RS63575B1 - Postupak za pripremu sintetičkih intermedijera za pripremu tetrahidrohinolinskih derivata - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu sintetičkih intermedijera koji mogu da se koriste u pripremi tetrahidrohinolinskih derivata, koji ispoljavaju inhibitornu aktivnost protiv transportnog proteina estara holesterola (CETP), ispoljavaju dejstvo povećanja nivoa HDL-holesterola i snižavanja nivoa LDL-holesterola, i mogu da se koriste za lečenje i/ili sprečavanje bolesti kao što su arteriosklerotične bolesti, hiperlipidemija, dislipidemija i slično.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Prospektivne epidemiološke studije su pokazale jaku povezanost između nivoa lipoproteina niske gustine-holesterola (LDL-C) i rizika od kardiovaskularnih bolesti (CVD) [1]. Naknadna primena terapije statinima za smanjenje ovih aterogenih nivoa LDL-C dovela je do značajnog smanjenja morbiditeta i mortaliteta povezanog sa CVD: svaki pad LDL-C za 1 mmol/L dovodi do smanjenja CVD događaja za procenjenih 22% i smanjenja mortaliteta od svih uzroka za 10% [2]. Bez obzira na ove impresivne prednosti, postoji veliko rezidualno opterećenje bolešću koje ima veliki uticaj kako na pojedinačne pacijente, tako i na globalne troškove zdravstvene zaštite [3]. Potrebni su novi terapeutici da bi se dodatno smanjio ovaj rezidualni rizik od CVD kod pacijenata.

[0003] Jedan novi pristup koji snižava nivoe LDL-C i podiže nivoe lipoproteina visoke gustineholesterola (HDL-C) je inhibiranje transportnog proteina estara holesterola (CETP). CETP je protein plazme koji prvenstveno luče jetra i masno tkivo. CETP posreduje u prenosu estara holesterola sa HDL na čestice koje sadrže apolipoprotein B (Apo B) (uglavnom LDL i lipoprotein vrlo niske gustine VLDL) u zamenu za trigliceride, čime se smanjuje sadržaj holesterola u HDL u korist (V)LDL. Stoga se pretpostavlja da inhibicija CETP zadržava estre holesterola u HDL-C i smanjuje sadržaj holesterola u aterogenoj Apo B frakciji.

[0004] Uprkos dokazima koji podržavaju potencijal inhibicije CETP u smanjenju kardiovaskularnog morbiditeta, klinički razvoj inhibitora CETP nije bio jednostavan. Prvo jedinjenje koje je dostiglo fazu III kliničkih ispitivanja bio je torcetrapib koji je, iako je pokazao efikasnost, povučen iz razvoja zbog zabrinutosti za bezbednost, uključujući neočekivano povećanje kardiovaskularnih događaja i smrti u kombinaciji sa atorvastatinom, u poređenju sa samim atorvastatinom [4].

[0005] Pokazalo se da je još jedan inhibitor CETP, dalcetrapib, koji je ušao u fazu IIb kliničkih ispitivanja, slab inhibitor koji je povećao HDL-C za 30-40% sa minimalnim efektima na koncentracije LDL-C, ali izgleda da nije pokazivao efekte koji deluju van cilja kao torcetrapib [11-13]. Nedavno je razvoj dalcetrapiba takođe prekinut na osnovu neefikasnosti u fazi III studije sprovedene na ovom jedinjenju.

[0006] Još dva inhibitora CETP, anacetrapib i evacetrapib, trenutno su u fazi III kliničkih ispitivanja. Međutim, nedostatak upotrebe ovih inhibitora CETP je u tome što zbog relativno visoke doze koja mora da se koristi da bi se postigla inhibicija CETP, može doći do pojave brojnijih i jačih neželjenih efekata. Ovo može da ima negativan uticaj kako na fizičko blagostanje pacijenta, tako i na komplijansu pacijenta.

[0007] Pronalazači ovog pronalaska su uspešno prevazišli gore pomenute nedostatke obezbeđivanjem snažnog i dobro tolerisanog inhibitora CETP i njegove farmaceutske kompozicije. Ovaj inhibitor CETP je tetrahidrohinolinski derivat označen kao jedinjenje A i ima sledeću strukturnu formulu:

[0008] Kliničke studije su pokazale da je jedinjenje A (ili njegova so) snažan inhibitor CETP. U poređenju sa drugim poznatim inhibitorima CETP, potrebna je relativno niska doza jedinjenja A da bi se postigla skoro potpuna inhibicija CETP. Tipično, pokazalo se da su već ponovljene doze od samo 2.5 mg jedinjenja A primenjene jednom dnevno dovoljne za postizanje skoro potpune inhibicije CETP. Ovo su znatno niže doze od onih koje je trebalo primeniti kod drugih inhibitora CETP. Osim toga, kliničke studije su takođe pokazale da se jedinjenje A dobro toleriše i da ne dovodi do ozbiljnih neželjenih efekata.

[0009] Za pripremu tetrahidrohinolinskih derivata, kao što je jedinjenje A, upotrebljavaju se intermedijeri prema formuli I:

[0010] Iako je ova vrsta intermedijera veoma korisna u pripremi tetrahidrohinolinskih derivata, kao što je jedinjenje A, pri primeni sadašnjih postupaka za pripremu ove vrste intermedijera, kao što je opisano u WO2007/116922, ukupan prinos je relativno nizak. Osim toga, moraju da se koriste relativno skupi polazni materijali i katalizatori, kao što je (R)-3-aminovalerinska kiselina, odnosno paladijum. Dalje, kod sadašnjih postupaka proizvodnje javljaju se problemi sa rezidualnim fluorom koji dovodi do korozije proizvodne opreme.

[0011] WO00/17164A1 i A. Escribano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22 (2012), pp 3671-3675, opisuju tetrahidrohinolinske derivate kao inhibitore CETP.

[0012] Otuda postoji potreba za efikasnim i isplativim postupkom za pripremu intermedijera prema formuli I, koji mogu da se koriste za dalju pripremu tetrahidrohinolinskih derivata koji imaju svojstva inhibicije CETP, kao što je jedinjenje A.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0013] Prvi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za pripremu soli jedinjenja formule I-a:

gde so predstavlja so L-vinske kiseline ili so derivata L-vinske kiseline, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake:

(a) istovremene reakcije 4-aminobenzotrifluorida prema formuli II:

sa aldehidom prema formuli III:

i sa jedinjenjem prema formuli IV:

u prisustvu rastvarača i opciono jednog ili više katalizatora, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule V:

u kojoj

R1je H ili C1-C3alkil, poželjno CH2CH3;

R2je H, C1-C3alkil, ili

(b) hidrolize jedinjenja formule V kako bi se obrazovalo jedinjenje formule I:

(c) izdvajanja soli (2R,4S)-enantiomera prema formuli I-a:

razdvajanjem jedinjenja formule I pomoću hiralnog sredstva za razdvajanje, pri čemu je hiralno sredstvo za razdvajanje L-vinska kiselina ili njen derivat.

[0014] Postupkom prema predmetnom pronalasku sada je moguće pripremiti efikasno, sa relativno jeftinim polaznim materijalima, sa malo sporednih proizvoda i sa dobrim prinosom intermedijerna jedinjenja prema formuli I-a. Kao što je gore pomenuto, ova jedinjenja mogu da se koriste u daljoj pripremi tetrahidrohinolinskih derivata, kao što je jedinjenje A.

[0015] U postupku prema predmetnom pronalasku, koristi se takozvana trokomponentna reakcija Povarova. Ključni korak u ovom postupku je formiranje takozvanog proizvoda Povarova prema formuli V:

[0016] Ovaj intermedijer može da se pripremi sa relativno jeftinim polaznim materijalima i može efikasno da se hidrolizuje da bi se obrazovalo jedinjenje prema formuli I.

DEFINICIJE

[0017] Pojam ''farmaceutski prihvatljiv'', kako je ovde upotrebljen, ima uobičajeno značenje i odnosi se na jedinjenja, materijal, kompozicije i/ili oblike doze, koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima sisara, posebno ljudi, bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih komplikacija problema srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

[0018] Pojam ''so'', kako je ovde upotrebljen, ima uobičajeno značenje i uključuje kisele adicione i bazne soli.

[0019] Pojam ''lečenje'', kako je ovde upotrebljen, ima uobičajeno značenje i označava kurativno, palijativno i profilaktičko lečenje.

[0020] Pojam ''kardiovaskularna bolest'' ima uobičajeno značenje i uključuje arteriosklerozu, bolest perifernih krvnih sudova, hiperlipidemiju, mešanu dislipidemiju betalipoproteinemiju, hipoalfalipoproteinemiju, hiperholesteremiju, hipertrigliceridemiju, familijarnu hiperholesteremiju, anginu, ishemiju, ishemiju srca, moždani udar, infarkt miokarda, reperfuzionu povredu, restenozu nakon angioplastike, hipertenziju, cerebralni infarkt i cerebralni moždani udar.

[0021] Pojam "halo", "halogeni atom" ili "halogen" odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.

[0022] Pojam "alkil" ili "alkil grupa", kako je ovde upotrebljen, ima uobičajeno značenje i odnosi se na ravni ili granati lanac zasićenog ugljovodonika koji ima 1 do 10 atoma ugljenika i ciklični zasićeni ugljovodonični lanac koji ima 3 do 10 atoma ugljenika.

[0023] Pojam "C1-C3alkil", kako je ovde upotrebljen, ima uobičajeno značenje i odnosi se na alkil grupu koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri takvih alkil grupa su metil, etil, propil i izopropil.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0024] Postupak za pripremu tetrahidrohinolinskih derivata opisan je u WO2007/116922. Mada tetrahidrohinolinski derivati, kao što je jedinjenje A, mogu da se pripreme gore pomenutim postupkom, ovaj postupak je davao nizak prinos i stvarao visok nivo neželjenih sporednih proizvoda. Osim toga, u ovom postupku korišćeni su skupi polazni materijali, kao (R)-3-aminovalerinska kiselina. Utvrđeno je da je posebno priprema jedinjenja prema formuli I (kao što je DIAM u gore navedenom postupku) problematična i skupa.

[0025] Kako bi prevazišli ove probleme, pronalazači predmetnog pronalaska su razvili poboljšani postupak za pripremu jedinjenja prema formuli I. Iznenađujuće je nađeno da jedinjenja prema formuli I mogu da se pripreme pomoću takozvane trokomponentne reakcije Povarova.

[0026] Reakcija Povarova je 3-komponentna reakcija u kojoj se obrazuje cis-2-alkil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin u jednom stereoselektivnom koraku iz anilina, aldehida i enamina (Tetrahedron 2009, 65, 2721). Upotreba ove reakcije je navođena u literaturi, međutim, njena primena u pripremi farmaceutski aktivnih sastojaka bila je ograničena zbog zabrinutosti za stabilnost pri skladištenju i čistoću proizvoda.

[0027] Prema tome, prvi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za pripremu soli jedinjenja formule I-a:

gde so predstavlja so L-vinske kiseline ili so derivata L-vinske kiseline, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake:

(a) istovremene reakcije 4-aminobenzotrifluorida prema formuli II:

sa aldehidom prema formuli III:

i sa jedinjenjem prema formuli IV:

u prisustvu rastvarača i opciono jednog ili više katalizatora, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule V:

u kojoj

R1je H ili C1-C3alkil, poželjno CH2CH3;

R2je H, C1-C3alkil, ili

(b) hidrolize jedinjenja formule V kako bi se obrazovalo jedinjenje formule I:

i

(c) izdvajanja soli (2R,4S)-enantiomera prema formuli (I-a):

razdvajanjem jedinjenja formule I pomoću hiralnog sredstva za razdvajanje, pri čemu je hiralno sredstvo za razdvajanje L-vinska kiselina ili njen derivat.

[0028] Postupkom prema ovom pronalasku sada je moguće pripremiti efikasno, sa relativno jeftinim početnim materijalima i sa dobrim prinosom jedinjenja prema formuli I-a bez mnogo neželjenih sporednih proizvoda.

[0029] Za pripremu jedinjenja A poželjno je u postupku prema predmetnom pronalasku upotrebiti jedinjenja u kojima je R1CH2CH3i R2je H. U tom slučaju aldehid prema formuli III je propionaldehid, a jedinjenje prema formuli IV je N-vinilformamid.

[0030] Budući da su jedinjenja prema formuli I hiralna, sprovodi se razdvajanje različitih enantiomera jedinjenja formule I. Takvo razdvajanje ili prečišćavanje je dobro poznato u tehnici i nekoliko postupaka je lako dostupno stručnjaku za izvođenje takvog razdvajanja ili prečišćavanja.

[0031] U postupku kakav je ovde definisan, kao hiralno sredstvo za razdvajanje koristi se L-vinska kiselina ili njen derivat, kao što je di-p-toluoil-L-vinska kiselina.

[0032] Za pripremu tetrahidrohinolinskih derivata koji imaju svojstva inhibicije CETP, kao što je jedinjenje A, najčešće je potrebna upotreba 2R,4S enantiomera jedinjenja prema formuli I. Stoga, u koraku c) postupka prema predmetnom pronalasku 2R,4S-enantiomer prema formuli I-a:

se razdvaja od drugih stereoizomera.

[0033] Kada je u pitanju priprema jedinjenja A poželjno je razdvojiti od drugih stereoizomera jedinjenje B (takođe se pominje u WO2007/116922 kao (2R,4S)-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-ilamin):

[0034] Poželjno, razdvajanje ili prečišćavanje jedinjenja prema formuli I je takvo da se jedinjenje prema formuli I-a ili jedinjenje B dobija sa čistoćom od najmanje 99% enantiomernog viška (e.v.), poželjno najmanje 99.6% e.v., poželjnije najmanje 99.7% e.v.

[0035] Nakon što se dobiju, ova jedinjenja mogu reakcijom da daju tetrahidrohinolinske derivate koji imaju svojstva inhibicije CETP, kao što je jedinjenje A, primenom istog postupka kao što je postupak opisan u WO2007/116922.

[0036] U jednom poželjnom primeru izvođenja pronalaska, stehiometrija reakcije između aldehidnog jedinjenja formule III, jedinjenja formule IV i 4-aminobenzotrifluorida formule II varira od 0.5-5(:)1(:)0.5-1, redom.

[0037] Prinos jedinjenja formule I može takođe da zavisi od rastvarača upotrebljenog u koraku a). Poželjno, upotrebljeni rastvarač je dihlorometan, acetonitril, etil acetat, toluen ili njihova smeša. Ako je R1CH2CH3i R2je H, reakcija koraka a) se poželjno izvodi u dihlorometanu, acetonitrilu ili u smeši toluena i dihlorometana.

[0038] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, katalizator upotrebljen u koraku a) predmetnog pronalaska je kiselina, poželjno Brenstedova kiselina, ili Luisova kiselina.

[0039] U još poželjnijem primeru izvođenja pronalaska, reakcija između aldehidnog jedinjenja formule III, amidnog jedinjenja formule IV i 4-aminobenzotrifluorida formule II izvodi se u prisustvu kiselog katalizatora 4-toluensulfonske kiseline. Koristi se režim istovremenog dodavanja kako bi se sprečilo stvaranje nečistoća povezanih sa proizvodom koje se teško uklanjaju.

[0040] Poželjno, u koraku a) postupka predmetnog pronalaska, smeša 4-aminobenzotrifluorida prema formuli II i katalizatora dodaje se istovremeno sa dodavanjem jedinjenja prema formuli IV i aldehida prema formuli III.

[0041] Alternativno, aldehid prema formuli III, jedinjenje prema formuli IV i 4-aminobenzotrifluorid prema formuli II se prvo mešaju u rastvaraču prema pronalasku, pre dovođenja u kontakt jedinjenja sa katalizatorom.

[0042] U svrhu daljeg poboljšanja prinosa i čistoće jedinjenja prema formuli I, pronalazači su našli da je korisno izdvojiti jedinjenje formule V (tj. proizvod Povarova) obrazovano u koraku (a) iz reakcione smeše pre izvođenja sledećeg koraka (b).

[0043] Poželjno, jedinjenje formule V se izdvaja pre koraka (b), pomoću procedura precipitacije i/ili filtracije. Precipitacija jedinjenja formule V iz proizvoda reakcije može da se izvede dodavanjem nepolarnog rastvarača u navedenu reakcionu smešu. Poželjni nepolarni rastvarači su heptani, cikloheksan ili njihova smeša.

[0044] Ako je potrebno, prečišćavanje se postiže pomoću dvofaznog postupka precipitacije sa jedinjenjem formule V. U tu svrhu, jedinjenje formule V se poželjno u prvom koraku precipitira pomoću heptana ili cikloheksana ili njihove smeše, a zatim podvrgava rekristalizaciji acetonom, izopropanolom, etil acetatom ili metil terc-butil etrom u drugom koraku precipitacije. Može da se izvede dodatna precipitacija i/ili rekristalizacija, kako bi se dodatno povećala čistoća jedinjenja formule V.

[0045] U koraku b) postupka ovog pronalaska jedinjenje formule V se hidrolizuje da bi se obrazovalo jedinjenje formule I. Poželjno, takva hidroliza se izvodi zagrevanjem smeše koja sadrži jedinjenje V tokom 1 do 3 sata na temperatura od 45 do 80°C u prisustvu vodenog rastvora kiseline, poželjno hlorovodonične kiseline.

[0046] U poželjnom primeru izvođenja postupka predmetnog pronalaska, jedinjenje prema formuli V hidrolizuje u prisustvu alkohola, poželjno etanola, i vodenog rastvora kiseline.

[0047] Jedinjenja prema formuli I-a i naročito jedinjenje B se poželjno dalje koriste u daljoj pripremi tetrahidrohinolinskih derivata koji imaju svojstva inhibicije CETP, kao što je jedinjenje A, upotrebom iste vrste postupka kao što je opisano u WO2007/116922.

[0048] Ovaj pronalazak će biti dalje ilustrovan pomoću sledećih primera.

PRIMERI

PRIMER 1: Priprema racemskog cis-N-(2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamida (proizvod Povarova)

[0049]

Primer 1a) 3-komponentna reakcija Povarova, katalizovana 3 mol% toluen sulfonskom kiselinom (TsOH), sa primenom istovremenog dodavanja (obima 50 g)

[0050] U reaktor A dodat je propionaldehid (90 g, 5 ekv.) i acetonitril (50 ml), u reaktor B dodata je p-toluensulfonska kiselina (1.77 g, 3%mol), 4-trifluorometilanilin (50 g, 1 ekv.) i acetonitril (100 ml) i u reaktor C dodat je N-vinilformamid (26.5 g, 1.2 ekv.) i acetonitril (100 mL, 2 zapr.).

[0051] Sadržaji reaktora B i reaktora C su istovremeno dodavani u reaktor A tokom ~4 sata uz održavanje temperature sadržaja reaktora A na 20-30°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša u reaktoru A je mešana na 20-25°C tokom 16 sati. Smeša je zatim ohlađena do 0-5<0>C i mešana 3 sata. Precipitat je otfiltrovan i opran hladnim acetonitrilom (100 ml). Čvrsta supstanca je zatim osušena pod vakuumom na 40°C tokom 16 sati da bi se dobio 31 g proizvoda Povarova (prinos 37%).

Primer 1b) 3-komponentna reakcija Povarova katalizovana 2 mol% p-toluensulfonskom kiselinom (TsOH), izvedena u dihlorometanu preko noći (obima 100 g) (Nije prema pronalasku)

[0052] 4-Aminobenzotrifluorid (100 g, 78 mL, 0.62 mol) je rastvoren u CH2Cl2(200 mL) na sobnoj temperaturi. Dodat je propionaldehid (44.7 mL, 0.62 mol), što je praćeno dodavanjem CH2Cl2(200 mL). Bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat da bi se dobio bledo-žut rastvor imina. Reakciona smeša je dodatno razblažena sa CH2Cl2(300 mL) i ohlađena na ledu. Dodat je N-vinilformamid (86.8 mL, 1.24 mol, 2.0 ekv.) u jednoj porciji in situ pripremljenom rastvoru imina, kao što je gore opisano. TsOH (2.36 g, 12.4 mmol, 2 mol%) je dodata u reakcionu smešu koja je mešana preko noći na ledu na 0°C do sobne temperature.

[0053] U suspenziju su dodati heptani (700 mL). Posle 5 minuta, gusta suspenzija je filtrirana preko staklenog filtera sukcijom. Prljavo-beli kristali su oprani na filteru heptanima (2 x 200 mL) sukcijom. Dobijene čvrste supstance su osušene pod sniženim pritiskom na 50°C pomoću rotacionog uparivača čime je dobijen proizvod (99 g, prinos 59%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Metodom tečne hromatografije-masene spektrometrije (LCMS) i<1>H-nuklearne magnetne rezonance (NMR) potvrđen je proizvod. Zatim, neprečišćena čvrsta supstanca je prekristalizovana iz vrućeg acetona. Čvrste supstance koje se nisu rastvorile su uklonjene iz vrućeg rastvora acetona filtracijom. Dobijeni bistar rastvor je skladišten na 5°C preko noći. Dobijena gusta kaša je filtrirana upotrebom staklenog filtera i oprana heptanima (2 x 200 mL). Time je dobijeno 52.5 g bele čvrste supstance (32% prinosa). Matična tečnost je uparena i prekristalizovana iz izopropanola (IPA) (± 100 mL), čime je dobijeno 13.5 g bele čvrste supstance. Obe partije su kombinovane čime je dobijeno 66 g (39% prinosa).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.88-5.54 (m, J= 26.6 Hz, 1H), 5.52 - 5.36 (m, 1H), 4.85-4.67 (m, J= 16.3, 10.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).

Primer 2: Priprema jedinjenja B

Primer 2a) Racemski 2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin (rac-jedinjenje B)

[0054] Smeša proizvoda Povarova (20 g, 73.5 mmol), koncentrovane HCl (22.3 mL) i etanola (60 mL) zagrevana je na 50°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do 30-40°C, smeša je uparena do ukupne zapremine od 60 ml. Smeša je zatim ohlađena i dodat je dihlorometan (160 ml), praćen alkalizacijom sa 6M NaOH (60 mL) do pH 12-13. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (40 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (40 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i upareni do suva čime je dobijeno 17.6 g racemskog jedinjenja B (95% prinosa).

Primer 2b) Racemski 2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin (rac-jedinjenje B) (u acetonitrilu, sa naknadnom hidrolizom sumpornom kiselinom)

[0055] 4-Aminobenzotrifluorid (6.3 mL, 50.0 mmol) je rastvoren u CH3CN (40 mL) na RT. Dodat je propionaldehid (4.3 mL, 60 mmol, 1.2 ekv.; skladišten na 4°C) u jednoj porciji. Temperatura je porasla do 25°C. Bistar rastvor je mešan na RT (u vodenom kupatilu za hlađenje) 5 minuta čime je dobijen bledo-žuti rastvor imina. N-Vinilformamid (4.4 mL, 63 mmol, 1.25 ekv.; skladišten na 4°C) je dodat u jednoj porciji u in situ pripremljen rastvor imina, što je praćeno dodavanjem TsOH (160 mg, 0.017 ekv.). Temperatura je porasla do 27°C. Nakon 5 min. formirao se precipitat. Smeša je mešana pod atmosferom azota na RT preko noći. NMR analiza je pokazala potpunu konverziju komponenti u proizvod Povarova. U smešu je dodata voda (140 mL), praćena sa H2SO4(14 mL) i smeša je zagrevana na 60°C. Posle 0.5 sati NMR je pokazala potpunu konverziju proizvoda Povarova u racemsko jedinjenje B. Smeša je ekstrahovana toluenom (50 mL). Vodeni sloj je alkalizovan konc. vodenim rastvorom NaOH do pH 10. Bazni vodeni sloj je ekstrahovan toluenom (200 mL) i toluenski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan, čime je dobijeno 7.3 g (60%) neprečišćenog 2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amina (racemsko jedinjenje B) kao smeđa čvrsta supstanca, čistoće 80-90% prema NMR.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.48-3.28 (m, J= 2.8 Hz, 1H), 2.27-2.08 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 6H), 1.00 (t, 3H).

Primer 2c) Enantiomerno čist (2R,4S)-2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin (Jedinjenje B) dobijen razdvajanjem

[0056] Monohidrat di-p-toluoil-L-vinske kiseline (134.7 g, 0.33 mol, 0.75 ekv.) dodat je u rastvor neprečišćenog racemskog jedinjenja B (108.4 g) u metanolu (1 L, 9 V) i mešan do obrazovanja kristala. Dobijena kaša je zagrevana do refluksa, ostavljena da se ohladi do RT i zatim ohlađena na ledu. Obrazovali su se kristali koji su sakupljeni filtracijom i osušeni (99.9 g čvrste supstance). Ovaj materijal je ponovo kristalizovan iz metanola (750 mL, 7 zapremina) i opran metil terc-butil etrom (TBME) (200 mL, 2 zapremine) čime je dobijeno 81.6 g soli jedinjenja B sa ditoluoilvinskom kiselinom (B-DTTA) (27% prinosa) sa 99.5% e.v.

Primer 2d) Konverzija soli jedinjenja B sa di-p-toluoil-L-vinskom kiselinom u so metansulfonske kiseline

[0057] U 10 g soli jedinjenja B sa DTTA (94% e.v.) dodat je toluen (100 mL) i 2N NaOH (100 mL). Smeša je mešana 10 minuta nakon čega su slojevi razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana toluenom (2x 100 mL). Zatim, kombinovani toluenski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad Na2SO4i upareni do suva. Ovim je dobijeno smeđe ulje, u koje su dodate 3 zapremine izopropanola. U dobijenu suspenziju ukapana je metansulfonska kiselina (MsOH) (1 mL). Suspenzija je prvo postala bistra smeša. Nakon nekoliko minuta počele su da se obrazuju čvrste supstance. Ove čvrste supstance se sakupljene, oprane pomoću TBME (2 x) i osušene. Time su dobijena 4 g (75% prinosa iz obogaćene soli jedinjenja B sa TA) soli jedinjenja B sa MsOH sa e.v. od 98.6%.

[0058] Dodato je 10 zapremina izopropanola (IPA) (40 mL) i dobijena suspenzija je zagrevana do refluksa 5 minuta nakon čega je ostavljena da se ohladi do RT. Obrazovane čvrste supstance sakupljene su filtracijom i oprane pomoću TBME. Ovim je dobijeno 2.58 g (48% prinosa) soli jedinjenja B sa MsOH sa e.v. od 99.7%.

Primer 2e) Konverzija soli jedinjenja B sa metansulfonskom kiselinom u jedinjenje A

[0059] Za konverziju soli jedinjenja B sa metansulfonskom kiselinom u jedinjenje A upotrebljen je postupak sličan onom, opisanom u WO2007/116922.

HEMIJSKI NAZIV I FORMULA JEDINJENJA A

[0060]

{4-[(2-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil] [(2R,4S)-1-(etoksikarbonil)-2-etil- 6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}pirimidin-5-il)oksi]butanska kiselina}

REFERENCE

[0061]

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA.2009;302:1993-2000.

2. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet.2010;13:1670-1681.

3. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Heart disease and stroke statistics - 2012 Update: A report from the American Heart Association. Circulation.2012;125:e12-e230.

4. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med.2007;357:21009-2122.

5. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med.2007;356:1620-1630.

6. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif J-C, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis. Insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118:2506-2514.

7. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, Basart DC, Sijbrands EJ, Evans GW, Grobbee DE, Visseren FL, Stalenhoef AF, Stroes ES, Kastelein JJP. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib and off-target toxicity: pooled analysis of the rating atherosclerotic disease change by imaging with a new CETP inhibitor (RADIANCE) trials. Circulation. 2008;118:2515-2522.

8. Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increasing circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol.2008;154:1465-1473.

9. Simic B, Hermann M, Shaw SG et al. Torcetrapib impairs endothelial function in hypertension. Eur Heart J.2012;33:1615-1624.

10. Barter PJ, Rye K-A, Beltangady MS et al. Relationship between atorvastatin dose and the harm caused by torcetrapib. JLipid Res.2012;53:2436-2442.

11. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of dalcetrapib in patients with recent acute coronary syndrome. N Engl J Med.2012;367:2089-2099.

12. Stein EA, Stroes ES, Steiner G, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol. 2009;104:82-91.

13. Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J.2012;33:857-65.

14. Krishna R, Bergman AJ, Fallon et al. Multiple-dose pharmacodynamics and pharmacokinetics of anacetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther.2008;84:679-683.

15. Bloomfield D, Carlson GL, Aditi Sapre BS et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J.2009;157:352-360.

16. Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. JAMA. 2011;306:2099-2109.

17. Am. J. Cardiol., 2014 Jan 1;113(1):76-83: Evaluation of Lipids, Drug Concentration, and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease. Antonio M. Gotto Jr. et al.

18. Okamoto M, Sakuragi A, Mori Y, Hamada T, Kubota H, Nakamura Y, Higashijima T, Hayashi N. Tanabe Seiyako Co. Ltd. A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives WO 2007/116922 A1.

19. Govindan CK. An improved postupak za pripremu of benzyl-N-vinyl carbamate . Org Proc Res Dev.2002;6:74-77.

20. Am Ende DJ, DeVries KM, Clifford PJ, Brenek SJ. A Calorimetric Investigation To Safely Scale-Up a Curtius Rearrangement of Acryloyl Azide Org Proc Res Dev.

1998;2:382-392.

21. Damon DB, Dugger RW, Magnus-Aryitey G, Ruggeri RB, Wester RT, Tu M, Abramov Y. Synthesis of the CETP Inhibitor Torcetrapib: The Resolution Route and Origin of Stereoselectivity in the Iminium Ion Cyclization. Org Proc Res Dev.2006;10:464-471.

22. Liu H, Dagousset G, Masson G, Retailleau P, Zhu J. Chiral Brønsted Acid-Catalyzed Enantioselective Three-Component Povarov Reaction. JAm Chem Soc. 2009;131:4598-4599.

23. Dagousset G, Zhu J, Masson G. Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Enantioselective Three-Component Povarov Reaction Using Enecarbamates as Dienophiles: Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Substituted 4-Aminotetrahydroquinolines. JAm Chem Soc.2011;133:14804-14813.

24. Huang D, Xu F, Chen T, Wang Y, Lin X. Highly enantioselective three-component Povarov reaction catalyzed by SPINOL-phosphoric acids. RSC Advances.2013;3:573.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu soli jedinjenja formule (I-a):

   gde so predstavlja so L-vinske kiseline ili so derivata L-vinske kiseline, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake: (a) istovremene reakcije 4-aminobenzotrifluorida prema formuli (II):

   sa aldehidom prema formuli (III):

   i sa jedinjenjem prema formuli (IV):

   u prisustvu rastvarača kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (V):

   u kojoj R1je H ili C1-C3alkil; R2je H, C1-C3alkil, ili

   (b) hidrolize jedinjenja formule (V) kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (I):

   i (c) izdvajanja soli (2R,4S)-enantiomera prema formuli (I-a):

   razdvajanjem jedinjenja formule (I) pomoću hiralnog sredstva za razdvajanje, pri čemu je hiralno sredstvo za razdvajanje L-vinska kiselina ili njen derivat.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je hiralno sredstvo za razdvajanje derivat L-vinske kiseline i pri čemu je navedeni derivat di-p-toluoil-L-vinska kiselina.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R1CH2CH3ili gde je R1CH2CH3i R2je H.
4. 4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je upotrebljeni rastvarač dihlorometan, acetonitril, etil acetat, toluen ili njihova smeša.
5. 5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se u koraku a) koristi katalizator i katalizator je kiselina.
6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde je katalizator upotrebljen u koraku a) Brenstedova kiselina ili Luisova kiselina.
7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde je katalizator upotrebljen u koraku a) 4-toluensulfonska kiselina.
8. 8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se pre koraka (b) jedinjenje formule (V) izdvaja iz reakcione smeše koraka (a).
9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, gde se jedinjenje formule (V) izdvaja iz reakcione smeše koraka (a) putem precipitacije i/ili filtracije i gde se navedena precipitacija izvodi dodavanjem nepolarnog rastvarača u navedenu reakcionu smešu.
10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, gde je nepolarni rastvarač heptan, cikloheksan ili njihova smeša.
11. 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se u koraku (b) jedinjenje formule (V) hidrolizuje zagrevanjem smeše koja sadrži navedeno jedinjenje tokom 1 do 3 sata na temperaturi od 45 do 80°C u prisustvu vodenog rastvora kiseline.
12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, gde se jedinjenje formule (V) hidrolizuje u prisustvu vodenog rastvora kiseline i alkohola.
13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 11 ili 12, gde je kiselina hlorovodonična kiselina.
14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 12 ili 13, gde je alkohol etanol.
15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde se so jedinjenje prema formuli (I-a) koristi u pripremi jedinjenja A prema formuli:

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5