RS64164B1 - L-trijodtironin (t3) za upotrebu u ograničavanju mikrovaskularne opstrukcije - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na novo lečenje i režim lečenja nakon uspešne primarne perkutane koronarne intervencije (PPCI), u toku akutnog infarkta miokarda sa podignutim ST segmentom (STEMI), sa ciljem da se ograniči ili spreči pojava mikrovaskularne opstrukcije (MVO). Ovaj pronalazak definisan je priloženim patentnim zahtevima.

[0002] STEMI nastaje okluzijom velike epikardijalne koronarne arterije usled aterosklerotske bolesti. Uspešna PPCI obnavlja krvotok u začepljenoj koronarnoj arteriji. Međutim, tokom reperfuzije može se javiti opstrukcija na nivou malih krvnih sudova, pojava poznata kao MVO, i zbog toga krvotok ne može da se obnovi u celom miokardu uprkos uspešnoj PPCI na velikim krvnim sudovima. MVO je preovlađujuća i česta komplikacija nakon PPCI kod STEMI pacijenata i povezana je sa većom veličinom infarkta, slabim oporavkom ventrikularne funkcije i smanjenim preživljavanjem.

[0003] Akutni infarkt miokarda je čest uzrok povećanog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata. Brzo obnavljanje krvotoka u začepljenoj epikardijalnoj koronarnoj arteriji pomoću primarne perkutane koronarne intervencije (PPCI), nakon akutnog infarkta miokarda sa podignutim ST segmentom (STEMI), trenutno je najefikasnija terapija za smanjenje veličine infarkta miokarda i očuvanje sistolne funkcije leve srčane komore. Međutim, mortalitet i morbiditet ostaju značajni. Postojeći dokazi ukazuju na to da se ovo uglavnom pripisuje razvoju mikrovaskularne opstrukcije (MVO), i povezano je sa nepovoljnim remodelovanjem leve srčane komore i lošijim kliničkim ishodima. Zlatni standard za dijagnozu MVO je magnetna rezonanca srca pojačana kontrastom u okviru 14 dana nakon STEMI. MVO se može kvantifikovati kod svakog pacijenta kao procenat miokarda leve srčane komore (LV) koji nije adekvatno prokrvljen uprkos obnavljanju krvotoka u začepljenoj velikoj koronarnoj arteriji. MVO se takođe može proceniti koronarnom angiografijom na filmu, nekompletnom rezolucijom podizanja ST segmenta izmerenog na elektrokardiografiji i kontrastnom ehokardiografijom miokarda. Do danas, ne postoji efektivna terapija za sprečavanje ili minimiziranje opterećenja MVO i trenutno se smatra nepovratnom.

[0004] Pojava MVO odnosi se na nemogućnost reperfuzije prethodnog ishemijskog miokarda u prisustvu epikardijalne koronarne arterije kod pacijenta. MVO se javlja skoro kod polovine STEMI pacijenata nakon PPCI i povezana je sa lošijim ishodima, nezavisno od veličine infarkta (J Thorac Dis.2018 Mar;10(3):1343-1346). U meta-analizi 1025 STEMI pacijenata reperfuziranih sa PPCI i sa CMR izvedenim u okviru prve nedelje, MVO je bila povezana sa pojavom kombinacije srčane smrti, kongestivne srčane insuficijencije i ponovnog infarkta miokarda sa odnosom rizika od 3.74, dok nije bila povezana sa veličinom infarkta miokarda (MI), u viševarijantnoj Cox regresionoj analizi, nakon podešavanja zbunjujućih faktora. U novijoj meta-analizi koja koristi podatke pojedinačnih pacijenta iz sedam randomizovanih primarnih PCI ispitivanja (n = 1688 pacijenti), MVO je ocenjena u okviru 7 dana nakon reperfuzije pomoću CMR korišćenjem imidžinga kasnije pojačanog gadolinijumom (Eur Heart J.2017 Dec 14;38(47):3502-3510). Pacijenti su ispitivani korišćenjem vrednosti od 0.47% kao granične tačke za MVO, što je bila srednja vrednost (50% pacijenata bilo je ispod dok je 50% bilo iznad ove vrednosti). Povećan odnos rizika za 1-godišnju složenu krajnju tačku mortaliteta od svih uzroka ili hospitalizacije usled srčane insuficijencije, otkriven je kod pacijenata sa velikim stepenom MVO (iznad srednje vrednosti od 0.47%). Ovaj efekat bio je nezavisan od veličine infarkta, starosti, pola, pušačkog statusa i postojanja hipertenzije, hiperlipidemije i dijabetesa.

[0005] Uprkos tome što imaju prohodnu epikardijalnu koronarnu arteriju nakon PPCI, ovi pacijenti sa MVO imaju područja tekuće hipoperfuzije na nivou mikrocirkulacije. Terapeutski pristupi koji bi teoretski mogli da smanje MVO postizanjem prohodnosti mikrocirkulacije, propali su. Izvanredno, važan napredak u PCI tehnikama (kao što je aspiraciona trombektomija ili strategija odloženog stentiranja) imao je ograničen uticaj na incidencu MVO i povezane ishode [J Thorac Dis 2018;10(3):1343-1346]. Nedavno, visoke doze intrakoronarnog adenozina i natrijum nitroprusida nisu uspeli da smanje MVO i MI veličinu u kohorti 247 reperfuziranih STEMI pacijenata [Eur Heart J.2016;37:1910-1919.] Neke eksperimentalne studije demonstrirale su da je početak terapijske hipotermije nekoliko minuta nakon obnavljanja protoka u proksimalno začepljenoj koronarnoj arteriji značajno smanjio incidencu bez refluksa, ali nije uticao na veličinu infarkta.

[0006] Ukratko, ne postoji dostupno efektivno lečenja MVO kod STEMI pacijenata. Prema tome, hitno su potrebna istraživanja koja potvrđuju nove terapije u ovoj areni. U ovom kontekstu, ovaj pronalazak odnosi se na nov efekat L-trijodtironina (T3) na ograničavanje mikrovaskularne opstrukcije nakon PPCI kod STEMI pacijenata.

[0007] Međutim, do danas se izbegava davanje hormona štitne žlezde (TH) u svim mogućim situacijama koje uključuju akutni infarkt miokarda zbog dugo održanog verovanja da TH može biti štetan za ishemijski miokard. Među kliničarima postoji jaka predrasuda da razmotre čak i vraćanje TH nivoa na normalan kod hipotiroidnih pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. U stvari, trenutno verovanje je da korišćenje TH u ovom podešavanju može da poveća broj otkucaja srca što dovodi do povećane potrošnje kiseonika i potrošnje energije i, stoga, može dovesti do pogoršanja povrede miokarda i veličine infarkta. Osim toga, visoki nivoi TH povezani su sa povećanom incidencom aritmija što je jedan od uzroka ranog mortaliteta kod ovih pacijenata. U vezi sa tim, rane kliničke studije, kao što je Coronary Drug Project 1970-tih, pokazale su da dugotrajno davanje visokih doza D-tiroksina kod pacijenata nakon akutnog infarkta miokarda dovodi do povećanog mortaliteta. Ovi podaci doveli su do veoma oprezne upotrebe TH kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD), uopšte. Međutim, snažni epidemiološki podaci koji su pokazali da je nizak nivo T3 indukovanog stresom povezan sa lošijim ishodima kod pacijenata sa CAD, oživeli su istraživački interes u ovoj oblasti. Prema ovim dokazima, sprovedeno je nekoliko eksperimentalnih studija kako bi se ispitala efikasnost dugotrajne terapije TH zamenom u obnavljanju srčane funkcije kod životinja sa eksperimentalnim infarktom miokarda. Pokazalo se da lečenje približno fiziološkim dozama TH povoljno remodelira postishemijski miokard sa povoljnim promenama u obrascu ekspresije teškog lanca miozina (MHC) (manje β-MHC i povećan α-MHC), elipsoidno preoblikovanje i poboljšanu ejekcionu frakciju leve srčane komore. Interesantno je da je u mišjem modelu infarkta miokarda, terapija TH zamenom obnovila oporavak funkcije dok je dugotrajno lečenje visokim dozama TH dovelo do povećanog mortaliteta (Ann Transl Med.2018 Jun;6(12):254).

[0008] Dokumenta US2011/0142947A1 i US2005/0059574A1 odnose se na T3 kompozicije pogodne za upotrebu kod zastoja srca, zastoja srca sa srčanim električnim zastojem, kardiogenog šoka i akutne srčane insuficijencije. Ovi patološki entiteti razlikuju se od infarkta miokarda ili ishemije i reperfuzije miokarda. U stvari, mali deo pacijenata sa STEMI (5-10%) može imati zastoj srca, kardiogeni šok i akutnu srčanu insuficijenciju.

[0009] Dokumenti WO 95/00135 i Mdzinarishvili A. in Drug Deliv, and Transl. Res. (2013) 3:309-317, se odnose na upotrebu T3 kod ishemije centralnog nervnog sistema i ishemijskog moždanog udara. Ovi patološki entiteti potpuno se razlikuju od MI ili ishemije i reperfuzije miokarda i, u ovom kontekstu, potpuno su van obima ovog pronalaska.

[0010] Dokument WO 02/051403 odnosi se na vrednost merenja T3 nivoa u krvi kao biomarkera za evaluaciju prognoze kod pacijenata sa infarktom miokarda (indikator za mortalitet). Međutim, posebno se Primer 1 odnosi na reverzni T3 (rT3) koji je drugačiji molekul u odnosu na T3, određenije, nedostajući odvojeni jod je iz unutrašnjeg prstena molekula tiroksina u odnosu na spoljašnji prsten na T3. Zbog ove činjenice, reverzni T3 je neaktivan.

[0011] Potencijalna terapija TH zamenom kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda (AMI) ispitivana je u nedavnom kliničkom ispitivanju u fazi II (THIRST ispitivanje - EudraCT: 2009-010869-23). U ovom randomizovanom kontrolisanom ispitivanju oralnog T3 kod 37 pacijenata sa STEMI i niskim serumskim FT3 nivoima, pokazalo se da je terapija T3 zamenom tokom 6 meseci bezbedna i efektivna u smanjenju regionalne srčane disfunkcije. Ejekciona frakcija leve srčane komore i veličina infarkta miokarda, kao što su ocenjene pomoću MRI srca, nisu pokazali nikakvu korist. U ovom ispitivanju, T3 je započet 72 h nakon pojave STEMI, i preparat je davan tri puta dnevno (maksimalna doza 15 µg/m<2>/dan). Ovo malo ispitivanje obezbeđuje dokaz da je bezbedna normalizacija serumskih T3 nivoa kod pacijenata sa STEMI koji su imali male cirkulišuće T3 nivoe, ako je T3 terapija započeta nekoliko dana nakon akutnog događaja.

[0012] Moguć efekat ranog davanja visoke doze TH (akutno lečenje) nakon što je indeksni događaj takođe istražen u eksperimentalnim modelima ishemijereperfuzije (I/R) korišćenjem preparata izolovanog srca pacova. Tako, davanje visoke doze T3 (trijodtironin) pri pojavi reperfuzije dovelo je do poboljšanog post-ishemijskog oporavka funkcije i manje povrede miokarda kao što je pokazano apoptozom. U ovom ex vivo eksperimentalnom podešavanju, pokazalo se da T4 (L-tiroksin) nema dejstvo na povredu miokarda (Heart Fail Rev.2015 May;20(3):273-82.). Na osnovu ovog dokaza, dizajnirano je ispitivanje u fazi II (Thy-REPAIR - EudraCT: 2016-000631-40) da bi se ovi rezultati preveli u kliničku praksu. Thy-REPAIR istražuje efekte lečenja visokim dozama T3 koje počinje intravenski neposredno nakon reperfuzije i nastavlja se tokom 48 sati kod pacijenata sa anteriornim ili anterolateralnim STEMI koji su podvrgnuti primarnoj PCI. Ovo je dvostruko slepo randomizovano ispitivanje. Primarna krajnja tačka ovog ispitivanja je oporavak funkcije miokarda nakon 6 meseci od indeksnog događaja kao što je ocenjen magnetnom rezonancom srca (CMR) pri otpustu i 6 meseci nakon akutnog infarkta miokarda. Ovo ispitivanje takođe istražuje moguće efekte T3 lečenja na veličinu infarkta i remodelovanje srca ocenom promena u LV zapreminama i geometriji.

[0013] U toku ovog ispitivanja izneta su određena zapažanja koja dovode do ovog pronalaska.

[0014] Ovaj pronalazak posebno se odnosi na L-trijodtironin za upotrebu u lečenju kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima. U širem smislu, ovaj pronalazak odnosi se na L-trijodtironin za upotrebu u lečenju mikrovaskularne opstrukcije. Lečenje MVO u ovom kontekstu odnosi se na smanjenje mikrovaskularne opstrukcije u odnosu na pacijente kojima nije davan T3. MVO može se odrediti na osnovu i magnetno rezonantnog imidžinga srca (CMR), koji se izvodi 7-12 dana nakon primarne perkutane koronarne intervencije (PPCI) i obnavljanja ST podizanja na elektrokardiogramu (EKG). Veličina infarkta i ejekciona frakcija izmereni su pomoću CMR. Veličina infarkta je takođe ocenjena enzimski merenjem nivoa troponina u krvi.

[0015] Ovaj pronalazak posebno se odnosi na lek koji obuhvata trijodtironin (T3) i koji se daje pacijentima sa infarktom miokarda sa podignutim ST, koji su podvrgnuti primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (PPCI).

[0016] Ovaj pronalazak posebno se odnosi na upotrebu T3 rastvora koji se daje intravenski kao rastvor sa koncentracijom T3 u opsegu od 5 do 20 µg/ml, posebno 10 µg/ml.

[0017] Obično, lečenje započinje davanjem relativno visoke doze nakon reperfuzije. Ovaj bolus može biti u opsegu od 0.7 µg/kg do 0.9 µg/kg. Tako, sa T3 rastvorom koji obuhvata 10 µg L-trijodtironina u 1 ml rastvora, pacijenti mogu da prime bolus davanje tokom 2-3 min između 4.0 i 8.0 ml.

[0018] Ovaj bolus može se dati intravenski.

[0019] Nakon bolusa visoke doze, pacijenti primaju kontinuiranu infuziju tokom 24-72 sata. Obično, pacijenti primaju kontinuiranu injekciju T3 u opsegu od 0.1 do 0.2 µg/kg/h.

[0020] Ove doze se smatraju značajno višim nego kod uobičajenog lečenja pacijenata sa nedovoljnim funkcijama štitne žlezde (npr. pacijenti sa hipotiroidizmom ili miksedemom). Prema tome, i u toku lečenja tokom oko 48 h, pacijent mase u opsegu od 60 kg do 100 kg, može da primi ukupno 350 do 600 µg T3. Ova doza je 8-12 puta viša u odnosu na dozu korišćenu u Thirst ispitivanju da bi se T3 nivoi vratili u normalan opseg.

OPIS NACRTA

[0021]

Fig.1: Nivoi trijodtironina u serumu tokom hospitalizacije kod pacijenata nakon akutnog infarkta miokarda tretiranih placebom i T3

Fig.2: Otkucaji srca ocenjeni tokom hospitalizacije kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3 Fig.3: Stepen ožiljka kao procenat leve srčane komore (LV) ocenjen magnetnom rezonancom srca pri otpustu kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

Fig.4: Srednje vrednosti MVO ocenjene magnetnom rezonancom srca pri otpustu kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

Fig.5: Procenat pacijenata sa velikim stepenom MVO u placebo i T3 tretiranoj grupi. T3 značajno smanjuje procenat pacijenata sa velikim stepenom MVO

Fig.6: Elektrokardiogram nekog pacijenta sa STEMI prilikom prijema (A) i nakon uspešne PPCI (B). Obrati pažnju na ST podizanje u A (plave strelice) koja pokazuje postojanje ishemije miokarda, i rezoluciju ST podizanja (crvene strelice) u B koja pokazuje obnovu krvotoka. Kod pacijenata sa velikim stepenom MVO, ST podizanje na EKG nakon PPCI nije obnovljeno što ukazuje na upornu ishemiju miokarda Fig.7: Rezolucija ST podizanja (%) na elektrokardiogramima izvedenim prilikom prijema i nakon PPCI u placebo i T3 grupama

Fig.8: Nivoi troponina tokom vremena kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

Fig.9: Korelacija srčane funkcije (ejekciona frakcija nakon 6 meseci) i veličine infarkta izmerenih pomoću CMR u placebo grupi. Postoji jaka inverzna veza u skladu sa prethodnim studijama

Fig.10: Korelacija srčane funkcije (ejekciona frakcija nakon 6 meseci) i veličine infarkta izmerenih pomoću CMR u T3 tretiranoj grupi. Srčana funkcija nije u vezi sa stepenom povrede što ukazuje na različit patofiziološki proces

Fig.11: CMR analiza pokazala je da nema razlike u veličini infarkta (stepen povrede) između placebo i T3 grupe

Fig.12: Ejekciona frakcija leve srčane komore ocenjene ehokardiografijom u različitim vremenskim tačkama kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

Fig.13: Ejekciona frakcija leve srčane komore i krajnje dijastolne (LVEDVi) i krajnje sistolne (LVEDVi) zapremine leve srčane komore ocenjene su magnetnom rezonancom srca pri otpustu kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

Fig.14: Ejekciona frakcija leve srčane komore i krajnje dijastolne (LVEDVi) i krajnje sistolne (LVEDVi) zapremine leve srčane komore ocenjene su magnetnom rezonancom srca nakon 6 meseci kod STEMI pacijenata tretiranih placebom i T3

[0022] Lekar može da konsultuje sledeće objašnjenje i tabele, koje prikazuju raspored doza pri davanju T3 prema masi pacijenata.

Tabela 1: Rasporedi doza T3 rastvora za injekciju 10 µg/ml prema masi pacijenata

[0023] Kao dodatni primer, lekar može da razmotri sledeće.

[0024] Za pacijenta mase 77 Kg, doza od 6 ml T3 rastvora za injekciju 10 µg/ml (ukupno 60 µg T3) daje se intravenski kao bolus tokom 2-3 min, na početku reperfuzije tokom primarne PCI. Nakon toga i naredna 24 sata, pacijent prima rastvor koji obuhvata 21 ml T3 rastvora za injekciju 10 µg/ml (ukupno 210 µg T3) razblaženog u 229 ml NaCl 0.9%, koji se daju uz pomoć pumpe pri stalnom protoku od 10.4 ml/h.

Poslednja faza se ponavlja dodatna 24 sata, tako da ukupna količina T3 koja se daje pacijentu od početka lečenja iznosi 480 µg. Tabela 2 rezimira ukupnu količinu T3 koja se daje svakom pacijentu od početka lečenja.

Tabela 2: Ukupna količina T3 koja se daje svakom pacijentu nakon lečenja tokom 48 h

[0025] Očigledno, ovaj pronalazak zasnovan je na neočekivanom zapažanju da je sa doznim režimom koji je razmatran u ovom pronalasku (visoka doza T3 iznad bilo kakvog razmatranja terapije zamene hormona štitne žlezde) stepen mikrovaskularne opstrukcije (MVO) smanjen. MVO nakon reperfuzije sada je prepoznata kao značajan prognostički faktor za preživljavanje kod ovih pacijenata nezavisno od veličine infarkta. Tako, bilo koje smanjenje MVO može da smanji stopu mortaliteta kod STEMI pacijenata koji su podvrgnuti lečenju sa PCI.

[0026] Trijodtironin u ispitivanju koristi se u obliku T3<®>rastvora za injekcija 10 µg/ml koja sadrži 150 µg L-trijodtironina u ukupnoj zapremini od 15 ml po fiolici. Lek je bistar, bezbojan rastvor koji sadrži aktivnu supstancu liotironin natrijum i druge sastojke uključujući dekstran 70, NaOH 1 N i vodu za injekciju. Liotironin natrijum se sintetiše in vitro. Takođe se lek može isporučiti u liofilizovanom obliku i rekonstituisati vodom za injekciju ili slanim rastvorom neposredno pre upotrebe.

Primer 1

[0027]

[0028] Doza koja se daje je 0.8 µg/kg intravenskog bolusa koja započinje neposredno nakon što se uspostavi uspešno otvaranje infarktne arterije u hemodinamskoj laboratoriji i praćena je infuzijom 0.113 µg/kg/h intravenski tokom 48 sati. Davanje leka značajno povećava nivoe T3 u serumu nakon 24 i 48 sati (5.5 (0.5) ng/ml i 4.5 (0.5) ng/ml, tim redom, u odnosu na 0.79 (0.06) i 0.76 (0.06) ng/ml za placebo grupu, p<0.01). Ovo lečenje povećava T3 nivoe u serumu daleko iznad normalnog opsega tokom 72 sata i omogućava vraćanje na normalne pri otpustu (7. dan) (Fig.1).

[0029] Davanje visoke doze T3 dovelo je do nebitnog porasta broja otkucaja srca tokom prva 3 dana (Fig. 2). Uprkos mogućem povećanju potrošnje kiseonika, nije otkriveno povećanje veličine infarkta (IS) sa T3 nasuprot trenutnom verovanju (Fig.3).

[0030] Iznad očekivanog, značajan i neočekivan nalaz ovog ispitivanja otkriven je iz rutinske analize magnetne rezonance srca pojačane kontrastom koja uključuje određivanje srednje mikrovaskularne opstrukcije i incidence mikrovaskularne opstrukcije kod ovih pacijenata. Zapravo, magnetna rezonanca srca sa gadolinijumom predstavlja postupak, koji je zlatni standard, za detekciju MVO kod pacijenata sa STEMI. MVO može da se kvantifikuje kod svakog pacijenta kao procenat miokarda leve srčane komore (LV) koji nije dovoljno prokrvljen uprkos obnovi krvotoka u začepljenoj velikoj koronarnoj arteriji.

[0031] U stvari, stepen srednje mikrovaskularne opstrukcije bio je manji kod T3 tretiranih STEMI pacijenata na osnovu CMR podataka pri otpustu (7-12 dana nakon događaja) (Fig.4).

[0032] Incidenca MVO je ocenjena korišćenjem vrednosti 0.47% kao granične tačke za pacijente sa visokim i niskim stepenom MVO kao što je prethodno opisano. Ova analiza je dodatno izvedena i obezbeđuje jak dokaz o T3 efektu na MVO. U placebo grupi (n=9), visok stepen MVO otkriven je kod 56% pacijenata u skladu sa prethodno objavljenim izveštajima u literaturi. Neočekivano, u T3 tretiranoj grupi (n=12), visok stepen MVO otkriven je samo kod 25% pacijenata, p=0.05 (Fig.5).

[0033] Ova neočekivana otkrića koja se tiču MVO takođe su podržana ostalim merenjima. Promene u ST podizanju na elektrokardiogramima pre i posle PPCI izmerene kao ST obnova (%) u bliskoj su vezi sa stepenom MVO (Fig.6). U stvari, nedavni dokaz ukazuje na to da nepotpuna rezolucija podizanja ST-segmenta nakon PPCI kod pacijenata sa STEMI odražava prisustvo mikrovaskularne disfunkcije i disfunkcije leve srčane komore, posebno kod pacijenata sa infarktom leve prednje silazne arterije (LAD).

[0034] Otkriveno je da je srednja vrednost ST rezolucije nakon PPCI veća u T3 nego u placebo grupi (Fig. 7). Izmerena je srednja vrednost ST rezolucije od 34% u placebo grupi u odnosu na 54% u T3 tretiranoj grupi (p=0.05). Ova merenja obezbeđuju jak dokaz dejstva T3 na MVO.

[0035] Nivoi troponina u krvi tokom vremena uglavnom su mera povrede miokarda. Prema ovom pronalasku, nivoi troponina su slični između T3 i placebo grupe, pri čemu ukazuju na sličnu veličinu

Claims (6)

1. infarkta u skladu sa CMR podacima. Tako, čini se da je dejstvo T3 na MVO nezavisno od veličine infarkta. (Fig.8).

   [0036] Prema tome, T3 lečenje je povezano sa poboljšanom srčanom funkcijom pri otpustu i nakon 6 meseci. Ovaj efekat, kao što podaci pokazuju, pre se pripisuje dejstvu T3 na MVO nego veličini infarkta. Prema Fig.9, funkcionalni oporavak nakon 6 meseci u placebo grupama u velikoj meri zavisi od veličine infarkta. Tako, veća veličina infarkta dovodi do manjeg funkcionalnog oporavka nakon 6 meseci. Ovo je u skladu sa stanjem tehnike.

   [0037] Neočekivano je otkriveno da je u T3 grupi (Fig.10) oporavak funkcije bio nezavisan od povrede miokarda što ukazuje na druge nove efekte T3 na ishemijski miokard (tj. efekte na MVO). Do sada ni jedna eksperimentalna ili klinička studija nije opisala ovaj poseban T3 efekat na izlečenje (oporavak) miokarda nakon ishemijske/reperfuzione povrede.

   [0038] Zanimljivo je da je otkriveno da, iako CMR jasno ukazuje da je veličina infarkta bila slična između placebo i T3 grupe (pogledaj Fig.11), ehokardiografski podaci pokazuju poboljšanje LV ejekcione frakcije kod T3 tretiranih STEMI pacijenata ranije i kasnije nakon indeksnog događaja (pogledaj Fig.12).

   [0039] Dodatni dokaz poboljšane funkcije miokarda zbog T3 lečenja demonstriran je ejekcionom frakcijom leve srčane komore (EF%) i krajnjim dijastolnim (LVEDVi) i krajnjim sistolnim (LVEDVi) zapreminama leve srčane komore, kao što su ocenjeni pomoću CMR za T3 grupu i placebo grupu pri otpustu (Fig.13).

   [0040] Slično tome, poboljšanje srčane funkcije kod pacijenata lečenih sa T3 trajalo je tokom 6 meseci (Fig.14).

   Patentni zahtevi

   1. L-trijodtironin (T3) za upotrebu u lečenju mikrovaskularne opstrukcije (MVO), pri čemu MVO lečenje započinje nakon primarne perkutane koronarne intervencije (PPCI),

   pri čemu se PPCI izvodi kod pacijenata sa infarktom miokarda sa podignutim ST segmentom (STEMI).
2. 2. L-trijodtironin za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu MVO može da se izmeri magnetnom rezonancom srca.
3. 3. L-trijodtironin za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu se T3 daje intravenski kao rastvor sa koncentracijom T3 u opsegu od 5 do 20 µg/ml.
4. 4. L-trijodtironin za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu pacijenti primaju inicijalni bolus od 0.7 do 0.9 µg T3 po kg mase pacijenta.
5. 5. L-trijodtironin za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, pri čemu pacijent nakon bolusa prima kontinuiranu injekciju od 0.1 do 0.2 µg/kg/h.
6. 6. L-trijodtironin za upotrebu prema zahtevima 3 do 5, pri čemu pacijenti primaju ukupno 350 do 600 µg T3 preko oko 48 sati.