RS65851B1 - Upotreba antagonista il-17 za inhibiciju progresije strukturalnog oštećenja kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovo pronalazak se odnosi na metode za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom (PsA) (npr., pacijenti koji su prethodno lečeni biološkim preparatima, npr. TNF alfa inhibitorima, i pacijenti koji prethodno nisu lečeni biološkim lekovima) koristeći IL-17 antagonisti, npr., sekukinumab.

POZADINA PRONALASKA

[0002] PsA je hronična, sistemska inflamatorna bolest koja pogađa periferne zglobove, vezivno tkivo i aksijalni skelet, a može biti povezana sa psorijazom kože i noktiju (Boehncke i Menter (2013), Am J Clin Dermatol;14: 377-88 Gladman et al (2005) Ann Rheum Dis.; 64 (Suppl 2): ii14-17). PsA je višestruka bolest, uključujući sinovitis, entezitis, daktilitis, spondilitis, uveitis i inflamatornu bolest creva. Tradicionalni antireumatski lekovi koji modifikuju bolest (DMARD) uključuju metotreksat (MTKS), sulfasalazin, ciklopsorin i leflunomid i neadekvatni su za određeni broj pacijenata jer ovi lekovi samo delimično kontrolišu utvrđenu bolest (Mease PJ (2008) Psoriatic Arthritis. : Klippel et al, eds. Inhibitori faktora tumorske nekroze (TNF) su poboljšali upravljanje PsA poslednjih godina (Mease (2013) Curr Opin Rheumatol.;25:287-96; Mease i Armstrong (2014) Drugs 2014a; 74:423-41; Gossec et al. (2012) Ann Rheum Dis; 71:4-12 (2011) J Am Acad Dermatol 2011; 65:137-74), ali ne reaguju svi pacijenti na ove agense (tj. 40% pacijenata sa PsA) i mnogi i dalje doživljavaju značajno oštećenje fizičke funkcije, invalidnost i smanjen kvalitet života (Boehncke i Menter (2013) Am J Clin Dermatol 2013; 14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-17).

[0003] Propisana je ponovna terapija PsA ustekinumabom, monoklonskim antitelom usmerenim na p40 podjedinicu IL12 i IL23 (Rita Baron-Faust (2014) Reumatologi Netvork; 18. mart 2014, strane 1-5; Veitz et al. (2014); Expert opinon on beilogigal thearapy, br.515-526, br. (2014, Ithe journal of immunology, br.14, br.585-600). [0004] Prediktivno testiranje za lečenje autoimunih poremećaja sa anti-IL17A antitelima je otkriveno (WO 2012/082573 A1), kao i anti-IL17A antitelima za lečenje, između ostalog, PsA (WO 2006/013107 A1, VO 2077907 A1, i McInnes et al. (2011).

[0005] Otkriveno je poboljšanje simptoma nakon tretmana psorijaze/psorijatičnog artritisa sekukinumabom (Gottlieb et al. (2014); Annals of the Rheumatic disease, strana 1-1; Gottlieb et al. (2013); American Colleage of Theumatologiy Meeting , strane 1-4).

[0006] Približno dve trećine pacijenata sa PsA doživljava progresivno i nepovratno oštećenje strukture (npr. erozije, suženje zglobnog prostora (JSN), osteoliza, ankiloza, itd.) povezano sa različitim stepenom invaliditeta. U roku od 2 godine od početka PsA, skoro 50% pacijenata manifestuje ≥ 1 eroziju i nakon 10 godina praćenja 55% razvije ≥ 5 deformisanih zglobova (Kavanaugh et al (2014) Ann. Rheum. Dis. 73:1000-1006 ). Dok se pokazalo da neke terapije sprečavaju strukturno oštećenje kod pacijenata koji nisu bili naivni na TNF (npr. ustekinumab, videti Kavanaugh et al. (2014), supra), trenutno ne postoji biološka terapija koja sprečava napredovanje strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA koji su ranije imali TNF izloženost (tj. TNF neadekvatni odgovori [TNF-IR]).

[0007] Sve reference u opisu na metode lečenja ili dijagnostike odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) torganizma terapijom ili služe za dijagnostiku

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] U svetlu gore navedenog, postoji potreba da se razviju nove terapije koje inhibiraju progresiju strukturnih oštećenja povezanih sa PsA, posebno za pacijente sa PsA koji su TNF-IR.

[0009] Sve veći broj dokaza implicira interleukin-17A u patogenezi PsA. Povećani nivoi ćelija koje proizvode interleukin-17A nalaze se u cirkulaciji i zglobovima i psorijatičnim kožnim plakovima pacijenata (Jandus (2008) Arthritis Rheum; 58:2307-17; Kagami (2010) J Invest Dermatol;130:1373- 83 Lin (2011) J Immunol; 187: 490-500 ) Arthritis Rheumatol.;66:1272-81). Štaviše, studije faze 2 su pokazale da inhibiranje liganda interleukina-17A (McInnes et al. (2014) Ann Rheum Dis 2014;73:349-56) ili receptora (Mease et al. (2014) N Engl J Med; 370:2295-306) poboljšava znake i simptome PsA, iako efekat inhibicije interleukina-17A na strukturna oštećenja nije ranije pokazan.

[0010] Sekukinumab (AIN457) je potpuno humano monoklonsko anti-humano antitelo visokog afiniteta koje inhibira aktivnost interleukina-17A. U nedavnoj studiji dokaza o konceptu PsA (PoC) (AIN457A2206) (Primer 1), sekukinumab nije ispunio svoju primarnu krajnju tačku efikasnosti (proporcija ACR20 odgovora u 6. nedelji, u aktivnom odnosu na placebo). Međutim, veće studije, koje koriste poboljšani režim doziranja (Primer 2), sada pokazuju da je sekukinumab veoma efikasan u lečenju i znakova i simptoma PsA. Štaviše, radiografski podaci (primeri 3-4) ukazuju na to da je sekukinumab prvi biološki koji pokazuje značajnu inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, bez obzira na prethodni status terapije inhibitorom TNF (TNF-naivan u odnosu na prethodni tretman TNF) ili istovremenu primenu metotreksata. Koliko znamo, sekukinumab je prvi biološki koji pokazuje inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA koji su prethodno lečeni antagonistom TNF alfa (npr. TNF-IR pacijenti). Na primer, PsA ispitivanja sa ustekinumabom, antagonističkim anti-IL-12/23 p40 monoklonskim antitelom, nisu pokazala inhibiciju radiografske progresije oštećenja zglobova kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi TNF alfa antagonistu. Pošto IL-23 indukuje diferencijaciju naivnih CD4(+) T ćelija u visoko patogene pomoćne T ćelije (Th17/Th(IL-17)) koje proizvode IL-17, činjenica da sekukinumab inhibira radiografsku progresiju oštećenja zglobova u pacijenti koji su prethodno bili izloženi TNF alfa antagonistima, dok ustekinumab nije, neočekivano je.

[0011] shodno tome, ovde su otkriveni postupci za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenata, koji obuhvataju davanje antagonista IL-17 pacijentu kome je to potrebno. Ovde su takođe otkriveni postupci za smanjenje znakova i simptoma aktivnog PsA kod pacijenata sa PsA, inhibiranje progresije strukturnih (npr. kosti i/ili zglobova) oštećenja kod PsA pacijenta, i/ili poboljšanje fizičke funkcije kod PsA pacijenata, koji obuhvataju davanje antagonista IL-17 pacijentu kome je to potrebno. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je biološki naivan. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent ima biološko iskustvo. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent nije prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je imao neadekvatan odgovor na prethodni tretman sa TNF alfa antagonistom (TNF-neadekvatni odgovor (TNF-IR)). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri pomoću Van der Heijde-ovog ukupnog Sharp skora modifikovanog psorijatičnim artritisom (mTSS). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri erozijom i sužavanjem zglobnog prostora (JSN). U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, inhibirana je progresija erozije, sužavanje zglobnog prostora, fenomen olovke u čaši, proširenje zgloba, sužavanje zgloba, subluksacija, proliferacija kostiju, osteoliza i/ili ankiloza. U nekim realizacijama, otkrivene metode dalje obuhvataju davanje pacijentu DMARD, npr. metotreksata (MTKS). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antagonist se daje pacijentu intravenozno (i.v.) u dozi od oko 10 mg/kg svake druge nedelje tokom nedelje nulte, 2. i 4. i nakon toga se daje pacijentu subkutano (s.c.) u dozi od oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg mesečno (svake 4 nedelje), počev od 8. nedelje. U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, administriranje ja na pacijentu koji ima istovremenu npr. umereno do tešku psorijazu tipa plaka. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost u mTSS ≤ 0,5. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu liniju u skoru erozije od ≤ 0,3. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu liniju JSN skora od ≤ 0,2. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent se bira za lečenje na osnovu toga što je pacijentu prethodno primenjen TNF alfa antagonist. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, se primenjuje kao tečna farmaceutska kompozicija (npr. rekonstituisana iz liofilizata ili nerekonstituisana iz liofilizata, poželjno iz nerekonstituisanog liofilizat).

[0012] Inshodno tome, ovde su otkriveni postupci za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenata, koji obuhvataju davanje antagonista IL-17 pacijentu kome je to potrebno. Ovde su takođe otkriveni postupci za smanjenje znakova i simptoma aktivnog PsA kod pacijenata sa PsA, inhibiranje progresije strukturnih (npr. kosti i/ili zglobova) oštećenja kod PsA pacijenta, i/ili poboljšanje fizičke funkcije kod PsA pacijenata, koji obuhvataju davanje antagonista IL-17 pacijentu kome je to potrebno. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je biološki naivan. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent ima biološko iskustvo. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent nije prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je imao neadekvatan odgovor na prethodni tretman sa TNF alfa antagonistom (TNF-neadekvatni odgovor (TNF-IR)). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri pomoću Van der Heijde-ovog ukupnog Sharp skora modifikovanog psorijatičnim artritisom (mTSS). U nekim realizacijama pronalaska upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri erozijom i sužavanjem zglobnog prostora (JSN). U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, inhibirana je progresija erozije, sužavanje zglobnog prostora, fenomen olovke u čaši, proširenje zgloba, sužavanje zgloba, subluksacija, proliferacija kostiju, osteoliza i/ili ankiloza. U nekim realizacijama, otkrivene metode dalje obuhvataju davanje pacijentu DMARD, npr. metotreksata (MTKS). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antagonist se daje pacijentu intravenozno (i.v.) u dozi od oko 10 mg/kg svake druge nedelje tokom nedelje 0, 2 i 4 i nakon toga se daje pacijentu subkutano (s.c.) u dozi od oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg mesečno (svake 4 nedelje), počev od 8. nedelje. U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, pacijent ima istovremenu psorijazu (npr. istovremenu primenu). umerena do teška psorijaza tipa plaka). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost u mTSS ≤ 0,5. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu liniju u skoru erozije od ≤ 0,3. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu liniju JSN skora od ≤ 0,2. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent se bira za lečenje na osnovu toga što je pacijentu prethodno primenjen TNF alfa antagonist. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, se primenjuje kao tečna farmaceutska kompozicija (npr. rekonstituisana iz liofilizata ili nerekonstituisana iz liofilizata, poželjno iz nerekonstituisanog liofilizata).

[0013] Dodatno, ovde su otkriveni postupci za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koji obuhvataju davanje pacijentu oko 75 mg do oko 300 mg sekukinumaba (npr. oko 150 mg do oko 300 mg, npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) mesečno, pri čemu je pacijent prethodno lečen antagonistom TNF alfa.

[0014] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, koje obuhvataju davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 150 mg do oko 300 mg, npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) sekukinumaba mesečno, pri čemu je pacijent prethodno lečen antagonistom TNF alfa.

[0015] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, koje obuhvataju davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 150 mg-oko 300 mg, npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) sekukinumaba mesečno, pri čemu se pacijent bira za lečenje na osnovu toga što je prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0016] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koje se sastoje od selektivne administracije pacijentu oko 75 mg do oko 300 mg (npr. oko 150 mg - oko 300 mg, npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) sekukinumaba mesečno na osnovu toga što je pacijent prethodno lečen antagonistom TNF alfa.

[0017] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, koje obuhvataju davanje pacijentu oko 10 mg/kg sekukinumaba intravenskom injekcijom u nedeljama 0, 2 i 4, a nakon toga davanje pacijentu oko 150 mg ili oko 300 mg sekukinumaba subkutanom injekcijom počevši od 8. nedelje. U nekim realizacijama, pacijent je prethodno lečen antagonistom TNF alfa.

KRATAK OPIS SLIKA

[0018]

Slika 1. Dizajn studije AIN457F2306.

Slika 2A-C. Reakcije Američkog koledža za reumatologiju (ACR) tokom vremena od početne do 24. nedelje (Placebo-xontrolisana faza) i do 52. nedelje za subjekte koji su randomizirani na sekukinumab na početku. Prikazan je udeo subjekata sa 20% (Slika 2A), 50% (Slika 2B) i 70% (Slika 2C) u kriterijumima ACR odgovora (ACR 20, ACR 50 i ACR 70, respektivno) tokom vremena. .Podaci koji nedostaju su imputirani kao neodgovori do 24. nedelje; posmatrani podaci su prijavljeni od 24. do 52. nedelje. *P<0,05, **P<0,01 i ***P<0,001 u odnosu na placebo. Slika 3A-B. Srednja promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom oštrom rezultatu (vdH-mTSS) do 24. nedelje (Placebo-xontrolisana faza) i do 52. nedelje za subjekte koji su randomizovani na sekukinumab na početku. Prikazana je srednja promena u odnosu na početnu vrednost vdH-mTSS u 24. nedelji (Slika 3A) i 52. nedelji (slika 3B). Statističke analize 24. nedelje su procenjene korišćenjem neparametarskog ANCOVA modela, sa linearnom ekstrapolacijom za podatke koji nedostaju. Podaci do 52. nedelje predstavljaju one subjekte randomizirane na sekukinumab samo na početku. *P<0,05 u odnosu na placebo.

Slika 4A-B. Odgovori ACR-a do 24. nedelje kod subjekata koji nisu bili builoški naivni i ispitanici sa biološkim iskustvom (analiza imputacije bez odgovora). Udeo subjekata sa 20%, 50% i 70% poboljšanja u kriterijumima ACR odgovora (ACR 20, ACR 50 i ACR 70, respektivno) tokom vremena je prikazan za a) biološke naivne subjekte (Slika 4A) i biološke- iskusni (Slika 4B) subjekti. Podaci koji nedostaju su imputirani kao neodgovori. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 u odnosu na placebo. Nije bilo moguće statističko poređenje sa placebom za ACR 70 odgovor u 24. nedelji kod subjekata koji su imali biološko iskustvo zbog odsustva odgovora u placebo grupi.

Slika 5A-B. ACR odgovori tokom vremena do 24. nedelje kod subjekata sa i bez istovremenih MTKS (analiza imputacije bez odgovora). Proporcija subjekata sa poboljšanjem kriterijuma ACR odgovora od 20%, 50% i 70% (ACR 20, ACR 50 i ACR 70, respektivno) tokom vremena do 24. nedelje prikazan je za subjekte koji primaju istovremeni tretman metotreksatom (Slika 5A), i subjekti koji nisu istovremeno primali MTKS (Slika 5B). Podaci koji nedostaju su imputirani kao neodgovori. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 u odnosu na placebo.

Slika 6. Sekukinumab 75 mg i 150 mg je superiorniji u odnosu na placebo u inhibiciji progresije strukturnog oštećenja zgloba merenog vdH-mTSS u 24. nedelji. Cela populacija (FAS).

P < 0,05 u odnosu na placebo. Vrednosti koje nedostaju u 24. nedelji su imputirane linearnom ekstrapolacijom.

Slika 7. Kumulativna distribucija za 24. nedelju ukupan vdH-mTSS rezultat.

Slika 8. Ukupna progresija vdH-mTSS tokom vremena.

Slika 9A-B. Sekukinumab pokazuje značajnu inhibiciju strukturnog oštećenja i kod TNF-naivnih (Slika 9A) i TNF-neadekvatnih odgovora (Slika 9B) mereno pomoću vdH-mTSS.

Slika 10A-B. Srednje (+ standardna devijacija) promene mTSS-a za osobe koje su završile rendgenske snimke (tj. pacijente koji su imali rendgenske mere na početku, 16/24 nedelja i 52 nedelja) tokom dva vremenska perioda, od početne do 24. nedelje (slika 10A) i od 24. do 52. nedelje (slika 10B). IV, intravenozno; mTSS, modifikovani ukupan Sharp rezultat; SC, subkutano; SD, standardna devijacija

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0019] Predmet otkrića je da se obezbede postupci za inhibiciju strukturnih oštećenja (npr. kosti i/ili zglobova) kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom (PsA) koji koriste IL-17 antagoniste, npr., sekukinumab.

[0020] Termin "sadrži" obuhvata "uključuje" i "sastoji se", npr., kompozicija "koja sadrži" X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno, npr. X Y.

[0021] Kako se ovde koristi, izraz "inhibiranje progresije strukturnog oštećenja" je sinonim za "sprečavanje progresije strukturnog oštećenja" i koristi se za smanjenje, ukidanje ili usporavanje oštećenja kostiju i/ili zglobova koje je povezano sa PsA. Takvo oštećenje kostiju i/ili zglobova uključuje, na primer, eroziju, sužavanje zglobnog prostora (JSN), fenomen olovke u čaši, proširenje, sužavanje, subluksaciju, proliferaciju kostiju, osteolizu i/ili ankilozu. Postoje različite metode radiografskog bodovanja za merenje progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, na primer, modifikovani Steinbrocker, Sharp skor, mTSS (koji se takođe naziva vdH-mTSS) i Ratingen skor (videti, na primer, van der Heijde (2005) Ann Rheum. U nekim realizacijama, mTSS (takođe poznat kao vdH-mTSS) se koristi za procenu progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta. U nekim realizacijama, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu vrednost vdH-mTSS od < 0,57, ≤ 0,5, ≤ 0,3, ≤ 0,25, ≤ 0,20, ≤ 0,15, ≤, ≤ 0.5. ≤ 0,02, i može uključivati održavanje ovog efekta tokom vremena. Promena u odnosu na početnu vrednost može se meriti u bilo kojoj vremenskoj tački, na primer, 24 nedelje nakon početka lečenja, 52 nedelje nakon početka lečenja. U nekim realizacijama, inhibicija strukturne progresije je definisana kao promena mTSS skora od <0,5 u odnosu na početnu liniju.

[0022] Inhibicija progresije strukturnog oštećenja se takođe može proceniti analizom određenih tipova oštećenja veze i zglobova (npr. erozija, suženje zglobnog prostora (JSN), fenomen olovke u čaši, proširenje, sužavanje, subluksacija, proliferacija kostiju, osteoliza i/ili ankiloze). U nekim realizacijama, radiografsko snimanje erozije se koristi za procenu progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA. U nekim realizacijama, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu liniju u rezultatu erozije od < 0,35, ≤ 0,30, ≤ 0,25, ≤ 0,2, ≤ 0,15, ≤ 0,1, ≤ ≤ 0,0, ≤ 0,08, ≤ 0,1, ≤ 0,08. U nekim realizacijama, radiografsko snimanje JSN se koristi za procenu progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA. U nekim realizacijama, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu vrednost JSN skora od < 0,23, ≤ 0,20, ≤ 0,15, ≤ 0,10, < 0,05, ≤ ili 0,02.

[0023] Pored radiografskog snimanja, druge metode korisne za vizuelizaciju promena u strukturi kostiju i/ili zglobova uključuju MRI i ultrazvuk, npr. Pover Doppler i ultrazvuk sivih tonova (PDUS). Sistem bodovanja koji se koristi za procenu promena u strukturi kostiju i/ili zglobova zavisiće od režima vizuelizacije koji je izabrao lekar, npr. OMERACT-EULAR kompozitni PDUS skor se može koristiti za procenu sinovijalne aktivnosti kada se primenjuje PDUS.

[0024] Termin "oko" u odnosu na numeričku vrednost x znači, na primer, /-10%. Kada se koristi ispred numeričkog opsega ili liste brojeva, termin „oko“ primenjuje se na svaki broj u nizu, na primer, frazu „oko 1-5“ treba tumačiti kao „oko 1 – oko 5“, ili, na primer, frazu „oko 1, 2, 3, 4“ treba tumačiti kao „oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, itd.“

[0025] Reč "suštinski" ne isključuje "potpuno", npr. kompozicija koja je "suštinski slobodna" od Y može biti da je potpuno slobodna od Y. Tamo gde je potrebno, reč "suštinski" može biti izostavljena iz definicije obelodanjivanje.

[0026] Termin "antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na cela antitela. Prirodno "antitelo" je glikoprotein koji sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama. Svaki teški lanac se sastoji od varijabilnog regiona teškog lanca (ovde je skraćeno V<H>) i konstantnog regiona teškog lanca. Konstantni region teškog lanca se sastoji od tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac se sastoji od varijabilnog regiona lakog lanca (ovde je skraćeno VL) i konstantnog regiona lakog lanca. Konstantni region lakog lanca se sastoji od jednog domena, CL. V<H>i V<L>regioni se mogu dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane hipervarijabilne regione ili regione koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecane regionima koji su više konzervirani, nazvanim okvirni regioni (FR). Svaki V<H>i V<L>se sastoji od tri CDR-a i četiri FR-a raspoređena od amino-terminusa do karboksi-xraja u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Promenljivi regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji je u interakciji sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu posredovati u vezivanju imunoglobulina za tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1k) klasičnog sistema komplementa.

[0027] Termin "fragment koji se vezuje za antitelo" kako se ovde koristi, odnosi se na fragmente (uključujući pojedinačne lance) antitela koji zadržavaju sposobnost specifičnog vezivanja za antigen (npr., IL-17). Pokazalo se da se funkcija antitela za vezivanje antigena može izvršiti fragmentima antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih terminom "fragment koji se vezuje za antigen" antitela uključuju Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od V<L>, V<H>, CL i CH1 domena; F(ab)2 fragment, bivalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; Fd fragment koji se sastoji od VH i CH1 domena; Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela; dAb fragment (Vard et al., 1989 Nature 341:544-546), koji se sastoji od VH domena; i izolovani CDR. Primeri mesta za vezivanje antigena uključuju CDR-ove sekukinumaba kao što je navedeno u SEK ID BR: 1-6 i 11-13 (Tabela 1), poželjno CDR3 teškog lanca. Štaviše, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirani odvojenim genima, oni mogu biti spojeni, korišćenjem rekombinantnih metoda, pomoću sintetičkog linkera koji im omogućava da budu napravljeni kao jedan proteinski lanac u kome je VL i VH regioni se uparuju da formiraju monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (scFv); videti, npr., Bird et al., 1988 Science 242:423-426; i Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci.85:5879-5883). Ovakva jednolančana antitela takođe treba da budu obuhvaćena frazom "fragment koji se vezuje za antigen". Jednolančana antitela i drugi fragmenti koji se vezuju za antigen se dobijaju korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.

[0028] „Izolovano antitelo“, kako se ovde koristi, odnosi se na antitelo koje je suštinski oslobođeno drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr., izolovano antitelo koje se specifično vezuje za IL-17 je u suštini bez antitela koja specifično vezuju antigene druge nego IL-17). Izraz "monoklonsko antitelo" ili "kompozicija monoklonskog antitela" kako se ovde koristi odnosi se na preparat molekula antitela jednomolekularne kompozicije. Termin "humano antitelo", kako se ovde koristi, treba da obuhvati antitela koja imaju varijabilne regione u kojima su i okvirni i CDR regioni izvedeni iz sekvenci humanog porekla. "Ljudsko antitelo" ne mora da proizvodi ljudsko tkivo, ljudsko tkivo ili ljudska ćelija. Ljudska antitela iz ovog otkrića mogu uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani ljudskim sekvencama (npr. mutacije uvedene slučajnom ili specifičnom mutagenezom in vitro, dodavanjem N-nukleotida na spojevima in vivo tokom rekombinacije gena antitela ili somatskom mutacijom in vivo). U nekim realizacijama otkrivenih procesa i kompozicija, IL-17 antitelo je ljudsko antitelo, izolovano antitelo i/ili monoklonsko antitelo.

[0029] Termin "IL-17" se odnosi na IL-17A, ranije poznat kao CTLA8, i uključuje divlji tip IL-17A iz različitih vrsta (npr. čoveka, miša i majmuna), polimorfne varijante IL-17A, i funkcionalni ekvivalenti IL-17A. Funkcionalni ekvivalenti IL-17A prema ovom otkriću poželjno imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili čak 99% ukupne identičnosti sekvence sa divljim tipom IL -17A (npr. humani IL-17A), i značajno zadržavaju sposobnost da indukuju proizvodnju IL-6 od strane humanih dermalnih fibroblasta.

[0030] Termin "K<D>" je namenjen da se odnosi na brzinu disocijacije određene interakcije antitelo-antigen. Termin "K<D>", kako se ovde koristi, treba da se odnosi na konstantu disocijacije, koja se dobija iz odnosa Kd prema Ka (tj. Kd/Ka) i izražava se kao molarna koncentracija (M). K<D>vrednosti za antitela se mogu odrediti, na primer, korišćenjem površinske plazmonske rezonance ili biosenzorskog sistema (npr. Biacore®). U nekim realizacijama, antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, na primer, sekukinumab, vezuje humani IL-17 sa KD od ~ 100-250 pM.

[0031] Termin "afinitet" se odnosi na jačinu interakcije između antitela i antigena na pojedinačnim antigenskim mestima. Unutar svakog antigenskog mesta, varijabilni region "ruke" antitela interaguje kroz slabe nekovalentne sile sa antigenom na brojnim mestima; što je više interakcija, to je jači afinitet. Standardni testovi za procenu afiniteta vezivanja antitela prema IL-17 različitih vrsta su poznati u tehnici, uključujući, na primer, ELISA, Western blotove i RIA. Kinetika vezivanja (npr. afinitet vezivanja) antitela se takođe može proceniti standardnim testovima poznatim u tehnici, kao što je Biacore® analiza.

[0032] Antitelo koje "inhibira" jedno ili više ovih funkcionalnih svojstava IL-17 (npr., biohemijske, imunohemijske, ćelijske, fiziološke ili druge biološke aktivnosti, ili slično) kako je određeno u skladu sa metodologijama poznatim u struci i ovde opisanim, a podrazumevaće se da se odnosi na statistički značajno smanjenje određene aktivnosti u odnosu na onu koja se vidi u odsustvu antitela (ili kada je prisutno kontrolno antitelo irelevantne specifičnosti). Antitelo koje inhibira aktivnost IL-17 utiče na statistički značajno smanjenje, npr., za najmanje oko 10% izmerenog parametra, za najmanje 50%, 80% ili 90%, a u određenim realizacijama opisanih metoda i kompozicija, IL-17 antitelo koje se koristi može inhibirati više od 95%, 98% ili 99% funkcionalne aktivnosti IL-17.

[0033] "Inhibirati IL-6" kako se ovde koristi odnosi se na sposobnost IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen (npr. sekukinumab) da smanji proizvodnju IL-6 iz primarnih humanih dermalnih fibroblasta. Proizvodnja IL-6 u primarnim humanim (dermalnim) fibroblastima zavisi od IL-17 (Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). Ukratko, humani dermalni fibroblasti se stimulišu sa rekombinantnim IL-17 u prisustvu različitih koncentracija IL-17 vezujućeg molekula ili humanog IL-17 receptora sa Fc delom. Himerno anti-CD25 antitelo Simulect® (baziliksimab) može se pogodno koristiti kao negativna kontrola. Supernatant se uzima posle stimulacije od 16 h i ispituje se na IL-6 pomoću ELISA. Antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, na primer, sekukinumab, obično ima IC50 za inhibiciju proizvodnje IL-6 (u prisustvu 1 nM humanog IL-17) od oko 50 nM ili manje (npr. od oko 0,01). do oko 50 nM) kada se testira kao gore, tj. pomenuta inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnju IL-6 indukovanu hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima. U nekim realizacijama opisanih metoda upotrebe i kompleta, IL-17 antitela ili njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen, na primer, sekukinumab, i njegovi funkcionalni derivati imaju IC<50>za inhibiciju proizvodnje IL-6 kao što je gore definisano od oko 20 nM ili manje, poželjnije od oko 10 nM ili manje, poželjnije od oko 5 nM ili manje, poželjnije od oko 2 nM ili manje, poželjnije od oko 1 nM ili manje.

[0034] Termin "derivat", osim ako nije drugačije naznačeno, koristi se da definiše varijante sekvence amino kiselina i kovalentne modifikacije (npr. pegilacija, deamidacija, hidroksilacija, fosforilacija, metilacija, itd.) IL-17 antitela ili antigena.

njegov vezujući fragment, npr., sekukinumab, prema ovom pronalasku, npr. specificirane sekvence (npr. varijabilnog domena). "Funkcionalni derivat" uključuje molekul koji ima kvalitativnu biološku aktivnost zajedničku sa otkrivenim IL-17 antitelima. Funkcionalni derivat uključuje fragmente i peptidne analoge IL-17 antitela kako je ovde otkriveno. Fragmenti obuhvataju regione unutar sekvence polipeptida u skladu sa ovim otkrićem, npr., određene sekvence. Funkcionalni derivati IL-17 antitela koji su ovde otkriveni (npr. funkcionalni derivati sekukinumaba) poželjno sadrže VH i/ili VL domene koji imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% , ili čak 99% ukupnog identiteta sekvence sa VH i/ili VL sekvencama IL-17 antitela i njihovim fragmentima koji se vezuju za antigen koji su ovde otkriveni (npr. VH i/ili VL sekvence iz Tabele 1), i u suštini zadržavaju sposobnost da vezuju humani IL-17 ili, na primer, inhibiraju proizvodnju IL-6 humanih dermalnih fibroblasta indukovanih IL-17.

[0035] Izraz "suštinski identičan" znači da će relevantna aminokiselinska ili nukleotidna sekvenca (npr. V<H>ili V<L>domen) biti identična ili će imati nebitne razlike (npr. kroz konzervirane aminokiselinske supstitucije) u poređenju sa određenim referentna sekvenca. Nebitne razlike uključuju manje promene amino kiselina, kao što su 1 ili 2 supstitucije u sekvenci od 5 aminokiselina određenog regiona (npr. V<H>ili V<L>domen). U slučaju antitela, drugo antitelo ima istu specifičnost i ima najmanje 50% afiniteta istog. Sekvence koje su suštinski identične (npr., najmanje oko 85% identičnosti sekvence) sekvencama koje su ovde otkrivene su takođe deo ove prijave. U nekim realizacijama, identitet sekvence derivata IL-17 antitela (npr. derivata sekukinumaba, npr. bioslično antitela sekukinumaba) može biti oko 90% ili više, npr. 90%, 91%, 92%, 93% , 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili više u odnosu na otkrivene sekvence.

[0036] "Identitet" u odnosu na nativni polipeptid i njegov funkcionalni derivat je ovde definisan kao procenat aminokiselinskih ostataka u sekvenci kandidata koji su identični sa ostacima odgovarajućeg prirodnog polipeptida, nakon poravnanja sekvenci i uvođenja praznina, ako je potrebno, da bi se postigao maksimalni procenat identiteta, a ne uzimajući u obzir bilo kakve konzervativne zamene kao deo identiteta sekvence. Niti N- ili C-terminalni produžeci ni umetci se ne mogu tumačiti kao smanjenje identiteta. Metode i kompjuterski programi za poravnanje su dobro poznati. Procenat identiteta se može odrediti standardnim algoritmima poravnanja, na primer, osnovnim alatom za pretragu lokalnog poravnanja (BLAST) koji su opisali Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403410); algoritam Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444453); ili algoritam Meyersa et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 1117). Skup parametara može biti matrica ocenjivanja Blosum 62 sa kaznom jaza od 12, kaznom za proširenje jaza od 4 i kaznom jaza pomeranja okvira od 5. Procenat identiteta između dve aminokiselinske ili nukleotidne sekvence takođe se može odrediti korišćenjem algoritma E. Meyersa i W. Millera ((1989) CABIOS, 4:11-17) koji je ugrađen u program ALIGN (verzija 2.0), koristeći tabelu ostatka težine PAM120, kaznu za dužinu razmaka od 12 i kaznu za prazninu od 4.

[0037] "Aminokiselina(e)" se odnosi na sve L-α-amino kiseline koje se javljaju u prirodi, npr., i uključuju D-amino kiseline. Izraz "varijanta aminokiselinske sekvence" odnosi se na molekule sa određenim razlikama u njihovim aminokiselinskim sekvencama u poređenju sa sekvencama prema ovom pronalasku. Varijante aminokiselinske sekvence antitela u skladu sa ovim otkrićem, npr., određene sekvence, i dalje imaju sposobnost da vežu humani IL-17 ili, npr., inhibiraju proizvodnju IL-6 IL-17 indukovanih humanih dermalnih fibroblasta. Varijante aminokiselinske sekvence uključuju supstitucione varijante (one koje imaju uklonjen najmanje jedan aminokiselinski ostatak i drugačiju aminokiselinu ubačenu na njeno mesto na istoj poziciji u polipeptidu u skladu sa ovim otkrićem), insercione varijante (one sa jednim ili više aminokiselina kiseline umetnute neposredno pored aminokiseline na određenoj poziciji u polipeptidu u skladu sa ovim otkrićem) i delecione varijante (one sa jednom ili više amino kiselina uklonjenih u polipeptidu u skladu sa ovim otkrićem).

[0038] Kako se ovde koristi, "mesečno" se koristi da znači 30 dana ili 4 nedelje, kako kontekst može da diktira.

[0039] Kako se ovde koristi, fraza "biološki naivan" odnosi se na PsA pacijenta koji nije prethodno lečen biološkim agensom, na primer, ustekinumabom, TNF alfa inhibitorom, itd. Kako se ovde koristi, fraza "biološki- iskusan" odnosi se na PsA pacijenta koji je prethodno lečen biološkim agensom za PsA, npr., ustekinumabom, TNF alfa inhibitorom, itd. Kako se ovde koriste, fraze "nije prethodno lečen antagonistom TNF" i "TNF naivan" odnose se na PsA pacijenta koji nije prethodno lečen TNF alfa inhibitorom za PsA. Kako se ovde koristi, fraze „ranije je lečen antagonistom TNF“ i „doživeo je TNF“ odnose se na PsA pacijenta koji je prethodno lečen TNF alfa inhibitorom (npr. infliksimab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab). Uključuje pacijente koji su bili refraktorni ili su imali neadekvatan odgovor na terapiju TNF alfa inhibitorom, kao i pacijente koji su prekinuli terapiju TNF alfa inhibitorom iz razloga bezbednosti ili podnošljivosti. Kao što se ovde koristi, fraze „imao neadekvatan odgovor na prethodni tretman sa TNF antagonistom“, „TNF-neadekvatan odgovor“ i „TNF-IR“ odnose se na PsA pacijenta koji je prethodno lečen TNF alfa inhibitorom za PsA ( na primer, infliksimab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab), ali čiji simptomi (npr. simptomi kože i/ili zglobova) nisu bili adekvatno kontrolisani TNF alfa inhibitorom (npr., pacijent sa aktivnim PsA uprkos najmanje 4 nedelje, u najmanje 8 nedelja, najmanje 3 meseca, najmanje 14 nedelja ili najmanje 4 meseca lečenja korišćenjem odobrene doze anti-TNF agensa). U nekim realizacijama otkrivenih metoda, kompleta, IL-17 antagonista i upotrebe, pacijent je biološki naivan, sa biološkim iskustvom, TNF naivan, TNF iskusan ili TNF-IR.

[0040] Kako se ovde koristi, "odabir" i "odabrano" u odnosu na pacijenta se koristi da znači da je određeni pacijent specifično izabran iz veće grupe pacijenata na osnovu (zbog) da određeni pacijent ima unapred određen kriterijuma. Slično, "selektivno lečenje" se odnosi na pružanje lečenja pacijentu koji ima određenu bolest, pri čemu se taj pacijent posebno bira iz veće grupe pacijenata na osnovu određenog pacijenta koji ima unapred određene kriterijume. Slično, "selektivno davanje" se odnosi na davanje leka pacijentu koji je posebno izabran iz veće grupe pacijenata na osnovu (zbog toga) da određeni pacijent ima unapred određene kriterijume. Odabirom, selektivnim lečenjem i selektivnom primenom, podrazumeva se da se pacijentu daje personalizovana terapija zasnovana na pacijentovoj ličnoj istoriji (npr.

prethodne terapijske intervencije, npr. prethodni tretman biološkim lekovima, npr. prethodni tretman sa TNF alfa). antagonista) i/ili biologije, umesto da im se daje standardni režim lečenja zasnovan isključivo na pacijentu koji ima određenu bolest. Odabir, u odnosu na metod lečenja kako se ovde koristi, ne odnosi se na slučajni tretman pacijenta koji ima određene kriterijume, već se odnosi na namerni izbor da se pacijentu primeni tretman na osnovu pacijenta koji ima određene kriterijume. Dakle, selektivni tretman/administracija se razlikuje od standardnog lečenja/administriranja, koji daje određeni lek svim pacijentima sa datom bolešću, bez obzira na njihovu istoriju i/ili biologiju.

[0041] Kako se ovde koristi, "odabir pacijenta za lečenje na osnovu toga što je pacijent prethodno lečen antagonistom TNF" i slično se koristi da znači da je određeni PsA pacijent izabran iz veće grupe ili pacijenata sa PsA na osnovu na prethodnom izlaganju tog konkretnog pacijenta TNF alfa antagonistu. U nekim realizacijama opisanih metoda, kompleta, IL-17 antagonista i upotrebe, pacijent sa PsA se bira za lečenje antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) na osnovu toga da je pacijentu prethodno primenjen TNF alfa antagonist.

[0042] Kako se ovde koristi, "DMARD" se odnosi na antireumatski lek koji modifikuje bolest, npr. metotreksat.

[0043] Kako se ovde koristi, "aktivni PsA" se odnosi na aktivni psorijatični artritis, definisan kao >3 otečena i >3 osetljiva zgloba. U nekim realizacijama, pacijent koji se leči ima aktivni PsA.

[0044] Kako je ovde korišćeno, pacijent koji ima "istovremenu psorijazu" odnosi se na PsA pacijenta koji dodatno ima psorijazu tipa plaka. U nekim realizacijama opisanih metoda, kompleta, IL-17 antagonista i upotrebe, pacijent ima istovremenu psorijazu, npr., istovremenu umerenu do tešku psorijazu tipa plaka. Kliničari obično definišu umerenu do tešku psorijazu kao pacijente koji imaju površinu tela (BSA) > 10 ili površinu psorijaze i indeks ozbiljnosti (PASI) > 10, zajedno sa dermatološkim indeksom kvaliteta života (DLKI) > 10 (videti, npr., Mrowietz et al. (2011) Arch. Dermatol. Res.

303:1-10).

IL-17 Antagonisti

[0045] Različiti otkriveni procesi, kompleti i metode koriste IL-17 antagonist, npr., IL-17 vezujući molekul (npr. rastvorljivi IL-17 receptor, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili Molekul koji vezuje IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili njegov fragment koji se vezuje za antigen). U nekim realizacijama, IL-17 antagonist je IL-17 vezujući molekul, poželjno IL-7 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.

[0046] U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3, pri čemu navedeni CDR1 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:1, pomenuti CDR2 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:2, i navedeni CDR3 ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:3. U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži najmanje jedan varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (VL') koji sadrži hipervarijabilne regione CDR1', CDR2' i CDR3', pri čemu navedeni CDR1' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:4, pomenuti CDR2' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:5 i navedeni CDR3' ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:6. U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (VH) koji sadrži hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, pri čemu navedeni CDR1-x ima aminokiselinu sekvenca SEK ID BR:11, pri čemu navedeni CDR2-x ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:12, a navedeni CDR3-x ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:13.

[0047] U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži najmanje jedan VH domen imunoglobulina (Ig) i najmanje jedan VL domen imunoglobulina, pri čemu: a) Ig V<H>domen sadrži (npr. u sekvenci): i) hipervarijabilni regioni CDR1, CDR2 i CDR3, pri čemu navedeni CDR1 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:1, navedeni CDR2 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:2, a navedeni CDR3 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:3; ili ii) hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, pri čemu navedeni CDR1-x ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:11, navedeni CDR2-x ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:12, i navedeni CDR3 -x koji ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:13; i b) Ig V<L>domen sadrži (npr., u sekvenci) hipervarijabilne regione CDR1', CDR2' i CDR3', pri čemu navedeni CDR1' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:4, navedeni CDR2' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR :5, i navedeni CDR3' ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:6.

[0048] U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži: a) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:8; b) varijabilni domen lakog lanca Ig (V<L>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:10; c) Ig V<H>domen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:8 i Ig V<L>domen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:10; d) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3; e) Ig V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; f) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13; g) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3 i Ig VL domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; ili h) Ig VH domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13 i Ig V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR: 5 i SEK ID BR:6.

[0049] Radi lakšeg snalaženja, aminokiselinske sekvence hipervarijabilnih regiona monoklonskog antitela sekukinumaba, zasnovane na Kabat definiciji i utvrđene rendgenskom analizom i korišćenjem pristupa Chothije i saradnika, date su u tabeli 1., ispod.

Tabela 1: Aminokiselinske sekvence hipervarijabilnih regiona monoklonskih antitela sekukinumaba.

[0050] U poželjnim realizacijama, domeni konstantnog regiona poželjno takođe sadrže pogodne humane domene konstantnog regiona, na primer kako je opisano u "Sekuencence of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health. DNK koja kodira V<L>sekukinumaba je navedena u SEK ID BR:9. DNK koja kodira VH sekukinumaba je navedena u SEK ID BR:7.

[0051] U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen (npr., sekukinumab) sadrži tri CDR-a SEK ID BR: 10. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri CDR-a SEK ID BR: 8. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri CDR-a SEK ID BR:10 i tri CDR-a SEK ID BR:8. CDR-ovi SEK ID BR:8 i SEK ID BR:10 mogu se naći u tabeli 1.

[0052] U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži laki lanac SEK ID BR: 14. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži teški lanac SEK ID BR: NO: 15. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži laki lanac SEK ID BR: 14 i teški domen SEK ID BR: 15. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži tri CDR-a SEK ID BR: 14. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži tri CDR-a SEK ID BR:15. U drugim realizacijama, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri CDR-a SEK ID BR: 14 i tri CDR-a SEK ID BR: 15. CDR-ovi SEK ID BR: 14 i SEK ID BR: 15 mogu naći u tabeli 1.

[0053] Hipervarijabilni regioni mogu biti povezani sa bilo kojom vrstom okvirnih regiona, mada je poželjno da su ljudskog porekla. Pogodni okvirni regioni su opisani u Kabat E.A. et al, ibid. Poželjni okvir teškog lanca je ljudski okvir teškog lanca, na primer antitela sekukinumaba. Sastoji se u nizu, npr. FR1 (amino kiselina 1 do 30 SEK ID BR: 8), FR2 (amino kiselina 36 do 49 SEK ID BR: 8), FR3 (amino kiselina 67 do 98 SEK ID BR: 8) i FR4 (amino kiselina 117 do 127 od SEK ID BR:8) regiona. Uzimajući u obzir utvrđene hipervarijabilne regione sekukinumaba rendgenskom analizom, drugi poželjni okvir teškog lanca sastoji se od sekvence FR1-x (amino kiselina 1 do 25 SEK ID BR: 8), FR2-x (amino kiselina 36 do 49 SEK ID BR:8), FR3-x (amino kiselina 61 do 95 od SEK ID BR:8) i FR4 (amino kiselina 119 do 127 od SEK ID BR:8) regiona. Na sličan način, okvir lakog lanca sastoji se, u sekvenci, od FR1' (amino kiselina 1 do 23 SEK ID BR:10), FR2' (amino kiselina 36 do 50 SEK ID BR:10), FR3' ( aminokiselina 58 do 89 SEK ID BR:10) i FR4' (amino kiselina 99 do 109 SEK ID BR:10) regioni.

[0054] U jednom aspektu, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, na primer, sekukinumab, je humano IL-17 antitelo koje sadrži najmanje: a) teški lanac imunoglobulina ili njegov fragment koji sadrži varijabilni domen koji sadrži, u sekvenci, hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3 i njihov konstantni deo ili fragment humanog teškog lanca; navedeni CDR1 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 1, navedeni CDR2 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 2, i navedeni CDR3 ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR: 3; ili b) laki lanac imunoglobulina ili njegov fragment koji sadrži varijabilni domen koji sadrži, u sekvenci, hipervarijabilne regione CDR1', CDR2' i CDR3' i njihov konstantni deo ili fragment ljudskog lakog lanca, pomenuti CDR1' koji ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 4, pomenuti CDR2' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 5, a navedeni CDR3' ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR: 6.

[0055] U jednoj primeni pronalaska, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je izabran od jednolančanog antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji sadrži mesto za vezivanje antigena koje sadrži: a) prvi domen koji sadrži, u sekvenci, hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3, navedeni CDR1 ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:1, navedeni CDR2 ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:2, a navedeni CDR3 ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:3 ; i b) drugi domen koji sadrži, u sekvenci, hipervarijabilne regione CDR1', CDR2' i CDR3', pri čemu navedeni CDR1' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:4, navedeni CDR2' ima sekvencu aminokiselina SEK ID BR:5 i navedeni CDR3' ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR:6; i c) peptidni linker koji je vezan ili za N-terminalni ekstremitet prvog domena i za C-terminalni ekstremitet drugog domena ili za C-terminalni ekstremitet prvog domena i za N-terminalni ekstremitet drugi domen.

[0056] Alternativno, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen kako se koristi u opisanim metodama može da sadrži derivat IL-17 antitela koji je ovde izložen sekvencom (npr., pegilovana verzija sekukinumaba). Alternativno, V<H>ili V<L>domen IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji se koristi u opisanim metodama može imati V<H>ili V<L>domene koji su suštinski identični VH ili VL domenima koji su ovde navedeni (npr. SEK ID BR: 8 i 10). Ljudsko IL-17 antitelo koje je ovde otkriveno može da sadrži teški lanac koji je suštinski identičan onom navedenom kao SEK ID BR: 15 i/ili laki lanac koji je suštinski identičan onom datom kao SEK ID BR: 14. IL-17 antitelo opisano ovde može da sadrži teški lanac koji sadrži SEK ID BR: 15 i laki lanac koji sadrži SEK ID BR: 14. Humano IL-17 antitelo opisano ovde može da sadrži: a) jedan teški lanac, koji sadrži promenljivu domen koji ima aminokiselinsku sekvencu suštinski identičnu onoj prikazanoj u SEK ID BR: 8 i konstantni deo humanog teškog lanca; i b) jedan laki lanac, koji sadrži varijabilni domen koji ima aminokiselinsku sekvencu suštinski identičnu onoj prikazanoj u SEK ID BR: 10 i konstantni deo humanog lakog lanca.

[0057] Alternativno, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se koristi u opisanim metodama može biti varijanta aminokiselinske sekvence referentnih IL-17 antitela koja su ovde izložena. Otkriće takođe uključuje IL-17 antitela ili njihove fragmente koji se vezuju za antigen (npr. sekukinumab) u kojima je jedan ili više aminokiselinskih ostataka V<H>ili V<L>domena sekukinumaba (npr. Cis97 lakog lanca), obično samo nekoliko (npr. 1-10) se menja; na primer mutacijom, na primer, mutagenezom usmerenom na mesto odgovarajućih DNK sekvenci. U svim takvim slučajevima derivata i varijanti, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je sposoban da inhibira aktivnost od oko 1 nM (= 30 ng/ml) humanog IL-17 u koncentraciji od oko 50 nM ili manje oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, pomenuta inhibitorna aktivnost se meri na IL-6 proizvodnju indukovanu hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima kao što je opisano u Primeru 1 WO 2006/013107.

[0058] U nekim realizacijama, IL-17 antitela ili njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen, na primer, sekukinumab, vezuju se za epitop zrelog humanog IL-17 koji sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Pro Thr125, Ile127, Val128, Hys129. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, vezuje se za epitop zrelog humanog IL-17 koji sadrži Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, vezuje se za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela humana IL-17 lanca, a navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val125, Thr Pro126, Ile127, Val128, Hys129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu. Šema numerisanja ostataka koja se koristi za definisanje ovih epitopa zasniva se na ostatku jedan koji je prva aminokiselina zrelog proteina (tj. IL-17A kome nedostaje signalni peptid od 23 aminokiseline N-terminalnog signala i počinje sa glicinom). Sekvenca za nezreli IL-17A je navedena u Swiss-Prot unosu K16552. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima KD od oko 100-200 pM. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima IC<50>od oko 0,4 nM za in vitro neutralizaciju biološke aktivnosti od oko 0,67 nM humanog IL-17A. U nekim realizacijama, apsolutna biodostupnost subkutano (s.c.) primenjenog IL-17 antitela ima opseg od oko 60 - oko 80%, npr., oko 76%. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab, ima poluvreme eliminacije od oko 4 nedelje (npr. oko 23 do oko 35 dana, oko 23 do oko 30 dana, npr., oko 30 dana). U nekim realizacijama, IL-17 antitelo (kao što je sekukinumab) ima T<max>od oko 7-8 dana.

[0059] Posebno poželjna antitela na IL-17 ili njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen koji se koriste u opisanim metodama su ljudska antitela, posebno sekukinumab kao što je opisano u Primerima 1 i 2 WO 2006/013107. Sekukinumab je rekombinantno visoko afinitetno, potpuno humano monoklonsko anti-humani interleukin-17A (IL-17A, IL-17) antitelo izotipa IgG1/kappa koje je trenutno u kliničkim ispitivanjima za lečenje imunski posredovanih inflamatornih stanja. Sekukinumab (videti, npr., WO2006/013107 i WO2007/117749) ima veoma visok afinitet prema IL-17, tj. K<D>od oko 100-200 pM i IC50 za in vitro neutralizaciju biološke aktivnosti čoveka 0M.67 IL-17A od oko 0,4 nM. Dakle, sekukinumab inhibira antigen u molarnom odnosu od oko 1:1. Ovaj visoki afinitet vezivanja čini antitelo sekukinumaba posebno pogodnim za terapeutske primene. Štaviše, utvrđeno je da sekukinumab ima veoma dug polu-život (~4 nedelje), što omogućava produžene periode između primene, što je izuzetno svojstvo pri lečenju hroničnih doživotnih poremećaja, kao što je PsA.

[0060] Drugi poželjni antagonisti IL-17 za upotrebu u opisanim metodama, kompletima i režimima su broadalumab i drugi antagonisti navedeni u U.S. br. 7,767,206 (WO08054603) i antitela na IL-17 navedena u US patentima br.: 8,057,794; 8,003,099; 8,110,191; i 7,838,638 i US objavljene patentne prijave br.: 20120034656 i 20110027290.

Metode lečenja i upotrebe antagonista IL-17

[0061] Otkriveni IL-17 antagonisti, npr., IL-17 vezujući molekuli (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju IL-17 receptor (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen), može se koristiti in vitro, ex vivo ili inkorporirati u farmaceutske kompozicije i davati pojedincima (npr. ljudskim pacijentima) in vivo da inhibira progresiju strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, npr., kod pacijenata sa PsA koji nisu prethodno lečeni TNF inhibitorom (TNF-naivni pacijenti) i pacijenti sa PsA koji su prethodno lečeni TNF inhibitorom, npr. pacijenti koji su lečeni TNF inhibitorom, ali koji su imali neadekvatan odgovor (npr. manje nego što je poželjno) za to (TNF-IR pacijenti).

[0062] Antagonisti IL-17, npr., IL-17 vezujući molekuli (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili receptor fragment koji se vezuje za antigen), može se koristiti kao farmaceutska kompozicija kada se kombinuje sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Takav sastav može da sadrži, pored antagonista IL-17, nosače, različite razblaživače, punila, soli, pufere, stabilizatore, solubilizatore i druge materijale dobro poznate u tehnici. Karakteristike nosača će zavisiti od načina primene. Farmaceutske kompozicije za upotrebu u opisanim postupcima mogu takođe da sadrže dodatne terapeutske agense za lečenje određenog ciljanog poremećaja. Na primer, farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži antiinflamatorna sredstva. Takvi dodatni faktori i/ili agensi mogu biti uključeni u farmaceutsku kompoziciju da bi proizveli sinergistički efekat sa IL-17 vezujućim molekulima, ili da bi minimizirali neželjene efekte izazvane IL-17 antagonistima, npr., IL-17 vezujućim molekulima (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr., sekukinumab) ili molekuli koji se vezuju za IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili njegov fragment koji se vezuje za antigen).

[0063] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u opisanim metodama mogu se proizvesti na konvencionalni način. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija je obezbeđena u liofilizovanom obliku. Za neposrednu primenu rastvori se u odgovarajućem vodenom nosaču, na primer sterilnoj vodi za injekcije ili sterilnom puferovanom fiziološkom rastvoru. Ako se smatra poželjnim da se napravi rastvor veće zapremine za primenu infuzijom, a ne bolusnom injekcijom, može biti korisno ugraditi humani serumski albumin ili heparinizovanu krv pacijenta u fiziološki rastvor , a u vreme formulacije. Prisustvo viška takvog fiziološki inertnog proteina sprečava gubitak antitela adsorpcijom na zidove kontejnera i cevi koje se koriste sa rastvorom za infuziju. Ako se koristi albumin, odgovarajuća koncentracija je od 0,5 do 4,5% težine fiziološkog rastvora. Druge formulacije sadrže tečne ili liofilizovane formulacije.

[0064] Antitela, npr., antitela na IL-17, tipično se formulišu ili u vodenom obliku spremnom za parenteralnu primenu ili kao liofilizati za rekonstituciju sa odgovarajućim razblaživačem pre primene. U nekim realizacijama otkrivenih metoda i upotreba, IL-17 antagonist, npr., IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, je formulisan kao liofilizat. Odgovarajuće formulacije liofilizata mogu se rekonstituisati u maloj zapremini tečnosti (npr. 1 ml) da bi se omogućila potkožna primena i mogu se dobiti rastvori sa niskim nivoom agregacije antitela. Upotreba antitela kao aktivnog sastojka farmaceutskih preparata je sada široko rasprostranjena, uključujući proizvode HERCEPTINTM (trastuzumab), RITUKS-ANTM (rituksimab), SINAGISTM (palivizumab) itd. Tehnike prečišćavanja antitela na farmaceutski stepen su dobro poznate. umetnost. Kada je terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr., IL-17 vezujućih molekula (npr., IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili molekula koji vezuju IL-17 receptor (npr. IL-17, IL-17, IL-17, IL-17). receptorsko antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen) se primenjuje intravenskom, kožnom ili subkutanom injekcijom, IL-17 antagonist će biti u obliku parenteralno prihvatljivog rastvora bez pirogena. Farmaceutska kompozicija za intravensku, kožnu ili subkutanu injekciju može sadržati, pored antagonista IL-17, izotonični vehikulum kao što je natrijum hlorid, Ringerova, dekstroza, dekstroza i natrijum hlorid, laktirani Ringerov ili drugi nosač poznat u u satnju tehnike.

[0065] Odgovarajuća doza će varirati u zavisnosti od, na primer, određenih antagonista IL-17, na primer, IL-17 vezujućih molekula (npr., IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, na primer, sekukinumab) ili IL-17 molekule koji se vezuju za receptor (npr., antitelo za receptor IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen) koji će se koristiti, domaćin, način primene i priroda i težina stanja koje se leči, kao i priroda prethodnih tretmana koje pacijent je podvrgnut. Na kraju, zdravstveni radnik će odlučiti o količini antagonista IL-17 sa kojom će lečiti svakog pojedinačnog pacijenta. U nekim realizacijama, zdravstveni radnik može da daje male doze IL-17 antagonista i posmatra odgovor pacijenta. U drugim realizacijama, početne doze IL-17 antagonista primenjene pacijentu su visoke, a zatim se titriraju naniže dok se ne pojave znaci relapsa. Veće doze antagonista IL-17 se mogu davati sve dok se ne postigne optimalni terapeutski efekat za pacijenta, a doza se generalno ne povećava dalje.

[0066] U praksi primene nekih od metoda lečenja ili upotrebe ovog otkrića, terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr. IL-17 vezujućeg molekula (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, na primer, sekukinumab) ili molekul koji vezuje IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili njegov fragment koji se vezuje za antigen) se daje pacijentu, npr., sisaru (npr. čoveku). Iako se podrazumeva da opisane metode obezbeđuju lečenje pacijenata sa PsA korišćenjem antagonista IL-17 (npr. sekukinumab), to ne isključuje da, ako se pacijent konačno leči antagonistom IL-17, takav da je terapija sa IL-17 antagonistima nužno monoterapija. Zaista, ako je pacijent izabran za lečenje antagonistom IL-17, onda se IL-17 antagonist (npr. sekukinumab) može primeniti u skladu sa metodama iz ovog otkrića, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim agensima i terapijama za lečenje PsA pacijenti, na primer, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim sredstvom za PsA, kao što je imunosupresivni agens, antireumatski lek koji modifikuje bolest (DMARD) (npr. MTKS), lek za kontrolu bola (npr. tramadol ili paracetamol), steroid (npr. prednizon), nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), antagonist citokina, anabolik za kosti, antiresorptivni lek za kosti i njihove kombinacije (npr. dvostruke i trostruke terapije). Kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa, antagonist IL-17 se može primeniti ili istovremeno sa drugim agensom, ili uzastopno. Ako se primenjuje uzastopno, lekar koji sprovodi terapiju će odlučiti o odgovarajućem redosledu primene antagonista IL-17 u kombinaciji sa drugim agensima, kao i o odgovarajućim dozama za istovremeni isporuku.

[0067] Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i agensi za kontrolu bola korisni u kombinaciji sa sekukinumabom za lečenje pacijenata sa PsA uključuju derivate propionske kiseline, derivate sirćetne kiseline, derivate enolne kiseline, derivate fenaminske kiseline, Cox inhibitore, npr., lumirakoksib, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, oksaprozin, indometacin, sulindak, etodolak, ketorolak, nabumeton, aspirin, naproksen, valdekoksib, etorikoksib, MK0966; rofekoksib, acetominofen, Celekoksib, diklofenak, tramadol, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, izoksikam, mefanamik kiselinu, meklofenamsku kiselinu, flufenaminsku kiselinu, tolfenamin, valdekoksib, parekoksib, etodolak, indometacin, aspirin, ibuprofen, firokoksib. DMARDs korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17, na primer, sekukinumabom, za lečenje pacijenata sa PsA uključuju metotreksat (MTX), antimalarijske lekove (npr. hidroksihlorokin i hlorokin), sulfasalazin, leflunomid, azatiosporin, milosporin, solju zlata , ciklofosfamid, D-penicilamin, minociklin, auranofin, takrolimus, miokrizin, hlorambucil. Steroidi (npr. glukokortikoidi) korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17, na primer, sekukinumabom, za lečenje pacijenata sa PsA uključuju, prednizolon, prednizon, deksametazon, kortizol, kortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, betammetanodrozoloon, betammetanodrom , deoksikortikosteron, aldosteron.

[0068] Biološki agensi korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17, na primer, sekukinumabom, za lečenje pacijenata sa PsA uključuju ADALIMLTMAB (Humira®), ETANERCEPT (Enbrel®), INFLIKSIMAB (Remicade®; TA-650), CERTOLI-ZUMAB PEGOL (Cimzia®; CDP870), GOLIMUMAB (Simponi®; CNTO148), ANAKINAS (Kineret®), RITUKSIMAB (Ritukan®; MabThera®), ABATACEPT (Orencia®), TOCILIZUMAS (RoActra®) antagonisti integrina (TISABRI® (natalizumab)), IL-1 antagonisti (ACZ885 (Ilaris), AnakinAS (Kineret®)), CD4 antagonisti, drugi antagonisti IL-17 (LI2439821, RG4934, AMG827, SCH904013, ME700413, ME700413 CAT-2200), IL-23 antagonisti, IL-20 antagonisti, IL-6 antagonisti, TNF alfa antagonisti (npr. TNF alfa antagonisti ili antagonisti TNF alfa receptora, npr. pegsunercept, itd.), (BLiS antagonisti, Atacicept, Benlista®/ LimphoStat-B® (belimumab)), inhibitori P38, antagonisti CD20 (Ocrelizumab, Ofatumumab (Arzerra®)), antagonisti interferona gama (Fontolizumab).

[0069] IL-17 antagonist, npr., sekukinumab, se prikladno primenjuje parenteralno, intravenozno, npr., u antekubitalnu ili drugu perifernu venu, intramuskularno ili subkutano. Trajanje intravenske (i.v.) terapije korišćenjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku će varirati u zavisnosti od težine bolesti koja se leči i stanja i ličnog odgovora svakog pojedinačnog pacijenta. Takođe se razmatra subkutana (s.c.) terapija korišćenjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku. Zdravstveni radnik će odlučiti o odgovarajućem trajanju i.v. ili s.c. terapiju i vreme primene terapije, koristeći farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska. Preferirani režimi doziranja i tretmana (uključujući režim indukcije i održavanja) za lečenje pacijenata sa PsA dati su u PCT prijavi br. PCT/US2011/064307.

[0070] U jednom aspektu, IL-17 antagonist (npr. sekukinumab) se daje pacijentu intravenozno (i.v.) u dozi od oko 10 mg/kg svake druge nedelje tokom nedelje 0, 2 i 4, a nakon toga se daje pacijentu subkutano (s.c.) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) mesečno, počevši od 8. nedelje. Na ovaj način, pacijentu se dozira i.v. sa oko 10 mg/kg tokom nedelje 0, 2, 4, a zatim se pacijentu daje s.c. sa oko 75 mg do oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumab) tokom nedelje 8, 12, 16, 20, itd.

[0071] U drugom aspektu, IL-17 antagonist (npr., sekukinumab) se daje pacijentu s.c. na oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) nedeljno tokom nedelja 0, 1, 2 i 3, a nakon toga se daje pacijentu s.c. na oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) mesečno (svake 4 nedelje), počevši od 4. nedelje. Na ovaj način, pacijentu se dozira s.c. sa oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumab) tokom nedelja i to 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20 itd.

[0072] Alternativno, IL-17 antagonist, npr., IL-17 vezujući molekul (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili IL-17 receptor vezujući molekul (npr. IL -17 receptor, IL-17 receptor, IL-17, IL-17 receptor). antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment) se može primeniti pacijentu bez režima punjenja, npr. sekukinumab se može primeniti pacijentu s.c. na oko 75 mg do oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) svake 4 nedelje (mesečno). Na ovaj način, pacijentu se dozira s.c. sa oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumab) tokom 0, 4, 8, 12, 16, 20 nedelje, itd.

[0073] Razumeće se da može biti potrebna eskalacija doze (npr. tokom faze indukcije i/ili održavanja) za određene pacijente, na primer, pacijente koji pokazuju neadekvatan odgovor na lečenje antagonistima IL-17, npr., IL-17 vezujuće molekule (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili molekule koji vezuju za IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili njegov fragment koji se vezuje za antigen). Dakle, s.c. doze sekukinumaba mogu biti veće od oko 75 mg do oko 300 mg s.c., na primer, oko 80 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, itd.; shodno tome, i.v. doze mogu biti veće od oko 10 mg/kg, na primer, oko 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, itd. Takođe će se razumeti da smanjenje doze takođe može biti potrebno (npr. tokom faze indukcije i/ili održavanja) za određene pacijente, npr. , sekukinumab). Prema tome, doze sekukinumaba mogu biti manje od oko 75 mg do oko 300 mg s.c., na primer, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 80 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, 250 mg , itd.; shodno tome, i.v. doze mogu biti manje od oko 10 mg/kg, npr. oko 9 mg/kg, 8 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg itd. U nekim realizacijama, IL-17 antagonist, npr., IL-17 vezujući molekul (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili IL-17 receptor vezujući molekul (npr., IL-17 receptor antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen) se može primeniti pacijentu u početnoj dozi, npr., od 75 mg ili 150 mg isporučenoj s.c., a doza se zatim povećava na 150 mg ili 300 mg ako je potrebno i kako odredi lekar.

[0074] U nekim realizacijama, upotrebljena doza će biti diktirana od strane određenog pacijenta. Na primer, u nekim realizacijama, pacijenti sa pratećom umerenom do teškom plak psorijazom, koji prethodno nisu uspeli u lečenju biološkim (npr. TNF alfa antagonist), ili koji su prethodno neadekvatno reagovali na biološki (npr. TNF alfa antagonist) poželjno je da se primenjuje doza od 300 mg IL-17 antitela (npr. sekukinumab).

[0075] Vreme doziranja se generalno meri od dana prve doze sekukinumaba (koja je takođe poznata kao "polazna linija"). Međutim, zdravstveni radnici često koriste različite konvencije imenovanja da identifikuju raspored doziranja, kao što je prikazano u tabeli 2.

Tabela 2 – Uobičajene konvencije o imenovanju režima doziranja. Podebljane stavke se odnose na konvenciju imenovanja koja se ovde koristi .

[0076] Posebno, nulta nedelja se od strane nekih zdravstvenih radnika može nazvati prvom nedeljom, dok nulti dan može biti da neki zdravstveni radnici nazivaju prvim danom. Stoga je moguće da će različiti lekari odrediti, na primer, dozu koja se daje tokom 3. nedelje / 21. dana, tokom 3. nedelje / 22. dana, tokom 4. nedelje / 21. dana, tokom 4. nedelje / 22. dok se poziva na isti raspored doziranja. Zbog doslednosti, prva nedelja doziranja će se ovde označavati kao nedelja 0, dok će se prvi dan doziranja označavati kao dan 1. Međutim, stručnjak će razumeti da se ova konvencija o imenovanju jednostavno koristi za doslednost i ne treba se tumačiti kao ograničavajuća, tj. nedeljno doziranje je obezbeđivanje nedeljne doze IL-17 antitela bez obzira na to da li lekar označava određenu nedelju kao "nedelja 1" ili "nedelja 2". Štaviše, u preferiranom režimu doziranja, antitelo se primenjuje tokom nedelje 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, itd. zatim mesečno (ili svake 4 nedelje), počevši od 8. nedelje, dok drugi mogu da se odnose na ovaj režim kao davanje antitela nedeljno tokom četiri nedelje, a zatim mesečno (ili svake 4 nedelje) nakon toga, počevši od 4. nedelje. vešt majstor ceni da ova druga konvencija o imenovanju ipak identifikuje isti režim. Obučen stručnjka će ceniti da je sedmično doziranje tokom sedmice 0, 1, 2, 3 i 4, nakon čega sledi doziranje svake 4 sedmice, isti režim kao sedmično doziranje tokom sedmice 0, 1, 2 i 3, nakon čega slijedi doziranje svake 4 nedelje, počevši od 4. nedelje.

[0077] Shodno tome, ovde su otkriveni postupci za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koji se sastoji od davanja antagonista IL-17 pacijentu kome je to potrebno. Ovde su takođe otkriveni postupci za smanjenje znakova i simptoma aktivnog PsA kod pacijenata sa PsA, inhibiranje progresije strukturnih oštećenja (npr. kosti i/ili zglobova) kod PsA pacijenta i poboljšanje fizičke funkcije kod PsA pacijenta, koji se sastoje od primene leka. Antagonist IL-17 pacijentu kome je to potrebno. U nekim realizacijama gornjih metoda, pacijent je biološki naivan. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent ima biološko iskustvo. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent nije prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, pacijent je imao neadekvatan odgovor na prethodni tretman sa TNF alfa antagonistom (TNF-neadekvatni odgovor (TNF-IR)). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri pomoću van der Heijde-ovog ukupnog Sharp skora modifikovanog psorijatičnim artritisom (mTSS). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja se meri erozijom i sužavanjem zglobnog prostora (JSN). U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibirana je progresija erozije, sužavanje prostora zgloba, fenomen olovke u čaši, proširenje zgloba, sužavanje zgloba, subluksacija, proliferacija kostiju, osteoliza i/ili ankiloza. U nekim realizacijama, otkrivene metode dalje obuhvataju dodatno davanje pacijentu DMARD-a, npr. MTKS. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antagonist se daje pacijentu intravenozno (i.v.) u dozi od oko 10 mg/kg svake druge nedelje tokom nedelje 0, 2 i 4 i nakon toga se daje pacijentu subkutano (s.c.) u dozi od oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg mesečno, počevši od nedelje 8. U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antagonist se primenjuje pacijentu s.c. na oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg nedeljno tokom nedelja 0, 1, 2 i 3, a nakon toga se daje pacijentu s.c. na oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg mesečno, počevši od 4. nedelje. U nekim realizacijama opisanih upotreba, metoda i kompleta, pacijent ima istovremenu psorijazu. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost u mTSS ≤ 0,5. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja je definisano kao promena u odnosu na početnu liniju u skoru erozije od ≤ 0,3. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, inhibicija progresije strukturnog oštećenja je definisana kao promena u odnosu na početnu liniju JSN skora od ≤ 0,2. U nekim realizacijama, pacijent se bira za lečenje na osnovu toga što je prethodno lečen antagonistom TNF alfa. U nekim realizacijama, pacijentu se selektivno primenjuje antagonist IL-17 (sekukinumab) na osnovu toga što je prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0078] U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antagonist je IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je izabran iz grupe koju čine: a) IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop IL-17 koji sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129; b) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop IL-17 koji sadrži Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; c) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop homodimera IL-17 koji ima dva zrela lanca proteina IL-17, pri čemu navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu; d) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop homodimera IL-17 koji ima dva zrela lanca proteina IL-17, pri čemu navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu, pri čemu IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen ima KD od oko 100-200 pM, i gde IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen ima in vivo poluživot od oko 23 do oko 35 dana; i e) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji sadrži: i) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:8; ii) varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:10; iii) V<H>domen imunoglobulina koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:8 i imunoglobulinski V<L>domen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEK ID BR:10; iv) VH domen imunoglobulina koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3; v) imunoglobulinski V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; vi) V<H>domen imunoglobulina koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13; vii) V<H>domen imunoglobulina koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3 i imunoglobulinski V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4 , SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; viii) V<H>domen imunoglobulina koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13 i imunoglobulinski V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; ix) laki lanac imunoglobulina koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:14; x) teški lanac imunoglobulina koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:15; ili xi) laki lanac imunoglobulina koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR: 14 i teški lanac imunoglobulina koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEK ID BR: 15. U nekim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je sekukinumab.

[0079] Ovde su dodatno otkriveni postupci za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koji obuhvataju davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg sekukinumaba mesečno, pri čemu je pacijent prethodno lečen antagonistom TNF alfa.

[0080] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koje se sastoje od davanja pacijentu oko 150 mg ili oko 300 mg sekukinumaba subkutanom injekcijom, sa početnim dozama u nedeljama 0, 1, 2 i 3. , nakon čega sledi mesečno doziranje počevši od 4. nedelje, pri čemu je pacijent prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0081] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, koje obuhvataju davanje pacijentu oko 10 mg/kg sekukinumaba intravenskom injekcijom u nedeljama 0, 2 i 4, a nakon toga davanje pacijentu oko 150 mg ili oko 300 mg sekukinumaba subkutanom injekcijom počevši od 8. nedelje, pri čemu je pacijent prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0082] Ovde su dodatno otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za upotrebu u proizvodnji leka za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, pri čemu je pacijent sa PsA prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0083] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA, koje obuhvataju davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg sekukinumaba mesečno, pri čemu se pacijent bira za lečenje na osnovu toga što je prethodno lečen TNF alfa antagonistom.

[0084] Ovde su dodatno otkrivene metode inhibicije progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta, koje se sastoje od selektivne administracije pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg sekukinumaba mesečno, pri čemu se pacijent bira za lečenje na osnovu toga što je prethodno lečen sa TNF alfa antagonistom.

[0085] Ovde su dodatno otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za upotrebu u proizvodnji leka za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenata (npr., PsA pacijent je prethodno lečen TNF alfa antagonist) pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner ima dovoljnu količinu IL-17 antagonista da omogući isporuku od najmanje oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumab) po jediničnoj dozi.

[0086] Ovde su dodatno otkriveni antagonisti IL-17 (npr., sekukinumab) za upotrebu u proizvodnji leka za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta (npr., pacijenta koji je prethodno lečen antagonistom TNF alfa) pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner ima dovoljnu količinu IL-17 antagonista da omogući subkutanu isporuku od najmanje oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg, oko 300 mg) IL-17 antagonist (npr. sekukinumab) po jediničnoj dozi.

[0087] Ovde su dodatno otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za upotrebu u proizvodnji leka za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta (npr., pacijenta koji je prethodno lečen TNF alfa antagonistom ) pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner ima dovoljnu količinu IL-17 antagonista da omogući isporuku od najmanje oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0088] Ovde su dodatno otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za upotrebu u proizvodnji leka za inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenta (npr., pacijenta koji je prethodno lečen TNF alfa antagonistom), pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava intravensku isporuku od oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0089] Kako se ovde koristi, fraza „formulisana u dozi koja omogućava [put primene] isporuku [određene doze]“ se koristi da znači da se data farmaceutska kompozicija može koristiti za obezbeđivanje željene doze IL-17 antagonista, npr., antitelo na IL-17, na primer, sekukinumab, preko određenog puta primene (npr. s.c. ili i.v.). Kao primer, ako je željena subkutana doza 300 mg, onda kliničar može da koristi 2 ml formulacije IL-17 antitela sa koncentracijom od 150 mg/ml, 1 ml formulacije IL-17 antitela sa koncentracijom od 300 mg/ml, 0,5 ml formulacije IL-17 antitela sa koncentracijom od 600 mg/ml, itd. U svakom takvom slučaju, ove formulacije IL-17 antitela su u koncentraciji dovoljno visokoj da se omogući subkutanu isporuku IL-17 antitelo. Subkutana isporuka tipično zahteva isporuku zapremina manjih od oko 2 ml, poželjno zapremine od oko 1 ml ili manje.

[0090] Kako se ovde koristi, "kontejner koji ima dovoljnu količinu IL-17 antagonista da omogući isporuku [određene doze]" znači da je dati kontejner (npr., bočica, olovka, špric) raspoređen u zapreminu od IL-17 antagonista (npr., kao deo farmaceutske kompozicije) koji se može koristiti za obezbeđivanje željene doze. Na primer, ako je željena doza 150 mg, onda kliničar može da koristi 2 ml iz kontejnera (npr. napunjenog šprica ili autoinjektora) koji sadrži formulaciju antitela IL-17 sa koncentracijom od 75 mg/ml, 1 ml iz kontejnera (npr. napunjenog šprica ili autoinjektora) koji sadrži formulaciju antitela IL-17 sa koncentracijom od 150 mg/ml, 0,5 ml iz kontejnera (npr. napunjenog šprica ili autoinjektora) sadrži IL- 17 formulacija antitela sa koncentracijom od 300 mg/ml, itd. U svakom takvom slučaju, ovi kontejneri (npr. napunjeni špric ili autoinjektor) imaju dovoljnu količinu IL-17 antagonista da omogući isporuku željene doze od 150 mg.

[0091] Ovde su otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za proizvodnju leka za lečenje PsA kod pacijenata, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner ima dovoljnu količinu IL-a. -17 antagonista da bi se omogućila isporuka najmanje oko 150 mg - oko 300 mg IL-17 antagonista (npr. sekukinumab) po jediničnoj dozi.

[0092] Ovde su otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za proizvodnju leka za lečenje PsA kod pacijenata, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner ima dovoljnu količinu IL-a. -17 antagonist (npr. sekukinumab) da bi se omogućila isporuka najmanje oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0093] Ovde su otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za proizvodnju leka za lečenje PsA kod pacijenata, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava intravensku isporuku od oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0094] Ovde su otkriveni IL-17 antagonisti (npr., sekukinumab) za proizvodnju leka za lečenje PsA, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava subkutanu isporuku od oko 150 mg - oko 300 mg IL -17 antagonista po jediničnoj dozi.

Kompleti

[0095] Pronalazak takođe obuhvata komplete za sprečavanje strukturnih oštećenja (npr. kosti i zglobova) kod pacijenata sa PsA. Takvi kompleti sadrže antagonist IL-17, npr., IL-17 vezujući molekul (npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji se vezuje za IL-17 receptor (npr., antitelo za IL-17 receptor ili njihov fragment koji se vezuje za antigen) (npr. u tečnom ili liofilizovanom obliku) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist IL-17 (opisan supra). Dodatno, takvi kompleti mogu da sadrže sredstva za primenu antagonista IL-17 (npr. autoinjektor, špric i bočica, napunjen špric, napunjenu olovku) i uputstva za upotrebu. Ovi kompleti mogu da sadrže dodatna terapeutska sredstva (opisana supra) za lečenje PsA, npr., za isporuku u kombinaciji sa priloženim antagonistom IL-17, npr., IL-17 vezujućim molekulom, npr., IL-17 antitelom, npr., sekukinumabom. Takvi kompleti mogu takođe sadržati uputstva za primenu antagonista IL-17 (npr., IL-17 antitela, na primer, sekukinumaba) da inhibiraju progresiju strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA (npr. TNF-naivni i/ili TNF-IR PsA pacijenti ). Takva uputstva mogu da obezbeđuju dozu (npr. 10 mg/kg, 75 mg, 150 mg, 300 mg), način primene (npr. i.v. ili s.c.) i režim doziranja (npr. oko 10 mg/kg dato i.v., svaki drugu nedelju tokom nedelje 0, 2 i 4, a zatim oko 75 mg, oko 150 mg, ili oko 300 mg datih s.c., počevši od 8. nedelje ili oko 75 mg, oko 150 mg, ili oko 300 mg datih s.c. nedeljno tokom nedelje 0, 1, 2 i 3 i nakon toga u dozi od oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg mesečno, počevši od nedelje 4) za upotrebu sa priloženim antagonistom IL-17, npr., IL-17. vezujući molekul, npr., IL-17 antitelo, npr., sekukinumab.

[0096] Termin "sredstvo za davanje" se koristi da označi bilo koji raspoloživi alat ili kontejner za sistemsko davanje leka pacijentu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, unapred napunjen špric, bočicu i špric, olovku za injekcije, autoinjektor (npr. koji ima špric u sebi), i.v. kapalica i vrećica, pumpa, itd. Sa takvim predmetima, pacijent može sam da daje lek (tj. da primenjuje lek u svoje ime) ili lekar može da administrira lek.

[0097] Ovde su otkriveni kompleti za upotrebu u inhibiciji progresije strukturnog oštećenja kod PsA pacijenata, koji sadrže IL-17 antagonist (npr., IL-17 vezujući molekul, npr., IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. , secuki-numab). U nekim realizacijama, komplet dalje sadrži sredstva za primenu antagonista IL-17 pacijentu. U nekim realizacijama, komplet dalje sadrži uputstva za primenu IL-17 antagonista, pri čemu uputstva ukazuju na to da IL-17 antagonist (npr. IL-17 vezujući molekul, npr., IL-17 antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen od toga, npr., sekukinumab) treba da se daje pacijentu (npr. TNF naivan i/ili TNF iskusan) intravenozno (i.v.) u dozi od oko 10 mg/kg svake druge nedelje tokom 0, 2 i 4 nedelje i nakon toga treba da se koji se daje pacijentu subkutano (s.c.) u dozi od oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg) mesečno, počevši od 8 nedelje. U nekim realizacijama, komplet dalje sadrži uputstva za primenu antagonista IL-17, pri čemu uputstva ukazuju da se IL-17 antagonist (npr. IL-17 vezujući molekul, npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. sekukinumab) treba primeniti pacijentu s.c. na oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg) nedeljno tokom 0, 1, 2 i 3 nedelje, a nakon toga treba da se daje pacijentu s.c. na oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg, oko 150 mg ili oko 300 mg) mesečno, počevši od 4. nedelje.

Opšte

[0098] U poželjnim realizacijama otkrivenih metoda, tretmana, režima, upotrebe i kompleta, IL-17 antagonist je IL-17 vezujući molekul. U poželjnim realizacijama, IL-17 vezujući molekul je IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen. U poželjnim realizacijama otkrivenih metoda, tretmana, režima, upotrebe i kompleta, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je izabran iz grupe koju čine: a) IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen na epitop IL-17 koji sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129; b) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop IL-17 koji sadrži Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; c) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop homodimera IL-17 koji ima dva zrela lanca proteina IL-17, pri čemu navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu; d) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za epitop homodimera IL-17 koji ima dva zrela lanca proteina IL-17, pri čemu navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, Hys86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, Hys129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu, pri čemu IL-17 vezujući molekul ima KD od oko 100-200 pM, i gde se vezujući molekul IL-17 ima in vivo poluživot od oko 23 do oko 35 dana; i e) antitelo na IL-17 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji sadrži: i) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (Ig) (V<H>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR:8; ii) varijabilni domen lakog lanca Ig (V<L>) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR: 10; iii) Ig VH domen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:8 i Ig V<L>domen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR:10; iv) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3; v) Ig V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; vi) Ig VH domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13; vii) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:1, SEK ID BR:2 i SEK ID BR:3 i Ig VL domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; viii) Ig V<H>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:11, SEK ID BR:12 i SEK ID BR:13 i Ig V<L>domen koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEK ID BR:4, SEK ID BR:5 i SEK ID BR:6; ik) laki lanac Ig koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR: 14; x) Ig teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu kao SEK ID BR: 15; ili xi) Ig laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR: 14 i Ig teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu navedenu kao SEK ID BR: 15.

[0099] U poželjnim realizacijama otkrivenih upotreba, metoda i kompleta, IL-17 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je ljudsko antitelo IgGi izotipa. U poželjnim realizacijama, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je sekukinumab. U poželjnim rešenjima, IL-17 antitelo, npr., sekukinumab, se primenjuje kao tečna farmaceutska kompozicija (npr. rekonstituisana iz liofilizata ili nerekonstituisana iz liofilizata).

[0100] Detalji jedne ili više realizacija otkrića su izloženi u napred u propratnom opisu. Iako se bilo koji metod i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog otkrića, sada su opisani poželjni metodi i materijali. Ostale karakteristike, objekti i prednosti otkrivanja biće očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalzak pripada. Sledeći primeri su predstavljeni da bi se potpunije ilustrovale poželjne realizacije pronalaska. Ovi primeri ni na koji način ne bi trebalo da se tumače kao ograničavajući obim otkrivene pacijentove materije, kao što je definisano priloženim zahtevima.

PRIMERI

Primer 1: Probni dokaz koncepta PsA CAIN4572206

Primer 1.1 – Dizajn studije CAIN4572206

[0101] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, multicentrična studija dokaza koncepta višestrukih doza (2 infuzije u razmaku od 3 nedelje) od 10 mg/kg AIN457 za lečenje pacijenata sa dijagnozom aktivnog PsA zasnovanog na o trenutno zagovaranim kriterijumima klasifikacije za klinička ispitivanja (CASPAR). Pacijenti sa umerenim do teškim PsA koji ispunjavaju uključeni su sledeći kriterijumi: (i) CASPAR kriterijumi (Tailor Vet al (2006) Arthritis Rheum 54:2665-73) za dijagnozu psorijatičnog artritisa; sa modifikacijom da su otok i osetljivost na najmanje tri periferna zgloba, (ii) PGA ≥ 40, (iii) inflamatorni bol ≥ 40; (iv) bolest je neadekvatno kontrolisana na najmanje jednom DMARD-u koji se daje najmanje tri meseca u maksimalno tolerantnoj dozi (v) RF ≤ 100 IU i negativan CCP ELISA test. Procene efikasnosti su zasnovane na sledećim domenima kvalifikovane procene u skladu sa konsenzusom OMERACT 8: 1. zahvaćenost perifernih zglobova (kriterijumi ACR odgovora sa brojem zglobova 68/68, PsARC (Clegg et al (1996) Arthritis Rheum 39:2013-20) sa DIP spojevima koje treba uključiti u broj zglobova, tj.78/76 zglobova); DAS28; 2. procena kože (PASI skor) (Feldman i Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii65-ii68); 3. bol (VAS); 4. funkcija: SF36 fizička komponenta; 5. globalna procena pacijenata pomoću VAS (PGA); i 6. HAQ.

Broj otečenih 78 zglobova i broj otečenih 76 zglobova

[0102] Distalni interfalangealni zglobovi stopala i karpometakarpalni zglobovi šaka dodati su uobičajenom broju ACR zglobova od 68 bolnih i 66 otečenih zglobova, da bi se dobio 78 odnosno 76 zglobova. Dakle, zglobovi koji su procenjeni na osetljivost uključivali su distalne interfalangealne, proksimalne interfalangealne i metakarpofalangealne zglobove šaka i metatarzofalangealne zglobove stopala, karpometakarpalne i zglobne zglobove (računati odvojeno), laktove, ramena, akromioklavikularne, sternoklavikularne, sternoklavikularne, kolenske zglobove, talo-tibijalne i srednje-tarzalne zglobove. Sve ovo osim kukova se procenjuje na oticanje. Osetljivost i otok zglobova koji se ocenjuju kao prisutni (1) ili odsutni (0). Ostali pojedinačni elementi u sistemu ACR bodovanja, VAS rezultati bola kod pacijenata, globalni pacijent, globalni lekar, Upitnik za procenu zdravlja (HAK) i reaktant akutne faze, C-reaktivni protein (CRP) ili brzina sedimentacije eritrocita (ESR) su nepromenjeni u odnosu na način na koji se koriste u standardnim ispitivanjima reumatoidnog artritisa. Da bi se postigao ACR 20, 50 ili 70 odgovor, najmanje 20%, 50%, odnosno 70%, respektivno, poboljšanje broja osetljivih i otečenih zglobova i tri od pet rezultata pojedinačnih elemenata (VAS rezultati bola kod pacijenata, lekara i globalna procena pacijenta, mera invaliditeta (HAK) i reaktant akutne faze (ESR ili CRP)).

[0103] Pored ACR i PsARC, DAS28 se izračunava na osnovu procene osetljivosti i otoka sledećih 28 zglobova: metakarpofalangealni I-V (10), interfalangealni palac (2), proksimalni interfalangealni II-V šake (8), zglob ( 2), lakat (2), ramena (2) i kolena (2).

Definicije odgovora ACR20, ACR50, ACR70

[0104] Subjekat se definiše kao ACR20 reagujući ako, i samo ako, slede sledeća tri uslova: 1. imaju ≥ 20% poboljšanje u broju osetljivih zglobova (na osnovu 68 zglobova); 2. imaju ≥ 20% poboljšanje u broju otečenih zglobova (na osnovu 66 zglobova); 3. imaju poboljšanje od ≥ 20% u tri od sledećih pet domena:

-Globalna procena pacijenta (mereno na VAS skali, 0-100)

-Globalna procena lekara (mereno na VAS skali, 0-100)

-Bol (meren na VAS skali, 0-100)

-Invaliditet (prema Upitniku za procenu zdravlja)

-Reaktant akutne faze (meren CRP)

[0105] ACR50 i ACR70 odgovori su definisani na sličan način sa poboljšanjima od ≥ 50% i 70% respektivno.

Definicija PsARC odgovora

[0106] Subjekat se definiše kao PsARC reagujući ako, i samo ako, ima poboljšanje u dva od sledeća četiri faktora (sa najmanje jednim faktorom koji je zajednički broj) i nema pogoršanja u preostalim faktorima

-Globalna procena pacijenta (0-100 VAS skala, poboljšanje definisano kao smanjenje od najmanje 20 jedinica) -Globalna procena lekara (0-100 VAS skala, poboljšanje definisano kao smanjenje od najmanje 20 jedinica) - Blago 78-zglobova računato (poboljšanje definisano kao smanjenje od najmanje 30%)

-Broj otečenih 76 zglobova (poboljšanje definisano kao smanjenje od najmanje 30%)

Procenat subjekata koji ispunjavaju svaku od četiri definicije odgovora biće sumiran prema grupi tretmana i vremenskoj tački. Biće predstavljene parcele ovih razmera tokom vremena.

DAS28 rezultat

[0107] DAS28 rezultat će biti izveden korišćenjem sledeće formule:

DAS28=056*✓ (blago28)+028 ✓ (otečeno28)+36*loža(CRP+1)+0.014*GH+0.96,

gde je tblago28 = broj obolelih zglobova (na osnovu 28 zglobova), otečeno28 = broj otečenih zglobova (na osnovu 28 zglobova), CRP = C-reaktivni protein (meren u mg/L) i GH = globalna procena pacijenata (merena na VAS skali, 0 -100) Pacijentova procena intenziteta bola

[0108] Pacijentova procena bola je izvršena korišćenjem VAS skale od 100 mm u rasponu od bez bola do nepodnošljivog bola. Na mestu istraživača izmereno je rastojanje u mm od leve ivice skale i vrednost uneta na eCRF.

Pacijentova globalna procena aktivnosti bolesti

[0109] Pacijentova globalna procena aktivnosti bolesti je izvršena korišćenjem VAS-a od 100 mm u rasponu od neozbiljnog do veoma teškog, nakon pitanja „U protekloj nedelji koliko je ozbiljno vaše opšte zdravlje bilo pogođeno“. Na mestu istraživača izmereno je rastojanje u mm od leve ivice skale i vrednost uneta na eCRF.

Lekarska globalna procena aktivnosti bolesti

[0110] Globalna procena aktivnosti bolesti od strane lekara je obavljena korišćenjem VAS od 100 mm u rasponu od odsustva bolesti do maksimalne aktivnosti bolesti, a nakon pitanja „S obzirom na sve načine na koje bolest utiče na vašeg pacijenta, povucite liniju na skali koliko dobro ili je njeno stanje danas“. Da bi se poboljšala objektivnost, lekar ne sme da uzima u obzir globalne procene aktivnosti bolesti konkretnog pacijenta kada vrši sopstvenu procenu tog pacijenta. Istraživač je zatim izmerio rastojanje u mm od leve ivice skale i vrednost unetu na eCRF.

C-reaktivni protein (CRP)

[0111] Krv za ovu procenu je dobijena da bi se identifikovalo prisustvo zapaljenja, da bi se odredila njegova težina i da bi se pratio odgovor na lečenje. S obzirom na to da rezultati ovog testa mogu da oslobode slepe osoblje u studiji, rezultati iz centralne laboratorije će biti obezbeđeni samo za skrining i početnu liniju. Rezultati CRP-a iz uzoraka prikupljenih tokom perioda lečenja otkriveni su samo nakon zaključavanja baze podataka.

Brzina sedimentacije eritrocita (ESR)

[0112] Krv je dobijena za merenje ESR, što je od pomoći u dijagnostikovanju inflamatornih bolesti i koristi se za praćenje aktivnosti bolesti i odgovora na terapiju. ESR je meren lokalno korišćenjem standardnog kompleta koji je isporučila centralna laboratorija.

Ocena aktivnosti bolesti 28 (DAS28) i pacijenti u remisiji

[0113] DAS28 će se sprovoditi prema rasporedu procene kako je opisano (Aletaha D, Smolen J (2005).Clin.Ekp.Rheumatol; 23 (5 Suppl 39):S100-S108; Aletaha et al (2005). Arthritis). Rheum.; 52 (9): 2625-36). Procenat pacijenata u remisiji (DAS28 ≤ 2,6) određen je 6. i 24. nedelje kraja studije.

Mastricht Ankilozni spondilitis (MASES)

[0114] Mastrihtski ankilozirajući spondilist Enthesis Score (MASES) (Heuft- Dorenbosch L, et al (2003) Ann Rheum Dis 62:127-32; Gladman DD (2007) Curr Rheumatol Rep 9:455-60) je razvijen od Mander indeks, i uključuje procene 13 lokaliteta. Lokacije entezitisa uključene u MASES indeks su: 1. kostohondral, 7. kostohondral, zadnja gornja ilijačna kičma, prednja gornja ilijačna bodljika, ilijačni greben (sve gore procenjeno bilateralno), 5. lumbalni spinozni nastavak, proksimalni Ahil (bilateralno).

SPARCC (SpA istraživački konzorcijum Kanade)

[0115] SPARCC (SpA Research Consortium of Canada) (Maksimovich et al. (2003) J. Rheumatologi 30:1356-63) procenjuje 18 enteznih mesta: medijalni i lateralni epikondil humerus, supraspinatus insercija, proksimalni Ahilov trohanter, medijalni veći i veći lateralni kondil femur, insercija plantarne fascije, kvadriceps insercija patele, donji pol patele, tibijalni tuberkul.

Instrument za daktilitis u Lidsu (LDI)

[0116] Leeds Dactilitis Instrument (LDI) (Hellivell et al (2005). J Rheumatol 32:1745-50) meri osnovni odnos obima obolele tačke i obima prsta na suprotnoj ruci ili stopalu, koristeći minimalnu razliku od 10% za definisanje daktilske tačke Odnos obima se množi ocenom blagosti, koristeći modifikaciju LDI koja je binarni rezultat (1 za blago, 0 za ne-blago). Ako se smatra da su uključene obe strane, broj će se uporediti sa podacima navedenim u tabeli. Ova modifikacija se naziva LDI basična i biće primenjena u ovoj studiji. LDI zahteva alat za merenje digitalnog obima (dostupan na wwwrehaboutlet.com, Miami, Florida, SAD).

Indeks područja i ozbiljnosti psorijaze (PASI)

[0117] PASI (Feldman i Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii 65 – ii 68) procenjuje stepen psorijaze na četiri površine tela (glava, trup i gornji i donji udovi) i stepen eritema plaka, skaliranje i debljina. PASI skor uzima u obzir obim površine tela zahvaćenu eritemom, ljuštenje i debljinu i težinu ovih mera. Ocena se kreće od 0 (bez bolesti) do 72 (maksimalna bolest).

Primer 1.2 – Sekukinumab poboljšava znake i simptome PsA

[0118] CAIN4572206 je procenio bezbednost i preliminarnu efikasnost sekukinumaba koji inhibira interleukin-17A, novu metu za lečenje PsA.42 pacijenta sa aktivnim PsA koji su ispunili kriterijume CASPAR-a su randomizovani 2:1 da primaju dve injekcije sekukinumaba (10 mg/kg) ili placeba, u razmaku od 3 nedelje. Primarni krajnji cilj efikasnosti bio je udeo onih koji su odgovorili na ACR20 u 6. nedelji koji su bili aktivni u odnosu na placebo (jednostrano p <0,01). 35 (83,3%) pacijenata (25 na sekukinumabu, 10 na placebu) je završilo studiju.5 pacijenata (4 sekukinumab i 1 placebo) isključeno je iz analize efikasnosti zbog kršenja protokola, a 7 (3 sekukinumab i 4 placebo) je prerano prekinuto zbog nedostatka efikasnosti ili povlačenja pristanka. Demografske i osnovne karakteristike su izbalansirane između grupa uključujući parametre: srednja vrednost 6SD SJC (sekukinumab naspram placeba): 8.365,6 naspram 9.565,4; TJC 23.5619.4 naspram 22.6611.0; DAS28 4.861.2 naspram 4.861.2; MASES 3.064.1 naspram 3.462.3. Koegzistirajuća psorijaza, prethodna izloženost TNFi i istovremena primena DMARDS-a bili su prisutni kod 23, 11 i 21 pacijenta na sekukinumabu i kod 11, 5 i 10 na placebu. Odgovori na ACR20 na sekukinumab u odnosu na placebo bili su 39% naspram 23% (P=0,27) u 6. nedelji, 39% naspram 15% u 12. nedelji, 43% naspram 18% u 28. nedelji. ACR50 i ACR70 reagovali na sekukinumab placebo je bio 17% naspram 8% i 9% naspram 0%, redom u 6. nedelji. Smanjenje CRP-a u 6. nedelji bilo je veće na sekukinumabu (srednja vrednost [opseg] na početku u odnosu na 6. nedelju: 4,9 [0,3, 43,0] u odnosu na.3,0 [0,2, 15,2]) nego na placebu (6,2 [1,3, 39,7] naspram 5,0 [0,8, 29,6]).

[0119] Ukupna stopa neželjenih događaja (AE) bila je uporediva kod sekukinumaba 26 (93%) u odnosu na placebo 11 (79%). Prijavljeno je 7 ozbiljnih neželjenih efekata kod 4 pacijenta sa sekukinumabom i 1 kod placeba. Infekcije su prijavljene kod 16 (57%) pacijenata na sekukinumabu i 7 (50%) na placebu. U zaključku, primarna krajnja tačka nije ispunjena, iako su pacijenti pokazali brza i trajna poboljšanja kliničkih rezultata i nivoa CRP do 28. nedelje. Bezbednosni profil sekukinumaba je bio povoljan.

Primer 2: Sekukinumab Rezultati ispitivanja AIN457F2306 (BUDUĆNOST 1) u PsA

Primer 2.1: Rezime BUDUĆNOSTI 1

[0120] U ovoj dvostruko slepoj studiji faze 3, 606 subjekata je randomizovano (1:1:1) na i.v. sekukinumab 10 mg/kg (0, 2, 4 nedelje) praćen je s.c. sekukinumab 150 mg (sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c.) ili 75 mg (sekukinumab 10 mg/kg i.v. -> 75 mg s.c.) svake 4 nedelje, ili placebo po istom rasporedu primene. Primarna krajnja tačka bila je poboljšanje od 20% u kriterijumima odgovora Američkog koledža za reumatologiju (ACR 20) u 24. nedelji.

[0121] Stope odgovora ACR 20 u 24. nedelji bile su značajno veće sa sekukinumabom 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c (50,0%) i sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c (50,5%) u odnosu na placebo (17,3%; P<0,001), uz značajna poboljšanja primećena već u prvoj nedelji. Stope odgovora na ACR 50 i ACR 70 su takođe bile veće kod sekukinumaba. Poboljšanja su primećena i kod ispitanika koji nisu bili primenjeni na biološke lekove i kod onih sa prethodnim neadekvatnim odgovorom na biološke lekove. Sekukinumab je značajno inhibirao radiografsku progresiju bolesti u 24. nedelji u poređenju sa placebom (P<0,05). Značajna poboljšanja sa sekukinumabom u 24. nedelji takođe su primećena za psorijazu kože, entezitis, daktilitis, rezultat aktivnosti bolesti, fizičko funkcionisanje i kvalitet života. Poboljšanja su se održala tokom 52. nedelje. Secukinumab se generalno dobro podnosio bez neočekivanih bezbednosnih nalaza.

[0122] Sekukinumab je obezbedio brza, značajna i trajna poboljšanja u ključnim kliničkim domenima psorijatičnog artritisa, uključujući radiografsku progresiju, potvrđujući interleukin-17A kao terapijski cilj u ovoj bolesti.

Primer 2.2: Detaljno razmatranje BUDUĆNOSTI 1

[0123] Subjekti su bili stariji od 18 godina, sa dijagnozom psorijatičnog artritisa prema kriterijumima klasifikacije za psorijatični artritis [CASPAR] (Tailor et al. (2006) Arthritis Rheum 2006;38:727-35) i aktivnom bolešću, definisano kao da ima 3 ili više osetljivih zglobova i 3 ili više otečenih zglobova, uprkos lečenju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest i/ili TNF inhibitorima. Dozvoljeni su istovremeni oralni kortikosteroidi (≤10 mg dnevno prednizon ili ekvivalent) i metotreksat (≤25 mg nedeljno) pod uslovom da je doza bila stabilna. Subjekti koji su prethodno primali TNF inhibitor (sa biološkim iskustvom) moraju imati neadekvatnu reakciju ili su prekinuli terapiju zbog razloga bezbednosti ili podnošljivosti.

[0124] Ključni kriterijumi isključenja su uključivali: prethodnu terapiju biološkim imunomodulatorima koji nisu TNF inhibitori; tretman sa više od 3 različita TNF inhibitora; aktivne inflamatorne bolesti osim psoriatičnog artritisa; aktivna infekcija u 2 nedelje pre randomizacije, ili istorija tekućih, hroničnih ili rekurentnih infekcija.

[0125] Posle četvoronedeljnog perioda skrininga, subjekti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od dve grupe tretmana sekukinumabom ili placebo. Izgled studije je prikazan na slici 1. Subjekti koji su lečeni sekukinumabom primili su intravensku dozu od 10 mg/kg na početku (0. nedelja) i u 2. i 4. nedelji, praćeno subkutanim sekukinumabom 150 mg (sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c.) ili 75 mg (sekukinumab 10 mg/kg i.v. -> 75 mg s.c.) primenjene svake 4 nedelje nakon toga; subjekti u placebo grupi lečeni su prema istim rasporedima intravenskog i subkutanog doziranja. U 16. nedelji, svi subjekti su klasifikovani (na slepi način) kao oni koji su reagovali, definisano kao poboljšanje od najmanje 20% u odnosu na početnu vrednost u broju bolova i otečenih zglobova, ili kao oni koji nisu odgovorili. Subjekti koji su lečeni placebom ponovo su randomizovani (1:1) da primaju subkutani sekukinumab 150 mg ili 75 mg svake 4 nedelje od 16. nedelje (nereagovali) ili 24. nedelje (reagovali). Subjekti su stratifikovani prema prethodnoj izloženosti TNF inhibitoru; približno 70% ispitanika je trebalo da budu biološki naivni.

[0126] Procene efikasnosti i bezbednosti vršene su pri svakoj studijskoj poseti do 52. nedelje. Primarna krajnja tačka efikasnosti je bila proporcija subjekata koji su postigli poboljšanje od 20% u kriterijumima odgovora Američkog koledža za reumatologiju (ACR 20; Felson et al. Arthritis Rheum 1995. ;38:727-35) u 24. nedelji. Sekundarne evaluacije efikasnosti u 24. nedelji uključivale su: ACR 50 odgovor; 75% i 90% poboljšanja u indeksu površine i ozbiljnosti psorijaze (PASI 75 i PASI 90; Veisman et al. J Dermatolog Treat. 2003;14:158-65) među podgrupom ispitanika sa najmanje 3% površine tela područje zahvaćeno psorijazom na početku; prisustvo daktilitisa (procenjeno brojem daktilitičkih zglobova) i entezitisa (procenjeno indeksom entezitisa od četiri tačke) među subjektima sa ovim karakteristikama na početku; promena u odnosu na početnu vrednost u skoru aktivnosti bolesti 28 zglobova korišćenjem C-reaktivnog proteina (DAS28-CRP; Wells et al. Ann Rehum Dis 2009;68:954-60); kvalitet života procenjen korišćenjem Studije medicinskih ishoda 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) verzija 2 [Ware et al. Med Care 1992;30:473-83]; fizička funkcija procenjena korišćenjem indeksa invalidnosti upitnika za procenu zdravlja (HAK-DI; Fries et al. Arthritis Rheum 1980:23:137-45). Radiografska progresija je procenjena korišćenjem ukupnog Sharp skora modifikovanog van der Heijde psorijatičnim artritisom (mTSS, vdH-mTSS; van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60). Radiografske procene šaka/zapešća i stopala su obavljene na početku I 16. ili 24. nedelje (u zavisnosti od odgovora) i 52. nedelje. Slike su centralno ocenjivale dva nezavisna čitača. Eksploratorne evaluacije efikasnosti uključivale su stope odgovora ACR70 i radiografsku procenu erozija i suženja zglobnog prostora u 24. nedelji, i procenu svake krajnje tačke efikasnosti tokom vremena i posle 24. nedelje. Unapred određene analize podgrupa na osnovu prethodne biološke terapije su obavljene za ključne krajnje tačke efikasnosti. Urađeno je nekoliko drugih istraživačkih procena, uključujući farmakokinetička merenja, ali nisu ovde opisane.

[0127] Bezbednost je procenjena procenom neželjenih događaja, ozbiljnih neželjenih događaja i rutinskih hematoloških i laboratorijskih vrednosti. Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje nacionalnog instituta za rak, verzija 4.0, korišćeni su za ocenjivanje ozbiljnosti neželjenih događaja. Potencijalne veće neželjene srčane događaje ocenila je nezavisna stručna komisija.

[0128] Procenjeno je da veličina uzorka od 600 subjekata ima 99% snage da detektuje poboljšanje od 27% u stopama odgovora ACR 20 pri dvostranoj grešci tipa i alfa od 0,05. Za procenu efikasnosti u 24. nedelji, statističke analize su koristile imputaciju bez odgovora za binarne varijable, model ponovljenih mera sa mešovitim efektima za kontinualne varijable i linearnu ekstrapolaciju za radiografske podatke, prateći unapred definisanu strategiju testiranja hijerarhijskih hipoteza za prilagođavanje multiplicitnosti. Uočeni podaci se objavljuju posle 24. nedelje osim ako nije drugačije naznačeno. Bezbednosne analize su uključile sve subjekte randomizovane u studiju koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

[0129] Ukupno 817 subjekata je pregledano, od kojih je 606 podvrgnuto randomizaciji (n = 202 po ispitivanoj ruci); 553 (91,3%) ispitanika završilo je 24-nedeljni period evaluacije, a 515 (85,0%) je završilo 52-nedeljni period studije.

[0130] Osnovna demografija, karakteristike bolesti i prethodna ili istovremena upotreba lekova bili su slični u svim studijskim grupama (Tabela 3). Približno polovina (53,6%) randomiziranih ispitanika imalo je psorijazu koja je zahvatila najmanje 3% njihove telesne površine, 53,4% je imalo daktilitis, a 61,4% je imalo entezitis. Približno dve trećine (70,5%) ispitanika su bili naivni biološki, a 59,4% je istovremeno primalo metotreksat.

[0131] U 24. nedelji, veći procenat subjekata koji su primali sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c i sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c. postigao ACR 20 odgovor u poređenju sa placebom (50,0% i 50,5% naspram 17,3%; P<0,001;

Tabela 4), sa značajnim poboljšanjima primećenim već u prvoj nedelji. Stope odgovora na ACR 50 i ACR 70 su takođe bile značajno veće kod sekukinumaba u odnosu na placebo u 24. nedelji (Tabela 4; Slika 2). Značajna poboljšanja sa obe doze sekukinumaba u odnosu na placebo primećena su za sve druge unapred specificirane sekundarne krajnje tačke u 24. nedelji, uključujući PASI 75 i PASI 90 odgovore, promenu u odnosu na početnu vrednost u DAS28-CRP, rezultat fizičke komponente SF-36 i HAK-DI rezultat i udeo ispitanika sa daktilitisom i entezitisom (Tabela 4). Nije bilo značajnih razlika u pogledu kliničkih odgovora između doza sekukinumaba do 24. nedelje.

Tabela 3. Demografija ispitanika i karakteristike bolesti na početku.

(nastavak)

*Napomena, jedan subjekt je primio jednu dozu infliksimaba koja je kasnije prekinuta iz logističkih razloga, a ne zbog neadekvatnog odgovora. Doza infliksimaba je zabeležena kao prethodni lek, ali je subjekt prijavljen kao biološki naivan.

BSA, površina tela; DAS28-CRP, ocena aktivnosti bolesti 28 zglobova zasnovana na C-reaktivnom proteinu; HAK-DI, indeks invalidnosti upitnika zdravstvene procene; PASI, indeks površine i težine psorijaze; PGA, lekarska globalna procena; PsA, psoriatični artritis; SD, standardna devijacija; SJC, broj otečenih zglobova; TJC, tender joint count; TNF, faktor nekroze tumora; VAS, vizuelna analogna skala.

Tabela 4. Poređenje efikasnosti u 24. nedelji (faza kontrolisane placebom) za nekoliko artritisa, psorijaze i ishoda koje su prijavili pacijenti.

*P<0,05 u odnosu na placebo; **P<0,01 u odnosu na placebo; ***P<0,001 u odnosu na placebo

†N = 202 u svakoj grupi;

N = 185 u sekukinumabu 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c. grupa,

N = 181 u sekukinumabu 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c. grupi i N = 179 u placebo grupi. Klinički minimalan

važne razlike su bile ≥2,5 za skor fizičke komponente SF-36 i -0,35 za HAK-DI skor. Zbog nedostatka

od subjekata sa biološkim iskustvom koji su postigli ACR 70 ili PASI 90 odgovor sa placebom, Fišerov tačan test je bio izvršeno za statističku analizu između tretmana za krajnje tačke

<a>Napomena, jedan subjekt je primio jednu dozu infliksimaba koja je kasnije prekinuta iz logističkih razloga, a ne zbog neadekvatnog odgovora. Ovaj subjekt je prijavljen kao biološki naivan.

ACR 20/50/70, 20%/50%/70% poboljšanje kriterijuma odgovora Američkog koledža za reumatologiju; Dokumentovani neadekvatan odgovor ili nedostatak bezbednosti/podnošljivosti sa TNF inhibitorom(ima) sa iskustvom sa biološkim podacima; DAS28-CRP, ocena aktivnosti bolesti 28 zglobova 28 na osnovu C-reaktivnog proteina; HAK-DI, indeks invalidnosti upitnika zdravstvene procene; LS, najmanji kvadrat; MCID, minimalna klinički važna razlika; mTSS, modifikovani ukupan oštar rezultat; PASI 75/90, 75%/ 90% poboljšanje indeksa površine i težine psorijaze; SE, standardna greška; SF-36 PCS, kratki oblik 36 sažetak fizičkih komponenti; TNF, faktor nekroze tumora.

_____________________________________________________________________________________________

[0132] Subjekti u obe grupe tretmana sekukinumabom imali su značajno manje radiografske progresije, mereno promenom u odnosu na početnu vrednost mTSS, u 24. nedelji u poređenju sa subjektima koji su lečeni placebom. Poboljšanja su se održavala tokom 52 nedelje (Slika 3).

[0133] Uočena su poboljšanja u 24. nedelji sa sekukinumabom u odnosu na placebo bez obzira na prethodnu izloženost biološkim lekovima. Stope odgovora na ACR bile su veće sa obe doze sekukinumaba u odnosu na placebo i kod subjekata koji nisu bili primenjeni i kod subjekata sa biološkim iskustvom, iako je veličina odgovora bila veća kod subjekata koji nisu bili primenjeni na biološki lek (Slika 4). Primećena su značajna poboljšanja u ACR odgovoru na sekukinumab u odnosu na placebo sa i bez istovremene upotrebe metotreksata, sa sličnim odgovorima uočenim u obe populacije (Slika 5).

[0134] Kliničke koristi od tretmana sekukinumabom su održavane tokom 52 nedelje terapije (Tabela 5). U 52. nedelji, stope odgovora ACR 20, ACR 50 i ACR 70, korišćenjem posmatrane analize, bile su 69,5%, 50,0% i 28,2% za sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c. i 66,9%, 38,4% i 25,6% za sekukinumab 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c., respektivno (tabela 5).

Tabela 5. Rezime uočenih podataka o efikasnosti u 52. nedelji među subjektima randomiziranim na sekukinumab na početnoj liniji. ACR 20/50/70, 20%/50%/70% poboljšanje kriterijuma odgovora na Američkom koledžu za reumatologiju; DAS28-CRP, ocena aktivnosti bolesti 28 zglobova 28 na osnovu C-reaktivnog proteina; HAK-DI, indeks invalidnosti upitnika zdravstvene procene; LS, najmanji kvadrat; PASI 75/90, 75%/90% poboljšanje indeksa područja i težine psorijaze; SE, standardna greška; SF-36 PCS, kratak oblik 36, sažetak fizičkih komponenti

(nastavak)

Primer 3: PSA Test AIN457F2306 (BUDUĆNOST 1) Radiografski rezultati 24 nedelja I 52 nedelja suštinski

[0135] 606 odraslih osoba sa umerenim do teškim PsA randomizovano je na placebo (PBO) ili jednu od dve grupe lečenja sekukinumabom: sekukinumab 10 mg/kg i.v. zatim 75 mg s.c. (10 IV->75 SC) ili 150 mg s.c. (10 IV→150 SC). Svi pacijenti su procenjeni na odgovor zglobova u 16. nedelji (na osnovu poboljšanja od ≥ 20% u broju bolnih i otečenih zglobova). Pacijenti koji su lečeni PBO ponovo su randomizovani na sekukinumab 75 ili 150 mg s.c. u 16. nedelji (koji nisu odgovorili) ili 24. nedelji (koji nisu odgovorili). Van der Heijde ukupni modifikovani Sharp rezultati (vdH-mTSS, mTSS) i rezultati erozije i suženja zglobnog prostora (JSN) određeni su na početku, nedeljama 16/24 (u zavisnosti od odgovora) i 52 nedelja. Efekat sekukinumaba na radiografsku progresiju od početne do 24. nedelje je procenjen korišćenjem neparametarskog ANCOVA modela, sa linearnom ekstrapolacijom za pacijente koji su imali procenu rendgenom u 16. nedelji. Eksplorativne analize su procenile udeo pacijenata bez strukturne progresije (definisano kao promena od početne vrednosti u mTSS ≤ 0,5) i održavanje ovog efekta tokom vremena. Promene u odnosu na početnu vrednost u mTSS, eroziji i JSN rezultatima su pokazale da su pacijenti koji su lečeni sekukinumabom imali statistički značajno manju progresiju od početne vrednosti do 24. nedelje u poređenju sa pacijentima koji su lečeni PBO, bez obzira na to da li su pacijenti prethodno primali terapiju TNF inhibitorom, bili na sekukinumabu monoterapiju, ili su istovremeno primali metotreksat (MTKS; tabela 6). Inhibicija strukturnog oštećenja zgloba održavana je sa sekukinumabom do 52. nedelje. Analiza pacijenata sa PBO koji su prešli na sekukinumab pokazala je veću srednju promenu u mTSS u odnosu na početnu vrednost za PBO grupu od početne vrednosti do 24. nedelje (srednje povećanje od 0,48) u odnosu na. period od 24. do 52. nedelje kada su pacijenti prebačeni na sekukinumab (srednje smanjenje od -0,03), pružajući dodatnu podršku efikasnosti. Analize pacijenata koji su imali rendgenske snimke i tokom 16/24 i 52 nedelje (završeni rendgenski snimci) su pokazali da je procenat pacijenata koji nisu imali progresiju (koristeći prag od ≤0,5 kod onih koji su završili rendgenski snimak) od randomizacije do 24. nedelje u odnosu na period od 24. do 52. nedelje bio je konstantno visok u grupama sa sekukinumabom: 92,3% naspram 85,8%, respektivno, za 10 IV->75 SC i 82,3% naspram 85,7% za 10 IV->150 SC. Kod pacijenata koji su inicijalno randomizirani na PBO, 75,7% nije imalo progresiju od randomizacije do 24. nedelje, a ovaj broj se povećao na 86,8% u periodu od 24. do 52. nedelje nakon aktivnog lečenja sekukinumabom (P <0,05). Prag od ≤0,5 se, unutar granice greške očitavanja, smatra klinički značajnim za PsA i koristi se u drugim studijama bioloških lekova u PsA za kvantifikaciju inhibicije radiografske progresije (Mease et al. (2009)).

[0136] Ovi rezultati pokazuju da su radiografske koristi od sekukinumaba primećene do 24. nedelje, bez obzira na prethodno izlaganje na anti-TNF. Od 24. do 52. nedelje, trajna inhibicija radiografske progresije primećena je kod sekukinumaba u podgrupi naivne terapije TNF-alfa inhibitorom u većoj meri nego kod onih pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na TNF-alfa inhibitor.

Primer 4: Dodatna analiza inhibicije strukturnih oštećenja sekukinumabom kod pacijenata sa PsA

(BUDUĆNOST 1)

[0137] Dalja analiza je obavljena kako bi se odredio efekat sekukinumaba na strukturno oštećenje zgloba u 24. i 52. nedelji. Kao što je prikazano na slici 6, došlo je do značajnog poboljšanja sa dozom sekukinumaba od 75 mg i 150 mg u odnosu na placebo u rezultatu erozije. , rezultat za sužavanje zglobnog prostora (75 mg) i van der Heijde modifikovan ukupan Sharp rezultat (mTSS, vdH-mTSS) u 24. sedmici u kompletnom skupu analize (FAS).

[0138] Grafikon kumulativne distribucije (Slika 7) za ukupan vdH-mTSS skor, takođe nazvan "S kriva", prikazuje podatke o pojedinačnim pacijentima, ukazujući da li postoje odstupanja koja utiču na srednju vrednost. Sivi krugovi predstavljaju placebo pacijente i može se videti da je više ovih pacijenata imalo veću promenu u odnosu na početnu vrednost (što sugeriše progresiju strukturnog oštećenja), nego u grupi od 10 mg/kg - 150 ili -75. Dva glavna odstupanja (jedan u placebu jedan u sekukinumabu) ne menjaju ukupan rezultat, što implicira da rezultate ne vodi nekoliko placebo pacijenata koji imaju veliku progresiju tokom ovog vremena.

[0139] Kao što je prikazano na Slici 8, obe grupe od 10 mg/kg →150 mg i →75 mg su pokazale smanjenu ukupnu progresiju vdH-mTSS u poređenju sa placebom tokom vremena. Imajte na umu da su do 24. nedelje svi placebo pacijenti prebačeni na sekukinumab u dozi od 75 ili 150 mg s.c. Promena u odnosu na početnu vrednost kod ovih pacijenata sa zamenjenom placebom počinje da se smanjuje u 24. nedelji. Ovo je takođe prikazano u tabeli 7. s.c. Čini se da tretman sa sekukinumabom (sa ili bez pune doze), inhibira napredovanje strukturnog oštećenja povezanog sa PsA.

[0140] Slika 9 daje analizu inhibicije strukturnog oštećenja, mereno pomoću vdH-mTSS kod pacijenata sa TNF-IR (Slika 9A) i TNF-om (Slika 9B) u 24. nedelji. Oba 10 mg/kg →150 mg i →75 mg grupe - odvojeno ili u grupi - pokazale su smanjenu srednju promenu u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom tokom vremena. Značajno je da sekukinumab pokazuje značajnu inhibiciju strukturnih oštećenja i kod pacijenata koji nisu bili naivni i kod pacijenata sa TNF-IR PsA (boksovano). Ovo je takođe prikazano u tabeli 8. Koliko je ovde poznato, sekukinumab je prvo biloško sredstvo koji pokazuje inhibiciju progresije strukturnog oštećenja kod pacijenata sa PsA koji su prethodno lečeni antagonistom TNF alfa (npr. TNF-IR pacijenti). Sekukinumab takođe pokazuje značajnu inhibiciju strukturnih oštećenja kod pacijenata bez obzira na istovremenu terapiju MTKS (Tabela 9).

[0141] X-ray kompleteri su definisani kod pacijenta koji su imali rendgensku procenu na početku, 16. ili 24. nedelja i 52. nedelja. 10 IV→75 SC grupu i 152 (75,3%) za placebo grupu. Broj pacijenata kod kojih je linearna ekstrapolacija primenjena na krajnju tačku 24. nedelje bio je 55 u grupi koja je primala sekukinumab 10 IV→150 SC, 40 u grupi koja je primala sekukinumab 10 IV->75 SC i 109 u placebo grupi. Podaci sa rendgenskih kompletera pokazali su trajni terapeutski efekat sekukinumaba do 1 godine (Slika 10). Srednja promena u mTSS između 24. nedelje (uključujući linearnu ekstrapolaciju za one koji nisu odgovorili) i 52. (Slika 10B), za placebo pacijente koji su prešli na sekukinumab bila je -0,03 u poređenju sa 0,48 za placebo period (osnovna vrednost do 24. nedelje [Slika 10A] ), što ukazuje na inhibiciju radiografske progresije bolesti sa sekukinumabom (Slika 10).

[0142] Podaci sa rendgenskih snimaka su pokazali da veliki procenat pacijenata sa sekukinumabom nije imao progresiju od randomizacije do 24. nedelje i od 24. nedelje do 52. nedelje. U grupi sa 10 IV→150 SC sekukinumaba, 82,3% pacijenata nije pokazalo progresiju od randomizacije do 24. nedelje i 85,7% pacijenata nije pokazalo progresiju od 24. do 52. nedelje. Proporcije pacijenata koji nisu pokazivali progresiju u grupi 10 IV→75 SC sekukinumaba bili su 92,3% i 85,8%, respektivno. Procenat pacijenata koji su primali placebo bez strukturne progresije značajno se povećao sa 75,7% (randomizacija na 24. nedelju) na 86,8% (od 24. do 52. nedelje) nakon terapije sekukinumabom (P<0,05).

[0143] Jednogodišnji rezultati ispitivanja BUDUĆNOSTI 1 prikazani ovde pokazuju da anti-IL-17A terapija sa sekukinumabom inhibira radiografsku progresiju bolesti kod pacijenata sa PsA. Radiografske koristi od tretmana su primećene nakon 24 nedelje I održale su se do 1 godine i primećene su bez obzira na prethodni anti-TNF tretman. Poboljšanja su takođe primećena kod pacijenata koji su istovremeno primali terapiju metotreksatom, kao i kod pacijenata koji nisu uzimali metotreksat. Progresija strukturnih oštećenja zglobova kod pacijenata koji su primali placebo inhibirana je prelaskom na lečenje sekukinumabom, što ukazuje da je odloženo lečenje i dalje bilo korisno i da režim punjenja sekukinumabom nije nužno potreban da bi se postigao ovaj rezultat. Štaviše, eksplorativne analize su pokazale da veliki procenat pacijenata lečenih sekukinumabom nije iskusio strukturnu progresiju.

[0144] Nedavni sistematski pregled je istakao inhibitorni efekat TNF blokatora na strukturna oštećenja kod PsA (Goulabchand et al (2014) Ann Rheum Dis 73:414-9). Međutim, neuspeh anti-TNF tretmana, gubitak efikasnosti i netolerancija kod nekih pacijenata, znači da postoji hitna nezadovoljena potreba za terapijama sa alternativnim mehanizmom delovanja (Mease et al (2014) Drugs 74:423-41; Saad et al. (2009) Arthritis Res Ther 11:R52 Fagerli et al (2013) Ann Rheum Dis 72:1840-4); U tom cilju, rezultati iz ove studije pokazuju da je selektivna inhibicija IL-17A korisna za pacijente sa PsA i može ponuditi dodatnu terapijsku priliku.

Tabela 7: Ukupan Sharp rezultat (mTSS) Promena od 24. do 52. nedelje u studiji F2306 za one koji su završili rendgenske snimke. Promena od 24 nedelje = promena od početne do 52. nedelje sa procenjivim slučajevima minus promena sa polazne linije na 24. nedelju sa linearnom ekstrapolacijom.

T l : k n h r r z l mT 24. n li TNF lf

Tabela 9: Ukupan Sharp rezultat (mTSS) u 24. nedelji prema istovremenim MTKS

Primer 5: Kliničko ispitivanje CAIN457F2312 (BUDUĆNOST 2): Sekukinumab poboljšava aktivni PsA u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze 3 koristeći režim subkutanog doziranja: rezultati 24. nedelje

[0145] Cilj je bio da se proceni efikasnost i bezbednost s.c. opterećenje i doziranje sekukinumaba za održavanje u BUDUĆNOSTI 2 (NCT01752634), randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom (PBO) kontrolisanoj studiji faze 3 kod pacijenata sa aktivnim PsA.

[0146] 397 odraslih osoba sa aktivnim PsA je randomizirano na s.c. sekukinumab (300, 150 ili 75 mg) ili PBO na početku (0. nedelja), 1., 2., 3., 4. nedelja, a zatim svake 4 nedelje nakon toga. Randomizacija je stratifikovana prema prethodnom izlaganju anti-TNF terapiji. Primarna krajnja tačka bila je odgovor ACR20 u 24. nedelji. Sekundarne krajnje tačke uključivale su PASI 75/90, ocenu aktivnosti bolesti 28 korišćenjem C-reaktivnog proteina (DAS28-CRP), sažetak fizičkih komponenti kratkog oblika-36 (SF-36 PCS), upitnik za procenu zdravlja -Indeks invalidnosti (HAK-DI), ACR50, daktilitis i entezitis. Primarne i sekundarne krajnje tačke uključene su u hijerarhijsku analizu testiranja kako bi se prilagodila višestrukost.

[0147] U 24. nedelji, odgovori ACR20 su bili značajno veći sa sekukinumabom 300, 150 i 75 mg nego PBO: 54,0%, 51,0% i 29,3% naspram 15,3%, respektivno (P < 0,0001 za sekukinumab 300 mg; 0,05 za 75 mg u odnosu na PBO). Sekukinumab 300 i 150 mg su takođe poboljšali sekundarne krajnje tačke, uključujući značajna poboljšanja PASI 75/90 rezultata i DAS-28 CRP u odnosu na PBO (Tabela 10). Stope neželjenih efekata izazvanih tretmanom prilagođene izloženosti (maksimalna izloženost sekukinumabu: 372 dana) iznosile su 222,2 i 309,3 slučaja na 100 pt-godina među ispitanicima koji su uzimali sekukinumab (u grupi) i placebom. Odgovarajuće stope ozbiljnih neželjenih efekata bile su 7,8 i 8,8.

[0148] Secukinumab 300 i 150 mg s.c. pokazao klinički značajna poboljšanja u znacima i simptomima PsA. Bezbednosni profil sekukinumaba bio je u skladu sa prethodno prijavljenim.

Tabela 10. Sumarno rezultat efikasnosti za BUDUĆNPST 2 izabrano za 24. nedelju

Claims (5)

Patentni zahtevi:

1. Sekukinumab za upotrebu u inhibiciji progresije strukturalnog oštećenja kod psorijatičnog artritisa, koji obuhvata subkutanu administraciju pacijentu sekukinumaba u dozi od 150 mg ili 300 mg, mesečno, pri čemu se inhibicija progresije strukturnog oštećenja meri pomoću van der Heijde modifikovanim ukupnim psorijatičnim artritis Sharp rezultatom (mTSS).

2. Sekukinumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je promena u odnosu na početnu vrednost mTSS ≤ 0,5.

3. Sekukinumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se sekukinumab primenjuje u kombinaciji sa metotreksatom.

4. Sekukinumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se sekukinumab primenjuje u kombinaciji sa nesteroidnim antiinflamatornim lekom (NSAID).

5. Sekukinumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je NSAID izabran iz grupe koju čine derivat propionske kiseline, derivat sirćetne kiseline, derivat enolne kiseline, derivat fenaminske kiseline, Cok inhibitor, lumirakoksib, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, oksaprozin, indometacin, sulindak, etodolak, ketorolak, nabumeton, aspirin, naproksen, valdekoksib, etorikoksib, rofekoksib, acetominofen, celekoksib, diklofenak, tramadol, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lomoksikam, izoksikam, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, tolfenamin, parekoksib i firokoksib.