RS63107B1

RS63107B1 - Jedinjenja tiazolidinona i njihova upotreba u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, posebno neuroinflamacije

Info

Publication number: RS63107B1
Application number: RS20220349A
Authority: RS
Inventors: Jean-Louis Reymond; Simon Nicolussi; Jürg Gertsch
Original assignee: Univ Bern
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-28
Publication date: 2022-04-29
Also published as: CN106660976B; RU2016147230A3; EP3148990B1; HRP20220490T1; RU2016147230A; BR112016027901A2; MX2016015627A; AU2015265865A1; AU2020213369B2; PL3148990T3; US10392377B2; MX378165B; EP4011879A1; EP3148990A1; HRP20220490T8; US10774077B2; ES2910455T3; CA2950354A1; DK3148990T3; US20190119265A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na klasu tiazolidinonskih derivata kao inhibitora ćelijskog preuzimanja anandamida i njihove upotrebe u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, posebno neuroinflamacije. Bilo koje pozivanje na postupke lečenja u sledećim paragrafima prema ovom opisu treba interpretirati kao pozivanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema prikazanom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja čovečijeg (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu)

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Endokanabinoidni sistem (ECS) je lipidni signalni sistem koji obuhvata endokanabinoide (ECs), koji su lipidi koji potiču iz arahidonske kiseline, kanabinoidni receptori kuplovani sa G-proteinom- CB1 i CB2, kao i nekoliko drugih aktuelnih i potencijalnih fizioloških meta uključenih u sintezu, transport i degradaciju. Glavni ECs su 2-arahidonoilglicerol (2-AG) i N-arahidonoil etanolamid (AEA; anandamid) koji modulišu sinaptičku transmisiju retrogradnom signalizacijom preko CB1 receptora i pokazuju jak imunomodulatorni efekat preko oba receptora CB1 i CB2. ECS je umešan u fiziološka i patofiziološka stanja uključujući inflamaciju, bol, psihijatrijske bolesti i metabolička reprogramiranja. ECS obezbeđuje po potrebi primarni sistem zaštite naspram akutne eksitotoksičnosti u centralnom nervnom sistemu (CNS) (Marsicano et al., 2003, Science, 302, 84-8.)

[0003] Terapeutske strategije u okviru ECS uključuju upotrebu agonista i antagonista kanabinoidnih receptora, blokiranje hidrolitičkih enzima koji degradiraju ECs, kao što su amidne hidrolaze masnih kiselina (FAAH) i monoacilglicerol lipaza (MAGL), kao inhibicije prometa EC kroz ćelijske membrane. Mada do sada nije identifikovan membranski protein za transport EC, nekoliko linija dokaza sugeriše da olakšani tranport kroz membrane uključuje obe membranske i citoplazmatične mete (Chicca et al., 2012, J Biol Chem.287, 36944-67; Fowler CJ., 2013, FEBS J., 280:1895-904). Na kretanje AEA duž ćelije utiče koncentracioni gradijent poboljšan brzom intracelularnom hidrolizom AEA katalizovanom sa FAAH. Prema tome, FAAH igra ključnu ulogu u AEA ćelijskom preuzimanju stvaranjem unutrašnjeg koncentracionog gradijenta za AEA, koji je glavna pokretačka sila za njegovo ćelijsko preuzimanje.

[0004] Korišćenje komercijalno dostupnih inhibitora preuzimanja AEA, UCM707, OMDM-2 i LY2183240 nedavno je obezbedilo dokaz za dvodirekciioni transport oba AEA i 2-AG duž ćelijskih membrana, kao i uobičajeni mehanizam ćelijskog transporta za sve ECs zasnovane na arahidonatu (Chicca et al., 2012, J Biol Chem.287, 36944-67). S obzirom da su svi dostupni inhibitori samo umereno jaki i pokazuju nisku selektivnost naspram inhibicije transprorta AEA u odnosu na inhibiciju FAAH ili druge citoplazmatične mete, ispitivanje mehanizama ćelijskog preuzimanja AEA i 2-AG je otežano nedostatkom adekvatnih alatki. Kako je ukazano nedavnim ispitivanjima (Nicolussi et al., Pharmacol Res., 2014,80:52-65), farmakologija CNS inhibitora raspadanja endokanabinoida i inhibitora membranskog transporta endokanabinoida je izrazito dugačija i ta inhibicija FAAH i ćelijskog preuzimanja AEA, tim redom, može biti nezavisna jedna od druge. Prethodno stanje tehnike pokazuje upotrebu dodeka-2E,4E-dien amida kao specifičnih inhibitora ćelijskog preuzimanja AEA kao antinflamatornih sredstava na koži (WO 2010136221 A1). Potencijalna terapeutska vrednost specifičnih inhibitora ćelijskog preuzimanja AEA za lečenje bolesti u vezi sa CNS ostaje velikim delom nepoznata. Na mišjem modelu multiple skleroze, inhibitor transporta kroz ćelijsku membranu AEA i FAAH, UCM707 pokazao je korisne efekte smanjenjem mikroglijalne aktivacije (Ortega-Gutierrez et al., 2005, FASEB J., 19, 1338-40). Korišćenje UCM707, je pokazalo da povećani tonus AEA ograničava ekscitotoksičnost in vitro i na modelu multiple skleroze (Loria et al., 2010, Neurobiol Dis.,37, 166-76). Nespecifični inhibitor ćelijskog preuzimanja AEA i FAAH, AM404 je pokazano da smanjuje efekte nadraživanja nikotina i nikotinom izazvanih povišenih dopamina u ljusci nukleus akumbensa kod pacova (Sherma et al., Br J Pharmacol., 2012, 165, 2539-48). Nespecifični inhibitor ćelijskog membranskog transporta AEA, VDM-11 je pokazao da moduliše spavanje i ekspresiju c-Fos u mozgu pacova (Murillo-Rodríguez et al., Neuroscience, 2008, 157, 1-11). Davanje inhibitora ćelijskog membranskog transporta AEA, OMDM-2 ili VDM-11 je pokazalo da pospešuje san i smanjuje ekstracelularne nivoe dopamina kod pacova (Murillo-Rodríguez et al., Physiol Behav. 2013, 109, 88-95). UCM707 je pokazao da se ponaša kao sredstvo za kontrolu simptoma na modelima Huntingtonove bolesti i multiple skleroze, ali nije uspeo da odloži /zaustavi napredovanje različitih poremećaja u vezi sa kretanjem (de Lago et al., Eur Neuropsychopharmacol., 2006, 16, 7-18). Kako je pokazano ispitivanjem pomoću UCM707 i AM404, inhibitori transporta AEA mogu imati potencijal u lečenju bolnih dijabetičarskih neuropatija (Hasanein and Soltani, 2009, Clin Exp Pharmacol Physiol.36, 1127-31). Ciljanje intracelularnih AEA nosača proteina koji vezuje masne kiseline (FABP) su skoro sugerisani kao strategija za stvaranje anti-inflamatornih i antinociceptivnih lekova (Berger et al., 2012, PLoS One., 7(12):e50968.). Međutim, farmakologija između inhibicije ćelijskog transporta AEA i inhibicije citoplazmatičnih nosača se očekuje da bude različita, što je pokazano činjenicom da inhibitori FABP5 očeigledno ne pokazuju isti stepen kanabimimetičkih efekata primećenih sa jakim inhibitorom ćelijskog membranskog transprota AEA gvinenom (Kaczocha et al., PLoS One. 2014, 9(4):e94200; Nicolussi et al., 2014, Pharmacol Res., 80, 52-65).

[0005] Sveukupno, postoji potreba za novim inhibitorima transporta AEA kroz ćelijske membrane i moć za rešavanje bolesti CNS i bolesti u vezi sa inflamacijama koje uključuju nenormalan endokanabinoidni tonus ili u kojima inhibicija ćelijskog preuzimanja AEA može ciljati patofizološka stanja. S obzirom na činjenicu da AEA i drugi endokanabinoidi su uključeni u i sinaptičeke procese preko retrogradne signalizacije i imunomodulatorne procese, specifični inhibitori ćelijskog membranskog transporta AEA se očekuje da pokažu terapeutske efekte na neuropsihijatrijske bolesti koje uključuju neuroinflamaciju. Kada je degradacija AEA i drugih endokanabinoida blokirana, na primer kovalentnom inhibicijom FAAH, dobijena intracelularna akumulacija AEA (Chicca et al., 2012, J Biol Chem., 287, 36944-67) se očekuje da potencijalno takođe ima proinflamatorne efekte preko oksigenacije AEA i moguće drugih endokanabinoida ciklooksigenazom-2 (diskutovano kod Chicca et al, 2014, ACS Chem Biol, http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb500177c). Prema tome, inhibicija degradacije AEA i inhibicija transporta kroz ćelijsku memebrabu su različite farmakološke intervencije. Pored toga, specifična inhibicija transporta AEA kroz ćelijsku membranu, za razliku od inibicije FAAH ili citoplazmatičnih nosača, se očekuje da različito moduliše AEA tonus bez da vodi do aktivacije kanala TRPV1 pomoću intracelularne akumulacije AEA.

[0006] Naša pažnja je prema tome fokusirana na identifikaciju nove klase molekula koja je u stanju da specifično inhibira ćelijsko preuzimanje AEA koje ne utiče na hidrolitičke enzime, kao što su serin hidrolaze FAAH. Mi smo pokazali da ova jedinjenjanja izazivaju kanabimimetičke efekte ponašanja i inhibiraju inflamaciju, posebno neuroinflamaciju.

[0007] Prikazani pronalazak se odnosi na tiazolidinon derivate i njihovu upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, posebno neuroinflamacije. Upotreba jedinjenja prema pronalasku u postupku lečenje psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja je u vezi sa slabljenjem neuroinflamacije i neuronskom retrogradnom signalizacijom posredovanom preko AEA i drugim endokanabinoidima. Na primer, takve bolesti uključuju multiple sklerozu, epilepsiju, Alchajmerovu bolest, bipolarne bolesti, šizofreniju, poremećaje spavanja i povredu kičmene moždine (Ashton and Moore, Acta Psychiatr Scand. 2011, 124, 250-61.; Aso and Ferrer I, Front Pharmacol., 2014, 5, 37; Correa et al. Vitam Horm.2009, 81, 207-30; Hofmann and Frazier, Exp Neurol.2013, 244, 43-50; Pacher et al., Pharmacol Rev., 2006, 58, 389-462).

Suština pronalaska

[0008] Prvi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenje sa opštom formulom 1

gde

gde se R<1>sastoji od opšte formule 2e’,

- sa D koji je C1do C4alkil,

ili opšta formula 2e,

- sa T’ koji je izabran između -NH i -O, i

- sa n od Z<1>nkoje je 0, 1, 2 ili 3, i sa svakim Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>koji je izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<a>, -OR<a>, -(CH2)rOR<a>, -SR<a>, -(CH2)rSR<a>ili -NR<a>2, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C8alkil, nesupstituisani C2-C8alkenil, ili nesupstituisani C2-C8alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

R<2>je izabran između

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-aril, gde je supstituisani C6aril formule 4b

sa

o iz Z<2>okoje je 0,1,2,3,4 ili 5, i

svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, ili

-nesupstituisanog 5 ili 6 članog heteroarila, ili

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar,

sa L koji je C1-12alkil, C2-12 alkenil, ili C2-12 alkinil, i

Ar koji je

- supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisanili 5 ili 6 člani heteroaril, , gde supstituisani aril ili supstituisani heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkil, nesupstituisanog C2-C12alkenil, ili nesupstituisanog C2-C12alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

i R<3>je izabran između

- nesupstituisanog C1-12-alkila,

- nesupstituisanog C2-12-alkenila,

- nesupstituisani C2-12-alkinila,

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil je formule -D-Ar, sa

D koji je C1-C12alkil, C2-C12alkenil, ili C2-C12alkinil, i

Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C6aril ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril, gde

supstituisani C6aril ili supstituisani 5 ili 6 člani heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<3>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

nesupstituisanog C3-10-cikloalkila

-supstituisanog ili nesupstituisanog arila, gde supstituisani aril je formule 5b

sa

p iz Z<3>pkoje je 0,1, 2, 3,4 ili 5, i

svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.

[0009] Peti aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu kao lek.

[0010] Šesti aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, naročito neuroinflamacije.

[0011] Sedmi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacija, posebno neuroinflamacija, koje sadrže bar jedno jedinjenje prema pronalasku.

[0012] Osmi aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu kao modulatora endokanabinoidnog sistema.

[0013] Deveti aspekt se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu kao inhibitora preuzimanja AEA.

[0014] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korišćena kao analgetici. Poziva se na slike i eksperimentalni deo.

[0015] Izraz "supstituisani" odnosi se na adiciju supstitucione grupe na osnovnom ostatku.

[0016] "Supstitucione grupe" mogu biti zaštićene ili nezaštićene i mogu biti dodate na jedno dostupno mesto ili više dostupnih mesta u osnovnom ostatku. Grupe supstituenata mogu takođe biti dalje supstituisane sa drugim supstituicionim grupama i mogu biti vezane direktno ili preko vezujuće grupe kao što je alkil, amid ili ugljovodonične grupe za osnovni ostatak. "Supstitucione grupe" koje se ovde koriste uključuju, bez ograničenja, halogen, kiseonik, azot, sumpor, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, acil, karboksil, alifatične grupe, aliciklične grupe, alkoksi, supstituisani oksi, aril, aralkil, amino, imino, amido fluorovana jedinjenja itd..

[0017] Kako je ovde korišćeno izraz "alkil," odnosi se na zasićeni prav ili razgranat ugljovodonični ostatak koji sadrži posebno do 12 ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupa uključuju, bez ograničenja, metil, etil, propil, butil, izopropil, n-heksil, oktill, i slično. Alkil grupe tipično uključuju od 1 do oko 12 ugljenikovih atoma (C1-C12alkil).

[0018] Kako je ovde korišćen izraz "cikloalkil" odnosi se na međusobno povezanu alkil grupu koja obrazuje zasićeni ili nezasićeni (ili parcijalno nezasićeni) prsten ili poliprstenastu strukturu koja sadrži 3 do 10, posebno 5 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropan, ciklopentan, cikloheksan, norbornan, dekalin ili adamantan (Triciklo[3.3.1.1]dekan), i slično. Cikloalkil grupe tipično uključuju od 5 do 10 ugljenikovih atoma (C5-C10cikloalkil).

[0019] Alkil ili cikloalkil grupe kako je ovde korišćeno mogu uključivati druge supstitucione grupe. Supstitucija na cikloalkil grupi takođe obuhvata aril, hetreocilk ili heteroaril supstituent, koji može biti povezan sa cikloalkil grupom sa jednim atomom ili dva atoma cikloalkil grupe.

[0020] Kako je ovde korišćen izraz "alkenil," odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonični ostatak koji sadrži posebno do 12 ugljenikovih atoma i ima bar jednu ugljenik-ugljenik dvosturku vezu. Primeri alkenil grupa uključuju, bez ograničenja, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, diene kao što su 1,3-butadien i slično. Alkenil grupe kako su ovde korišćene mogu opciono uključivati druge supstitucione grupe.

[0021] Kako je ovde korišćeno izraz "alkinil," odnosi se na pravi ili razgranat ugljovodonični ostatak koji sadrži do 12 ugljenikovih atoma i koji ima bar jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Primeri alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil, 1-propinil, 1-butinil, i slično. Alkinil grupe kako je ovde korišćeno mogu opciono uključivati druge supstitucione grupe.

[0022] Kako je ovde korišćen izraz "alkoksi," odnosi se na kiseonični alkil ostatak koji sadrži posebno 1 do 12 ugljenikovih atoma koji sadrže bar jedan ostatak kiseonika umesto CH2ostatka. Primeri alkoksi grupa uključuju bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, n-pentoksi, neopentoksi, n-heksoksi i slično. Alkoksi grupe kako su ovde korišćene mogu opciono uključivati druge supstitucione grupe. Pored toga, "alkoksi" grupe uključuju prave ili razgranate etarske grupe (npr. -CH2-CH2-O-CH3) ili polietarske grupe, koje sadrže nekoliko međusobno povezanih monomernih alkoksi grupa (npr. -O-CH2-CH2-O-CH3).

[0023] Kako je ovde korišćen izraz "heterocikl" odnosi se na međusobno povezanu alkil grupu koja obrazuje zasićeni ili nezasićeni prsten ili poliprstenastu strukturu koja sadrži 3 do 10, posebno 5 do 10 ugljenikovih atoma u kojima je bar jedan ugljenikov atom zamenjen sa kiseonikovim, azotovim ili sumporovim atomom obrazuju nearomatičnu strukturu. Heterociklične grupe kako je ovde korišćeno mogu opciono uljučivati druge supstitucione grupe. Supstitucija na heterocikličnoj grupi takođe obuhvata arilni, cikloalkilni ili heteroarilni supstituent, koji može biti povezan sa heterociklil grupom preko jednog atoma ili dva atoma heterociklične grupe (uporedive sa indolom).

[0024] Kako je ovde korišćen izraz "aril" odnosi se na ugljovodonik sa dvostrukom i jednostrukom vezom između ugljenikovih atoma koji obrazuju aromatičnu prstenastu strukturu, naročito šesto (C6do deseto (C10) člani prsten ili poliprstenastu strukturu. Izraz "heteroaril" odnosi se na aromatične strukture koje sadrže pet do deset članova prstena ili poliprstenaste strukture, slično aril jedinjenjima u kojima je bar jedan član kiseonikov ili azotov ili sumporov atom. Usled razloga jednostavnosti oni su imenovani kao C5do C10heteroaril, gde je bar jedan ugljenikov atom zamenjen sa kiseonikovim, azotovim ili sumporovim atomom koji obrazuje aromatičnu strukturu. Na primer C5heteroaril sadrži petočlanu prstenastu strukturu sa bar jednim ugljenikvoim atomom koji je zamenjen sa kiseonikovim, azotovim ili sumporovim atomom. Aril ili hetero aril grupe kako je ovde korišćeno mogu opciono uključivati druge supstitucione grupe. Supstitucija na hetero aril grupi takođe obuhvata arilni, cikloalkilni ili heterociklni supstituent, koji može biti povezan za hetero arilom preko jednog atoma ili dva atoma hetero aril grupe (uporedive sa indolom). Isto se odnosi na aril grupu.

[0025] Kako je ovde korišćeno "*" ukazuje na centar E-ili Z-izomerne strukture, koji je lociran na atomu pored zvezdice *.

Detaljan opis pronalaska

[0026] Prema prvom aspektu pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenje karakterisano opštom formulom 1

gde

R<1>se sastoji od opšte formule 2e’,

- sa D koji je C1do C4alkil,

ili opšte formule 2e,

- sa T’ koji je izabran između -NH i -O, i –

- sa n iz Z<1>nkoje je 0, 1, 2 ili 3, i sa svakim Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>izabranim između -F, -CI, n -Br, -I, CN, -R<a>, -OR<a>, -(CH2)rOR<a>, -SR<a>, -(CH2)rSR<a>ili -NR<a>2, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C8alkila, nesupstituisanog C2-C8alkenila, ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

R<2>je izabran između

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril je formule 4b

sa o iz Z<2>okoje je 0,1,2,3,4 ili 5, i

- nesupstituisanog 5 ili 6 članog heteroarila, ili

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar,

sa L koje je C1-12alkil, C2-12 alkenil, ili C2-12 alkinil, i

Ar koji je

-supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril, , gde supstituisani aril ili supstituisani heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, - (CH2)rSRili-NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

i R<3>je izabran između

- nesupstituisanog C1-12-alkila,

- nesupstituisanogC2-12-alkenila,

-nesupstituisanog C2-12-alkinila,

-supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil je formule -D-Ar, sa

D koji je C1-C12alkil, C2-C12alkenil, ili C2-C12alkinil, i

Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C6aril ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril,

gde

supstituisani C6aril ili supstituisani 5 ili 6 člani heteroaril sadrži bar jedan supstituentt Z<3>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkil, nesupstituisanog C2-C12alkenil, ili nesupstituisanog C2-C12alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4,

nesupstituisanog C3-10-cikloalkila

- supstituisanog ili nesupstituisanog arila, gde supstituisaniaril je formule 5b

sa p iz Z<3>pkoje je 0,1, 2, 3,4 ili 5, i

svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkil, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.

[0027] U nekim izvođenjima, n iz Z<1>nje 0, 1 ili 2, posebno n je 0 ili 1.

[0028] U nekim izvođenjima, n iz Z<1>nje 1.

[0029] U nekim izvođenjima, n iz Z<1>je 0.

[0030] U nekim izvođenjima, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, - I, CN, -R<a>, -OR<a>, CH2OR<a>, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C8alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkenila, posebno C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, posebno C2-C4alkinila.

[0031] U nekim izvođenjima, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, CH2OR<a>ili -OR<a>, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C8alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkenila, posebno C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, posebno C2-C4alkinila.

[0032] U nekim izvođenjima, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, - I, CN, OH, CH2OH, CH2OR<a>ili -OR<a>sa R<a>koji je izabran između C1-C4alkila, C2-C4alkenila ili C2-C4alkenila, posebno između C1-C4alkila.

[0033] U nekim izvođenjima, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran izmeđuCN, OH, - OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -O(CH2)CCH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3ili -CH2O(CH2)CCH, naročito između CN, OH, -OCH3ili -CH2OCH3, određenije između -OCH3ili -CH2OCH3.

[0034] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

-supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar, - sa L koji je

- C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil,

- C2-C12alkenil, odrđenije C2-C4alkenil,

- C2-C12alkinil, odrđenije C2-C4alkinil, i

- Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, ili

-supstituisani ili nesupstituisani C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, gde supstituisaniC6-aril ili susptituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>.

[0035] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

-supstituisanog alkila, gde supstituisanialkil sadrži formulu -L-Ar,

-sa L koji je

- C1-C12alkil, posedno C1-C4alkil, i

-supstituisani ili nesupstituisani C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril gde supstituisaniC6-aril ili nesusptituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>.

[0036] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu-L-Ar, sa L koji je C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, i Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, gde supstituisaniC6-aril ili nesusptituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>.

[0037] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, gde supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>.

[0038] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 4a

ili

-supstituisanog ili nesupstituisanog C6-aril, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 4b

-sa L koji je

- C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil,

- C2-C12alkenil, posebno C2-C4alkenil,

- C2-C12alkinil, posebno C2-C4alkinil, i

- o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

- svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -Cl, -Br, -I, CN, -R, - OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, supstituisanog ili

1

nesupstituisanog C2-C12alkenil, posebno C2-C4alkenil, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinil, posebno C2-C4alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0039] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

- supstituisanog alkila gde supstituisanialkil sadrži formulu 4a

ili

-supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisaniC6aril sadrži formulu 4b

-sa L koji je C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, i

-o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

- svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, - OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, posebno C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, posebno C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, posebno r je 1.

[0040] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4a, sa L koji je C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, i o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12 alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, posebno C2-C4 alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, posebno C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, posebno r je 1.

[0041] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4a, sa L koje je C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, i o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12 alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0042] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkil, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4a, sa L koji je

- alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil,

- alkenil, naročito C2-C12alkenil određenije C2-C4alkenil,

- alkinil, naročito C2-C12alkinil, određenije C2-C4alkinil,

i o iz Z<2>oje 1 i Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji je izabran nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0043] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4a, sa L koji je alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil, i o iz Z<2>oje 0.

[0044] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4b, sa o iz Z<2>okoje je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije o ili 1, i svaki Z<2>nezavisno iz bilo kog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, - I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0045] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4b, sa o iz Z<2>okoje je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije o ili 1, i svaki Z<2>nezavisno od bilo kod drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, - I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, posebno C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, posebno C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinil, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, posebno r je 1.

[0046] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisanialkil sadrži formulu 4b, sa o iz Z<2>okoje je 1 i Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, posebno C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, posebno C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, posebno r je 1.

[0047] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 4b, sa o iz Z<2>okoje je 0.

[0048] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenje 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, - OR, CH2ORili -NR2, naročito između -F, -CI, -R, -OR, CH2ORili -NR2, određenije između -F, -CI, -R, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0049] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I ili -R, naročito između R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0050] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I ili -R, naročito između R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila.

[0051] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između-R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila.

[0052] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oiz 0 ili 1.

[0053] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 1.

[0054] U nekim izvođenjima, o iz Z<2>oje 0.

[0055] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

ili ili njihovih derivata.

[0056] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

ili njihovih derivata.

[0057] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

1

ili

ili njihovih derivata.

[0058] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

ili njihovih derivata.

[0059] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

ili njegovih derivata.

[0060] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran između

ili njegovih deivata.

[0061] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -D-Ar, -sa D koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C2-C12alkenil, naročito C2-C4alkenil,

- C2-C12alkinil, naročito C2-C4alkinil, i

-Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, ili

-supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, gde supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituentt Z<3>.

[0062] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

- supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu -D-Ar,

- sa D koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil, i

-Ar kojie je supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril,

-supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila gde supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<3>.

[0063] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu -D-Ar, sa L koji je C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil, i Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, gde supstituisani C6-aril ili susptituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<3>.

[0064] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog ili nesusptitusianog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, gde supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituentt Z<3>.

[0065] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 5a

ili

-supstituisani ili nesupstituisani C6-aril, gde supstituisaniC6aril sadrži formulu 5b

- sa D koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C2-C12alkenil, naročito C2-C4alkenil,

- C2-C12alkinil, naročito C2-C4alkinil, i

-p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

- svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstitusianog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0066] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

- supstituisanog alkila gde supstituisani alkil sadrži formulu 5a

1

ili

-supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisaniC6aril sadrži formulu 5b

- sa D koji je C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil, i

- p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

- svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, - OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0067] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5a, sa D koji je alkil, naročito C1-C12alkil, odrđenije C1-C4alkil, i p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, - (CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0068] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5a, sa D koji je alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil, i p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, odrđenije 0 ili 1, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, - (CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0069] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5a, sa D koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C2-C12alkenil, naročito C2-C4alkenil,

- C2-C12alkinil, naročito C2-C4alkinil,

i p iz Z<3>pje 1 i Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, - (CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0070] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5a, sa D koji je alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil, i p iz Z<3>pje 0.

1

[0071] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5b, sa p iz Z<3>pkoje je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije o ili 1, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0072] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5b, sa p iz Z<3>pkoje je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije o ili 1, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, - I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0073] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkila, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5b, sa p iz Z<3>pkoji je 1 i Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0074] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između supstituisanog alkil, gde supstituisani alkil sadrži formulu 5b, p iz Z<3>pkoje je 0.

[0075] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, - OR<d>, CH2OR<d>ili -NR<d>2, naročito između -F, -CI, -R<d>, -OR<d>, CH2OR<d>ili -NR<d>2, određenije između -F, -CI, -R<d>, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinil.

[0076] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I ili -R<d>, naročito između R<d>, sa R<d>koji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0077] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I ili -R<d>, naročito između R<d>, sa R<d>koji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila.

[0078] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-R<d>, sa R<d>koji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila.

[0079] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0 ili 1.

[0080] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 1.

[0081] U nekim izvođenjima, p iz Z<3>pje 0.

[0082] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

1

ili ili njihovih derivata.

[0083] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

, ili njihovih derivata.

[0084] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

ili njihovih derivata.

[0085] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran između

1

ili njegovih derivata.

[0086] Bilo koje izvođenje opisano za R<2>ili R<3>prema prvom aspektu prema pronalaska može biti kombinovano sa bilo kojim opisanim izvođenjem za R<1>prema prvom aspektu pronalaska.

[0087] Prvi aspekt je dalje određenije naveden u prvom podaspektu i drugom podaspektu . Jedinjenja prema drugom aspektu koja ne sadrže ostatak formule 2e’ ili 2e na R<1>nisu deo pronalaska. Međutim, predmet opisan pod drugim aspektom pronalaska spada u pronalazak pri čemu se poziva na izvesna izvođenja drugog podaspekta .

[0088] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta , R<1>sadrži opštu formulu 2e,

sa D, T, T’, n iz Zn<1>, Zn<1>, R<4>i R<5>koji imaju isto značenje kako je ranije defnisano .

[0089] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, n iz Z<1>nje 0, 1 ili 2, naročito n je 0 ili 1. U nekim izvođenjima , n iz Z<1>nje 1. U nekim izvođenjima, n iz Z<1>nje 0.

[0090] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<a>, -OR<a>, CH2OR<a>, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C8alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, naročito C2-C4alkinila

[0091] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta , svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, CH2OR<a>ili -OR<a>, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C8alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0092] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta , svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, OH, CH2OH, CH2OR<a>ili -OR<a>sa R<a>koji je izabran između C1-C4alkila, C2-C4alkenila ili C2-C4alkenila, naročito između C1-C4alkila.

[0093] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između CN, OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)CCH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3ili -CH2O(CH2)CCH, naročito između CN, OH, -OCH3ili -CH2OCH3, određenije između -OCH3ili -CH2OCH3.

[0094] U nekim izvođenjima, naročito prvog aspekta , R<2>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6arila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila.

[0095] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<2>je izabran između

-supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar, -sa L koji je

1

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

-Ar koji je supstituisan ili nesupstituisan C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, ili

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, gde supstituisani C6-aril ili supstitusiani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>.

[0096] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<2>je izabran između

ili

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisaniC6aril sadrži formulu 4b

-sa L koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

-o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, - (CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0097] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, CH2ORili -NR2, naročito između -F, -CI, -R, -OR, CH2ORili -NR2, određenije između -F, -CI, -R, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila,

[0098] U nekim izvođenjima, naročito prvog poadaspekta, o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I ili -R, naročito između R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0099] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, o iz Z<2>oje 0

2

[0100] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<3>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6-C10arila, supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila.

[0101] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<3>je izabran izmeđusupstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6-C10arila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila.

[0102] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<3>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6arila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6-cikloalkila; ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C6-cikloalkil ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila.

[0103] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<3>je izabran između

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, gde supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<3>.

[0104] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<3>je izabran između

-supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 5a

ili

, naročito formulu 5b,

- sa D koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

- svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, - R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>-SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0105] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, CH2OR<d>ili -NR<d>2, naročito između -F, -CI, -R<d>, -OR<d>, CH2OR<d>ili -NR<d>2, određenije između -F, -CI, -R<d>, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0106] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I ili -R<d>, naročito između R<d>, sa R<d>koji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenil,a naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0107] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, p iz Z<3>pje 0.

[0108] U nekim izvođenjima, naročito prvog podaspekta, R<1>sadrži opštu formulu 2e,

sa T’ koji je O i n iz Zn<1>koje je 0, i

R<3>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C1Ocikloalkila, određenije cikloheksana Zn<1>R<4>i R<5>imaju isto značenje kao što je prethodno definisano, i R<2>je izabran između

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar, - sa L koji je

- C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, -C1-C12alkenil, posebno C1-C4alkenil, - C1-C12alkinil, posebno C1-C4alkinil, i

- supstituisani ili nesupstituisani C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, gde u određeni supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituentt Z<2>, ili

R<2>je izabran između

- supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 4a

ili

-supstituisani ili nesupstituisani C6-aril, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 4b

- sa L koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

- svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1, ili

-o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R, -OR, CH2ORili -NR2, naročito između -F, -CI, -R, -OR, CH2ORili-NR2, određenije između -F, -CI, -R, sa svakim Rkoji je izabran nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkil, posebno C1-C4alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenil, naročito C2-C4alkenil, ili supstituisanog ili nesusptituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinil, ili

- o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, - Cl, -Br, -I ili -R, naročito između R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, - o iz Z<2>oje 0, ili

R<2>je izabran između

2

pri čemu se struktura istražuje i OH je u položaju orto, para ili meta u odnosu na položaj vezivanja osnovnog ostatka.,

pri čemu se struktura istražuje i OCH3je u orto, para ili meta položaju u odnosu na položaj vezivanja osnovnog ostatka,

pri ćemu se struktura istražuje i N je u orto, para i meta položaju u odnosu na poloćaj vezivanja osnovnog ostatka,

Naročito izvođenja prvog podaspekta su:

�

[0109] IUPAC-ovo ime je dato dole:

2

(nastavak)

2

[0110] Izvođenja koja su van obima patentnih zahteva nisu deo pronalaska i izlistani su kao uporedni primeri, npr. jedinjenje 25 ((2Z,5Z)-5-((benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metilen)-3-fenil-2-(fenilimino) tiazolidin -4-on).

[0111] Bilo koje izvođenje opisano za R<2>ili R<3>prema prvom pronalasku mogu biti kombinovani sa bilo kojim opisanim za R<1>prema prvom podaspektu prvog aspekta prema pronalasku.

[0112] U nekim izvođenjima drugi podaspekt prvog aspekta, R<1>je izabran između

--supstituisanog alkila, naročito supstituisanog alki, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 6a

ili

-supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikla, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10heterocikla, ili

- supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 6b

- sa M koji je

- alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil,

- alkenil, naročito C1-C12alkenil, određenije C1-C4alkenil,

- alkinil, naročito C1-C12alkinil, određenije C1-C4alkinil, i

- I iz Z<10>Ije 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i

2

- svaki Z<10>nezavisno od bilo kog drugog Z<10>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<e>, -OR<e>, -(CH2)rOR<e>, -SR<e>, -(CH2)rSR<e>ili -NR<e>2, sa svakim R<e>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

i

[0113] R<2>je izabran između

- supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12 alkila, - supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkoksi, - supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkenila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkinila, - supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog arila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C6-C10arila, - supstituisanog ili nesupstituisanog zasićenog heterocikla, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10heterocikla, ili

- supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila, i

[0114] R<3>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, određenije cikloheksana

[0115] Što se tiče izvođenja R1u odnosu na supstituisani ili nesupstituisani heterocikl, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10heterocikla, ili supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila, poziva se na specifična izvođenja prvog aspekta i trećeg podaspekta pronalaska.

[0116] U nekim izvođenjima, naročito drugi podaspekt, R<1>je izabran između

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde C6aril sadrži formulu 6b

- sa M koji je alkil, naročito C1-C12alkil, određenije C1-C4alkil, i

svaki Z<10>nezavisno od bilo kog drugog Z<10>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<e>, -OR<e>, -(CH2)rOR<e>, -SR<e>, -(CH2)rSR<e>ili -NR<e>2, sa svakim R<e>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, naročito r je 1.

[0117] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, I iz Z<10>Ije 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<10>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<10>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<e>, -SR<e>, -CH2SR<e>, -OR<e>, CH2ORili -NR<e>2, naročito između -F, -CI, CN, -R<e>, -OR<e>, -CH2OR<e>ili -NR<e>2, određenije između CN, -OR<e>ili CH2OR<e>, sa svakim R<e>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanogC2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0118] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, I iz Z<10>Ije 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I, CN, -OR<e>ili -CH2OR<e>, naročito između R<e>, sa R<e>koji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila.

[0119] U nekim izvođenjima, naročito dugog podaspekta, I iz Z<10>Ije 0, 1 ili 2, naročito 0 ili 1.

[0120] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, R<1>je izabran između.

[0121] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, R<2>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C1Ocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C6-C10arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila.

[0122] U nekim izvođenjima, naročuto drugog podaspekta, R<2>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C10alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C6-C10arila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C10heteroarila.

[0123] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, R<2>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C6arila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila.

[0124] U nekim izvođenjima, naročito drugog podaspekta, R<1>sadrži opštu formulu 2e,

1

sa T’ koji je O i n iz Zn<1>koje je 0, i

R<3>je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, određenije cikloheksan Zn<1>R<4>i R<5>imaju isto značenje kao što je prethodno definisano, i

R<2>je izabran između

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

- supstituisani ili nesupstituisani C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-heteroaril, gde naročito supstituisani C6-aril ili supstituisani C5-C6-heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>, ili R<2>je izabran između

ili

- sa L koji je

- C1-C12alkil, naročito C1-C4alkil,

- C1-C12alkenil, naročito C1-C4alkenil,

- C1-C12alkinil, naročito C1-C4alkinil, i

2

- o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, - Cl, -Br, -I, CN, -R, -OR, CH2ORili -NR2, naročito između -F, -CI, -R, -OR, CH2ORili-NR2, određenije između-F, -CI, -R, sa svakim Rkoji je izabran nezavisno jedan od drugog između H, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila, ili

- o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, naročito 0, 1, 2 ili 3, određenije 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, - Cl, -Br, -I ili -R, naročito između R, sa Rkoji je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, naročito C1-C4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, naročito C2-C4alkenila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, naročito C2-C4alkinila,

- o iz Z<2>oje 0, ili

R<2>je izabran između

sa A koji je -(CH)(CH3)3, -(CH2)CN, -(CH2)C(=O)ONH2, -(CH2)N(CH2CH3)2, , -(CH2)CH2OH, -(CH2)C(=O)NH2..

[0125] Dole je dato određeno izvođenje:

[0126] U vezi sa drugim izvođenjima R<2>se poziva na prvi aspekt pronalaska, naročito na prvi podaspekt prvog aspekta pronalaska.

[0127] U vezi sa drugim izvođenjima o iz Z<2>oi Z<2>poziva se na prvi aspekt pronalaska, naročito na prvi podaspekt prvog aspekta pronalaska.

[0128] U vezi sa drugim izvođenjima R<3>poziva se na prvi aspekt pronalaska, naročito na drugi podaspekt prvog aspekta pronalaska.

[0129] U nekim izvođenjima, naročito trećeg podaspekta, R<3>je izabran između

- supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkenila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C4alkinila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6arila,

- supstituisanog ili nesupstituisanog C6-cikloalkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila, naročito supstituisanog ili nesupstituisanog C6-cikloalkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-C6-heteroarila.

[0130] Što se tiče drugih specifičnih izvođenja R<3>se poziva na prvi aspekt pronalaska, naročito na drugi podaspekt prvog aspekta pronalaska.

[0131] U vezi sa drugim izvođenjima p iz Z<3>pi Z<3>ppoziva se na prvi aspekt pronalaska, naročito na prvi podaspekt prvog aspekta pronalaska.

[0132] Izvođenja koja spadavju van opsga patentnih zahteva nisu deo pronalaska i izlistani su kao uporedni primeri. Određena izvođenja podaspekta su data dole:

4

[0133] Dole su data određana izvođenja. Izvođenja koja su van obima patentnih zahteva nisu deo pronalaska i izlistani su kao uporedni primeri.

(nastavak)

[0134] Dole su data određena izvođenja. Izvođenja koja su van obima patentnih zahteva nisu deo pronalaska i izlistana su kao uporedni primeri.

[0135] U nekim izvođenjima jedinjenje prema pronalasku sadrži (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) ili (2E,5E) izomerni oblik, naročito (2Z,5Z) ili (2Z,5E), određenije (2Z,5Z) izomerni oblik, karakterisan formulom 1a

sa izomernim centrom koji je označen zvezdicom (*), sa R<1>, R<2>i R<3>koji imaju isto značenje kao što je prethodno definisano, gde jedinjenje prema pronalasku sadrži gore pomenute izomere u suštinski čistom obliku, sa R<1>, R<2>i R<3>imaju isto značenje kao što je prethodno definisano.

[0136] Kako je ovde korišćen izraz "suštinski čist" odnosi se na čistoću ≥ 90 %, naročito ≥ 95 %.

[0137] U nekim izvođenjima jedinjenje prema pronalasku sadrži smešu (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) ili (2E,5E) izomernih oblika, naročito smeše (2Z,5Z) i (2Z,5E). karakterisane formulom 1a kako je gore prikazano.

[0138] Sledeće formule prikazuju odgovarajuću konfigiraciju:

sa R<1>, R<2>i R<3>imaju isto značenje kao što je prethodno definisano.

[0139] Izvođenja koji su van opsega patentnih zahteva nisu deo pronalaska i izlistana su kao uporedni primeri. Naročita izvođenja prema pronalasku su:

�

[0140] Peti aspekt pronalaska odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu kao lek.

[0141] Šesti aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja, naročito neuroinflamacija.

[0142] Sedmi aspekt prema pronalasku se odnosi na farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, naročito neuroinflamacije, koji sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku.

[0143] Jedinjenja prema pronalasku su jaki inhibitori transporta AEA kroz ćelijske membrane i ne inhibiraju AEA metabolički enzim FAAH. Jedinjenja prema pronalasku pokazuju i kanabimimetičke efekte i antiinflamatorne efekte, naročito anti-neuroinflamatorni efekat, koji je dat kao primer u eksperimentalnom delu.

[0144] Inhibiranje preuzimanja AEA može modulisati ECS na jedinstven način, što vodi do različitog farmakološkog dejstva kao analgezije, antiinflamatornih i CNS efekta datih kao primer tetradnim efektom (Nicolussi & Gertsch, 2015, Vitam Horm.98:441-85.).

[0145] Upotreba jedinjenja prema pronalasku u postupku za lečenje psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja je u vezi sa ublažavanjem neuroinflamacija i neuronske retrogradne signalizacije posredovane preko endokanabinoidna uključujući AEA. Takve bolesti uključuju bipolarne bolesti, šizofreniju, poremećaje spavanja, multiplu sklerozu i Alchajemerovu bolest (Ashton and Moore Acta Psychiatr Scand.2011, 124, 250-61.; Aso and Ferrer I, Front Pharmacol.2014, 5:37.; Correa et al. Vitam Horm.2009, 81, 207-30.)

[0146] U nekim izvođenjima, jedinjenja opšte formule (1) mogu biti izolovana u obliku soli, naročito u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Isto se odnosi na sva gore pomenuta izvođenja. U nekim izvođenjima, jedinjenja opšte formule (1) mogu biti izvolovana u obliku tautomera, hidrata ili solvata.

[0147] Takve soli su obrazovane, na primer, kao kisele adicione soli, poželjno sa organskim ili neorganskim kiselinama, iz jedinjenja prema opštoj formuli (1) sa baznim azotovim atomom, naročito farmaceutski prihvatljive soli su obrazovane na takav način. Pogodne neorganske kiseline su, bez ograničenja samo na njih, halogene kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina i slično. Pogodne organske kiseline mogu biti, bez ograničenja samo na njih, karboksiline, fosforne, sulfonske ili sulfaminske kiseline i slično. Takve organske kiseline mogu biti, bez ograničenja samo na njih, sirćetna kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina. Soli mogu biti takođe obrazovane, na primer, kao soli sa organskim ili neorganskim bazama, iz jedinjenja opšte formule (1) sa azotovim atomom koji nosi kiseli vodonik. Primeri pogodnih katjona su -bez ogrničenja samo na njih -natrijumovi, kalijumovi, kalcijumovi ili magnezijumovi katjoni, ili katjoni organskih azotnih baza, npr. protonovani mono-, di-ili tri-(2-hidroksetil)amin.

[0148] S obzirom na blisku vezu između novih jedinjenja u njihovom slobodnom obliku i onih u obliku njihovih soli, bilo koje pozivanje na slobodna jedinjenja u prethodnom i sledećem tekstu treba razumeti da isto odnosi i na odgovarajuće soli, kada je prikladno i svrsishodno. Slično, u pogledu bliskog odnosa izmeću novih jedinjenja opšte formule (1) i njihovih tautomernih oblika, bilo koje pozivanje na jedinjenja opšte formule (1) treba smatrati da se takođe odnosi na odgovarajuće tautomere. Isto se primenjuje na hidrate i solvate.

[0149] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak i bar jednan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku u njegovom slobodnom obliku kao aktivno sredstvo. U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku u njegovom slobodnom obliku kao aktivni sastojak i bar jedan farmaceutski prihavatljivi nosač .

[0150] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat prema pronalasku u obliku soli, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata. U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku u obliku soli, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata i bar jednan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0151] Pored toga pronalazak se odnosi na farmaceutske prepatate koji sadrže bar jedno ovde pomenuto jedinjenje kao aktivni sastojak, koje može biti korišćeno naročito u lečenje pomenutih bolesti. Farmaceutski preparati mogu biti korišećni naročito u postupku za lečenje psihijatrijskih poremećaja.

[0152] U nekim izvođenjima, naročito su poželjni farmaceutski prepararati za enteralnu primernu, kao što je nazalna, bukalna, rektalna, lokalna ili naročito oralna primerna i za parenteralnu primernu, kao što je intravenska, intramuskularna ili subkutanozna primerna. Preparati sadrže samo aktivnu supstancu ili, naročito, zajedno farmaceutski prihvatljiv nosač. Doza aktivnog stedstava zavisi od bolesti koja se leči i od vrste, njenih godina, mase, i pojedinačnog stanja, pojedinačnih farmakokinetičnih podataka i načina davanja. Naročito je poželjna oralna primena aktivnog sredstva .

[0153] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparati sadrže od približno 1% do priblićno 95% aktivnog sastojka. Jedidnični dozni oblici su, na primer, obložene i neobložene tablete, ampule, fiole, supozitorije, ili kapsule. Drugi dozni oblici su, na primer, masti, kreme, paste, pene, tinkture, stikovi za usne, kapi, sprejevi, disperzije, itd. Primeri su kapsule koje sadrže od oko 0.005 g do oko 1.0 g aktivnog sastojaka.

[0154] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparati prema prikazanom pronalasku su dobijeni na način poznat per se, na primer pomoću konvencionalnih postupaka mešanja, granulacije, oblaganja, rastvaranja ili liofilizacijom.

[0155] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparati su u obliku rastvora aktivnog sredstva i takođe suspenzija ili disperzija, naročito izotoničnih vodenih rastvora, disperzija ili suspenzija koje, na primer u sličaju liofilizovanih preparata sadrže samo aktivnu supstatncu sa nosačem, na primer manitolom, mogu biti napravljene pre upotrebe.

[0156] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparati mogu biti sterilizovani i/ili mogu sadržati ekscipijente, na primer sredstva za održavanje, stabilizatore, sredstva za kvašenje i/ili emulgatore,

4

sredstva za rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi i dobijeni su na način poznat per se, na primer pomoću konvencionalnih postupaka rastvaranja i liofilizacije . Pomenuti rastvori ili suspenzije mogu dadržati sredstva koja povećavaju viskoznost, tipično natrijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, dekstran, polivinilpirolidon, ili želatine, ili takođe sredstva za rastvaranje, npr. Tween 80<®>(polioksetilen (20)sorbitan mono-oleat).

[0157] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži suspenziju u ulju, koja sadrži kao uljanu komponentu biljna, sinetetička ili polusintetilka ulja uobičajena za injekcije. U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat sadrži smeše estara masnih kiselina, biljnih ulja kao što su, bez da su organičeni samo na njih, ulje semena pamuka, bademovo ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, susamovo ulje, sojino ulje i kikirikijevo ulje. Proizvodnja injektibilnih preparata je uglavnom izvedena pod sterilnim uslovima, kao što su pri punjenju, na primer, u ampule ili fiole, i zatvaraju u kontejnere.

[0158] Pogodni nosači su naročito punioci, kao što su šećeri, na primer laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol, celulozni preparati, i/ili kalcijum fosfati, na primer trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrogen fosfat, i takođe vezujuća sredstva, kao što su skrobovi, na primer kukuruzni, pšenični, pirinčani ili krompirni sbrob, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon, i/ili, ukoliko je pogodno, dezintegratori, kao što su gore pomenuti skrobovi, takođe karboskimetil skrob, umreženi polivinil pirolidon, alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat. Dodatni ekscipijenti su naročito sredstva za poboljšavanje protoka i lubrikansi, na primer silicijumska kiselina, talk, stearinska kiselina ili njihove soli, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikol, ili njihovi derivati.

[0159] Jezgra tableta mogu biti obezbeđena sa pogodnim, opciono entro, oblogama pomoću upotrebe, inter alia, koncentrovanih šećernih rastvora koji mogu sadržati gumiarabiku, talk, polivinilpirolidon, polietilenglikol i/ili titanijum dioksid, ili rastvori za oblaganje u pogodnim organskim rastvaračima ili smešama rastvarača, ili na primer za dobijanje entero prevlaka, rastvora pogodnih celuloznih preparata, kao što su acetilcelulozni ftalat ili hidroksipropilmetilcelulozni ftalat. Boje ili pigmeti mogu biti dodati u tablete ili obloge tableta, na primer za identifikacione svrhe ili da naglase različite doze aktivne materije.

[0160] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat je pogodan za oralno davanje takođe uključuje čvrste kapsule koje se sastoje od želatina, i takođe mekih, zatopljenih kapsula koje se sastoje od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Čvrste kapsule mogu sadržati aktivno sredstvo u obliku granula, na primer smeše punioca, kao što su kukuruzni skrob, vezivna sredstva, i/ili glidanti, kao što su talk ili magnezijum stearat, i opciono stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivni sastojak je poželjno rastvoren ili suspendovan u pogodnim tečnim ekscipijentima, kao što su masne kiseline, parafinsko ulje ili tečni polietilen glikoli ili estri masnih kiselina etilena ili propilen glikola u koje takođe mogu biti dodati stabilizatori i deterdženti, na primer estri tipa masnih kiselina polioksi etilen sorbitana.

[0161] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat je pogodan za rektalno davanje, na primer, supozitorije koje se sastoje od kombinacije aktivnog sastojka i baze supozitorije . Pogodne baze za supozitoriju su, na primer, prirodni ili sintetički trigliceridi, parafinski ugljovodonici, polietilen glikoli ili viši alkanoli.

[0162] U nekim izvođenjima, farmaceutski preparat je pogodan za parenteralno davanje, vodeni rastvor aktivnog sredstva u vodorastvornom obliku ili vodene suspenzije za injekcije koje sadrže supstance za povećanje viskoznosti, na primer natrijum karboksimetilcelulozu, sorbitol i/ili dekstran, i, ukoliko je pogodno, stabilizatore, su naročito pogodni. Aktivni sastojak, opciono zajedno sa ekscipijentom, može takođe biti u obliku liofilizata i može biti napravljen u rastvoru pre parenteralnog davanja dodavanjem pogodnih rastvarača. Rastvarači koji su korišćeni, na primer, za parenteralno davanje mogu takođe biti korišćeni kao infuzioni rastvori. Poželjna sredstva za održavanje su, na primer, antioksidansi, kao što su askorbinska kiselina ili mikrobiocidi, kao što su sorbinska kiselina ili benzojeva kiselina.

Opšti postupci i materijali

[0163] Jedinjenja i hemikalije su najčistijeg mogućeg kvaliteta. Anandamid (AEA), (R)-N-(1-(4-hidroksifenil)-2-hidroksietil)oleamid (OMDM-2), N-(3-furanilmetil)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosatetraenamid (UCM707), [etanolamin-1-3H]-AEA (60 Ci/mmol) je nabavljen od American Radiolabeled Chemicals. Albumin iz goveđeg seruma suštinski bez masnih kiselina (BSA) (A7030), fetalni goveđi serum (F7524), RPMI-1640 su nabavljeni od Sigma-Aldrich, Germany. AquaSilTM silikonizirajuća tečnost je nabavljena od Thermo Scientific.

Ćelijsko preuzimanje [<3>H]-AEA

[0164] Odabir za inhibiciju ćelijskog preuzimanja AEA je izveden u poluautomatizovanom postupku: Pipetiranje i koraci ispiranja su izvedeni sa Biomek3000 laboratorijskom radnom stanicom. Prvo, potrebne količine U937 ćelija su centrifugirane na 100 x g u toku 5 min i resuspendovane u RPMI (37°C) do krajnje koncentracije od 2 x 10<6>ćelija/mL. Zatim, 250 μL ćelijske suspenzije (0.5 x 10<6>ćelija po uzorku) je preneto u AquaSil™ silanizovane staklene fiole (Chromacol 1.1-MTV) u formatu 96-bunarčića. Posle dodavanja 5 μL sredstva (DMSO) ili jedinjenja ćelije su inkubirane na 37°C u toku 15 min. Kao pozitivne kontrole OMDM-2 i UCM707 su korišćeni na 10 μM u svakom ciklusu. ETI-T jedinjenja su merena do 7 koncentracija u triplikatima od 100 pM -100 μM. Posle preinkubacije, smeša 0.5 nM [etanolamina-1-<3>H]-AEA, (60 Ci/mmol) i 99.5 nM hladnog AEA (krajnje 100 nM) je dodata i uzorci su inkubirani na 37°C u toku još 15 min. Reakcija je zaustavljena brzim ceđenjem preko UniFilter-96 GF/C filtera (PerkinElmer) prethodno natopljenih sa PBS 0.25 % BSA. Ćelije su isprane tri puta sa 100 μL ledeno hladnim PBS puferom koji sadrži 1% BSA bez masnih kiselina. Posle sušenja, 45 μL MicroScint 20 scintilacionog koktela (PerkinElmer, Waltham, MA, US) je dodato u bunarčiće i ploče su zatvorene. Radioaktivnost je merena sa tečnim scintilacionim brojanjem na PerkinElmer Wallac Trilux MicroBeta 1450 u toku 2 min. Nespecifično vezivanje [<3>H]AEA (100 nM) za staklene fiole nije nikad bilo više od 10 %. IC50vrednosti su izračunate GraphPad<®>nelineaenom regresijom kosrišćenjem ugrađene funkcije log(inhibitora) vs. odgovor -promenjivi nagib (četiri parametra).

FAAH aktivnost

[0165] Hidroliza [<3>H]-AEA sa FAAH je određena kako je ranije opisano u ćelijskim homogenatima U937 ćelija (0.18 mg protein) (Omeir et al., 1999, Biochem Biophys Res Commun, 264, 316-20; Mor et al., 2004, J Med Chem, 47, 4998-5008). Količine proteina ćelijskih homogenata su odgovarale 0.5 x 10<6>ćelija (U937), da bi se osigurala najbolja uporedivost IC50vrednosti koja je korišćena za analizu AEA ćelijskog preuzimanja. URB597 je korišćen kao pozitivna kontrola. Kvantifikacija proteina je izvedne pomoću BCA testa (Thermo Scientific). Enzimska aktivnost je procenjena dodavanjem sredstva ili jedinjenja u 10 μL DMSO do 490 μL homogenata u 10 mM Tris HCI, 1 mM EDTA, 0.1% (mas/v) BSA bez masnih kiselina, pH = 8 i inkubacije u toku 15 min na 37°C. Pošto je, smeša AEA plus [etanolamin-1-<3>H]-AEA (0.5 nM) na krajnjoj 100 nM dodata u homogenate i inkubirana u toku 15 min na 37°C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 mL ledeno hladnog CHCl3:MeOH (1:1) praćeno intenzivnim vorteksovanjem. Odvajanje faza je postignuto centrifugiranjem na 10’000 xg na 4°C u toku 10 min. Radioaktivnost odvojenih vodenih faza (gornja faza) koje sadže [<3>H-etanolamin] ili [<3>H-glicerol] su merene tečnim scinitalcionim brojanjem na Tri-Carb 2100 TR tečnom scintilacionim analizatoru posle dodavanja 3.5 mL Ultima Gold scintilacionog koktela (PerkinElmer Life Sciences). Rezultati su izraženi kao hidroliza tricijumskog supstrata u procentima kontrole tretirane nosačem. IC50vrednosti su izračunavane sa GraphPad<®>. Podaci su zabeleženi kao srednja vrednost n = 3 nezavisna eksperimenta izvedena u triplikatu.

Vezivanja radioliganda za CB receptore

[0166] Osobine vezivanja ETI-T jedinjenja za receptore hCB1 ili hCB2 su izvedene kako je ranije zabeleženo za test zamene [<3>H]-CP55,940 (Gertsch et al., 2008, Proc Natl Acad Sci 105, 9099-104). WIN

4

55,212-2 je korišćen kao pozitivna kontrola. Ukratno, 20 μg proteina CHO-K1 hCB1ili hCB2membranskih preparata je otopljeno na ledu i resuspendovano u krajnjoj zapremini od 500 μL pufera za vezivanje (50 mM Tris-HCI, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, 0.5 % BSA bez masne kiseline, pH 7.4) u silanizovanim staklenim fiolama. [<3>H]-CP55,940 (168 Ci/mmol) (PerkinElmer, Waltham, MA, US) je dodato do krajnje koncentracije od 0.5 nM praćeno dodavanjem kompetirora ili nosča u 5 μL DMSO. Memebransko vezivanje je uravnotežavano u toku 2 h na sobnoj temperaturi (25°C). Uzorci su proceđeni kroz prethodno natopljenu sa 0.1 % polietileniminom UniFilter<®>-96 GF/B ploču (PerkinElmer) i isprani dvanaest puta sa 167 μL ledeno hladnog pufera za testiranje. Ploča je osušena, zatopljeno je dno i dodato je 45 μL MicroScint 20 sincilacionog koktela (PerkinElmer) pre merenjana PerkinElmer 1450 Microbeta TRILUX tečnom scintilacionom brojaču. Nespecifično vezivanje je određeno sa WIN 55,212-2, 10 μM i oduzeto od svih vrednsoti. IC50vrednosti.

Opšte sinteze

[0167] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena prema jedom od puteva prikazanih na šemi 1 ili šemi 2. Polazni materijali mogu biti nabavljeni ili dobijeni prema postupcima u literaturi.

[0168] Šema 1: a) rastvarač, opciono baza; b) R<1>-CH=O, piperidin, EtOH, 18 h ili 2 ekv. NaOH, AcOH, 60 -110 °C, 3-24 h (analogno J.Med.Chem.;2010; 53 (10), 4198 ili J.Med.Chem.;2008; 51, 1242), sa R koji je H, metil ili etil i LG koji je odlazeća grupa kao što je Cl ili Br.

[0169] Šema 2: a) rastvarač, baza; b) R<1>-CH=O, piperidin, EtOH, 18 h ili 2 ekv. NaOH, AcOH, 60 -110 °C, 3-24 h (analogno J.Med.Chem.;2010; 53 (10), 4198 or J.Med.Chem.;2008; 51, 1242) .

Procena:

[0170]

Tabela 1 -Inhibicija preuzimanja AEA

4

1

2

4

Tabela 2 -Inhibicija preuzimanja AEA drugih jedinjenja

Tabela 3 -Inhibicija FAAH drugih jedinjenja

Tabela 4 -Vezivanje za CB1 receptore drugih jedinjenja

Tabela 5 -Inhibicija preuzimanja AEA drugih jedinjenja

1

Tabela 6 – Inhibicija FAAH drugih jedinjenja

Tabela 7 –Vezivanje za CB1 receptore drugih jedinjenja

Tabela 8 – Inhibicija preuzimanja AEA drugih jedinjenja

Tabela 9 i 10 -Inhibicija FAAH i vezivanje za CB1 receptore drugih jedinjenja

2

Tabela 11 -Inhibicija preuzimanja AEA, inhibicija FAAH i vezivanje za CB1 receptore drugih jedinjenja

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje sadrži sledeću opštu formulu (1)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, hidrat ili solvat, gde se R<1>sastoji od opšte formule 2e’,

- sa D koji je C1do C4alkil, ili opšta formula 2e,

- sa T’ koji je izabran između -NH i -O, i - sa n iz Z<1>nkoje je 0, 1, 2 ili 3, i sa svakim Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>koji je izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<a>, -OR<a>, -(CH2)rOR<a>, -SR<a>, -(CH2)rSR<a>ili -NR<a>2, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C8alkila, nesupstituisanog C2-C8alkenila, ili nesupstituisanog C2-C8alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, R<2>je izabran između - supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril je formule 4b 4

sa o iz Z<2>okoje je 0,1,2,3,4 ili 5,i svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, ili - nesupstituisanog 5 ili 6 članog heteroarila, ili - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu -L-Ar, sa L koji je C1-12alkil, C2-12alkenil, ili C2-12alkinil, i Ar koji je - supstituisani ili nesupstituisani C5-C6-aril ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril, , gde supstituisani aril ili supstituisani heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<2>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili-NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, i R<3>je izabran između - nesupstituisanog C1-12-alkila, - nesupstituisanog C2-12-alkenila, - nesupstituisanog C2-12-alkinila, - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil je formule -D-Ar, sa D koji je C1-C12alkil, C2-C12alkenil, ili C2-C12alkinil, i Ar koji je supstituisani ili nesupstituisani C6aril ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril, gde supstituisani C6aril ili supstituisani 5 ili 6 člani heteroaril sadrži bar jedan supstituent Z<3>izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4, - nesupstituisanog C3-10-cikloalkila - supstituisanog ili nesupstituisanog arila, gde je supstituisani aril formula 5b

sa p iz Z<3>pkoje je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>, -SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili -NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>sadrži opštu formulu 2e.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde T’je O, ili n iz Z<1>nje 0, ili T’je O i n iz Z<1>nje 0.
4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde svaki Z<1>nezavisno od bilo kog drugog Z<1>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<a>, -OR<a>, CH2OR<a>, sa svakim R<a>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C8alkila, nesupstituisanog C2-C8alkenila, ili nesupstituisanog C2-C8alkinila.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<2>je izabrano između - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 4a

ili -supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 4b

- sa L koji je - C1-12alkil, - C2-12alkenil, - C2-12alkinil, i - o iz Z<2>oje 0,1,2,3,4 ili 5,i - svaki Z<2>nezavisno od bilo kog drugog Z<2>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, - R, -OR, -(CH2)rOR, -SR, -(CH2)rSRili-NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde -o iz Z<2>oje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -Br, -I, -CN, -R, -OR, CH2ORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila ili nesupstituisanog C2-C12alkinila.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je R<3>izabran između - nesupstituisanog C1-12-alkila, - cikloheksana, - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 5a

ili -supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisaniC6aril sadrži formulu 5b

- sa D koji je - C1-12alkil, - C2-12alkenil, - C2-12alkinil, i - p iz Z<3>pje 0, 1, 2,3, 4 ili 5, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između -F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>-SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili-NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<3>je izabran između - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisanialkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 5a

ili -supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 5b

naročito formulu 5b, - sa D koji je - C1-12alkil, - C2-12alkenil, - C2-12alkinil, i - p iz Z<3>pje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i svaki Z<3>nezavisno od bilo kog drugog Z<3>je izabran između-F, -CI, -Br, -I, CN, -R<d>, -OR<d>, -(CH2)rOR<d>-SR<d>, -(CH2)rSR<d>ili-NR<d>2, sa svakim R<d>koji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C12alkila, nesupstituisanog C2-C12alkenila, ili nesupstituisanog C2-C12alkinila, sa r koje je 1, 2, 3 ili 4.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 8, gde p iz Z<3>pje 0 ili 1, svaki Z<3>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<3>između -F, -CI, -Br, -I ili -R<d>, sa R<d>koji je izabran između nesupstituisanog C1-C4alkila, nesupstituisanog C2-C4alkenila ili nesupstituisanog C2-C4alkinila.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 5 do 6 ili 7 do 9, gde L jeC1-4-alkil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil, ili D je C1-4-alkil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde - R<1>sadrži opštu formulu 2e,

sa T’ koji je O i n iz Zn<1>koje je 0, i - R<3>je cikloheksan, i - R<2>je izabran između - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 4a

ili - supstituisanog ili nesupstituisanog C6-aril, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 4b

- sa L koji je - C1-4alkil, - C1-4alkenil, - C1-4alkinil, i o iz Z<2>oje 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -R, -OR, CH2ORili -NR2, sa svakim Rkoji se bira nezavisno jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C4alkila, nesupstituisanog C2-C4alkenila, ili nesupstituisanog C2-C4alkinila.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde - R<1>sadrži opštu formulu 2e,

sa T’ koji je O i n iz Zn<1>koji je 0, i - R<3>je cikloheksan, i - R<2>je izabran između - supstituisanog alkila, alkenila ili alkinila, gde supstituisani alkil, alkenil ili alkinil sadrži formulu 4a

ili - supstituisanog ili nesupstituisanog C6-arila, gde supstituisani C6aril sadrži formulu 4b

- sa L koji je - C1-4alkil, - C1-4alkenil, - C1-4alkinil, i o iz Z<2>oje 0 ili 1, i svaki Z<2>je izabran nezavisno od bilo kog drugog Z<2>između -F, -CI, -R, sa svakim Rkoji je nezavisno izabran jedan od drugog između H, nesupstituisanog C1-C4alkila, nesupstituisanog C2-C4alkenila, ili nesupstituisanog C2-C4alkinila.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano između -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-3-(4-hlorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-3-(4-hlorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-3-(4-fluorofenil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-on -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-isobutil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-2-(fenilimino)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-3-(4-hlorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-(4-hlorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-fenil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoksifenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-((piridin-3-il)metilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(3-fenilpropilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-3-butil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-fenetiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-3-dodecil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-(3-fenilpropil)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-dodecil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-benzil-2-(benzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(benzilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-3-(4-metoksifenil)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-7-il)metilen)-2-(fenetilimino)-3-feniltiazolidin-4-ona.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 11, gde jedinjenje je izabrano između -(2Z,5Z)-2-(4-metoksibenzilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 12, gde jedinjenje je izabrano između -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobenzilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 11 do 15, gde je jedinjenje (2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-cikloheksil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metilen)tiazolidin-4-on.
17. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu kao lek.
18. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije.
19. Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 do 16 i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1