nego što je dodat 2-metilpropil hlorformat (2.78 ml, 17.88 mmol) u kapima na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 1 h pre nego što je dodat 35% NH<3>(vodeni rastvor ) (3.09 ml, 66.76 mmol) u kapima i reakcioni rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu i mešan 18 h. Dodat je zasićeni NaHCO<3>(50 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni dajući tako bledo žuto ulje (4.11 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH-DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.7 g, 55%, 84% čistoća) kao bistro ulje koje se stajanjem stvrdnjava.
[8154] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.85 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)
[8156] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 238.95 [M+Na]<+>
[8158] Terc-butil N-(2-karbamoil-2,2-dimetiletil)karbamat (363)
[8160]
[8163] TEA (5.73 ml, 41.08 mmol) je dodat u ledeno hladan (0°C) rastvor 3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2,2-dimetilpropanske kiseline (361) (5.25 g, 24.16 mmol) u THF (50 ml). Reakcioni rastvor je mešan 20 min, pre nego što je dodat 2-metilpropil hlorformat (4.7 ml, 36.3 mmol) u kapima at 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 1 h pre nego što je u kapima dodat 35% NH<3>(vodeni rastvor ) (7.48 ml, 135.31 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 22 h. Dodat je zasićen NaHCO<3>(100 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni
[8166] 4
[8167] dajući tako beličast polu čvrsti ostatak (6.61 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova (3.7 g, 71%) kao beli čvrsti ostatak.
[8169] 1H-NMR (CDCl<3>, 250 MHz): d[ppm]= 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)
[8171] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 239.10 [M+Na]<+>
[8173] Terc-butil N-(1-karbamothioil-2-metilpropan-2-il)karbamat (364)
[8175]
[8178] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, Lawesson-ov reagens (1.65 g, 4.08 mmol) i terc-butil N-(1-karbamoil-2-metilpropan-2-il)karbamat (362) (1.7 g, 6.6 mmol, 84% čistoća) u DCM (50 ml) na sobnoj temperaturi tokom 19 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.914 g, 60%) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc / Heptan) koje se stajanjem stvrdnjava.
[8180] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 2.91 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 6H)
[8181] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 232.95 [M+H]<+>
[8183] Terc-butil N-(2-karbamothioil-2,2-dimetiletil)karbamat (365)
[8185]
[8188] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 11, Lawesson reagent (3.29 g, 8.14 mmol) i terc-butil N-(2-karbamoil-2,2-dimetiletil)karbamat (363) (3.2 g, 14.8 mmol) u DCM (65 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.67 g, 49%) kao beli čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc-Heptan).
[8190] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 3.35 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 6H)
[8191] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 254.95 [M+Na]<+>
[8193] Etil 2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (366)
[8196] 4 1
[8197]
[8200] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil N-(1-karbamothioil-2-metilpropan-2-il)karbamat (364) (0.91 g, 3.93 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (0.64 ml, 4.33 mmol) i CaCO<3>(0.22 g, 2.16 mmol) u EtOH (10 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.285 g, 19%) kao narandžasto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan).
[8202] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)
[8204] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 329.00 [M+H]<+>
[8206] Etil 2-(1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilat (367)
[8208]
[8211] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 1, terc-butil N-(2-karbamothioil-2,2-dimetiletil)karbamat (365) (1.67 g, 7.9 mmol), etil 3-bromo-2-oksopropanoat (1.2 ml, 7.9 mmol) i CaCO<3>(0.4 g, 3.95 mmol) u EtOH (20 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakcioni rastvor je dalje tretiran sa MgSO<4>(0.8 g) i CaCO<3>(0.4 g, 3.95 mmol) i zagrevan na 80°C tokom 7 h. Reakcioni rastvor je ohlađen i rastvarač/solvent je uparen dajući tako ostatak koji je particionisan u EtOAc (50 ml) i ispran zasićenim NaHCO<3>(7 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 15 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), profiltrirani i upareni dajući tako braon ulje (2.61 g). Ulje je rastvoreno u DCM (50 ml) i dodat je TEA (2.9 ml, 20.58 mmol) pa zatim je u kapima dodat i di-terc-butil dikarbonat (3.74 g, 17.15 mmol) u DCM (20 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciona smeša je raublažena sa DCM (10 ml) i organski sloj je ispran vodom (20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušen (MgSO<4>), profiltriran i uparen dajući tako braon ulje (4.82 g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 0-50% EtOAc-heptan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.4 g, 36%) kao žuto ulje.
[8214] 4 2
[8215] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.06 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (br s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)
[8217] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 329.00 [M+H]<+>
[8219] 2-(2-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}-2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (368)
[8221]
[8224] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-karboksilat (366) (0.285 g, 0.867 mmol, 85% čistoća) i LiOH (88 mg, 3.67 mmol) u THF (4 ml) i H<2>O (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 5 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.215 g, 66%, 68% čistoća) kao tamno žuto ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8226] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.35 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)
[8227] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.00 [M+H]<+>
[8229] 2-(1-{[(Terc-butoksi)karbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (369)
[8231]
[8234] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 5, etil 2-(1-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilat (367) (1.4 g, 4.12 mmol) i LiOH (0.49 g, 20.6 mmol) u THF (20 ml) i voda (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.5 g, 98%, 83% čistoća) kao žuto ulje koje se stajanjem stvrdnjava. Biće upotrebljeno dalje bez prečišćavanja
[8236] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.32 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 3.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 6H)
[8238] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 301.05 [M+H]<+>
[8241] 4
[8242] Terc-butil N-[1-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-2-metilpropan-2-il]karbamat (370)
[8244]
[8247] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (368) (0.28 g, 0.63 mmol, 68% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (A2) (0.20 g, 1.01 mmol), HATU (0.4 g, 1.04 mmol) i DIPEA (0.4 ml, 2.29 mmol) u DMF (6 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.33 g, 84%, 72% čistoća) kao tamno žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan). Biće upotrebljeno dalje bez dodatnog prečišćavanja.
[8249] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (s, 6H)
[8251] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 409.05 [M+H]<+>
[8253] Terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-2-metilpropil]karbamat (371)
[8255]
[8258] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-(1-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (369) (0.64 g, 1.73 mmol, 83% čistoća), (3-fluoropiridin-2-il)metanamin Dihidrohlorid (A2) (0.41 g, 2.08 mmol), HATU (0.79 g, 2.08 mmol) i DIPEA (0.99 ml, 5.71 mmol) u DCM (8 ml) na sobnoj temperaturi tokom 17 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.78 g, 90% čistoća) nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc / heptan) kao žuto ulje koje se stajanjem stvrdnjava.
[8261] 4 4
[8262] 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d[ppm]= 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.34 (s, 9H)
[8264] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 409.45 [M+H]<+>
[8266] 2-(2-Amino-2-metilpropil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (372)
[8268]
[8271] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[1-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-2-metilpropan-2-il]karbamat (370) (0.33 g, 0.58 mmol, 72% čistoća) i 12M HCl (0.73 ml, 8.78 mmol) u MeOH (5 ml)na 50°C tokom 2 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.26 g, 90%, 76% čistoća) kao bež ostatak koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8273] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]=8.53 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 4.91 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)
[8274] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 308.95 as the slobodna baza [M+H]<+>
[8276] 2-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (373)
[8278]
[8281] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-2-metilpropil]karbamat (371) (1.78 g, 3.93 mmol, 90% čistoća) i 12M HCl (6.61 ml, 79.3 mmol) u MeOH (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 70 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.54 g, 98%) kao braon pena. Biće dalje upotrebljeno dalje bez prečišćavanja
[8284] 4
[8285] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 4.88 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)
[8287] HPLCMS (Metod A): [m/z]: 309.00 as the slobodna baza [M+H]<+>
[8289] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]-2-metilpropil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 231)
[8291]
[8294] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 3, 2-(2-amino-2-metilpropil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (372) (0.26 g, 0.52 mmol, 77% čistoća) 1H-1,3-benzodiazol-2-karbaldehid (0.106 g, 0.73 mmol), DIPEA (0.36 ml, 2.09 mmol) u MeOH (5 ml) na 50°C tokom 3.5 h, pa zatim je dodat NaBH<4>(35 mg, 0.93 mmol) at 0°C, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.054 g, 24%) kao krem čvrsti ostatak nakon prečišćavanja sa kp-NH fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-6% MeOH / DCM) pa nakon toga i fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-20% MeOH / DCM).1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]=8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.70 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.25 (s, 6H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 439.1 [M+H]<+>
[8296] 2-(1-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-2-metilpropan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 242)
[8298]
[8301] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 8, 2-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid dihidrohlorid (373) (1.54 g, 3.85 mmol), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (D) (0.81 g, 4.24 mmol) i DBU (1.73 ml, 11.56 mmol) u MeCN (35 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18 h dobijena je smeša mono : bis-alkilovanih
[8304] 4
[8305] adukata (3.7:1) (2.23 g) kao narandžasto ulje. Ono je dalje reagovalo sa gvožđem u prahu (0.86 g) u AcOH (10 ml) na 75°C tokom 0.5 h pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (0.29 g, 17%) kao beličast čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-40% MeOH / DCM) pa zatim i sa hromatografijom na kp-NH koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM) i bazna prep-HPLC.
[8307] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.09 -3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)
[8309] HPLCMS (Metod C): [m/z]: 453.1 [M+H]<+>
[8311] Opšta Shema 1 prethodno data:
[8313] N-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (441)
[8315]
[8318] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)[(terc-butoksi)karbonil]amino]etil}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (8) (2.75 g, 6.49 mmol), 1-(3-metilpiridin-2-il)metanamin (1.19 g, 9.74 mmol), DIPEA (3.39 ml, 19.47 mmol) i HATU (4.94 g, 12.98 mmol) u DMF (50 ml) for 16 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.7 g, 51%) kao žutu penu nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (Kp-NH, eluiranje gradijentom od 20-100% EtOAc / heptan) pa zatim azeotropno destilisan sa heptanom.
[8319] 1H-NMR (MeOD, 250 MHz): d[ppm]= 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 10H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 507.1 [M+H]<+>
[8321] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-metilpiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid trihidrohlorid (Primer Jedinjenje br. 55)
[8324] 4
[8325]
[8328] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-N-[2-(4-{[(3-metilpiridin-2-il)metil]karbamoil}-1,3-tiazol-2-il)etil]karbamat (441) (1.7 g, 3.36 mmol) i 4M HCl / dioksan (8.4 ml) u dioksanu (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.09 g, 63%) kao beli čvrsti ostatak nakon trituracije iz Et<2>O (2 x 30 ml), DCM (2 x 20 ml) i Et<2>O (2 x 30 ml) nakon čega je usledila kristalizacia iz DCM / MeOH i Heptana.
[8329] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 10.29 (s, 1H), 9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.41 (dt, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.64 (dt, J = 35.5, 7.0 Hz, 5H), 2.50 (s, 3H) HPLCMS (Metod C): [m/z]: 407.05 [M+H]<+>
[8331] Opšta Shema 41 prethodno data:
[8333] Terc-butil 3-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilat (449)
[8335]
[8338] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 6, 6-(terc-butoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karboksilna kiselina (220 mg, 0.77 mmol), 1-(piridin-2-il)metanamin (88 µl, 0.85 mmol), DIPEA (407 µl, 2.33 mmol) i HATU (443 mg, 1.17 mmol) u DCM (12 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (466 mg) kao žuto ulje nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 50-100% EtOAc / heptan).
[8340] 1H-NMR (CDCl<3>, 500 MHz): d[ppm]= 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H)
[8341] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 374.05 [M+H]<+>
[8343] N-(piridin-2-ilmetil)-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid (450)
[8346] 4
[8347]
[8350] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 2, terc-butil 3-[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilat (449) (466 mg, 1.09 mmol) i TFA (940 µl) u DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 h dobijeno je jedinjenje iz naslova (130 mg, 44%) kao žuto ulje. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8352] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
[8354] HPLCMS (Metod E): [m/z]: 273.95 [M+H]<+>
[8356] 6-(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 48 - Referentni Primer )
[8358]
[8361] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, N-(piridin-2-ilmetil)-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid (450) (65 mg, 0.24 mmol), K<2>CO<3>(49 mg, 0.36 mmol) i 2-(hlorometil)-1H-benzimidazol (44 mg, 0.26 mmol) u acetonu (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 72 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (25 mg, 26%) kao bledo žut čvrsti ostatak nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (kp-NH, eluiranje gradijentom od 0-10% MeOH / DCM) i nakon toga sa baznom prep-HPLC.
[8363] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.36 (s, 1H), 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
[8365] HPLCMS (Metod D): [m/z]: 404.2 [M+H]<+>
[8368] 4
[8369] 6-[2-(1H-1,3-Benzodiazol-2-il)etil]-N-(piridin-2-ilmetil)-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 49 - Referentni Primer )
[8371]
[8374] Na sličan način kao što je opisano u opštoj proceduri 7, N-(piridin-2-ilmetil)-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid (450) (65 mg, 0.24 mmol), K<2>CO<3>(49 mg, 0.36 mmol) i 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol (47 mg, 0.26 mmol) u acetonu (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 24 h, nakon čega su dodati i DMF (5 ml), NaI (39 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.16 ml, 0.95 mmol) i 2-(2-hloroetil)-1H-benzimidazol (94 mg, 0.52 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 72 h, dobijeno je jedinjenje iz naslova (9 mg, 9%) kao narandžast čvrst ostatak nakon prečišćavanja sa baznom prep-HPLC.
[8376] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 12.17 (s, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
[8377] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 418.2 [M+H]<+>
[8379] Opšta Shema 42 prethodno data:
[8381] 2-{2-[N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-2-bromoacetamido]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (451)
[8383]
[8386] 2-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 40) (150 mg, 0.37 mmol) i TEA (127 µl, 0.91 mmol)su rastvoreni u DCM (10 ml) i u kapima je dodat bromoacetil hlorid (61 µl, 0.73 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, pa je zatim dodat zasićen NaHCO<3>(aq) (20 ml) i ekstrahovana je sa DCM (3 x 30 ml) i 4:1 hloroform / IPA (30ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>) i upareni in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-5% MeOH / DCM) dobijeno je traženo
[8389] 4
[8390] jedinjenje (224 mg, 82% čistoća) kao braon ostatak. Jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[8392] HPLCMS (Metod M): [m/z]: 530.85 / 532.85 [M+H]<+>
[8394] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{12-okso-1,8,11-triazatriciklo[7.4.0.0<2,7>]trideca-2(7),3,5,8-tetraen-11-il}etil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 275 -Referentni Primer )
[8396]
[8399] 2-{2-[N-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-2-bromoacetamido]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (451) (220 mg, 0.41 mmol, 82% čistoća) je rastvoren u THF (10 ml) i dodat je NaH (60%, 50 mg, 1.24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Reakcionom rastvoru je dodat zasićen NaHCO<3>(aq) (20 ml) i ekstrahovan je sa DCM (3 x 20 ml) i 4:1 hloroform / IPA (20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>) i upareni in vacuo. Prečišćavanjem baznom prep-HPLC dobijeno je traženo jedinjenje (15 mg, 8%) kao beličast čvrsti ostatak.
[8401] 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d[ppm]= 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
[8403] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 451.2 [M+H]<+>
[8405] N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{1,8,11-triazatriciklo[7.4.0.0<2>,<7>]trideca-2(7),3,5,8-tetraen-11-il}etil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 276 - Referentni Primer )
[8407]
[8410] 2-{2-[(1H-1,3-Benzodiazol-2-ilmetil)amino]etil}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 40) (150 mg, 0.37 mmol) i TEA (509 µl, 3.65
[8413] 4 1
[8414] mmol) su kombinovani u DMF (4 ml) i dodat je 1,2-dibromoetan (315 µl, 3.65 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 40 min, potom ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je zasićen NaHCO<3>(aq). Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodenim rastvorom LiCl (2M, 50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>) i upareni in vacuo. Prečišćavanjem baznom prep-HPLC i nakon toga sa fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-4% MeOH / DCM) dobijeno je traženo jedinjenje (45 mg, 28%) kao bledo žut čvrsti ostatak.
[8416] 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): d[ppm]= 8.37 (dt, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.80 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[8418] HPLCMS (Metod B): [m/z]: 437.1 [M+H]<+>
[8420] terc-butil (2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)karbamat (452)
[8422]
[8425] 1-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (komercijalno dostupna) (2.0 g, 7.8 mmol) u 50ml DCM je ohlađena na -5°C i u smešu su dodati N-metilmorfolin (0.94 ml, 8.6 mmol) i etilhlorofomat. Tokom dodavanja, temperatura je održavana ispod 0°C i po završenom dodavanju, smeša je mešana na 0°C jedan sat. Dodata je druga porcija N-metilmorfolina (2.7 ml, 24.2 mmol) i (3-Fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorida (A2) . Reakcioni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan preko noći. Dodato je 50ml vode u reakcioni rastvor i rastvor je ekstahovan sa DCM. Organska faza je osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i koncentrovana u vakuumu do sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.1 g, 74%). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): d[ppm]= 8.82 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 9H)
[8426] 1-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid hidrohlorid (453)
[8429] 4 2
[8430]
[8433] 16ml conc. HCl je dodat u rastvor terc-butil (2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)karbamat (452) (2.00 g, 5.49mmol) in 100ml metanol i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2h. Smeša je uparena u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.74 g, 99%) kao beli čvrsti ostatak.
[8435] 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): d[ppm]= 8.99 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.71 (d, 2H), 3.37 (m, 2H)
[8437] N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (454)
[8439]
[8442] 1-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid hidrohlorid (453) (4.46 g, 13.2mmol) i DBU (10.1 g, 66.1 mmol) su supendovani u 120ml acetonitrila. N-(2-Nitrofenil)prop-2-enamid (D) (2.54 g, 13.2 mmol) in 10ml acetonitril je dodat u kapima u reakcionu smešu tokom 1h i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je uparen do suva i ponovo rastvoren u 100ml DCM. Dodato je 50ml vode i ekstrahovano sa DCM. Organske faze su osušene (Na<2>SO<4>), profiltrirane i koncentrovane u vakuumu u sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.1 g, 35%).
[8443] 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): d[ppm]= 10.55 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.51 (m, 2H)
[8445] 1-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 277)
[8448] 4
[8449]
[8452] N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (454) (900 mg, 1.97 mmol) i gvožđe u prahu (335 mg, 5.92 mmol) su suspendovani u 10ml sirćetne kiseline i mešani pod azotom na 80°C u trajanju od 2h. Reakciona smeša je uparena do suva i ostatak je tretiran sa 60ml hloroform/izopropanpolom (1:4). Podešeno je pH na 11 dodatkom 1N NaOH i faze su razdvojene. Posle ekstrakcije vodene faze hloroformom, kombinovane organske faze su osušene (Na<2>SO<4>), profiltrirane i koncentrovane u vakuumu dajući sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (430 mg, 53%).
[8453] 1H-NMR (d4-metanol, 400 MHz): d[ppm]= 8.40 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.18-12 (m, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.10-3.0 (m, 4H)
[8455] 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilna kiselina
[8457]
[8459]
[8462] U balon sa okruglim dnom dodati su etil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (4 g, 14.06 mmol), THF (80 ml) i voda (20 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Zatim je u rastvor doda litijum hidroksid (1 g, 41.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 hr. Reakciona smeša je podom zakišeljena na
[8465] 4 4
[8466] pH2.8 (koristeći vod.32% HCl), ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 80 ml), osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao braon ulje (2.95 g), koje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja
[8468] terc-butil (2-(3-((piridin-2-ilmetil)karbamoil)-1,3,4-oksadiazol-5-il)etil)karbamat
[8469]
[8471]
[8474] U rastvor 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilne kiseline (2.95 g, 11.47 mmol)u 100 ml dihlorometana na 0°C dodati su 4-metilmorfolin ( 2.8 ml, 25.47 mmol) i etilhloroformat (1 ml, 10.46 mmol). Posle 60 min. rastvor je mešan na 0°C, dodat je 2-pikolilamin (1.7 ml, 16.82) i reakciona smeša je mešana 2 h na RT. Reakciona smeša je isprana vodom (100 ml), dried (Na<2>SO<4>), profiltrirani i upareni . Sirov proizvod prečišćen na 100 g SNAP Ultra koloni (eluiran sa gradijentom od 0 do 100% etilacetata u petroletru) dajući tako pale braon ulje (2.29 g, 6.6 mmol, 58%).
[8475] <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
[8477] 5-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid dihidrohlorid
[8478]
[8481] 4
[8482]
[8485] U rastvor terc-butil (2-(3-((piridin-2-ilmetil)karbamoil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)karbamata (2.41 g, 6.94 mmol) u dioksanu (25 ml) dodat je 4 M HCl u dioksanu (25 ml). Nakon mešanja na RT tokom 2 sata, reakciona smeša je uparen pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao braon ulje (2.83 g), koje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja.
[8487] 5-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid
[8489]
[8492] U balonu sa okruglim dnom, 5-(2-aminoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid dihidrohlorid (3.48 g, 9.76 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (100 ml) pod azotom i dodat je u kapima 1,8-diazabicikloundek-7-en (DBU) (7.1 ml, 47.48 mmol, 4.9 ekv.) pa zatim i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (1.9 g, 9.89). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, potom je uparen , razblažen sa 100 ml dihlorometana, ispran sa 50 ml vode, osušen (Na<2>SO<4>), profiltriran i uparen. Sirov proizvod je prečišćen na 100 g SNAP Ultra koloni (svaki put eluiran sa gradijentom od 0 do 25% metanol u dihlorometanu) dajući tako
[8495] 4
[8496] bledo braon ulje (0.74 g, 1.7 mmol, 17%).
[8497] <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 4.4 (s, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H).
[8499] 5-(2-((2-(1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)- N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 278)
[8501]
[8503]
[8506] 5-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (0.74 g, 1.68 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 ml) pod azotom i dodato je gvožđe u prahu (0.3 g). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 sata. Posle hlađenja na RT, dodat je toluen (50 ml) i smeša je uparena. Dodat aje smeša hloroform : IPA (4:1, 40 ml), reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C, povećana joj je baznost dodatkom 6M rastvora NaOH do pH 10-12, profiltrirana, osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena. Sirov proizvod je prečišćen na 50 g SNAP KP-Sil koloni (eluiran sa gradijentom od 0 do 25% metanola u dihlorometan) dajući tako bledo braon ulje (0.31 g, 0.8 mmol, 47%).
[8508] <1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 2H).
[8510] terc-butil (2-(3-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)karbamat
[8513] 4
[8514]
[8517] U rastvor 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilne kiseline (8.16 g, 31.72 mmol) u 400 ml dihlorometana na -5°C dodati su 4-metilmorfolin (20 ml, 182 mmol) i etilhloroformat (2.7 ml, 28.24 mmol). Posle 60 min, rastvor je mešan na -5°C, dodat je (3-fluoropiridin-2-il)metanamin dihidrohlorid (9.50, 47.73) i reakciona smeša je mešana 2 h na RT. Reakciona smeša je isprana vodom (400 ml), osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena. Sirov proizvod je prečišćen na 100 g SNAP Ultra koloni (eluiran sa gradijentom od 0 do 100% etilacetata u petroletru) dajući tako svetlo braon ulje (4.15 g, 11.4 mmol, 36%).
[8518] <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.3 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
[8520] 5-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid dihidrohlorid
[8523] 4
[8524]
[8527] U rastvor terc-butil (2-(3-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)karbamata (4.23 g, 11.58 mmol) u dioksanu (50 ml) i je dodat 4 M HCl u dioksanu (50 ml). Nakon mešanja na RT u trajanju od 3 sata reakciona smeša je uparena pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao braon ulje (3.78 g), koje je upotrebljeno dalje bez prečišćavanja.
[8529] N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-5-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid
[8531]
[8534] U balon sa okruglim dnom, 5-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid dihidrohlorid (3.72 g, 9.93 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (100 ml) pod azotom i u kapima je dodat 1,8-diazabicikloundek-7-en (DBU) (7.42 ml, 49.65 mmol, 5 ekv.) pa zatim i N-(2-nitrofenil)prop-2-enamid (1.91 g, 9.93). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, potom je uparen , razblaćen dodatkom 100 ml dihlorometana, ispran sa 50 ml vode, osušen (Na<2>SO<4>), profiltriran i uparen. Sirov proizvod je
[8537] 4
[8538] prečišćen na 100 g SNAP KP-Sil koloni (eluiran sa gradijentom od 0 do 25% metanola u dihlorometanu) dajući tako svetlo braon ulje (1.7 g, 3.7 mmol, 37%).
[8539] <1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H).
[8541] 5-(2-((2-(1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)- N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 279)
[8543]
[8545]
[8548] N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-5-(2-((3-((2-nitrofenil)amino)-3-oksopropil)amino)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (2.3 g, 5.03 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (20 ml) pod azotom i dodato je gvožđe u prahu (1.4 g). Reakciona smeša je zagrvana na 80°C u trajanju od 3 sata. Nakon hlađenja na RT, dodat je toluen (200 ml) i smeša je uparena. Dodata je smeša hloroform : IPA (4:1, 100 ml), reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, povećana joj je baznost dodatkom 6M rastvora NaOH do pH 10-12, profiltrirana, osušena (Na<2>SO<4>), profiltrirana i uparena. Sirov proizvod je prečišćen na 100 g SNAP KP-Sil koloni (eluiran sa gradijentom od 0 do 25% metanol u dihlorometan) dajući tako pale braon ulje (1.51 g, 3.7 mmol, 74%).
[8550] <1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.2 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 2.4 (m, 2H).
[8552] 2-(1-((1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)metil)azetidin-3-il)- N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)oksazol-5-karboksamid (Primer Jedinjenje br. 280)
[8555] 4
[8556]
[8559] U balon sa okruglim dnom, 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3-oksazol-5-karboksamid dihidrohlorid (slično polazno jedinjenje kao u dobijanju opisano za Primer Jedinjenje br.2 prethodno dato) (4 g, 11.5 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1600 ml) pod azotom i u kapima je dodat diizopropiletilamin (20 ml, 115 mmol, 11 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 10 min na RT i zatim je dodat 1H-benzo[d]imidazol-2-karbaldehid (2 g, 13.7 mmol, 1.3 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan na RT u trajanju od 18 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5 g, 23.6 mmol, 2.3 ekv.) i reakcini rastvor je mešan na RT u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je isprana vodom (1000 ml), odvojena, osušena (MgSO4), profiltrirana i uparena. Sirov proizvod jeprečišćen na 100 g SNAP Ultra koloni i zatim i na 55 g SNAP NH koloni (svaki put eluirano sa gradijentom od 0 do 25% metanol u dihlorometanu) dajući tako svetlo braon ulje (1.34 g, 3.3 mmol, 29%).
[8561] <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (2H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H).
[8563] MS (ESI+): m/z 407 [M+H]<+>.
[8566] 4 1

Claims (24)

1. Patentni zahtevi:
1. Jedinjenja u skladu sa formulom (A-II)
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3 i
R<4>označava supstituent, koji može da bude nezavisno odabran iz grupe koju čine
- halogen,
- cijano,
- linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa vezana 1 do 3 atoma halogena, - C<1>-C<2>-alkoksi, i
- karboksil grupa;
X<1>je C, N, S ili O;
X<2>je C ili N;
X<3>je C, N, S ili O; i
X<4>je C, N, ili S
pod uslovom da su prisutna 1 do 3 heteroatoma X,
i pri čemu X<1>, X<3>i X<4>, kad ima sledeće značenje C ili N, može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i linearnog ili razgranatog C<1>-C<3>-alkila po izboru sa 1 do 3 atoma halogena;
R<1>je odabran iz grupe koju čine
- vodonik i
- linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil;
Cikl je odabran iz grupe koju čine
4 2
- fenil, koji je supstituisan with 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine - hidroksi,
- halogen,
- cijano,
- linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkil po izboru sa 1 do 3 atoma halogena,
- amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
- alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i - heterociklil- ili sulfonil-grupa odabrana od
i
- supstituisan ili nesupstituisan 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 do 3 heteroatoma odabrana od S, O i N, pri čemu mogući supstituenti su odabrani od halogena, cijano, linearan ili razgranatog C<1>-C<3>-alkila po izboru sa 1 do 3 atoma halogena ili hidroksi grupa, C<1>-C<2>-alkoksi, okso-grupa
okso-supstituisan heteroaril formule
N-morfolinil grupa, aminokarbonil grupa NH<2>-(C=O)-, ili dimetilamino grupa;
Q je
- vodonik ili
- C<1>-C<4>-alkil, koji može da formira kondenzovan 5- ili 6-člani prsten sa Cikl;
n je 0 ili broj od 1 do 8, poželjno n je 0 ili 1 do 4, poželjno n je 0, 1, 2 ili 3;
A<1>je
- nesupstituisan linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkanediil;
4
A<2>je
- linearan ili razgranat C<1>-C<4>-alkanediil, koji može da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od halogena, hidroksi, okso grupe i amino grupe ili
- direktna veza;
R<3>je
- vodonik, ili
- nesupstituisan linear C<1>-C<4>-alkil ili supstituisan C<1>-C<3>-alkil pri čemu mogući supstituenti su odabrani od benzimidazolil-grupe i amino grupe NH<2>, ili
pri čemu supstituisan C<1>-C<3>-alkil je odabran od ciklopropilmetila, 2-ciklopropiletila, 2-ciklopropilpropila, 3-ciklopropilpropila; ili
A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju nesupstituisan ili supstituisan 4-do 6-člani mono- ili bicikličan prsten , pri čemu mogući supstituenti su odabrani od metila i hidroksil-grupe; ili
R<3>i A<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani prsten;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1 pri čemu Cikl je supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su poželjno supstituisan ili nesupstituisan piridinil, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom
poželjno u skladu sa formulom (A-IVb)
4 4
pri čemu
j je 0, 1, 2, 3 ili 4 i
R<5>označava supstituenta, koji može da bude nezavisno odabran iz grupe koju čine
- halogen, poželjno F i Cl,
- linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi, poželjno metil, trifluorometil, hidroksimetil,
- hidroksi,
- alkoksi, poželjno metoksi,
- okso grupa (=O), formirajući supstituisanu piridinil-grupu formule
- amino grupa, kao što su -NH<2>, mono- ili dialkilamino, poželjno dialkilamino
- aminokarbonil grupa, poželjno NH<2>-(C=O)-,
- cijano, i
- heterociklil grupa, poželjno morfolinil-grupa,
poželjno
R<5>označava 1 do 3 supstituenta, još više poželjno 1 supstituent, koji može da bude nezavisno odabran iz grupe koju čine
- halogen
- linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil optinally sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi,
- hidroksi, i
- alkoksi,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja prema zahtevu 2 sa formulom (A-IVd)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja prema jednom od zahteva 2 ili 3, pri čemu R<5>je odabran iz grupe koju čine - halogen i
- linearan ili razgranat C<1>-C<3>-alkil po izboru sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halogena i hidroksi,
poželjno R<5>je halogen,
još više poželjno R<5>je odabran od Cl i F, još bolje R<5>je F,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenja prema zahtevu 1, pri čemu Cikl je supstituisana fenil grupa, formirajući jedinjenja u skladu sa formulom (A-Vb)
4
pri čemu R<6>označava 1, 2 ili 3 supstitutena koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine - halogen, poželjno F i Cl,
- cijano,
- amino-grupa odabrana od NH<2>, mono- i dialkilamino,
- alkoksi grupa odabrana od metoksi, etoksi, di-fluorometoksi i trifluorometoksi, i - heterociklil- ili sulfonil- grupa odabrana od
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenja prema jednom od prethodih zahteva 1 do 5, gde
X<1>je N
i pri čemu su prisutna jedan ili dva dodatna heteroatoma X (X<2>, X<3>, X<4>), i pri čemu X<2>je C ili N;
X<3>je C, N, S ili O; i
X<4>je C ili N,
grupu
gde * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu;
pod uslovom da i slučaju dva dodatna heteroatoma, oba su odabrana da budu N ili jedan je N i drugi (osim X<2>) je O;
i pri čemu X<3>i X<4>, kad ima sledeće značenje C ili N, može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila po izboru sa 1 do 3 atoma halogena,
4
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenja prema zahtevu 6, gde
X<2>je C; i
X<3>je O ili S i
X<4>je N ili C, poželjno C,
formirajući grupu
tim redom pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu;
i pri čemu
X<4>može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila koji ima vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva 3 do 7, formirajući jedinjenja u skladu sa sledećom formulom
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5, gde
Oba X<2>i X<3>su N,
4
formirajući grupu
pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu;
i pri čemu
X<1>i X<4>su C;
i gde X<1>i/ili X<4>može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila koji ima vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena;
ili
pri čemu takođe X<4>je N,
formirajući grupu
pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu
i gde
X<1>može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkila koji ima vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 5, gde
X<1>, X<2>i X<4>su N, i
X<3>je C,
4
formirajući grupu
pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupu i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupu;
i gde
X<3>može da ima vezan dodatni supstituent odabran od halogena i C<1>-C<3>-alkil sa vezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 5, gde
X<1>je O ili S,
X<2>je C,
X<3>je N, i
X<4>je C, i pri čemu
Y<1>označava
- vodonik ili
- halogen ili
- C<1>-C<3>-alkil savezana 0, 1, 2 ili 3 atoma halogena;
formirajući grupu
tim redom,
4
pri čemu * označava mesto vezivanja za aminokarbonil-grupe i ** označava mesto vezivanja za A<1>-grupe;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu dodatni supstituent za X<1>, X<3>i X<4>su odabrani iz grupe koju čine
- Cl, i
- metil-grupa, izo-propil-grupa, CF<3>-grupa ili metilen-supstituisana etil- grupa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu
n je 1 i/ili
Q je H i/ili
R<1>je H
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, gde
A<1>i A<2>su C<1>-C<2>-alkanediil i isti su ili različiti i nezavisno odabrani od
- metilena i
- etan-1,2-diila,
ili pri čemu
A<1>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju nesupstituisan ili supstituisan 4-člani alifatičan monocikličan prsten, pri čemu mogući supstituenti su odabrani od metil i hidroksil-grupe;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4 1
15. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su odabrana od
4 2
Primer br. Struktura
4
Primer br. Struktura
44
Primer br. Struktura
4
4
Primer br. Struktura
4
Primer br. Struktura
4
Primer br. Struktura
4
1
Primer br. Struktura
2
Primer br. Struktura
Primer br. Struktura
4
Primer br. Struktura
Primer br. Struktura
1
11
Primer br. Struktura
12
Primer br. Struktura
1
14
1
Primer br. Struktura
1
Primer br. Struktura
1
1
Primer br. Struktura
1
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, formule
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva za upotrebu kao lek.
18. Jedinjenja kao što je definisano u jednom od prethodnih zahteva za upotrebu u propfilaksi i/ili lečenju poremećaja metabolizma gvožđa koji vode do povišenih nivoa gvožđa ili povećane absorpcije gvožđa, i/ili prezasićenja gvožđem.
19. Jedinjenja kao što je definisano u jednom od prethodnih zahteva za upotrebu u propfilaksi i/ili lečenju poremećaja metabolizma gvožđa koji vode do povišenih nivoa gvožđa ili povećane apsorpcije gvožđa gvožđa, i/ili prezasićenja gvožđem odabranim od talasemije, uključujući alfa-talasemiju, beta-talasemiju, i deltalasemiju, hemoglobinopatiju, bolest hemoglobina E, bolest hemoglobina H, hemohromatozu, hemolitičku anemiju, uključujući posebno anemiju srpastih ćelija ili kongenitalnu diseritropoetsku anemiju.
20. Jedinjenja kao što je definisano u jednom od prethodnih zahteva za upotrebu u propfilaksi i/ili lečenju
2
bolesti povezanih sa neefikasnom eritropoezom, kao što su mijelodisplastični sindromi (MDS, mijelodisplazija), policitemia vera i kongenitalna diseritropoetska anemija; i/ili
bolesti uzrokovane smanjenim nivoom hepcidina; i/ili
infekcije izazvane patogenim mikroorganizmima, kao što su bakterija Vibrio vulnificus, u dodatnoj terapiji ograničavanjem količine gvožđa koja je dostupna navedenim patogenim mikroorganizmima; i/ili
neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest ograničavanjem taloženja ili povećanja gvožđa u tkivu ili ćelijama.
21. Jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju
formiranje radikala, reaktivne vrste kiseonika (ROS) i oksidativnog stresa; i/ili
oštećenja srca, jetre i endokrinog sistema uzrokovano hemohromatozom; i/ili
zapaljenje izazvano viškom gvožđa.
22. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji može dalje da sadrži
jedan ili više farmaceutskih nosača i/ili pomoćnih sredstava i/ili
rastvarača, i/ili
najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno jedinjenje koje je poželjno odabrano od aktivnog jedinjenja za profilaksu i lečenje prezasićenja gvožđem, talasemije, ili hemohromatoze, aktivnog jedinjenja za profilaksu i lečenje neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest, i pridruženi simptomi, i jedinjenja koja leiraju gvožđe.
23. Lek prema zahtevu 22, koji je u obliku formulacije za oralnu ili parenteralnu primenu.
21
24. Jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u kombinovanoj terapiji, koja obuhvata istovremenu primenu jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski aktivnim jedinjenjem, pri čemu
se pomenuta istovremena primena kombinovane terapije može sprovesti u terapiji kombinovanom dozom istovremenim primenom jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski aktivnim jedinjenjem u formulaciji sa fiksnom dozom; ili
navedena zajednička primena kombinovane terapije može da se sprovede u kombinovanoj terapiji sa slobodnim dozama zajedničkom primenom jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva i najmanje jednog dodatnog farmaceutski aktivnog jedinjenja u slobodnim dozama odgovarajućeg jedinjenja, bilo istovremenom primenom pojedinačnih jedinjenja ili sekvencijalnom upotrebom pojedinačnih jedinjenja raspoređenih tokom određenog vremenskog perioda; i
pri čemu jedno ili više drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja su poželjna aktivna jedinjenja za smanjenje prezasićenja gvožđem, koja su odabrana od Tmprss6-ASO, helatori gvožđa, kurkumin, SSP-004184, Deferitrin, deferasiroks, deferoksamin i/ili deferipron; i/ili farmaceutski aktivna jedinjenja koja su odabrana od antioksidanata, kao što su n-acetil cistein; antidijabetici, kao što su agonisti GLP-1 receptora; antibiotici, kao što su vankomicin (Van) ili tobramicin; lekovi za lečenje malarije; sredstva protiv raka; antifungalni lekovi; lekovi za lečenje neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, koji sadrže agoniste dopamina kao što su Levodopa; antivirusni lekovi, kao što su interferon-α ili ribavirin; imunosupresivi, kao što su ciklosporin A ili derivati ciklosporina A; suplementi gvožđa; vitaminski dodaci; stimulatori proizvodnje crvenih krvnih zrnaca; antiinflamatorni biološki lekovi; antitrombolitici; statini; vazopresori; i inotropna jedinjenja.
22
RS20251013A 2015-10-23 2016-10-21 Novi inhibitori feroportina RS67304B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15191176 2015-10-23
EP15191179 2015-10-23
EP16797462.5A EP3365339B1 (en) 2015-10-23 2016-10-21 Novel ferroportin inhibitors
PCT/EP2016/075306 WO2017068090A1 (en) 2015-10-23 2016-10-21 Novel ferroportin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67304B1 true RS67304B1 (sr) 2025-11-28

Family

ID=57178421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251013A RS67304B1 (sr) 2015-10-23 2016-10-21 Novi inhibitori feroportina

Country Status (32)

Country Link
US (5) US10364239B2 (sr)
EP (2) EP3364967A2 (sr)
JP (3) JP6710754B2 (sr)
KR (1) KR102352829B1 (sr)
CN (2) CN114668761B (sr)
AU (3) AU2016342309B2 (sr)
BR (1) BR112018007977B1 (sr)
CA (2) CA3002418C (sr)
CL (1) CL2018001031A1 (sr)
CO (1) CO2018004165A2 (sr)
DK (1) DK3365339T3 (sr)
ES (1) ES3039644T3 (sr)
FI (1) FI3365339T3 (sr)
HR (1) HRP20251038T1 (sr)
HU (1) HUE073266T2 (sr)
IL (2) IL258158B2 (sr)
JO (1) JO3780B1 (sr)
LT (1) LT3365339T (sr)
MA (1) MA44474B1 (sr)
MX (2) MX390514B (sr)
MY (1) MY198246A (sr)
PE (1) PE20181496A1 (sr)
PH (1) PH12018500769A1 (sr)
PL (1) PL3365339T3 (sr)
PT (1) PT3365339T (sr)
RS (1) RS67304B1 (sr)
SG (3) SG11201802665VA (sr)
SI (1) SI3365339T1 (sr)
SM (1) SMT202500391T1 (sr)
TW (1) TWI722031B (sr)
UA (1) UA123219C2 (sr)
WO (2) WO2017068090A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2968443T (pt) 2013-03-15 2021-12-28 Protagonist Therapeutics Inc Análogos de hepcidina e seus usos
CA3002418C (en) 2015-10-23 2023-10-03 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors
JOP20180036A1 (ar) * 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
CN108314687A (zh) * 2017-12-27 2018-07-24 重庆文理学院 1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的合成
US11753443B2 (en) 2018-02-08 2023-09-12 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US12263205B2 (en) 2018-04-30 2025-04-01 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods of improving anemias by combining agents
WO2020123850A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Ferroportin inhibitors and methods of use
TW202102478A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的鐵螯合物
MX2022000782A (es) 2019-07-19 2022-04-18 Vifor Int Ag Inhibidores de la ferroportina para el uso en el tratamiento de la beta-talasemia dependiente de transfusiones (tdt).
JP7561180B2 (ja) * 2019-07-19 2024-10-03 ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフト 腎臓損傷の予防及び治療で使用するためのフェロポーチン阻害剤
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
BR112022003999A2 (pt) 2019-09-03 2022-05-31 Protagonist Therapeutics Inc Miméticos de hepcidina conjugados
KR20220086563A (ko) 2019-10-22 2022-06-23 비포르 (인터내셔날) 아게 페로포틴 억제제(vit-2763)를 사용한 겸상적혈구병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
CN115362154A (zh) * 2020-03-24 2022-11-18 威佛（国际）股份公司 膜铁转运蛋白抑制剂的制备方法
GB202012969D0 (en) * 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
MX2023008515A (es) * 2021-01-20 2023-07-27 Vifor Int Ag Inhibidores de ferroportina para su uso en el tratamiento de sindromes mielodisplasicos (smd).
WO2022173818A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 University Of Virginia Patent Foundation Use of biliverdin reductase b inhibitors to allow malaria eradication in patients with g6pd deficiency
SI4313293T1 (sl) * 2021-03-26 2025-07-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tetrahidrotieno piridinski derivati kot zaviralci ddrs
TW202304896A (zh) * 2021-04-22 2023-02-01 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 經修飾的膜鐵運輸蛋白(ferroportin)抑制劑
AR127105A1 (es) 2021-09-21 2023-12-20 Vifor Int Ag Inhibidores de ferroportina n-sustituido
EP4605398A1 (en) 2022-10-21 2025-08-27 Vifor (International) AG Bicyclic ferroportin inhibitors
CN115974864B (zh) * 2022-12-29 2025-09-16 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种2-(3-氮杂环丁基)噻唑盐的合成方法
WO2024200512A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Silence Therapeutics Gmbh Compounds and compositions for use in stem cell transplantation
WO2025003139A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitors for the use in the treatment of hereditary haemochromatosis (hh)

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479616A (de) * 1959-12-24 1969-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
GB937878A (en) 1959-12-24 1963-09-25 Ciba Ltd N-[5-nitro-(2)-furfurylidene]-pyrazole-carboxylic acid hydrazides and process for their manufacture
TW533205B (en) 1996-06-25 2003-05-21 Novartis Ag Substituted 3,5-diphenyl-l,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition
US5922761A (en) 1996-09-06 1999-07-13 Medinox, Inc. Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor
PE27799A1 (es) 1996-12-10 1999-03-18 Novartis Ag Formulaciones y formas polimorficas de desferrioxamina y su preparacion
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
CA2368026A1 (en) 1999-03-22 2000-09-28 Bi-Huang Hu Oxazole and thiazole combinatorial libraries
EP1072265A1 (en) 1999-07-20 2001-01-31 MEDIS S.r.l. Medical Infusion Systems Use of plant polyphenols for treating iron overload
EP1074254A3 (en) 1999-07-20 2002-09-11 MEDIS S.r.l. Medical Infusion Systems Use of plant polyphenols with vitamines for treating iron overload
HUP0301094A2 (hu) * 2000-09-15 2003-09-29 Anormed Inc. Kemonikinreceptorhoz kötżdż heterociklusos vegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
US20060100196A1 (en) 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
US20030109548A1 (en) 2001-11-09 2003-06-12 Royt Paulette W. Compositions and methods of treating iron excess
US6933308B2 (en) 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7365225B2 (en) 2003-07-21 2008-04-29 Laboratoires Serono Sa Aryl dicarboxamides
WO2005014576A1 (ja) 2003-08-12 2005-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
DE10356409B4 (de) 2003-11-28 2006-12-28 Biofrontera Discovery Gmbh Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
FR2870271B1 (fr) 2004-05-11 2008-03-14 Bruno Merand Procede de construction d'une maison en bois et moyens pour la mise en oeuvre du procede.
WO2006004841A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 The Scripps Research Institute Galanin agonists
WO2006040646A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP2954903A1 (en) * 2005-02-16 2015-12-16 The General Hospital Corporation Use of bmp antagonists to regulate hepcidin-mediated iron metabolism
TW200720272A (en) * 2005-04-22 2007-06-01 Kalypsys Inc Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2006127550A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
AU2006255944B2 (en) 2005-06-08 2010-03-04 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compound
US7446195B2 (en) * 2005-08-17 2008-11-04 Schering Corporation High affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
EP1953145B1 (en) * 2005-11-21 2015-11-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type i
JP2009525955A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
AR065628A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos triciclicos de utilidad en el tratamiento de trastornos por carencia de hierro en el organismo
AR065785A1 (es) 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
WO2008123093A1 (ja) 2007-03-20 2008-10-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 鉄過剰症の予防または治療剤
CL2008000793A1 (es) 2007-03-23 2008-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de dihidroindazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno del hierro.
WO2008117862A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２－アミノフェニル）アミド誘導体
EP2068855A2 (en) 2007-06-05 2009-06-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
EP2303275A4 (en) 2008-06-17 2012-05-09 Univ Duke STANDARD RECEPTOR MODULATORS
US8623859B2 (en) 2008-08-22 2014-01-07 Evotec Ag Bradykinin B1 antagonists
KR20110060904A (ko) 2008-09-26 2011-06-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｃｒ1 수용체 길항제로서의 아자인다졸 화합물
WO2010054398A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2346853A2 (en) 2008-11-19 2011-07-27 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
JP2012514044A (ja) * 2008-12-30 2012-06-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
AR077958A1 (es) 2009-08-27 2011-10-05 Vifor Int Ag Quinoxalinonas antagonistas de la hepcidina
WO2011029832A1 (de) * 2009-09-09 2011-03-17 Vifor (International) Ag Neue thiazol- und oxazol-hepcidin-antagonisten
BR112012016923A2 (pt) * 2009-12-22 2015-09-01 Syngenta Participations Ag Derivados de pirazol
US9586914B2 (en) 2011-11-07 2017-03-07 The University Of Queensland Modulators of C3a receptors
CN104011066A (zh) 2011-12-09 2014-08-27 加利福尼亚大学董事会 经修饰的微型铁调素肽及其使用方法
EP2620142A1 (en) * 2012-01-27 2013-07-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Hedgehog signaling pathway involved in energy metabolism
KR20140139563A (ko) 2012-03-22 2014-12-05 나노테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡슐화된 디에틸렌트리아민펜타아세테이트 입자들의 경구 전달을 위한 조성물 및 방법
HK1208221A1 (en) 2012-05-11 2016-02-26 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
CN103508957B (zh) 2012-06-25 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2014009774A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
AR097279A1 (es) * 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015051362A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Illinois Institute Of Technology Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same
WO2015069660A2 (en) 2013-11-05 2015-05-14 New York Blood Center, Inc. Methods and compositions for increasing hepcidin expression using modified iron binding/releasing transferrin
JP6838966B2 (ja) 2013-11-22 2021-03-03 ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． デスフェリチオシン類似体およびその使用
JP2017538699A (ja) * 2014-12-05 2017-12-28 エーエヌ２エイチ ディスカバリー リミテッド パーキンリガーゼ活性化の方法及び組成物
CA3002418C (en) * 2015-10-23 2023-10-03 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202500391T1 (it) 2025-11-10
AU2016342309A1 (en) 2018-04-12
MX2021015106A (es) 2022-01-24
JP6710754B2 (ja) 2020-06-17
US20180297991A1 (en) 2018-10-18
AU2016342310B2 (en) 2020-08-27
NZ740675A (en) 2024-02-23
JP2020143136A (ja) 2020-09-10
CA3002416A1 (en) 2017-04-27
AU2020277121C1 (en) 2021-12-09
SG11201802665VA (en) 2018-05-30
EP3365339A1 (en) 2018-08-29
ES3039644T3 (en) 2025-10-23
JP2018536641A (ja) 2018-12-13
MY198246A (en) 2023-08-16
JP6810988B2 (ja) 2021-01-13
KR102352829B1 (ko) 2022-01-17
AU2016342310A1 (en) 2018-04-05
AU2020277121B2 (en) 2021-09-09
HRP20251038T1 (hr) 2025-11-07
US10738041B2 (en) 2020-08-11
TW201722934A (zh) 2017-07-01
AU2016342309B2 (en) 2021-10-21
JP2018535203A (ja) 2018-11-29
SG11201802480YA (en) 2018-05-30
CA3002416C (en) 2023-10-24
DK3365339T3 (da) 2025-08-18
MA44474B1 (fr) 2025-07-31
CN108290878B (zh) 2022-04-26
US20190345151A1 (en) 2019-11-14
CO2018004165A2 (es) 2018-09-20
US20180319783A1 (en) 2018-11-08
KR20180064429A (ko) 2018-06-14
IL258158B1 (en) 2023-01-01
US20220363675A1 (en) 2022-11-17
EP3365339B1 (en) 2025-07-16
PL3365339T3 (pl) 2025-11-12
AU2020277121A1 (en) 2020-12-24
IL258159B (en) 2022-01-01
WO2017068090A1 (en) 2017-04-27
WO2017068089A9 (en) 2017-09-14
BR112018007977A2 (pt) 2018-10-30
SI3365339T1 (sl) 2026-01-30
CA3002418A1 (en) 2017-04-27
LT3365339T (lt) 2025-10-10
HUE073266T2 (hu) 2026-01-28
TWI722031B (zh) 2021-03-21
US20210139472A1 (en) 2021-05-13
JP6967112B2 (ja) 2021-11-17
SG10202005377VA (en) 2020-07-29
MX390514B (es) 2025-03-20
MA44474A (fr) 2019-01-30
CL2018001031A1 (es) 2018-08-24
IL258158B2 (en) 2023-05-01
UA123219C2 (uk) 2021-03-03
CN108290878A (zh) 2018-07-17
US10364239B2 (en) 2019-07-30
WO2017068089A2 (en) 2017-04-27
MX2018004882A (es) 2018-08-01
PT3365339T (pt) 2025-09-04
US11001579B2 (en) 2021-05-11
WO2017068089A3 (en) 2017-07-27
FI3365339T3 (fi) 2025-08-27
EP3364967A2 (en) 2018-08-29
PE20181496A1 (es) 2018-09-18
IL258159A (en) 2018-05-31
IL258158A (en) 2018-05-31
CN114668761A (zh) 2022-06-28
HK1252543A1 (zh) 2019-05-31
BR112018007977B1 (pt) 2023-12-26
CA3002418C (en) 2023-10-03
JO3780B1 (ar) 2021-01-31
US11066399B2 (en) 2021-07-20
CN114668761B (zh) 2025-08-01
PH12018500769A1 (en) 2018-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11066399B2 (en) Ferroportin inhibitors
EA039916B1 (ru) Новые ингибиторы ферропортина
KR20240067094A (ko) N-치환된 페로포틴 억제제
EP4605398A1 (en) Bicyclic ferroportin inhibitors
HK1252543B (en) Novel ferroportin inhibitors