RS66905B1 - Kristalni oblici ozanimoda i ozanimod hidrohlorida i procesi za njihovu pripremu - Google Patents

Description

Napomene:

Predmet sadrži tehničke informacije koje su podnete nakon podnošenja prijave patent ai koje nisu uključene u specifikaciju

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske industrije, posebno se odnosi na kristalni oblik ozanimod hidrohlorida i postupke za njegovu pripremu.

STANJE TEHNIKE

[0002] Ozanimod je novi, oralni, selektivni modulator sfingozin-1-fosfata 1 receptora (S1P1R) koji je razvila kompanija Receptos za lečenje autoimunih bolesti. Ozanimod je u fazi III ispitivanja u SAD za lečenje multiple skleroze (MS) i ulceroznog kolitisa (UK). Ozanimod ima veoma izuzetne farmakokinetske, farmakodinamske i bezbednosne podatke u kliničkim ispitivanjima, što može savršeno da ispuni diferenciranu strategiju razvoja i očekuje se da će biti najbolji lek SIPIR modulator druge generacije. Hemijska struktura leka je prikazana kao formula (I).

[0003] Specifična farmaceutska aktivnost je osnovni preduslov koji farmaceutski aktivna supstanca mora da ispuni da bi bila odobrena kao lek na tržištu. Međutim, postoji niz dodatnih zahteva koje farmaceutski aktivna supstanca mora da ispuni. Ovi zahtevi se zasnivaju na različitim parametrima koji su u vezi sa prirodom same aktivne supstance. Bez ograničenja, primeri ovih parametara su hemijska stabilnost, stabilnost u čvrstom stanju i stabilnost skladištenja aktivne supstance pod različitim uslovima okoline, stabilnost tokom proizvodnje farmaceutske kompozicije i stabilnost aktivne supstance u finalnim proizvodima - lekovima itd.

[0004] Farmaceutski aktivna supstanca koja se koristi za pripremu farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguće čistija, a njena stabilnost pri dugoročnom skladištenju mora biti garantovana pod različitim uslovima okoline. Važno je sprečiti upotrebu farmaceutskih kompozicija koje sadrže supstancu koja je drugačija od same aktivne supstance, na primer, proizvode njenog razlaganja. U takvim slučajevima, sadržaj aktivne supstance u leku može biti manji od navedenog. Pored toga, važno je da farmaceutski aktivna supstanca bude nehigroskopna, stabilna i na razgradnju i naknadne promene čvrstog oblika. Ako je farmaceutski aktivna supstanca higroskopna u smislu da apsorbuje vodu (bilo sporo ili tokom vremena), gotovo je nemoguće pouzdano formulisati farmaceutski aktivnu supstancu u lek, jer će količina supstance koja se dodaje da bi se dobila ista doza značajno varirati u zavisnosti od stepena hidratacije. Štaviše, varijacije u hidrataciji ili čvrstom obliku mogu dovesti do promena fizičko-hemijskih svojstava, kao što su rastvorljivost ili brzina rastvaranja, što zauzvrat može dovesti do nedosledne oralne apsorpcije kod pacijenta. Stoga je poželjno da farmaceutski aktivna supstanca bude samo blago higroskopna.

[0005] Shodno tome, hemijska stabilnost, stabilnost u čvrstom stanju, „rok trajanja“ i svojstva rukovanja materijalima (kao što je lakoća rastvaranja jedinjenja) farmaceutski aktivne supstance su veoma važni faktori. U idealnoj situaciji, farmaceutski aktivna supstanca i sve kompozicije koje je sadrže trebalo bi da budu sposobne da se efikasno skladište tokom značajnih vremenskih perioda, bez pokazivanja značajne promene u fizičko-hemijskim svojstvima aktivne supstance kao što su njena aktivnost, sadržaj vlage, rastvorljivost, čvrsti oblik itd. Dalje, farmaceutski aktivna supstanca obično mora biti obrađena da bi se postigla veličina čestica pogodna za inhalaciju i svaki kristalni oblik mora biti stabilan tokom takve obrade tako da su svojstva finalnog proizvoda predvidljiva i pouzdana. Ukratko, u proizvodnji komercijalno održivih i farmaceutski prihvatljivih farmaceutskih kompozicija, poželjno je obezbediti farmaceutski aktivnu supstancu u potpuno kristalnom i stabilnom obliku, gde god je to moguće.

[0006] Različiti kristalni oblici istog čvrstog hemijskog leka značajno se razlikuju u rastvorljivosti i stabilnosti, što zauzvrat može uticati na apsorpciju i bioraspoloživost lekova. CN102762100A ili US2011172202A1 stavljaju na uvid javnosti jedinjenje formule (I), dok u stanju tehnike nije obelodanjen čvrsti oblik ili kristalni oblik ozanimoda. Stanje tehnike nema ni smernice ni inspiraciju za pronalaženje kristalnih oblika. Stoga je neophodno izvršiti sveobuhvatni skrining polimorfa ozanimoda kako bi se odabrao kristalni oblik koji je najpogodniji za razvoj lekova.

[0007] Pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli nekoliko kristalnih oblika ozanimoda i kristalni oblik ozanimod hidrohlorida kroz proces istraživanja, što pruža nove mogućnosti za pripremu proizvoda - leka ozanimod.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Predmetna objava pruža nove kristalne oblike ozanimoda i ozanimod hidrohlorida, kao i procese za njihovu pripremu i primenu. Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima.

[0009] Jedan od ciljeva predmetnog pronalaska je da se obezbedi kristalni oblik ozanimoda, označen kao oblik CS1.

[0010] Rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 12.1°±0.2°, 10.4°±0.2° i 4.2°±0.2° primenom CuKα radijacije.

[0011] Dodatno, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 7.4°±0.2°, 24.3°±0.2° i 17.7°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 7.4°±0.2°, 24.3°±0.2°, 17.7°±0.2°.

[0012] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje jedan ili dva ili tri karakteristična pika pri 2teta vrednostima 12.8°±0.2°, 21.5°±0.2° i 18.2°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 12.8°±0.2°, 21.5°±0.2° i 18.2°±0.2°.

[0013] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.2°±0.2°, 7.4°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.1°±0.2°, 12.8°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.5°±0.2° i 24.3°±0.2°.

[0014] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 je suštinski kao što je prikazano na SL.1.

[0015] U poželjnom obelodanjenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS1 prikazuje prvi endotermni pik kada se zagreje do oko 98 °C i drugi endotermni pik kada se zagreje do oko 134 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.2.

[0016] U poželjnom obelodanjenju, kriva termalne gravimetrijske analize (TGA) oblika CS1 prikazuje oko 4.3% masenog gubitka kada se zagreva do 150°C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.3.

[0017] Predmetni pronalazak dalje pruža proces za pripremu oblika CS1. Proces obuhvata postupak 1) ili postupak 2):

1) Suspendovanje ozanimod hidrohlorida u rastvaraču izabranom od alkohola, ketona, estara i nitrila, pri čemu suspenzija postaje bistra nakon dodavanja 1.0 do 1.5 (poželjno 1.0) ekvivalenta rastvora natrijum hidroksida. Zatim, bela čvrsta supstanca se taloži iz rastvora nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda. Izolovanje bele čvrste supstance centrifugiranjem, a zatim se oblik CS1 dobija nakon sušenja izolovane čvrste supstance. Navedeno vreme mešanja je najmanje 0.5 sati, poželjnije najmanje 1 sat, još poželjnije 12 sati; ili

2) Suspendovanje ozanimoda u alkoholu, mešanje, izolovanje i sušenje čvrste supstance da bi se dobio oblik CS1 ozanimoda; pri čemu je navedeno vreme mešanja najmanje 0.5 sati, poželjnije najmanje 1 sat, još poželjnije 12 sati.

[0018] Pored toga, u postupku 1), navedeni alkohol je metanol; navedeni keton je aceton; navedeni estar je izopropil acetat; navedeni nitril je acetonitril. U postupku 2), navedeni alkohol je metanol.

[0019] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kristalni oblik ozanimoda, označen kao oblik CS2.

[0020] Rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 23.2°±0.2°, 18.5°±0.2° i 13.3°±0.2°primenom CuKα radijacije.

[0021] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 15.9°±0.2°, 30.0°±0.2° i 14.2°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 15.9°±0.2°, 30.0°±0.2° i 14.2°±0.2°.

[0022] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje jedan ili dva ili tri karakteristična pika pri 2teta vrednostima 4.0°±0.2°, 26.5°±0.2° i 17.7°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 4.0°±0.2°, 26.5°±0.2° i 17.7°±0.2°.

[0023] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.0°±0.2°, 13.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.5°±0.2°, 23.2°±0.2°, 26.5°±0.2° i 30.0°±0.2°.

[0024] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS2 je suštinski kao što je prikazano na SL.4.

[0025] U poželjnom obelodanjenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS2 prikazuje endotermni pik kada se zagreje do oko 134 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.5.

[0026] U poželjnom obelodanjenju, kriva termalne gravimetrijske analize (TGA) oblika CS2 prikazuje oko 1.1% masenog gubitka kada se zagreva do 150 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.6.

[0027] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za pripremanje oblika CS2. Proces obuhvata postupak 1) ili postupak 2):

1) kristalni oblik CS2 se priprema zagrevanjem oblika CS1 na 100-130 °C, ili

2) suspendovanje ozanimoda u rastvaraču odabranom od nitrila, ketona, estara, aromatičnih ugljovodonika, cikličnih etara i vode, ili smeši rastvarača odabranih od alkohola i vode, ketona i vode, amida i vode, i zatim mešanje, izolovanje i sušenje čvrste supstance da se dobije oblik CS2 ozanimoda; pri čemu je vreme navedenog mešanja najmanje 0.5 sata, poželjnije najmanje 1 h, još poželjnije 12 h.

[0028] Pored toga, navedena temperatura zagrevanja u postupku 1) je 110 °C.

[0029] Pored toga, u postupku 2), navedeni nitril je acetonitril; navedeni keton je aceton ili metil izobutil keton; navedeni estar je etil acetat; navedeni aromatični ugljovodonici su toluen; navedeni ciklični etar je 2-metiltetrahidrofuran; navedena smeša rastvarača je smeša etanola i vode, acetona i vode, ili N, N-dimetilformamida i vode.

[0030] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik ozanimoda, naznačen kao oblik CS3.

[0031] Rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje najmanje jedan karakterističan pik pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 5.7°±0.2°, 7.8°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.7°±0.2°, 17.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2° i 26.0°±0.2°.

[0032] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 13.0°±0.2°, 26.0°±0.2° i 11.0°±0.2°.

[0033] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 7.8°±0.2°, 23.2°±0.2° i 17.0°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 7.8°±0.2°, 23.2°±0.2° i 17.0°±0.2°.

[0034] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje jedan ili dva karakteristična pika pri 2teta vrednostima 13.7°±0.2° i 24.1°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje dva difrakciona pika pri 2teta vrednostima 13.7°±0.2° i 24.1°±0.2°.

[0035] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje jedan ili dva karakteristična pika pri 2teta vrednostima 5.7°±0.2° i 24.1°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje dva difrakciona pika pri 2teta vrednostima 5.7°±0.2° i 24.1°±0.2°.

[0036] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 7.8°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.7°±0.2°, 17.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2° i 26.0°±0.2°.

[0037] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 je suštinski kao što je prikazano na SL.7.

[0038] U poželjnom obelodanjenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS3 prikazuje prvi endotermni pik kada se zagreje do oko 112 °C, prikazuje egzotermni pik kada se zagreva do oko 121 °C i prikazuje drugi endotermni pik kada se zagreva do oko 133 °C što je suštinski kao što je prikazano na SL.8.

[0039] U poželjnom obelodanjenju, kriva termalne gravimetrijske analize (TGA) oblika CS3 prikazuje oko 3.1% masenog gubitka kada se zagreva do 130 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.9.

[0040] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 5.7°±0.2°, 7.8°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.0°±0.2°, 17.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2° i 26.0°±0.2°.

[0041] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS3 je suštinski kao što je prikazano na SL.53.

[0042] Još jedan cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi proces za pripremu oblika CS3 ozanimoda. Proces obuhvata: dodavanje ozanimoda u rastvarač izabran od alkohola, nitrila, dihlorometana, estara, sulfoksida ili smeše glikol dimetil etra i vode, filtriranje, isparavanje filtrata i sakupljanje čvrste materije da bi se dobio oblik CS3 ozanimoda.

[0043] Poželjno, navedeni alkohol je metanol; navedeni nitril je acetonitril; navedeni estar je izopropil acetat; navedeni sulfoksid je dimetil sulfoksid.

[0044] Još jedan cilj objave je da se obezbedi kristalni oblik ozanimoda, označen kao oblik CS5.

[0045] Rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.3°±0.2°, 6.8°±0.2° i 16.4°±0.2° primenom CuKα zračenja.

[0046] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 21.6°±0.2°, 8.5°±0.2° i 13.6°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 21.6°±0.2°, 8.5°±0.2° i 13.6°±0.2°.

[0047] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 13.0°±0.2°, 25.0°±0.2° i 26.0°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 13.0°±0.2°, 25.0°±0.2° i 26.0°±0.2°.

[0048] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.3°±0.2°, 6.8°±0.2°, 8.5°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.6°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.6°±0.2°, 25.0°±0.2° i 26.0°±0.2°.

[0049] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS5 je suštinski kao što je prikazano na SL.10.

[0050] U poželjnom obelodanjenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS5 prikazuje prvi endotermni pik kada se zagreje do oko 65 °C, prikazuje egzotermni pik kada se zagreva do oko 91 °C i prikazuje drugi endotermni pik kada se zagreva do oko 133 °C i koji je suštinski kao što je prikazano na SL.11.

[0051] Još jedan cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi proces pripreme oblika CS5 ozanimoda. Proces obuhvata dodavanje čvrste supstance ozanimoda u ciklične etre, filtriranje, isparavanje filtrata i sakupljanje čvrste supstance da bi se dobio oblik CS5 ozanimoda.

[0052] Štaviše, pomenuti ciklični etar je 2-metiltetrahidrofuran.

[0053] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kristalni oblik ozanimoda, označen kao oblik CS6.

[0054] Rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 24.5°±0.2°, 26.5°±0.2° i 13.8°±0.2° primenom CuKα zračenja.

[0055] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje jedan ili dva difrakciona pika pri 2teta vrednostima 13.0°±0.2° i 25.4°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje dva difrakciona pika pri 2teta vrednostima 13.0°±0.2° i 25.4°±0.2°.

[0056] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2° i 11.0°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2° i 11.0°±0.2°.

[0057] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.4°±0.2°, 8.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 24.5°±0.2°, 25.4°±0.2° i 26.5°±0.2°.

[0058] U poželjnom obelodanjenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS6 je suštinski kao što je prikazano na SL.16.

[0059] U poželjnom obelodanjenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS6 prikazuje egzotermni pik kada se zagreva do oko 110 °C i prikazuje endotermni pik kada se zagreje do oko 135 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.13.

[0060] U poželjnom obelodanjenju, kriva termalne gravimetrijske analize (TGA) oblika CS6 prikazuje oko 1.2% masenog gubitka kada se zagreva do 120 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.14.

[0061] Još jedan cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi proces pripreme Oblika CS6 ozanimoda. Proces obuhvata dodavanje čvrste supstance ozanimoda u rastvarač izabran od ketona, hloroforma i slično, filtriranje, isparavanje filtrata i sakupljanje čvrste supstance da bi se dobio oblik CS6 ozanimoda.

[0062] Poželjno je da navedeni keton bude aceton.

[0063] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijsku količinu ozanimoda u obliku CS1 ili obliku CS2 ili njihovu kombinaciju i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense. Generalno, mešaju se ili dovode u terapijski kontakt terapijska količina oblika CS1 ili oblika CS2 ili njihove kombinacije i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa se da bi se napravila farmaceutska kompozicija ili proizvodi - lekovi, a farmaceutska kompozicija ili proizvodi - lekovi se pripremaju dobro poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti.

[0064] Ozanimod oblik CS1 ili oblik CS2 ili njihove kombinacije koje su obezbeđene ovim pronalaskom se koristite za pripremu lekova za lečenje autoimunih bolesti, posebno za pripremu lekova za lečenje multiple skleroze i ulceroznog kolitisa.

[0065] Predmetni pronalazak takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijsku količinu ozanimoda u obliku CS3, obliku CS5, obliku CS6 ili njihovih kombinacija i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense. Generalno, mešaju se ili dovode u terapijski kontakt efikasna količina oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ili njihove kombinacije i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa da bi se napravila farmaceutska kompozicija ili proizvodi - lekovi, a farmaceutska kompozicija ili proizvodi - lekovi se pripremaju postupcima dobro poznatim u farmaceutskoj oblasti.

[0066] Ozanimod oblik CS3, oblik CS5 ili oblik CS6 ili njihove kombinacije obezbeđene predmetnom objavom mogu da se koriste za pripremu lekova selektivnog modulatora sfingozin-1-fosfat 1 receptora.

[0067] Ozanimod oblik CS3, oblik CS5 ili oblik CS6 ili njihove kombinacije obezbeđene predmetnom objavom mogu da se koriste za pripremu lekova za lečenje autoimunih bolesti, posebno za pripremu proizvoda - lekova za lečenje multiple skleroze i ulceroznog kolitisa.

[0068] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijsku količinu Ozanimod oblika CS1, oblika CS2, oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ili njihovih kombinacija i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense.

[0069] Pored toga, Ozanimod oblik CS1, oblik CS2, oblik CS3, oblik CS5, oblik CS6 ili njihove kombinacije mogu da se koriste za pripremu lekova selektivnog modulatora sfingozin-1-fosfat 1 receptora.

[0070] Ozanimod oblik CS1, oblik CS2, oblik CS3, oblik CS5, oblik CS6 ili njihove kombinacije mogu da se koriste za pripremu lekova za lečenje ulceroznog kolitisa.

[0071] Ozanimod oblik CS1, oblik CS2, oblik CS3, oblik CS5, oblik CS6 ili njihove kombinacije mogu da se koriste za pripremu lekova za lečenje multiple skleroze.

[0072] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik ozanimod hidrohlorida, označen kao oblik ozanimod hidrohlorida.

[0073] Rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 26.1°±0.2°, 24.4°±0.2° i 20.1°±0.2° primenom CuKα zračenja.

[0074] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 3.9°±0.2°, 21.1°±0.2° i 7.9°±0.2°. Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazuje tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 3.9°±0.2°, 21.1°±0.2° i 7.9°±0.2°.

[0075] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazuje jedan ili dva ili tri difrakciona pika pri 2teta vrednostima 11.9°±0.2°, 19.6°±0.2° i 13.8°±0.2°.

Poželjno, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida shows diffraction pika pri 2teta vrednostima 11.9°±0.2°, 19.6°±0.2° i 13.8°±0.2°.

[0076] Pored toga, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 3.9°±0.2°, 7.9°±0.2°, 11.9°±0.2°, 13.8°±0.2°, 19.6°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.1°±0.2°, 24.4°±0.2° i 26.1°±0.2°.

[0077] U poželjnom tehničkom rešenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 hidrohlorida je suštinski kao što je prikazano na SL.17.

[0078] U poželjnom tehničkom rešenju, rendgenski difraktogram praha oblika CS1 hidrohlorida je suštinski kao što je prikazano na SL.20.

[0079] U poželjnom tehničkom rešenju, kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika CS1 hidrohlorida prikazuje endotermni pik kada se zagreje do oko 238 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL. 18.

[0080] U poželjnom tehničkom rešenju, kriva termalne gravimetrijske analize (TGA) oblika CS1 hidrohlorida prikazuje oko 1.1% masenog gubitka kada se zagreva do 150 °C, što je suštinski kao što je prikazano na SL.19.

[0081] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi proces dobijanja oblika CS1 ozanimod hidrohlorida. Proces obuhvata postupak 1) ili postupak 2) ili postupak 3) ili postupak 4),

1) dodavanje ozanimod hidrohlorida u etre i mešanje tokom perioda vremena na određenoj temperaturi (4-50 °C, poželjno 25 °C), filtriranje i sušenje da se dobije bela čvrsta supstanca; navedeno vreme mešanja je najmanje 1 sat, poželjno najmanje 24 sata, poželjnije sedan dana; ili

2) rastvaranje ozanimod hidrohlorida u rastvaraču odabranom od alkohola i estara ili smeše takvih rastvarača, isparavanje na sobnoj temperaturi da bi se dobila bela čvrsta supstanca; pomenuto „vreme isparavanja“ obično znači vreme za taloženje čvrste supstance ili vreme duže od ovog. Vreme isparavanja je poželjno od 0.5 dana do 14 dana, poželjnije 7 dana; ili

3) Rastvaranje ozanimod hidrohlorida u rastvaraču odabranom iz amida ili smeše takvih rastvarača, zatim stavljanje rastvora u sistem koji sadrži anti-rastvarač ozanimod hidrohlorida za difuziju tečnosti u paru na sobnoj temperaturi, filtriranje i sušenje da bi se dobila bela čvrsta supstanca; pomenuto „vreme difuzije“ obično znači vreme za taloženje čvrste supstance ili vreme duže od ovog. Vreme difuzije je poželjno 1 dana do 14 dana, poželjnije 7 dana; ili

4) Rastvaranje ozanimod hidrohlorida u smeši alkohola i vode da bi se formirao prezasićeni rastvor, ozanimod hidrohlorid se potpuno rastvara na 25-80 °C (poželjno 50 °C), a zatim filtriranje, hlađenje filtrata radi taloženja, filtriranje i sušenje da bi se dobila bela čvrsta supstanca oblika CS1 ozanimod hidrohlorida.

[0082] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijsku količinu oblika CS1 ozanimod hidrohlorida i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense. Generalno, pomešati ili dovesti u kontakt terapijski efikasnu količinu oblika CS1 ozanimod hidrohlorida i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa da bi se napravila farmaceutska kompozicija ili proizvodi - lekovi, a farmaceutski sastav ili proizvodilekovi se pripremaju dobro poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti.

[0083] Pored toga, Oblik CS1 ozanimod hidrohlorida koji je obezbeđen predmetnim pronalaskom može se koristiti za pripremu lekova za lečenje autoimunih bolesti, posebno za pripremu proizvoda - lekova za lečenje multiple skleroze i ulceroznog kolitisa.

[0084] Navedena „sobna temperatura“ u predmetnom pronalasku nije tačna vrednost temperature i odnosi se na 10-30 °C.

[0085] Vreme reakcije „isparavanja“ i „difuzije“ u predmetnom pronalasku odnosi se na vreme pre taloženja čvrste supstance ili duže.

[0086] Navedeno „mešanje“ se postiže korišćenjem konvencionalnog postupka u oblasti kao što je magnetno mešanje ili mehaničko mešanje, a brzina mešanja je 50 do 1800 o/min, poželjno je 300 do 900 o/min.

[0087] Navedeno „razdvajanje“ se postiže korišćenjem konvencionalnog postupka u oblasti kao što je centrifugiranje ili filtracija. Postupak „centrifugiranja“ je sledeći: uzorak koji treba razdvojiti se stavlja u epruvetu za centrifugiranje, a zatim se centrifugira brzinom od 10000 o/min dok čvrsta supstanca ne potone na dno epruvete.

[0088] Navedeno „sušenje“ se postiže na sobnoj temperaturi ili višoj temperaturi. Temperatura sušenja je od sobne temperature do oko 60 °C, ili do 40 °C, ili do 50 °C. Vreme sušenja može biti od 2 do 48 sati, ili preko noći. Sušenje se vrši u digestoru, pećnici ili vakuumskoj pećnici.

[0089] Navedeno „isparavanje“ se postiže korišćenjem konvencionalnog postupka u oblasti. Na primer, sporo isparavanje podrazumeva zatvaranje kontejnera folijom za zaptivanje i bušenje rupa za isparavanje. Brzo isparavanje podrazumeva otvaranje kontejnera radi isparavanja.

[0090] Navedeni „polimer“ je smeša jednakih masa polikaprolaktona, polioksietilena, polimetil metakrilata, natrijum alginata i hidroksietil celuloze.

[0091] Korisni efekti predmetnog pronalaska su sledeći:

Trenutno, nijedan patent niti literatura nisu otkrili kristalni oblik ozanimoda, a pronalazači predmetnog pronalaska su rešili ovaj težak problem i pronađeno je nekoliko novih kristalnih oblika ozanimoda pogodnih za razvoj leka.

[0092] Kristalni oblici i kristalni oblik hidrohlorida koji su obezbeđeni predmetnim pronalaskom imaju prednosti u rastvorljivosti, tački topljenja, stabilnosti, rastvaranju, bioraspoloživosti i obradivosti. Što se tiče kristalnog oblika CS1, oblika CS2, oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 i oblika CS1 hidrohlorida, higroskopnost je niska, stabilnost je dobra, rastvorljivost zadovoljava medicinske zahteve, raspodela veličine čestica je ujednačena, a disperzija je dobra. Ove prednosti pomažu u pojednostavljivanju procesa pripreme lekova nakon tretmana i pružaju nove i bolje izbore za pripremu proizvoda - lekova sa ozanimodom, koji su veoma važni za razvoj lekova.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0093]

Slika 1 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 dobijenog u Primeru 1.

Slika 2 prikazuje DSC krivu oblika CS1 dobijenog u primeru 1.

Slika 3 prikazuje TGA krivu oblika CS1 dobijenog u primeru 1.

Slika 4 prikazuje XRPD dijagram oblika CS2 dobijenog u primeru 3.

Slika 5 prikazuje DSC krivu oblika CS2 dobijenog u primeru 3.

Slika 6 prikazuje TGA krivu oblika CS2 dobijenog u primeru 3.

Slika 7 prikazuje XRPD dijagram oblika CS3 dobijenog u primeru 5.

Slika 8 prikazuje DSC krivu oblika CS3 dobijenog u primeru 5.

Slika 9 prikazuje TGA krivu oblika CS3 dobijenog u primeru 5.

Slika 10 prikazuje XRPD dijagram oblika CS5 dobijenog u primeru 8.

Slika 11 prikazuje DSC krivu oblika CS5 dobijenog u primeru 8.

Slika 12 prikazuje XRPD dijagram oblika CS6 dobijenog u primeru 9.

Slika 13 prikazuje DSC krivu oblika CS6 dobijenog u primeru 10.

Slika 14 prikazuje TGA krivu oblika CS6 dobijenog u primeru 10.

Slika 15 prikazuje XRPD dijagram oblika CS3 dobijenog u primeru 6.

Slika 16 prikazuje XRPD dijagram oblika CS6 dobijenog u primeru 10.

Slika 17 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida.

Slika 18 prikazuje DSC krivu oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 11. Slika 19 prikazuje TGA krivu oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 11. Slika 20 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 11. Slika 21 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 12. Slika 22 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 13. Slika 23 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 14. Slika 24 prikazuje XRPD dijagram oblika CS1 hidrohlorida dobijenog u primeru 15. Slika 25 prikazuje DVS dijagram oblika CS1 u primeru 16.

Slika 26 prikazuje DVS dijagram oblika CS2 u primeru 17.

Slika 27 prikazuje DVS dijagram oblika CS3 u primeru 18.

Slika 28 prikazuje DVS dijagram oblika CS5 u primeru 19.

Slika 29 prikazuje DVS dijagram oblika CS6 u primeru 20.

Slika 30 prikazuje DVS dijagram oblika CS1 hidrohlorida u primeru 21.

Slika 31 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS1 pre i posle testa stabilnosti u primeru 22. Slika 32 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS2 pre i posle testa stabilnosti u primeru 23. Slika 33 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS3 pre i posle testa stabilnosti u primeru 24. Slika 34 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS5 pre i posle testa stabilnosti u primeru 25. Slika 35 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS6 pre i posle testa stabilnosti u primeru 26. Slika 36 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS1 hidrohlorida pre i posle testa stabilnosti u primeru 27.

Slika 37 prikazuje PSD dijagram oblika CS1 u primeru 28.

Slika 38 prikazuje PSD dijagram oblika CS2 u primeru 28.

Slika 39 prikazuje PSD dijagram oblika CS3 u primeru 28.

Slika 40 prikazuje PSD dijagram oblika CS5 u primeru 28.

Slika 41 prikazuje PSD dijagram oblika CS6 u primeru 28.

Slika 42 prikazuje PSD dijagram oblika CS1 hidrohlorida u primeru 28.

Slika 43 prikazuje PLM sliku oblika CS1 u Primeru 28.

Slika 44 prikazuje PLM sliku oblika CS2 u Primeru 28.

Slika 45 prikazuje PLM sliku oblika CS3 u Primeru 28.

Slika 46 prikazuje PLM sliku oblika CS5 u Primeru 28.

Slika 47 prikazuje PLM sliku oblika CS6 u Primeru 28.

Slika 48 prikazuje PLM sliku oblika CS1 hidrohlorida u primeru 28.

Slika 49 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS3 pre i posle testa mlevenja u primeru 31. Slika 50 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS5 pre i posle testa mlevenja u primeru 31.

Slika 51 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS6 pre i posle testa mlevenja u primeru 31. Slika 52 prikazuje XRPD uporedni dijagram oblika CS1 hidrohlorida pre i posle testa mlevenja u primeru 31.

Slika 53 prikazuje XRPD dijagram oblika CS3 u primeru 7.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0094] Predmetni pronalazak je dalje detaljno ilustrovan sledećim primerima, ali nije namenjen da ograniči obim predmetnog pronalaska. Stručnjaci verzirani u ovoj oblasti mogu da poboljšaju proces pripreme i instrumente koji se koriste u okviru obima patentnih zahteva, a ta poboljšanja treba smatrati da spadaju u obim predmetne objave. Stoga, zaštitni obim patenta za predmetni pronalazak treba da bude definisan patentnim zahtevima.

[0095] U sledećim primerima, postupak ispitivanja se generalno primenjuje prema konvencionalnim uslovima ili uslovima koje preporučuje proizvođač.

[0096] Skraćenice korišćene u objavi objašnjene su na sledeći način:

XRPD: Rendgenska difrakcija praha

DSC: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

TGA: Termalna gravimetrijska analiza

DVS: Dinamička sorpcija pare

PSD: Raspodela veličine čestica

PLM: Mikroskopija polarizovane svetlosti

[0097] Rendgenski difraktogram praha u predmetnom pronalasku je dobijen pomoću Panalytical Empyrean rendgenskog difraktometra praha. Parametri postupka rendgenske difrakcije praha predmetnog pronalaska bili su sledeći:

Refleksija X-zraka: Cu, Kα

Kα1 (Å): 1.540598; Kα2 (Å): 1.544426

Kα2 / Kα1 odnos intenziteta: 0.50

Napon: 45 (kV)

Struja: 40 (mA)

Opseg skeniranja: od 3.0 stepeni do 40.0 stepeni

[0098] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) u predmetnom pronalasku su dobijeni pomoću TA Q2000. Parametri postupka diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predmetnog pronalaska bili su sledeći:

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Gas za čišćenje: azot

[0099] Podaci termalne gravimetrijske analize (TGA) u predmetnom pronalasku su dobijeni pomoću TA Q5000. Parametri postupka termalne gravimetrijske analize (TGA) predmetnog pronalaska bili su sledeći:

Brzina zagrevanja: 10 °C/min

Gas za čišćenje: azot

[0100] Dinamička sorpcija pare (DVS) se meri pomoću SMS (Surface Measurement Systems Ltd.) intrinzičnog DVS-a. Tipični parametri za DVS test su sledeći:

Temperatura: 25 °C

Gas i protok: N2, 200 ml/min

dm/dt: 0.002%/min

Opseg RV: 0% RV do 95% RV

[0101] Test raspodele veličine čestica u predmetnom pronalasku se dobija pomoću laserskog analizatora veličine čestica S3500 kompanije Microtrac. Microtrac S3500 je opremljen SDC-om (kontrolerom isporuke uzorka). Test se sprovodi mokrim procesom, a disperzioni medijum je Izopar G. Parametri su sledeći:

[0102] Sirovine ozanimoda i/ili njegovog hidrohlorida korišćene u sledećim primerima pripremljene su postupcima opisanim u CN102762100A. Primeri 11-15, 21 i 27-31 su radni primeri koji se odnose na kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida za koji se traž zaštita. Primeri koji se odnose isključivo na jedan ili više od kristalnih oblika CS1, oblika CS2, oblika CS3, oblika CS5 i oblika CS6 ozanimoda dati su kao referentni primeri.

Primer 1

Priprema oblika CS1 ozanimoda:

[0103] Oko 2.0 g ozanimod hidrohlorida dodato je u staklenu bočicu od 150 ml, a zatim je dodato 100 mL metanola da bi se formirala suspenzija na sobnoj temperaturi. Suspenzija je postala bistra nakon što je kap po kap dodato 7.0 mL rastvora natrijum hidroksida (32 mg/ml). Zatim se, nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, istaložila bela čvrsta supstanca. Suspenzija je centrifugirana i osušena da bi se izolovala čvrsta supstanca.

[0104] Dobijena čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS1. XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 1. XRPD dijagram je prikazan na Slici 1. DSC kriva je prikazana na Slici 2. TGA kriva je prikazana na Slici 3.

Tabela 1

[0105] Koristeći postupak pripreme iz primera 1, oko 10 mg ozanimod hidrohlorida suspendovano je u metanolu, acetonu, izopropil acetatu ili acetonitrilu. Suspenzija je postala bistra nakon dodavanja 1.0-1.5 ekvivalenta rastvora natrijum hidroksida. Zatim se, nakon mešanja rastvora na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, istaložila bela čvrsta supstanca. Suspenzija je centrifugirana da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS1, a njen XRPD dijagram je bio isti kao na slici 1.

Primer 2

Priprema oblika CS1 ozanimoda:

[0106] Oko 10 mg ozanimoda i 0.5 mL metanola dodato je u staklenu bočicu od 1.5 ml. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS1 i njen XRPD dijagram je bio u suštini isti kao na slici 1.

Primer 3

Priprema oblika CS2 ozanimoda:

[0107] Oko 20 mg oblika CS1 ozanimoda dodato je u staklenu bočicu od 3 ml. Zatim je čvrsta supstanca sušena pod vakuumom na 110 °C tokom 1 sata. Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS2.

[0108] XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 2. XRPD dijagram je prikazan na Slici 4. DSC kriva je prikazana na Slici 5. TGA kriva je prikazana na Slici 6.

Tabela 2

Primer 4a-4j

Priprema oblika CS2 ozanimoda:

[0109] Kao što je prikazano u Tabeli 3, oko 10 mg ozanimoda je dodato u staklene bočice od 1.5 mL, nakon čega je dodata određena zapremina rastvarača da bi se formirale suspenzije. Ove suspenzije su mešane na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dobijene čvrste supstance su sakupljene i obeležene kao uzorci 1-10. Uzorci 1-10 su identifikovani kao oblik CS2. Difraktogrami X-zraka praha ovih uzoraka su isti kao na Slici 4, koja pokazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.0°±0.2°, 13.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.5°±0.2°, 23.2°±0.2°, 26.5°±0.2° i 30.0°±0.2°.

Tabela 3

Primer 5

Priprema oblika CS3 ozanimoda:

[0110] Oko 5.0 mg ozanimoda je dodato u staklenu bočicu od 3 mL, a zatim je dodato 0.4 mL dihlorometana. Smeša je filtrirana i oko 0.2 mg polimera je dodato u bistri rastvor. Zatim je rastvor polako isparavan na sobnoj temperaturi dok se nije dobila bela čvrsta supstanca. Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS3.

[0111] XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 4. XRPD dijagram je prikazan na Slici 7. DSC kriva je prikazana na Slici 8. TGA kriva je prikazana na Slici 9.

Tabela 4

Primer 6

Priprema oblika CS3 ozanimoda:

[0112] Oko 5 mg čvrste supstance ozanimod je dodato u staklenu bočicu od 3 mL, a zatim je dodat 1.0 mL acetonitrila. Smeša je filtrirana i brzo isparena na sobnoj temperaturi dok se ne dobije bela čvrsta supstanca.

[0113] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS3. XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 5. XRPD dijagram je prikazan na Slici 15.

Tabela 5

[0114] Primeniti postupak pripreme iz primera 6, oblik CS3 se može pripremiti isparavanjem u metanolu, izopropil acetatu i dimetil sulfoksidu.

Primer 7

Priprema oblika CS3 ozanimoda:

[0115] Oko 15 mg čvrste supstance ozanimod je dodato u staklenu bočicu od 3 mL, a zatim je dodat 1.0 ml smeše rastvarača glikol dimetil etra i vode (1:1, v/v). Smeša je filtrirana i polako isparena na sobnoj temperaturi dok se nije dobila bela čvrsta supstanca.

[0116] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS3, koji prikazuje karakteristične pikove pri 2teta vrednostima 4.42°, 5.70°, 7.85°, 11.06°, 12.99°, 17.04°, 23.21°, 24.11° i 26.04°. XRPD dijagram je prikazan na Slici 53.

Primer 8

Priprema oblika CS5 ozanimoda:

[0117] Oko 10 mg čvrste supstance ozanimod je dodato u staklenu bočicu od 3 mL, a zatim je dodato 2.4 ml 2-metiltetrahidrofurana. Smeša je filtrirana i brzo isparena na sobnoj temperaturi da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0118] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS5. XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 6. XRPD dijagram je prikazan na Slici 10. DSC kriva je prikazana na Slici 11.

Tabela 6

Primer 9

Priprema oblika CS6 ozanimoda:

[0119] Oko 15 mg ozanimoda je odmereno u staklenoj bočici od 3 ml, nakon čega je dodato oko 0.2 ml hloroforma. Smeša je filtrirana i brzo isparena na sobnoj temperaturi da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0120] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS6. XRPD podaci za čvrstu supstancu koja je pripremljena u ovom primeru navedeni su u Tabeli 7. XRPD dijagram je prikazan na Slici 12.

Tabela 7

[0121] Koristeći postupak pripreme iz primera 9, oblik CS6 se može pripremiti isparavanjem u acetonu.

Primer 10

Priprema oblika CS6 ozanimoda:

[0122] Oko 5 mg čvrste supstance ozanimod je dodato u staklenu bočicu od 3 mL, a zatim je dodato 0.4 ml hloroforma. Smeša je filtrirana i brzo isparena na sobnoj temperaturi da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0123] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS6. XRPD podaci za čvrstu supstancu koja je pripremljena u ovom primeru navedeni su u Tabeli 8. XRPD dijagram je prikazan na Slici 16.

[0124] 10 mg CS6 je ponovo pripremljeno korišćenjem postupka iz primera 10, koji je korišćen za DSC i TGA karakterizaciju. DSC kriva je prikazana na slici 13. TGA kriva je prikazana na slici 14.

Tabela 8

Primer 11

Priprema oblika CS1ozanimod hidrohlorida:

[0125] 10.1 mg ozanimod hidrohlorida je dodato u staklenu bočicu od 1.5 ml, a zatim je dodato 0.5 ml 2-metiltetrahidrofurana da bi se formirala suspenzija. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 nedelje, a zatim je nakon centrifugiranja i sušenja dobijena bela čvrsta supstanca.

[0126] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS1 ozanimod hidrohlorida. XRPD podaci za čvrstu supstancu koja je pripremljena u ovom primeru navedeni su u Tabeli 9. XRPD dijagram je prikazan na Slici 20. DSC kriva je prikazana na Slici 18. TGA kriva je prikazana na Slici 19.

Tabela 9

Primer 12

Priprema oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0127] 6.0 mg ozanimod hidrohlorida je dodato u staklenu bočicu od 1.5 ml, a zatim je dodato 0.5 ml metanola. Rastvor je filtriran i brzo isparen na sobnoj temperaturi tokom 1 nedelje da bi se dobila čvrsta supstanca.

[0128] Dobijena čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CS1 ozanimod hidrohlorida. XRPD podaci za čvrstu supstancu koja je pripremljena u ovom primeru navedeni su u Tabeli 10. XRPD dijagram je prikazan na Slici 21.

Tabela 10

Primer 13

Priprema oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0129] 5.5 mg ozanimod hidrohlorida je dodato u staklenu bočicu od 1.5 ml, a zatim je dodato 0.8 ml smeše metanola i etil acetata (3:1, v/v) i 0.2 mg polimera. Smeša je brzo isparena na sobnoj temperaturi tokom 1 nedelje da bi se dobila čvrsta supstanca.

[0130] Dobijena čvrsta supstanca je identifikovana kao ozanimod hidrohlorid oblika CS1. XRPD podaci čvrste supstance pripremljene u ovom primeru navedeni su u Tabeli 11. XRPD dijagram je prikazan na Slici 22.

Tabela 11

Primer 14

Priprema Obrasca CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0131] 5.9 mg čvrste supstance ozanimod hidrohlorida je dodato je u staklenu bočicu od 1.5 mL, a zatim je dodato 0.3 mL dimetilacetamida. Bistri rastvor je stavljen u staklenu bočicu od 20 mL koja sadrži 5 mL tetrahidrofurana za difuziju pare tečnosti tokom 1 nedelje. Zatim je dobijena suspenzija filtrirana i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0132] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao ozanimod hidrohlorid oblika CS1. XRPD podaci za čvrstu supstancu, koja je pripremljena u ovom primeru, navedeni su u Tabeli 12. XRPD dijagram je prikazan na Slici 23.

Tabela 12

Primer 15

Priprema oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0133] 5.4 mg ozanimod hidrohlorida je dodato u staklenu bočicu od 1.5 mL, a zatim je dodato 0.3 mL smeše rastvarača metanola i vode (9:1, v/v) na 50 °C. Smeša je filtrirana i brzo ohlađena na -20 °C da bi se dobila čvrsta supstanca.

[0134] Dobijena bela čvrsta supstanca je identifikovana kao oblik CSI ozanimod hidrohlorida. XRPD podaci za čvrstu supstancu koja je pripremljena u ovom primeru su navedeni u Tabeli 13. XRPD dijagram je prikazan na Slici 24.

Tabela 13

Primer 16

Procena higroskopnosti oblika CS1 ozanimoda:

[0135] Dinamička sorpcija pare (DVS - Dynamic vapor sorption) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS 1 sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 14. DVS grafik je prikazan na Slici 25.

Tabela 14

[0136] Rezultati prikazuju da povećanje mase oblika CS1 pod 80% RV je 0.36%. Prema definiciji higroskopnosti, oblik CS1 spada u blago higroskopne.

Primer 17

Procena higroskopnosti oblika CS2 ozanimoda:

[0137] Dinamička sorpcija pare (DVS) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS2 sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 15. DVS grafik je prikazan na Slici 26.

Tabela 15

[0138] Rezultati prikazuju da povećanje mase oblika CS2 pod 80% RV je 0.25%. Prema definiciji higroskopnosti, oblik CS2 spada u blago higroskopne.

Primer 18

Procena higroskopnosti oblika CS3 ozanimoda:

[0139] Dinamička sorpcija pare (DVS) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS3 sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 16. DVS grafik je prikazan na Slici 27.

Tabela 16

[0140] Rezultati pokazuju da povećanje mase oblika CS3 pod 80% RV je 2.25%.

Primer 19

Procena higroskopnosti oblika CS5 ozanimoda:

[0141] Dinamička sorpcija pare (DVS) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS5 sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 17. DVS grafik je prikazan na Slici 28.

Tabela 17

[0142] Rezultati prikazuju da povećanje mase oblika CS5 pod 80% RV je 0.23%. Prema definiciji higroskopnosti, oblik CS5 spada u blago higroskopne.

Primer 20

Procena higroskopnosti oblika CS6 ozanimoda:

[0143] Dinamička sorpcija pare (DVS) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS6 sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 18. DVS grafik je prikazan na Slici 29.

Tabela 18

[0144] Rezultati prikazuju da povećanje mase oblika CS6 pod 80% RV je 1.68%.

Primer 21

Procena higroskopnosti oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0145] Dinamička sorpcija pare (DVS) je primenjena za testiranje higroskopnosti oblika CS1 ozanimod hidrohlorida sa oko 10 mg uzoraka. Rezultat je naveden u Tabeli 19. DVS grafik je prikazan na Slici 30.

Tabela 19

[0146] Rezultati prikazuju da povećanje mase oblika CS1 ozanimod hidrohlorida pod 80% RV je 0.55%. Prema definiciji standarda higroskopnosti, oblik CS1 ozanimod hidrohlorida je bio blago higroskopan.

[0147] Opis i definicija higroskopnosti (Kineska farmakopeja, izdanje 2015, dodatak, smernice za ispitivanje higroskopnosti lekova, test na 25 °C /- 1 °C, 80% RV).

• delikvescentno: Dovoljno vode se apsorbuje da bi se formirala tečnost;

• veoma higroskopno: povećanje mase je jednako ili veće od 15 procenata;

• higroskopno: povećanje mase je manje od 15 procenata i jednako ili veće od 2 procenta; • blago higroskopno: povećanje mase je manje od 2 procenta i jednako ili veće od 0.2 procenta.

• nehigroskopno ili skoro nehigroskopno: Povećanje mase je manje od 0.2 procenta.

Primer 22

Procena stabilnosti oblika CS1 ozanimoda:

[0148] Tri čvrsta uzorka oblika CS1 su smeštena u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. HPLC je korišćen za merenje hemijske čistoće na kraju 1, 2. i 4. nedelje. Rezultat XRPD poređenja je prikazan na slici 31 (od vrha do dna: XRPD dijagram oblika CS1 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 20.

Tabela 20

Početni Uslovi 1 nedelja 2 nedelje 4 nedelje Promena kristalnog oblika

[0149] Nije primećena promena oblika niti očigledno smanjenje čistoće kod oblika CS1 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje. Rezultat prikazuje da oblik CS1 ima dobru stabilnost.

Primer 23

Procena stabilnosti oblika CS2 ozanimoda:

[0150] Četiri čvrsta uzorka oblika CS2 su smeštena u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. HPLC je korišćen za merenje hemijske čistoće na kraju 1, 2. i 4. nedelje. Rezultat XRPD poređenja je prikazan na slici 32 (od vrha do dna: XRPD dijagram oblika CS2 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 21.

Tabela 21

[0151] Nije primećena promena oblika niti očigledno smanjenje čistoće za oblik CS2 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje. Može se videti da oblik CS2 ima dobru stabilnost.

Primer 24

Procena stabilnosti oblika CS3 ozanimoda:

[0152] Tri čvrsta uzorka oblika CS3 su smeštena u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. HPLC je korišćen za merenje hemijske čistoće na kraju 1, 2. i 4. nedelje. XRPD uporedni dijagram je prikazan na slici 33 (od vrha do dna: XRPD dijagram oblika CS3 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 22.

Tabela 22

Početni Uslovi 1 nedelja 2nedelje 4 nedelje Promena kristalnog oblika

[0153] Nije primećena promena oblika niti očigledno smanjenje čistoće kod oblika CS3 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje. Može se videti da oblik CS3 ima dobru stabilnost.

Primer 25

Procena stabilnosti oblika CS5 ozanimoda:

[0154] Tri čvrsta uzorka oblika CS5 su smeštena u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 2 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. XRPD uporedni dijagram je prikazan na slici 34 (od vrha do dna: XRPD dijagram oblika CS5 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 2 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 23.

Tabela 23

[0155] Nije primećena promena oblika i očigledno smanjenje čistoće kod oblika CS5 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 2 nedelje. Može se videti da oblik CS5 ima dobru stabilnost.

Primer 26

Procena stabilnosti oblika CS6 ozanimoda:

[0156] Dva uzorka oblika CS6 su smeštena u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV i 40 °C/75% RV tokom 4 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. HPLC je korišćen za merenje hemijske čistoće na kraju 1, 2. i 4. nedelje. Rezultat XRPD poređenja je prikazan na slici 35 (od vrha do dna: XRPD dijagram oblika CS6 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV i 40 °C/75% RV tokom 4 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 24.

Tabela 24

[0157] Nije primećena promena oblika niti očigledno smanjenje čistoće kod oblika CS6 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV i 40 °C/75% RV tokom 4 nedelje. Može se videti da oblik CS6 ima dobru stabilnost.

Primer 27

Procena stabilnosti oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0158] Četiri uzorka oblika CS1 ozanimod hidrohlorida smeštena su u komore sa konstantnom temperaturom i vlažnošću na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje. XRPD je korišćen za testiranje kristalnog oblika na kraju 4. nedelje. HPLC je korišćen za merenje hemijske čistoće na kraju 1, 2. i 4. nedelje. XRPD uporedni dijagram je prikazan na slici 36 (od vrha do dna: XRPD dijagram ozanimod hidrohlorida oblika CS1 pre i posle skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje), a rezultati su prikazani u tabeli 25.

Tabela 25

[0159] Nije primećena promena oblika i očigledno smanjenje čistoće za ozanimod hidrohlorid oblika CS1 nakon skladištenja na 25 °C/60% RV, 40 °C/75% RV i 60 °C/75% RV tokom 4 nedelje i 80 °C tokom 1 nedelje. Može se videti da oblik CS1 ozanimod hidrohlorida ima dobru stabilnost.

Primer 28

Raspodela veličine čestica:

[0160] Određena količina uzoraka oblika CS1, oblika CS2, oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ozanimoda i oblika CS1 ozanimod hidrohlorida uzeta je za test raspodele veličine čestica. Rezultati su prikazani u Tabeli 26.

Tabela 26

[0161] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS1 prikazan je na slici 37. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS122.40 µm, a raspodela veličine čestica je uska, što predstavlja gotovo normalnu i ujednačenu raspodelu.

[0162] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS2 prikazan je na slici 38. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS223.24 µm, a raspodela veličine čestica je uska, što predstavlja gotovo normalnu i ujednačenu raspodelu.

[0163] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS3 prikazan je na slici 39. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS366.62 µm, a raspodela veličine čestica je uska, što predstavlja gotovo normalnu i ujednačenu raspodelu.

[0164] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS5 prikazan je na slici 40. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS568.84 µm, a raspodela veličine čestica je uska, što predstavlja gotovo normalnu i ujednačenu raspodelu.

[0165] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS6 prikazan je na slici 41. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS668.91 µm, a raspodela veličine čestica je uska, što predstavlja gotovo normalnu i ujednačenu raspodelu.

[0166] Dijagram raspodele veličine čestica oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazan je na slici 42. Rezultat prikazuje da je prosečna veličina čestica oblika CS1 ozanimod hidrohlorida 200.7 µm, a veličina čestica je velika što pogoduje razdvajanju tokom proizvodnje.

[0167] Štaviše, PLM dijagrami oblika CS1, oblika CS2, oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ozanimoda i oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prikazani su na slici 43, slici 44, slici 45, slici 46, slici 47 i slici 48, redom. Oblik CS3 je bio u obliku pahuljica, oblik CS1, oblik CS2, oblik CS5, oblik CS6 i oblik CS1 ozanimod hidrohlorida bili su u obliku kratkih štapića sa dobrom disperzijom, manjom aglomeracijom i ujednačenom veličinom čestica.

[0168] Ujednačena veličina čestica pomaže u pojednostavljivanju procesa naknadne obrade i poboljšanju kontrole kvaliteta.

Primer 29

Procena rastvorljivosti oblika CS1 ozanimoda i oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0169] Oblik CS1 i oblik CS1 ozanimod hidrohlorida su suspendovani u SGF (simuliran želudačni sokovi) i FeSSIF (simuliran crevni sokovi u stanju sitosti, pH = 5.0) da bi se dobili zasićeni rastvori. Nakon uravnoteženja tokom 1 sata, 4 sata i 24 sata, koncentracije zasićenih rastvora su merene HPLC-om. Rezultati su navedeni u Tabeli 27.

Primer 30

Procena rastvorljivosti :

[0170] Oblik CS3 i oblik CS5 su suspendovani u SGF (simuliranom želudačnom soku) i vodi, a oblik CS2 je suspendovan u FeSSIF (simuliranom crevnom soku u stanju sitosti) da bi se dobili zasićeni rastvori. Nakon uravnoteženja tokom 1 sata, 4 sata i 24 sata, koncentracije zasićenih rastvora su merene HPLC-om. Rezultati su navedeni u Tabeli 28.

Primer 31

Mehanička stabilnost oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ozanimoda i oblika CS1 ozanimod hidrohlorida:

[0171] Čvrsti uzorci oblika CS3, oblika CS5, oblika CS6 ozanimoda i oblika CS1 ozanimod hidrohlorida ručno su mleveni 5 minuta u avanu. XRPD dijagrami su prikazani na slikama 49, 50, 51 i 52, redom (gornji dijagram je pre mlevenja, a donji dijagram je posle mlevenja).

[0172] Nije primećena promena oblika za oblik CS3, oblik CS5, oblik CS6 ozanimoda i oblik CS1 ozanimod hidrohlorida pod određenim mehaničkim naprezanjem sa blagim smanjenjem kristalnosti. Dobra fizička i hemijska svojstva, uključujući stabilnost, učinila su ove oblike pogodnim za pripremu i skladištenje lekova.

[0173] Kristalni oblici sa boljom mehaničkom stabilnošću imaju dobra fizičko-hemijska svojstva i ostaju stabilni pod određenim mehaničkim naprezanjem. Kristalni lek sa boljom mehaničkom stabilnošću ima niske zahteve za opremu za kristalizaciju i nisu potrebni posebni uslovi naknadne obrade. Stabilniji je u procesu formulacije, može značajno smanjiti troškove razvoja proizvoda -lekova, poboljšati kvalitet leka i ima veliku ekonomsku vrednost.

[0174] Treba napomenuti da je Oblik CS1 korišćen u primerima 16 do 31 predmetnog pronalaska pripremljen postupkom iz Primera 1; Oblik CS2 je pripremljen postupkom iz Primera 3; Oblik CS3 je pripremljen postupkom iz Primera 6; Oblik CS5 je pripremljen postupkom iz Primera 9; Oblik CS6 je pripremljen postupkom iz Primera 10; Oblik CS1 ozanimod hidrohlorida je pripremljen postupkom iz Primera 11.

[0175] Primeri opisani gore služe samo za ilustraciju tehničkih koncepata i karakteristika predmetnog obelodanjivanja i namenjeni su da omoguće verziranim osobama u ovoj oblasti da razumeju predmetni pronalazak i time ga implementiraju.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida, pri čemu rendgenski difraktogram praha pokazuјe karakteristične pikove na 2teta vrednostima 26.1°±0.20°, 24.4°±0.20° i 20.1°±0.20° korišćenjem CuKα zračenja.

2. Kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida prema patentnom zahtevu 1, pri čemu rendgenski difraktogram praha pokazuјe naјmanje јedan karakterističan pik na 2teta vrednostima 3.9°±0.20°, 21.1°±0.20° i 7.9°±0.20° korišćenjem CuKα zračenja.

3. Kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu rendgenski difraktogram praha pokazuјe naјmanje јedan karakterističan pik na 2teta vrednostima 11.9°±0.20°, 19.6°±0.20° i 13.8°±0.20° korišćenjem CuKα zračenja.

4. Proces za pripremu kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu proces obuhvata postupak i) ili postupak ii) ili postupak iii) ili postupak iv),

i) dodavanje ozanimod hidrohlorida u etre i mešanje na 4-50°C, filtriranje i sušenje da bi se dobila bela čvrsta supstanca oblika CS1 ozanimod hidrohlorida; pri čemu je navedeno vreme mešanja naјmanje 0.5 sati; ili

ii) rastvaranje ozanimod hidrohlorida u rastvaraču izabranom od alkohola i estara ili smeše rastvarača istih, isparavanje na sobnoј temperaturi da bi se dobila bela čvrsta supstanca oblika CS1 ozanimod hidrohlorida; pri čemu je navedeno vreme isparavanja naјmanje 0.5 dana; ili iii) rastvaranje ozanimod hidrohlorida u rastvaraču izabranom od amida ili smeše rastvarača istih, zatim stavljanje rastvora u sistem koјi sadrži antirastvarač ozanimod hidrohlorida za difuziјu pare tečnosti na sobnoј temperaturi, filtriranje i sušenje da bi se dobila bela čvrsta supstanca oblika CS1 ozanimod hidrohlorida; pri čemu je navedeno vreme difuziјe najmanje 1 dan; ili

iv) rastvaranje ozanimod hidrohlorida u metanolu u koncentraciji od 12 mg/ml, filtriranje smeše da bi se formirao rastvor, zatim isparavanje rastvora na sobnoј temperaturi tokom 1 nedelje da bi se dobila bela čvrsta supstanca oblika CS1 ozanimod hidrohlorida.

5. Farmaceutska kompozicija, pri čemu navedena farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.

6. Kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za primenu u postupku lečenja ulceroznog kolitisa, koјi obuhvata administriranje pacijentu kome јe to potrebno terapijski efikasne količine kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida.

7. Kristalni oblik CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za primenu u postupku lečenja multiple skleroze, koјi obuhvata administriranje pacijentu kome јe to potrebno terapijski efikasne količine kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida.

8. Primena kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka za lečenje ulceroznog kolitisa.

9. Primena kristalnog oblika CS1 ozanimod hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka za lečenje multiple skleroze.