RS65144B1 - Postupak za lečenje prader-vilijevog sindroma - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Ovo otkriće se odnosi na postupke za lečenje Prader-Vilijevog sindroma, kao i na povezane kompozicije.

POZADINA

[0002] Prader-Vilijev sindrom (PVS) je genetski poremećaj koji se javlja približno kod jednog od svakih 16.000 novorođenčadi. Ovaj retki, složeni i višesistemski genetski poremećaj izazvan je izostankom ekspresije paternalno nasleđenih imprintovanih gena na hromozomu 15q11-q13 koji se može odigrati putem jednog od tri glavna mehanizma: paternalne mikrodelecije, maternalne uniparentalne disomije i defekta imprintovanja.

[0003] Uobičajeno se opisuje da se tok i prirodna istorija PVS-a sastoje od dva uočljiva klinička stadijuma, mada trenutna saznanja sugerišu da su oni dosta razrađeniji nego što se prethodno smatralo. Prvi stadijum se javlja tokom neonatalnog perioda i perioda ranog detinjstva, i karakterišu ga različiti stepen hipotonije, slab plač, loš refleks sisanja, teškoće pri hranjenju (izostanak napretka), zaostajanje u razvoju, nestabilna temperatura i nedovoljno razvijeni polni organi (hipogonadizam). U prvom stadijumu takođe je primetno kašnjenje u motoričkom i jezičkom razvoju. Neonatalni simptomi se obično poboljšavaju do 9-25 meseci starosti, zajedno sa poboljšanjem mišićnog tonusa, i dete postaje budnije, i ima prikladniji apetit.

[0004] Drugi stadijum PVS-a (počinje u uzrastu ~2-4 godine) karakteriše brže dobijanje kilaže, nastanak i eskalacija hiperfagije i dalje zaostajanje u rastu i razvoju. Pored toga, sa nastankom hiperfagije, može se uočiti zaseban i izrazito negativan skup neprilagođenog ili problematičnog ponašanja. Ovo neprilagođeno (problematično) ponašanje uključuje napade besa, razdražljivost, tvrdoglavost, repetitivno i kompulzivno ponašanje i agresiju. Neophodno je eksterno ograničenje hrane i nadzor. U suprotnom slučaju, kod osoba sa PVS-om se javlja rizik od gojaznosti opasne po život. Kada uslede zahtevi za hranom, roditelji će obično implementirati mere bezbednosti za hranu, smanjen unos kalorija i stalan nadzor prilikom obroka i u vezi sa pristupom hrani. Čak i uz nadzor, mnoge osobe sa PVS-om su veoma vešte i domišljate pri pribavljanju hrane. Gojaznost, kao stanje koje je opasno po život, i prateće, a često i ozbiljne teškoće sa neprilagođenim ponašanjem, predstavljaju centralne izazove za osobe sa ovim sindromom i za njihove porodice.

SAŽETAK PRONALASKA

[0005] Ovo otkriće se zasniva na neočekivanom otkriću da selektivni agonisti receptora oksitocina mogu biti delotvorni u lečenju Prader-Vilijevog sindroma.

[0006] U jednom aspektu, ovo otkriće obuhvata postupak za lečenje Prader-Vilijevog sindroma koji uključuje primenu delotvorne količine kompozicije koja sadrži selektivni agonist receptora oksitocina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na pacijentu kome je to potrebno.

[0007] Druga svojstva, ciljevi i prednosti biće jasni na osnovu opisa i patentnih zahteva.

DETALJAN OPIS

[0008] Ovo otkriće se generalno odnosi na postupke za lečenje Prader-Vilijevog sindroma koji uključuju primenu delotvorne količine kompozicije koja sadrži selektivni agonist receptora oksitocina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na pacijentu kome je to potrebno. Termin „selektivni agonist receptora oksitocina“ se odnosi na jedinjenje koje ima veću agonističku aktivnost na receptor humanog oksitocina (hOT) nego na receptor humanog vazopresina (npr. receptor humanog V2 (hV2)) i ima veću selektivnost u poređenju sa oksitocinom. Kao što je ovde pomenuto, agonistička aktivnost se izražava kao EC50, a selektivnost se izražava kao odnos vrednosti EC50(tj. EC50hV2/EC50hOT). Odnos selektivnosti hV2/hOT za oksitocin je 3, a odnos selektivnosti hV2/hOT za karbetocin je 244. Vidite tabelu 2 u WO2009/122285. U nekim otelotvorenjima, selektivni agonist receptora oksitocina ima odnos selektivnosti hV2/hOT od najmanje 50 (npr. najmanje 100, najmanje 200, najmanje 244, najmanje 300, najmanje 500, najmanje 1000, najmanje 2000, najmanje 3000, najmanje 5000, najmanje 10.000, najmanje 20.000 ili najmanje 30.000). Termin „delotvorna količina“ se odnosi na količinu kompozicije koja je potrebna da se na lečenom ispitaniku ostvari terapeutsko dejstvo.

[0009] U nekim otelotvorenjima, selektivni agonist receptora oksitocina može biti jedinjenje formule (I):

pri čemu svaki W i X nezavisno predstavlja CH2i S, pod uslovom da W i X nisu oba CH2; A je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od alanina supstituisanog na bočnom lancu 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom; tirozina; i fenilalanina supstituisanog na fenil prstenu halogenom, C1-4alkoksi, C1-4alkilhidroksi, C1-4alkil ili amino; B je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od izoleucina; i glicina supstituisanog na α-ugljeniku C4-6cikloalkilom; C je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od prolina, opciono supstituisanog na bočnom lancu (npr. na poziciji 4) sa hidroksilom, C1-4alkoksi, halogenom ili azidom, i prolina čiji bočni lanac je opciono prekinut heteroatomom i taj opciono prekinuti bočni lanac je opciono supstituisan C1-4alkilom (npr. na poziciji 4); D je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od leucina; homoleucina; izoleucina; i glicina koji je supstituisan na α-ugljeniku C4-6cikloalkilom; i E je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od glicina i azaglicina.

[0010] Termin „alkil“ se odnosi na zasićeni, linearni ili razgranati ugljovodonični ostatak, kao što je -CH3ili -CH(CH3)2. Termin „cikloalkil“ se odnosi na zasićeni, ciklični ugljovodonični ostatak, kao što je cikloheksil. Petočlani heteroaromatični sistem prstena se odnosi na monociklični aromatični sistem prstena koji ima pet atoma prstena, pri čemu je 1, 2, 3 ili 4 atoma prstena nezavisno izabrano od N, O i S. Takvi sistemi prstena mogu biti, na primer, tienil, furil, imidazolil, pirolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil ili tetrazolil. Šestočlani heteroaromatični sistem prstena se odnosi na monociklični aromatični sistem prstena koji ima šest atoma prstena, pri čemu je 1, 2, 3 ili 4 atoma prstena nezavisno izabrano od N, O i S. Takvi sistemi prstena mogu biti, na primer, piridil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil.

[0011] Ostali supstituenti mogu biti, na primer, atomi halogena (fluor, hlor ili brom), alkil, cikloalkil, hidroksi (OH), alkoksi (O-alkil), alkiltio (-S-alkil), alkilhidroksi (-alkil-OH), azid (-N3), amino (-NRR', pri čemu R i R' mogu nezavisno biti vodonik ili C1-4alkil), ili 5- ili 6-člani heteroaromatični sistemi prstenova.

[0012] U nekim otelotvorenjima, vezano za formulu (I), kada C predstavlja 4-hidroksiprolin, A može biti fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan halogenom, ili C1-4alkilhidroksi. U nekim otelotvorenjima, kada C predstavlja 4-hidroksiprolin a A je fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan halogenom, B ili D može biti glicin koji je na α-ugljeniku supstituisan C4-6cikloalkilom, ili D može biti izoleucin.

[0013] U nekim otelotvorenjima, vezano za formulu (I), kada A predstavlja fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan C1-4alkilom ili halogenom, C može biti prolin ili prolin koji je na bočnom lancu supstituisan halogenom.

[0014] U nekim otelotvorenjima, vezano za formulu (I), kada A predstavlja fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan halogenom, B ili D može biti glicin koji je na α-ugljeniku supstituisan C4-6cikloalkilom, ili D može biti izoleucin.

[0015] U nekim otelotvorenjima, A u formuli (I) može biti 4-halofenilalanin, na primer, Cpa (4-hlorfenilalanin); 4-bromfenilalanin. U nekim otelotvorenjima, A može biti alanin koji je na bočnom lancu supstituisan 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom, na primer, Ala(2-Fur) (2-furilalanin); Ala(3-Fur) (3-furilalanin); 2-Thi (2-tienilalanin); 3-Thi (3-tienilalanin); 2- ili 3-pirolilalanin; 2-, 3- ili 4-piridilalanin; 2-, 4- ili 5-imidazolilalanin; 2-, 4- ili 5-tiazolilalanin; i 2- ili 5-tiadiazolil; ili 5-tetrazolil. U nekim otelotvorenjima, A može biti tirozin ili A može biti fenilalanin koji je na poziciji 4 fenil prstena supstituisan C1-4alkoksi grupama ili amino grupom, na primer, Tyr(Me) (4-metoksifenilalanin); 4-etoksifenilalanin; Aph (4-aminofenilalanin); ili 4-N,N-dimetil aminofenilalanin. U nekim otelotvorenjima, A može biti fenilalanin koji je na poziciji 4 fenil prstena supstituisan C1-4alkilhidroksilom, C1-4alkilom ili halogenom, na primer, Phe(4-Et) (4-etilfenilalanin); 4-metilfenilalanin; Phe(4-CH2OH) (4-hidroksimetil fenilalanin); 4-hidroksietil fenilalanin; Phe(Br) (4-bromfenilalanin); 4-hlorfenilalanin; ili 4-fluorfenilalanin.

[0016] U nekim otelotvorenjima, B u formuli (I) može biti izoleucin, ili je glicin koji je supstituisan C4-6cikloalkilom, kao što je Gly(cPe) (ciklopentilglicin), Gly(cBu) (ciklobutilglicin), ili cikloheksilglicin.

[0017] U nekim otelotvorenjima, C u formuli (I) može biti prolin, opciono supstituisan na poziciji 4 prstena prolina hidroksi, C1-4alkoksi, halo ili azido grupama, na primer, Hyp (4-hidroksiprolin); Hyp(Me) (4-metoksiprolin); Pro(F) (4-fluorprolin); ili Pro(N3) (4-azidoprolin). U nekim otelotvorenjima, C može biti prolin koji je na prstenu prolina prekinut heteroatomom, i opciono supstituisan na prstenu prolina C1-4alkilom, na primer, Thz (4-tiaprolin) ili Dmt (5,5-dimetiltiaprolin).

[0018] U nekim otelotvorenjima, D u formuli (I) može biti leucin, Hol (homoleucin), izoleucin i glicin koji je supstituisan C4-6cikloalkilom, kao što je Gly(cPe) (ciklopentilglicin), Gly(cBu) (ciklobutilglicin), ili cikloheksilglicin.

[0019] U nekim otelotvorenjima, E u formuli (I) može biti glicin ili AzGly (azaglicin).

[0020] Podskup jedinjenja formule (II) su ona u kojima W predstavlja CH2a X je S. U takvim otelotvorenjima, A može biti fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan sa C1-4alkoksi (npr. fenilalanin koji je na poziciji 4 fenil prstena supstituisan sa OCH3). Jedan primer takvog jedinjenja formule (I) je karbetocin, gde W predstavlja CH2, X je S, A je fenilalanin koji je na poziciji 4 fenil prstena supstituisan sa OCH3, B je izoleucin, C je prolin, D je leucin, i E je glicin.

[0021] Određeni primeri za jedinjenja formule (I) uključuju:

[0022] U nekim otelotvorenjima, selektivni agonist receptora oksitocina je jedinjenje formule (II):

pri čemu, n je 0, 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; R1je aril koji je opciono supstituisan najmanje jednim OH, F, Cl, Br, alkil, ili O-alkil supstituentom; R2je R4, H, alkil, cikloalkil, aril, 5-člani heteroaromatični sistem prstena, ili 6-člani heteroaromatični sistem prstena; R3je H ili kovalentna veza sa R2, gde R2predstavlja R4, i formira se struktura prstena; R4je C1-6alkilen ostatak koji je supstituisan najmanje jednim O-alkil, S-alkil ili OH supstituentom; svaki W i X nezavisno predstavlja CH2i S, pod uslovom da W i X nisu oba CH2; alkil je C1-6ravni ili C4-8razgranati alkil niz i opciono ima najmanje jedan hidroksilni suptituent; aril je nesupstituisani ili supstituisani fenil; a cikloalkil je C3-6cikloalkil i opciono ima najmanje jedan hidroksilni supstituent.

[0023] Supstituentski ostaci za grupe u formuli (II) mogu da se izaberu od atoma fluora (F), hlora (Cl) i broma (Br) i alkil, hidroksi (OH), alkoksi (O-alkil) i alkiltio (S-alkil) grupe.

[0024] U nekim otelotvorenjima, kada R2u formuli (II) predstavlja H, p je 1, R3je H, n je 1 i W i X su oba S, R1nije 4-hidroksifenil. U nekim otelotvorenjima, kada R2predstavlja H, p je 0, R3je H, n je 1 i W i X su oba S, R1nije 4-hidroksifenil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (II) nije [1-β-Mpa,7-Sar]OT ili deamino[7-glicin]oksitocin.

[0025] Određeni primeri za jedinjenja formule (II) uključuju:

[0026] Drugi primeri za jedinjenja formule (I) i (II) opisani su, npr. u WO 2011/035330 i WO 2009/122285.

[0027] Ovo otkriće takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski delotvornu količinu najmanje jednog (npr. dva ili više) selektivnog agonista receptora oksitocina koji je prethodno opisan (npr. jedinjenja sa formulom (I) ili (II)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojak, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač. Primeri za farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli, npr. so nastalu reakcijom hidrohalogenih kiselina (kao što je hlorovodonična kiselina), mineralnih kiselina (kao što je sumporna kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina) i alifatičnih, alicikličnih, aromatičnih ili heterocikličnih sulfonskih ili karboksilnih kiselina (kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, sukcinska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, piruvinska kiselina, p-hidroksibenzojeva kiselina, pamoinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, hidroksietansulfonska kiselina, halobenzen sulfonska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, trifluormetansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina i naftalensulfonska kiselina).

[0028] Jedinjenja formule (I) i (II) su komercijalno dostupna ili mogu da se dobiju postupcima koji su poznati u struci, kao što su oni opisani u WO 2011/035330 i WO 2009/122285.

[0029] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane opciono mogu da uključuju najmanje jedan dodatni aditiv koji je izabran od dezintegransa, vezivača, lubrikansa, arome, konzervansa, boje i bilo koje njihove smeše. Primeri za takve i druge aditive mogu se naći u „Handbook of Pharmaceutical Excipients“; Ed. A.H. Kibbe, 3. izd., American Pharmaceutical Association, USA i Pharmaceutical Press UK, 2000.

[0030] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu da se prilagode za oralnu, intravensku, intramuskularnu, topikalnu, intraperitonealnu, nazalnu, bukalnu, intraokularnu, intraauralnu, sublingvalnu ili supkutanu primenu ili za primenu putem respiratornog trakta, npr. u obliku aerosola ili finog praška koji je suspendovan u vazduhu. U nekim otelotvorenjima, kompozicija može biti u obliku tableta, kapsula, praškova, mikročestica, granula, sirupa, suspenzija, rastvora, transdermalnih flastera i supozitorija.

[0031] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može da sadrži selektivni agonist receptora oksitocina koji je rastvoren u vodenom rastvoru. Na primer, kompozicija može da sadrži vodeni rastvor natrijum hlorida (npr. koji sadrži 0,9 mas.% natrijum hlorida) koji ima ulogu razblaživača.

[0032] Pored toga, ovo otkriće se odnosi na upotrebu selektivnog agonista receptora oksitocina, kao što je prethodno prikazano, za lečenje Prader-Vilijevog sindroma ili za proizvodnju leka za dati sindrom. Nadalje, ovo otkriće se odnosi na upotrebu selektivnog agonista receptora oksitocina, kao što je prethodno prikazano, u lečenju Prader-Vilijevog sindroma ili u proizvodnji leka za dati sindrom.

[0033] Predmetno otkriće dalje obezbeđuje kompoziciju koja sadrži selektivni agonist receptora oksitocina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za lečenje (ili za upotrebu u lečenju) Prader-Vilijevog sindroma. Lečenje Prader-Vilijevog sindroma može biti lečenje čiji je cilj smanjenje hiperfagije i/ili lečenje čiji je cilj smanjenje opsesivno kompulzivnog ponašanja.

[0034] Selektivni agonist receptora oksitocina je jedinjenje koje ima veću agonističku aktivnost na receptor humanog oksitocina (hOT) nego na receptor humanog vazopresina (npr. receptor humanog V2 (hV2)) i ima veću selektivnost u poređenju sa oksitocinom.

Agonistička aktivnost i selektivnost mogu da se izmere postupkom koji je prikazan u WO2009/122285 (PCT/IB2009/005351). U ovom postupku, agonistička aktivnost jedinjenja na receptor hOT se utvrđuje u transkripcionom reporterskom genskom testu putem prolazne transfekcije DNK koja eksprimira receptor hOT u ćelijskoj liniji jajnika kineskog hrčka (CHO) zajedno sa reporterskom DNK koja sadrži intracelularne promoterske elemente responsivne na kalcijum koji regulišu ekspresiju luciferaze svica. Vidite Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429-10432 za dalje smernice za ovaj test. Ćelije su izložene serijskim razblaženjima jedinjenja koja su razblažena 10-struko po dozi tokom 5 sati, nakon čega sledi ćelijska liza, određivanje aktivnosti luciferaze i određivanje delotvornosti jedinjenja i vrednosti EC50putem nelinearne regresije. Oksitocin (OT) koristi se kao interna kontrola u svakom eksperimentu, a jedinjenja se testiraju u najmanje tri nezavisna eksperimenta. Za utvrđivanje selektivnosti, jedinjenja se dalje testiraju u transkripcionom reporterskom genskom testu na bazi luciferaze koji eksprimira receptor humanog vazopresina (hV2). Za dalje svrhe poređenja, karbetocin se takođe koristi kao referentno jedinjenje. Data vrednost EC50je geometrijska sredina izražena kao nanomol/l (nM). Vrednosti selektivnosti su date kao odnosi EC50. Tako, agonistička aktivnost se izražava kao EC50, a selektivnost može da se izrazi kao odnos vrednosti EC50(tj. EC50hV2/EC50hOT). Odnos selektivnosti hV2/hOT za oksitocin je 3, a odnos selektivnosti hV2/hOT za karbetocin je 244 (vidite tabelu 2 u WO2009/122285).

[0035] U nekim primerima, selektivni agonist receptora oksitocina ima odnos selektivnosti hV2/hOT od najmanje 50 (npr. najmanje 100, najmanje 200, najmanje 244, najmanje 300, najmanje 500, najmanje 1000, najmanje 2000, najmanje 3000, najmanje 5000, najmanje 10.000, najmanje 20.000 ili najmanje 30.000).

[0036] Selektivni agonist receptora oksitocina može biti jedinjenje formule (I):

pri čemu

svaki W i X nezavisno predstavlja CH2i S, pod uslovom da W i X nisu oba CH2;

A je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od alanina koji je na bočnom lancu supstituisan 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom; tirozina; i fenilalanina koji je na fenil prstenu supstituisan halogenom, C1-4alkoksi, C1-4alkilhidroksi, C1-4alkil ili amino grupom;

B je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od izoleucina; i glicina koji je na α-ugljeniku supstituisan C4-6cikloalkilom;

C je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od prolina, koji je na bočnom lancu opciono supstituisan hidroksilom, C1-4alkoksi, halogenom ili azidom, i prolin čiji bočni lanac je opciono prekinut heteroatomom i čiji opciono prekinuti bočni lanac je opciono supstituisan C1-4alkilom;

D je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od leucina; homoleucina; izoleucina; i glicina koji je na α-ugljeniku supstituisan C4-6cikloalkilom; i

E je aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od glicina i azaglicina. U nekim primerima, W je CH2i X je S. U nekim primerima, A je fenilalanin koji je na fenil prstenu supstituisan C1-4alkoksi grupom. U nekim primerima, A je fenilalanin koji je na poziciji 4 fenil prstena supstituisan sa OCH3. Jedinjenje formule (I) može biti karbetocin.

[0037] Selektivni agonist receptora oksitocina može biti jedinjenje formule (II):

pri čemu

n je 0, 1 ili 2;

p je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

R1je aril koji je opciono supstituisan najmanje jednim OH, F, Cl, Br, alkil, ili O-alkil supstituentom;

R2je R4, H, alkil, cikloalkil, aril, 5-člani heteroaromatični sistem prstena ili 6-člani heteroaromatični sistem prstena;

R3je H ili kovalentna veza sa R2, kada R2predstavlja R4, da se formira strukture prstena;

R4je C1-6alkilen ostatak supstituisan najmanje jednim O-alkil, S-alkil ili OH supstituentom;

svaki W i X nezavisno predstavlja CH2i S, pod uslovom da W i X nisu oba CH2;

alkil je C1-6alkil ravnog ili C4-8razgranatog niza i opciono ima najmanje jedan hidroksilni supstituent;

aril je nesupstituisani ili supstituisani fenil; i

cikloalkil je C3-6cikloalkil i opciono ima najmanje jedan hidroksilni supstituent.

[0038] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) putem intranazalne primene. Kompozicija može biti predviđena za primenu tri puta dnevno, na primer, gde svaka primena isporučuje od oko 1 mg do oko 10 mg selektivnog agonista receptora oksitocina, i/ili pri čemu se svaka primena vrši pre jela.

[0039] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od oko 0,5 mg do oko 30 mg selektivnog agonista receptora oksitocina.

[0040] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od oko 5,76 mg do oko 28,8 mg selektivnog agonista receptora oksitocina.

[0041] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od oko 10 mg do oko 28,8 mg selektivnog agonista receptora oksitocina.

[0042] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od oko 28,8 mg karbetocina.

[0043] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu kompozicija sadrži vodeni rastvor i selektivni agonist receptora oksitocina je rastvoren u vodenom rastvoru.

[0044] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu kompozicija sadrži vodeni rastvor natrijum hlorida.

[0045] Kompozicija može da se koristi (u lečenju Prader-Vilijevog sindroma) pri čemu vodeni rastvor sadrži oko 0,9 mas.% natrijum hlorida.

[0046] Tipična doza selektivnih agonista receptora oksitocina koji su ovde opisani može da varira u širokom rasponu, i zavisiće od različitih faktora, kao što su individualne potrebe svakog pacijenta i način primene. Primeri za dnevne doze mogu biti najmanje oko 0,5 mg (npr. najmanje oko 1 mg, najmanje oko 5 mg, najmanje oko 5,76 mg, najmanje oko 10 mg, ili najmanje oko 15 mg) i/ili najviše oko 30 mg (npr. najviše oko 28,8 mg, najviše oko 25 mg, najviše oko 20 mg ili najviše oko 15 mg) selektivnog agonista receptora oksitocina (npr. karbetocina). Stručnjak ili lekar može da uzme u obzir relevantne varijacije za ovaj raspon doze i praktičnu primenu kako bi se prilagodili datoj situaciji.

[0047] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može da se primenjuje u intranazalnom doznom obliku (npr. sprej za nos). U takvim otelotvorenjima, kompozicija može da se primenjuje u jednoj dozi ili u podeljenim dozama, na primer, u 1, 2 ili 3 poddoze (npr. udaha) koje se isporučuju u jednu ili obe nozdrve. Na primer, kompozicija može da se primeni isporučivanjem tri udaha spreja za nos u obe nozdrve tako da svaka nozdrva primi dozu koja sadrži 1,6 mg selektivnog agonista receptora oksitocina (npr. karbetocina) prilikom svakog udaha. U takvom primeru, pri svakoj primeni pacijentu se isporučuje ukupno 9,6 mg selektivnog agonista receptora oksitocina. U nekim otelotvorenjima, pri svakoj primeni kompozicije pacijentu može da se isporuči najmanje oko 1 mg (npr. najmanje oko 2 mg, najmanje oko 3 mg, najmanje oko 4 mg ili najmanje oko 5 mg) i/ili najviše oko 10 mg (npr. najviše oko 9 mg, najviše oko 8 mg, najviše oko 7 mg ili najviše oko 6 mg) selektivnog agonista receptora oksitocina.

[0048] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može da se primenjuje jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija može da se primenjuje više od jednom dnevno (npr. dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno).

[0049] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može da se primenjuje pre jela. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može da se primenjuje sa hranom ili bez hrane.

Primer: Kliničko ispitivanje upotrebe karbetocina za lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovan PVS

METODOLOGIJA

[0050] Sprovedeno je prospektivno, dvostruko slepo, placebom kontrolisano, paralelno ispitivanje kod ispitanika sa PVS-om starosti od 10 do 18 godina sa genetski potvrđenom dijagnozom PVS-a i dokumentovanom nutritivnom fazom 3 na osnovu kriterijuma koje su opisali Miller et al, 2011 (Am J Med Genet A, 155A(5):1040-1049). Ispitivanje je uključivalo period skrininga, 14-dnevni period lečenja i period praćenja. Od ispitanika se tražilo da zajedno sa roditeljem/pružaocem nege 4 puta posete istraživački centar tokom trajanja ispitivanja i da obave 2 procene putem telefonskog razgovora. Raspored ispitivanja je dat ispod.

● 1. poseta: Period skrininga (-7. dan do 0. dana)

● 2. poseta: Početno doziranje 1. dana u centru (1. dan)

● 3. poseta: Doziranje 2. dana u centru (2. dan)

● Procena putem telefonskog razgovora (8. dan ± 1 dan)

● 4. poseta: Poseta za kraj lečenja (15. dan)

● Telefonski razgovor za praćenje (19. dan ± 3 dana)

[0051] Nakon odgovarajućih procedura za pribavljanje informisanog pristanka, ispitanici su podvrgnuti skriningu da bi se utvrdila njihova podobnost pre randomizacije. Nakon randomizacije, na odabranim posetama su obavljena merenja delotvornosti i druge procene, uključujući fizikalni pregled, vitalne znake, i prikupljanje uzoraka krvi za kliničku laboratoriju i farmakokinetičku procenu. Ispitanici su tokom trajanja ispitivanja pomno praćeni kako bi se uočili neželjeni događaji.

[0052] Pre davanja prve doze u istraživačkom centru, roditeljima/pružaocima nege objašnjeno je pravilno korišćenje spreja za nos i procedure za isporučivanje ispitivanog medicinskog proizvoda (IMP) kod kuće. Roditeljima/pružaocima nege je naloženo da primenjuju 3 pumpanja spreja za nos sa maskiranim IMP-om po nozdrvi, 3 puta dnevno, pre jela, u okviru sledećih intervala:

Inicijalno doziranje IMP-a na 2. poseti (1. dan) i 3. poseti (2. dan) odigralo se uz nadzor studijskog osoblja u istraživačkom centru kako bi se osigurala odgovarajuća tehnika primene.

BROJ ISPITANIKA

[0053] Randomizovano je 38 ispitanika, starosti 10-18 godina, sa genetski potvrđenom dijagnozom PVS-a i dokumentovanom nutritivnom fazom 3 prema kriterijumima za PVS (na osnovu Miller et al, 2011).36 ispitanika je završilo studiju.

ODABRANI KRITERIJUMI KORIŠĆENI ZA UKLJUČIVANJE/ISKLJUČIVANJE

Kriterijumi za uključivanje:

[0054]

1. Muški ili ženski ispitanici starosti 10-18 godina (uključujući obe granične vrednosti).

2. Genetski potvrđena dijagnoza PVS-a.

3. Nutritivna faza 3 prema kriterijumima za PVS na osnovu Miller et al, 2011 (Am J Med Genet A, 155A(5):1040-1049).

4. Ocena hiperfagije na upitniku za responsivnost za Prader-Vilijev sindrom (HPWSQ-R) veća od 13 na skriningu (1. poseta).

Kriterijumi za isključivanje:

[0055]

1. Poznati genetski, hormonski ili hromozomski uzrok kognitivnog oštećenja pored PVS-a.

2. Prisustvo trenutno aktivnih psihotičnih simptoma.

3. Prisustvo bilo kojih kardiovaskularnih poremećaja, epilepsije, čestih migrena ili teške astme.

4. Prethodna dijagnoza spektra autističnih poremećaja od strane kvalifikovanog pružaoca zdravstvene nege.

5. Operacija nosa ili sinusa tokom 1 godine pre skrininga (1. poseta).

6. Hronični sinusitis - više od 3 epizode godišnje.

7. Druge bolesti nosa koje mogu dovesti do taloženja intranazalnog leka.

8. Natrijum u serumu < 135 mmol/l na skriningu (1. poseta).

MEDICINSKI PROIZVODI

[0056] IMP-i korišćeni u ovom ispitivanju su bili karbetocin intranazalni sprej i placebo intranazalni sprej.

[0057] Karbetocin intranazalni sprej je pripremljen rastvaranjem 160 mg karbetocina u 5 ml 0,9% sterilnog rastvora natrijum hlorida. Konkretno, prethodno odmereni karbetocin prašak je rekonstituisan sa rastvorom natrijum hlorida i zatim prenet u sredstvo za nazalni sprej. Pri svakoj aktivaciji pumpice spreja isporučuje se 50 µl zapremine rastvora koji sadrži 1,6 mg karbetocina. Svaka doza se sastojala od 3 aktivacije pumpice spreja u svaku nozdrvu kako bi se isporučilo ukupno 9,6 mg karbetocina. Dnevna doza karbetocina je bila 28,8 mg.

[0058] Intranazalni placebo sprej je pripremljen prenošenjem 0,9% sterilnog rastvora natrijum hlorida u sredstvo za nazalni sprej. Pri svakoj aktivaciji pumpice spreja isporučuje se 50 µl zapremine rastvora. Svaka doza se sastojala od 3 aktivacije pumpice spreja u svaku nozdrvu.

KRAJNJE TAČKE

Primarna krajnja tačka

[0059] Primarna krajnja tačka merena u ovom ispitivanju bila je promena ukupne ocene hiperfagije na upitniku za responsivnost za Prader-Vilijev sindrom (HPWSQ-R) između 2. posete i 4. posete, i taj upitnik je popunjavao roditelj/pružalac nege.

Sekundarne krajnje tačke

[0060] Sekundarne krajnje tačke za ovo ispitivanje su bile:

1. Skala za kliničku globalnu procenu poboljšanja (CGI-I) nakon lečenja prilikom 4.

posete.

2. Promena sledećih merenja između 2. posete i 4. posete:

o Ocena domena ponašanja, nagona i težine hiperfagije na HPWSQ-R.

o Ukupna ocena hiperfagije na upitniku za responsivnost za Prader-Vilijev sindrom - popunjava klinički lekar (HPWSQ-R-C).

o Ocena domena ponašanja, nagona i težine hiperfagije na HPWSQ-R-C.

3. Promena sledećih merenja između 1. posete i 4. posete:

o Ocena na Jejl-Braun skali za ocenu opsesivno kompulzivnog ponašanja kod dece (CY-BOCS).

o Domen hrane u Rajsovom profilu.

4. Odnos PK/PD populacije za karbetocin.

Bezbednosne krajnje tačke:

[0061] Bezbednosne krajnje tačke za ovo ispitivanje su bile:

● Učestalost, težina i ozbiljnost neželjenih događaja.

● Klinički značajne promene vitalnih znakova.

● Klinički značajni nalazi tokom fizikalnih i laboratorijskih procena (npr. fizikalni pregledi, uključujući fokusirane preglede nosa i iritaciju nosa).

STATISTIČKE METODE

[0062] Primarna krajnja tačka je analizirana koristeći model analize kovarijanse u kome su lečenje i lokacija fiksni efekti a ukupna ocena HPWSQ-R na 2. poseti (početna) kovarijat. Postupak prenošenja poslednjeg zapažanja nadalje korišćen je da se prilikom procena putem telefonskog razgovora (8. dan ± 1 dan) prenesu vrednosti ukupne ocene HPWSQ-R koje ne nedostaju kako bi se imputirale nedostajuće vrednosti ukupne ocene HPWSQ-R prilikom 4. posete. Razlika ukupne ocene između terapijskih grupa sa placebom i karbetocinom izračunata je oduzimanjem prosečne promene početne vrednosti u grupi sa placebom od pomenute vrednosti u grupi sa karbetocinom. Granična statistički značajna razlika na nivou značajnosti 10% postignuta je ako je gornja granica 90% 1-stranog intervala poverenja za razliku u lečenju bila manja od nule. Sekundarne krajnje tačke su analizirane koristeći model sličan modelu za primarnu krajnju tačku.

MERENJA KOJA SU KORIŠĆENA U ISPITIVANJU

Hiperfagija na upitniku za responsivnost za Prader-Vilijev sindrom (HPWSQ-R)

[0063] HPWSQ-R koji je korišćen u ovom ispitivanju predstavlja adaptirani upitnik za hiperfagiju za Prader-Vilijev sindrom (HPWSQ), merenje koje popunjava davalac informacija koje je Elizabet Dikens (Vanderbilt) prvobitno razvila kao sveobuhvatni alat za ispitivanje psiholoških, razvojnih i neurobioloških korelacija hiperfagije kod PVS-a (Dykens et al., Obesity.2007;15:1816-26). HPWSQ-R obuhvata svih 11 stavki iz originalnog HPWSQ i koncipiran je tako da uključuje 1-nedeljni period prisećanja. HPWSQ-R je namenjen da se koristi za ponovljeno merenje za procenu promene težine hiperfagije nakon intervencije. HPWSQ-R je popunjavan prilikom 1, 2. i 4. posete i 8. dana ispitivanja od strane roditelja/pružaoca nege (HPWSQ-R) i kliničkog lekara (HPWSQ-R-C).

Klinički opšti utisak (Clinical Global Impression, CGI)

[0064] Skale za ocenu CGI su uobičajeno korišćene mere težine simptoma, odgovora na lečenje i delotvornosti lečenja u studijama lečenja koje se sprovode na ispitanicima sa psihijatrijskim, neurološkim i bihejvioralnim poremećajima. CGI je sveukupna zbirna mera koju određuje kliničar, koja uzima u obzir sve dostupne informacije, uključujući poznavanje ispitanikove istorije, psihosocijalne okolnosti, simptome, ponašanje, i uticaj simptoma na ispitanikovu sposobnost funkcionisanja. CGI meri 3 komponente: 1) težinu bolesti, 2) globalno poboljšanje i 3) indeks delotvornosti (poređenje ispitanikovog stanja na početku sa odnosom trenutne terapeutske koristi prema težini neželjenih dejstava).

[0065] Skala CGI je klinička ocena težine bolesti sa 7 tačaka (CGI-S; 1 = normalan, uopšte nije bolestan, 7 = među najteže obolelim pacijentima) na početku ispitivanja i klinička ocena poboljšanja pacijentovog stanja sa 7 tačaka, tokom ispitivanja i na kraju ispitivanja (CGI-I; 1 = veoma značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje, 7 = veoma značajno pogoršanje u odnosu na početno stanje). (Busner i Targum, Psychiatry (Edgmont) 4:28-37.2007). Skala CGI-S je popunjena tokom 1. posete, a skala CGI-I je popunjena tokom 4. posete i 8. dana ispitivanja.

Jejl-Braun skala za ocenu opsesivno kompulzivnog ponašanja kod dece (CY-BOCS)

[0066] CY-BOCS je poluuređeni skup specifičnih simptoma i težine simptoma koji klinički lekar ocenjuje kod pedijatrijskog opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP). On uključuje 2 primarne komponente: kontrolnu listu simptoma i skalu za ocenjivanje težine.10 stavki vezanih za težinu je sumirano kako bi se dobila ocena težine opsesija (5 stavki), ocena težine kompulzija (5 stavki) i ukupna ocena (zbir svih 10 stavki težine). CY-BOCS je dobro istražena u psihometrijskim studijama sa objavljenom osetljivošću na lečenje. CY-BOCS je detaljnije opisana, npr. u Scahill, et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36:844-52, 1997.

[0067] CY-BOCS je popunjavana na 1. i 4. poseti i 8. dana ispitivanja.

Domen hrane u Rajsovom profilu

[0068] Domen hrane u Rajsovom profilu sastoji se od 7 pitanja koja se odnose na ponašanje vezano za porive za hranom i opisan je, npr. u Dykens et al., Am. J. Mental Retardation, 1999, 104(2):158-169. Domen hrane u Rajsovom profilu popunjavan je na 1. i 4. poseti i 8. dana ispitivanja.

REZULTATI

[0069] Rezultati prethodnih kliničkih ispitivanja su rezimirani u tabeli 1 koja je data ispod.

Tabela 1 Sažetak delotvornosti

[0070] Kao što je prikazano u tabeli 1, pacijenti koji su lečeni karbetocinom su pokazali statistički značajno poboljšanje (P < 0,05) u odnosu na pacijente koji su lečeni placebom, što se može videti na osnovu rezultata za HPWSQh-R, HPWSQ-R-C, CGI, CY-BOCS i ocenu domena hrane u Rajsovom profilu 15. dana.

[0071] Druga otelotvorenja su obuhvaćena opsegom sledećih patentnih zahteva.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so namenjena za upotrebu u lečenju Prader-Vilijevog sindroma, pri čemu lečenje obuhvata intranazalnu primenu dnevne doze od 5,76 mg do 28,8 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se kompozicija primenjuje tri puta dnevno.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se kod svake primene isporučuje 10 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu se svaka primena vrši pre jela.

5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od 10 mg do 28,8 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od 10 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili primenu dnevne doze od 28,8 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od 28,8 mg karbetocina i pri čemu se kompozicija primenjuje kao intranazalni sprej.

8. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu lečenje obuhvata primenu dnevne doze od 10 mg karbetocina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i pri čemu se kompozicija primenjuje kao intranazalni sprej.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicija primenjuje kao intranazalni sprej.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so rastvorene u vodenom rastvoru.

11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži vodeni rastvor natrijum hlorida.

12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu vodeni rastvor sadrži 0,9 mas.% natrijum hlorida.

13. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je kompozicija u obliku praška.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

29