[go: up one dir, main page]

RS65891B1 - Policiklični karbamoilpiridonski derivati za lečenje hiv-a - Google Patents

Policiklični karbamoilpiridonski derivati za lečenje hiv-a

Info

Publication number
RS65891B1
RS65891B1 RS20240971A RSP20240971A RS65891B1 RS 65891 B1 RS65891 B1 RS 65891B1 RS 20240971 A RS20240971 A RS 20240971A RS P20240971 A RSP20240971 A RS P20240971A RS 65891 B1 RS65891 B1 RS 65891B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
aromatic
substituent group
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
RS20240971A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiyuki Taoda
Yuto UNOH
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of RS65891B1 publication Critical patent/RS65891B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Određenije, prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine jedinjenja II-20, 11-31, 11-42, i II-60.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] Među virusima, humani imunodeficijentni virus (ovde nadalje, skraćeno HIV), jedan tip retrovirusa, je poznat da izaziva stečeni sindrom imunodeficijencije (ovde nadalje, skraćeno AIDS). Različite smernice kao terapeutski lek za AIDSntrenutno preporučuju naivnim pacijentima kombinaciju inhibitora integraze (dolutegravir, itd.) kao glavnog leka sa dva inhibitora reverzne transkriptaze nukleinske kiseline (ABC 3TC, FTC TAF, itd.) koji se razlikuju po profilu rezistencije. Zbog velike efikasnosti i visoke sigurnosti, ove kombinacije imaju visoki nivo potvrde u poređenju sa inicijalnim terapeutskim lekovima. U međuvremenu, početak lečenja posle detekcije infekcije HIV-a se preporučuje zbog pojave tako bezbednog leka dobre prognoze. Pored toga, period lečenja postaje dug jer ljudi koji su zaraženi HIV-om imaju prosečni životni vek blizak zdravim ljudima. Ako se pojave neželjene reakcije inhibitora reverzne transkriptaze nukleinske kiseline ili kada se pojavi rezistentni virus usled dugotrajnog uzimanja lekova, ne postoji dalji pogodan postupak lečenja. Prema tome, postoji korak da se inhibitori reverzne transkriptaze nukleinske kiseline ostave neiskorišćeni. Stoga je poželjno uspostavljanje lečenja sa dva glavna leka. Stoga je poželjan razvoj glavnog leka koji se može kombinovati sa inhibitorom integraze. Štaviše, poželjan je razvoj terapeutskog leka sa dužim intervalom uzimanja leka, odnosno injekcije sa dugotrajnim dejstvom kojom se lečenje završava samo jednom injekcijom u intervalima od 1 meseca ili dužim za poboljšanje umora od lekova koji se može pripisati dugotrajnom davanju lekova i poboljšanje kvaliteta života (QOL- quality of life) pacijenata na način da pacijenti više uživaju u svakodnevnom životu.
[0003] Da bi se ispunili takvi zahtevi, inhibitor integraze kabotegravir se trenutno razvija kao injekcija dugog dejstva na Ph3. Takođe, inhibitor reverzne transkriptaze bez nukleinske kiseline rilpivirin se takođe razvija kao injekcija dugog dejstva. Pokušava se uspostaviti postupak lečenja korišćenjem ova dva leka. Međutim, ovi lekovi se ubrizgavaju jednom mesečno ili u dva meseca i potrebno ih je ubrizgati na ukupno 3 ili 4 mesta sa bolom. Stoga je poželjan razvoj leka kojim se lečenje završava jednom injekcijom na 3 meseca sa manje bola pri nižoj dozi za dalje poboljšanje kvaliteta života pacijenata.
[0004] Raltegravir i elvitegravir kao oralna sredstva prve generacije i dolutegravir kao oralno sredstvo druge generacije već su lansirani kao inhibitori integraze. Kada naivni pacijent koristi dolutegravir, ne pojavljuje se rezistentna mutacija. Međutim, dolutegravir, kada se koristi u lečenju pacijenata inficiranih virusom otpornim na inhibitor integraze prve generacije, možda više neće biti efikasan zbog daljeg dodavanja rezistentne mutacije. Stoga je takođe poželjan razvoj inhibitora koji ima veću granicu rezistencije od dolutegravira.
[0005] Biciklični ili viši policiklični karbamoilpiridonski derivati su poznati kao jedini od lekova protiv HIV-a koji imaju inhibitorni efekat integraze (Patentni dokumenti 1 do 29). Među njima, Patentni dokument 3 opisuje derivat karbamoilpiridotriazina. Međutim, nijedan od dokumenata ne opisuje optički aktivan triciklični ili više policiklični derivat karbamoilpiridotriazina koji je jedinjenje iz ove prijave.
[REFERENCE STANJA TEHNIKE]
[Patentni dokument]
[0006]
[Patentni dokument 1] WO 2006/088173
[Patentni dokument 2] WO 2006/116764
[Patentni dokument 3] WO 2007/049675
[Patentni dokument 4] WO 2011/129095
[Patentni dokument 5] WO 2014/099586
[Patentni dokument 6] WO 2014/100323
[Patentni dokument 7] WO 2014/104279
[Patentni dokument 8] WO 2014/183532
[Patentni dokument 9] WO 2014/200880
[Patentni dokument 10] WO 2015/039348
[Patentni dokument 11] WO 2015/048363
[Patentni dokument 12] WO 2015/089847
[Patentni dokument 13] WO 2015/095258
[Patentni dokument 14] WO 2015/006731
[Patentni dokument 15] WO 2015/006733
[Patentni dokument 16] WO 2015/199167
[Patentni dokument 17] WO 2016/090545
[Patentni dokument 18] WO 2016/094198
[Patentni dokument 19] WO 2016/094197
[Patentni dokument 20] WO 2016/106237
[Patentni dokument 21] WO 2016/154527
[Patentni dokument 22] WO 2016/161382
[Patentni dokument 23] WO 2016/187788
[Patentni dokument 24] WO 2016/191239
[Patentni dokument 25] WO 2017/087256
[Patentni dokument 26] WO 2017/087257
[Patentni dokument 27] WO 2017/106071
[Patentni dokument 28] WO 2017/113288
[Patentni dokument 29] WO 2017/116928
[SUŠTINA PRONALASKA]
[0007] Predmet prikazanog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje dugog delovanja koje ima inhibitornu aktivnost integraze sa visokom granicom rezistencije.
[0008] Sadašnji pronalazači su sproveli detaljne studije i shodno tome otkrili da jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju inhibitorni efekat na integrazu sa visokom granicom rezistencije. Sadašnji pronalazači su dalje otkrili da su jedinjenja ovog pronalaska i lekovi koji ih sadrže korisni kao antivirusni lek (npr. lek protiv retrovirusa, lek protiv HIV-a, anti-HTLV-1 (virus leukemije humanih T ćelija tipa 1) lek, lek protiv FIV-a (virusa mačje imunodeficijencije) i lek protiv SIV-a (virusa majmunske imunodeficijencije), naročito lek protiv HIV-a, lek protiv AIDS-a ili terapeutski lek za njihove srodne bolesti, itd., upotpunjujući ovaj dole dat pronalazak.
[0009] Prikazani pronalazak obezbeđuje dole date pronalaske. Prema jednom aspektu, pronalazak je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[0010] U jednom izvođenju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje je
[0011] U jednom izvođenju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje je
[0012] U jednom izvođenju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje je
[0013] U jednom izvođenju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje je
[0014] U jednom izvođenju, jedinjenje je
[0015] U jednom izvođenju, jedinjenje je
[0016] U jednom izvođenju, jedinjenje je
[0017] U jednom izvođenju, jedinjenje je
[0018] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija ili njena farmaceutski prihvatljiva so koja sadrži jedinjenje prema pronalasku.
[0019] U jednom izvođenju, jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegova farmaceutska kompozicija je za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infekcije HIV-a.
[0020] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži a) jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema pronalasku, i b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0021] U jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema pronalasku, za upotrebu u terapiji.
[0022] Specifična jedinjenja prema prikazanom pronalasku, i specifične farmaceutski prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku, su primeri sledećih [1], [1’] i [4’], gde formule (I), (I’), i (1-2) nisu deo pronalaska za koji je zatražena zaštita:
[1] Jedinjenje prikazano sledećom formulom (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
prsten A je supstituisan ili nesupstituisan nearomatičan heterocikl;
prsten C je benzenov prsten, piridinski prsten, ili 5-člani aromatični heterocikl;
R<1>je svaki nezavisno halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi, cijano, ili haloalkiloksi;
R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik, alkil, ili haloalkil;
R<2a>i R<2b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim ugljenikovim atomom i obrazovati nearomatični karbocikl ili nearomatičan heterocikl;
R<3>je supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklil;
R<4>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil;
R<3>i R<4>, ili R<3>i supstituent na prstenu A mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali supstituisan ili nesupstituisan nearomatičan heterocikl; i n je ceo broj od 1 do 3.
[1’] Jedinjenje prikazano sledećom formulom ili njena farmaceutski prihvatljiva so:
gde
prsten A je supstituisan ili nesupstituisan heterocikl;
R<1>je svaki nezavisno halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi, nitril, ili haloalkiloksi;
R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik, alkil, ili haloalkil;
R<2a>i R<2b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim ugljenikovim atom da obrazuju karbocikl ili heterocikl;
R<3>je supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklil;
R<4>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil;
R<3>i R<4>, ili R<3>i supstituent na prstenu A mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali supstituisan ili nesupstituisan heterocikl; i
n je ceo broj od 1 do 3.
[4’] Jedinjenje prema [1’] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje prikazano sledećom formulom (1-2):
gde
R<3>je supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklil;
R<4>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil;
X je CR<9a>R<9b>, NR<10>, O, S, S(=O), S(=O)2, ili S(=O)=NR<11>;
R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<8a>, R<8b>, R<9a>, i R<9b>su svaki nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkiloksi, ili supstituisan ili nesupstituisan amino;
R<6b>i R<9b>, R<9b>i R<7b>, ili R<7b>i R<8b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali supstituisan ili nesupstituisan karbocikl ili supstituisan ili nesupstituisan heterocikl;
R<4>i R<7b>, ili R<6b>i R<8b>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju supstituisan ili nesupstituisan C2-C4 unakrsnu vezu;
R<6b>i R<10>, ili R<10>i R<7b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali supstituisan ili nesupstituisan heterocikl;
R<3>i R<4>, ili R<3>i R<6b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali supstituisan ili nesupstituisan heterocikl;
R<10>je supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan alkiloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan karbamoil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični karbociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični heterociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični karbocikliloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokcikliloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični heterocikliloksikarbonil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterocikliloksikarbonil;
R<11>je supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan alkiloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan karbamoil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični karbociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični heterociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični karbocikliloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokcikliloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični heterocikliloksikarbonil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterocikliloksikarbonil; i
R<1>, R<2a>, R<2b>i n su isti kao što je definisano u [1’].
[EFEKAT PRONALASKA]
[0023] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku imaju inhibitornu aktivnost integraze i/ili aktivnost inhibicije želijskog rasta naspram virusa, naročito, HIV-a ili njegovog rezistentnog virusa. Prema tome, jedinjenja prikazanog pronalaska su korisna u prevenciji ili lečenju različitih bolesti, virusnih infekcija (npr., AIDS), i slično uključujući integrazu. Poželjnije, jedinjenja prikazanog pronalaska su korisna kao inhibitor integraze sa dugim dejstvom. Pored toga, jedinjenja prikazanog pronalaska takođe imaju odličan profil rezistencije tako da jedinjenje ne može lako izazvati novi rezistentni HIV virus, i slično. Dalje poželjno, jedinjenja prikazanog pronalaska takođe imaju profilaktičko ili terapeutsko dejstvo na virus HIV-a rezistentan na lek. Dalje poželjno, jedinjenja prikazanog pronalaska imaju niski klirans, in vivo poluživot, i odličnu rastvorljivost, metaboličku stabilnost, ili biodostupnost, itd. i takođe su korisni kao lekovi sa manjom citotoksičnošču ili sporednim dejstvima (npr., mutagenost, produženje QT intervala na elektrokardiogramu, i aritmija).
[NAČIN IZVOĐENJA PRONALASKA]
[0024] Značenje svakog korišćenog termina u prikazanom opisu je dole objašnjeBr. Svaki izraz je korišćen u univerzalnom smislu, i korišćen je u istom smislu kada je korišćen sam ili kada je korišćen u kombinaciji sa drugim izrazima, osim ako nije drugačije navedeno.
[0025] Izraz "sastoji se od" označava da se sastoji samo od tih komponenti.
[0026] Izraz "sadrži" označava izraz koji nije ograničen na komponente i ne isključuje neopisane.
[0027] Izraz "halogen" uključuje atom fluora, atom hlora, atom broma, i atom joda. Naročito, atom fluora i atom hlora su poželjni.
[0028] Izraz "alkil" uključuje C1 do C15, poželjno C1 do C10, poželjnije C1 do C6, dalje poželjno C1 do C4, linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu. Njihovi primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-feksil, izofeksil, n-heptil, izoheptil, n-oktil, izooktil, n-nonil, i n-decil.
[0029] Primeri poželjnih slučaja "alkil" uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil, terc-butil, i n-pentil. Primeri poželjnijih slučajeva uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, i tercbutil.
[0030] Izraz "alkenil" uključuje C2 do C15, poželjno C2 do C10, poželjnije C2 do C6, dalje poželjno C2 do C4, linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja imaju jednu ili dve dvostruke veze u bilo kom položaju. Njihovi primeri uključuju vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, heksenil, izoheksenil, heksadienil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, undecenil, dodecenil, tridecenil, tetradecenil, i pentadecenil.
[0031] Primeri poželjnih slučaja "alkenil" uključuju vinil, alil, propenil, izopropenil, i butenil.
[0032] Izraz "aromatični karbociklil" označava cikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja je monociklična ili policiklična koja ima dva ili više prstena. Njihovi primeri uključuju fenil, naftil, antril, i fenantril.
[0033] Primeri poželjnih slučaja "aromatični karbociklil" uključuju fenil.
[0034] Izraz "nearomatični karbokciklil" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu ili cikličnu nezasićenu nearomatičnu ugljovodoničnu grupu, koja je monociklična ili policiklična i ima dva ili više prstenova. "Nearomatični karbokciklil", koji je policikličan i ima dva ili više prstenova, uključujući spojenu prstenastu grupu u kojoj nearomatični karbokciklil, koji je monociklični ili policiklični sa dva ili više prstenova, je spojen sa prstenom gornjeg "aromatičnog karbociklila".
[0035] Dodatno, "nearomatični karbokciklil" takođe uključuje grupu koja ima unakrsnu vezu ili grupu koja obrazuje spiro prsten kao što sledi:
[0036] Nearomatični karbokciklil koji je monociklični je poželjno C3 do C16, poželjnije C3 do C12, dalje poželjno C4 do C8 karbociklil. Njihovi primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklofeksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i cikloheksadienil.
[0037] Nearomatični karbokciklil koji je policiklični sa dva ili više prstenova je poželjno C8 do C20, i poželjnije C8 do C16 karbociklil. Njihovi primeri uključuju indanil, indenil, acenaftil, tetrahidronaftil, i fluorenil.
[0038] Izraz "aromatični heterociklil" označava aromatični ciklil, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, koji sadrže jedan ili više i ista ili različita heteroatoma izabrana nezavisno između O, S i N.
[0039] Aromatični heterociklil, koji je policikličan sa dva ili više prstena, obuhvata spojeni prstenastu grupu u kojoj aromatični heterociklil, koji je monocikličan ili policikličan i ima dva ili više prstenova, spojen je sa gornjim prstenom "aromatičnog karbociklila". Veza može biti prisutna na bilo kom od prstenova.
[0040] Aromatični heterociklil, koji je monociklični, je poželjno 5-do 8-člani, poželjnije 5-do 6-člani aromatični heterociklil. Primeri 5-članih aromatičnih heterociklila uključuju pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, i tiadiazolil. Primeri 6-članih aromatičnih heterociklila uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, i triazinil.
[0041] Aromatični heterociklil, koji je biciklični, je poželjno 8- do 10-člani, poželjnije 9- ili 10-člani aromatični heterociklil. Njihovi primeri uključuju indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, naftiridinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzoksazoliyl, benzoksadiazolil, benzizotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, imidazopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, oksazolopiridil, i tiazolopiridil.
[0042] Aromatični heterociklil, koji je policiklični i koji ima tri ili više prstenova, je poželjno 13-do 15-člani aromatični heterociklil. Njihovi primeri uključuju karbazolil, akridinil, ksantenil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, i dibenzofuril.
[0043] Izraz "nearomatični heterociklil" označava nearomatični ciklični deo, koji je monociklični ili policiklični i ima dva ili više prstenova, sadrži jedan ili više, istih ili različitih heteroatoma izabranih nezavisno između O, S i N u prstenu. Nearomatični heterociklil, koji je policiklični i ima dva ili više prstenova, uključuje spojenu prstenastu grupu u kojoj nearomatični heterociklil, koji je monociklični ili policiklični i ima dva ili više prstenova, je spojen sa prstenom gore opisanih "aromatičnog karbociklila", "nearomatičnog karbokciklila", i/ili "aromatičnog heterociklila", i dalje uključuje spojeni prsten grupe u kojoj nearomatični karbokciklil, koji je monociklični ili policiklični sa dva ili više prstenova, je spojen da prstenom gore pomenutog "aromatičnog heterociklila". Veza može biti prisutna na bilo kom od prstenova.
[0044] "Nearomatični heterociklil" takođe obuhvata grupu koja ima unakrsnu vezu ili grupu koja obrazuje spiro prsten kao što sledi:
[0045] Nearomatični heterociklil, koji je monocikličan, je poželjno 3-do 8-člani, poželjnije 5-ili 6-člani nearomatični heterociklil.
[0046] Primeri 3-članog nearomatičnog heterociklila uključuju tiiranil, oksiranil, i aziridinil. Primeri 4-članog nearomatični heterociklila uključuju oksetanil i azetidinil. Primeri 5-članog nearomatičnog heterociklila uključuju oksatiolanil, tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, tetrahidrofuril, dihidrotiazolil, tetrahidroizotiazolil, dioksolanil, dioksolil, i tiolanil. Primeri 6-članog nearomatičnog heterociklila uključuju dioksanil, tianil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, tetrahidropiridil, tetrahidropiranil, dihidrooksazinil, tetrahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, dioksazinil, tiinil, i tiazinil. Primeri 7-članog nearomatičnog heterociklila uključuju heksahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil, i oksepanil.
[0047] Nearomatični heterociklil, koji je policiklični i ima dva ili više prstenova, je poželjno 8-do 20-člani, poželjnije 8-do 10-člani nearomatični heterociklil. Njihovi primeri uključuju indolil, izoindolil, hromanil, i izohromanil.
[0048] Izrazi "aromatični karbocikl", "nearomatični karbocikl", "aromatični heterocikl" i "nearomatičan heterocikl" označavaju prstenove koji potiču od "aromatičnog karbociklila", "nearomatični karbokciklil", "aromatični heterociklil" i "nearomatični heterociklil" gore opisanih, tim redom.
[0049] Izraz "karbocikl" označava gore opisani "aromatični karbocikl" ili "nearomatični karbocikl".
[0050] Izraz "heterocikl" označava gore opisani "aromatični heterocikl" ili "nearomatičan heterocikl".
[0051] Izraz "spiro prsten" označava gore opisani "nearomatični karbocikl" ili "nearomatičan heterocikl".
[0052] U prikazanom opisu, fraza "opciono supstituisan sa supstituentskom grupom α" označava "opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranihih iz supstituenata grupe α". Isto se primenjuje na fraze "opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β", "opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y", i "opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’".
[0053] Primeri supstituenata "supstituisan alkil", "supstituisani alkiloksi", "supstituisani alkilkarbonil", "supstituisani alkiloksikarbonil", "supstituisana C1-C4 unakrsna veza", i "supstituisana C2-C4 unakrsna veza" uključuju dole datu supstituentsku grupu A. Atom ugljenika u bilo kom od položaja može biti povezan sa jednom ili više grupa izabranih iz sledeće supstituentne grupe A.
[0054] Supstituentska grupa A: halogen, hidroksi, karboksi, formil, formiloksi, sulfanil, sulfino, sulfo, tioformil, tiokarboksi, ditiokarboksi, tiokarbamoil, cijano, nitro, nitrozo, azid, hidrazino, ureido, amidino, gvanidino, alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkeniloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, amino opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, imino opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, karbamoil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, sulfamoil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, ureido opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, aromatični karbociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, i nearomatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’.
[0055] Supstituentska grupa α: halogen, hidroksi, karboksi, alkiloksi, haloalkiloksi, alkeniloksi, sulfanil, cijano, nitro, i gvanidiBr.
[0056] Supstituentska grupa β: alkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, aromatični karbociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, aromatični karbociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y,nearomatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, i nearomatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’.
[0057] Supstituentska grupa γ: supstituentska grupa a, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, i alkenilkarbonil.
[0058] Supstituentska grupa y’: supstituentska grupa y i okso.
[0059] Primeri supstituenta na prstenu "aromatičnog karbocikla" i "aromatičnog heterocikla" iz "supstituisanog karbocikla", "supstituisanog heterocikla", "supstituisanog aromatičnog karbociklila", "supstituisanog aromatičnog heterociklila", "supstituisanog aromatičnog karbocikliloksi", "supstituisanog aromatičnog heterocikliloksi", "supstituisanog aromatičnog karbociklilkarbonila", "supstituisanog aromatičnog heterociklilkarbonila", "supstituisanog aromatičnog karbocikliloksikarbonila" i "supstituisanog aromatičnog heterocikliloksikarbonila" uključuju dole datu supstituentska grupu B . Atom u bilo kom položaju na prstenu može biti povezan za jednu ili više grupa izabranih iz supstituentske grupe B.
[0060] Supstituentska grupa B: halogen, hidroksi, karboksi, formil, formiloksi, sulfanil, sulfino, sulfo, tioformil, tiokarboksi, ditiokarboksi, tiokarbamoil, cijano, nitro, nitroso, azie, hidrazino, ureido, amidino, i gvanidino, alkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkeniloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, amino opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, imino opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, karbamoil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, sulfamoil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, ureido opciono supstituisan sa supstituentskom grupom β, aromatični karbociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterocikliloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarboniloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkiloksi opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkiloksialkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkiloksialkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkiloksialkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkiloksialkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, i nearomatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’.
[0061] Primeri supstituenta na prstenu "nearomatičnog karbocikla" ie "nearomatičanog heterocikla" "supstituisanog karbocikla", "supstituisanog heterocikla", "supstituisanog nearomatičnog karbokciklila", "supstituisanog nearomatičnog heterociklila", "supstituisanog nearomatičnog karbokcikliloksi", "supstituisanog nearomatičnog heterocikliloksi", "supstituisanog nearomatičnog karbokciklilkarbonila", "supstituisanog nearomatičnog heterociklilkarbonila", "supstituisanog nearomatičnog karbokcikliloksikarbonila" i "supstituisanog nearomatičnog heterocikliloksikarbonila" uključuje dole datu supstituentsku grupu C . Atom u bilo kom položaju na prstenu može biti vezan za jednu ili više grupa izabranih iz sledeće supstituentske grupe C.
[0062] Supstituentska grupa C: supstituentska grupa B i okso.
[0063] Primeri supstieutenta "supstituisanog amino", "supstituisanog karbamoil", i "supstituisanog ureido" uključuju dole datu supstituentsku grupu D. Deo je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe izabrane između supstituentske grupe D.
[0064] Supstituentska grupa D: alkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, alkenilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom a, aromatični karbociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilalkil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokcikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterocikliloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfanil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični heterociklilsulfinil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični karbociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, nearomatični karbokciklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’, aromatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y, i nearomatični heterociklilsulfonil opciono supstituisan sa supstituentskom grupom y’.
[0065] Poželjni primeri svakog simbola u jedinjenju prikazanom Formulom (1) ili su dole opisani. Primeri jedinjenja prikazanih Formulom (1) ilir (I’) uključuju slučajeve svih kombinacija dole datih specifičnih primera.
[0066] Primeri prstena A uključuju supstituisane ili nesupstituisane nearomatične heterocikle.
[0067] Prsten A je poželjno 5-do 7-člani prsten koji ima 1 do 3, poželjno 1 ili 2 O, S i/ili N atoma, poželjnije prsten izabran između nearomatičanih gore opisanih heterocikla. Jedan poželjan primer prstena A je sledeći prsten (a), (b) ili (c), poželjnije prsten (a) ili (b):
[0068] Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su svaki nezavisno CR<5a>R<5b>, CR<5a>, O, N, NR<5c>, ili S, gde je broj heteroatoma koji čine prstenastu strukturu prstena A u Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>0 ili 1.
[0069] Jedan poželjan slučaj Z<1>je CR<5a>R<5b>, O, S ili NR<5c>, poželjnije CR<5a>R<5b>.
[0070] Jedan poželjan slučaj Z<2>je CR<5a>R<5b>, O, S ili NR<5c>, poželjnije CR<5a>R<5b>, O ili NR<5c>, naročito poželjno CR<5a>R<5b>ili O.
[0071] Jedan poželjan slučaj Z<3>is CR<5a>R<5b>, O, S ili NR<5c>, poželjnije CR<5a>R<5b>ili O, naročito poželjno CR5aR5b.
[0072] Jedan poželjan slučaj Z<4>is CR<5a>R<5b>, O, S ili NR<5c>, poželjnije CR<5a>R<5b>.
[0073] Jedan poželjan slučaj Z<5>is CR<5a>R<5b>, O, S ili NR<5c>, poželjnije CR<5a>R<5b>.
[0074] Alternativno, Z<1>i Z<3>, Z<1>i Z<4>, Z<1>i Z<5>, Z<2>i Z<4>, Z<2>i Z<5>, Z<3>i Z<5>, R<4>i Z<2>, R<4>i Z<3>, R<4>i Z<4>, ili R<4>i Z<5>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju supstituisanu ili nesupstituisanu C1-C4 unakrsnu vezu. Poželjno, Z<1>i Z<3>, Z<1>i Z<4>, Z<1>i Z<5>, Z<2>i Z<4>, Z<2>i Z<5>, ili Z<3>i Z<5>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju supstituisanu ili nesupstituisanu (C1-C4) unakrsnu vezu.
[0075] Prsten A može dalje imati prsten B kako je dole prikazano. U ovom slučaju, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>koji čine prsten B su svaki nezavisno CR<5a>, C ili N.
[0076] Jedan poželjniji primer prstena A je sledeći prsten (al), (bl), (cl) ili (el), naročito poželjno prsten (a1) ili (b1).
[0077] Prsten B is poželjno supstituisan ili nesupstituisan 3- do 7-člani karbocikl (gde primeri supstituenta uključuju alkil, halogen, hidroksi, i haloalkil) ili supstituisan ili nesupstituisan 4-do 7-člani heterocikl (gde primeri supstituenta uključuju alkil, halogen, hidroksi, i haloalkil), poželjnije prsten benzena, 5-do 6-člani nesupstituisani karbocikl ili 5-do 6-člani nesupstituisani heterocikl.
[0078] Primeri drugih poželjnih slučajeva prstena A uključuju sledeći prsten:
[0079] Jedan i dalje poželjan primer prstena A je sledeći prsten:
[0080] Poželjniji slučaj prstena A je gornji prsten (a2) ili (b3).
[0081] Primeri X1 uključuju CR<A9a>R<A9b>, O, ili NR<A9c>.
[0082] Jedan poželjan slučaj X1 je CR<A9a>R<A9b>ili O.
[0083] Primeri X2 uključuju CR<A13a>R<A13b>, O, ili NR<A13c>.
[0084] Jedan poželjan slučaj X2 je CR<A13a>R<A13b>ili O.
[0085] Primeri X3 uključuju CR<A14a>R<A9b>, O, ili NR<A14c>.
[0086] Jedan poželjan slučaj X3 je CR<A14a>R<A14b>ili O.
[0087] Međutim, kada bilo koji od X2 ili X3 je NR<A13c>, NR<A14c>, ili O, drugi X2 ili X3 je CR<A13a>R<A13b>iliCRA14aRA14b.
[0088] Primeri R<A5a>, R<A5b>, R<A6a>, R<A6b>, R<A7a>i R<A7b>uključuju svaki nezavisno vodonik, alkil, alkiloksi, ili alkiloksialkil.
[0089] Jedan poželjan slučaj R<A5a>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0090] Jedan poželjan slučaj R<A5b>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0091] Jedan poželjan slučaj R<A6a>je vodonik, alkil ili alkiloksialkil, poželjno vodonik.
[0092] Jedan poželjan slučaj R<A6b>je vodonik.
[0093] Jedan poželjan slučaj R<A7a>je vodonik, alkil ili alkiloksialkil, poželjno alkiloksialkil.
[0094] Jedan poželjan slučaj R<A7b>je vodonik.
[0095] R<A5a>i R<A6a>, ili R<A6a>i R<A7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali aromatični karbocikl opciono supstituisan halogenom, 3-do 6-člani nearomatični karbocikl opciono supstituisan halogenom, ili 4-do 6-člani nearomatičan heterocikl opciono supstituisan halogenom (uz uslov da, kada se obrazuje aromatični karbocikl, R<A5b>i R<A6b>, ili R<A6b>i R<A7b>uzeti zajedno obrazuju vezu).
[0096] R<A5b>i R<A6b>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju vezu.
[0097] R<A6a>i R<A6b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom da bi obrazovali 3-do 6-člani nearomatični karbocikl ili 4-do 6-člani nearomatičan heterocikl.
[0098] Primeri R<A8a>, R<A8b>, R<A9a>, R<A9b>, R<A10a>, R<A10b>, R<A11a>i R<A11b>uključuju svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkiloksi, ili alkiloksialkil.
[0099] Jedan poželjan slučaj R<A8a>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0100] Jedan poželjan slučaj R<A8b>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0101] Jedan poželjan slučaj R<A9a>je vodonik, alkil ili alkiloksialkil.
[0102] Jedan poželjan slučaj R<A9b>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0103] Jedan poželjan slučaj R<A10a>je vodonik, alkil ili alkiloksi, poželjno vodonik.
[0104] Jedan poželjan slučaj R<A10b>je vodonik.
[0105] Jedan poželjan slučaj R<A11a>je vodonik ili alkil, poželjno vodonik.
[0106] Jedan poželjan slučaj R<A11b>je vodonik.
[0107] R<A8a>i R<A10a>, ili R<A8a>i R<A11a>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju C1-C3 unakrsnu vezu.
[0108] R<A10a>i R<A11a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali 5-člani nearomatični karbocikl.
[0109] R<A9a>i R<A9b>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali 4-člani nearomatični karbocikl ili 5-člani nearomatičan heterocikl.
[0110] R<A8a>i R<A9a>mogu biti uzeti zajedno da obrazuju vezu.
[0111] R<A9c>je vodonik, alkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonil, alkilkarbamoil, aromatični karbociklil, aromatični heterociklil, aromatični karbociklilalkil, ili aromatični heterociklilalkil.
[0112] R<A12a>, R<A12b>, R<A13a>, R<A13b>, R<A14a>, R<A14b>, R<A15a>, R<A15b>, R<A16a>i R<A16b>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkiloksi, ili alkiloksialkil.
[0113] R<A13c>ili R<A14c>je svaki nezavisno alkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonil, alkilkarbamoil, aromatični karbociklil, aromatični heterociklil, aromatični karbociklilalkil, ili aromatični heterociklilalkil.
[0114] Primeri R<1>uključuju svaki nezavisno halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi, cijano, ili haloalkiloksi.
[0115] Jedan poželjan slučaj R<1>je halogen, alkil ili haloalkil.
[0116] R<1>je poželjno halogen.
[0117] Primeri R<2a>i R<2b>uključuju svaki nezavisno vodonik, alkil, i haloalkil.
[0118] Jedan poželjan slučaj R<2a>i R<2b>je vodonik.
[0119] Drugi poželjan slučaj R<2a>i R<2b>uzetih zajedno sa susednim ugljenikovim atomom da obrazuju karbocikl.
[0120] R<2a>je poželjno vodonik.
[0121] R<2b>je poželjno vodonik ili metil, poželjnije vodonik.
[0122] R<2a>i R<2b>su poželjno uzeti zajedno sa susednim ugljenikovim atom da obrazuju C3-C4 nearomatični karbocikl.
[0123] R<3>je supstituisan ili nesupstituisan alkil (gde primeri supstituenta uključuju halogen, alkiloksi, haloalkiloksi, nonaromatični ciklični deo, ili nearomatični heterociklil), supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklil (gde primeri supstituenta uključuju halogen), ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklil (gde primeri supstituenta uključuju halogen).
[0124] Jedan poželjan slučaj R<3>je alkil ili haloalkil.
[0125] R<3>je poželjno alkil.
[0126] Primeri R<4>uključuju vodonik i alkil.
[0127] Jedan poželjan slučaj R<4>je vodonik ili metil, poželjnije vodonik.
[0128] Primeri R<5a>i R<5b>uključuju svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan alkil (gde primeri supstituenta uključuju halogen i alkiloksi), i supstituisan ili nesupstituisan alkiloksi (gde primeri supstituenta uključuju halogen). R<5a>i R<5b>na istom ugljenikovom atomu mogu biti uzeti zajedno da obrazuju supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbocikl (gde primeri supstituenta uključuju halogen), ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatičan heterocikl (gde primeri supstituenta uključuju halogen).
[0129] Jedan poželjan slučaj R<5a>i R<5b>je svaki nezavisno vodonik, alkil, ilir alkiloksialkil.
[0130] Primeri R<5c>uključuju svaki nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil (gde primeri supstituenta uključuju alkiloksi, aromatični karbociklil, i aromatični heterociklil), supstituisan ili nesupstituisan alkilkarbonil, supstituisan ili nesupstituisan alkiloksikarbonil, supstituisan ili nesupstituisan karbamoil (gde primeri supstituenta uključuju alkil), supstituisan ili nesupstituisan aromatični karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan nearomatični karbokciklil, supstituisan ili nesupstituisan aromatični heterociklil, ili supstituisan ili nesupstituisan nearomatični heterociklil.
[0131] Jedan poželjan slučaj R<5c>je svaki nezavisno vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil (gde primeri supstituenta uključuju alkiloksi).
[0132] Primeri n uključuju ceo broj od 1 do 3.
[0133] Jedan poželjan slučaj n je ceo broj od 2 do 3.
[0134] Jedan poželjniji slučaj n je ceo broj 1 do 2.
[0135] Primeri prstena C uključuju prsten benzena, piridinski prsten, ili 5-člani aromatični heterocikl.
[0136] Jedan poželjan slučaj prstena C je benzenov prsten ili piridinski prsten, poželjno prsten benzena.
[0137] Jedinjenje prikazano Formulom je poželjno jedinjenje prikazano sledećom formulom (1-2):
[0138] Poželjni slučajevi svakog simbola u jedinjenju prikazanom Formulom (I-2) su dole opisani. Primeri jedinjenja prikazani Formulom (1-2) uključuju slučajeve svi kombinacija dole datih specifičnih primera.
[0139] R<1>, R<2a>, R<2b>, R<3>, R<4>, i n su isti ili različiti u poželjnim slučajevima jedinjenja prikazana Formulom (1’).
[0140] Jedan poželjan slučaj X je CR<9a>R<9b>, NR<10>, ili O, poželjnije CR<9a>R<9b>ili NR<10>, naročito poželjno CR9aR9b.
[0141] Jedan poželjan slučaj R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<8a>, R<8b>, R<9a>, i R<9b>je da je svaki nezavosno vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil.
[0142] R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<8a>, R<8b>, R<9a>, i R<9b>su poželjno, svaki nezavisno, vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil (gde primer supstituenta uključuje halogen), naročito poželjno vodonik ili metil.
[0143] Jedan poželjan slučaj R<10>je supstituisan ili nesupstituisan alkil.
[0144] Jedan poželjan slučaj jedinjenja prikazanog Formulom, (I) je dole prikazan.
[0145] Prsten A je sledeći prsten:
gde
R<A5a>, R<A5b>, R<A6a>, R<A6b>, R<A7a>i R<A7b>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkiloksi, ili alkiloksialkil;
R<A5a>i R<A6a>, ili R<A6a>i R<A7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomima da bi obrazovali aromatični karbocikl opciono supstituisan halogenom, 3-do 6-člani nearomatični karbocikl opciono supstituisan halogenom, ili 4-do 6-člani nearomatičan heterocikl opciono supstituisan halogenom (uz uslov da, kada se obrazuje aromatični karbocikl, R<A5b>i R<A6b>, ili R<A6b>i R<A7b>uzeti zajedno obrazuju vezu); prsten C je benzenov prsten;
R<1>je svaki nezavisno halogen;
R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik;
R<3>je alkil;
R<4>je vodonik ili alkil; i
n is je ceo broj od 1 do 3.
[0146] Karakteristika jedinjenja prema prikazanom pronalasku je da prsten A u Formuli (1), ili (1-2) je fiksiran u specifičnoj konformaciji da bi se postigao odličan profil rezistencije, in vivo kinetika i sigurnost. Još jedna karakteristika jedinjenja prema prikazanom pronalasku je da optički aktivni triciklični i više policiklični karbamoilpiridotriazinski derivat je dobijen u formuli (1), ili (1-2) da bi se postigao odličan profil rezistencije, in vivo kinetike i sigurnosti.
[0147] Primeri farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju soli jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa alkalnim metalima (npr., llitijumom, natrijumom, ili kalijumom), zemnoalkalnim metalima (npr., kalcijumom, ili barijumom), magnezijumom, prelaznim metalima (npr., cinkom i gvožđem), amonijakom, organskim bazama (npr., trimetilaminom, trietilaminom, diciklofeksilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, megluminom, etilendiaminom, piridinom, pikolinom, ili hinolinom) ili aminokiselinama, i solima jedinejnja prema prikazanom pronalasku sa neorganskim kiselinama (npr., hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, ugljenom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, fosfornom kiselinom, ili vodojodoničnom kiselinom) ili organskim kiselinama (npr., mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, limunskom kiselinom, mlečnom kiselinom, vinskom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, bademovom kiselnom, glutarnom kiselninom, jabučnom kiselinom, benzojevom kiselinom, ftalnom kiselnom, askorbinskom kiselinom, benzensulfonskom kiselnom, p -toluensulfonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, ili etansulfonskom kiselinom). Ove soli mogu biti obrazovane uobičajeno izvođenim postupkom.
[0148] Jedninjenje prema prikazanom pronalasku ili njena farmaceutski prihvatljiva so mogu obrazovati solvat (npr., hidrat), kokristal i/ili kristalni polimorf. Prikazani pronalazak takođe obuhvata takve različite sovlate, kokristale i kristalne polimorfe. "Solvat" može biti solvat gde bilo koji broj molekula rastvarala (npr., molekula vode) su koordinisani sa jedinjenjem prema prikazanom pronalasku. Jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njena farmaceutski prihvatljiva so, kada se ostanu da stoje u atmosferi, mogu vezati adsorbovanu vodu ili mogu obrazovati hidrat, apsorbovanjem vlage. Jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njena farmaceutski prihvatljiva so mogu obrazovati kristalni polimorf rekristalizacijom. "Kokristal" označava da jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njegova so i suprotni molekul zajedno postoje u istoj kristalnoj rešetki i mogu biti kokristali obrazovani sa brojnim suprotnim molekulima.
(Postupak za proizvodnju jedinjenja prema prikazanom pronalasku)
[0149] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku može biti proizvedeno pomoću, na primer, dole prikazanog opšteg sintetskog postupka. Postupci za ekstrakciju, prečišćavanje, i slično mogu biti izvedeni pomoću uobičajenih postupaka za eksperimente organske hemije.
[0150] Jedinjenje prikazanog pronalaska može biti sintetizovano pozivanjem na postupke poznate u stanju tehnike.
(Postupak 1)
[0151]
gde P<1>je hidroksi-zaštitna grupa; P<2>je amino-zaštitna grupa; svaki R i R’ je karboksi-zaštitna grupa; Z je Z<2>, Z<3>, Z<4>ili Z<5>; m je ceo broj od 1 do 4; Hal je halogen; svaki P<1>, P<2>, R i R’ može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili zaštita može biti skinuta opisanim postupkom u, na primer, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons Inc.), i, na primer, P<1>je aromatični karbociklilalkil ili slično, P<2>je alkiloksikarbonil ili slično, i svaki R i R’ je alkil ili slično; i drugi simboli su isti kako je gore definisano.
Korak 1
[0152] Jedinjenje a1 se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja koje može biti komercijalno dostupno ili dobijeno poznatim postupkom opštoj reakciji skidanja zaštite karboksi-zaštitnih grupa.
Korak 2
[0153] Jedinjenje a3 može biti dobijeno dodavanjem kondenzujućeg sredstva kao što su HATU, WSC·HCl, ili PyBOP u jedinjenje a1 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, hloroform, ili dihlorometan, dodavanjem tome jedinjenja a2 koje može biti komercijalno dostupno ili pripremljeno poznatim postupkom, i tercijarnog amina kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, piridin, ili DIEA, i reagovanjem smeše na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C, u toku 0.1 sati do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 3
[0154] Jedinjenje a5 može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja a4 u jedinjenje a3 u prisustvu rastvarača kao što je THF, metanol, etanol, hloroform, dihlorometan, ili THF, i reagovanjem smeše na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 100°C, u toku 0.5 sati na 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 4
[0155] Jedinjenje a6 može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja a5 opštoj reakciji skidanja zaštite amino-zaštitnih grupa.
Korak 5
[0156] Jedinjenje a8 može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja a7 koje može biti komercijalno dostupno ili pripremljeno poznatim postupkom, i kiseline kao što je sirćetna kiselina, ptoluensulfonska kiselina, ili metansulfonska kiselina u jedinjenje a6 u prisustvu rastvarača kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform, metanol, etanol, toluen, DMF, DMA, ili THF, i reagovanje smeše na 20°C do 130°C, poželjno 20°C do 100°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 6
[0157] Jedinjenje a9 može biti dobijeno dodavanjem baze kao što je cezijum karbonat ili kalijum karbonat i soli kao natrijum jodid ili kalijum jodid u jedinjenje a8 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, ili THF, i reagovenjem smeše na 0°C do 60°C, poželjno 0°C do 40°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sati do 12 sati.
Korak 7
[0158] Jedinjenje a9 može biti razdvojeno u jedinjenje a10 pomoću hiralne SFC.
Korak 8
[0159] Jedinjenje Ia može biti dobijeno podvrgvanjem jedinjenja a10 opštoj reakciji skidanja zaštite hidroksi-zaštitnih grupa.
(Postupak 2)
[0160]
gde svaki simbol je isti kako je definisano.
Korak 1
[0161] Jedinjenje b2 može biti dobijeno dodavanjem baze kao što je cezijum karbonat, kalijum karbonat, ili trietilamin i kada je Hal hloro, so kao što je natrijum jodid ili kalijum jodid u jedinjenje a5 u prisustvu rastavarača kao što je DMF, DMA, NMP, ili THF, dodavanjem tome jedinjenja b1 koja mogu biti komercijalno dostupana ili pripremljena poznatim postupkom, i reagovanjem smešte na 0°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 2
[0162] Jedinjenje b3 može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja b2 opštoj reakciji skidanje zaštite acetala.
Korak 3
[0163] Jedinjenje a9 može biti dobijeno dodavanje kiseline kao što je sirćena kiselina, ptoluensulfonska kiselina, metanskulfonska kiselina, ili trifluorosirćetna kiselina u jedinjenje b3 u prisustvu rastvarača kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform, acetonitril, metanol, etanol, toluen, DMF, DMA, ili THF, i regovanje smeše na 20°C do 130°C, poželjno 80°C do 120°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 4
[0164] Jedinjenje Ia može biti sintetizovano prema gore opisanim koracima 7 i 8 postupka 1.
(Postupak 3)
[0165]
gde je svaki simbol isti kao što je gore definisano.
Korak 1
[0166] Jedinjenje c2 može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja c1 koje je komercijalno dostupno ili pripremljeno poznatim postupkom, i Mitsunobu reagensom kao što su DEAD/PPhs, DIAD/PPhs, DMEAD/PPh3, ADDP/n-BusP u jedinjenje a5 u prisustvu rastvarača kao što je THF ili toluen, i reakcione smeše na 0°C do 100°C, poželjno 20°C do 80°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati. Korak 2
[0167] Jedinjenje c3 može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja c2 opštoj reakciji oksidativnog cepanja alkena. Primeri reakcije uključuju reakciju ozonolizom ili pomoću K2OSO4/NaIO4ili slično. Korak 3
[0168] Jedinjenje a9 može biti dobijeno reagovanjem jedinjenja c3 pod istim uslovima kao u koraku 3 postupka 2.
Korak 4
[0169] Jedinjenje Ia može biti sintetizovano prema koracima 7 i 8 postupka 1.
(Postupak 4)
[0170]
G de je svaki simbol isti kao što je gore definisano.
Korak 1
[0171] Jedinjenje d2 može biti dobijeno reagovanjem jedinjenja a5 i jedinjenja d1 pod istim uslovima kao korak 1 postupka 3.
Korak 2
[0172] Jedinjenje d3 može biti dobijeno podvrgvanjem jedinjenja d2 opštoj reakciji skidanja zaštite hidroksi zaštitnih grupa.
Korak 3
[0173] Jedinjenje d4 može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja d3 opštoj reakciji oksidacije hidroksilnih grupa.
Korak 4
[0174] Jedinjenje a9 može biti dobijeno reagovanjem jedinjenja d4 pod istim uslovima kao u koraku 3 postupka 2.
Korak 5
[0175] Jedinjenje Ia može biti sintetizovano prema koracima 7 i 8 postupka 1.
(Postupak 5)
[0176]
gde je svaki simbol isti kao što je gore definisano.
Korak 1
[0177] Jedinjenje e2 može biti dobijeno reagovanjem jedinjenja a5 i jedinjenja e1 pod istim uslovima kao u koraku 5 postupka 1.
Korak 2
[0178] Jedinjenje e3 može biti dobijeno dodavanjem baze kao cezijum karbonat ili kalijum karbonat u jedinjenje e2 u prisustvu rastvarača kao što je DMF, DMA, NMP, ili THF, i reagovanjem smeša na 0°C do 60°C, poželjno 0°C do 40°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 3
[0179] Jedinjenje e4 može biti dobijeno podvrgvanjem jedinjenja e3 za opštu reakciju skidanja hidroksi-zaštitnih grupa.
Korak 4
[0180] Jedinjenje a9 mogu biti dobijena dodavanjem Mitsunobu reagensa kao što su DEAD/PPhs, DIAD/PPhs, DMEAD/PPh3, ili ADDP/n-BusP u jedinjenje e4 u prisustvu rastvarača kao što je THF ili toluen, i reagovanjem smeše na 0°C do 100°C, poželjno 20°C do 80°C, u toku 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Korak 5
[0181] Jedinjenje Ia može biti sintetizovana prema koracima 7 i 8 postupka 1.
[0182] Jedinjenje iz prikazanog opisa ovako dobija mogu biti dalje hemijski modifikovana za sintetizovanje drugog jedinjenja. Kada reaktivna funkcionalna grupa (npr., OH, COOH, ili NH2) je prisutan na bočnom delu lanca ili slično u toku reakcije, ova funkcionalna grupa može biti zaštićena pre reakcije i skidanjem zaštite posle reakcije, ukoliko je poželjno.
[0183] Primeri zaštitnih grupa (amino-zaštitna grupa, hidroksi-zaštitna grupa, itd.) mogu uključiti zaštitna grupe opisane u, na primer, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley & Sons Inc. (1991), kao što su etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, acetil, i benzil. Postupci za uvođenje i eliminisanje zaštitnih grupa mogu biti obavljeni postupcima rutinski korišćenim u organskoj sintetskoj hemiji [videti, na primer, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] ili njihovim ekvivalentim postupcima. Konverzija funkcionalne grupe koja se nalazi u svakom supstituentu može takođe biti pripremljena poznatim postupkom [npr., Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (1989)] drugačijim od ove opisanih proizvodnih postupaka. Neka jedinjenja prema prikazanom opisu mogu dalje biti pretvorna u nove derivate pomoću jedinjenja kao sintetskih intermedijera . Intermedijer i jedinjenje od interesa u svakom gore opisanom proizvodnom postupku može biti podvrgnuto rutinskom postupku prečišćavanja u organskoj sintetskoj hemiji, na primer, neutralizaciji, filtraciji, ekstrakciji, ispiranju, sušenju, koncentrovanju, rekristalizaciju, ili različitim hromatografskim tehnikama, i tako izolovan ili prečišćen. Alternativno, intermedijer može biti podvrgnut sledećoj reakciji bez posebnog prečišćavanja.
[0184] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku je korisno kao lek, na primer, antivirusni lek. Jedinjenje prema prikazanom pronalasku ima značajam inhibitorni efekat na virus integrazu. Prema tome, jedinjenje prema prikazanom pronalasku se očekuje da ima profilaktično ili terapeutsko dejstvo na različite bolesti izazvane virusima koje rastu tako što proizvode bar integrazu u vreme infekcije životinjskih ćelija, i korisno je kao, na primer, retrovirus (npr., HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, ili FIV) inhibitor integraze i kao anti-HIV lek. Poželjno jedinjenje takođe ima sledeće karakteristike kao farmakokinetike u telu : koncentracija u krvi je visoka; trajanje dejstva leka je dugo; tranzitivnost u tkivo je značajno; i/ili slično. Dodatno, poželjno jedinjenje je sigurno u odnosu na sporedna dejstvo (npr., inhibiciju CYP enzima, mutagenost, produženje QT intervala elektrokardiograma, i aritmija).
[0185] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku može takođe biti korišćeno u kombinovanoj terapiji sa anti-HIV lekom koji ima različiti mehanizam dejstva, kao što je inhibitor reverzne transkriptaze, inhibitor proteaze , i/ili inhibitor ulaza.
[0186] Gore opisana upotreba uključuje ne samo upotrebu kao anti-HIV kombinacije, već i upotrebu kao istovremeno sredstva koji podiže anti-HIV aktivnost drugog anti-HIV leka, kao u koktel terapiji ili slično.
[0187] Jedinjenje prema ovom pronalasku se može koristiti za prevenciju od širenja infekcije retrovirusnim vektorom na tkiva koja nisu tkiva od interesa kada se retrovirusni vektor zasnovan na HIV-u ili MLV-u koristi u oblasti genetske terapije. Naročito, kada se ćelije ili slično inficiraju vektorom in vitro i vrate u telo, davanje jedinjenja ovog pronalaska unapred može sprečiti nepotrebnu infekciju tela.
[0188] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti davana oralno ili parenteralno. Primeri parenteralnog davanja uključuju perkutanozno davanje, subkutanozno davanje, intravensko davanje, intraarterijsko davanje, intramuskularno davanje, intraperitonealno davanje , transmukozno davanje, inhalaciju, transnazalno davanje, kapi za oko, kapi za uho, i intravaginalno davanje.
[0189] Za oralno davanje, bilo koji dozni oblik uglavnom korišćen kao čvrst preparat za unutrašnju upotrebu (npr., tabelata, prah, granula, kapsula, pilula, i film) ili tečni preparat za unutrašnju upotrebu (npr., suspenzija, emulzija, eliksir, sirup, limunada, napitak, aromatična voda, ekstrakt, dekoktovanje, i tinktura) mogu biti pripremljeni rutinskim postupkom i davani. Tabelata može biti tabelata obložena šećerom, tabelata obložena filmom, entero obložena tabelata, tabelata sa produženim oslobađanjem, lozenga, sublingvalna tabelata, bukalna tabelata, tabelata za žvakanje ili oralna tabelata koja se raspada. Prah i granule mogu biti suvi sirup. Kapsula može biti meka kapsula, mikrokapsula ili kapsula sa odloženim oslobađanjem.
[0190] Za parenteralno davanje, bilo koji dozni oblik uglavnom korišćen kao injekcija, kapi i spoljašnji preparat (npr., kapi za oči, kapi za nos, kapi za uši, aerosol, inhalant, losion, infuzija, tečna mast, tečnost za ispiranje grla, enema, mast, gips, žele, krem, flaster, obloga, prah za spoljašnju upotrebu, i supozitorija) mogu biti pogodno davani. Injekcija može biti emulzija tipa U/V, V/U, U/V/U, V/U/V, ili slično.
[0191] Farmaceutska kompozicija može biti proizvedena mešanjem efikasne količine jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa različitim farmaceutskim aditivima pogodnim za formulisanje, kao što su ekscipijenti, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikansi, i slično. Nadalje, farmaceutska kompozicija može biti za pedijatrijske pacijente, gerijatrijske pacijente, ozbiljne slučajeve ili operacije odgovarajućim menjanjem efikasne količine jedinjenje prema prikazanom pronalasku, formulacije i/ili različitih farmaceutskih aditiva. Na primer, pedijatrijske farmaceutske kompozicije mogu biti davanje novorođenčadi (ispod 4 nedelje od rođenja), odojčetu (4 nedelje posle rođenja do ispod 1 godine starosti), malom detetu (1 ili više i ispod 7 godina starosti), detetu (7 ili više i ispod 15 godina starosti) ili pacijentima od 15 do 18 godina starosti. Gerijatrijske farmaceutske kompozicije, na primer, su davane pacijetima od 65 ili više godina.
[0192] Doza farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku se poželjno podešava u odnosu na godine ili telesnu masu pacijenta, tip ili težinu bolesti, način davanja, itd. Za oralno davanje, doza je u okviru opsega uglavnom 0.05 do 100 mg/kg/danu, poželjno 0.1 do 10 mg/kg/danu. Za parenteralno davanje, doza se u velikoj meri razlikuje u zavisnosti od načina davanja i u opsegu je uglavnom 0.005 do 10 mg/kg/danu, poželjno 0.01 do 1 mg/kg/danu. Ova doza može biti davana jednom dnevno do jednom mesečno ili jednom u tri meseca.
[PRIMERI]
[0193] Nadalje, opisani su Primeri. Jedinjenja 11-20, 11-31, 11-42 i 11-60 su prema pronalasku za koja je zatražena zaštita. Bilo koji primeri koji se odnose isključivo na jedinjenja koja su drugačija od onih prema prikazanom pronalasku su ovde uključena samo za referentne svrhe.
<Skraćenice>
[0194]
ADDP: 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidin
Bn: benzil
DEAD: dietil azodikarboksilat
DIAD: diizpropil azodikarboksilat
DIEA: N,N-diizopropiletilamin
DMA: dimetilacetamid
DMEAD: di-2-methoksietilazodikarboksilat
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
NMP: N-metilpirolidon
PyBOP: (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
THF: tetrahidrofuran
WSC·HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
[0195] NMR analiza dobijena u svakom primeru je na 300 MHz ili 400 MHz, i merenje je izvedeno pomoću DMSO-d6ili CDCl3. Ponekad nisu svi detektovani signali prikazani u NMR podacima.
[0196] U primerima, "Br." Predstavlja broj jedinjenja, "Struktura" označava hemijsku strukturu, i"MS" predstavljaja molekulsku masu u LC/MS (tečna hromatografija/masena spektrometrija).
(Uslovi merenja)
[0197]
(A) Kolona: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1.7 pm i.d.2.1350 mm) (Waters Corporation)
Brzina protoka: 0.8 mL/min; UV talasna dužina detekcije: 254 nm;
Mobilna faza: [A]: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlje kiseline, [B]: rastvor acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlje kiseline
Linearni gradijent od 5% do 100% rastvarača [B] je pripremljen u 3.5 minuta, i zatim 100% rastvarača [B] je držano u toku 0.5 minuta.
(B) Kolona: Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, i.d.5033.0 mm) (Shimadzu Corporation)
Brzina protoka: 1.6 mL/min; UV talasna dužina detekcije: 254 nm;
Mobilna faza: [A]: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlje kiseline, [B]: acetonitrilni rastvor koji je sadržao 0.1% mravlje kiseline
Gradijent: linearni gradijent 10% do 100% rastvarača [B] je izvođen u toku 3 minuta, i 100% rastvarač [B] je održavan u toku 0.5 minuta.
(C) Kolona: Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, i.d.5033.0 mm) (Shimadzu Corporation)
Brzina protoka: 1.6 mL/min; UV talasna dužina detekcije: 254 nm;
Mobilna faza: [A]: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlje kiseline, [B]: acetonitrilni rastvor koji sadrži 0.1% mravlje kiseline
Gradijent: linerani gradijent 10% do 100% rastvarača [B] je izvođen tokom 8 minuta, i 100% rastvarača [B] je održavan u toku 0.5 minuta.
Primer 1
[0198]
Korak 1
[0199] U jedinjenje 1 (1.50 g, 3.59 mmol), dodato je 2 mol/L rastvor etilamina u metanolu (17.9 ml, 35.9 mmol), i smeša je mešana na 100°C u toku 1 sata uz zračenje mikrotalasima. Rastvarač u reakcionom rastvoru je predestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim učinjen kiselim dodavanjem razblažene hlorovodonične kiseline, i zatim je sledela ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je zatim destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (hloroform-metanol) da bi se dobilo jedinjenje 2 (1.15 g, prinos 74%).1H-NMR (CDCl3) δ: 14.53 (s, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.57 (brs, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.24 (dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 4H).
Korak 2
[0200] Jedinjenje 2 (9.59 g, 22.2 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (180 ml). U rastvor, dodati su (2,4-difluorofenil)metanamina (4.77 g, 33.3 mmol), PyBOP (13.9 g, 26.7 mmol) i DIEA (11.7 ml, 66.7 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakcioni rastvor je ispran sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predsestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (hloroform-metanol) da bi se dobilo jedinjenje 3 (11.5 g, prinos 93%).1H-NMR (CDCl3) δ: 10.20 (t, J=5.8Hz, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.61 (t, J=5.5Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.64 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.18 (ddt, J=18.8, 10.2, 3.8Hz, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H).
Korak 3
[0201] Jedinjenje 3 (11.5 g, 9.54 mmol) je rastvoreno u dioksanu (57.5 ml). U rastvor, dodato je 4 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (300 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je predestilovan pod sniženim pritiskom. Zatim, zasićeni vodeni rastvor karbonata je dodat u ostatak, i smeša je ekstrahovana sa hloroform-metanol. Oganski sloj je osušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni sirovi proizvod je očvrsnuo iz diizopropil etra da bi se dobilo jedinjenje 4 (7.80 g, prinos 83%).1H-NMR (CDCl3) δ: 10.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.39 (m, 5H), 6.83 (m, 3H), 5.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.64 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H).
Korak 4
[0202] Jedinjenje 4 (200 mg, 0.438 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (4 ml). U rastvor, dodati su jedinjenje 5 (111 mg, 0.920 mmol) i sirćetna kiselina (katalitička količina), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 19 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (hloroform-metanol) da bi se dobilo jedinjenje 6 (265 mg, prinos 100%). MS: m/z = 559 [M+H]+
Korak 5
[0203] Jedinjenje 6 (245 mg, 0.438 mmol) je rastvoreno u DMF-u (5 ml). U rastvor, dodat je cezijum karbonat (428 mg, 1.31 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. U reakcioni rastvor, dodata je razblažena hlorovodonična kiselina, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad natrijum sulfata i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (hloroformmetanol) da bi se dobila racemska smeša (139 mg, prinos 60%).
[0204] Dobijena racemska smeša je optički razdvojena pomoću SFC da bi se dobilo jedinjenje 7.
Kolona: CHIRALPAK IA/SFC (5 pm, i.d.250320 mm)
Brzina protoka: 30 mL/min
UV talasna dužina detekcije: 250 nm
Uslovi frakcionisanja: odnos kompozicije MeOH/CO2= 45/55 je održan, i rastvor poslat za 21 minutu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 5.41 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.26 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.39 (dd, J=14.3, 7.2Hz, 1H), 3.18-2.88 (m, 3H), 2.24 (d, J=14.7Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H).
Korak 6
[0205] Jedinjenje 7 (44.0 mg, 0.0840 mmol) je rastvoreno u DMF (0.88 ml). U rastvor, dodat je litijum hlorid (35.7 mg, 0.842 mmol), i reakciona smeša je mešana na 90°C u toku 1.5 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je učinjena kiselom sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, a zatim je sledela ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. Dobijeni sirovi proizvod je očvrsnuo iz dietil etra i dobijeno je jedinjenje 1-2 (19 mg, prinos 52%).1H-NMR (CDCl3) δ: 11.98 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J=15.2, 8.6Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.35 (td, J=14.2, 6.9Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 3.00 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.31 (d, J=15.4Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 4H).
Primer 2
[0206]
Korak 1
[0207] U atmosferi azota, rastvor jedinjenja 8 (1.3 mL, 11.1 mmol) u THF-u (7.0 mL) je dodat u kapima u rastvor magnezijuma (322 mg, 13.3 mmol) u THF-u (3.0 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, i dodat je bakar jodid (210 mg, 1.1 mmol), i dodat je u kapima rastvor jedinjenja 9 (1.2 mL, 16.6 mmol) u THF-u (6.0 mL). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 2 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje 10 (192 mg, prinos 11%).1H-NMR (CDCl3) δ: 4.86 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.36 (d, J=4.5Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.3Hz, 3H).
Korak 2
[0208] U rastvor jedinjenja 11 (334 mg, 0.60 mmol) u THF-u (2.0 mL), dodati su jedinjenje 10 (192.2 mg, 1.2 mmol), trifenilfosfin (315 mg, 1.2 mmol) i bis(2-methoksietil) azodikarboksilat (281 mg, 1.0 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. U reakcioni rastvor, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je grubo prečišćen hromatografijom sa kolonom od silikagela (heksanetil acetat). MS: m/z = 699 [M+H]+
Korak 3
[0209] U rastvor sirovog prečišćenog proizvoda (100 mg) dobijenog u koraku 2 u acetonitrilu (1.0 mL), dodat je hidrat p-toluensulfonske kiseline (45.1 mg, 0.242 mmol), i smeša je zagrejana do refluksa u toku 210 minuta. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (1.0 mL). U rastvor, dodati su cezijum karbonat (140 mg, 0.43 mmol) i benzill bromid (34.1 pL, 0.29 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografile na koloni od silikagela (hloroform-metanol) da bi se dobilo jedinjenje 13 (65.1 mg). MS: m/z = 537 [M+H]+
Korak 4
[0210] Jedinjenje 13 je podvrgnuto istoj reakciji kao u koraku 6 iz Primera 1 da bi se dobilo jedinjenje 1-50 (31 mg, prinos 57%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.93 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.63-1,48 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.3Hz, 3H).
Primer 3
[0211]
Korak 1
[0212] U rastvor jedinjenja 11 (352 mg, 0.629 mmol) u DMF-u (3.5 ml), dodati su kalijum karbonat (261 mg, 1.89 mmol) i 4-bromobuten (147 mg, 0.943 mmol), i smeša je reagovala preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. MS: m/z = 611 [M+H]+
Korak 2
[0213] U dobijen sirovi proizvod iz koraku 1, dodato je 4 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (3.15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanaog natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. MS: m/z = 511 [M+H]+
Korak 3
[0214] Dobijeni sirovi proizvod u koraku 2, akrolein (102 mg, 1.83 mmol) i hidrat p-toluensulfonske kiseline (11.6 mg, 0.061 mmol) su rastvoreni u dihloroetanu (9.6 mL). Rastvor je mešan na 100°C u toku 6 sati. Pošto je reakcioni rastvor ostavljen da se ohladi do sobne temperature, dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstragovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje 16 (115 mg). MS: m/z = 549 [M+H]+
Korak 4
[0215] Jedinjenje 16 (66.4 mg, 0.121 mmol) i Hoveyda-Grubbs-ov katalizator druge generacije (60 mg, 0.139 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (10 mL). Rastvor je zagrejan do refluksa u toku 6 sati. Rastvarač reakcionog rastvora je zatim predestilovan, i dobijeni ostatak je grubo prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (etil acetat-metanol). MS: m/z = 521 [M+H]+
Korak 5
[0216] Dobijeno jedinjenje 17 u koraku 4 je optički razdvojeno da se dobije jedinjenje 18.
Kolona: CHIRALPAK IC/SFC (5 pm, i.d.250320 mm)
Brzina protoka: 20 mL/min
UV talasna dužina detekcije: 220 nm
Analitički uslovi: odnos kompozicije MeOH/CO2= 70/30 je održavan, i rastvor je poslat za 21 minut.
Korak 6
[0217] Jedinjenje 18 je podvrgnuto istoj reakciji kao u koraku 6 iz Primera 1 da bi se dobilo jedinjenje 11-72 (11 mg, prinos 74%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.93 (s, 1H), 10.42 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.68 (dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 4.61 (dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 3.83 (dt, J=21.2, 7.2Hz, 1H), 3.53 (dt, J=20.8, 6.8Hz, 1H), 3.39 (td, J=11.2, 4.4Hz, 1H), 3.04 (dd, J=10.8, 6.8Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.35 (dt, J=18.8, 4.8Hz, 1H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H).
Primer 4
[0218]
Korak 1
[0219] U rastvor jedinjenja 11 (326 mg, 0.59 mmol), jedinjenja 19 (87 mg, 0.77 mmol), i trifenilfosfina (307 mg, 1.18 mmol) u THF-u (3.5 mL), dodat je di-2-metoksietil azodikarboksilat (274 mg, 1.18 mmol) na 0°C, i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da se dobije jedinjenje 20 (293 mg, prinos 77%). MS: m/z = 653 [M+H]+
Korak 2
[0220] Jedinjenje 20 (287 mg, 0.44 mmol) je suspendovano u dioksanu (3.4 mL) i vodi (2.3 mL). U suspenziju, su dodati 2,6-lutidin (0.10 mL), natrijum vodonik perjodat (282 mg, 1.32 mmol), dihidrat kalijum osmijum (VI) kiseline (8.0 mg, 0.02 mmol) na 0°C, i smeša je zagrejana od 0°C na sobnu temperaturu u toku 5 sati. Reakcioni rastvor je proceđen sa Celite(R) i dodat je 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje 21 (223 mg, prinos 78%). MS: m/z = 655 [M+H]+ Korak 3
[0221] Jedinjenje 21 (192 mg, 0.29 mmol) je rastvoreno u 4 mol/L rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (1.47 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarač je destilovan, i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u toluenu (2.0 ml). U rastvor, dodata je katalitička količina sirćetne kiseline, i reakciona smeša je mešana na 90°C u toku 2 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela da bi se dobila smeša diastereomera. Dobijena smeša dijastereomera je optički razdvojena pomoću SFC da bi se dobilo jedinjenje 22 (69 mg, prinos 44%).
Kolona: Dve koleone, CHIRALPAK IC/SFC (5 pm, i.d.250320 mm), su korišćene u seriji.
Protočna brzina: 20 mL/min
UV talasna dužina detekcije: 220 nm
Uslovi frakcionisanja: odnos kompozicije MeOH/CO2= 65/35 je održavan, i rastvor je poslat za 35 minuta. MS: m/z = 537 [M+H]+
Korak 4
[0222] Jedinjenje 22 je podvrgnuto istoj reakciji kao u koraku 6 iz Primera 1 da se dobije jedinjenje 11-40. MS: m/z = 447 [M+H]+
Primer 5
[0223]
Korak 1
[0224] U rastvor jedinjenja 23 (1.59 g, 12.2 mmol) u DMF-u (16.0 mL), dodati su imidazol (0.998 g, 14.66 mmol) i t-butildimetilsilil hlorid (1.84 g, 12.21 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) i dobijeno je jedinjenje 24 (1.39 g, 47%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.47-3.55 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.88-1.95 (s, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 2H), 0.88-0.89 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.039 (s, 6H).
Korak 2
[0225] U rastvor jedinjenja 24 (400 mg, 0.164 mmol), jedinjenja 11 (700 mg, 1.26 mmol), i trifenilfosfina (660 mg, 2.52 mmol) u THF-u (7 mL), dodat je di-2-metoksietil azodikarboksilat (589 mg, 2.52 mmol) na 0°C, i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je grub i prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat).
Korak 3
[0226] U rastvor jedinjenja 25 (1.06 g, 1.35 mmol) u THF-u (10.0 mL), dodat je 1 mol/L rastvor TBAF u THF (1.63 mL, 1.63 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da se dobije jedinjenje 26 (720 mg, prinos 80%). MS: m/z = 669 [M+H]+
Korak 4
[0227] U rastvor jedinjenja 26 (720 mg, 1.08 mmol) u dihlorometanu (8.0 mL), dodat je Dess-Martinov perjodinan na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. U reakcioni rastvor, dodati su 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i smeša je ekstrahovana sa hloroform. Organski sloj je ispan sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvor je zatim predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) da se dobije jedinjenje 27 (393 mg, prinos 55%). MS: m/z = 667 [M+H]+
Korak 5
[0228] Rastvor jedinjenja 27 (393 mg, 0.59 mmol) u acetonitrilu (8.0 mL) je zagrejan do 60°C i mešan u toku 80 minuta. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u DMF (4.0 mL). U rastvor, dodati su cezijum karbonat (576 mg, 1.77 mmol) i benzill bromid (0.21 mL, 1.77 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (heksan-etil acetat) i optički razdvojen pomoću SFC da se dobije jedinjenje 28 (89 mg, prinos 28%).
Kolona: Dve kolone, CHIRALPAK IC/SFC (5 pm, i.d.250320 mm), su korišćene u seriji.
Brzina protoka: 20 mL/min
UV talasna dužina detekcije: 220 nm
Uslovi frakcionisanja: odnos kompozicije MeOH/CO2= 75/25 je održavan, rastvor je poslat za 45 minuta.
MS: m/z = 549 [M+H]+
Korak 6
[0229] Jedinjenje 28 je podvrgnuto istoj reakciji kao u koraku 6 iz Primera 1 da se dobije jedinjenje 11-4 (11 mg, prinos 74%). MS: m/z = 459 [M+H]+
[0230] Sledeća jedinjenja su bila takođe sintetizovana na isti način kao što je gore navedeno.
]1 ela[Tab
) ak tav (nas
[Tabela 2 ]
(nastavak)
3]ela[Tab
k)va sta(na
[Tabela 4 ]
(nastavak)
[Tabela 5 ]
(nastavak)
[Tabela 6 ]
(nastavak)
[Tabela 7 ]
(nastavak)
8[ela]Tab
)vaksta(na
[Tabela 9 ]
(nastavak)
[Tabela 10 ]
(nastavak)
[Tabela 11 ]
(nastavak)
12]ela[Tab
)vaksta(na
[Tabela 13 ]
[0231] Fizički podaci o svakom jedinjenju su dole prikazani.
[Tabela 14]
(nastavak)
[0232] Biološki primeri testiranja za jedinjenja prema prikazanom opisu su dole opisana.
[0233] Bilo koje od jedinjenja prema prikazanom opisu je zabeležilo inhibitorni efekat na virus integrazu.
[0234] Posebno, u dole opisanim postupcima procena, jedinjenje prema prikazanom opisu ima EC50 od poželjno 100 nM ili manji, poželjnije 10 nM ili manji, dalje poželjno 5 nM.
Primer testiranja 1: Aktivnost protiv HIV-a
[0235] Serijska razblaženja testiranog uzorka su pripremljena u na mikroploči sa 96-bunarčića (50 µL/bunarčiću).2.5 x 10<5>ćelija/mL MT-4 ćelijske suspenzije je raspoređeno 100 µL/bunarčiću na ploču koja sadrži testirani uzorak. Zatim, rastvor HIV virusa je raspoređen 50 pL/bunarčiću. Ploča je pomešana sa mikserom za ploče i kultivisana u toku 4 dana u CO2inkubatoru. MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromid) rastvor je raspoređen 30 pL/bunarčiću. Ploča je reagovala u toku 1 sat u CO2inkubatoru.150 pL supernatanta je uklonjeno iz svakog bunarčića tako da nisu sakupljene ćelije. 150 pL rastvora za ćelijsku lizu je dodato u svaki bunarčić i bunarčići su promešani sa mikserom za ploče dok ćelije nisu potpuno lizirane. Apsorbanca pomešane ploče je merena na dve talasne dužine 560 nm i 690 nm sa čitačom ploča.50% HIV inhibitorna koncentracija (EC50) je određena iz koncentraciono zavisne krive pomoću sledeća 4 parametra logističkog modela uklapanja u koncentracionu krivu.
A = minimalna stopa inhibicije (negativna kontrola, 0%)
B = maksimalna stopa inhibicije (pozitivna kontrola, 100%)
C = koncentracija jedinjenja na tački infekcije
D = koeficijent nagiba
x = koncentracija jedinjenja
y = stopa inhibicije (%)
(Rezultati)
[0236]
[Tabela 15]
(nastavak)
[0237] Rezultati testiranja su pokazali da jedinjenje prema prikazanom opisu, uključujući jedinjenja prema prikazanom pronalasku, ima visoku anti-HIV aktivnost, prema tome otkriveno je da jedinjenje prema prikazanom opisu, uključujući jedinjenja prema prikazanom pronalasku, su korisna kao lek za HIV.
Primer testiranja 2: Test procene rezistentnosti
[0238] Serijska razblaženja testiranog uzorka su pripremljena na mikroploči sa 96-bunarčića (50 µL/bunarčića). 2.5 x 10<5>ćelija/mL HeLa-CD4 ćelijske suspenzije je raspoređeno 100 pL/bunarčiću na ploču koja sadrži testirani uzorak. Zatim, rastvor HIV virusa (divlji soj i mutirani soj) je raspoređen na 50 pL/bunarčiću. Ploča je pomešana sa mikserom za ploče i kultivisana u toku 3 dana u CO2inkubatoru. Supernatant kulture u svakom bunarčiću je uklonjen usisavanjem. Pufer za ćelijsku lizu u kA u kompletu za testiranje reportera je raspoređen 100 pL/bunarčiću, i ploča je zamrznuta u zamrzivaču (-80°C). Zamrznuta ploča u zamrzivaču je otopljena na sobnoj temperaturi, zatim pomešana sa mikserom za ploče i centrifugirana na 1,200 oum u toku 5 minuta. Supernatant svakog bunarčića je rapoređen po 20 pL/bunarčiću na mikroploči sa a 96-bunarčića (CRNA). Hemiluminescentni reagens u kompletu za testiranje reportera je raspoređen 100 pL/bunarčiću i reagovao je na sobnoj temperaturi u toku približno 1 sat. Zatim, meren je intenzitet luminescencije pomoću MicroBeta TRILUX.50% HIV inhibitorna koncentracija (EC50) je određena iz koncentraciono zavisne krive pomoću sledeća 4 parametra logističkog modela uklapanja u krivu.
A = minimalna stopa inhibicije (negativna kontrola, 0%)
B = maksimalna stopa inhibicije (pozitivna kontrola, 100%)
C = koncentracija jedinjenja u tački infekcije
D = koeficijent nagiba
x = koncentracija jedinjenja
y = stopa inhibicije (%)
[0239] Stepen rezistentnosti (relativna promena- fold change (FC)) svakog mutiranog soja je izračunata prema sledećem izrazu.
FC = EC50 mutiranog soja/ EC50 prirodnog soja
(Rezultati)
[0240] FC za mutirani soj 1 (E138K/G140S/Q148H/N155H) i FC za mutirani soj 2 (E92Q/E138T/G140S/Q148H) su prikazani u tabeli.
[Tabela 161
(nastavak)
[0241] Iz gornjih rezultata testiranja, otkriveno je da jedinjenja prikazanog opisa, uključujući jedinjenja prema prikazanom pronalasku, imaju visoku granicu otpornosti i manje je verovatno da stvore HIV rezistentne viruse.
Primer testiranja 3: CYP inhibicioni test
[0242] Stepeni u kojima su količine odgovarajućih proizvedenih metabolita inhibirane su procenjivani u komercijalno dostupnim sakupljenim mikrozomima humane jetre pomoću O-deetilacije 7-etoksirezorufina (CYP1A2), metil-hidroksilationa tolbutamida (CYP2C9), 4’-hidroksilacije mefenitoina (CYP2C19), O-demetilacije dekstrometorfana (CYP2D6), i hidroksilacije terfenadina (CYPSA4), koji su tipični supstrati metaboličkih reakcija pet humanih glavnih CYP molekulskih vrsta (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4), kao indeksa.
[0243] Reakcioni uslovi su bili kao što sledi: supstrat, 0.5 mmol/L etoksirezorufin (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamid (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoin (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfan (CYP2D6), 1 µmol/L terfenadin (CYP3A4); reakciona vremena, 15 minuta; reakciona temperatura, 37°C; enzim, sakupljeni mikrozomi humane jetre 0.2 mg proteina/mL; koncentracija jedinjenja prema prikazanom opisu, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
[0244] Svaka od pet vrsta supstrata, mikrozmi humane jetre, ili jedinjenje prema prikazanom opisu u 50 mmol/L Hepes pufera je dodato na ploče sa 96-bunarčića u gore opisanom sastavu, i NADPH, kao koenzim, je dodat da inicira metaboličku reakciju. Posle inkubacije na 37°C u toku 15 minuta, rastvor metanol/acetonitril = 1/1 (V/V) je dodat da zaustavi reakciju. Posle centrifugiranja na 3000 oum u toku 15 minuta, rezorufin (CYP1A2 metabolit) u centrifugiranom supernatantu je kvantifikovan pomoću fluorescentnog brojača sa višestrukim oznakama ili LC/MS/MS, i tolbutamid hidroksid (CYP2C9 metabolit), mefenitoin 4’-hidroksid (CYP2C19 metabolite), dekstrorfan (CYP2D6 metabolit), i terfenadin alkohol (CYP3A4 metabolit) u centrifugiranim supernatantima su kvantifikovani pomoću LC/MS/MS.
[0245] Jedino rastvarač DMSO, koji je korišćen za rastvaranje jedinjenja, je dodat u reakcioni rastvor umesto jedinjenja prema prikazanom opisu, i smeša je korišćena kao kontrola (100%). Preostala aktivnost (%) je izračunata, i IC50je izračunat inverznom procenom zasnovanom na logističkom modelu pomoću koncentracija i odnosa supresije.
Primer testiranja 4: CYPSA4 (MDZ) MBI test
[0246] Ovaj test u vezi inhibicije CYPSA4 pomoću jedinjenja prema prikazanom opisu je da proceni sposobnost inhibicije zasnovane na mehanizmu (MBI) da poboljša inhibitorni efekat, izazvan metaboličkom reakcijom, jedinjenja prikazanog opisa. Inhibicija CYP3A4 je procenjen korišćenjem sakupljenih mikrozoma humane jetre pomoću reakcije 1-hidroksilacije midazolama (MDZ) kao markera reakcije.
[0247] Reakcioni uslovu su bili kao što sledi: supstrat, 10 µmol/L MDZ; pre-reakciono vreme, 0 ili 30 minuta; vreme metaboličke reakcije supstrata, 2 minuta; reakciona temperatura, 37°C; sadržaj proteina sakupljenih mikrozoma humane jetre, pre reakcije 0.5 mg/mL, u toku reakcije 0.05 mg/mL (sa 10-strukim razblaženjem); koncentracija jedinjenja prema prikazanom opisu pre reakcije, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke) ili 0.83, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
[0248] Sakupljeni mikrozomi humane jetre i rastvor jedinjenja prema prikazanom pronalasku u K-Pi puferu (pH 7.4) kao prereakcioni rastvor su dodati na ploču sa 96-bunačića u sastavu pre reakcije. Deo prereakcionog rastvora je premešten na drugu ploču sa 96-bunarčića, i 1/10 razblažena sa K-Pi puferom koji sadrži supstrat. NADPH kao koenzim je dodat da inicira reakciju kao marker reakciju (bez prereakcije: Preinkubacija 0 min). Posle prethodno određenog vremena reakcije, rastvor metanol/acetonitril = 1/1 (V/V) je dodat da zaustavi reakciju. Dodatno, dodat je NADPH u preostali prereakcioni rastvor da inicira prereakciju (Pre-reakcija je izvedena: Preinkubacija 30 min). Posle prethodno određenog vremena prereakcije, deo je premešten u drugu ploču, i 1/10 razblažena pomoću K-Pi pufera koji sadrži supstrat da inicira reakciju kao marker reakciju. Posle prethodno određenog vremena reakcije, rastvor metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) je dodat da zaustavi reakciju. Pošto je ploča u kojoj je izvedena svaka marker reakcija centrifugrana na 3000 oum u toku 15 minuta, 1-hidroksimidazolam u supernatantu je kvantifikovan pomoću LC/MS/MS.
[0249] Uzorak dobijen dodavanjem samo DMSO koji je rastvarač koji rastvara jedinjenje umesto jedinjenja prikazanog opisa u reakcinoj smeši je usvojen kao kontrola (100%). Preostala aktivnost (%) je izračunata u svakoj koncentraciji jedinjenja prikazanog opisa u poređenju sa kontrolom, i IC vrednost je izračunata pomoću reverzne pretpostavke pomoću logističkog modela pomoću koncentracije i stope inhibicije. Pomerena IC vrednost je izračunata od IC preinkubacije 0 min/IC Preinkubacije 30 min. Pomerna IC od 1.5 ili više se ocenjuje kao pozitivna (+), i pomerena IC od 1.0 ili manja je ocenjena kao negativna (-).
(Rezultat)
Jedinjenje I-15: (-)
Jedinjenje II-066: (-)
Primer testiranja 5: BA test
Materijali ipostupci za eksperimente za procenu oralne apsorpcije
[0250]
(1) Korišćene životinje: korišćeni su pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: pacovima je dozvoljeno da slobodnu uzimaju čvrstu hrani i sterilizovanu vodu iz slavine.
(3) Podešavanje doze i grupisanja: prethodno određena doza je oralno davana i intravenski davana. Grupe su podešena kao što sledi (doza je izmenjena na osnovu jedinjenja):
Oralno davanje: 2 do 60 pmol/kg ili 1 do 30 mg/kg (n = 2 do 3)
Intravensko davanje: 1 do 30 pmol/kg ili 0.5 do 10 mg/kg (n = 2 to 3)
(4) Priprema rastvora za doziranje: testirani uzorak je davan kao rastvor ili suspenzija za oralno davanje. Intravensko davanje je izvedeno posle rastvaranja.
(5) Načini davanja: Oralno davanje je izvedeno obavezno u stomak oralnom sondom. Intravensko davanje je izvedeno iz kaudalne vene pomoću šprica sa iglom.
(6) Evaluirana stavka: krv je sakupljena u toku vremena, i koncentracija jedinjenja prema prikazanom opisu u plazmi je merena pomoću LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: površina ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (AUC) je izračunata da izmeni koncentraciju jedinjenja prema prikazanom opisu u plazmi metodom analize u trenutku, i biodostupnosti (BA) jedinjenja prema prikazanom opisu je izračunata iz doznog odnosa i AUC odnosa između grupe oralnog davanja i grupe intravenskog davanja.
Primer testiranja 6: Test procene kliransa
Eksperimentalni materijali i postupci
[0251]
(1) Korišćene životinje: korišćeni su pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: pacovima je omogućeno da slobodno uzimaju čvrstu hranu i sterilizovanu vodu iz slavina.
(3) Podešavanje doze i grupisanja: prethodno određena doza je davana intravenski. Grupe su bile podešene kao što sledi: intravensko davanje: 1 pmol/kg (n = 2)
(4) Dobijanje rastvora za doziranje: testirani uzorak je rastvoren pomoću rastvarača dimetil sulfoksida/propilen glikol = 1/1 i davan je.
(5) Postupak davanja: testirani uzorak je davan u repnu venu preko šprica sa injekcionom iglom.
(6) Evaluaciona stavka: Krv je prikupljana tokom vremena, i koncentracija jedinjenja prema prikazanom pronalasku u plazmi je merena pomoću LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: ukupan klirens tela (CLtot) i poluživot eliminacije (tl/2) su izračunavani kao promena u koncentraciji jedinjenja prema prikazanom opisu u plazmi postupkom analize u trenutku.
Jedinjenje I-15: 0.111 mL/min/kg, 12.3 h
Jedinjenje 11-028: 0.102 mL/min/kg, 26.7 h
[0252] Rezultati su pokazali da jedinjenje prema prikazanom opisu imaju mali klirans i dugi poluživot, prema tome otkriveno je da je jedinjenje prema prikazanom opisu korisno kao inhibitor integraze sa dugim dejstvom.
Primer testiranja 7 (Test metaboličke stabilnosti)
[0253] Komercijalno dostupni sakupljeni mikrozomi humane jetre su reagovali sa jedinjenjem prema prikazanom opisu izvesno vreme. Odnos zaostajanja je izračunat upoređivanjem između reagovanog uzorka i neizreagovanog uzorka da se proceni stepen u kome je jedinjenje prikazanog opisa metabolizovano u jetri.
[0254] Reakcija je izvedena (oksidaciona reakcija) na 37°C u toku 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0.2 mL pufera (50 mmol/L Tris, HCl pH 7.4, 150 mmol/L kalijum hlorida, 10 mmol/L magnezijum hlorida) koji sadrži 0.5 mg proteina/mL mikrozoma humane jetre. Posle reakcije, 50 pL reakcionog rastvora je dodato u 100 pL rastvora metanol/acetonitril = 1/1 (v/v) i promešano, i smeša je centrifugirana na 3000 oum u toku 15 minuta. Jedinjenje prema prikazanom opisu u centrifugiranom supernatatu je kvantifikovano pomoću LC/MS/MS ili ekstrakcijom u čvrstoj fazi (SPE)/MS. Količina jedinjenja prema prikazanom opisu koja je zaostala posle reakcije je izračunata sa količinom jedinjenja na 0 minuta reakcije koja je definisana kao 100%.
[0255] (Rezultati) Odnos zaostajanja jedinjenja u koncentraciji od 0.5 µmol/L je prikazan u sledećoj tabeli.
[Tabela 171
Primer testiranja 8: Amesov test fluktuacije
[0256] Mutagenost jedinjenja prema prikazanom opisu je procenjivana. 20 pL zamrznutog čuvanog bacila tifusa pacova (Salmonella typhimurium TA98 soj, TA100 soj) je inokulisano na 10 mL tečnog hranjivog medijuma (2.5% oksoidne hranjive podloge Br.2), i ovo je bilo prekultivisano uz mućkanje na 37°C u toku 10 sati. Za TA98 soj, 7.70 do 8.00 mL bakterijskog rastvora je centrifugirano (2000 x g, 10 minuta) da se ukloni medijum za kulturu. Bakterija je suspendovana u Micro F puferu (K2HPO4: 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, trinatrijum citrat dihidrat: 0.25 g/L, i MgSO4•7H2O: 0.1 g/L) sa istom zapreminom kao korišćeni bakterijski rastvor za centrifugiranje. Suspenzija je dodata u 120 mL medijuma za izlaganje (Mikro F pufer koji sadrži biotin: 8 pg/mL, histidin: 0.2 pg/mL, i glukozu: 8 mg/mL). Za TA100 soj, 3.10 do 3.42 mL bakterijskog rastvora je dodato u 120 do 130 mL medijuma za izlaganje da bi se pripremio bakterijski rastvor za testiranje. Svakih 12 µL DMSO rastvora jedinjenja prema prikazanom opisu (nekoliko stupnjeva razblaženja iz maksimalne doze 50 mg/mL pri 2 do 3 strukom odnosu), DMSO kao negativna kontrola, i 50 pg/mL DMSO rastvora 4-nitrohinolin-1-oksida za TA98 soj, 0.25 pg/mL DMSO rastvora 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)akrilamidna za TA100 soj pod nemetaboličnim aktivacionim uslovima, 40 pg/mL DMSO rastvora 2-aminoantracena za TA98 soj, 20 pg/mL DMSO rastvora aminoantracena za TA100 soj pod uslovima aktiviranja metabolizma kao pozitivne kontrole, i 588 pL testiranog bakterijskog rastvora (mešoviti rastvor 498 µl testiranog bakterijskog rastvora i 90 pL S9 smeše pod uslovima aktivacije metabolizma) su pomešani i oni su bili kultivisani uz mućkanjena 37°C u toku 90 minuta. 460 pL bakterijskog rastvora izloženog jedinjenju prema prikazanom opisu je pomešano sa 2300 pL indikatora medijuma (Micro F pufer koji sadrži 8 pg/mL biotina, 0.2 pg/mL histidina, 8 mg/mL glukoze, 37.5 pg/mL bromokrezol ljubičastog), svakih 50 pL je raspoređeno na mikroploče sa 48 bunarčića/doza, i ovo je podvrgnuto stacionarnom kultivisanju na 37°C u toku 3 dana. Pošto se bunarčić koji sadrži bakteriju koja je stekla sposobnost rasta mutacijom gena enzima koji sintetiše aminokiseline (histidin) pretvara iz ljubičaste u žutu usled promene pH vrednosti, bunar za rast bakterije koji je postao žut u 48 otvora po dozi je bio prebrojan, i procenjen je poređenjem sa grupom za negativnu kontrolu. (-) znači da je mutagenost negativna, a (+) znači da je mutagenost pozitivna.
Primer testiranja 9: hERG test
[0257] U cilju procene rizika od produženja QT intervala elektrokardiograma jedinjenja prema pronalasku, efekti jedinjenja prema pronalasku na odloženu ispravljačku K<+>struju (IKr), koja igra važnu ulogu u procesu ventrikularne repolarizacije, je proučavan korišćenjem CHO ćelija koje eksprimiraju humani kanal gena sličnog „ether-a-go-go“ (hERG).
[0258] Pošto je ćelija zadržana na membranskom potencijalu od -80 mV pomoću postupka „patch clamp“ u režimu cele ćelije pomoću automatizovanog sistema „p „„atch clamp“ (““QPatch; Sophion Bioscience A/S) i dala je potencijal propuštanja-50 mV, IKrindukovan depolarizacionom stimulacijom na 20 mV u toku 2 sekunda i, dalje, zabeležena je repolarizacija stimulacije na -50 mV u toku 2 sekunde. Rastvor 0.1% dimetilsulfoksida u ekstracelularnom rastvoru (NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetanesulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH = 7.4) je korišćen kao noseće sredstvo. Noseće sredstvo i rastvor jedinjenja prema prikazanom opisu rastvorenog u objektivnoj koncentraciji u ekstracelularnom rastvoru su tim redom primenjeni na ćeliju u toku 7 minuta ili više na sobnoj temperaturi. Od dobijene IKr, apsolutna vrednost maksimalne repne struja je merena na osnovu vrednosti struje na potencijalu membrane u mirovanju pomoću softvera za analizu (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S). Maksimalna repna struja posle primene jedinjenja prema prikazanom opisu u odnosu na maksimalnu repnu struju posle primene sredstva je dalje izračunata kao stopa inhibicije da bi se procenio uticaj jedinjenja prema prikazanom opisu na IKr.
Primer testiranja 10: Test rastvorljivosti
[0259] Rastvorljivost jedinjenja prema prikazanom opisu je određena pod uslovima dodavanja 1% DMSO. Rastvor 10 mmol/L jedinjenja je pripremljen sa DMSO. 2 pL rastvora jedinjenja prema prikazanom opisu je tim redom dodato u 198 pL tečnosti JP-1 ili tečnosti JP-2. Posle mućkanja na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, pomešani rastvori su bili filtrirani usisavanjem. Filtrati su razblaženi 10-ili 100-struko sa metanol/voda = 1/1 (V/V) ili acetonitril/metanol/voda = 1/1/2 (V/V/V), i koncentracije u filtratima su merene apsolutnim postupkom kalibracione krive pomoću u filtratima su mereni postupkom apsolutne kalibracione krive pomoću LC/MS ili ekstrakcija na čvrstoj fazi (SPE)/MS.
[0260] Sastav tečnosti JP-1 je kao što sledi.
[0261] Voda je dodata u 2.0 g natrijum hlorida i 7.0 mL hlorovodonične kiseline da se dostigne 1000 mL.
[0262] Kompozicija tečnosti JP-2 je kao što sledi.
[0263] 1 zapremina vode je dodata u 1 zapreminu rastvora u kojoj je rastvoreno 3.40 g kalijum dihidrogen fosfata i 3.55 g anhidrovanog dinatrijum hidrogen fosfata u vodi da se dostigne 1000 mL.
Primer testiranja 11: Test rastvorljivosti praha
[0264] Odgovarajuća količina jedinjenja iz prikazanog opisa je smeštena u odgovarajuće kontejnere, i 200 pL tečnosti JP-1 (voda je dodata do 2.0 g natrijum hlorida i 7.0 mL hlorovodonične kiseline da bi se dostiglo 1000 mL), tečnosti JP-2 (1 zapremina vode je dodata u 1 zapreminu rastvora u kojoj 3.40 g kalijum dihidrogen fosfata i 3.55 g anhidrovanog dinatrijum hidrogen fosfata je rastvoreno u vodi da se dostigne 1000 mL), ili 20 mmol/L natrijum tauroholata (TCA) u tečnosti JP-2 (tečnost JP-2 je dodata u 1.08 g TCA da se dostigne 100 mL) je dodato u svaki kontejner. Kada je jedinjenje potpuno rastvoreno, odgovarajuća količina jedinjenja prema prikazanom opisu je dodata. Posle mućkanja u toku 1 sata na 37°C, smeša je proceđena, i 100 µL metanola je dodato u 100 µL svakog filtrata (dvostruko razblaženje). Stopa razblaženja je izmenjena kada je neophodno. Nedostatak mehurića vazduha i naslaga je potvrđen, i kontejneri su hermetički zatopljeni i mućkani. Jedinjenje prema prikazanom opisu je kvantifikovano postupkom apsolutne kalibracione krive pomoću HPLC.
Primer testiranja 12: Amesov test
[0265] Jedinjenje prema prikazanom opisu je procenjeno na mutagensot pomoću Amesovog testa sa Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535 i TA1537 sojevima i Escherichia coli WP2uvrA sojem kao bakterijskim sojevima za testiranje.0.1 mL DMSO rastvora jedinjenja prema opisu je pomešano sa 0.5 mL S9 mešavine pod uslovima metaboličke aktivacije ili 0.5 mL rastvora fosfatnog pufera i 0.1 mL svakog bakterijskog rastvora za testiranje pod nemetaboličkim uslovima aktivacije, i smeša je prekrivena na agarnu ploču sa minimumom glukoze zajedno sa 2 mL mekog agara za prekrivanje koje sadrži histidin i biotin, ili triptofan. U isto vreme, slični testovi su izvedeni kao negativna kontrola substance (DMSO) i pozitivna kontrola substance (2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil) akrilamid, natrijum azid, 9-aminoakridin, ili 2-aminoantracen). Posle kultivisanja na 37°C u toku 48 sati, reverzibilne kolonije koje su se javile su prebrojane i procenjene upoređivanjem sa negativnom kontrolnom grupom. Kada broj reverzibilnih kolonija poraste na koncentraciono zavisan način i postane dva ili više puta broj kolonija negativne kontrole grupe, određena je pozitivnost (+).
Test Primer 13: Navov test
[0266] Za svrhe procene rizika aritmogeneze jedinjenja prema prikazanom opisu, efekti jedinjenja prema prikazanom pronalasku na Na<+>struju (INa), koji igraju važnu ulogu u postupku depolarizacije miokarda, je ispitivan pomoću HEK ćelija koje eksprimuju naponski zasvistan natrijumov kanal (Nav 1.5 kanal) kodrian SCN5A genom.
[0267] Ćelija je zadržana na membranskom potencijalu od -100 mV snimana je pomoću postupka “patch clamp” u režimu cele ćelije pomoću automatizovanog “patch clamp” sistema (QPatch; Sophion Bioscience A/S), zatim INaindukovanom stimulacijom depolarizacije na -10 mV u toku 20 milisekundi. Rastvor 0.3% dimetilsulfoksida u ekstracelularnom rastvoru (NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glucose: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina): 10 mmol/L, TEA (tetraetilamonijum hidroksida): 10 mmol/L, pH = 7.4) je korišćen kao noseće sredstvo. Noseće sredstvo i rastvor jedinjenja prema prikazanom opisu rastvoren u objektivnoj koncentraciji u ekstraćelijskom rastvoru su bili tim redom primenjeni na ćeliju u toku 5 minuta ili više na sobnoj temperaturi. Od dobijene INa, apsolutna vrednost maksimalnog signala struje je merena na osnovu trenutne vrednosti na potencijalu membrane u mirovanju pomoću softvrera za analizu (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S). Maksimalni signal struje u vreme primene jedinjenja prema prikazanom opisu u odnosu na maksimalni signal stuje u vreme primene nosećeg sredstva je dalje izračunat da se proceni uticaj jedinjenja prema prikazanom opisu na INa.
(Rezultat)
Jedinjenje 1-2: 101%
Jedinjenje I-15: 92.1%
Jedinjenje II-31: 79%
[0268] Iz gornjih rezultata u kojima nije primećeno očigledno povećanje struje, otkriveno je da jedinjenje prema opisu, uključujući jedinjenje prema prikazanom pronalasku, malo utiče na aritmiju usled povećanja struje Na.
Primer testiranja 14: Test procene anti-HIV aktivnosti pomoću mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) zdravih ljudi
[0269] Serijska razblaženja testiranog uzorka su pripremljna na mikroploči od 96-bunarčića (50 µL/bunarčiću). 1.0 x 10<5>/bunarčiću PBMC stimulisani sa fitohemaglutininom (PHA) i HIV virusnim rastvorom su pomešani u potrebnom broju bunarčića i smeša je reagovala na 37°C u toku 1 sat. Posle reakcije, ćelijska suspenzicija je centrifugirana i supernatatnt je odbačen, i inficirane ćelije su dispergovane u medijumu za kulturu u potrenom broju bunarčića pri 150 µL/bunarčiću. Dobijeni medijum je raspoređen na 150 µL/bunarčiću na mikroploči od 96-bunarčića koja sadrži testirani uzorak. Ploča je pomešana sa mikseom za ploče i kultivisana u toku 4 dana u CO2inkubatoru. Aktivnost reverzne transkriptaze u kultivisanom medijumu je izmerena. 90% HIV inhibitorna koncentracija (EC90) je određena iz koncentraciono zavisne krive pomoću sledeća 4 parametra logističkog modela uklapanja u krivu.
A = minimalna stopa inhibicije (negativna kontrola, 0%)
B = maksimalna stopa inhibicije (pozitivna kontrola, 100%)
C = koncentracija jedinjenja u tački infekcije
D = koeficijent nagiba
x = koncentracija jedinjenja
y = stopa inhibicije (%)
(Rezultati)
Jedinjenje II-31: 0.73 nM
Jedinjenje II-51: 3.3 nM
Primer testiranja 15: Test procene Anti-HIV aktivnosti u prisustvu proteina humanog seruma
[0270] Serijska razblaženja testiranog uzorka su dobijena na mikroploči sa 96-bunarčića (50 pL/bunarčiću). Rastvor proteina humanog seruma (50% koncentracija proteina humanog seruma) je raspoređena 100 µL/bunarčića na mikroploču sa 96-bunarćiča koja sadrži testirani uzorak i dozvoljeno je da stoji sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Za ploču bez seruma, medijum za kultivisanje je raspoređen 100 µL/bunarčiću.3.0 x 10<5>/bunarčiću MT-4 ćelija 3 µL/bunarčiću HIV virusnog rastvora su pomešani u količini potrebnog broja bunarčića, i smeša je reagovala na 37°C u toku 1 sata. Posle reakcije, ćelijska suspenzija je centrifugirana i supernatant je odbačen, i inficirane ćelije su raspoređene u medijum za kultivisanje u količini potrebnog broja bunarčića 50 pL/bunarčiću, i raspoređene 50 µL/bunarčiću na poloču sa 96-bunarčića koja sadrži uzorak za testiranje i protein humanog seruma (krajnja koncentracija proteina humanog seruma:25%). Ploča je promešana sa mikserom za ploče i kultivisana u toku 4 dana u CO2inkubatoru. Rastvor MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromida) je raspoređen 30 µL/bunarčiću. Ploča je reagovala u toku 1 sati u CO2inkubatoru.150 pL supernatanta je uklonjeno iz svakog bunarčića tako da se ne sakupe ćelije.150 pL rastvora za lizu ćelije je dodato u svaki bunarčić i dobro je promešan sa mikserom za ploče do kompletne lize ćelija. Apsorbanca mešovite ploče je merena na dve talasne dužine 560 nm i 690 nm pomoću čitača mikroploče.50% HIV inhibitorna koncentracija (EC50) je određena iz koncentraciono zavisne krive pomoću sledeća 4 parametra logističnim modelom uklapanja u krivu.
A = minimalna stopa inhibicije (negativna kontrola, 0%)
B = maksimalna stopa inhibicije (pozitivna kontrola, 100%)
C = koncentracija jedinjenja u tački infekcije
D = koeficijent nagiba
x = koncentracija jedinjenja
y = stopa inhibicije (%)
[0271] Pomak potencije (PS) je takođe izračunat na osnovu donje ekspresije. Primetiti da PS je 100% ekstrapolaciona vrednost koncentracije proteina humanog seruma.
[0272] PS = 4 x (EC50 u prisustvu 25% proteina humanog seruma /EC50 bez prisustva proteina humanog seruma)
(Rezultat)
[0273] PS u prisustvu proteina humanog seruma je prikazan tabeli (100% ekstrapolirana vrednost).
Jedinjenje II-31: 364
Jedinjenje II-51: 236
Primer dobijanja
[0274] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku može biti davano kao farmaceutska kompozicija pomoću bilo kog konvencionalnog puta, naročito, enteralno, na primer, oralno, na primer, u obliku tablete ili kapsule, ili parenteralno, na primer, u obliku injekcije ili suspenzije, ili lokalno, na primer, u obliku losiona, gela, masti ili krema, ili u transnazalnom obliku ili obliku supozitorije. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema prikazanom pronalasku u slobodnom obliku ili u farmaceutski prihvatljivoj soli zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem može biti dobijena mešanjem, granulacijom ili postupkom oblaganja prema bilo kom konvencionalnom postupku. Na primer, oralna kompozicija može biti dobijena kao tableta, granula ili kapsula koja sadrži ekscipijent, sredstvo za dezintegraciju, vezivno sredstvo, lubricans, ili slično i aktivno sredstvo ili slično. Takođe, injektibilna kompozicija može biti dobijena kao rastvor ili suspenzija i može biti sterilisana. Injektibilna kompozicija može takođe sadržati sredstvo za održavanje, stabilizator, sredstvo za puferovanje i slično.
[INDUSTRIJSKA PRIMENJIVOST]
[0275] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku ima inhibitornu aktivnost integraze i/ili inhibitornu aktivnost na rast ćelija naspram virusa, naročito, HIV-a. Prema tome, jedinjenje prema prikazanom pronalasku je korisno u prevenciji ili lečenju različitih bolesti, virusnih infekcija (npr., AIDS) i slično uključujući integrazu.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je jedinjenje
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je jedinjenje
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je jedinjenje
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je jedinjenje
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od zahteva 1 do 9.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži a) jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 9, i b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 9, za upotrebu u terapiji.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 10 ili zahteva 11, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji HIV infekcije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 72
RS20240971A 2018-05-31 2019-05-30 Policiklični karbamoilpiridonski derivati za lečenje hiv-a RS65891B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018104156 2018-05-31
PCT/JP2019/021446 WO2019230858A1 (ja) 2018-05-31 2019-05-30 多環性カルバモイルピリドン誘導体
EP19810498.6A EP3805220B1 (en) 2018-05-31 2019-05-30 Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65891B1 true RS65891B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=68698918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240971A RS65891B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-30 Policiklični karbamoilpiridonski derivati za lečenje hiv-a

Country Status (37)

Country Link
US (3) US11649236B2 (sr)
EP (2) EP3805220B1 (sr)
JP (2) JP7328962B2 (sr)
KR (2) KR102741390B1 (sr)
CN (2) CN117327072A (sr)
AR (1) AR115455A1 (sr)
AU (2) AU2019277548B2 (sr)
BR (1) BR112020024077A2 (sr)
CA (1) CA3102063A1 (sr)
CL (1) CL2020003002A1 (sr)
CO (1) CO2020014294A2 (sr)
CR (2) CR20230571A (sr)
DK (1) DK3805220T3 (sr)
DO (1) DOP2020000221A (sr)
EA (1) EA202092921A1 (sr)
ES (1) ES2984245T3 (sr)
FI (1) FI3805220T3 (sr)
HR (1) HRP20241221T1 (sr)
HU (1) HUE068170T2 (sr)
IL (2) IL313474A (sr)
LT (1) LT3805220T (sr)
MA (1) MA52795B1 (sr)
MD (1) MD3805220T2 (sr)
MX (2) MX2020012176A (sr)
MY (1) MY198568A (sr)
NZ (1) NZ771017A (sr)
PE (2) PE20210477A1 (sr)
PH (1) PH12020552000A1 (sr)
PL (1) PL3805220T3 (sr)
PT (1) PT3805220T (sr)
RS (1) RS65891B1 (sr)
SG (1) SG11202011382PA (sr)
SI (1) SI3805220T1 (sr)
SM (1) SMT202400330T1 (sr)
UA (1) UA129229C2 (sr)
WO (1) WO2019230858A1 (sr)
ZA (1) ZA202007567B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202544011A (zh) 2019-03-22 2025-11-16 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
JP7776335B2 (ja) * 2019-11-28 2025-11-26 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドピラジン誘導体
TWI902729B (zh) * 2019-11-28 2025-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 以組合整合酶阻礙劑及抗ｈｉｖ藥為特徵之ｈｉｖ感染症的預防及治療用醫藥
JP7453399B2 (ja) 2020-02-24 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
EP4155312A4 (en) * 2020-05-21 2024-06-19 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. CONDENSED RING DERIVATIVES AND THEIR USE IN PHARMACY
MX2023001194A (es) * 2020-07-27 2023-04-20 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de la endonucleasa policiclicos dependientes de la capside para el tratamiento o la prevencion de la influenza.
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
PL4196479T3 (pl) * 2021-01-19 2024-03-18 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirydotriazynowe i ich zastosowania
CN117751118A (zh) * 2021-07-30 2024-03-22 吉斯凯(苏州)制药有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024061257A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
RU2329265C2 (ru) 2002-12-27 2008-07-20 Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П.Анджелетти Спа ТЕТРАГИДРО-4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
BRPI0610030B8 (pt) 2005-04-28 2022-01-11 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2007049675A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
AU2011221037A1 (en) 2010-02-26 2012-09-06 Japan Tobacco Inc. 1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as HIV integrase inhibitor
US9216995B2 (en) 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
PE20151499A1 (es) 2012-12-21 2015-10-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico
WO2014104279A1 (ja) 2012-12-27 2014-07-03 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
ES2656696T3 (es) 2013-05-17 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos heterocíclicos tricíclicos condensados como inhibidores de la integrasa del VIH
WO2014200880A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AU2014324829B2 (en) 2013-09-27 2017-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted Quinolizine Derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015199167A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体の製造方法および中間体
EP3196201B1 (en) 2014-08-22 2021-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
WO2016090545A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
EP3229804B1 (en) 2014-12-09 2020-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI695003B (zh) * 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3285582B1 (en) 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017087256A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
JP2020500866A (ja) 2016-12-02 2020-01-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物
EP3752144B1 (en) 2018-02-15 2022-12-28 Merck Sharp & Dohme LLC Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
MA52367A (fr) 2018-04-27 2021-03-03 Merck Sharp & Dohme Composés hétérocycliques tricycliques utiles en tant qu'inhibiteurs de l'intégrase du vih
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
MA52802A (fr) 2018-05-31 2021-04-14 Shionogi & Co Dérivé de pyridone polycyclique
ES2989103T3 (es) 2018-06-05 2024-11-25 Merck Sharp & Dohme Llc Compuestos de heterociclo tricíclico útiles como inhibidores de la integrasa del VIH
CN108957755B (zh) 2018-07-27 2021-04-30 京东方科技集团股份有限公司 一种显示组件及其控制方法、平视显示器及汽车
TW202544011A (zh) 2019-03-22 2025-11-16 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途

Also Published As

Publication number Publication date
MD3805220T2 (ro) 2024-10-31
AU2024200783A1 (en) 2024-02-29
US20210122751A1 (en) 2021-04-29
FI3805220T3 (fi) 2024-08-30
MY198568A (en) 2023-09-05
ES2984245T3 (es) 2024-10-29
PE20210477A1 (es) 2021-03-11
US20240352015A1 (en) 2024-10-24
CN112513042B (zh) 2023-09-29
BR112020024077A2 (pt) 2021-02-09
IL313474A (en) 2024-08-01
HRP20241221T1 (hr) 2024-12-06
IL279051A (en) 2021-01-31
AR115455A1 (es) 2021-01-20
KR20210015922A (ko) 2021-02-10
EP3805220A1 (en) 2021-04-14
MA52795B1 (fr) 2024-09-30
SG11202011382PA (en) 2020-12-30
PT3805220T (pt) 2024-08-16
MX2023010377A (es) 2023-09-12
CN117327072A (zh) 2024-01-02
EP3805220B1 (en) 2024-07-31
CR20200644A (es) 2021-02-05
JPWO2019230858A1 (ja) 2021-06-24
UA129229C2 (uk) 2025-02-19
MA52795A (fr) 2021-04-14
DOP2020000221A (es) 2021-03-15
NZ771017A (en) 2026-01-30
CL2020003002A1 (es) 2021-04-16
IL279051B2 (en) 2025-01-01
PE20251594A1 (es) 2025-06-16
MX2020012176A (es) 2021-01-29
US11649236B2 (en) 2023-05-16
CA3102063A1 (en) 2019-12-05
AU2019277548B2 (en) 2023-12-14
WO2019230858A1 (ja) 2019-12-05
SI3805220T1 (sl) 2024-10-30
AU2019277548A1 (en) 2021-01-14
SMT202400330T1 (it) 2024-09-16
JP7679427B2 (ja) 2025-05-19
EP4257137A2 (en) 2023-10-11
JP2023145723A (ja) 2023-10-11
DK3805220T3 (da) 2024-08-26
EP4257137A3 (en) 2023-11-01
KR20250002769A (ko) 2025-01-07
KR102741390B1 (ko) 2024-12-10
CO2020014294A2 (es) 2020-12-21
US20230227454A1 (en) 2023-07-20
ZA202007567B (en) 2022-04-28
JP7328962B2 (ja) 2023-08-17
CN112513042A (zh) 2021-03-16
PL3805220T3 (pl) 2024-11-04
US12139489B2 (en) 2024-11-12
EP3805220A4 (en) 2022-01-05
PH12020552000A1 (en) 2021-09-27
IL279051B1 (en) 2024-09-01
LT3805220T (lt) 2024-08-26
CR20230571A (es) 2024-01-22
HUE068170T2 (hu) 2024-12-28
EA202092921A1 (ru) 2021-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65891B1 (sr) Policiklični karbamoilpiridonski derivati za lečenje hiv-a
US11453669B2 (en) Polycyclic pyridone derivative
WO2021107065A1 (ja) 多環性ピリドピラジン誘導体
JP2023182723A (ja) 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物
JP2021091671A (ja) 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物
HK40043566A (en) Polycyclic pyridone derivative
HK40093123A (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv
BR122025006471A2 (pt) Derivado de carbamoilpiridona policíclica e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
EA042593B1 (ru) Полициклическое производное пиридона, полезное для лечения вич-инфекции, его фармацевтическая композиция и применение
EA047250B1 (ru) Полициклическое производное карбамоилпиридона
HK40041697B (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv
HK40041697A (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv