RS66494B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže (2s)-{(1s)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid - Google Patents

Description

Opis

UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE APLIKACIJE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet iz američke privremene prijave patenta br.62/636,944, podnete 1. marta 2018. godine.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Ovo otkriće se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid (ili "Jedinjenje A"), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenje A ima sledeću strukturnu formulu:

[0003] Jedinjenje A, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, otkriveno je u američkoj patentnoj publikaciji br.2015/0210655 kao inhibitor dipeptidil peptidaze (DPP1; EC 3.4.14.1). Publikacija američkog patenta br. 2018/0028541 opisuje upotrebu jedinjenja A u lečenju plućnih bolesti. Publikacija američkog patenta br. 2015/0210655 takođe opisuje upotrebu jedinjenja A u lečenju i/ili prevenciji kliničkih stanja uključujući respiratorna oboljenja (kao što su astma, bronhiektazija i hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB)), terapijsku upotrebu jedinjenja A, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje A i procese za dobijanje jedinjenja A. Doile K i dr. (J Med Chem. 2016; 59(20):9457-9472) izveštava o identifikaciji jedinjenja A (koji se naziva jedinjenje 30 ili AZD7986) kao veoma moćnog, reverzibilnog i selektivnog kliničkog kandidata za HOBP.

[0004] Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

REZIME PRONALASKA

[0005] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži od 1.0 do 30 tež.% jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:

R<2>je vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil, ili C1-3alkil;

R<3>je vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten; ili

R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i/ili opciono sa OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom;

R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3;

X je O, S ili CF2;

Y je O ili S;

Q je CH ili N.

[0006] Kompozicija dalje sadrži od 55 do 75 tež.% farmaceutskog razblaživača, od 15% do 25% pomoćnog sredstva za kompresiju, od 3.0% do 5.0 tež.% farmaceutskog sredstva za raspadanje, od 0.00 do 1.0 tež.% farmaceutskog sredstva za klizanje; i od 2 do 6 tež.% farmaceutskog lubrikanta; pri čemu zbir težine komponenti iznosi 100.

[0007] Farmaceutska kompozicija sadrži glicerol behenat kao farmaceutski lubrikant.

[0008] Farmaceutska kompozicija sadrži mikrokristalnu celulozu kao razblaživač.

[0009] Farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži dvobazni kalcijum fosfat dihidrat kao pomoćno sredstvo za kompresiju.

[0010] Farmaceutska kompozicija sadrži natrijum skrob glikolat kao farmaceutsko sredstvo za raspadanje.

[0011] Farmaceutska kompozicija sadrži silicijum dioksid kao sredstvo za klizanje.

[0012] Drugi aspekt pronalaska je usmeren na gornju farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja opstruktivne bolesti disajnih puteva kod pacijenta kom je to potrebno. Metod obuhvata davanje pacijentu kom je potrebno lečenje, jedne od ovde datih kompozicija. U jednom izvođenju, kompozicija sadrži jedinjenje A kao jedinjenje formule (I). U sledećem izvođenju, opstruktivna bolest disajnih puteva je bronhiektazija ili cistična fibroza. U daljem izvođenju, opstruktivna bolest disajnih puteva je bronhiektazija.

[0013] Drugi aspekt pronalaska je usmeren na gornju farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje vaskulitisa povezanog sa antineutrofilnim citoplazmatskim autoantitelima (ANCA) kod pacijenta kom je to potrebno. Metod obuhvata davanje pacijentu kom je potrebno lečenje, jedne od ovde datih kompozicija. U jednom aspektu, kompozicija sadrži jedinjenje A kao jedinjenje formule (I). U jednom aspektu, ANCA povezan vaskulitis je granulomatoza sa poliangiitisom (GPA). U drugom izvođenju, vaskulitis povezan sa ANCA je mikroskopski poliangiitis (MPA). U jednom izvođenju, pacijent ima aktivni vaskulitis povezan sa ANCA (npr. aktivni GPA ili MPA). U drugom izvođenju, pacijent je u remisiji vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr. u remisiji GPA ili MPA).

[0014] Dalje realizacije pronalaska su navedene u zavisnim zahtevima.

KRATAK OPIS SLIKA

[0015]

Slika 1 je dijagram toka za izvođenje postupka za proizvodnju jedne od kompozicija iz pronalaska.

Slika 2 su prekriveni hromatogrami tri od testiranih kompozicija sa različitim lubrikantima u poređenju sa API (jedinjenje A) i standardom. Hromatogrami su malo pomereni radi jasnoće.

Slika 3 prikazuje skaliranu i centriranu vrednost koeficijenta dobijenu iz modela višestruke linearne regresije (MLR) za pet proizvoda razgradnje jedinjenja A kao funkciju ekscipijensa, temperature ili relativne vlažnosti (RH).

Slika 4 prikazuje skaliranu i centriranu vrednost koeficijenta iz MLR analize podataka predviđanja veka trajanja za različite testirane ekscipijente.

Slika 5 prikazuje korake proizvodnog procesa koji su snimljeni korišćenjem SEM slika.

Slika 6 prikazuje korake proizvodnog procesa koji su snimljeni korišćenjem SEM slika.

Slika 7 su grafikoni raspodele veličine čestica za konačne smeše za formulacije N1-N11

Slika 8 je dijagram koeficijenta za degradaciju posle 1 meseca na 40/75.

Slika 9 je grafik zatezne čvrstoće (MPa) tableta iz ispitivanja podmazivanja u funkciji pritiska sabijanja (MPa), za različite formulacije.

Slika 10 je profil rastvaranja formulacije od 5 mg iz prvog ispitivanja podmazivanja u početnom stanju i nakon skladištenja u 40/75 tokom jednog meseca.

Slika 11 je profil rastvaranja formulacije od 65 mg iz prvog ispitivanja podmazivanja u početnom stanju.

Slika 12 je grafik nivoa ekscipijensa (procenat težine jezgra) kao funkcija API doze.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0016] Kako se ovde koristi, "C1-3" označava grupu ugljenika koja ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.

[0017] Termin "alkil", osim ako nije drugačije navedeno, obuhvata i ravan i račvast lanac alkil grupe i može biti, supstituisan ili nesupstituisan. "Alkil" grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, i -propil, butil, pentil.

[0018] Termin "farmaceutski prihvatljiv", osim ako nije drugačije navedeno, koristi se da okarakteriše deo (npr. so, dozni oblik ili ekscipijent) kao prikladan za upotrebu u skladu sa normalnom medicinskom procenom. Uopšteno govoreći, farmaceutski prihvatljiva grupa ima jednu ili više prednosti koje nadmašuju bilo koji štetan efekat koji ta grupa može imati. Štetni efekti mogu uključivati, na primer, prekomernu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i druge probleme i komplikacije.

[0019] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja A koje modifikuje bolest, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, korišćenu u ovom pronalasku, dovoljnu da dovede do željenog terapeutskog odgovora.

[0020] Stručnjak će razumeti da se određeni farmaceutski ekscipijenti mogu koristiti u obliku anhidrata ili u jednom ili više hidratizovanih oblika. Na primer, laktoza se može koristiti kao anhidrovani oblik ili kao monohidrat. Slično, dvobazni kalcijum fosfat se može koristiti kao anhidrovani oblik ili kao dihidratni oblik. U ovom pronalasku, gde nivo hidratacije bilo kog farmaceutskog ekscipijenta nije eksplicitno pomenut, treba tumačiti da su bilo koji i svi konvencionalni nivoi hidratacije obuhvaćeni terminom. Prema tome, "laktoza" (bez dalje kvalifikacije) obuhvata laktozu monohidrat, laktozu u obliku anhidrata i njihove smeše.

[0021] Slično, stručnjak će razumeti da se kalcijum fosfat može koristiti u dvobaznom ili trobaznom obliku. U ovom pronalasku, "kalcijum fosfat" (bez dalje kvalifikacije) obuhvata dvobazni oblik, trobazni oblik i njihove smeše.

[0022] U ovom pronalasku, ' težinski %' se odnosi na 'težinski procenat' i ima svoje uobičajeno značenje kao što je uobičajeno u tehničkoj oblasti. Shodno tome, ' težinski %' se odnosi na proporciju komponente X unutar kompozicije Y, u svakom slučaju izračunatu na osnovu težine komponente X i kompozicije Y (za razliku od drugih fizičkih parametara, kao što su zapremina ili broj prisutnih molova). Na primer, ako postoji 2 g komponente X unutar 20 g kompozicije Y, tada komponenta X čini 10 tež % kompozicije Y.

[0023] Kao što je ovde opisano, komponente farmaceutske kompozicije su opisane u terminima "delova", gde su "svi delovi težinski". Podrazumeva se da takav jezik jednostavno definiše relativni odnos komponenti, gde je taj odnos definisan u smislu relativnih težina (za razliku od drugih fizikalnih parametara, kao što su zapremina ili broj prisutnih molova). Na primer, ako postoji 1 g komponente X i 4 g komponente Z u smeši gde je zbir delova komponente X i komponente Z definisan kao jednak 100, onda u ovom primeru u smeši ima 20 delova komponente X i 80 delova komponente Z.

Kompozicije

[0024] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

R<2>je vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil, ili C1-3alkil;

R<3>je vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten; ili

R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i/ili opciono sa OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom;

R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3;

X je O, S ili CF2;

Y je O ili S; i

Q je CH ili N.

[0025] U jednom izvođenju R<1>je

R<2>je vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil, ili C1-3alkil; R<3>je vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten.

[0026] U sledećem izvođenju, R<1>je

R<2>je vodonik, F, Cl ili C1-3alkil; i R<3>je vodonik, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkil.

[0027] U još jednom izvođenju, R<1>je

R<2>je vodonik, F ili C1-3alkil; i R<3>je vodonik, F ili CN.

[0028] U sledećem izvođenju, R<1>je

X je O, S ili CF2; Y je O ili S; Q je CH ili N; R<6>je C1-3alkil, pri čemu je C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i/ili opciono supstituisan sa OH, OC1-3alkilom, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom; i R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3.

[0029] U još jednom izvođenju, R<1>je

X je O, S ili CF2; Y je O ili S; R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono supstituisan sa OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom; i R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3.

[0030] U još jednom izvođenju, R<1>je

X je O, S ili CF2; R<6>je C1-3alkil, pri čemu je C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F; i R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3.

[0031] U još jednom izvođenju, R<1>je

X je O; R<6>je C1-3alkil, pri čemu je C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F; i R<7>je vodonik.

[0032] U jednom izvođenju, R<2>je vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil ili C1-3alkil.

[0033] U sledećem izvođenju, R<2>je vodonik, F, Cl ili C1-3alkil.

[0034] U još jednom izvođenju, R<2>je vodonik, F ili C1-3alkil.

[0035] U jednom izvođenju, R<3>je vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil CONH2ili SO2NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten.

[0036] U sledećem izvođenju, R<3>je izabran od vodonika, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkil.

[0037] U još jednom izvođenju, R<3>je izabran od vodonika, za CN.

[0038] U jednom izvođenju, R<6>je C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa jednim supstituentom izabranim od OH, OC1-3alkila, N(C1-3alkil)2, ciklopropila, ili tetrahidropirana.

[0039] U sledećem izvođenju, R<6>je C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F. U još jednom izvođenju, R<6>je metil ili etil. U još jednom izvođenju, R<6>je metil.

[0040] U jednom izvođenju, R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3. U sledećem izvođenju, R<7>je vodonik.

[0041] U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid:

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0042] U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedno ili više od sledećeg, ili farmaceutski prihvatljiva so jednog ili više prethodno navedenih:

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil] etil }-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

4'-[(2S)-2-Cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(3',4'-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(6-cijanopiridin-3-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(ciklopropilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-2-(4'-Carbamoil-3'-fluorobifenil-4-il)-1-cijanoetil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidroquinolin-7-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-Hloro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]etil}-\1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(Azetidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4'-fluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid, (2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-Benzotiazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, ili

(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Metode sinteze jedinjenja formule (I) su otkrivene u PCT publikaciji br.2015/110826.

[0043] U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je "Jedinjenje A". Jedinjenje A, kako se ovde koristi, je (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid. Jedinjenje A, takođe poznato kao INS1007 ili AZD7986, ima sledeću strukturnu formulu:

[0044] Metode sinteze jedinjenja A su otkrivene u američkoj patentnoj publikaciji br.

2015/0210655.

[0045] Jedinjenje A se može koristiti u obliku slobodne baze ili kao farmaceutski prihvatljiva so, ili kao bilo koja njihova smeša. U određenim realizacijama, jedinjenje A je u obliku slobodne baze. Podrazumeva se da se "oblik slobodne baze" odnosi na slučaj kada jedinjenje A nije u obliku soli.

[0046] U nekim izvođenjima sadašnjeg otkrića, jedinjenje A je u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

[0047] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja A može se formirati korišćenjem neorganske ili organske kiseline. Farmaceutski prihvatljiva so se može formirati, na primer, upotrebom neorganske kiseline, na primer izabrane između hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline. Farmaceutski prihvatljiva so se takođe može formirati korišćenjem organske kiseline, na primer izabrane između trifluorosirćetne kiseline, limunske kiseline, maleinske kiseline, oksalne kiseline, sirćetne kiseline, mravlje kiseline, benzojeve kiseline, fumarne kiseline, jantarne kiseline, vinske kiseline, mlečne kiseline, pirogrožđane kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i paratoluensulfonske kiseline.

1

[0048] U nekim izvođenjima, jedinjenje A je polimorfni oblik A oblika slobodne baze jedinjenja A. Polimorfni oblik A oblika slobodne baze jedinjenja A je otkriven u američkoj patentnoj publikaciji br.2015/0210655.

[0049] U nekim izvođenjima, jedinjenje A je oblik slobodne baze jedinjenja A i karakteriše ga difrakcija rendgenskih zraka na prahu koji ima pik na oko 12.2 ± 0.2 (° 2-teta), mereno korišćenjem CuKα zračenja.

[0050] U nekim izvođenjima, jedinjenje A je oblik slobodne baze jedinjenja A i karakteriše ga difrakcija rendgenskih zraka na prahu koja ima pik na oko 20.6 ± 0.2 (° 2-teta), mereno korišćenjem CuKα zračenja.

[0051] U nekim izvođenjima, jedinjenje A je oblik slobodne baze jedinjenja A i karakteriše ga difrakcija rendgenskih zraka na prahu koja ima pikove na oko 12.2± 0.2 ° i oko 20.6± 0.2 ((° 2-teta), mereno korišćenjem CuKα zračenja.

[0052] U nekim izvođenjima, jedinjenje A je oblik slobodne baze jedinjenja A i karakteriše ga difrakcija rendgenskih zraka na prahu koja ima pikove na oko 12.2± 0.2, oko 14.3± 0.2, oko 16.2± 0.2, oko 19.1± 0.2 i oko 20.6± 0.2 (° 2-teta), mereno korišćenjem CuKα zračenja.

[0053] Osim ako ovde nije drugačije navedeno, ovde navedeni API težinski procenti su za odgovarajući oblik slobodne baze.

[0054] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I), npr., jedinjenje A, u količini od oko 1.0 do oko 30 tež.%; od oko 1.0 do oko 25 tež.%; od oko 1.0 do oko 20 tež.%; od oko 1.0 do oko 15 tež.%; od oko 1.0 do oko 10 tež.%; od oko 1.0 do oko 5 tež.%, ili od oko 1.0 do oko 3 tež.%.

[0055] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I), npr., jedinjenje A, u količini od oko 1.5 do oko 30 tež.%; od oko 1.5 do oko 25 tež.%; od oko 1.5 do oko 20 tež.%; od oko 1.5 do oko 15 tež.%; od oko 1.5 do oko 10 tež.%; ili od oko 1.5 do oko 5 tež.%.

[0056] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I), npr., jedinjenje A, u količini od oko 3 do oko 30 tež.%; od oko 3 do oko 25 tež.%; od oko 3 do oko 20 tež.%; od oko 3 do oko 15 tež.%; od oko 3 do oko 10 tež.%; ili od oko 3 do oko 5 tež.%.

[0057] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I), npr., jedinjenje A, u količini od oko 1 tež.%, oko 2 tež.%, oko 3 tež.%, oko 4 tež.%, oko 5 tež.%, oko 6 tež.%, oko 7 tež.%, oko 8 tež.%, oko 9 tež.%, oko 10 tež.%, oko 11 tež.%, oko 12 tež.%, oko 13 tež.%, oko 14 tež.%, oko 15 tež.%, oko 16 tež.%, oko 17 tež.%, oko 18 tež.%, oko 19 tež.%, oko 20 tež.%, oko 21 tež.%, oko 22 tež.%, oko 23 tež.%, oko 24 tež.%, oko 25 tež.%, oko 26 tež.%, oko 27 tež.%, oko 28 tež.%, oko 29 tež.% ili oko 30 tež.%.

[0058] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I), npr., jedinjenje A, u količini od 10 mg do 50 mg, na primer, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ili a 50 mg. U sledećem izvođenju, ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenje formule (I) u količini od 10 mg, 25 mg ili 40 mg. U još jednom izvođenju, jedinjenje je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0059] Ovo otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

● od oko 1 do oko 30 tež.% jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

● od oko 55 do oko 75 tež.% farmaceutskog razblaživača;

● od oko 15 do oko 25 tež.% pomoćnog sredstva za kompresiju;

● od oko 3 do oko 5 tež.% farmaceutskog sredstva za raspadanje;

● od oko 0.00 do oko 1 tež.% farmaceutskog sredstva za klizanje; i

● od oko 2 do oko 6 tež.% farmaceutskog lubrikanta;

pri čemu se komponente sabiraju do 100 tež.%.

[0060] U određenim izvođenjima, jedinjenje formule (I) je oblik slobodne baze jedinjenja A.

[0061] Farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može biti u bilo kom čvrstom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu kod ljudi.

1

[0062] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je farmaceutska tableta. Farmaceutske tablete se mogu pripremiti korišćenjem metoda poznatih stručnjacima, uključujući, na primer, suvo mešanje / direktnu kompresiju kao što je ovde opisano (videti odeljak Primeri).

[0063] U nekim izvođenjima, farmaceutska tableta sadrži jezgro tablete pri čemu jezgro tablete sadrži farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano i gde jezgro tablete ima omotač. U nekim izvođenjima, premaz je filmski premaz. Ovde se razmatraju pogodni filmski premazi.

[0064] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sadrže jedan ili više farmaceutskih razblaživača. Termin "razblaživač" se ovde koristi naizmenično sa "sredstvo za dopunjavanje".

[0065] Pogodni farmaceutski razblaživači su poznati stručnjacima u oblasti nauke o farmaceutskim formulacijama. Pogodni farmaceutski razblaživači obuhvataju, na primer, mikrokristalnu celulozu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celulozni acetat, eritritol, etilcelulozu, fruktozu, inulin, izomalt, laktitol, magnezijum-karbonat, magnezijumkarbonat, maltodekstrin, maltozu, manitol, polidekstrozu, polietilen glikol, pululan, simetikon, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum hlorid, sorbitol, skrob, saharozu, trehalozu i ksilitol.

[0066] U izvođenjima pronalaska, jedan ili više farmaceutskih razblaživača je mikrokristalna celuloza. Mikrokristalna celuloza je vezivo/razblaživač u oralnim formulacijama tableta i kapsula i može se koristiti u procesima suve granulacije, vlažne granulacije i direktne kompresije. Tipične koncentracije kada se koriste kao razblaživač tableta su 20-90%.

[0067] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže dva ili više farmaceutskih razblaživača.

[0068] U jednom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedan ili više farmaceutskih razblaživača u količini od oko 45 do oko 85 tež.%, od oko 45 do oko 80 tež.%, od oko 45 do oko 75 tež.%, od oko 45 do oko 70 tež.%, od oko 45 do oko 65 tež.%, od oko 45 do oko 60 tež.%, ili od oko 45 do oko 55 tež.%. U izvođenjima pronalaska, jedan ili više farmaceutskih

1

razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u formulaciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0069] U drugom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedan ili više farmaceutskih razblaživača u količini od oko 45 do oko 85 tež.%, od oko 50 do oko 85 tež.%, od oko 50 do oko 75 tež.%, od oko 55 do oko 85 tež.%, od oko 55 do oko 70 tež.%, od oko 60 do oko 85 tež.%, od oko 65 do oko 85 tež.%, od oko 70 do oko 85 tež.%, ili od oko 75 do oko 85 tež.%. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u formulaciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0070] U jednom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedan ili više farmaceutskih razblaživača u količini od oko 45 tež.%, oko 50 tež.%, oko 55 tež.%, oko 60 tež.%, oko 65 tež.%, oko 70 tež.%, oko 75 tež.%, oko 80 tež.% ili oko 85 tež.%.

[0071] U izvođenjima pronalaska, jedan ili više farmaceutskih razblaživača je mikrokristalna celuloza. U primerima otkrića, jedan ili više farmaceutskih razblaživača obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza acetat, eritritol, etilcelulozu, fruktozu, inulin, izomalt, laktitol, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltitol, maltodekstrin, maltozu, manitol, polidekstrozu, polietilen glikol, pululan, simetikon, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum hlorid, sorbitol, skrob, saharozu, trehalozu i ksilitol.

[0072] U ovoj specifikaciji, termini "sredstvo za raspadanje" i "sredstva za raspadanje" su namenjeni da se tumače u kontekstu nauke o farmaceutskoj formulaciji. Shodno tome, sredstvo za raspadanje može biti, na primer: alginska kiselina, kalcijum alginat, karboksimetilceluloza kalcijum, hitozan, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, glicin, guar guma, hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, magnezijum aluminijum silikat, metilceluloza, povidon, natrijum alginat, natrijum karboksimetilceluloza, natrijum skrob glikolat, skrob ili njihova kombinacija.

[0073] U izvođenjima pronalaska, jedno ili više sredstava za raspadanje je natrijum skrob glikolat. Koncentracija (težinski %) upotrebljena u formulaciji u jednom primeru je između 2% i 8%. U daljem primeru, koncentracija je oko 2 tež.%, oko 2.5 tež.%, oko 3 tež.%, oko 3.5 tež.%, oko 4 tež.% ili oko 4.5 tež.%. Na fizička svojstva natrijum skrob glikolata, a samim tim

1

i na njegovu efikasnost kao sredstva za raspadanje, utiče stepen umrežavanja, stepen karboksimetilacije i čistoća.

[0074] U jednom primeru, jedno ili više sredstava za raspadanje sadrži natrijum kroskarmelozu.

[0075] U određenim primerima, ovde opisane kompozicije sadrže jedno ili više sredstava za raspadanje u količini od oko 1 do oko 15 tež.%, od oko 2 do oko 14 tež.%, od oko 2 do oko 13 tež.%, od oko 2 do oko 12 tež.%, od oko 2 do oko 11 tež.%, od oko 2 do oko 10 tež.%, od oko 2 do oko 9 tež.%, od oko 2 do oko 8 tež.%, od oko 2 do oko 7 tež.%, od oko 2 do oko 6 tež.%, od oko 2 do oko 5 tež.%. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U daljem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u formulaciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0076] Termini "glidanti" i "sredstva za klizanje" imaju za cilj da se tumače u kontekstu nauke o farmaceutskoj formulaciji. Shodno tome, sredstvo za klizanje može biti, na primer: silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, celuloza u prahu, hidrofobni koloidni silicijum dioksid, magnezijum oksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, natrijum stearat i talk.

[0077] U skladu sa tim, u određenim primerima jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje (d) obuhvata jedan ili više farmaceutskih sredstava za klizanje odabranih od silicijum dioksida, koloidnog silicijum dioksida, celuloze u prahu, hidrofobnog koloidnog silicijum dioksida, magnezijum oksida, magnezijum silikata, magnezijum trisilikata, natrijum stearata i talka.

[0078] U izvođenjima pronalaska, sredstvo za klizanje je silicijum dioksid. Njegova mala veličina čestica i velika specifična površina daju mu poželjne karakteristike protoka koje se koriste da poboljšaju svojstva tečenja suvih prahova u brojnim procesima kao što su tabletiranje i punjenje kapsula. Tipične koncentracije silicijum dioksida koje se ovde koriste kreću se od oko 0.05 do oko 1.0 tež.%. Porozne čestice silika gela se takođe mogu koristiti kao sredstvo za klizanje, što može biti prednost za neke formulacije, sa tipičnim koncentracijama od 0.25-1%.

1

[0079] U jednom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje u količini od oko 0.00 do oko 2 tež.%; od oko 0.00 do oko 1.75 tež.%; od oko 0.00 do oko 1.50 tež.%; od oko 0.00 do oko 1.25 tež.%; od oko 0.00 do oko 1.00 tež.%; od oko 0.00 do oko 0.75 tež.%; od oko 0.00 do oko 0.50 tež.%; od oko 0.00 do oko 0.25 tež.%; ili od oko 0.00 do oko 0.20 tež.%. U sledećem izvođenju, jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje sadrži silicijum dioksid. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u kompoziciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0080] U jednom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje u količini od oko 0.05 do oko 2 tež.%; od oko 0.05 do oko 1.75 tež.%; od oko 0.05 do oko 1.50 tež.%; od oko 0.05 do oko 1.25 tež.%; od oko 0.05 do oko 1.00 tež.%; od oko 0.05 do oko 0.75 tež.%; od oko 0.05 do oko 0.50 tež.%; od oko 0.05 do oko 0.25 tež.%; ili od oko 0.05 do oko 0.20 tež.%. U sledećem izvođenju, jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje sadrži silicijum dioksid. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u kompoziciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0081] U jednom primeru, ovde opisane kompozicije sadrže jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje u količini od oko 0.00 do oko 2 tež.%; 0.05 do oko 2 tež.%; 0.10 do oko 2 tež.%; 0.2 do oko 2 tež.%; 0.3 do oko 2 tež.%; ili od oko 0.40 do oko 2 tež.%. U sledećem izvođenju, jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje sadrži silicijum dioksid. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u kompoziciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0082] Termini "lubrikant" i "lubrikanti", kako se ovde koriste, imaju za cilj da se tumače u kontekstu nauke o farmaceutskim formulacijama. Shodno tome, lubrikant može biti, na primer kalcijum stearat, gliceril behenat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, smeša behenatnih estara glicerina (npr. mešavina gliceril bihenehata, tribehenina i gliceril behenata), leucin, magnezijum stearat, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, poloksamer, polietilen

1

glikol, kalijum benzoat, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, tribehenin i cink stearat.

[0083] Shodno tome, u konkretnim primerima, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata obuhvata jedan ili više farmaceutskih lubrikanata odabranih od kalcijum stearata, gliceril behenata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, smeše behenerin estara (npr. smeše glicerina) gliceril bihenehat, tribehenin i gliceril behenat), leucina, magnezijum stearata, miristinske kiseline, palmitinske kiseline, poloksamera, polietilen glikola, kalijum benzoata, natrijum benzoata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearata, natrijum stearil fumarata, natrijum stearil fumarata, stearinske kiseline, talka, tribehenina i cink stearata.

[0084] U drugim konkretnim primerima, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata obuhvata jedan ili više farmaceutskih lubrikanata odabranih od kalcijum stearata, gliceril behenata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, smeše behenat estara glicerina (npr., smeše gliceril bihenehata, tribehenina i gliceril behenata), leucina, magnezijum stearata, miristinske kiseline, palmitinske kiseline, poloksamera, polietilen glikola, kalijum benzoata, natrijum benzoata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearata, stearinske kiseline, talka, tribehenina i cink stearata.

[0085] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje A pokazuju specifičan degradant kada je lubrikant natrijum stearil fumarat. Podaci u Tabeli 8 (dole) pokazuju da je nečistoća u relativnom vremenu zadržavanja 1.03 (tj. jedinjenje A-fumarat adukta Michaelove adicije) prisutna samo kada je lubrikant natrijum stearil fumarat. U nekim primerima, farmaceutske kompozicije sadrže jedan ili više farmaceutskih lubrikanata i lubrikant nije natrijum stearil fumarat.

[0086] U izvođenjima pronalaska, ovde data formulacija obuhvata glicerol behenat kao lubrikant.

[0087] Prema jednom primeru otkrića, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži gliceril behenat, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu ili njihovu kombinaciju.

[0088] U jednom primeru, lubrikant je gliceril behenat, magnezijum stearat ili njihova kombinacija.

2

[0089] U jednom primeru, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži natrijum stearil fumarat i/ili jedan ili više behenat estara glicerina.

[0090] Prema jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više farmaceutskih lubrikanata u količini od oko 1 tež.% do oko 10 tež.%, 1 tež.% do oko 9 tež.%, 1 tež.% do oko 8 tež.%, 1 tež.% do oko 7 tež.%, 1 tež.% do oko 6 tež.%, 1 tež.% do oko 5 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 10 tež.%, od oko 2.5 tež.% do oko 10 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 8 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 7 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 6 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 5 tež.%, od oko 2 tež.% do oko 4.5 tež.%, ili od oko 2.5 tež.% do oko 4.5 tež.%. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata u kompoziciji je glicerol behenat. U sledećem izvođenju, jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje u kompoziciji sadrži silicijum dioksid. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje u kompoziciji je natrijum skrob glikolat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u kompoziciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0091] U drugom primeru jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži natrijum stearil fumarat i/ili jedan ili više behenat estara glicerina ili njihovu smešu.

[0092] U drugom primeru jedan ili više farmaceutskih lubrikanata (e) sadrži natrijum stearil fumarat, gliceril dibehenat, gliceril behenat, tribehenin ili bilo koju njihovu smešu.

[0093] U jednom primeru, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži natrijum stearil fumarat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži natrijum stearil fumarat.

[0094] U jednom primeru, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata sadrži jedan ili više behenat estara glicerina. (tj., jedan ili više od gliceril dibehenata, tribehenina i gliceril behenata).

[0095] U jednom izvođenju, formulacija koja je ovde data obuhvata pomoćno sredstvo za kompresiju. U izvođenjima pronalaska, pomoćno sredstvo za kompresiju je dikalcijum fosfat dihidrat dvobazni kalcijum fosfat dihidrat (DCPD). DCPD se koristi u formulacijama tableta i kao ekscipijent i kao izvor kalcijuma i fosfora u dodacima ishrani.

[0096] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije sadrže pomoćno sredstvo za kompresiju, npr., DCPD, u količini od oko 10 do oko 30 tež.%, obuhvatajući oko 16 tež.%, oko 17 tež.%, oko 18 tež.%, oko 19 tež.%, oko 20 tež.%, oko 21 tež.%, oko 22 tež.%, oko 23 tež.%, ili oko 24 tež.%. U sledećem izvođenju, pomoćno sredstvo za kompresiju je prisutno u količini od oko 20% (tež.%).

[0097] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije sadrže pomoćno sredstvo za kompresiju, npr., DCPD, u količini od oko 10 do oko 25 tež.%, od oko 10 do oko 20 tež.%, od oko 10 do oko 15 tež.%, od oko 15 do oko 25 tež.%, ili od oko 20 do oko 25 tež.%. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih lubrikanata u kompoziciji je glicerol behenat. U sledećem izvođenju, jedno ili više farmaceutskih sredstava za klizanje u kompoziciji sadrži silicijum dioksid. U sledećem izvođenju, jedno ili više sredstava za raspadanje u kompoziciji je natrijum skrob glikolat. U sledećem izvođenju, jedan ili više farmaceutskih razblaživača sadrži mikrokristalnu celulozu. U još jednom izvođenju, API u kompoziciji je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0098] U jednom izvođenju, kompozicija koja je ovde data je tableta i ima filmski premaz. Filmski premaz se može primeniti korišćenjem konvencionalnih metoda poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Funkcionalni premaz može da se koristi da obezbedi zaštitu od, na primer, prodiranja vlage ili degradacije svetlošću, za bojenje formulacije. Dodatno, funkcionalni premaz se može koristiti za modifikovanje ili kontrolu oslobađanja API-ja iz kompozicije.

[0099] Premazi sa modifikovanim i kontrolisanim otpuštanjem su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i obuhvataju, na primer, enteričke prevlake (npr. celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, polivinil acetat ftalat, kopolimeri metakrilne kiseline/metilmetakrilata 30 osetljivi na pH, šelak, i njihove smeše), reverzna enterička prevlaka (npr., maltrin, kopolimeri aminoalkil metakrilata dostupni pod trgovačkim imenom Eudragit<®>(tip El 00 ili EPO), polivinilacetal dietilaminoacetat npr., AEA<®>dostupan od Sankyo Company Limited, Tokio (Japan), i slično; i njihove smeše) i polimerne prevlake nerastvorljive u vodi (npr., etilceluloza, celuloza acetat, celuloza triacetat, celuloza acetat butirat, polivinil acetat, kopolimeri neutralna metakrilna kiselina-metilmetakrilat (npr., Eudragit RL, RS, i NE30D, itd.), i njihove smeše).

[0100] Pogodni premazi, kao što su filmski premazi, koji se mogu primeniti na kompoziciju prema pronalasku sadrže sredstvo za formiranje filma, na primer šećer ili tačnije polimer koji formira film. Pogodni šećerni premazi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i mogu da sadrže, na primer, saharozu ili laktozu.

[0101] U jednom izvođenju, filmski premaz sadrži mešavinu hipromeloze, polietilen glikola, titanijum dioksida i gvožđe oksida crvenog, žutog gvožđe oksida i crnog gvožđe oksida, na primer, smeša koja se prodaje pod trgovačkim imenom Aquarius Prime Brown BAP 312542 (Ashland).

[0102] Drugi pogodni filmski premazi su komercijalno dostupni kao koncentrati koji se mogu razblažiti vodom i opciono celuloznim etrom kao što je HPMC i plastifikatorom kao što je polietilen glikol pre primene na kompoziciju. Takvi koncentrati obuhvataju Opaspray<™>premaze od Colorcon-a, na primer Opaspray<™>Brown M-1-25092 i Opaspray Yellow M-1-22842.

[0103] Pogodna sredstva koja formiraju film obuhvataju, na primer polimere koji formiraju film, kao što su etri celuloze, estri i mešani etri i estri, obuhvatajući estre etara celuloze rastvorljivih u vodi, na primer hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil etilceluloza, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat ili hidroksipropil metilceluloza ftalat; akrilni polimeri koji formiraju film, na primer kopolimeri metakrilata i metilmetakrilata; i vinil polimeri koji formiraju film, na primer na primer polivinil alkoholi ili polivinil acetat ftalat. U nekim izvođenjima, polimer koji formira film je polimer koji formira film rastvorljiv u vodi, posebno etar celuloze rastvorljiv u vodi, na primer hidroksipropil metilceluloza (posebno hidroksipropil metilceluloza sa dinamičkim viskozitetom od 2 do 18 cP (mereno u 2% m/v rastvoru na °C) i izabran od , na primer klase 1828, 2208, 2906 i naročito 2910 kao što je ranije definisano). Količina upotrebljenog sredstva za formiranje filma zavisiće od željenih osobina filmskog premaza, a određenu količinu potrebnu da se postigne željeno svojstvo mogu izabrati stručnjaci iz ove oblasti. Generalno, sredstvo za formiranje filma će biti prisutno u količini od 40 do 90% težine filmskog premaza, na primer od 50 do 80% filmskog premaza. U određenim izvođenjima, sredstvo za formiranje filma je tipično prisutno u količini od oko 0.5 do 5% po težini formulacije. U drugim izvođenjima, pomenuto sredstvo za formiranje filma je prisutno od oko 2.5 do 5% po težini formulacije.

2

[0104] Opciono, filmski premaz sadrži dodatne komponente kao što su plastifikator, boje, disperziona sredstva i sredstva za zatamnjenje. Plastifikatori se mogu koristiti za poboljšanje fleksibilnosti filma i trajnosti i svojstva adhezije filmskog premaza. Pogodni plastifikatori obuhvataju, na primer, glicerin, acetilirane monogliceride, citratne estre (na primer trietil citrat), propilen glikole, polietilen glikole (na primer polietilen glikole sa molekulskom težinom od 200 do 500, naročito 300), triacetin (glicerol tri-acetat), trigliceride (na primer ricinusovo ulje), ili estri ftalata (na primer dietilftalat). Generalno, plastifikator, kada se koristi, je prisutan u količini od 1 do 20%, na primer 5 do 15% po težini filmskog premaza.

[0105] Pogodna sredstva za zamućenje i boje su dobro poznata i obuhvataju na primer titanijum dioksid, okside gvožđa (na primer oksid gvožđa).

[0106] Pogodna pomoćna sredstva za disperziju obuhvataju, na primer, talk.

[0107] U nekim izvođenjima, filmski premaz sadrži

(i) od 50 do 100 (npr., od 50 do 80 delova celuloznog etra rastvorljivog u vodi (npr., hidroksipropil metilceluloze, naročito hidroksipropil metilceluloze sa dinamičkim viskozitetom od 2 do 18 cP (mereno u 2% m/v rastvor na 20°C), na primer klase 2910, 1828, 2208 ili 2906 kao što je ranije definisano sa dinamičkim viskozitetom od 5 do 7 cP);

(ii) od 0 do 25 (naročito od 5 do 20 delova) delova plastifikatora (npr., polietilen glikol, npr. polietilen glikol sa molekulskom težinom od 200 do 500); i

(iii) od 0 do 50 (naročito od 0 do 30) ukupno delova sredstva za zamućenje (npr., titanijum dioksid), bojila (npr., gvožđe oksid) i disperzionih sredstava;

pri čemu su svi delovi težinski i zbir delova (i)+(ii)+(iii) = 100.

[0108] Premaz može da sadrži, na primer, 0.5 do 10 tež.% kompozicije, npr., od oko 1 do 6%, ili od oko 2 do 5 tež.%.

[0109] Koriste se jedna ili više ovde datih kompozicija, u jednom izvođenju, za lečenje opstruktivne bolesti disajnih puteva kod pacijenta kom je to potrebno. Reference na metode za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja ili farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska za upotrebu u tim metodama.

Opstruktivna bolest disajnih puteva, u jednoj realizaciji, je astma, što obuhvata bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, izazvanu vežbanjem, izazvanu lekom (što obuhvata izazvanu aspirinom i NSAID-om) i astmu izazvanu prašinom, i intermitentnu i upornu i sve težine i druge uzroke hiper reaktivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP); bronhitis, što obuhvata infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazije; cističnu fibrozu; sarkoidozu; nedostatak alfa-1 antitripsina; bolesti pluća farmera i povezane bolesti; pneumonitis zbog preosetljivosti; fibrozu pluća, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu koja komplikuje antineoplastičnu terapiju i hronične infekcije, obuhvatajući tuberkulozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitske i trombotske poremećaje plućne vaskulature i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis uključujući medikamentozni rinitis i vazomotorni rinitis; višegodišnji i sezonski alergijski rinitis uključujući rinitis nervoza (polenska groznica); polipozu nosa; akutnu virusnu infekciju uključujući običnu prehladu i infekciju izazvanu respiratornim sincicijskim virusom, influencom, koronavirusom (uključujući SARS) i adenovirusom, akutnom povredom pluća, sindromom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), kao i pogoršanja svakog od navedenih stanja bolesti respiratornog trakta. U jednom izvođenju, kompozicija obuhvata efikasnu količinu jedinjenja A.

[0110] U jednom izvođenju, lečenje je lečenje astme (kao što je bronhijalna, alergijska, intrinzična, ekstrinzična astma ili astma zbog prašine, posebno hronična ili trajna astma (na primer kasna astma ili hiperreakcija disajnih puteva)), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili alergijskog rinitisa.

[0111] Kompozicije koje su ovde date mogu se oralno davati, U jednom izvođenju, pacijentu sa bronhiektazom kom je potrebno lečenje. Bronhiektazija može biti kod pacijenta sa cističnom fibrozom ili kod pacijenta koji nema cističnu fibrozu (ponekad se naziva "bronhiektazija koja nije povezana sa cističnom fibrozom" ili "bronhiektazija bez CF"). Raspored primene može da odredi korisnik metode, npr. lekar koji propisuje lek. U jednom izvođenju, primena je jednom dnevno. U drugom izvođenju, primena je dva puta dnevno. U sledećem izvođenju, primena je svaki drugi dan, 3× nedeljno ili 4× nedeljno.

2

[0112] Prijavljeno je da je bronhiektazija bez CF uzrokovana ili povezana sa brojnim etiologijama u rasponu od genetske bolesti do zadržanog stranog tela u disajnim putevima, a prijavljeno je da je prisutna kod pacijenata sa sistemskim oboljenjem, uobičajenim respiratornim bolestima kao što je hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP) kao i retke bolesti kao što je sarkoidoza (Chang i Bilton (2008). Thorax 63, pp.269-276).

[0113] Bronhiektazija se smatra patološkom krajnjom tačkom koja je rezultat mnogih bolesti i predstavlja perzistentno ili progresivno stanje koje karakterišu prošireni bronhi debelih zidova. Simptomi variraju od povremenih epizoda iskašljavanja i infekcije lokalizovane u predelu pluća koji je zahvaćen do upornog svakodnevnog iskašljavanja često velikih količina gnojnog sputuma. Bronhiektazija može biti povezana sa drugim ne specifičnim respiratornim simptomima. Osnovni patološki proces bronhiektazije, bez želje da bude vezan teorijom, prijavljen je kao oštećenje disajnih puteva koje je rezultat događaja ili serije događaja u kojima je zapaljenje centralno za proces (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, Jul 2010, V.

65(Suppl 1)). Metode lečenja bronhiektazija korišćenjem jedinjenja formule (I) opisane su u US publikaciji br.2018/0028541.

[0114] Termin "lečenje" u jednom izvođenju, obuhvata: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma poremećaja ili stanja koje se razvija kod pacijenta koji može biti zahvaćen ili predisponiran za poremećaj ili stanje ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome poremećaja ili stanja; (2) inhibiranje poremećaja ili stanja (tj. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti, ili njenog relapsa u slučaju terapije održavanja, najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma); (3) ublažavanje stanja (tj. izazivanje regresije poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma). U jednom izvođenju, klinički simptom je plućna egzacerbacija i/ili (4) profilaksa bronhiektazija, npr. bronhiektazija bez CF.

[0115] Očekuje se da će profilaksa biti posebno relevantna za lečenje osoba koje su pretrpele prethodnu epizodu, ili se na drugi način smatra da su pod povećanim rizikom od bronhiektazije. Kao takav, u jednoj realizaciji pronalaska, obezbeđen je metod za pružanje profilakse bronhiektazija kod pacijenta kom je to potrebno. Pacijent kom je to potrebno, u jednoj realizaciji, je pretrpeo prethodnu epizodu ili je pod povećanim rizikom da mu se dijagnostikuje bronhiektazija. Metod se sastoji od davanja jedne od ovde navedenih kompozicija pacijentu. U sledećem izvođenju, jedinjenje formule (I) je (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-

2

dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0116] "Plućna egzacerbacija" kako se ovde koristi, su tri ili više od sledećih simptoma koje pacijent pokazuje najmanje 48 sati: (1) pojačan kašalj; (2) povećan volumen sputuma ili promena konzistencije sputuma; (3) povećana gnojnost sputuma; (4) povećan nedostatak daha i/ili smanjena tolerancija vežbanja; (5) umor i/ili malaksalost; (6) hemoptiza. U jednom izvođenju, tri ili više simptoma rezultiraju odlukom lekara da prepiše antibiotik(e) pacijentu koji pokazuje simptome.

[0117] U jednom izvođenju, lečenje primenom ovde date kompozicije obuhvata povećanje dužine vremena do plućne egzacerbacije, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. Na primer, u nekim izvođenjima, dužina vremena do plućne egzacerbacije je povećana za najmanje oko 20 dana, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. U drugim izvođenjima, dužina vremena do plućne egzacerbacije je povećana sa oko 20 na oko 100 dana, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. U drugom izvođenju, dužina vremena do plućne egzacerbacije je povećana sa oko 25 na oko 100 dana, sa oko 30 na oko 100 dana, sa oko 35 na oko 100 dana ili sa oko 40 na oko 100 dana, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. U drugim izvođenjima, povećanje je od oko 25 do oko 75 dana, od oko 30 do oko 75 dana, od oko 35 do oko 75 dana ili od oko 40 do oko 75 dana, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije u pacijent sa bronhiektazom koji nije lečen. U drugim izvođenjima, povećanje vremena do plućne egzacerbacije je oko 30 do oko 60 dana, u poređenju sa dužinom vremena do plućne egzacerbacije kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. U sledećem izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0118] U jednom izvođenju, povećanje vremena između plućne egzacerbacije obuhvata povećanje za oko 1 dan, oko 3 dana, oko 1 nedelju, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, oko 5 nedelja ili oko 6 nedelja, ili povećanje za najmanje oko 1 dan, najmanje oko 3 dana, najmanje oko 1 nedelju, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 5 nedelja ili najmanje oko 6 nedelja. U drugom izvođenju, povećanje obuhvata povećanje od oko 20 dana do oko 100 dana, ili od oko 30 dana do oko 100 dana, ili

2

od oko 20 dana do oko 75 dana, ili od oko 20 dana do oko 50 dana, ili od oko 20 dana do oko 40 dana. U sledećem izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0119] U još jednom izvođenju, obezbeđen je metod za lečenje bronhiektazija, na primer, bronhiektazija bez CF, koji obuhvata primenu jedne od ovde datih kompozicija pacijentu kom je to potrebno. U jednom izvođenju, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno. Lečenje obuhvata smanjenje stope plućne egzacerbacije, u poređenju sa stopom plućne egzacerbacije koju je doživeo pacijent pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. Stopa plućne egzacerbacije može se izračunati tako što se broj egzacerbacija podeli sa određenim vremenskim periodom, npr.1 dan, 1 nedelja, oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 9 meseci, oko 12 meseci, oko 15 meseci, oko 18 meseci, oko 21 mesec ili oko 24 meseca. Smanjenje stope egzacerbacija, U jednom izvođenju, je smanjenje za oko 15%, za oko 20%, za oko 25%, za oko 30%, za oko 35%, za oko 40% ili za oko 50%, za oko 55%, za oko 60%, za oko 65%, za oko 70%, za najmanje oko 5%, za najmanje oko 10%, za najmanje oko 15%, za najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, najmanje oko 70% u poređenju sa stopom plućne egzacerbacije koju doživljava pacijenta pre lečenja ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom.

[0120] U sledećem izvođenju, smanjenje stope egzacerbacija, u jednom izvođenju, je smanjenje za najmanje oko 5%, za najmanje oko 10%, za najmanje oko 15%, za najmanje oko 20%, na najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%. U jednom izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0121] U još jednom izvođenju, obezbeđen je metod za lečenje bronhiektazija, npr. bronhiektazija bez CF, koji se sastoji od davanja pacijentu kom je to potrebno, jedne od kompozicija datih ovde. U jednom izvođenju, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno. Metod obuhvata smanjenje trajanja plućne egzacerbacije, u poređenju sa trajanjem plućne egzacerbacije koju je pacijent doživeo pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. Smanjeno trajanje plućne egzacerbacije je skraćeno trajanje od oko 12 sati, oko 24 sata, oko 48 sati ili oko 72 sata, najmanje oko 6 sati, najmanje oko 12 sati, najmanje oko 24 sata, najmanje oko 48 sati. sati, najmanje oko 72 sata, najmanje oko 96 sati, najmanje

2

oko 120 sati, najmanje oko 144 sata ili najmanje oko 168 sati. U sledećem izvođenju, smanjeno trajanje plućne egzacerbacije je skraćeno trajanje od oko 6 sati do oko 96 sati , oko 12 sati do oko 96 sati , oko 24 sata do oko 96 sati , oko 48 sati do oko 96 sati ili oko 48 sati. sati do oko 168 sati. U još jednom izvođenju, smanjeno trajanje plućne egzacerbacije je skraćeno trajanje od oko 1 dana do oko 1 nedelje, od oko 2 dana do oko 1 nedelje, od oko 3 dana do oko 1 nedelje, od oko 4 dana do oko 1 nedelje, oko 5 dana do oko 1 nedelje ili oko 6 dana do oko 1 nedelje. U još jednom izvođenju, smanjeno trajanje plućne egzacerbacije je skraćeno trajanje od oko 1 dan do oko 2 nedelje, oko 2 dana do oko 2 nedelje, oko 4 dana do oko 2 nedelje, oko 6 dana do oko 2 nedelje, oko 8 dana do oko 2 nedelje ili oko 10 dana do oko 2 nedelje.

[0122] Smanjeno trajanje, u sledećem izvođenju, je smanjenje za oko 6 sati do oko 96 sati, oko 12 sati do oko 96 sati , oko 24 sata do oko 96 sati , oko 48 sati do oko 96 sati ili oko 48 sati do oko 168 sati.

[0123] Smanjeno trajanje u jednom izvođenju je prosečno smanjenje pogoršanja doživljenih tokom lečenja. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži efikasnu količinu jedinjenja A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0124] U sledećem izvođenju, obezbeđen je metod za lečenje bronhiektazija, npr. bronhiektazija bez CF, koji obuhvata davanje jedne od ovde datih kompozicija pacijentu kom je to potrebno. U jednom izvođenju, jedinjenje se primenjuje oralno, jednom dnevno. U ovom izvođenju, lečenje obuhvata smanjenje broja hospitalizacija pacijenata u vezi sa plućnom egzacerbacijom u poređenju sa brojem hospitalizacija pacijenata u vezi sa plućnom egzacerbacijom pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. Broj hospitalizacija u jednoj varijanti se meri tokom perioda lečenja i upoređuje sa istom dužinom vremena pre lečenja ili kod nelečenog pacijenta sa bronhiektazom. U sledećem izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0125] U jednom izvođenju ovde datih metoda, obezbeđen je metod za lečenje bronhiektazija, npr. bronhiektazija bez CF, koji obuhvata davanje jedne od ovde navedenih kompozicija pacijentu kom je to potrebno, pri čemu metod obuhvata povećanje plućne funkcije u pacijenta, u poređenju sa funkcijom pluća kod pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim

2

pacijentom sa bronhiektazom. U jednom izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0126] U jednom izvođenju povećanje plućne funkcije se meri spirometrijom.

[0127] Povećanje plućne funkcije, u jednom izvođenju, obuhvata povećanje obima forsiranog izdisaja nakon bronhodilatatora u 1 sekundi (FEV1), povećanje forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), povećanje vršne brzine ekspiratornog protoka (PEFR) ili povećanje forsiranog ekspiratorni protoka FVC između 25% i 75% (FEF25-75), u poređenju sa odgovarajućom vrednošću pre tretmana, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. Povećanje, u jednom izvođenju, je za oko 5%, oko 10%, oko 15%, za oko 20%, za oko 25%, za oko 30%, za oko 35%, za oko 40%, za oko 45% ili za oko 50% odgovarajuće vrednosti. U jednom izvođenju, povećanje je za najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje za oko 15%, za najmanje oko 20%, za najmanje oko 25%, za najmanje oko 30%, za najmanje oko 35%, za najmanje oko 40%, za najmanje oko 45% ili za najmanje oko 50%. U još jednom izvođenju, povećanje je za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 40%, za oko 5% do oko 30% ili za oko 5% do oko 20%. U još jednom izvođenju, povećanje je za oko 10% do oko 50%, za oko 15% do oko 50%, za oko 20% do oko 50% ili za oko 25% do oko 50%.

[0128] U jednom izvođenju procena funkcije pluća, npr. putem merenja FEV1, PEFR ili FEF25-

75, obuhvata poređenje funkcije pluća kod pacijenta pre lečenja, npr. neposredno pre lečenja, sa vremenskom tačkom tokom lečenja, na prosek merenja uzetih tokom lečenja ili nakon završetka lečenja.

[0129] Kao što je ovde dato, lečenje metodom iz pronalaska, u jednom izvođenju, obuhvata poboljšanje funkcije pluća kod pacijenta, pri čemu se funkcija pluća meri spirometrijom. Spirometrija je fiziološki test koji meri kako osoba udiše ili izdiše količinu vazduha. Primarni signal meren u spirometriji može biti zapremina ili protok. Za metode opisane ovde, test plućne funkcije (PFT) spirometrijom (npr., FEV1, FVC, PEFR, i FEF25-75) se izvodi prema kriterijumima Američkog torakalnog društva (ATS) / Evropskog respiratornog društva (ERS), npr., kao što su izneli Miller i dr. (Miller i dr. (2005) Standardizacija spirometrije. Eur. Respir. J. 26, pp.319-38).

[0130] U jednom izvođenju, spirometar je sposoban da akumulira zapreminu veću ili jednaku 15 sekundi, npr. ≥ 20 sekundi, ≥ 25 sekundi, ≥ 30 sekundi, ≥ 35 sekundi. Spirometar u jednoj realizaciji može da meri zapremine od ≥ 8 L (BTPS) sa tačnošću od najmanje ± 3% of očitavanja ili ± 0,050 L, šta god je veće, sa protokom između 0 i 14 L•s<-1>. U jednom izvođenju, ukupni otpor protoku vazduha spirometra na 14 L•s<-1>je < 1.5 cmH2O•L-1•s<-1>(0.15 kPa• L<-1>•s<-1>). U jednom izvođenju, ukupan otpor spirometra se meri sa bilo kojom cevčicom, ventilima, predfilterom itd. koji se mogu umetnuti između pacijenta i spirometra. Što se tiče uređaja koji pokazuju promene u otporu usled kondenzacije vodene pare, u jednoj realizaciji, zahtevi za tačnost spirometra su ispunjeni pod BTPS (telesna temperatura, pritisak okoline, zasićen vodenom parom) za do osam uzastopnih FVC manevara izvedenih u 10 minutnom periodu bez inspiracije instrumentom.

[0131] U pogledu manevara prinudnog izdisaja koji su ovde opisani, u jednom izvođenju, ispunjeni su domet i preporuke za tačnost kao što je dato u tabeli 6 od Miller i dr. (Miller i dr. (2005). Standardizacija spirometrije. Eur. Respir. J.26, pp.319-38).

[0132] U jednom izvođenju, poboljšanje funkcije pluća je poboljšanje forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), tj. maksimalne zapremine vazduha koji se izdahne uz maksimalno forsiran napor od maksimalnog udisaja. Ovo merenje se izražava u litrima kod telesne temperature i pritiska okoline zasićene vodenom parom (BTPS).

[0133] "Forsirani vitalni kapacitet" (FVC) označava zapreminu gasa koji se izdahne tokom prinudnog izdisaja počevši od položaja punog udisaja i završavajući pri potpunom izdisanju i predstavlja jednu mera efikasnosti lečenja. U jednom izvođenju ovde datog postupka, poboljšanje funkcije pluća pacijenta obuhvata poboljšanje FVC pacijenta, u poređenju sa pacijentovim FVC pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. U jednom izvođenju, FVC lečenog pacijenta je veći za oko 1%, veći za oko 2%, veći za oko 3%, veći za oko 4%, veći za oko 5%, veći za oko 6%, veći za oko 3%.7%, veće za oko 8%, veće za oko 9%, veće za oko 10%, veće za oko 11%, veće za oko 12%, veće za oko 13%, veće za oko 14%, veće za oko 15% , veći za oko 16%, veći za oko 17%, veći za oko 18%, veći za oko 19%, veći za oko 20%, veći za oko 25%, veći za oko 30%, veći za oko 35%, veći za oko 40% veći za oko 45%, veći za oko 50%, veći za oko 55%, veći za oko 60%, veći za oko 65%, veći za oko 70%, veći za oko 75%, veći za oko 80%, veći bi oko 85% ili više za oko 90%, u

1

poređenju sa FVC pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom.

[0134] FVC manevri se mogu izvoditi u skladu sa postupcima poznatim onima koji su obično verzirani u ovu oblast. Ukratko, tri različite faze manevra FVC su (1) maksimalna inspiracija; (2) "eksplozija" izdaha i (3) nastavak potpunog izdisaja do kraja testa (EOT). Manevar se može izvesti metodom zatvorenog kola ili metodom otvorenog kola. U oba slučaja, subjekt udiše brzo i potpuno sa pauzom manjom od 1 sekunde pri ukupnom kapacitetu pluća (TLC). Subjekt tada maksimalno izdiše sve dok se više ne može izbaciti vazduh dok zadržava uspravan položaj. Izdisanje počinje „jakim naletom“ vazduha iz pluća, a zatim se podstiče da se potpuno izdahne. Entuzijastično treniranje subjekta se nastavlja tokom najmanje tri manevra.

[0135] Poboljšanje funkcije pluća, U jednom izvođenju, je poboljšanje u poređenju sa funkcijom pluća neposredno pre tretmana, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. U daljem izvođenju, poboljšanje funkcije pluća obuhvata povećanje zapremine prinudnog izdisaja u jednoj sekundi (FEV1) pacijenta u poređenju sa FEV1pacijenta pre tretmana, ili u poređenju sa FEV1pacijenta sa bronhiektazom koji nije lečen. FEV je zapremina gasa koji se izdahne u određenom vremenu (obično 1 sekunda, tj., FEV1) od početka manevra forsiranog vitalnog kapaciteta (Quanjer i dr. (1993). Eur. Respir. J.6, Suppl.16, pp.5-40).

[0136] Povećanje FEV1, u jednom izvođenju, je povećanje od najmanje oko 5%, na primer, od oko 5% do oko 50%, ili oko 10% do oko 50%, ili oko 15% do oko 50%. U drugom izvođenju, FEV1lečenog pacijenta je veći za oko 1%, veći za oko 2%, veći za oko 3%, veći za oko 4%, veći za oko 5%, veći za oko 6%, veći za oko 7%, veći za oko 8%, veći za oko 9%, veći za oko 10%, veći za oko 11%, veći za oko 12%, veći za oko 13%, veći za oko 14%, veći za oko 15 %, veći za oko 16%, veći za oko 17%, veći za oko 18%, veći za oko 19%, veći za oko 20%, veći za oko 25%, veći za oko 30%, veći za oko 35%, veći za oko 40% veći za oko 45%, veći za oko 50%, veći za oko 55%, veći za oko 60%, veći za oko 65%, veći za oko 70%, veći za oko 75%, veći za oko 80%, veći bi oko 85%, ili više za oko 90%, u poređenju sa FEV1pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom.

[0137] U sledećem izvođenju, poboljšanje funkcije pluća obuhvata povećanje FEV1pacijenta za oko 25 mL do oko 500 mL, ili oko 25 mL do oko 250 mL, ili oko 50 mL do oko 200 mL, u

2

poređenju sa FEV1pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom.

[0138] U jednom izvođenju, poboljšanje funkcije pluća obuhvata poboljšanje srednjeg protoka prinudnog izdisaja između 25% i 75% FVC (FEF25-75) (koji se takođe naziva maksimalni protok sredinom izdisaja) pacijenta, u poređenju sa FEF25-75pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. Merenje zavisi od validnosti merenja FVC i nivoa napora izdisaja. Indeks FEF25-75se uzima iz izdaha sa najvećim zbirom FEV1i FVC.

[0139] U jednom izvođenju, poboljšanje plućne funkcije obuhvata poboljšanje vršne brzine ekspiratornog protoka (PEFR) pacijenta. Poboljšanje je poboljšanje u poređenju sa PEFR neposredno pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom. PEFR meri najbržu brzinu vazduha koju subjekt može da izdahne. U jednom izvođenju, PEFR lečenog pacijenta je veće za oko 1%, veće za oko 2%, veće za oko 3%, veće za oko 4%, veće za oko 5%, veće za oko 6%, veće za oko 7%, veće za oko 8%, veće za oko 9%, veće za oko 10%, veće za oko 11%, veće za oko 12%, veće za oko 13%, veće za oko 14%, veće za oko 15% , veće za oko 16%, veće za oko 17%, veće za oko 18%, veće za oko 19%, veće za oko 20%, veće za oko 25%, veće za oko 30%, veće za oko 35%, veće za oko 40% veće za oko 45%, veće za oko 50%, veće za oko 55%, veće za oko 60%, veće za oko 65%, veće za oko 70%, veće za oko 75%, veće za oko 80%, veći bi oko 85% ili više za oko 90%, u poređenju sa PEFR pacijenta pre lečenja, ili u poređenju sa nelečenim pacijentom sa bronhiektazom.

[0140] U još jednom izvođenju pronalaska, obezbeđen je metod za lečenje bronhiektazije koji se sastoji od davanja jedne od ovde navedenih kompozicija pacijentu kom je to potrebno, pri čemu lečenje obuhvata povećanje kvaliteta života (QOL) pacijenta, u poređenju sa na kvalitet života pacijenta pre lečenja, npr. početnu vrednost. U sledećem izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0141] U jednom izvođenju, kvalitet života pacijenta se procenjuje putem upitnika o kvalitetu života sa bronhiektazijom (QOL-B). QOL-B upitnik je validiran, samo-administriran rezultat prijavljenih pacijenata (PRO) koji procenjuje simptome, funkcionisanje i kvalitet života u vezi sa zdravljem za subjekte sa bronhiektazijom (Quittner i dr. (2014). Chest 146(2), pp.437-448; Quittner i dr. (2015) Thorax 70(1), pp. 12-20). QOL-B sadrži 37 stavki za 8 domena (respiratorni simptomi, fizičko funkcionisanje, funkcionisanje uloga, emocionalno funkcionisanje, društveno funkcionisanje, vitalnost, percepcija zdravlja i opterećenje lečenja).

[0142] U sledećem izvođenju, kvalitet života pacijenta se procenjuje putem Lester upitnika za kašalj (LCQ). Poboljšanje kvaliteta života u jednoj realizaciji je promena u odnosu na početnu vrednost (pre lečenja) u LCQ skoru za pacijenta. LCQ je validirani upitnik koji procenjuje kašalj na kvalitet života kod subjekata sa bronhiektazijama i drugim stanjima gde je kašalj čest simptom (Murray i dr. (2009). Eur Respir J. 34: 125-131). LCQ se sastoji od 19 stavki i potrebno je 5 do 10 minuta da se završi. Svaka stavka procenjuje simptome ili uticaj simptoma u poslednje 2 nedelje na Likertovoj skali od sedam tačaka. Rezultati za tri domena (fizički, psihološki i društveni) se izračunavaju kao srednja vrednost za svaki domen (opseg 1 do 7). Ukupan rezultat (opseg od 3 do 21) se takođe izračunava sabiranjem rezultata domena. Viši rezultati ukazuju na bolji kvalitet života QOL.

[0143] U sledećem izvođenju, kvalitet života pacijenta se procenjuje preko Respiratornog upitnika St. George-a (SGRQ). Poboljšanje kvaliteta života u jednoj varijanti je promena u odnosu na početnu vrednost (pre lečenja) u SGRQ skoru za pacijenta. Respiratorni upitnik St. George-a (SGRQ) se samostalno primenjuje sa 50 pitanja dizajniranih da izmere i kvantifikuje zdravstveno stanje u vezi sa zdravljem kod subjekata sa hroničnim ograničenjem protoka vazduha (Jones i dr. (1991). Respir Med.85 Suppl B 25-31; diskusija 33-7). SGRQ procenjuje kvalitet života vezan za zdravlje procenjujući 3 domena zdravlja: (1) simptome (poremećaj izazvan respiratornim simptomima), (2) aktivnost (efekti poremećaja na pokretljivost i fizičku aktivnost) i (3) uticaj (efekat bolesti na faktore kao što su zapošljavanje, lična kontrola zdravlja i potreba za lekovima). Pokazalo se da dobro korelira sa utvrđenim merama za 3 domena kod ispitanika sa astmom i HOBP. Takođe je potvrđen za upotrebu u NCFBE. Kompozitni ukupan rezultat se izvodi kao zbir rezultata u domenu simptoma, aktivnosti i uticaja sa 0 najboljim mogućim rezultatom i 100 najgorim mogućim rezultatom. Smanjenje rezultata od 4 jedinice se generalno prepoznaje kao klinički značajno poboljšanje kvaliteta života QOL.

[0144] U sledećem izvođenju metode za lečenje bronhiektazije koja je ovde data, jedna od kompozicija datih ovde se daje pacijentu kom je to potrebno, pri čemu metod obuhvata smanjenje koncentracije aktivne neutrofilne elastaze (NE) sputuma, u poređenju sa pacijentovom koncentracijom NE sputuma, pre tretmana. U jednom izvođenju, kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) se primenjuje oralnom primenom. U daljem izvođenju,

4

primena je 1× dnevno, svaki drugi dan, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U sledećem izvođenju, jedinjenje u kompoziciji je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0145] Smanjenje koncentracije aktivnog NE sputuma, u jednoj realizaciji, obuhvata smanjenje za oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70% ili oko 80%. U drugom izvođenju, smanjenje koncentracije aktivnog NE sputuma obuhvata smanjenje za najmanje oko 1%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70% ili najmanje oko 80%.

[0146] U još jednom izvođenju metode za lečenje bronhiektazije koja je ovde data, jedna od ovde datih kompozicija se daje pacijentu kom je to potrebno, a metod obuhvata osvetljavanje boje sputuma pacijenta, mereno grafikonom boja sputuma prema Murray 2009 (Murray i dr. (2009). Eur Respir J. 2009; 34:361-364), u poređenju sa bojom sputuma pacijenta, pre tretmana. U jednom izvođenju, kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) se primenjuje oralnom primenom. U daljem izvođenju, primena je 1× dnevno, svaki drugi dan, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. Jedinjenje u kompoziciji, u jednom izvođenju, je efikasna količina jedinjenja A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0147] Posvetljavanje boje, u jednoj realizaciji, je posvetljavanje jednom gradacijom. Na primer, u jednom izvođenju, osvetljenje je od gnojnog (tamno žuto i/ili tamno zeleno) do mukopurulentno (bledo žuto i/ili bledo zeleno). U drugom izvođenju, posvetljavanje je od mukopurulentnog (bledo žutog i/ili bledo zelenog) do mukoidnog (bistro).

[0148] Promena boje, u drugom izvođenju, je posvetljavanje za dve gradacije, tj. posvetljavanje je od gnojnog (tamno žute i/ili tamnozelene) do mukoidne (bistre).

[0149] Indukcija sputuma se sprovodi ako pacijent ne može sam da proizvede sputum. Indukcija sputuma, u jednom izvođenju, se pokreće nebulizacijom fiziološkog rastvora kod pacijenta. Procenat fiziološkog rastvora, na primer, 3% ili 7% ili 10% ili 13%, odlučuje se na osnovu preferencija korisnika metode. Odabrani fiziološki rastvor se stavlja u nebulizator, a ispitanik je u sedećem ili polu-fouler položaju. Subjekt u jednoj realizaciji nosi kopču za nos tokom nebulizacije. Subjekt diše polako i duboko kroz usnik za nebulizator udišući maglu slane vode. Subjekt se podseća da ne diše brzo, već da ima spore, duboke udisaje sa pauzama na vrhuncu inspiracije kako bi se omogućilo taloženje čestica. Vreme nebulizacije u jednom izvođenju, je 10 minuta.

[0150] Na kraju nebulizacije, subjektu se daje uputstvo da nekoliko puta duboko udahne, proguta dodatnu pljuvačku u ustima i pokuša da iskašlja uzorak sputuma. Subjekt se ohrabruje da nasilno kašlje koristeći metodu dubokog kašlja i/ili metodu kašljanja sa "duhanjem". Sav sputum se deponuje u kontejner za uzorke. Metod se može ponoviti ako nije dovoljna količina prikupljenog sputuma, npr. manja od 1 mL, manja od 2 mL ili manja od 3 mL.

[0151] Ovde date kompozicije koje su mogu se oralno davati, u jednom izvođenju, pacijentu kom je potrebno lečenje vaskulitisa povezanog sa (npr., GPA ili MPA). Postupci lečenja vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr. GPA ili MPA) korišćenjem jedinjenja formule (I) su opisani u US prijavi br.16/269,191.

[0152] GPA je retka sistemska autoimuna nekrotizirajuća granulomatozna inflamacija i sistemski vaskulitis malih krvnih sudova (Pagnoux (2016). Eur J Rheumatol.3(3), pp.122-33; Schönermarck i dr. (2015). Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl1): i46-52). Najčešće pogađa gornje i/ili donje disajne puteve, bubrege, kožu i periferne nerve. Patogeneza GPA obuhvata neutrofile i ANCA. Kod većine pacijenata sa GPA, ANCA se vezuju za PR3 vezan za membranu (mPR3), pokrećući aktivaciju neutrofila uz oslobađanje ROS i proteaza, obuhvatajući aktivne NSP-ove (PR3, NE, i Cat G). Ova ekstracelularna proteolitička aktivnost doprinosi vaskularnoj nekrozi endotelnih ćelija uočenoj kod pacijenata sa GPA (Jerke i dr. (2015). Kidney Int.88(4):764-775; Kettritz (2016). Immunol Rev.273(1): 232-248).

[0153] Ako se ne leči, GPA je ozbiljna i progresivna bolest koja dovodi do smrti od multisistemskog otkazivanja organa (Millet i dr. (2013). Ann Rheum Dis.72(8):1273-9; Yates i Watts (2017). Clin Med (Lond). 17(1):60-64). Standardna terapija obuhvata citotoksična imunosupresivna sredstva kao što je ciklofosfamid i nedavno rituksimab, u kombinaciji sa visokim dozama glukokortikoida. Uprkos lečenju, recidivi bolesti su česti (Guillevin i dr. (2014). N Engl J Med.371(19): 1771-80; Jaine i dr. (2003). N Engl J Med.2003;349(1):36-44; Pagnoux i dr. (2008). N Engl J Med.359(26):2790-2803) i stope mortaliteta ostaju visoke (Heijl i dr. (2017). RMD otvoreno; tom 3, izdanje 1, p:e000435; Pearce i dr. (2017). Rheumatology (Oxford). 56(4):589-96). Štaviše, postoji uska granica sigurnosti trenutnih terapija zbog sistemske toksičnosti. Uzeto zajedno, ostaje velika nezadovoljena potreba za adekvatnim tretmanom GPA, posebno za održavanje remisije. Ova preostala nezadovoljena potreba naglašava neophodnost razvoja novih terapijskih strategija, kakve se mogu postići metodama iz ovog pronalaska.

[0154] U nekim izvođenjima, metode koje su ovde date koriste reverzibilne inhibitore lizozomalne cistein proteaze dipeptidil peptidaze 1 (DPP1) formule (I) u postupcima za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA, kao što su, ali bez ograničenja, GPA i/ili MPA. Bez želje da budemo vezani teorijom, smatra se da jedinjenja formule (I), ovde primenjena datim metodama, imaju korisne efekte preko inhibicije aktivacije PR3 preko inhibicije DPP1 uzvodno. Inhibicija DPP1, bez želje da se vezuje za teoriju, smanjuje količinu aktiviranih NSP-a dostupnih za oslobađanje tokom degranulacije neutrofila. Štaviše, inhibicija aktivacije PR3 zauzvrat dovodi do nedostatka interakcije PR3 i ekspresije na površini neutrofilne membrane (mPR3). Smanjeni mPR3, zauzvrat, može ograničiti ciljeve za koje se ANCA specifična za PR3 može vezivati, i zauzvrat, slabi aktivaciju neutrofila. Štaviše, bez želje da budemo vezani teorijom, jer se autoantitela kod pacijenata sa MPA vezuju za površinski PR3 i/ili da stimulišu oslobađanje NSP i naknadno oštećenje tkiva, farmakološki efekti jedinjenja A na neutrofile mogu lečiti MPA i druge mijeloperoksidaza (MPO)-ANCA povezane poremećaje smanjenjem aktivnosti NSP da bi se smanjilo oštećenje tkiva nakon degranulacije neutrofila.

[0155] Smatra se da tri NSP-a, koja se obilno izlučuju u ekstracelularno okruženje nakon aktivacije neutrofila na inflamatornim mestima, deluju u kombinaciji sa reaktivnim vrstama kiseonika da pomognu u degradaciji zahvaćenih mikroorganizama unutar fagolizozoma. Deo oslobođenih proteaza ostaje vezan u aktivnom obliku na spoljnoj površini plazma membrane tako da i rastvorljivi i membranski vezani NSP mogu regulisati aktivnosti raznih biomolekula kao što su hemokini, citokini, faktori rasta i receptori ćelijske površine. Smatra se da se regulacija dešava ili pretvaranjem odgovarajućeg biomolekula u aktivni oblik ili razgradnjom biomolekula proteolitičkim cepanjem. Izlučene proteaze mogu da stimulišu lučenje sluzi i inhibiraju mukocilijarni klirens, ali takođe aktiviraju limfocite i cepaju apoptotičke i adhezione molekule (Bank i Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206; Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp.541-550; Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci.14, pp.3409-3418; Voinow i dr. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302).

[0156] U nekim izvođenjima, metode lečenja koje su ovde date obuhvataju davanje kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kom je potrebno lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA. U jednom izvođenju, jedinjenje je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U daljem izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je jednom dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0157] U jednom izvođenju metoda lečenja koje je ovde dato, lečenje pacijenta od vaskulitisa povezanog sa ANCA obuhvata smanjenje Birmingemskog skora aktivnosti vaskulitisa (BVAS) za pacijenta, u poređenju sa BVAS skorom pre tretmana (Suppiah i dr. (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905; Mukhtyar et al (2009). "Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (verzija 3) ARD 200968:1827). Takvo smanjenje u jednom izvođenju može biti smanjenje na 0, tj. kada se lečenjem postiže remisija vaskulitisa povezanog sa ANCA.

[0158] U sledećem izvođenju, lečenje pacijenta obuhvata održavanje BVAS skora na 0, tj. održavanje remisije. BVAS skor meri aktivnost bolesti kod pacijenata sa različitim sistemskim vaskulitisima i ocenjuje abnormalnost koja se može pripisati prisustvu aktivnog vaskulitisa. Selga i dr. (2006). Rheumatology 45, pp.1276-1281.

[0159] Obrazac za procenu BVAS obuhvata: 56 bolesti karakterisanih u 9 grupa i odeljak „ostalo“. Stavke na obrascu za procenu BVAS se računaju samo ako se mogu pripisati aktivnom vaskulitisu. Maksimalni mogući rezultat je 63. Ocena 0 ukazuje na remisiju bolesti, dok skor ≥ 1 ukazuje na aktivno bolesno stanje (Suppiah i dr. (2011). Rheumatology 50, pp.

899-905).

[0160] U jednom izvođenju, vaskulitis povezan sa ANCA je mikroskopski poliangiitis (MPA) i obezbeđen je metod za lečenje pacijenta u remisiji MPA i održavanje remisije kod pacijenta. Metod obuhvata davanje pacijentu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom izvođenju, remisija se meri BVAS skorom od 0 pre tretmana i BVAS rezultatom od 0 tokom tretmana, ili nakon tretmana. U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U jednom izvođenju, primena je oralna, 1× dnevno.

[0161] U jednom izvođenju, vaskulitis povezan sa ANCA je mikroskopski poliangiitis (MPA), a metod za lečenje pacijenata sa MPA obuhvata smanjenje BVAS skor pacijenta na 0, sa BVAS skora ≥ 1. Metoda se sastoji od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I). U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna, 1× dnevno.

[0162] U jednom izvođenju, vaskulitis povezan sa ANCA je granulomatoza sa poliangiitisom (GPA), i dat je metod za lečenje GPA kod pacijenta kom je to potrebno. Pacijent može biti u aktivnom bolesnom stanju ili u remisiji, na primer, kao što je mereno Birmingemskim skorom aktivnosti vaskulitisa specifičnom za Wegenerovu granulomatozu (BVAS/WG). Stone i dr. (2001). Indeks aktivnosti specifične za bolest za Wegenerovu granulomatozu. Arthritis & Rheumatism 44(4), pp.912-920.

[0163] BVAS/WG formular za procenu obuhvata: (1) 34 odvojene bolesti, kategorisane u 9 grupa; (2) odeljak „ostalo“; (3) zvezdica pored 15 glavnih stavki (tj. stavka koja predstavlja neposrednu pretnju po život pacijenta ili funkciju vitalnog organa); (4) kvadratiće za označavanje nove/gore ili uporne bolesti; (5) odeljak za zbir bodova; (6) odeljak za označavanje statusa bolesti; (7) lekarsku globalnu procenu (PGA) skale aktivnosti bolesti; i (8) kutiju za administrativnu upotrebu koja sadrži informacije o identifikacionom kodu pacijenta i kliničkom centru. Stavke na obrascu za procenu BVAS/VG računaju se samo ako su rezultat aktivne WG, a ne štete od prethodno aktivne WG ili nekog drugog zdravstvenog stanja. BVAS/WG obuhvata kategoričke ocene koje obuhvataju glavne i sporedne stavke u definicije statusa bolesti. Stone i dr. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920. Četiri statusa bolesti su sledeća:

(1) teška bolest/buknuće (pojava bilo koje nove/gore stavke koja je ozbiljna),

(2) ograničena bolest/ buknuće (pojava bilo koje nove/gore stavke koja je blaža), (3) perzistentna bolest (prisustvo ≥ 1 stavke koja predstavlja aktivnu bolest koja se nastavila od prethodne evaluacije pacijenta), i

(4) remisija (nema aktivne bolesti; to jest, nema novih/gorih i postojanih stavki).

[0164] BVAS/WG skor se izračunava množenjem broja glavnih stavki (bilo novih/gorih ili perzistentnih) sa 3 i dodavanjem ovog broja ukupnom broju sporednih stavki. Maksimalni BVAS/WG rezultat je, dakle, 68, pod pretpostavkom da nije prisutno više od 1 glavne i 1 sporedne „druge“ stavke. Stone i dr. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp.912-920.

[0165] Za pacijenta u aktivnom stanju bolesti, u jednom izvođenju, metod obuhvata smanjenje Birmingemskog skora aktivnosti vaskulitisa specifičnog za Wegenerovu granulomatozu (BVAS/WG) za pacijenta, u poređenju sa BVAS/WG skorom pre tretmana. U sledećem izvođenju, kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) se primenjuje oralno. U sledećem izvođenju, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je × dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna, jednom dnevno.

[0166] U jednom izvođenju metoda lečenja koje je ovde dato, lečenje GPA kod pacijenta kom je to potrebno obuhvata inhibiciju GPA buknuća. GPA buknuće, kako se ovde koristi, u jednoj realizaciji, definisano je kao povećanje BVAS/WG skora od 1 poena ili više. U sledećoj varijanti, kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) se primenjuje oralno da bi se inhibiralo buknuće GPA. U sledećem izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0167] U drugom izvođenju, vaskulitis povezan sa ANCA je granulomatoza sa poliangiitisom (GPA), a pacijent je u remisiji GPA, kao što pokazuje, na primer, BVAS/WG od 0. Metoda u jednoj realizaciji obuhvata održavanje remisije GPA kod pacijenta. Pacijent može biti u remisiji najmanje 30, 60, 90 ili 120 dana pre lečenja. Pacijent, u jednom izvođenju, održava remisije tokom lečenja i/ili posle lečenja. Remisija se može meriti, u jednom izvođenju, 1 dan, 7 dana,

4

14 dana, 30 dana, 60 dana, 90 dana ili 120 dana nakon tretmana. Pacijent koji se leči jednim od ovde navedenih metoda, u jednoj realizaciji, je prošao ili je trenutno podvrgnut GPA terapiji sa anti-CD20 antitelom (npr. rituksimabom), ciklofosfamidom ili steroidom (npr. kortikosteroidom, kao što je glukokortikoid). U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno. U jednom izvođenju, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje oralno u dozi od oko 10 mg do oko 50 mg, ili od oko 20 mg do oko 45 mg, npr.10 mg, 25 mg, 30 mg ili 40 mg, jednom dnevno. U sledećem izvođenju, jedinjenje A se primenjuje oralno u dozi od 40 mg jednom dnevno.

[0168] Metode lečenja prema ovom otkriću mogu se koristiti za lečenje pacijenta u remisiji GPA da bi se održala remisija. Alternativno, metode ovog otkrića mogu se koristiti za lečenje pacijenta sa aktivnim GPA, da bi se uticalo na remisiju kod pacijenta.

[0169] U nekim izvođenjima, efikasnost lečenja je definisana nedostatkom relapsa, ili usporavanjem relapsa, u poređenju sa pacijentom koji nije lečen jednim od ovde navedenih metoda. Relaps može biti veliki ili manji recidiv. Veliki recidiv se definiše kao ponovna pojava ili pogoršanje bolesti sa (1) BVAS/WG > 0 i zahvaćenošću najmanje jednog glavnog organa, (2) manifestacijom opasnom po život, ili (3) i (1) i (2). Manji recidiv se definiše kao ponovna pojava ili pogoršanje bolesti sa BVAS/WG > 0, što ne odgovara velikom relapsu, ali zahteva blago intenziviranje lečenja.

[0170] Ostale mere efikasnosti obuhvataju stopu napada, vreme do relapsa, promenu u indeksu oštećenja vaskulitisa (VDI) u odnosu na početnu vrednost, sistemsku upotrebu kortikosteroida zasnovanu na ukupnoj dozi oralnih kortikosteroida i trajanju upotrebe oralnih kortikosteroida, i promenu kvaliteta života od osnovne linije meren, na primer, skorom kratkog upitnika za ispitivanje zdravlja (SF-36) (o kome se govori u nastavku).

[0171] VDI je standardizovana klinička mera oštećenja sistemskih vaskulitida. Videti Exley i dr. (1997), Arthritis Rheum.40(2):371-80. VDI beleži prisustvo ili odsustvo 64 stavke oštećenja podeljenih u jedanaest grupa, koje obuhvataju deset sistema zasnovanih na organima i jednu opštu kategoriju, kako sledi:

(1) Mišićno-skeletni; (2) Koža; (3) Uho, nos i grlo; (4) plućna; (5) Kardiovaskularni; (6) Bubrežni; (7) Gastrointestinalni; (8) Periferna vaskularna; (9) Očni; (10) Neuropsihijatrijski; i (11) Drugo oštećenje.

[0172] VDI skor je prost zbir stavki oštećenja i kumulativnih, tj. sve prethodno ocenjene stavke se prenose na svaku sledeću procenu, i tako mogu samo da ostanu stabilne ili da se povećavaju.

[0173] U sledećem izvođenju metoda lečenja koje su ovde date, lečenje pacijenta kom je to potrebno obuhvata poboljšanje skora upitnika za ispitivanje zdravlja u kratkom obliku (SF-36) za pacijenta, u poređenju sa skorom SF-36 pacijenta pre lečenja. SF-36 meri osam skala: fizičko funkcionisanje (PF), fizičku ulogu (RP), telesni bol (BP), opšte zdravlje (GH), vitalnost (VT), socijalno funkcionisanje (SF), emocionalnu ulogu (RE) i mentalno zdravlje (MH). Videti, npr., Lins i Carvalho (2016). SAGE Open Medicine 4, pp.1-12, uključeno referencom ovde u celini za sve svrhe. U daljem izvođenju, kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) se primenjuje oralno. U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0174] U sledećem izvođenju metoda za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA, koji je ovde dat, kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje pacijentu kom je to potrebno. Metoda obuhvata smanjenje aktivnosti intraleukocitne proteinaze 3 (PR3) u poređenju sa intraleukocitnom PR3 aktivnošću pacijenta, pre tretmana. Jedinjenje formule (I) u sledećem izvođenju, je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se daje oralno pacijentu kom je potrebno lečenje. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0175] U jednom izvođenju, aktivnost PR3 se meri u leukocitima (npr. neutrofilima) dobijenim iz pune krvi pacijenta. U sledećem izvođenju, aktivnost PR3 se meri u leukocitima (npr. neutrofilima) dobijenim iz sputuma pacijenta. U jednom izvođenju, smanjenje je za oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, ili oko 80%. U sledećem izvođenju, smanjenje aktivnosti PR3 obuhvata smanjenje za najmanje oko 1%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, ili najmanje oko 80%. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. U još jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0176] U sledećem izvođenju metoda lečenja koje su ovde date, lečenje pacijenta kom je to potrebno obuhvata davanje pacijentu farmaceutske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i smanjenje ekspresija proteinaze 3 na površini neutrofilne ćelije pacijenta, u poređenju sa ekspresijom proteinaze na površini neutrofilne ćelije 3 pre tretmana. U jednom izvođenju, smanjenje obuhvata smanjenje ekspresije PR3 neutrofilne ćelije na površini za oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, ili oko 80%. U sledećem izvođenju, smanjenje ekspresije proteinaze 3 na površini ćelije obuhvata smanjenje za najmanje oko 1%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70% ili najmanje oko 80%. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je Jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U još jednom izvođenju, primena je 1× dnevno. Kao takva, u jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno i jednom dnevno.

[0177] U sledećem izvođenju metode za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr., GPA ili MPA), kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje pacijentu kom je potrebno lečenje, pri čemu metod obuhvata smanjenje aktivnosti neutrofil serin proteaze (NSP) u krvi pacijenta, u poređenju sa NSP aktivnosti pacijenta, pre lečenja. Jedinjenje formule (I) u jednom izvođenju je jedinjenje

4

A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralno. U jednom izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U sledećem izvođenju, primena je 1× dnevno. U sledećem izvođenju, primena je oralna jednom dnevno. U još jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje A. NSP može biti neutrofilna elastaza (NE), proteinaza 3 (PR3) i/ili katepsin G (CatG). U jednom izvođenju, smanjenje aktivnosti NSP je za oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, ili oko 80%. U sledećem izvođenju, smanjenje aktivnosti NSP obuhvata smanjenje aktivnosti NSP za najmanje oko 1%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, ili najmanje oko 80%.

[0178] U još jednom izvođenju postupka za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr. GPA ili MPA) koji je ovde dat, kompozicija koja je ovde data, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje pacijentu kom je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata smanjenje koncentracije ANCA u krvi pacijenta u poređenju sa pacijentovom koncentracijom ANCA u krvi pre tretmana. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralnom primenom. Jedinjenje formule (I) u jednom izvođenju je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, koncentracija ANCA u krvi se meri u krvnoj plazmi ili krvnom serumu pacijenta. U daljem izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U jednom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0179] U jednom izvođenju, metod obuhvata smanjenje koncentracije ANCA u krvi pacijenta za oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, ili oko 80%. U sledećem izvođenju, smanjenje koncentracije ANCA u krvi obuhvata smanjenje za najmanje oko 1%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, ili najmanje oko 80%. U jednom izvođenju, koncentracija ANCA u krvi se meri u krvnoj plazmi ili krvnom serumu pacijenta.

[0180] U jednom izvođenju, smanjenje koncentracije ANCA antitela obuhvata smanjenje

koncentracije PR3 ANCA antitela kod pacijenta, u poređenju sa koncentracijom PR3 ANCA antitela pre tretmana. U drugom izvođenju, smanjenje koncentracije ANCA antitela obuhvata smanjenje koncentracije MPO ANCA antitela kod pacijenta, u poređenju sa koncentracijom MPO ANCA antitela pre tretmana.

[0181] U još jednom izvođenju postupka za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr. GPA ili MPA) koji je ovde dat, ovde je data kompozicija, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje pacijentu kom je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata smanjenje broja CD19+ B-ćelija kod pacijenta, u poređenju sa brojem CD19+ B-ćelija kod pacijenta, pre lečenja. Jedinjenje formule (I), u jednom izvođenju, je jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvođenju, kompozicija se primenjuje oralnom primenom. U daljem izvođenju, primena je 1× dnevno, dva puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom svakog trećeg dana, jednom svakog četvrtog dana, 2× nedeljno, 3× nedeljno ili 4× nedeljno. U jednom izvođenju, primena 1× dnevno. U drugom izvođenju, primena je oralna jednom dnevno.

[0182] Kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, takođe se može davati zajedno sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA (npr. GPA ili MPA) putem jednog od ovde opisanih metoda.

[0183] Dalje jedinjenje se primenjuje istovremeno, uzastopno ili u smeši sa kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule (I), za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA.

[0184] Dalje jedinjenje, u jednom izvođenju, je anti-TNF-α antitelo, npr., infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol i golimumab. U sledećem izvođenju, anti-TNF-α antitelo je infliksimab.

[0185] Dalje jedinjenje, u sledećem izvođenju, je anti-CD20 antitelo, npr. rituksimab, okrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, tiuksetan, tositumomab i ublituksimab. U sledećem izvođenju, anti-CD20 antitelo je rituksimab.

[0186] U još jednom izvođenju, dalje jedinjenje je steroid. U daljem izvođenju, steroid je kortikosteroid. U još jednom izvođenju, dalje jedinjenje je glukokortikoid.

4

[0187] U još jednom izvođenju, dalje jedinjenje je ciklofosfamid (CIC), sam ili u kombinaciji sa jednim ili više glukokortikoida.

[0188] U jednom izvođenju kombinovane terapije, kompozicija prema ovom pronalasku se primenjuje istovremeno ili uzastopno sa jednim ili više daljih aktivnih sastojaka izabranih između jednog ili više onih koji su dati gore. Na primer, kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, može se davati istovremeno ili uzastopno sa drugom farmaceutskom kompozicijom za upotrebu kao lek za lečenje vaskulitisa povezanog sa ANCA. Dalja farmaceutska kompozicija može biti lek koji pacijentu može već biti prepisan (npr. postojeći standardni lek za negu), a može i sama biti kompozicija koja sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka odabranih od onih koji su gore definisani.

PRIMERI

[0189] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan pozivanjem na sledeće primere. Međutim, primećuje se da su ovi primeri, kao i gore opisane realizacije, ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska na bilo koji način.

Primer 1 - Proizvodnja filmom obložene tablete koja sadrži jedinjenje A

[0190] Filmom obložena tableta se proizvodi postupkom suve granulacije, nakon čega sledi kompresija tablete. Tablete su zatim obložene filmskim premazom na bazi hipromeloze gde su ekscipijenti za oblaganje suspendovani u prečišćenoj vodi. U proizvodnji se ne koriste organski rastvarači.

[0191] Sledi kratak rezime procesa proizvodnje jezgra tablete i rezime procesa oblaganja. Jedinjenje A je suvo pomešano sa mikrokristalnom celulozom, dvobaznim kalcijum fosfat dihidratom, natrijum skrob glikolatom i silicijum dioksidom. Jedinjenje A se može ukloniti pre doziranja ako je potrebno. Količina jedinjenja A je korigovana za čistoću i formula je prilagođena u skladu sa tim na račun mikrokristalne celuloze.

[0192] Smeša se melje zajedno, a zatim osuši sa intragranularnim gliceril behenatom. Lubrikant se može puniti zajedno sa sličnom zapreminom mikrokristalne celuloze koja je isključena iz prvog koraka suvog mešanja.

4

[0193] Trake se proizvode valjkom sabijanjem podmazane suve smeše. Zatim se trake melju u granule. Granule se pomešaju sa ekstra granularnim gliceril behenatom pre nego što se komprimuju u jezgra tableta.

[0194] Konačno, jezgra tableta su obložena nefunkcionalnim estetskim filmskim premazom. Smeša za oblaganje se priprema dodavanjem ekscipijenata za oblaganje u prečišćenu vodu, uz mešanje, u posudi odgovarajuće veličine. Parametri procesa prskanja mogu se prilagođavati tokom celog procesa kako bi se postiglo ciljano povećanje težine po tableti. Kada se završe, tablete se osuše i sipaju u odgovarajući kontejner za rasute proizvode.

[0195] Ekscipijenti u jezgru tablete i odgovarajući standardi su sumirani u tabeli 1, ispod.

[0196] Ekscipijenti uključeni u premaz za tablete i njihovi odgovarajući standardi su sumirani u tabeli 2. Oni se mogu dodati kao zaštićeni kompozit, npr., Aquarius Prime BAP312542.

4

Primer 2 - Kompatibilnost ekscipijenta sa jedinjenjem A

[0197] Eksperimenti kompatibilnosti ekscipijenata su dizajnirani kao linearni D-optimalni dizajni sa kvalitativnim faktorima od dva ili više nivoa. Formulacije koje se koriste u ovim eksperimentima mogu se direktno komprimovati u tablete. Za suvu preradu procenjena su tri faktora, i to binarna kombinacija sredstva za dopunjavanje, izbor sredstva za raspadanje i izbor lubrikanta. U eksperimentalnom dizajnu prikazanom ispod (videti tabelu 3) efekat filmskog premaza na bazi HPMC, kao i dodatak koloidnog silicijum dioksida, procenjen je korišćenjem uglova koji se ponavljaju.

[0198] Dve različite kombinacije sredstava za dopunjavanje su izabrane radi kompatibilnosti ekscipijenta, odnosno mikrokristalna celuloza (MCC) u kombinaciji sa dikalcijum fosfat dihidratom (DCPD) i manitol (MAN) u kombinaciji sa MCC.

[0199] Tri sredstava za raspadanje su procenjena u ovoj studiji: (i) kroskarmeloza natrijum (natrijum karboksimetilceluloza sa unutrašnjim umrežavanjem ili NaCMC), (ii) nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC) i (iii) natrijum skrob glikolat (NaSG). Količina sredstva za raspadanje je varirala da bi se dobila slična snaga raspadanja.

[0200] Lubrikanti magnezijum stearat ( MgSt ) i natrijum stearil fumarat (NaSF) su upoređeni sa gliceril behenatom. Količina lubrikanta je varirala da bi se dobio sličan efekat podmazivanja.

[0201] Zbog kohezivne prirode jedinjenja A, glidant je procenjen za lekove sa velikim opterećenjem. Stoga je u ovu studiju uključen koloidni silicijum dioksid (SiO2). Tablete u dva eksperimenta su obložene filmskim premazom koji sadrži tri oksida gvožđa koji su globalno prihvatljivi.

4

4

[0202] N1 (Tabela 4) se u početku smatrao primarnim izborom, pa je korišćen kao jedan ugao za ponavljanje, a taj ponovljeni eksperiment je bio obložen filmom. N5 je bio suprotan od N1 i korišćen je kao drugi ugao ponavljanja. Koloidni silicijum dioksid je dodat tom ponovljenom eksperimentu. Konačno, modifikovana formulacija N1 sa velikim opterećenjem leka je sabijena na valjcima (RC) kako bi se osiguralo da nema implikacija korišćenja tog proizvodnog puta.

[0203] Korišćeni program ubrzane stabilnosti prikazan je u tabeli 5, ispod. Čista lekovita supstanca je uključena kao referenca u svim uslovima.

Rezultati

[0204] Lekoviti proizvod u testiranim tabletama, u svim testiranim uslovima se razgrađuje značajno većom brzinom od čiste lekovite supstance (tj. od jedinjenja A). Dakle, postoje nekompatibilnosti između svih ekscipijenata, ali neki ekscipijenti ubrzavaju razgradnju više od drugih. Ovo je prikazano na slici 2, gde se tablete čuvane na 50/75 tokom 45 dana upoređuju sa čistom lekovitom supstancom uskladištenom u identičnim uslovima, kao i sa sveže pripremljenim standardnim rastvorom iz iste serije leka. Hromatogrami su naslagani po redosledu degradacije (i blago pomereni radi jasnoće).

[0205] Najveća degradacija je primećena za seriju N7, koja sadrži NaSF kao lubrikant. Većina pikova degradacije je značajno veća od ostalih serija, a jedan pik nije bio prisutan u drugim serijama. Ovaj pik bi se mogao povezati sa specifičnom nekompatibilnošću između NaSF-a i jedinjenja A. N1 je takođe nešto više degradiran od N4, ali gotovo da nema razlike između lekovite supstance u stabilnosti i sveže pripremljenog standarda.

[0206] Podaci iz serija uskladištenih na 70/75 tokom 21 dana pokazali su ekstremne nivoe degradacije, obuhvatajući sekundarnu degradaciju, stoga ti podaci nisu korišćeni za izvođenje bilo kakvih zaključaka o relativnoj stabilnosti ekscipijenata. Međutim, opšti trendovi iz drugih uslova i dalje su se mogli videti. U 70/XX profil degradacije je izgledao značajno drugačije od ostalih uslova. Veruje se da je ovo, bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, povezano sa promenom fizičkog oblika jedinjenja A. Profil degradacije primećen za 50/XX i 70/75 poklapao se sa onim za 50/75 i 60/40, stoga se veruje da je lekovita supstanca bila fizički stabilna u tim uslovima, bar tokom istraženog vremenskog perioda. Na osnovu ovoga, podaci 70/XX su izostavljeni iz modela predviđanja veka trajanja.

[0207] Više od 2 megapaskala (MPa) zatezna čvrstoća (TS) tablete je postignuta znatno ispod pritiska sabijanja (CP) od 150 MPa (Tabela 6). Normalizovani pritisak sabijanja (CPnorm) for za sve serije je ispod 100 MPa, što je odlično. Konačno, varijabilnost mase je sve ispod 1.5%, a većina je ispod 1% RSD. Međutim, te vrednosti bi se značajno promenile za optimalnu formulaciju i proces koji je takođe uključivao sabijanje valjkom.

1

[0208] Pet različitih pikova je praćeno u pet različitih uslova. Međutim, kao što je gore diskutovano, uslov 70/XX je isključen na osnovu verovatne konverzije u formu B. Sve u svemu, čini se da se jedinjenje A u tabletama koje sadrže gliceril behenat razgrađuje u nešto manjem stepenu od magnezijum stearata.

[0209] Dok MCC/DCPD može biti malo povoljan u vlažnim uslovima, MAN/MCC je imao prednost u suvim uslovima. Međutim, razlike su bile male, pa su svojstva sabijanja odredila konačni izbor punilaca.

[0210] U nekim uslovima, L-HPC je delovao manje stabilno, au drugim NaCMC. Stoga se čini da je NaSG optimalan u smislu hemijske kompatibilnosti.

[0211] N10 se može direktno uporediti sa N1 da bi se procenio efekat filmskog premaza zasnovanog na HPMC na stabilnost leka. N11 se može direktno uporediti sa N5 da bi se procenio efekat koloidnog silicijum dioksida. N12 je baziran na N1, ali je sabijen na valjcima i sadrži 25% opterećenja leka, a ne 1.25%. Stoga je ključna svrha te serije bila da se osigura da je predloženi put proizvodnje izvodljiv za lek sa velikim opterećenjem.

Monitoring degradacije višestrukom linearnom regresijom (MLR)

[0212] Uslovi stabilnosti su odabrani na način eksperimentalnog dizajna da bi se odredila degradacija na osnovu temperature, vlažnosti kao i izabranih ekscipijenata. Tako su podaci u procenjeni korišćenjem višestruke linearne regresije (MLR). Zbog verovatne promene oblika kada se čuvaju na 70/XX tokom 45 dana, ti podaci su isključeni. Kao i podaci iz N10, N11 i N12, pošto je gornja evaluacija pokazala da promene od N1 i N5 nisu beznačajne.

2

[0213] Skalirani i centrirani koeficijenti iz MLR modela za pet proizvoda razgradnje prikazani su na slici 3. Ukratko, GlyBeh izgleda bolje od MgSt , ali najvažniji izbor je da se ostane dalje od NaSF. Vlažnost nije glavna briga, dok povećanje temperature dovodi do više degradacije.

Predviđanje roka trajanja

[0214] Hemijska nekompatibilnost između ekscipijenata i jedinjenja A je procenjena korišćenjem modifikovane Arrheniusove ekspresije prikazane u jednačini 1. Ovaj pristup koristi vreme do granice specifikacije u različitim uslovima skladištenja da bi se predvideo vek trajanja u drugim uslovima (videti tabelu 7).

gde je k konstanta brzine degradacije za proizvod degradacije, k0je predeksponencijalni faktor, T je apsolutna temperatura (u kelvinima), Eaje energija aktivacije za degradaciju, R je univerzalna gasna konstanta, b je faktor osetljivosti na vlažnost i Hrje relativna vlažnost.

[0215] Rezultati prikazani u tabeli 7 su generisani isključivanjem podataka 70/XX iz proračuna. Štaviše, svaki model za koji se utvrdi da je nepouzdan je zanemaren u prikazanim rezultatima. Na primer, ne mogu se napraviti pouzdani modeli za pik RRT 0.91. Međutim, taj proizvod razgradnje nikada nije bio najveći ni u jednom od eksperimenata, pa je malo verovatno da će ograničiti vek trajanja. Informacije u tabeli 7 su dalje procenjene sa MLR-om da bi se razumeo uticaj svake od pomoćnih supstanci na vek trajanja leka. Model je dao R<2>od 0.96 i Q<2>od 0.52. Grafikon koeficijenta je prikazan na slici 4. Ovaj model podržava rezultate o kojima se raspravljalo gore, gde je GlyBeh sigurniji izbor od MgSt u smislu hemijske stabilnosti jedinjenja A.

[0216] Ovde opisani pikovi degradacije se po svoj prilici mogu dodeliti prema tabeli 8, u nastavku. Dijastereoizomer AZ13703978 i dimer AZ13785489 nisu se značajno promenili u studiji kompatibilnosti ekscipijenata, stoga ih se ovde ne raspravlja.

4

[0217] ] Podaci o performansama tabletiranja su prikupljeni. Dobijeni model je bio veoma dobar sa koeficijentom regresije (R<2>) od 0.98 i koeficijentom unakrsne korelacije (Q2) od 0.90. Ishod kaže da je MCC/DCPD poželjniji u odnosu na MAN/MCC, a L-HPC i NaSF su najlošiji kod dezintegranata i lubrikanata.

Primer 3 - Razvoj kvantitativne formulacije

[0218] Da bi se procenio uticaj opsega ekscipijensa i jednog kritičnog parametra procesa na performanse jedinjenja A, postavljen je eksperimentalni dizajn frakcione faktorske rezolucije III (Tabela 9). Materijali korišćeni u ovim eksperimentima dati su u tabeli 10.

Opterećenje lekom

[0219] Mogući opseg doze za jedinjenje A je od 5 mg do 65 mg, stoga je opterećenje lekom izabrano da se prilagodi tom opsegu, u prevodu od 1.25% do 16.25%. Količina lekovite supstance nije korigovana za čistoću, osim za sadržaj vode 1:1 (mol/mol). Izabran je nivo centralne tačke od 8.75%.

Binarni nivo punioca

[0220] Primarnom puniocu, mikrokristalnoj celulozi, dozvoljeno je da slobodno varira da bi se uzele u obzir sve druge promene u kompoziciji. Sekundarni punilac, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat, varirao je između 15% i 25%. Ovi nivoi su odabrani da bi se obezbedilo da pritisak tečenja i osetljivost na brzinu deformacije svake formulacije budu 110-160 MPa i 2%-25%, redom. Maksimalna i minimalna količina mikrokristalne celuloze iznosila je 76%, odnosno 47%.

Količina sredstva za raspadanje

[0221] Količina sredstva za raspadanje je zasnovana na izjavi o upotrebi u Farmaceutski ekscipijenti, naime da je uobičajena koncentracija koja se koristi u formulaciji između 2% i 8%. U mnogim slučajevima, upotrebljena koncentracija je oko 4%, iako je u mnogim slučajevima dovoljno 2%. Stoga je 2% izabrano kao niski nivo i 4% kao centralna tačka. Na osnovu simetrije, 6% je korišćeno za visoki nivo.

Količina glidanta

[0222] Efekat glidanta na degradaciju nije bio jasan iz Primera 2, ali je primećena indikacija nekompatibilnosti između jedinjenja A i koloidnog silicijum dioksida. Iz tog razloga, nizak nivo je postavljen na 0%. U studiji kompatibilnosti iz Primera 2, korišćeno je 0.25% SiO2, pa je ovaj nivo izabran za centralnu tačku. U Primeru 2, korišćen je koloidni silicijum dioksid, Cab-O-Sil (Cabot Corp., Boston, MA, USA), ali je za ovaj eksperiment izabran silicijum dioksid Siloid 244FP radi boljeg rukovanja. Gornji nivo od 0.5% izabran je iz razloga simetrije.

Količina lubrikanta

[0223] U Primeru 2, primećeno je da 2% gliceril behenata nije dovoljno za podmazivanje direktno komprimovane formulacije koja sadrži 1.25% količine leka. Dodatni eksperiment sa 3% gliceril behenata je napravljen kako bi se osiguralo da se prednosti stabilnosti koje se vide kod gliceril behenata ne smanjuju kada se koristi dovoljna količina lubrikanta, 3% je odabrano kao niži nivo lubrikanta. Pošto je lekovita supstanca prilično lepljiva, veće opterećenje lekom bi zahtevalo više lubrikanta, tako da je 5% izabrano kao gornji nivo, a 4% je korišćeno za centralnu tačku.

Količina filmskog premaza

[0224] Za eksperiment oblaganja iz Primera 3, izabrana je ukupna količina od 3% čvrstih supstanci premaza, što odgovara 4.8 mg/cm<2>.

Varijacija parametara procesa

[0225] Sila sabijanja je varirala da bi se razumelo kako se proces formulacije meša. Pogodan opseg na valjkastom nabijaču Vector TFC-Labo roller je 4 MPa do 8 MPa.

Procena eksperimentalnog dizajna

[0226] Eksperimentalni dizajn je procenjen u odnosu na odgovore o kojima se govori u nastavku korišćenjem višestruke linearne regresije (MLR). Primarno su procenjeni samo linearni koeficijenti, ali kao što je gore diskutovano, eksperimentalni dizajn frakcionog faktora će omogućiti da se proceni i koeficijent interakcije. Podaci o stabilnosti su procenjeni korišćenjem smanjenog eksperimentalnog dizajna.

Skenirajuća elektronska mikroskopija

[0227] Slike skenirajuće elektronske mikroskopije (SEM) su sakupljene za sve korake iz jedne od serija centralnih tačaka, odnosno N11. Cressington 108 Auto raspršivač zlata je premazao materijale zlatom. Slike su zatim snimljene pomoću FEI Quanta 200 skenirajućeg elektronskog mikroskopa opremljenog sa detektorom Everhart Thornley (SE).

Karakterizacija sabijanja valjkom

Karakterizacija trake

[0228] Prava gustina reprezentativnih sekundarnih smeša je određena u duplikatu korišćenjem AccuPyc 1330. Gustina omotača traka je merena korišćenjem analizatora GeoPyc 1360 Envelope Density Analyzer. Analiza je obavljena u duplikatu koristeći sledeća podešavanja:

● Količina uzorka: oko 2 g

● Prečnik komore za uzorke: 25.4 mm

● Broj ciklusa: 7

● Sila konsolidacije: 51 N

● Faktor konverzije: 0.5153 cm3/mm

[0229] Relativna gustina trake, koja je dobar pokazatelj preostale kompatibilnosti materijala, izračunata je deljenjem gustine omotača trake sa pravom gustinom reprezentativne sekundarne smeše.

Količina finih supstanci

[0230] Rudimentarna mera finoće je određena sakupljanjem traka sa valjkastog kompaktora na mrežicu od 2 mm. Trake su očišćene od prašine sa sita, a sve što je prolazilo kroz sito je izvagano i nazvano finim supstancama. Ovo je upoređeno sa ukupnom količinom materijala koji izlazi iz valjkastog kompaktora.

Karakterizacija granula

[0231] Nasipna gustina sekundarne smeše je upoređena sa zapreminskom gustinom konačne smeše kao mera povećanja gustine izazvanog procesom sabijanja na valjcima. Nasipna gustina je određena prema USP.

Raspodela veličine granula

[0232] Laserski difrakcioni analizator Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK) je korišćen za merenja raspodele veličine čestica (PSD). Priprema uzorka je obavljena blagim dodavanjem 1 g uzorka na tacnu za merenje pre stavljanja u jedinicu za disperziju. Izvršena su tri merenja za svaki uzorak i prosečne vrednosti d[0.1], d[0.2], d[0.5], d[0.8] i d[0.9] izračunate u softveru Malvern. Štaviše, raspon je izračunat kao metrika širine distribucije veličine.

Određivanje protočnosti

Permeabilnost

[0233] FT4 praškasti reometar od kompanije Freeman Technology (Freeman Technology, Tewkesbury, UK) je korišćen za merenje pada pritiska u sloju praha. Merenja su vršena pri rastućim normalnim opterećenjima između 1-30 kPa i sa konstantnom brzinom protoka vazduha od 2 mm/s. Pri svakom normalnom opterećenju, nakon što je brzina protoka vazduha dostigla ravnotežu od 2 mm/s, meren je pad pritiska u sloju praha. Konstruisan je dijagram raspršivanja koji prikazuje pad pritiska na sloju praha kao funkciju primenjenog normalnog opterećenja. Analiza podataka je izvršena u softveru za analizu podataka FT4.

Ugao trenja zida

[0234] Test trenja zida se sprovodi primenom normalnog naprezanja zida na uzorak sa opadajućim uzorkom korišćenjem FT4 praškastog reometra. Pre početka merenja, sečivo se koristi za kondicioniranje uzorka, uklanjajući lokalizovani stres i višak vazduha. Metalni klip sa ventilacijom nakon toga vrši pritisak odozgo da sabije sloj praha. Konačno, metalni klip sa pločom od nerđajućeg čelika, 1.2 µm u dubini žleba, komprimuje uzorak praha dok se rotira da bi se izmerio otpor trenja. Opterećenje je variralo od 1 kPa do 15 kPa. Zidni frikcioni disk je imao hrapavost Ra 1.2 µm. Ugao od 30° ili više se smatra lepljivim. Uglovi značajno manji od 15° mogu dovesti do nedovoljnog prianjanja tokom sabijanja valjkom, loših svojstava sabijanja tokom kompresije tablete i mogućih problema sa rastvaranjem ako su povezani sa značajnim prekomernim podmazivanjem.

Maseni protok

[0235] Brzine masenog protoka merene su sa testerom protoka Erweka GTB. Tester protoka meri unapred definisanu količinu praha (g) koji se ispušta iz rezervoara tokom određenog vremena (s) (Erweka GmbH, Heusenstamm, Nemačka). Korišćen je otvor od 10 mm. Vreme testiranja je podešeno na 10 s sa postavkom mešalice od 2. Vrednost od 5 g/s ili više je tipično potrebna za adekvatno punjenje kalupa tokom kompresije tablete.

Karakterizacija leka

Karakteristike sabijanja

[0236] Karakteristike sabijanja su određene korišćenjem Erweka MultiCheck Turbo 3.

Rastvaranje

[0237] Rastvaranje je u početku određeno za sve serije, ali tokom skladištenja stabilnosti u skladu sa tabelom 9.

Degradacija

[0238] Analiza i organske nečistoće su prvobitno određene za sve serije, ali je tokom stabilnog skladištenja degradacija određena u skladu sa tabelom 9.

REZULTATI

[0239] U početku je valjkasti kompaktor bio postavljen sa rolnom za probijanje sa nazubljenom površinom, dok je valjak tipa matrice imao glatku površinu. Prianjanje za glatku rolnu nije bilo dovoljno, pa sabijanje sa valjkom nije funkcionisalo. Glatka rolna je zatim promenjena u jednu sa nazubljenom površinom, i ceo eksperimentalni dizajn je završen sa tom postavkom. Prva dva eksperimenta su ponovo izvedena, ali se ovde nazivaju N5 i N8.

Karakterizacija sabijanja valjaka

[0240] Proces sabijanja valjkom je proučavan određivanjem gustine omotača (ED) za svaku seriju i zatim izračunavanjem relativne gustine trake (RD).

[0241] Određene su nasipne gustine praha i granula (PDB i GBD, redom) da bi se razumele zapremine punjenja prilikom skaliranja procesa. Međutim, vrednost povećanja gustine (DI) je takođe izračunata kao mera zgušnjavanja materijala tokom rada jedinice za sabijanje sa valjkom. Serija N1 ističe se kao veoma minimalna gustoća, dok je serija N6 zabeležila povećanje zapreminske gustine za 75%. N11 je jasno izvan granica u poređenju sa druge dve centralne tačke.

[0242] Konačno, određen je iznos količine finih supstanci preostalih nakon rada jedinice za sabijanje sa valjkom. Veruje se da je razlika u količinama finih supstanci između serija relevantna mera, ali je ukupan nivo količina finih supstanci veći kod opreme za proizvodnju u manjem obimu korišćene u ovoj studiji, zbog istrošenih bočnih zaptivki.

Određivanje protočnosti

[0243] Protočnost konačnih smeša je analizirana korišćenjem tri različite metodologije (tabela 11). Permeabilnost je mera kohezivnog karaktera finalne smeše, dok ugao trenja u zidu određuje adhezivnost smeše. Konačno, maseni protok je direktna mera protočnosti smeše.

1

Karakterizacija leka

[0244] Najrelevantnije fizičke karakteristike tablete su prikazane u tabeli 12. CPnorm je aproksimacija pritiska sabijanja potrebnog za proizvodnju tablete zatezne čvrstoće od 2.0 MPa. Varijabilnost mase je relativna standardna devijacija težine 10 tableta. Kao što je vidljivo iz podataka u tabeli 12, varijabilnost mase za sve serije je 1.0% ili manje.

2

[0245] Podaci o rastvaranju za sve serije su navedeni u tabeli 13. Sve serije dostižu 85% rastvorenog u roku od 15 minuta, a za sve serije osim N1 celokupno jedinjenje A se oslobađa u roku od 10 minuta ili manje.

[0246] Šest odabranih serija je stavljeno u skladište za stabilnost i analizirano u pogledu rastvaranja. Samo N1 je bio pod uticajem različitih uslova skladištenja nakon 1 meseca, videti tabelu 14, tabelu 15 i tabelu 16.

[0247] Podaci o organskim nečistoćama tokom 1-mesečnog skladištenja stabilnosti su takođe prikupljeni u različitim uslovima. Nisu nađene značajne razlike između skladištenja na 5/XX i 25/60, a ukupno manje opterećenje lekom dovodi do povećane degradacije. Degradacija je bila značajna i kod 40/75 i 50/XX.

[0248] SEM slike svakog koraka u proizvodnim procesima su snimljene da bi se bolje razumeo uticaj rute obrade na konačni proizvod leka. Slika 5 prikazuje korake proizvodnog procesa koji su snimljeni korišćenjem SEM slika. Selekcija SEM slika iz svakog koraka proizvodnog procesa prikazana je na slici 6. Na osnovu ovde predstavljenih rezultata i slika materijala iz različitih koraka, izvučen je zaključak da koraci mlevene smeše i mešanja glidanta pružaju malu prednost za kvalitet leka, ali njihovo isključenje iz proizvodnog puta bi poboljšalo aspekte proizvodnosti leka kada se razmatra komercijalna realizacija leka.

4

[0249] Raspodele veličine čestica (PSD) za konačnu smešu svih serija su prikazane na slici 7. Sve distribucije su trimodalne. Postoji jedna grba ispod 10 µm, što je verovatno povezano sa nekompaktovanim API-jem. Najistaknutiji maksimum je nešto preko 100 µm, što se odnosi na nekompaktan materijal. Poslednji maksimum se odnosi na količinu granula u konačnoj smeši.

[0250] Rastvaranje je bilo trenutno za sve testirane serije, osim za N1, koji je i dalje pokazao brzo rastvaranje. Oslobađanje leka je uglavnom nepromenjeno tokom skladištenja, sa izuzetkom serije N1, koja je pokazala značajan pad u rastvaranju posle 1 meseca skladištenja. Međutim, u svakom stanju je oko 85% rastvaranja postignuto u roku od 20 minuta.

Statistička evaluacija

[0251] Svi rezultati su procenjeni korišćenjem višestruke linearne regresije u nastojanju da se uspostave modeli za svaki odgovor koji se odnosi na faktore eksperimentalnog dizajna. Kao što je već pomenuto, serija N11 je van granica u poređenju sa druge dve centralne tačke N9 i N10. Da bi se konstruisali relevantni modeli, rezultati N11 su morali biti isključeni iz svih modela. N1, koji je ekstremni ugao sa niskim nivoom većine faktora, morao je biti isključen iz PSD modela, kao i onih koji su povezani s tim, kao što je gustina granula. Konačno, serija N4 je morala biti isključena iz svih modela finalnog leka, jer od te serije nije bilo moguće proizvesti tablete.

[0252] U tabeli 17 sumirani su najrelevantniji modeli. Koeficijent korelacije R2 je opis koliko se podaci uklapaju u model. Koeficijent unakrsne korelacije K2 je opis prediktivnog praha modela. Kolone pozitivne i negativne navode faktore značajne ili skoro značajne za model, po važnosti. Na primer, za gustinu praha DCPD je najuticajniji faktor za povećanje gustine praha. Količina jedinjenja A ima negativan doprinos modelu, što znači da će povećana količina jedinjenja A u formulaciji dovesti do smanjenja nasipne gustine praha.

[0253] Povećane količine sredstva za raspadanje poboljšavaju rastvaranje. Pošto je jedina serija koja je pokazala nešto niži profil oslobađanja leka bila jedna serija na minimalnom nivou sredstva za raspadanje, količina sredstva za raspadanje iznad toga bi trebalo da bude dovoljna. Povećana količina API-ja je takođe bila korisna za celokupno rastvaranje, dok je povećana količina lubrikanta imala štetan uticaj na rastvaranje. Opterećenje lekom je takođe smanjilo protočnost, ali je imalo pozitivan efekat na rastvaranje.

[0254] Što se tiče degradacije proizvoda leka, SiO2 je doveo do povećanja degradacije nekih pikova, dok je, kako se očekivalo, smanjenje opterećenja lekom takođe povećalo ukupnu degradaciju (videti sliku 8).

Izbor nivoa ekscipijenata

[0255] DCPD je imao manji negativan uticaj na neke odgovore, ali je potreban da bi se kontrolisala osetljivost formulacije na brzinu deformacije, tako da je zaključeno da se DCPD zadrži na nivou centralne tačke od 20%. NaSG je bio koristan za oslobađanje leka, ali je nivo centralne tačke bio dovoljan da obezbedi potpuno rastvaranje za 15 minuta. Lubrikant gliceril behenat je negativno uticao na svojstva sabijanja i rastvaranja, ali je pozitivno uticao na sabijanje valjkom.

[0256] Najuticajniji ekscipijent bio je silicijum dioksid. U ovoj studiji korišćen je hidratisani silicijum dioksid (Siloid 244FP). Na osnovu ovih rezultata, SiO2 ima negativan uticaj na degradaciju. Međutim, SiO2 je poboljšao protočnost i svojstva sabijanja formulacije . Pri najnižem opterećenju lekom, ne predlaže se da SiO2 bude uključen u formulaciju, ali kako se opterećenje lekom povećava, povećava se i nivo SiO2.

Primer 4 - Sito za lubrikant

[0257] Ispitivani su različiti lubrikanti i količine. Ispitana su tri lubrikanta, a to su gliceril behenat (GlyBeh), magnezijum stearat (MgSt) i stearinska kiselina (StAc). Tablete su proizvedene ili direktnom kompresijom ili korišćenjem procesa suve granulacije. Nakon analize organskih nečistoća direktno kompresovanih tableta niske doze, StAc je isključen iz studije pošto je ta formulacija pokazala nešto lošiji profil razgradnje od druge dve.

[0258] Istražena su tri različita lubrikanta (GlyBeh, MgSt i StAc) i tablete su proizvedene u tri različite jačine doze (5, 25 i 65 mg). Tablete niske doze su čuvane u tri različita uslova, odnosno 40°C/75 RH (zatvoreno), 50°C (otvoreno) i 50°C/75 RH (otvoreno). Zatim su odabrana dva lubrikanta (GlyBeh i MgSt) i proizvedene su dve različite jačine doze (5 i 45 mg). Konačno, tablete sa konačnim lubrikantom, GlyBeh, proizvedene su u tri različite jačine doze (4.8, 24 i 43 mg). Konačne formulacije su imale opterećenje lekom od 1.3% do 11.4%, što odgovara 1.2% do 10.7% kada se uzme u obzir čistoća. Tablete su ispitivane na stabilnost i čuvane su u pet različitih uslova, odnosno - 20°C, 25°C/60 RH, 30°C/75 RH, 40°C/75 RH i 50°C.

[0259] Materijali korišćeni u ovoj studiji dati su u tabeli 19.

Oprema i podešavanja

[0260] Tablete su proizvedene korišćenjem sabijanja na valjcima (RC). Međutim, u prvom ispitivanju podmazivanja, formulacije su direktno komprimovane, osim formulacije od 5 mg 1% IG GlyBeh. Sve ostale serije su proizvedene korišćenjem RC. Operacije farmaceutske jedinice koje su korišćene za formulacije koje proizvodi RC bile su mešanje, zajedničko mlevenje, mešanje, sabijanje na valjcima, mlevenje, konačno mešanje i sabijanje, za tablete proizvedene direktnom kompresijom, proizvodni koraci su mešanje, zajedničko mlevenje, konačno mešanje i sabijanje. Tablete u ispitivanju stabilnosti su takođe bile obložene filmom. Sva oprema i podešavanja su navedeni u tabeli 20.

Mešanje I

[0261] U prvom koraku mešanja API, MCC, DCPD, NaSG i SiO2 (kada su prisutni) su mešani u posudi od 2 L tokom 10 minuta na 30 o/min.

Zajedničko mlevenje

[0262] Mešavina praha je mlevena da bi se silicijum dioksid bolje raspodelio u mešavini, obezbeđujući dovoljan protok u sledećim jedinicama. Korišćeno je sito od 813 µm da bi se osiguralo da primarne čestice ostanu netaknute, a brzina od 1500 o/min je korišćena da bi se energija koja se primenjuje na materijale bila niska. Nije primećena fizička promena sastojaka nakon koraka zajedničkog mlevenja.

Mešanje II

[0263] U drugom koraku mešanja je dodato 50% ukupne količine lubrikanta (za prvi pokušaj podmazivanja je dodato 60% ukupne količine lubrikanta). Prethodna smeša je pripremljena dodavanjem lubrikanta u malu količinu smeše I kroz sito od 0.5 mm. Prethodno je smeša ručno izmešana i dodata u smešu I, koja je zatim mešana 5 min (prvo ispitivanje podmazivanja) ili 10 min (drugo ispitivanje podmazivanja i potporna stabilnost) na 30 o/min. Uzorak (RC smeša) je uzet radi analize.

Sabijanje i mlevenje valjkom

[0264] Smeša je zatim sabijena na valjcima prema podešavanjima u tabeli 20. Uzorci traka su sakupljeni tokom procesa. Trake i fine supstance su izvagane i samlevene.

Završno mešanje

[0265] U završnom mešanju je dodato preostalih 50% (40% za prvi test podmazivanja) ukupne količine lubrikanta. Pred-smeša je pripremljena dodavanjem lubrikanta u malu količinu granula kroz sito od 0.5 mm. Pred-smeša je ručno izmešana i dodata u preostale granule, koje su zatim mešane 10 minuta na 30 o/min. Uzorak finalne smeše je uzet za analizu.

Sabijanje

[0266] Težina tablete je bila 400 mg za sve serije. Prvo probno podmazivanje je sabijeno sa Korsch EK0, dva druga ispitivanja su sabijena sa Korsch XL-100. Profil sabijanja je istražen sabijanjem tableta u drugom ispitivanju podmazivanja pri različitim silama sabijanja (niskim, srednjim i visokim). Debljina i sila lomljenja tableta merene su pri svakoj sili sabijanja da bi se utvrdio odnos između tih IPC-a i sile sabijanja. Preostali materijal je sabijen u tablete sa zateznom čvrstoćom od 2 MPa, što je važilo za sve materijale iz prvog ispitivanja podmazivanja, kao i za potpornu stabilnost.

Filmski premaz

[0267] Tablete iz ispitivanja potporne stabilnosti su obložene sa Ashland pred-smešom korišćenjem Vector LDCS u skladu sa podešavanjima u tabeli 20. Pred-smeša je primenjena kao 10-15% čvrsta suspenzija u prečišćenoj vodi. Dodata količina je ekvivalentna približno 4.8 mg/cm<2>povećanja težine po tableti.

Analize i odgovori

Koeficijent funkcije protoka i ugao trenja zida

[0268] Smeša praha uzeta nakon mešanja II je analizirana na koeficijent funkcije protoka (ffc) i ugao trenja u zidu korišćenjem Schulzeovog testera za smicanje prstena. Korišćena podešavanja su predstavljena u tabeli 21, test je izveden jednom za smeše iz ispitivanja potporne stabilnosti i dva puta za ostala ispitivanja. Koeficijent funkcije protoka je klasifikovan prema Jenikeu. Skladištenje i protok čvrstih materija, kao što se vidi u tabeli 22.

1

Gustina praha

[0269] Prava gustina smeše II iz ispitivanja potporne stabilnost je analizirana korišćenjem AccuPyc 1330 sa sledećim podešavanjima: 10 ml ćelija za uzorke, 10 broj pročišćavanja pri pritisku punjenja pražnjenja 19.5 psi, 10 ciklusa pri pritisku punjenja u toku rada od 19.5 psi, ravnotežna brzina 0.02 psi/min sa izuzetkom da je 20 broj pročišćavanja i 20 ciklusa koji je korišćen za formulaciju od 4.8 mg. Izvršena su dva ponavljanja.

Gustina trake

[0270] Gustina omotača traka je izmerena korišćenjem GeoPyc 1360 Envelope Density analizatora. Analiza je obavljena u duplikatu korišćenjem sledećih podešavanja: prečnik komore za uzorak 25.4 mm, broj ciklusa 5, sila konsolidacije 51 N i faktor konverzije 0.5153 cm<3>/mm.

Svojstva tableta

[0271] Tablete iz drugog ispitivanja podmazivanja i potporne stabilnosti analizirane su na težinu, debljinu i silu loma pomoću testera tableta Erweka Multicheck Turbo 3 (n=10 za tablete iz drugog ispitivanja podmazivanja, n=20 za tablete iz potporne stabilnosti). Dobijeni podaci su korišćeni za izračunavanje varijacije težine (%RSD) i zatezne čvrstoće tablete.

Organske nečistoće

[0272] Tablete od pet mg iz prvog ispitivanja podmazivanja (EB15-329701, EB15-329706 i EB15-329704) ispitane su na produkte razgradnje pomoću UPLC analize gradijenta eluiranja pet tableta po uzorku rastvorenih u razblaživaču koji se sastoji od 50 acetonitrila 50/50 (v/v) sa dodate 0.03% TFA. Koncentracije uzorka bile su 0.1-0.5 mg/mL. Hromatografska kolona je bila duga ili 50 mm ili 100 mm, imala je unutrašnji prečnik od 2.1 mm, i bila je napunjena sa Waters Acquity BEH C18 česticama od 1.7 µm. Dve komponente mobilne faze bile su 0.03% TFA u vodi i 0.03% TFA u acetonitrilu. Primenjena je kombinacija eluiranja linearnog gradijenta i izokratskog eluiranja i ukupno vreme analize bilo je 18 minuta. Profili nečistoća uzorka su praćeni UV detekcijom na 227 nm.

2

Rastvaranje

[0273] Tablete sa jačinom doze od 5 i 65 mg iz prvog ispitivanja podmazivanja (EB15-329701, EB15-329706, EB15-329704, EB15-329703 i EB15-329707) su analizirane na rastvaranje. Test rastvaranja je izveden u HCl 0.1 M, na 37 °C, korišćenjem USP aparata 2 pri brzini rotacije od 50 o/min uz korišćenje tri tablete. Uzorci su uklonjeni na 5, 10, 15, 20, 25,30, 45, 60, 75, 90, 105 i 120 minuta. Na kraju testa brzina rotacije je povećana na 200 obrtaja u minuti kao beskonačno vreme i dodatna merenja su izvršena na 135 i 150 minuta. Dodatne informacije o korišćenim podešavanjima prikazane su u tabeli 23.

[0274] Sabijanje formulacija od 5 mg na valjcima iz prvog ispitivanja podmazivanja (EB 15-329701, EB 15-329706 i EB15-329704) nije funkcionisalo jer se prah nije uhvatio za valjke i nisu mogle da se formiraju robusne trake. Ovo ukazuje na prekomerno podmazivanje formulacije, na šta ukazuje i ugao trenja u zidu. Zbog problema sa sabijanjem na valjcima, sve formulacije od 5 mg su direktno komprimovane i dobijene tablete su analizirane na degradaciju na stabilnost. Rezultati organskih nečistoća pokazali su da je StAc bio najlošiji izbor u pogledu proizvoda razgradnje, dok je GlyBeh imao najbolji profil iza kojeg je sledio MgSt.

[0275] Nakon analize organskih nečistoća formulacija niske doze, StAc je isključen iz studije i formulacije sa velikim opterećenjem leka (65 mg) su proizvedene sa GlyBeh i MgSt. Sabijanje ovih serija valjkom je funkcionisalo prilično dobro. Nije bilo poteškoća sa formulacijom koja sadrži MgSt, ali za formulaciju koja sadrži GlyBeh bilo je problema sa prahom koji je prekrivao valjke što ukazuje na slabo podmazivanje (WFA=28°). RC proces je morao biti zaustavljen i valjci su morali biti očišćeni tokom procesa.

[0276] Profil rastvaranja svih serija pokazuje da je GlyBeh imao najbrži profil rastvaranja praćen sa MgSt i StAc.

[0277] Pošto su prve formulacije od 5 mg bile prekomerno podmazane, proizvedena je nova formulacija od 5 mg bez lubrikanta i glidanta. Ni sabijanje na valjcima ove formulacije nije uspelo, valjci su škripali što je ukazivalo na podmazivanje. Dodat je 1% intragranularnog GlyBeh i sabijanje na valjcima je dobro prošlo (EB 16-257401). Međutim, trake su bile pretanke (relativna gustina <0.5) i potrebno je istražiti dalje eksperimente o količini lubrikanta i različitim procesnim parametrima valjkastog kompaktora.

[0278] U drugom ispitivanju podmazivanja GlyBeh i MgSt su korišćeni kao lubrikant i proizvedene su formulacije jačine doze od 5 i 45 mg. Zbijanje ovih serija valjkom se odvija dobro osim za formulaciju od 45 mg GlyBeh. Prah je formirao čep u otvoru za valjke i RC proces je morao biti zaustavljen, a levak i valjci su morali biti očišćeni. Kada je brzina pužnog punjača smanjena sa 24 o/min na 21 o/min i kada je dodat samo mali deo materijala, RC proces je napredovao na zadovoljavajući način. Podaci iz karakterizacije tableta su pokazali da tablete koje sadrže MgSt imaju manju zateznu čvrstoću u poređenju sa tabletama sa GlyBeh. Dakle, GlyBeh je izabran kao konačni lubrikant na osnovu iskustava tokom procesa proizvodnje i činjenice da je GlyBeh imao bolji profil rastvaranja i zateznu čvrstoću tablete u poređenju sa MgSt.

Potporna stabilnost

[0279] Razmatra se dezintegracija, rastvaranje i organske nečistoće nakon tri meseca skladištenja. Analiza dezintegracije je izvršena korišćenjem Erweka ZT32 (n=3, MilliQ voda, 37 °C, bez diskova).

Rezultati

Gustina trake i gustina praha

[0280] Rezultati prosečne gustine trake i gustine praha su predstavljeni u tabeli 24.

4

Koeficijent funkcije protoka i ugao trenja zida

[0281] Rezultati koeficijenta funkcije protoka i ugla trenja u zidu smeše II su predstavljeni u tabeli 25. Prema Jenikeovom sistemu klasifikacije, sve smeše II su klasifikovane ili kao lako tekuće (ffc 4-10) ili slobodno tekuće (ffc>10).

Karakterizacija tableta

[0282] Rezultati svojstava tableta su sumirani kao prosek u tabeli 26. Na slici 9 je prikazan grafikon pritiska sabijanja i zatezne čvrstoće tableta iz drugog ispitivanja podmazivanja.

[0283] Prosečna težina tableta iz drugog ispitivanja podmazivanja bila je visoka. Prosečna težina tablete za ispitivanje stabilnosti podrške bila je blizu nominalne, a varijacija težine tablete (%RSD) bila je niska za tablete od 24 i 43 mg (0.6-1.1%), ali visoka za nisku dozu (3.6%). Što se tiče zbijanja tableta iz ispitivanja stabilnosti podrške, sve serije su imale prilično dobar protok, ali su bile osetljive na podešavanja razdvajanja udarca i dubine punjenja.

Organske nečistoće

[0284] Analizirani su profili proizvoda razgradnje tableta od 5 mg sa tri različita lubrikanta GlyBeh, StAc i MgSt iz prvog ispitivanja podmazivanja (EB 15-329701, EB 15-329706 i EB15-329704) čuvani na 40 °C/75 (zatvoreno), 50 °C (otvoreno) i 50 °C/75 (otvoreno) tokom jednog meseca. Tablete sa GlyBeh kao lubrikantom su takođe analizirane na organske nečistoće nakon tri meseca skladištenja u gore pomenutim sredinama.

[0285] Organske nečistoće u nultom trenutku bile su 0.7% u sve tri vrste tableta od 5 mg koje odgovaraju profilu nečistoća u API. Dakle, proces proizvodnje leka ne povećava proizvode razgradnje.

[0286] Skladištenje tokom 1 meseca na 40 °C/75% relativne vlažnosti (zatvoreno) rezultiralo je ukupnim organskim nečistoćama od 0.9% (GlyBeh), 1.0% (StAc) i 1.1% (MgSt). Ako se oduzme doprinos API-ja, povećanje nivoa organskih nečistoća je bi0.2% (GlyBeh), 0.3% (StAc) i 0.4% (MgSt).

[0287] Skladištenje tokom 1 meseca na 50 °C (otvoreno) rezultiralo je ukupnim organskim nečistoćama od 2.8% (GlyBeh), 6.7% (StAc) i 3.0% (MgSt). Ako se oduzme doprinos API-ja, povećanje nivoa organskih nečistoća je bilo 2.1% (GlyBeh), 6.0% (StAc) i 2.3% (MgSt). Povećanje nečistoća se uglavnom sastoji od pikova blizu pika jedinjenja A. Nečistoća AZ13701214 se povećala za oko 0.1% za sve tri vrste tableta, dok su dva dijastereoizomera koja su eluirana na 7.7 minuta značajno porasla u StAc tabletama.

[0288] Skladištenje tokom 1 meseca na 50 °C/75% relativne vlažnosti (otvoreno) rezultiralo je ukupnim nivoom organske nečistoće od 4.8% (GlyBeh), 5.0% (StAc) i 4.5% (MgSt). Ako se oduzme doprinos supstance povećanje nivoa organskih nečistoća je bilo 4.1% (GlyBeh), 4.3% (StAc) i 3.8% (MgSt). Sintezna nečistoća AZ13701214 se povećala, kao i pikovi blizu pika jedinjenja A, i nečistoća koja se kasno eluira na 12 min.

[0289] Rezultati organskih nečistoća nakon skladištenja u tri različita uslova tokom jednog meseca otkrili su da formulacija sa StAc kao lubrikantom ima nešto lošiji profil razgradnje u poređenju sa druge dve formulacije.

[0290] Proizvodi razgradnje tableta od 5 mg sa GlyBeh kao lubrikantom (EB15-329701) posle tri meseca skladištenja na 40 °C/75% (zatvoreno), 50 °C (otvoreno) i 50 °C/75% relativne vlažnosti (zatvoreno) takođe su analizirani. Posle 3 meseca skladištenja na 40 °C/75% RH (zatvoreno), ukupna količina nečistoća je porasla sa 0.7 % površine u nultom trenutku na 1.4 % površine (0.7 % površine (nulto vreme) - 0.9 % površine (1 mesec) - 1.4 % površine (3 meseca)). AZ13701214 na RRT 0.79 posle 3 meseca povećao se sa 0.3 na 0.5 % površine. Jedan od formamida / dijastereoizomera AZ13785488 na RRT 1.31 blago se povećao sa 0.2 na 0.3 % površine pod istim uslovima.

[0291] Posle 3 meseca skladištenja na 50 °C (otvoreno) ukupne nečistoće su porasle sa 0.7% površine u nultom trenutku na 4.4 % površine (0.7 % površine (nulto vreme) - 2.8 % površine (1m) - 4.4 % površine (3m)). Povećale su se uglavnom nečistoće koje su eluirale nakon glavnog pika jedinjenja. Nečistoća na RRT 1.05 povećala se sa <0.05 % površine u trenutku nula na 1.0 % površine posle 3 meseca. Formamidni dijastereoizomeri AZ13785488 i AZ13910537 na RRT 1.30 i RRT 1.31 povećali su se sa 0.2 % površine do 0.7 i 0.8 % površine redom.

[0292] Posle 3 meseca skladištenja na 50°C/75% RH (otvoreno) ukupne nečistoće su porasle sa 0.7% površine u nultom trenutku na 9.9% površine (0.7% površine (nulto vreme) – 4.8% površine (1 mesec) - 9,9% površine (3 meseca)). U tim uslovima primećeno je povećanje nečistoća koje eluiraju i pre i posle glavnog pika jedinjenja A. Nečistoća AZ13701214 na RRT 0,79, na primer, porasla je sa 0.3% površine u trenutku nula na 2.5% površine nakon 3 meseca. Ostale nečistoće koje eluiraju na RRT 0.9 i 1.1 porasle su sa <0.05% površine u trenutku nula na oko 1.4% površine nakon 3 meseca skladištenja.

[0293] Pokazalo se da nusproizvod sinteze AZ13905472 koji eluira na RRT 0.76 neposredno ispred AZ13701214, koji ima nisku UV apsorpciju na 227 nm, nije pod uticajem različitih sastava tableta i uslova skladištenja.

[0294] Ukupna količina organskih nečistoća se povećala za 0.5% površine nakon zatvorenog skladištenja tokom 3 meseca na 40 °C/75% RH. Otvoreno skladištenje tokom 3 meseca na 50 °C povećalo je ukupnu količinu nečistoća za 3.7% površine i 9.2% površine na 50°C/75% RH.

Rastvaranje

Prvo ispitivanje podmazivanja

[0295] Profil rastvaranja tableta iz prvog ispitivanja podmazivanja je predstavljen na slici 10 i slici 11. Na slici 10, prikazani su rezultati iz tableta od 5 mg (EB 15-329701, EB15-329706 i EB15-329704) u početnim uslovima i nakon skladištenja na 40 °C/75 tokom mesec dana. Na slici 11 prikazani su rezultati tableta od 65 mg (EB 15-329703 i EB 15-329707) u početnom stanju. Rastvaranje je brzo za obe jačine doze, 80% se rastvara u roku od 10 min.

Potporna stabilnost - Organske nečistoće

[0296] Rezultati analize organskih nečistoća tableta uskladištenih na -20°C, 25°C/60, 40°C/75 i 50°C tokom jednog i tri meseca prikazani su u tabeli 27, tabeli 28 i tabeli 29, za 4.8, 24 i 43 mg, respektivno. Svi vrhovi koji se mogu detektovati bili su unutar specifikacije.

1 Rastvaranje

[0297] U tabeli 30, prikazani su rezultati rastvaranja u početnom stanju i nakon tri meseca skladištenja na -20 °C, 25 °C/60, 40 °C/75 i 50 °C za sve jačine doze. Rezultat je predstavljen kao prosek od 3 merenja (šest za početno stanje), a prijavljena vrednost je vreme očitano na 15 min. Rastvaranje je brzo za sve jačine doze u svim uslovima i na 15 minuta se skoro 100% rastvara za sve serije.

Raspadanje

[0298] U tabeli 31, rezultati vremena raspadanja obloženih tableta čuvanih u pet različitih uslova tokom tri meseca su predstavljeni kao maksimum od tri tablete. Vreme raspadanja je bilo brzo za sve serije (unutar 4 min 10 s), vreme se povećavalo sa povećanjem opterećenja lekom i povećanjem temperature/vlažnosti.

[0299] Kao sredstvo za oblaganje koristi se nefunkcionalni estetski filmski premaz na bazi hipromeloze. Da bi se obezbedila dobra pokrivenost bez obzira na veličinu tablete, količina filmskog omotača varira u zavisnosti od površine tablete. Približno 4.8 mg/cm<2>filmskog

2

omotača se nanosi na proizvod leka, što odgovara 3% za jezgro tablete od 400 mg (ovde korišćeno 10 mm normalno konkavno okruglo) i 3.3% za jezgro tablete od 300 mg (9 mm normalno konkavno okruglo).

[0300] Sastav tri proizvedene serije za podršku stabilnosti prikazan je u tabeli 32.

Primer 5 - Primeri kompozicija

[0301] Za tabletu od 400 mg, dozni oblik koji sadrži 45 mg jedinjenja A bi imao 11.25% opterećenje lekom za tabletu od 400 mg) i 5 mg jedinjenja A (1.25% opterećenje lekom za tabletu od 400 mg). Pošto je najniža moguća doza bila 5 mg, bilo bi potrebno opterećenje lekom od 1.25% za istu težinu jezgra od 400 mg. Lekoviti proizvod sadrži jedinjenje A kao lekovitu supstancu, mikrokristalnu celulozu i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat kao razblaživače, natrijum skrob glikolat kao sredstvo za raspadanje, silicijum dioksid kao sredstvo za klizanje i gliceril behenat kao lubrikant. Gliceril behenat se dodaje i intra i ekstra granularno. Da bi se isporučio lek koji odgovara veličini za kliničke studije, silicijum dioksid i gliceril behenat variraju sa opterećenjem leka kako bi se izbalansirala kohezivna i adhezivna svojstva formulacije, uz održavanje dobre stabilnosti leka. Takođe, količina mikrokristalne celuloze se menja da bi se dobila ciljna težina leka, kao i da bi se korigovala čistoća lekovite supstance. Količina svake komponente je izračunata prema tabeli 33. Sastav jezgara tableta je predstavljen u tabeli 34.

[0302] Primeri kompozicija, npr., kompozicije jedinjenja A od 10 mg, 25 mg i 40 mg su date na slici 12 i Tabelama 35, 36, 38 i 39 i 36, ispod.

4

Claims (20)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži sledeće komponente (a)-(f): (a) od 1.0 tež.% do 30 tež.% jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
2. R<2>je vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil, ili C1-3alkil; R<3>je vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten; ili R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i/ili opciono sa OH, OC1-3alkilom, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom; R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3; X je O, S ili CF2; Y je O ili S; Q je CH ili N; (b) od 55 tež.% do 75 tež.% farmaceutskog razblaživača; (c) od 15 tež.% do 25 tež.% pomoćnog sredstva za kompresiju; (d) od 3.0 tež.% do 5.0 tež.% farmaceutskog sredstva za raspadanje; (e) od 0.00 tež.% do 1.0 tež.% farmaceutskog sredstva za klizanje; i (f) od 2 tež.% do 6 tež.% farmaceutskog lubrikanta; pri čemu mase komponenti (a)-(f) iznose do 100 tež. %; pri čemu je farmaceutski lubrikant glicerol behenat, farmaceutski razblaživač je mikrokristalna celuloza, pomoćno sredstvo za kompresiju je dvobazni kalcijum fosfat dihidrat, sredstvo za raspadanje je natrijum skrob glikolat, i sredstvo za klizanje je silicijum dioksid. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time da
3. X je O, S ili CF2; Y je O ili S; R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa OH, OC1-3alkilom, N(C1-3alkil)2, ciklopropilom, ili tetrahidropiranom; i R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time da, R<1>je
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time da X je O, S ili CF2; R<6>je C1-3alkil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F; i R<7>je vodonik, F, Cl ili CH3.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačena time da je jedinjenje formule (I) (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid (Jedinjenje A), ili farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time da je jedinjenje A prisutno u količini od 3 tež.% do 10 tež.%.
7. 7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time da je glicerol behenat prisutan u količini od 2.5 tež.% do 4.5 tež.%.
8. 8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 ili zahtevu 7, naznačena time da je silicijum dioksid prisutan u količini od 0.05 tež.% do 0.25 tež.%.
9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 6-8, naznačena time da je natrijum skrob glikolat prisutan u količini od 3.5 tež.% do 4.5 tež.%.
10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 6-9 naznačena time da je dvobazni kalcijum fosfat dihidrat prisutan u količini od 18 tež.% do 22 tež.%.
11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 6-10, naznačena time da je mikrokristalna celuloza prisutna u količini 55 tež.% do 70 tež.%.
12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, naznačena time da je jedinjenje formule (I) slobodna baza jedinjenja A.
13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-12, naznačena time da je jedinjenje formule (I) prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini (a) od 5 mg do 50 mg, (b) od 10 mg do 40 mg, (c) 10 mg , (d) 25 mg, ili (e) 40 mg.
14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-13 za upotrebu u lečenju opstruktivne bolesti disajnih puteva kod pacijenta kom je to potrebno.
15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, naznačena time da je opstruktivna bolest disajnih puteva (a) bronhiektazija, (b) hronični opstruktivni plućni poremećaj (HOPB), (c) astma ili (d) cistična fibroza.
16. 16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, naznačena time da je opstruktivna bolest disajnih puteva (a) bronhiektazija. 1
17. 17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, naznačena time da je bronhiektazija, bronhiektazija koja nije cistična fibroza.
18. 18. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, naznačena time da je opstruktivna bolest disajnih puteva (d) cistična fibroza.
19. 19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-13 za upotrebu u lečenju vaskulitisa povezanog sa antineutrofilnim citoplazmatskim autoantitelom (ANCA) kod pacijenta kom je to potrebno.
20. 20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 19, naznačena time da je ANCA povezan vaskulitis granulomatoza sa poliangiitisom (GPA). 2