RS62954B1 - Jedinjenja i njihove upotrebe za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na hormonsku zamensku terapiju, na povezana jedinjenja i na povezane jedinice pakovanja, za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom koje je na bazi davanja neke komponente estetrola ženki sisara u specifičnoj dnevnoj dozi, opciono u kombinaciji sa nekom komponentom progestogena.

[0002] Kao što je ovde u nastavku detaljno opisano, ta terapija pokazuje statistički značajnu efikasnost kombinovanu sa povoljnim profilom za neželjene efekte u poređenju sa trenutno dostupnim postupcima za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom.

Stanje tehnike

[0003] Hormonska zamenska terapija (HRT) se koristi da opiše ili neospornu upotrebu estrogena (za žene koje su podvrgnute histerektomiji) ili kombinovanu estrogen-progestin terapiju (za žene koje i dalje imaju matericu). Cilj HRT-e je da se ublaže simptomi menopauze, najvažnije vazomotorni simptomi (VMS), kao što su valunzi. Ostale bolesti i simptomi povezani sa perimenopauzom i menopauzom koji reaguju na terapiju estrogenom uključuju osteoporozu, vaginalnu atrofiju i poremećaje sna (kada su u vezi sa valunzima).

[0004] VMS javljaju se najčešće u kasnoj menopauzalnoj tranziciji i ranoj postmenopauzi. VMS su najznačajnije tegobe u menopauzi. Procene sugerišu da će oko 75% žena koje imaju više od 50 godina bolovati od valunga (Utian et al., 2005, "Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy, estradiol acetate, for relief of menopause symptoms" Menopause 12(6): 708-715). Većina njih doživljava valunge tokom oko dve godine, iako oko 10% boluje duže od 10 godina (Rodstrom et al., 2002, "A longitudinal study of the treatment of hot flushes: the population study of women in Gothenburg during a quarter of a century" Menopause 9(3): 156-161). VMS mogu doprineti fizičkom i psiho-socijalnom pogoršanju, sa posledicom smanjenja kvaliteta života, i jedan su od glavnih razloga zašto se žene obraćaju za medicinsku pomoć tokom menopauze (Santoro, 2008,"Symptoms of menopause: hot flushes" Clin Obstet Gynecol 51(3): 539-548).

[0005] Epitelne obloge vagine i uretre veoma su osetljive na estrogen, i nedostatak estrogena dovodi do istanjivanja oba epitela. Ovo dovodi do vulvovaginalne atrofije (VVA) i tegoba urinarnog trakta, koji izazivaju simptome suvoće vagine, svraba, dispareunije, disurije, učestalosti mokrenja i povećan rizik od ponavljajućih urinarnih infekcija. Početkom 2014., Međunarodno društvo za proučavanje ženskog seksualnog zdravlja (ISSWSH) i Severnoameričko društvo za menopauzu (NAMS) usvojili su novu terminologiju "genitourinarni sindrom menopauze (GSM)" kako bi zamenili VVA terminologiju.

Obrazloženje za korišćenje ove nove terminologije je da je termin VVA bio previše restriktivan, dok je GSM bio sveobuhvatniji termin koji uključuje simptomatsku VVA kao i simptome donjeg urinarnog trakta povezane sa niskim nivoima estrogena (Portman et al., 2014, "Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health and the North American Menopause Society" Menopause 21(10): 1063-1068) . Napominje se da GSM terminologija još uvek nije usvojena u smernicama za industriju koje su izdali FDA i EMA, pa će se ovde koristiti VVA terminologija.

[0006] Terapija estrogenom ostaje zlatan standard za ublažavanje simptoma menopauze, posebno VMS. Pokazalo se da su svi putevi davanja jednako efektivni za ublažavanje simptoma, ali se njihovi metabolički efekti razlikuju. Estrogeni treba da se daju kontinuirano; prethodni režimi u kojima je estrogen davan od 1. do 25. dana kalendarskog meseca smatraju se zastarelim. Žene će često dobiti VMS tokom slobodnih dana, i ne postoji poznata prednost zaustavljanja na nekoliko dana svakog meseca.

[0007] Sa trenutnom HRT, svim ženama sa netaknutom matericom potreban je progestin pored estrogena da bi se sprečila hiperplazija endometrijuma - i naknadni karcinom – koja se javlja posle samo 6 meseci terapije estrogenom. Progestin može da se daje kontinuirano ili sekvencijalno (npr., 10 do 14 dana svakog meseca ili tokom 14 dana svaka 3 meseca).

[0008] Terapija estrogenom je najdoslednije delotvorno lečenje korišćeno u US i Evropi za VMS u menopauzi. Nakon bezbednosnih problema prijavljenih u primarnim publikacijama Inicijative za žensko zdravlje (Anderson et al., 2004, "Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial" JAMA 291(14): 1701-1712) i sa stalnim zahtevima ispitanika za lečenjem, izazov za kliničare je bio da identifikuju najmanju efektivnu dozu estrogena za ublažavanje simptoma menopauze (Simon et al., 2007, "Menopausal hormone therapy for vasomotor symptoms: balancing the risks and benefits with ultra-low doses of estrogen" Expert Opin Investig Drugs 16(12): 2005-2020). Pored toga, izazov je razviti bezbedniji estrogen od onih koji se trenutno koriste.

[0009] U publikaciji iz 2016., Coelingh Bennink et al; ("Clinical effects of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women", Maturitas, 2016 Sep; 91:93-100) izveštavaju o delimično randomizovanom, otvorenom ispitivanju višestrukih doza kod 49 žena u postmenopauzi koje su primale ili 2 mg estetrola ili 2 mg estradiol-valerata dnevno tokom 28 dana (randomizovan deo ispitivanja), nakon čega je usledila eskalacija doze sa 10, 20 i 40 mg estetrola dnevno (nerandomizovan deo ispitivanja). Autori su uporedili efikasnost estradiol-valerata (2mg) i samo dve doze estetrola (2 i 10 mg) na ublažavanje valunga kod ispitanika sa >35 valunga nedeljno pri skriningu (beleška a. do Tabele 1). Autori izveštavaju o smanjenju srednje vrednosti broja valunga i znojenja već sa dozom od 2 mg estetrola dnevno, dok je istovremeno otkriveno da je debljina endometrijuma stabilna u grupi sa 2 mg estetrola, ali povećana u grupi sa 10 mg estetrola (rezime).

[0010] Iz ovog ispitivanja, budući da autori nisu merili VMS-e u grupama sa 20 mg i 40 mg estetrola, stručnjaku je jasno da autori smatraju da su samo manje doze (2 mg i 10 mg) pogodne za upravaljanje VMS-ima. Dalje, stručnjak uči da je dnevna doza od 2 mg estetrola efektivna koliko i dnevna doza od 10 mg estetrola u smanjenju broja valunga dnevno (vidi, na primer, Fig.3 u Coelingh Bennink et al., Maturitas, 2016). Pored toga, publikacija podučava stručnjaka da dnevna doza od 2 mg ne menja debljinu endometrijuma, dok dnevna doza od 10 mg ima značajan efekat na debljinu endometrijuma (vidi, na primer, Fig.2 u Coelingh Bennink et al., 2016). Stručnjak će, prema tome, zaključiti da minimalna efektivna doza estetrola za lečenje VMS-a iznosi 2 mg dnevno.

Suština pronalaska

[0011] Nasuprot stanju tehnike, ovaj pronalazak je iznenađujuće otkrio da je minimalna efektivna doza estetrola za ublažavanje VMS-a kod žena u perimenopauzi i postmenopauzi od oko 15 mg dnevno.

[0012] Određivanje minimalne efektivne doze zaista se vrti oko broja parametara koji ne uzimaju u obzir samo srednju vrednost broja VMS-a dnevno (kao što su uradili Coelingh Bennink et al u Maturitas, 2016), već i intenzitet VMS-a, kao i nedeljni ponderisani skor, kao što je dalje definisano u nastavku.

[0013] Prema tome, u pogledu efikasnosti, iznenađujuće je otkriveno da je dnevna doza od 15 mg potrebna da bi se dobio određeni efekat na VMS-e.

[0014] Osim toga, minimalna efektivna doza se postavlja uzimajući u obzir neželjene efekte povezane sa lečenjem kao što se odražava, na primer, u broju pacijenata koji su napustili ispitivanje u svakoj grupi, ili u broju biopsija koje su morale da se izvedu u svakoj grupi.

[0015] U vezi s tim, neočekivano je opažen, iz parametara kao što je ukupan broj neželjenih dejstava, broj biopsija ili broj pacijenata koji su napustili ispitivanje, bolji bezbednosni profil za grupu pacijenata lečenih dnevnom dozom od 15 mg estetrola nego za grupu pacijenata lečenih manjom dnevnom dozom od 10 mg estetrola.

[0016] U sledećim numerisanim stavovima 1 do 15, opisani su načini ostvarivanja ovog pronalaska.

1. Kompozicija za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

2. Kompozicija za upotrebu u ublažavanju vazomotornih simptoma odabranih od valunga, napada znojenja, noćnog znojenja, drhtavice, povećanog znojenja, palpitacija i njihovih kombinacija, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

3. Kompozicija za upotrebu u ublažavanju emocionalnih aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od depresije, razdražljivosti, promena raspoloženja, nesanice, poremećaja sna, anksioznosti, nervne napetosti i njihovih kombinacija, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola, i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

4. Kompozicija za upotrebu u ublažavanju fizioloških aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od bola u zglobovima, gubitka gustine kostiju, infekcija urinarnog trakta, urinarne inkontinencije, suvoće vagine, prolapsa materice, promena u teksturi kože, povećanja telesne mase, dispareunije, kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa i njihovih kombinacija, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola, i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

5. Kompozicija za upotrebu u smanjenju VMS učestalosti, VMS intenziteta, nedeljnog ponderisanog skora za valunge, suvoće vagine, dispareunije i njihovih kombinacija, ili za upotrebu u poboljšanju kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola, i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

6. Kompozicija za upotrebu u poboljšanju kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima kod ispitanice u perimenopauzi, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola, i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od stavova 1-6 gore, pri čemu se kompozicija daje svaki dan tokom najmanje 1, najmanje 2, najmanje 4, najmanje 6, najmanje 12 nedelja.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od stavova 1-7, pri čemu se dodatno koristi druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena.

9. Kompozicija za upotrebu prema stavu 8, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

10. Kompozicija za upotrebu prema stavu 8, pri čemu se progesteron daje u dnevnoj dozi od 50 mg do 200 mg.

11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od stavova 1-7, pri čemu se dodatno koristi druga kompozicija koja obuhvata bazedoksifen.

12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od stavova 8-11, pri čemu je pomenuta druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena ili bazedoksifen, ista kao kompozicija koja obuhvata komponentu estetrola.

13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od stavova 1-12, pri čemu komponentu estetrola predstavlja estetrol, poželjno estetrol monohidrat.

14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih stavova, pri čemu se kompozicija formuliše kao oralna dozna jedinica.

15. Kompozicija za upotrebu prema stavu 14, pri čemu se oralna dozna jedinica formuliše tako da odgovara dnevnoj doznoj jedinici.

[0017] U sledećim numerisanim stavovima 16 do 30, opisani su dodatni načini ostvarivanja ovog pronalaska. Bilo koja upućivanja u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela pomoću terapije.

[0018] 16. Postupak za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0019] 17. Postupak za ublažavanje vazomotornih simptoma odabranih od valunga, napada znojenja, noćnog znojenja, drhtavice, povećanog znojenja, palpitacija i njihovih kombinacija, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0020] 18. Postupak za ublažavanje emocionalnih aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od depresije, razdražljivosti, promena raspoloženja, nesanice, poremećaja sna, anksioznosti, nervne napetosti i njihovih kombinacija, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0021] 19. Postupak za ublažavanje fizioloških aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od bola u zglobovima, gubitka gustine kostiju, infekcija urinarnog trakta, urinarne inkontinencije, suvoće vagine, prolapsa materice, promena u teksturi kože, povećanja telesne mase, dispareunije, kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa i njihovih kombinacija, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0022] 20. Postupak za smanjenje VMS učestalosti, VMS intenziteta, nedeljnog ponderisanog skora valunga, suvoće vagine, dispareunije i njihovih kombinacija, ili za poboljšanje kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0023] 21. Postupak za poboljšanje kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima kod ispitanice u perimenopauzi, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata komponentu estetrola u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0024] 22. Postupak prema bilo kom od stavova 16-21 gore, pri čemu se kompozicija daje svaki dan tokom najmanje 1, najmanje 2, najmanje 4, najmanje 6, najmanje 12 nedelja.

[0025] 23. Postupak prema bilo kom od stavova 16-22, pri čemu se dodatno daje druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena.

[0026] 24. Postupak prema stavu 23, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

[0027] 25. Postupak prema stavu 23, pri čemu se progesteron daje u dnevnoj dozi od 50 mg do 200 mg.

[0028] 26. Postupak prema bilo kom od stavova 16-22, pri čemu se dodatno daje druga kompozicija koja obuhvata bazedoksifen.

[0029] 27. Postupak prema bilo kom od stavova 23-26, pri čemu je pomenuta druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena ili bazedoksifen, ista kao kompozicija koja obuhvata komponentu estetrola.

[0030] 28. Postupak prema bilo kom od stavova 16-27, pri čemu komponentu estetrola predstavlja estetrol, poželjno estetrol monohidrat.

[0031] 29. Postupak prema bilo kom od prethodnih stavova, pri čemu se kompozicija formuliše kao oralna dozna jedinica.

[0032] 30. Postupak prema stavu 29, pri čemu se oralna dozna jedinica formuliše tako da odgovara dnevnoj doznoj jedinici.

[0033] U sledećim numerisanim stavovima 31 do 45 opisani su dodatni načini ostvarivanja ovog pronalaska.

[0034] 31. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0035] 32. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za ublažavanje vazomotornih simptoma odabranih od valunga, napada znojenja, noćnog znojenja, drhtavice, povećanog znojenja, palpitacija i njihovih kombinacija, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0036] 33. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za ublažavanje emocionalnih aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od depresije, razdražljivosti, promena raspoloženja, nesanice, poremećaja sna, anksioznosti, nervne napetosti i njihovih kombinacija, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0037] 34. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za ublažavanje fizioloških aspekata menopauzalne tranzicije odabranih od bola u zglobovima, gubitka gustine kostiju, infekcija urinarnog trakta, urinarne inkontinencije, suvoće vagine, prolapsa materice, promena u teksturi kože, povećanja telesne mase, dispareunije, kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa i njihovih kombinacija, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0038] 35. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za smanjenje VMS učestalosti, VMS intenziteta, nedeljnog ponderisanog skora valunga, suvoće vagine, dispareunije i njihovih kombinacija, ili za poboljšanje kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0039] 36. Upotreba efektivne količine komponente estetrola u proizvodnji kompozicije za poboljšanje kvaliteta života prema MRS i/ili MENQOL upitnicima kod ispitanice u perimenopauzi, pri čemu se komponenta estetrola koristi u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

[0040] 37. Upotreba prema bilo kom od stavova 31-36 gore, pri čemu se kompozicija daje svaki dan tokom najmanje 1, najmanje 2, najmanje 4, najmanje 6, najmanje 12 nedelja.

[0041] 38. Upotreba prema bilo kom od stavova 31-37, pri čemu se dodatno daje druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena.

[0042] 39. Upotreba prema stavu 38, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

[0043] 40. Upotreba prema stavu 38, pri čemu se progesteron daje u dnevnoj dozi od 50 mg do 200 mg.

[0044] 41. Upotreba prema bilo kom od stavova 31-37, pri čemu se dodatno daje druga kompozicija koja obuhvata bazedoksifen.

[0045] 42. Upotreba prema bilo kom od stavova 38-41, pri čemu je pomenuta druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena ili bazedoksifen, ista kao kompozicija koja obuhvata komponentu estetrola.

[0046] 43. Upotreba prema bilo kom od stavova 31-42, pri čemu komponentu estetrola predstavlja estetrol, poželjno estetrol monohidrat.

[0047] 44. Upotreba prema bilo kom od prethodnih stavova, pri čemu se kompozicija formuliše kao oralna dozna jedinica.

[0048] 45. Upotreba prema stavu 44, pri čemu se oralna dozna jedinica formuliše tako da odgovara dnevnoj doznoj jedinici.

[0049] U sledećim numerisanim stavovima 46 do 53 opisani su dodatni načini ostvarivanja ovog pronalaska.

[0050] 46. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom, koja obuhvata najmanje 14, poželjno najmanje 21, još poželjnije najmanje

[0051] 28, kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih, čvrstih, oralnih doznih oblika, pri čemu svaki kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, čvrst, oralni dozni oblik koji obuhvata oko 15 mg estetrola.

[0052] 47. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 46, pri čemu jedinica pakovanja dodatno obuhvata najmanje 10, poželjno 12, poželjnije 14, dodatnih kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih, poželjno čvrstih, oralnih doznih oblika, pri čemu svaki dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, poželjno čvrst, oralni dozni oblik koji obuhvata komponentu progestogena.

[0053] 48. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 47, pri čemu je svaki od dodatnih kontejnera za držanje doznih oblika koji obuhvataju komponentu progestogena, individualno vizuelno smešten uz kontejner koji drži čvrst dozni oblik koji obuhvata estetrol, kada se ova dva čvrsta dozna oblika moraju dati istog dana.

[0054] 49. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavovima 47 ili 48, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

[0055] 50. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 49, pri čemu pomenutu komponentu progestogena predstavlja progesteron, i pri čemu svaki pomenuti dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni oralni dozni oblik koji obuhvata oko 200 mg progesterona.

[0056] 51. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 46, pri čemu jedinica pakovanja dodatno obuhvata isti broj dodatnih kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih, poželjno čvrstih, oralnih doznih oblika, pri čemu svaki dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, poželjno čvrst, oralni dozni oblik koji obuhvata komponentu progestogena, poželjno pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona, još poželjnije pri čemu pomenutu komponentu progestogena predstavlja progesteron i pri čemu pomenuti dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni oralni dozni oblik koji obuhvata oko 100 mg progesterona.

[0057] 52. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 46, pri čemu najmanje 10, poželjno 12, poželjnije 14, pomenutih dnevnih čvrstih oralnih doznih oblika dodatno obuhvata komponentu progestogena.

[0058] 53. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom prema stavu 46, pri čemu svaki pomenuti dnevni čvrst oralni dozni oblik dodatno obuhvata komponentu progestogena.

[0059] Stručnjak će razumeti da se načini ostvarivanja opisani u numerisanim stavovima 47 do 53 mogu ekvivalentno predstaviti kao komplet delova koji sadrži prvu jedinicu pakovanja, npr. blister pakovanje, koja sadrži dnevne oralne dozne jedinice koje obuhvataju komponentu estetrola, i drugu, posebnu, jedinicu pakovanja, npr. drugo, posebno, blister pakovanje, koja sadrži dnevne oralne dozne jedinice koje obuhvataju komponentu progestogena.

[0060] Stručnjak će takođe znati da, unutar obima ovog pronalaska, svaka jedinica pakovanja, npr. blister pakovanje, može biti numerisana ili na drugi način obeležena.

[0061] Unutar obima ovog pronalaska, svaka jedinica pakovanja može biti blister pakovanje zaptiveno višeslojnim kartonom, jednoslojnim kartonom, podlogom od plastične folije i zatvoreno u odgovarajući omot.

[0062] U nekom posebnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, jedinica pakovanja obuhvata 28 kontejnera ili više od 28 kontejnera, kao što je od 2 do 12 umnožaka 28 kontejnera.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0063] Pojam "komponenta estetrola", kao što se koristi u ovom dokumentu, obuhvata supstance odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola u kojima je atom vodonika najmanje jedne od hidroksilnih grupa supstituisan acil radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihovih kombinacija. Još poželjnije, komponentu estetrola predstavlja estetrol (uključujući estetrol hidrate). Najpoželjnije, komponentu estetrola sadržanu u doznoj jedinici predstavlja estetrol monohidrat.

[0064] Pojam "estetrol" kako se ovde koristi odnosi se na 1,3,5 (10)-estratrien-3,15alfa,16alfa,17betatetrol ili 15alfa-hidroksiestriol kao i hidrate estetrola, npr. estetrol monohidrat.

[0065] Pojam "komponenta progestogena" definiše se kao supstanca koja može da izazove odgovor na progestogene in vivo ili prekursor koji može da oslobodi takvu supstancu in vivo. Obično, komponente progestogena mogu da se vezuju za progestogeni receptor.

[0066] U kontekstu ovog pronalaska, druga jedinjenja mogu da se koriste u vezi sa komponentom estetrola radi davanja ženama koje imaju matericu. Selektivni modulatori estrogenih receptora (SERM)

1

definišu kategoriju takvih jedinjenja, koja se smatraju korisnim dopunama komponenti estetrola u postupcima ovog pronalaska. Poželjan SERM za upotrebu u kontekstu ovog pronalaska je bazedoksifen.

[0067] U ovde u nastavku opisanim postupcima i kompozicijama, podrazumeva se da kada se upućuje na "komponentu progestogena", takva referenca uključuje SERM-e, a posebno bazedoksifen.

[0068] "Oko" kako se ovde koristi i koje se odnosi na merljivu vrednost kao što je parametar, količina, vremensko trajanje, i slično, ima za cilj da obuhvati varijacije od /-10% ili manje, poželjnije /-5% ili manje, još poželjnije /-1% ili manje od specificirane vrednosti, toliko da su takve varijacije pogodne za izvođenje u opisanom pronalasku. Međutim, treba razumeti da je vrednost na koju se modifikator "oko" odnosi takođe sama po sebi specifično opisana.

[0069] Pojam "efektivna količina" odnosi se na količinu koja je neophodna za postizanje fiziološkog efekta. Fiziološki efekat može da se postigne jednom dozom ili ponovljenim dozama.

[0070] Pojam "perimenopauza" kako se ovde koristi (takođe u kontekstu "žene u perimenopauzi" i "ispitanica u perimenopauzi" i slično) odnosi se na period života koji počinje približno tri do četiri godine pre menopauze i završava se godinu dana nakon poslednjeg menstrualnog perioda. Perimenopauza karakteriše se upornim nepravilnim menstrualnim ciklusima, ekstremnim fluktuacijama hormonskih nivoa, čestom anovulacijom i pojavom VMS-a (za referencu: Harlow et al., Menopause, Vol.19, No.4, 2012, "Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging" - vidi, posebno, Fig.2 u njemu). Tokom ovog perioda tranzicije, naglasak na kliničkoj nezi se menja. Iako je ženama i dalje potrebna efektivna kontracepcija tokom perimenopauze, takođe treba da se reše problemi koji uključuju gubitak mineralne gustine kostiju, promene menstrualnog ciklusa i vazomotornu nestabilnost. Značajan broj žena takođe doživljava simptome depresije, kao što su promene raspoloženja, razdražljivost i loša koncentracija (Bosworth et al., Psychosom Med., 2001, Jul-Aug;63(4):603-8, "Depressive symptoms, menopausal status, and climacteric symptoms in women at midlife").

[0071] Pojam "postmenopauza" kako se ovde koristi (takođe u kontekstu "žene u postmenopauzi" i "ispitanica u postmenopauzi" i slično) obuhvata pre svega spontane žene u postmenopauzi, tj. žene koje su se susrele sa prirodnom menopauzom definisanom kao trajni prestanak menstrualnog ciklusa, utvrđen retrospektivno nakon što je žena doživela 12 meseci amenoreje bez ikakvog drugog očiglednog patološkog ili fiziološkog uzroka. Javlja se u prosečnoj starosti od 51.4 godina kod normalnih žena i odraz je potpunog, ili skoro potpunog, iscrpljivanja folikula jajnika, sa rezultujućom hipoestrogenemijom (sa nivoima estradiola često ispod 20 pg/mL) i visokim koncentracijama folikul-stimulišućeg hormona (FSH nivo >40 IU/L). Pojam "postmenopauza" takođe uključuje menopauzu kao posledicu preranog otkazivanja jajnika, operacije (ovariektomija, na primer), hemoterapije ili radioterapije za kancer i određenih bolesti (na primer, infekcije ili hipotiroidizam).

[0072] Pojam "VMS" kako se ovde koristi (alternativno u njegovom neskraćenom obliku, "vazomotorni simptomi") odgovara poremećajima termoregulacije karakterističnim za menopauzu. VMS uključuje valunge (takođe se nekad pišu kao "naleti vrućine"), napade znojenja kao što su noćno znojenje, drhtavica i povećano znojenje i palpitacije. VMS su epizode obične vrućine praćene znojenjem i crvenilom, koji se pre svega doživljavaju oko glave, vrata, grudi i gornjeg dela leđa. Kao što je u nastavku definisano, VMS se klasifikuju u blage, umerene i teške kategorije.

[0073] Izraz "simptomi povezani sa menopauzom", kako se ovde koristi, koristi se za opisivanje VMS-a kao što su prethodno opisani, ali uključuje i emocionalne aspekte menopauzalne tranzicije (uključujući, ali bez ograničavanja na, depresiju, razdražljivost, promene raspoloženja, nesanicu, poremećaj sna, anksioznost i nervnu napetost) i fiziološke aspekte menopauzalne tranzicije (uključujući, ali bez ograničavanja na, bol u zglobovima, gubitak gustine kostiju, infekcije urinarnog trakta, urinarnu inkontinenciju, suvoću vagine, prolaps materice, promene u teksturi kože, povećanje telesne mase i dispareuniju, kao i kardiovaskularne bolesti i dijabetes).

[0074] Kako se ovde koristi, izraz "kvalitet života" (i skraćenica "QoL") odnosi se na neki parametar koji može da se oceni, na primer, pomoću upitnika, kao što su, samo primera radi i bez ograničavanja, upitnik "Skala za ocenu menopauze" (Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)" Health Qual Life Outcomes 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review". Health Qual Life Outcomes 2: 45; Heinemann et al., 2004,"The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? A validation study". Health Qual Life Outcomes 2:67; kao što je detaljno opisano u nastavku u Primeru 1 odeljka C.) ili MENQOL upitnik (Kvalitet života specifičan za menopauzu (MENQOL) upitnik, Hilditch et al.; Maturitas 1996; A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties; 24(3); p.161-175).

[0075] Kako se ovde koristi, "BMI" (ili "indeks telesne mase" u njegovom neskraćenom obliku odnosi se na indeks koji se odnosi na masu i visinu ispitanice, koja se računa deljenjem mase ispitanice u kilogramima sa visinom ispitanice u metrima kvadratnim. BMI od 27.3 ili veći klasifikuje ispitanicu kao "prekomerne mase" dok BMI od 30 ili veći klasifikuje ispitanicu kao "gojaznu".

Određivanje minimalne efektivne doze

[0076] Za određivanje minimalne efektivne doze (MED), kao prvo kriterijumi selekcije zahtevaju da pacijenti prikazuju najmanje 7 umerenih do teških VMS/dan ili najmanje 50 umerenih do teških VMS/nedelja u nedelji koja prethodi randomizaciji. Kao drugo, placebo grupa je uključena na dvostruko slep način. Kao treće, ukupan broj pacijenata bio je takav da se statistički značaj može dobiti između odvojenih krakova ispitivanja. Kao četvrto, uzeta je u obzir apsolutna promena nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a od osnovne linije. Analiza kovarijanse (ANCOVA) izvedena je na bazi netransformisane promene nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a od osnovne linije. Konačno, ocenjena je promena intenziteta od osnovne linije. Radi ovoga, sistem bodovanja intenziteta VMS-a dokumentovan je od strane ispitanica kao što sledi:

• skor blag (1) za osećaj toplote bez znojenja;

• skor umeren (2) za osećaj toplote sa znojenjem / ispitanica može da nastavi aktivnost; i • skor teški (3) za osećaj toplote sa znojenjem / što izaziva prestanak aktivnosti.

[0077] Pored toga, skor intenziteta jednak nuli pripisuje se pacijentima koji su doživeli 100% VMS olakšanje tokom date nedelje.

[0078] Iz ovih zapisa skorova, intenzitet na osnovnoj liniji je izračunat uzimajući u obzir samo umerene i teške VMS-e, tako što je ukupan broj umerenih VMS-a tokom 7 dana od nedelje osnovne linije pomnožen sa 2 i dodat ukupnom broju teških VMS-a tokom 7 dana od nedelje osnovne linije pomnožen sa 3. Ovaj zbir je zatim podeljen sa ukupnim brojem umerenih i teških VMS-a tokom nedelje osnovne linije.

[0079] Intenzitet u 4. i 12. nedelji izračunat je pomoću sledeće formule za svaku od ovih nedelja:

• broj blagih VMS-a tokom 7 dana pomnožen sa 1;

• broj umerenih VMS-a tokom 7 dana pomnožen sa 2;

• broj teških VMS-a tokom 7 dana pomnožen sa 3.

i sabiranjem 3 dobijena broja pre deljenja ovog zbira sa ukupnim brojem blagih, umerenih i teških VMS-a tokom 7 dana nedelje.

[0080] Ovaj postupak je korišćen da se generišu podaci uključeni u Primeru 1 u nastavku, u odeljku A. b) "VMS intenzitet".

[0081] U alternativnom načinu ostvarivanja, VMS intenzitet se ocenjuje kao što sledi: intenzitet na osnovnoj liniji takođe se izračunava uzimajući u obzir samo umerene i teške VMS-e, tako što se ukupan broj umerenih VMS-a tokom 7 dana nedelje osnovne linije pomnoži sa 2 i doda ukupnom broju teških VMS-a tokom 7 dana nedelje osnovne linije pomnoženom sa 3. Ovaj zbir se zatim podeli sa ukupnim brojem umerenih i teških VMS-a tokom nedelje osnovne linije.

[0082] Intenzitet u 4. i 12. nedelji se, međutim, izračunava pomoću sledeće formule za svaku od ovih nedelja:

• broj umerenih VMS-a tokom 7 dana pomnožen sa 2;

• broj teških VMS-a tokom 7 dana pomnožen sa 3.

1

i sabiranjem 2 dobijena broja pre deljenja ovog zbira sa ukupnim brojem umerenih i teških VMS-a tokom 7 dana nedelje.

[0083] U nekom drugom načinu ostvarivanja, skor intenziteta može da se izračuna prema postupku opisanom u Archer et al, 2014 (A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women; Menopause, 2014; 21(3); p.227-235). Prema ovom postupku, dnevni skor intenziteta izračunava se pomoću sledeće formule za svaki dan tokom 7 dana

• broj umerenih VMS-a tokom 1 dana pomnoži se sa 2;

• broj teških VMS-a tokom 1 dana pomnoži se sa 3;

• 2 dobijena broja se saberu;

• rezultat sabiranja se zauzvrat deli sa ukupnim brojem VMS-a tokom istog dana (umereni i teški).

[0084] Ista formula primenjuje se tokom 7 uzastopnih dana, 7 dobijenih brojeva se sabira i deli sa 7 da bi se izračunao skor "nedeljna srednja vrednost dnevnog intenziteta" umerenih do teških VMS-a.

[0085] Dalje, izraz "nedeljni ponderisani skor valunga", kako se ovde koristi, odgovara skoru koji uzima u obzir učestalost i intenzitet koji se izračunava pomoću skora intenziteta (kao što je prethodno izračunato): [(1x br. blagih VMS) (2 x br. umerenih VMS) (3 x br. teških VMS)] tokom perioda od 7 dana.

[0086] Takav ponderisani skor bio je, na primer, korišćen od strane Notelovitz et al. ("Initial 17fi-Estradiol Dose for Treating Vasomotor Symptoms"; Obstetrics and Gynaecology, Vol.95(5), May 2000, p.

726-731). Ovaj skor korišćen je za generisanje podataka uključenih u Primeru 1 u nastavku, u odeljku A. c) "Nedeljni ponderisani skor valunga".

[0087] U alternativnim načinima ostvarivanja, bilo koja kombinacija prethodno opisanih postupaka može da se koristi za ocenjivanje nedeljnog intenziteta i/ili učestalosti VMS-a.

Hormonska zamenska terapija

[0088] Ova terapija obično uključuje kontinuirano davanje komponente estetrola tokom perioda od najmanje 10 dana, poželjno od najmanje 20 dana.

[0089] Kada se ova terapija daje pacijentkinji koja je podvrgnuta histerektomiji, komponenta estetrola se poželjno daje kao jedini aktivni sastojak.

[0090] Kada se ova terapija daje pacijentkinji koja i dalje ima matericu, komponenta estetrola može da se daje kao jedini aktivni sastojak ili može da se daje zajedno sa opcionom komponentom progestogena. Pomenuta opciona komponenta progestogena može da se daje kontinuirano (tj. svakodnevno pored komponente estetrola) ili sekvencijalno (pri čemu sekvencijalno znači davanje komponente progestogena tokom, na primer, 10 do 14 dana svakog meseca ili tokom 14 dana svaka 3 meseca).

[0091] Pojmovi "kontinuiran" / "kontinuirano" kako se ovde koristi, znači da se komponente daju u relativno redovnim intervalima, bez (terapeutskih) značajnih prekida. Naravno, mogu se javiti manji prekidi koji ne deluju na ukupnu efektivnost ovog postupka, i zaista takva odstupanja obuhvaćena su ovim pronalaskom. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, i više računski, režim davanja se smatra kontinuiranim ako najduži interval između 2 uzastopna davanja nije više od 3.5 puta duži od prosečnog intervala. Još poželjnije, pomenuti najduži interval nije više od 2.5 puta, najpoželjnije nije više od 1.5 puta duži od prosečnog intervala.

[0092] U jednom načinu ostvarivanja, opciona komponenta progestogena se daje neoralnim putem, na primer, pomoću intrauterinog sredstva (IUD). U jednom načinu ostvarivanja, pomenuto IUD dostavlja komponentu progestogena levonorgestrel. U jednom takvom načinu ostvarivanja, IUD je Mirena<®>IUD ili Levosert<®>IUD.

[0093] U jednom načinu ostvarivanja, predmetna terapija koristi oralno, sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje komponente estetrola. Ova poslednja 3 načina davanja nude prednosti da komponenta estetrola ne mora da prođe kroz digestivni sistem i izbegava se izlaganje tokom prvog prolaza kroz jetru. Osim toga, ovi načini davanja obezbeđuju brzu pojavu dejstva.

[0094] Pojam "sublingvalno" kako se ovde koristi odnosi se na farmakološki put davanja kojim komponenta estetrola difunduje u krv kroz tkiva ispod jezika.

[0095] Pojam "bukalno" kako se ovde koristi odnosi se na farmakološki put davanja kojim komponenta estetrola difunduje u krv kroz tkiva bukalnog predvorja, oblast unutar usta između obloge obraza (bukalne sluzokože) i zuba / desni.

[0096] Pojam "sublabijalno" kako se ovde koristi odnosi se na farmakološki put davanja kojim se komponenta estetrola smešta između usne i gingive.

[0097] U ovom postupku, komponente estetrola i progestogena mogu da se daju u odvojenim doznim jedinicama. Međutim, takođe je moguće i zaista veoma pogodno da se kombinuju ove dve komponente u jednoj doznoj jedinici.

[0098] U postupku prema ovom pronalasku, kombinacija komponente progestogena i estetrola pogodno se daje kontinuirano tokom nekog perioda od najmanje 10 dana.

[0099] Ovaj pronalazak može se prikladno svesti na praksu u obliku varijeteta postupaka davanja koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Među ovim postupcima su postupci koji koriste jednofazne preparate, koji sadrže dozne jedinice sa konstantnom količinom komponente estetrola i opcione komponente progestogena.

1

[0100] U načinu ostvarivanja ovog pronalaska gde je odabrano redno davanje komponente progestogena, takođe je moguće i pogodno kombinovanje komponenata u jednoj doznoj jedinici za dane kada se daju obe komponente.

[0101] U jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, hormonska zamenska terapija se daje ispitanici u perimenopauzi. U ovom načinu ostvarivanja, ispitanica će imati koristi od ublažavanja VMS-a davanjem kompozicije ovog pronalaska, dok će istovremeno imati koristi od kontraceptivnog efekta. Kod specifične populacije u perimenopauzi, zaista je često potrebna kontracepcija i, budući da se VMS javljaju tokom ovog perioda života, lečenje prema ovom pronalasku jedinstveno će odgovoriti na ove dve potrebe u jednom i jednostavnom lečenju. U nekom posebnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, hormonska zamenska terapija za ispitanice u perimenopauzi sastoji se od davanja dnevnih količina od oko 15 mg estetrola zajedno sa dnevnim količinama od oko 3 mg drospirenona, prema 24/4 režimu davanja. Kako se ovde koristi, "24/4 režim davanja" je kombinovani jednofazni režim davanja koji uključuje dnevno davanje aktivnih farmaceutskih sastojaka tokom oko 24 dana praćeno intervalom bez davanja od oko 4 dana.

[0102] U nekom drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, hormonska zamenska terapija se daje ispitanici u postmenopauzi.

[0103] U nekom posebnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, hormonska zamenska terapija se korisno daje da bi se iskoristila prednost odsustva efekta pušačkog statusa ispitanice na terapiju ovog pronalaska. Zaista, već je dugo poznato da pušenje značajno smanjuje koncentracije estrogena u serumu, kao što je, na primer, prijavljeno u analizi kliničkog ispitivanja od Bjarnason et al. (Bjarnason et al.; Climacteric 2012; Acute and long-term estradiol kinetics in smoking postmenopausal women; 15:5; p.449-454) koji su otkrili da u grupi estrogena pušenje dovodi do značajno nižih nivoa i serumskog estrona i serumskog estradiola u svim vremenskim tačkama nakon randomizacije, dok na placebu nisu primećene razlike između pušača i nepušača. Bjarnason et al. zaključili su da pušenje smanjuje estrogene u serumu i pri najnižem nivou i nakon 2 h kod žena u postmenopauzi na lečenje estrogenom, da je efekat pušenja na koncentracije estrogena u potpunosti izražen kod žena koje puše deset ili manje cigareta dnevno, i da je uticaj pušenja na metabolizam terapije estrogenom konstantan i bez odgovora na dozu za standardne intenzitete pušenja.

[0104] U ovom posebnom načinu ostvarivanja, koji se bazira na iznenađujućem otkriću da na terapiju ovog pronalaska ne utiče pušački status ispitanice, hormonska zamenska terapija se poželjno daje populaciji pacijentkinja koje puše 5 ili više cigareta dnevno, populaciji pacijentkinja koje puše 10 ili više cigareta dnevno ili populaciji pacijentkinja koje puše 15 ili više cigareta dnevno.

[0105] U još jednom posebnom način ostvarivanja ovog pronalaska, hormonska zamenska terapija se korisno daje da bi se iskoristila prednost odsustva efekta BMI-a ispitanice na terapiju ovog pronalaska. Zaista je iznenađujuće otkriveno da, za razliku od hormonskih zamenskih terapija stanja tehnike, na

1

efikasnost terapije ovog pronalaska ne utiče BMI vrednost ispitanice. U ovom određenom načinu ostvarivanja, hormonska terapija ovog pronalaska se poželjno daje ispitanici čiji BMI iznosi 25 ili više, 28 ili više, 30 ili više, 33 ili više, 35 ili više, 37 ili više, ili 40 ili više, U ovom posebnom načinu ostvarivanja, hormonska terapija ovog pronalaska se poželjno daje ispitanici sa prekomernom masom, ili gojaznoj ispitanici.

[0106] Otkriveno je da je hormonska zamenska terapija ovog pronalaska posebno korisna za ublažavanje simptoma povezanih sa menopauzom dok ima izuzetno ograničen uticaj na veliki broj hepatičkih, hemostatskih, endokrinih i metaboličkih parametara. Zaista je slučaj da HRT lečenja stanja tehnike imaju negativni uticaj na ove parametre. Nasuprot tome, iznenađujuće i kao veoma korisno, otkriveno je da lečenje prema ovom pronalasku ne menja, ili samo minimalno menja, većinu parametara.

Kompozicije

[0107] Komponenta estetrola ovog pronalaska obuhvata supstance odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola u kojima je atom vodonika najmanje jedne od hidroksilnih grupa supstituisan acil radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihove kombinacije. Poželjnije, komponentu estetrola predstavlja estetrol (uključujući estetrol hidrate). Najpoželjnije, komponentu estetrola sadržanu u doznoj jedinici predstavlja estetrol monohidrat.

[0108] Komponenta estetrola ovog pronalaska koristi se u dnevnoj dozi ekvivalentnoj oko 15 mg estetrol monohidrata. Drugim rečima, kada komponenta estetrola nije sam estetrol monohidrat, dnevna doza komponente estetrola podešena je da bi se dobio terapijski efekat ekvivalentan onom dnevne doze od 15 mg estetrol monohidrata.

[0109] U posebno poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku dizajnirana je za dnevno davanje, tj. predstavlja dnevnu doznu jedinicu.

[0110] U slučaju oralnog davanja, oralna dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjno je čvrst ili polučvrst dozni oblik kao što su tablete, kapsule, skrobne kapsule, peleti, pilule, praškovi i granule. Pojam "čvrst ili polučvrst dozni oblik" takođe obuhvata kapsule koje sadrže tečnost, npr. ulje, u kojoj je rastvorena ili dispergovana prisutna komponenta estetrola i/ili opciona komponenta progestogena. Tablete i ekvivalentni čvrsti i polučvrsti dozni oblici mogu pogodno da sadrže materijale kao što su veziva (npr. hidroksipropilmetil celuloza, polivinil pirolidon, drugi celulozni materijali i skrob), razblaživači (npr. laktoza i drugi šećeri, skrob, dikalcijum fosfat i celulozni materijali), sredstva za dezintegraciju (npr. skrobni polimeri i celulozni materijali) i lubrikanti (npr., stearati i talk). Ove tablete i ekvivalentni čvrsti dozni oblici mogu se pripremiti mokrom granulacijom, npr. pomoću vodenog rastvora ili organskog rastvora, kao i direktnim sabijanjem.

1

[0111] U slučaju sublingvalnog, bukalnog ili sublabijalnog davanja, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je poželjno orodisperzibilna dozna jedinica.

[0112] Pojam "orodisperzibilna dozna jedinica", kako se ovde koristi, odnosi se na doznu jedinicu koja je dizajnirana da se brzo razgradi u usnoj duplji kada dođe u kontakt sa pljuvačkom i da se disperguje komponenta estetrola u pljuvački tako da može da se apsorbuje kroz sluzokožu usne duplje.

[0113] Kada je dozna jedinica orodisperzibilna dozna jedinica, brzina oslobađanja komponente estetrola iz dozne jedinice može se odrediti na odgovrajući način pomoću testa razgradnje prema Ph. Eur.2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") i USP <701> ("Disintegration"), na primer, korišćenjem vode kao sredstva za dezintegraciju. Orodisperzibilna čvrsta dozna jedinica ovog pronalaska, kada se podvrgne gorepomenutom testu razgradnje, obično se razgradi za manje od 5 minuta, poželjnije za manje od 2 minuta, još poželjnije za manje od 1,5 minuta, još poželjnije za manje od 1 minute, još poželjnije za manje od 45 sekundi, i najpoželjnije za manje od 30 sekundi.

[0114] Pacijentu koji i dalje ima matericu, može da se daje opciona komponenta progestogena pored komponente estetrola.

[0115] Primeri komponenata progestogena koje mogu da se pogodno koriste u skladu sa ovim pronalaskom uključuju: levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, didrogesteron, drospirenon, 3-betahidroksidesogestrel, 3-ketodesogestrel, 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoksipregnenolon, alilestrenol, amgeston, hlormadinon, ciproteron, demegeston, desogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodiol diacetat, fluorogeston acetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroksimetilprogesteron, hidroksiprogesteron, linestrenol, mecirogeston, medroksiprogesteron, megestrol, mele,gestrol, nomegestrol, noretindron, noretinodrel, norgestrel (uključujući d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, kvingestanol, (17 alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4, 15-dien-20-in-3-on, tibolon, trimegeston, algestonacetofenid, nestoron, promegeston, estre 17-hidroksiprogesterona, 19-nor-17hidroksiprogesteron, 17alfa-etiniltestosteron, 17alfa-etinil-19-nortestosteron, d-17beta-acetoksi-13beta-etil-17alfa-etinilgon-4-en-3-on oksim, 6beta, 7beta;15beta,16beta-dimetilen-3-okso-17-pregna-4,9(11)-dien-21, 17betakarbolakton ili tanaproget i prekursore ovih jedinjenja koji mogu da oslobode ove progestogene in vivo kada se koriste u predmetnom postupku.

[0116] Poželjno, komponenta progestogena korišćena u predmetnom postupku odabrana je iz grupe koju čine progesteron, drospirenon, didrogesteron, prekursori ovih progestogena i njihove mešavine.

[0117] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu kompoziciju koja obuhvata komponentu estetrola zajedno sa progesteronom.

[0118] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu kompoziciju koja obuhvata komponentu estetrola zajedno sa drospirenonom.

1

[0119] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu kompoziciju koja obuhvata komponentu estetrola zajedno sa didrogesteronom.

[0120] Kada je komponenta progestogena ovog pronalaska drospirenon, on se poželjno koristi u dnevnoj dozi od 0.5 mg do 10 mg, još poželjnije od 1 mg do 4 mg.

[0121] Kada je komponenta progestogena ovog pronalaska didrogesteron, on se poželjno koristi u dnevnoj dozi od oko 5 mg do oko 10 mg, poželjnije u dnevnoj dozi od oko 5 mg.

[0122] Kada je komponenta progestogena ovog pronalaska progesteron, ona se poželjno koristi u dnevnoj dozi od 50 mg do 200 mg. U jednom načinu ostvarivanja, progesteron se koristi u dnevnoj dozi od 50 mg do 100 mg kada se koristi kontinuirano. U nekom drugom načinu ostvarivanja, progesteron se koristi u dnevnoj dozi od 100 mg do 200 mg kada se koristi sekvencijalno, na primer kada se daje tokom oko 14 dana svakog meseca.

[0123] Kada se koristi drugačija komponenta progestogena, dnevna doza se podešava tako da se dobije isti farmakološki efekat kao za dozu od 50 mg do 200 mg progesterona.

[0124] U nekom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, kompozicija kombinuje komponentu estetrola i opcionu komponentu progestogena u jednoj doznoj jedinici, poželjno dnevnoj doznoj jedinici. U poželjnijem načinu ostvarivanja ovog pronalaska, pomenuta kombinovana dnevna dozna jedinica je oralna kombinovana dnevna dozna jedinica.

[0125] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu, kombinovanu, dnevnu doznu jedinicu koja obuhvata komponentu estetrola i progesteron.

[0126] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu, kombinovanu, dnevnu doznu jedinicu koja obuhvata komponentu estetrola i drospirenon.

[0127] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu, kombinovanu, dnevnu doznu jedinicu koja obuhvata komponentu estetrola i didrogesteron.

[0128] U nekom posebnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska gde lečene ispitanice predstavljaju ispitanice u perimenopauzi, kompozicije ovog pronalaska se dostavljaju kao komplet delova, pri čemu se u pogodnom pakovanju kao što je blister pakovanje, dostavljaju pojedinačne dnevne dozne jedinice za period davanja od oko 28 dana. Poželjno, pomenute dnevne dozne jedinice su oralne dnevne dozne jedinice. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja za lečenje ispitanica u perimenopauzi, obezbeđen je komplet delova koji sadrži 24 dnevne dozne jedinice koje obuhvataju estetrol i drospirenon pored 4 placebo dnevne dozne jedinice. U još nekom poželjnom načinu ostvarivanja za lečenje ispitanica u perimenopauzi, komplet delova sadrži 24 dnevne dozne jedinice, pri čemu svaka obuhvata oko 15 mg estetrola i oko 3 mg drospirenona, pored 4 placebo dnevne dozne jedinice.

[0129] U nekom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, kompozicija kombinuje estetrol u dnevnoj dozi od oko 15 mg sa progesteronom u dnevnoj dozi od oko 100 mg.

1

[0130] U nekom drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, komponenta estetrola se daje pacijentkinji koja i dalje ima matericu, u vezi sa selektivnim modulatorom estrogenih receptora (SERM), određenije u vezi sa bazedoksifenom. Poželjno se bazedoksifen daje u dnevnoj dozi od oko 10 mg do 50 mg. Poželjnije, bazedoksifen se daje u dnevnoj dozi od oko 20 mg.

[0131] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju koja obuhvata komponentu estetrola zajedno sa bazedoksifenom.

[0132] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu kombinovanu dnevnu doznu jedinicu koja obuhvata komponentu estetrola i bazedoksifen.

[0133] Ovaj pronalazak opisan je gore upućivanjem na brojne primerne načine ostvarivanja. Modifikacije i alternativne implementacije nekih delova ili elemenata su moguće, i uključene su u obim zaštite kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

Primeri

Primer 1 - Ispitivanje za određivanje doze da bi se odabrala dnevna oralna doza estetrola (E4) za lečenje vazomotornih simptoma kod žena u postmenopauzi

Upis i trajanje ispitivanja:

[0134] Upis je trajao približno 18 meseci. Pojedinačno učešće ispitanica bilo je do 27 nedelja: do 6 nedelja prethodni skrining i period bez primene leka, do 4 nedelje skrining i uvodni period, do 91 dana (13 nedelja) E4/placebo lečenja praćenog sa 2 nedelje (14 dana) terapije progestinom i kontrolna poseta 1 nedelju nakon završetka terapije progestinom samo kod ispitanica bez histerektomije.

Primarni cilj efikasnosti:

[0135] Definisanje minimalne efektivne doze (MED) oralne doze E4 ocenjivanjem promena u učestalosti i u intenzitetu umerenih do teških vazomotornih simptoma (VMS).

Metodologija

[0136] Ovo je bilo prospektivno, multicentrično, randomizovano, placebo-kontrolisano, dvostruko slepo ispitivanje za određivanje doze.

2

Populacija ispitanica:

[0137] Podobne ispitanice su bile histerektomirane i nehisterektomirane žene u postmenopauzi starosti 40 do 65 godina, zaključno, koje su imale najmanje 7 umerenih do teških valunga/dan ili najmanje 50 umerenih do teških valunga/nedelja.

Dijagnoza i kriterijumi za uključivanje:

[0138] Ispitanice su ispunile sve sledeće kriterijume za uključivanje prilikom posete radi randomizacije. Ovi kriterijumi su ocenjeni tokom skrining perioda:

1. Žene starosti 40 do 65 godina, zaključno, koje su imale najmanje 7 umerenih do teških valunga/dan ili najmanje 50 umerenih do teških valunga/nedelja u nedelji koja je prethodila randomizaciji.

2. Indeks telesne mase (BMI) između 18.0 i 35.0 kg/m<2>, zaključno.

3. Postmenopauzni status definisan kao nivoi folikul-stimulišućeg hormona (FSH) >40 IU/L i:

- amenoreja za najmanje 12 uzastopnih meseci ili,

- amenoreja za najmanje 6 meseci sa estradiolom (E2) < 20 pg/mL ili,

- potrebno je najmanje 6 nedelja nakon hirurške bilateralne ooforektomije sa ili bez histerektomije sa kopijom patološkog izveštaja ili izjavom na memorandumu od lekara ispitanice koji je dokumentovao da su oba jajnika uklonjena.

4. Za žene bez histerektomije: netaknuta materica sa debljinom dvoslojnog endometrijuma ≤5 mm na TVUS.

5. Negativan test na trudnoću.

6. Dobro fizičko i mentalno zdravlje, po mišljenu glavnog ispitivača (PI), na osnovu medicinske, hirurške i ginekološke istorije, fizičkog pregleda, ginekološkog pregleda, kliničke laboratorije i vitalnih znakova.

7. Ispitanica je dala potpisan i datiran pismeni informisani pristanak pre pristupanja ispitivanju.

8. Ispitanica je mogla da razume i da se pridržava zahteva protokola, uputstva i ograničenja navedenih u protokolu.

Kriterijumi za isključenje:

[0139] Potencijalne učesnice u ispitivanju bile su isključene ako je jedan od sledećih kriterijuma za isključenje bio prisutan prilikom posete radi randomizacije. Ovi kriterijumi bili su ocenjeni tokom skrining perioda:

1. Za žene bez histerektomije: bolest materice ili medicinsko stanje koje uključuje :

a. Debljinu dvoslojnog endometrijuma >5mm kao što je određeno pomoću TVUS;

b. Prisustvo mioma koji prikriva(ju) ocenjivanje endometrijuma pomoću TVUS;

c. Istorija ili prisustvo kancera materice;

d. Prisustvo hiperplazije endometrijuma;

e. Prisustvo polipa endometrijuma sa hiperplastičnim ili malignim epitelom.

2. Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje poslednjih 12 meseci.

3. Bilo koja istorija maligniteta sa izuzetkom karcinoma bazalnih ćelija (isključeno ako je u okviru prethodne 2 godine) ili skvamoznih ćelija (isključeno ako je u okviru prethodnih godinu dana) kože. Bilo koji klinički značajni nalazi na pregledu dojke i/ili na mamografiji sumnjivi na malignitet dojke koji bi zahtevali dodatno kliničko testiranje da bi se isključio kancer dojke (međutim, dozvoljene su jednostavne ciste potvrđene ultrazvukom). Beleška: Skrining mamogram je bio neophodan osim ako ispitanica nije imala pisanu dokumentaciju o mamografiji urađenoj u poslednjih 9 meseci.

4. Abnormalni Papa bris grlića materice kod isptanica bez histerektomije (pisana dokumentacija prethodnog testa u okviru 18 meseci ili testa na skrining pregledu) sa dokazima cervikalne displazije veće od skvamozne intraepitelne lezije niskog stepena (LSIL). Uključene su žene sa dijagnozom atipičnih skvamoznih ćelija neutvrđenog značaja (ASCUS).

5. Sistolni krvni pritisak (BP) je izvan opsega 90 do 140 mmHg, dijastolni BP je izvan opsega 60 do 90 mmHg i/ili broj otkucaja srca je izvan opsega 40 do 100 bpm. Ispitanice sa blagom do umerenom hipertenzijom koje su bile kontrolisane na stabilnom antihipertenzivnom režimu su uključene ako su ispunjavale kriterijume za uključivanje/isključivanje.

6. Bilo koja klinički značajna abnormalnost identifikovana na 12-kanalnom EKG-u u okviru skrininga.

7. Istorija venske ili arterijske tromboembolijske bolesti (npr., duboka venska tromboza, plućna embolija, moždani udar, infarkt miokarda, angina pektoris, itd.), istorija poznate koagulopatije ili abnormalnih faktora koagulacije.

8. Šećerna bolest sa lošom kontrolom glikemije u poslednjih 6 meseci procenjena laboratorijskim vrednostima glukoze van normalnih granica i glikovanog hemoglobina iznad 7%.

9. Dislipoproteinemija predisponira ispitanicu za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASCVD). Ako je ispitanica imala 10-godišnji ASCVD skor ≥ 5% kao što je izračunato korišćenjem ASCVD procene rizika (ACC/AHA smernica za procenu kardiovaskularnog rizika, 2013), ona nije bila uključena u ispitivanje. U svim slučajevima, LDL nivo holesterola ≥ 190 mg/dL ili nivo triglicerida u plazmi > 400 mg/dL bili su isključivi.

Ako je ispitanica primala terapiju za smanjenje lipida, njeno lečenje moralo je biti na stabilnoj dozi najmanje 1 mesec pre skrininga i morali su se koristiti isti kriterijumi podobnosti.

10. Pušenje >10 cigareta/dan ili upotreba >1 ml/dan tečnosti koja sadrži nikotin za elektronske cigarete.

11. Prisustvo ili istorija bolesti žučne kese, osim ako nije urađena holecistektomija.

12. Sistemski eritemski lupus.

13. Multipla skleroza.

14. Akutna ili hronična bolest jetre.

15. Akutno ili hronično oštećenje bubrega, uključujući teško oštećenje bubrega.

16. Nekontrolisani poremećaji štitne žlezde.

17. Ispitanica je imala istoriju teške depresije ili posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD) u okviru 2 godine, ILI istoriju drugog velikog psihijatrijskog poremećaja u bilo kom trenutku (npr., šizofrenija, bipolarni poremećaj, itd.).

2

18. Upotreba leka(ova) koji sadrže estrogen ili progestin. Period bez primene leka potreban je pre uvodnog perioda u slučaju upotrebe:

a. vaginalnih hormonskih proizvoda (prstenovi, kreme, gelovi): period bez primene leka najmanje 4 nedelje;

b. transdermalnog estrogena ili estrogena/progestina: period bez primene leka najmanje 4 nedelje;

c. oralnog estrogena i/ili progestina: period bez primene leka najmanje 4 nedelje;

d. intrauterine terapije progestinom: period bez primene leka najmanje 4 nedelje;

Trenutnim korisnicama progestinskih implanta ili terapije lekovima u obliku injekcija samo sa estrogenom nije bilo dozvoljeno da učestvuju osim ako lečenje nije prekinuto pre više od 3 meseca. Trenutnim korisnicama terapije estrogenskim peletom ili terapije ubrizgavanja leka progestina nije bilo dozvoljeno da učestvuju osim ako lečenje nije prekinuto pre više od 6 meseci.

19. Upotreba nehormonskih lečenja da bi se smanjili valunzi. Period bez primene leka od 1 nedelje bio je potreban pre uvodnog perioda u slučaju upotrebe nehormonskih terapija koje se izdaju na recept i bez recepta (OTC) za valunge (kao što su antidepresivi paroksetin, escitalopram, venlafaksin, desvenlafaksin i klonidin; ili fitestrogeni, crni kohoš, itd.). Ako se jedna od ovih terapija uzima istovremeno sa lekom koji sadrži estrogen ili progestin, periodi bez primene leka su mogli da se kombinuju i nisu morali da budu uzastopni.

20. Upotreba leka koji može uticati na ishod VMS krajnjih tačaka u okviru 28 dana pre uvodnog perioda. Ovo je uključivalo (ali bez ograničenja): SSRI [selektivne inhibitore preuzimanja serotonina], SNRI [inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrin], dopaminergičke ili antidopaminergičke lekove ili gabapentin.

21. Istorija prisustva alergije na ispitivani proizvod ili lekove ove klase, ili istorija leka ili druga alergija koja je, po mišljenju istraživača, kontraindikovala učešće ispitanice.

22. Istorija prisustva alergije ili intolerancija na bilo koju komponentu ispitivanog proizvoda.

23. Istorija zloupotrebe ili zavisnosti od alkohola ili supstanci u 12 meseci kao što je određeno od strane istraživača, tj. ispitanica je prekomerno konzumirala alkohol, zloupotrebljavala droge ili je imala stanje koje je moglo da kompromituje sposobnost ispitanice da ispuni uslove ispitivanja po mišljenju istraživača.

24. Zaposleni kod sponzora ili ugovorne istraživačke organizacije (CRO), ili osoblje u odeljenju istraživača i rođaci povezani sa ovim ispitivanjem.

25. Ispitanice sa porfirijom i ispitanice sa poznatom ili sumnjivom istorijom klinički značajne sistemske bolesti, nestabilnim zdravstvenim poremećajima, po život opasnom bolešću ili aktuelnim malignitetima koji bi po mišljenju istraživača predstavljali rizik za ispitanicu.

26. Učešće u nekoj drugoj kliničkoj studiji za ispitivanje leka u okviru 1 meseca (30 dana) ili je primila neki ispitivani lek u okviru poslednja 3 meseca (90 dana).

27. Istraživač je ocenio da je neprikladana iz bilo kog razloga.

Broj ispitanica:

Princip namere za lečenje

[0140] Ovaj princip tvrdi da se efekat politike lečenja može najbolje oceniti evaluacijom na osnovu namere da se leči ispitanica (tj. planiranog režima lečenja), a ne stvarnog datog lečenja. To ima za posledicu da ispitanice koje su raspoređene u grupu koja se leči treba da budu praćene, procenjene i analizirane kao članice te grupe bez obzira na njihovu usklađenost sa planiranim tokom lečenja.

[0141] Dalje, princip namere za lečenje podrazumeva da primarna analiza treba da uključuje sve randomizirane ispitanice.

[0142] Očuvanje početne randomizacije u analizi je značajno u sprečavanju pristrasnosti i u obezbeđivanju sigurne osnove za statističke testove. U mnogim kliničkim probama, upotreba kompletnog skupa analiza obezbeđuje konzervativnu strategiju. U mnogim okolnostima može takođe da obezbedi procene efekata lečenja za koje je veća verovatnoća da odražavaju one koji će se uočiti u kasnijoj praksi.

[0143] U ovom ispitivanju, grupa koja treba da se leči uključivala je ukupno 257 pacijentkinja.

[0144] Ispitanice su nasumično raspoređene u jednu od 5 grupa koje se leče u odnosu 1:1:1:1:1.

Randomizacija je stratifikovana po centru.

Posete tokom ispitivanja:

2

Ispitivani proizvod i referentna terapija, doza i režim davanja

[0145] Sva lečenja (estetrol, ovde u nastavku, E4, [2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg] kapsula) davana su jedanput dnevno (QD) per os tokom najmanje 12 uzastopnih nedelja sve do izvođenja poslednjih bioloških procena (91 dan najviše).

[0146] Placebo, po 1 kapsula davana je QD per os tokom najmanje 12 uzastopnih nedelja sve do izvođenja poslednjih bioloških procena (90 dana najviše).

[0147] Ako je tokom trajanja ispitivanja, detektovano da je debljina dva sloja endometrijuma ≥ 15 mm na TVUS i/ili je žena bez histerektomije prijavla abnormalno krvarenje materice (prema proceni ginekologa u svetlu terapije estrogenom), ona je podvrgnuta biopsiji endometrijuma i lečena je progestinom (10 mg didrogesterona) QD do kraja 11. nedelje na sekvencijalni način (tj., period lečenja progestinom od 14 dana praćen pauzom u lečenju progestinom od 14 dana) pored E4/placebo lečenja. Ako je biopsija endometrijuma pokazala hiperplaziju endometrijuma, učešće ispitanice je odmah prekinuto i primenjeno je lečenje hiperplazije prema lokalnim smernicama. Ako se abnormalno krvarenje materice ponovo javilo nakon prve normalne biopsije endometrijuma, obavljen je detaljan ginekološki pregled i TVUS. Po potrebi i po proceni ginekologa, izvedena je druga biopsija endometrijuma. Nakon E4/Placebo perioda lečenja, sve ispitanice bez histerektomije (uključujući one koje su prethodno uzimale progestin) primale su terapiju progestinom tokom 14 dana sa 10 mg didrogesterona QD.

Rezultati

A. Parametri vazomotornih simptoma za svaku od 5 grupa koje se leče

2

a. VMS učestalost

i. Apsolutna promena (promena srednje vrednosti od osnovne linije) nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a

[0148]

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0149] Da bi se analizirali podaci zabeleženi u ovom ispitivanju, poređene su grupe koje se leče pomoću ANCOVA (analiza kovarijanse) u odnosu na promenu nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a od osnovne linije do 4. i 12. nedelje. ANCOVA model uključuje lečenje ("trt1") i studijski centar ("SITEPOOL") kao fiksni efekat i osnovnu liniju ("baza") kao kovarijantu.

b) Kovarijantni značaj

[0150] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

2

[0151] Nakon pregleda, smatralo se da efekat zbog studijskog centra nije bio veoma značajan, pa je izvedena druga ANCOVA bez uzimanja u obzir studijskih centara.

Bez efekta lokacije

c) Donja tabela prikazuje promenu srednje vrednosti od osnovne linije po nedelji i lečenju:

[0152]

2

[0153] Svi statistički testovi su podržani predstavljanjem srednje vrednosti prilagođene najmanjem kvadratu (LS prilagođena srednja vrednost: srednje vrednosti za grupe nakon kontrolisanja za kovarijantu; takođe se nazivaju marginalne srednje vrednosti ili procenjene marginalne srednje vrednosti) i intervala poverenja od 95% za odgovarajuće efekte lečenja.

[0154] Ove LS prilagođene srednje vrednosti i intervali poverenja su na osnovu statističkih modela korišćenih za analizu.

[0155] Intervali poverenja podrazumevaju da ako je ista populacija uzorkovana u brojnim prilikama i ako se procene intervala izvode u svakoj prilici, rezultujući intervali bi zaokružili pravi parametar populacije u približno 95 % slučajeva.

d) Donja tabela prikazuje razlike u odnosu na placebo po nedelji i lečenju

[0156]

2

[0157] Iz ovih tabela se može videti da dnevna doza od 15 mg generiše skoro statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p-vrednost od 0.10653 u prvoj statističkoj analizi i od 0.06834 u analizi bez objedinjene lokacije) i nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.10838 u prvoj statističkoj analizi i od 0.07057 u analizi bez objedinjene lokacije).

ii. Relativna promena (% od osnovne linije) nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0158]

[0159] Iz ove tabele, može se videti da dnevna doza od 15mg dovodi do smanjenja od preko 80% u učestalosti umerenih do teških VMS-a u poređenju sa osnovnom linijom.

b) Kovarijantni značaj

[0160] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

1

c) Donja tabela prikazuje relativnu promenu srednje vrednosti (%) od osnovne linije po nedelji i lečenju

[0161]

2

[0163] Iz ove tabele se može videti da dnevna doza od 15 mg generiše statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.03771) i skoro statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p-vrednost od 0.05622).

[0164] Posebno se upečatljivo primećuju niske p-vrednosti dobijene za dozu od 15 mg poređenjem sa povišenim p-vrednostima dobijenim za dozu od 10 mg.

Bez efekta lokacije

[0165] Iz ove se tabele može videti da u statističkoj analizi koja ne uzima u obzir efekte lokacije, dnevna doza od 15 mg generiše statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p= 0.03206) i nakon 12 nedelja (p=0.02210).

[0166] Posebno se upečatljivo primećuju niske p-vrednosti dobijene za dozu od 15 mg poređenjem sa povišenim p-vrednostima dobijenim za dozu od 10 mg.

iii. Promene učestalosti u grupama pojedinaca koji su odreagovali u nedeljnoj učestalosti umerenih do teških VMS-a

[0167] VMS učestalost je takođe ispitivana grupisanjem pacijentkinja prema stepenu njihovog odgovora. Pripremljena je prva grupa pacijentkinja koje su pokazale odgovor od 50% ili veći (relativna promena od osnovne linije). Prema ovoj analizi, u 12. nedelji, grupa sa dnevnom dozom od 15 mg sadrži 91.8% pojedinaca koji su odreagovali, dok placebo grupa sadrži 65.5% pojedinaca koji su odreagovali. Razlika između ove dve grupe ima p-vrednost ispod 0.01, dok razlika između grupe sa dnevnom dozom od 10 mg i placebo grupe nije statistički značajna (p vrednost > 0.1).

[0168] Pripremljena je druga grupa pacijentkinja koje su pokazale odgovor od 75% ili veći. Prema ovoj analizi, u 12. nedelji, grupa sa dnevnom dozom od 15 mg sadrži 77.6% pojedinaca koji su odreagovali, dok placebo grupa sadrži 43.6% pojedinaca koji su odreagovali. Razlika između ove dve grupe ima p-

4

vrednost ispod 0.001, dok razlika između grupe sa dnevnom dozom od 10 mg i placebo grupe nije statistički značajna (p vrednost > 0.05).

b. VMS intenzitet

i. Apsolutna promena (promena srednje vrednosti od osnovne linije) nedeljnog intenziteta umerenih do teških VMS-a

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0169]

[0170] Da bi se bolje analizirali podaci zabeleženi u ovom ispitivanju, grupe koje se leče su poređene pomoću ANCOVA (analiza kovarijanse) u odnosu na promenu intenziteta umerenih do teških VMS-a od osnovne linije do blagih, umerenih i teških VMS-a u 4. nedelji i 12. nedelji za svako aktivno lečenje versus placebo. Za žene koje su doživele 100% ublažavanje VMS-a u 4. nedelji i/ili 12. nedelji, pripisana je vrednost od nula. ANCOVA model uključuje lečenje ("trt1") kao fiksni efekat i osnovnu liniju ("baza") kao kovarijantu.

b) Kovarijantni značaj

[0171] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

c) Donja tabela prikazuje promenu srednje vrednosti od osnovne linije po nedelji i lečenju:

[0172]

d) Donja tabela prikazuje razlike u odnosu na placebo po nedelji i lečenju

[0173]

[0174] Iz ove se tabele može videti da dnevna doza od 15 mg generiše statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p-vrednost od 0.0486) i nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.0489). Prema tome, doza od 15 mg značajno poboljšava intenzitet VMS-a u 4. i 12. nedelji u odnosu na placebo.

[0175] Takođe, za parametar intenziteta, razlika između doza od 10 mg i 15 mg je impresivna: ovo se prvo ogleda u promenama srednjih vrednosti od osnovne linije prikazanih u tabeli u odeljku c) gore, gde, na primer, nakon 12 nedelja LS prilagođena srednja vrednost za 10 mg iznosi -0.69 (da se uporedi sa -0.66 otkrivenoj za placebo grupu), dok je -1.04 za grupu sa dnevnom dozom od 15 mg. Ova jasna razlika ogleda se u skoro 8-strukom poboljšanju p-vrednosti nakon 4 nedelje kada se pređe sa 10 mg na 15 mg dnevno, i u preko 20-strukom poboljšanju p-vrednosti nakon 12 nedelja kada se pređe sa 10 mg na 15 mg dnevno.

ii. Relativna promena (% od osnovne linije) nedeljnog intenziteta umerenih do teških VMS-a

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0176]

[0177] Iz ove se tabele može videti da dnevna doza od 15mg dovodi do smanjenja od preko 40% u intenzitetu umerenih do teških VMS-a kada se uporedi sa osnovnom linijom.

b) Kovarijantni značaj

[0178] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

c) Donja tabela prikazuje relativnu promenu srednje vrednosti od osnovne linije po nedelji i lečenju

[0179]

d) Donja tabela prikazuje razlike u odnosu na placebo po nedelji i lečenju

[0180]

Vremenska Veća Manja LS prilagođena Donja granica Gornja granica p_vrednost

[0181] Iz ove se tabele može videti da dnevna doza od 15 mg generiše skoro statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.0568). Dnevna doza od 15 mg poboljšava intenzitet VMS-a u 4. i 12. nedelji u odnosu na placebo, dok se dnevna doza od 10 mg ovde ponovo teško razlikuje od placeba, naročito nakon 12 nedelja.

c. Nedeljni ponderisani skor valunga

i. Apsolutna promena (promena srednje vrednosti od osnovne linije) u nedeljnom ponderisanom skoru

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0182]

b) Kovarijantni značaj

[0183] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

4

c) Donja tabela prikazuje promenu srednje vrednosti od osnovne linije po nedelji i lečenju:

[0184]

d) Donja tabela prikazuje razlike u odnosu na placebo po nedelji i lečenju

[0185]

ii. Relativna promena (% od osnovne linije) u nedeljnom ponderisanom skoru

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0186]

b) Kovarijantni značaj

[0187] Donja tabela prikazuje poređenje za sve grupe koje se leče.

c) Donja tabela prikazuje relativnu promenu srednje vrednosti od osnovne linije po nedelji i lečenju [0188]

d) Donja tabela prikazuje razlike u odnosu na placebo po nedelji i lečenju

[0189]

ost

4

[0190] Iz ove se tabele može videti da dnevna doza od 15 mg generiše statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p-vrednost od 0.0267) i nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.0276).

[0191] Posebno se upečatljivo primećuju niske p-vrednosti dobijene za dozu od 15 mg u odnosu na povišene p-vrednosti dobijene za dozu od 10 mg.

B. Parametri vazomotornih simptoma za grupe sa 10 mg i 15 mg u odnosu na placebo i neefikasne doze (2.5 mg i 5 mg) grupisane zajedno

[0192] Na osnovu rezultata primećenih u odeljku A gore, očigledno je da dve najmanje ispitivane doze (2.5 mg dnevno i 5 mg dnevno) nisu pokazale efikasnost. Tako je pripremljena dalja analiza rezultata, gde su podaci iz ove dve doze grupisane sa placebo dozom i upoređene sa dozama od 10 mg i 15 mg.

1. Relativna promena (% od osnovne linije) nedeljne učestalosti umerenih do teških VMS-a

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0193]

b) Kovarijantni značaj

[0194]

c) Poređenja u parovima sa placebom (uključujući neefektivne doze od 2.5 mg i 5 mg)

[0195]

4

d) Razlike u odnosu na placebo (uključujući neefektivne doze od 2.5 mg i 5 mg)

[0196]

[0197] Kao što je već pomenuto u odeljku A) gore, posebno se upečatljivo primećuju niske p-vrednosti dobijene za dnevnu dozu od 15 mg u odnosu na povišene p-vrednosti dobijene za dnevnu dozu od 10 mg, što ukazuje na jedinstveno olakšanje dobijeno sa dnevnom dozom od 15 mg.

2. Relativna promena (% od osnovne linije) u nedeljnom ponderisanom skoru valunga:

a) Iz nedelje u nedelju za svaku grupu

[0198]

4

b) Kovarijantni značaj

[0199]

c) Poređenja u parovima sa placebom (uključujući neefektivne doze od 2.5 mg i 5 mg)

[0200]

%

4

d) Razlike u odnosu na placebo (uključujući neefektivne doze od 2.5 mg i 5 mg)

[0201]

[0202] Kao što je već pomenuto u odeljku A) gore, može se videti da dnevna doza od 15 mg generiše statistički značajnu razliku u odnosu na placebo nakon 4 nedelje (p-vrednost od 0.00178) i nakon 12 nedelja (p-vrednost od 0.00097).

[0203] Ponovo, posebno se upečatljivo primećuju niske p-vrednosti dobijene za dozu od 15 mg u odnosu na povišene p-vrednosti dobijene za dozu od 10 mg.

C. Skala za ocenu menopauze

[0204] Skala za ocenu menopauze (MRS) je skala kvaliteta života povezanog sa zdravljem, koja omogućava merenje intenziteta tegoba povezanih sa starošću/menopauzom ocenjivanjem profila simptoma (Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)" Health Qual Life Outcomes 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review". Health Qual Life Outcomes 2: 45; Heinemann et al., 2004,"The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? A validation study". Health Qual Life Outcomes 2:67).

[0205] Skor raste poen po poen sa porastom intenziteta subjektivno opaženih tegoba po svakoj od 11 stavki (intenzitet je izražen u poenima od 0 do 4 po svakoj stavci). Označavanjem ovih 5 mogućih kvadratića "intenziteta" za svaku od stavki u upitniku, ispitanica daje svoje lično opažanje. Ukupan MRS skor je u opsegu između 0 (asimptomatski) do 44 (najviši stepen tegoba). Minimalni/maksimalni skorovi variraju između tri dimenzije zavisno od broja tegoba dodeljenih odgovarajućoj dimenziji simptoma (Heinemann et al., 2003, Health Qual Life Outcomes 1: 28):

1. psihološki simptomi: 0 do 16 bodovnih poena (4 simptoma: depresivna, razdražljiva, anksiozna, iscrpljena);

4

2. somato-vegetativni simptomi: 0 do 16 poena (4 simptoma: znojenje/crvenilo, srčane tegobe, poremećaji sna, tegobe u zglobovima i mišićima);

3. urogenitalni simptomi: 0 do 12 poena (3 simptoma: seksualni problemi, urinarne tegobe, suvoća vagine).

Ukupan MRS skor

[0206] Skala za ocenu menopauze (MRS) ukazuje na opšte poboljšanje kvaliteta života, sa najjačim efektom za dozu od 15 mg. Sa ovom dozom, primećen je statistički značajan efekat u odnosu na placebo u 4. nedelji, sa p-vrednošću od 0.0113, i skoro statistički značajan efekat je primećen u 12. nedelji, sa pvrednošću od 0.0694.

D. Genitourinarni simptomi (GSM)

[0207] Zabeležena je promena od osnovne linije do 12. nedelje u sledećim GSM simptomima (samoocenjivanje VVA ispitanice):

a) Suvoća vagine (osećaj suvoće ili peckanja u vagini; nema=0 blag=1, umeren=2 ili jak=3):

4

b) Iritacija/svrab vagine i/ili vulve (osećaj abnormalne iritacije ili osetljivo stanje u vagini; nema=0, blag=1, umeren=2 ili jak=3):

c) Disurija (osećaj bola ili otežano mokrenje; nema=0, blag=1, umeren=2 ili jak=3):

d) Vaginalni bol povezan sa seksualnom aktivnošću (osećaj bola prilikom seksualnog odnosa nema=0, blag=1, umeren=2 ili jak=3):

e) Krvarenje vagine povezano sa seksualnom aktivnošću (gubitak krvi prilikom seksualnog odnosa; prisustvo=1 vs. odsustvo=0):

[0208] Evolucija VVA simptoma ukazuje na opšte poboljšanje, sa najjačim efektom za dnevnu dozu od 15 mg. Za vaginalni bol povezan sa seksualnom aktivnošću, značajne razlike sa placebom primećene su sa dozama od 5, 10 i 15 mg dnevno sa p-vrednostima od 0.0246, 0.0004 i 0.0006, redom. Suvoća vagine, međutim, koja se generalno smatra najneugodnijim simptomom, samo je značajno poboljšana sa dnevnom dozom od 15 mg, sa p-vrednošću od 0.0291.

E. Merenja vezana za lečenje neželjenih efekata

[0209]

1. Broj pacijentkinja sa biopsijama

2. Neželjena dejstva (AE)

1

[0210] Može se videti iz gornje tabele da su pacijentkinje u grupi sa 15 mg pokazale manje TEAE-a nego pacijentkinje u grupi sa 10 mg. U grupi pacijentkinja sa 10 mg koje su imale AE-a, prosek je bio 3.2 AE po pacijentkinji. Poređenja radi, u grupi sa 15 mg, pacijentkinje koje su imale AE-a imale su prosek od 2.6 AE. Uopšteno, ovi podaci pokazuju da dnevna doza od 15 mg obezbeđuje značajno ublažavanje VMS-a bez stvaranja dodatnih AE-a za pacijentkinje. Pored toga, bilo je manje zahteva za biopsijama u grupi sa 15 mg dnevno nego u grupi sa 10 mg dnevno.

[0211] Ovo je potvrđeno sledećom statističkom analizom. Korišćenjem modela Poissonove regresije sa slučajnim efektom za pacijenta i grupu koja se leči kao kovarijantu za modelovanje računanja TEAE-a u različitim grupama koje se leče, može se pokazati da nema statističke razlike između grupa koje se leče (p vrednost od 0.099). Drugo, hi-kvadrat test je korišćen da bi se ocenilo da li je bila slična prevalencija pacijentkinja koje su prijavile TEAE-a u svakoj grupi koja se leči. Nije otkrivena statistička razlika između grupa koje se leče (p vrednost od 0.575).

3. Pacijentkinje koje su napustile ispitivanje

2

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata komponentu estetrola i pri čemu se pomenuta kompozicija daje u dnevnoj količini ekvivalentnoj oko 15 mg estetrola.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se dodatno koristi druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu se progesteron daje u dnevnoj dozi od 50 mg do 200 mg.

5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se dodatno koristi druga kompozicija koja obuhvata bazedoksifen.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, pri čemu je pomenuta druga kompozicija koja obuhvata komponentu progestogena ili bazedoksifen ista kao kompozicija koja obuhvata komponentu estetrola.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu komponentu estetrola predstavlja estetrol, poželjno estetrol monohidrat.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicija formuliše kao oralna dozna jedinica.

9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se oralna dozna jedinica formuliše tako da odgovara dnevnoj doznoj jedinici.

10. Jedinica pakovanja za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa menopauzom, koja obuhvata najmanje 21, poželjno najmanje 28, kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih čvrstih oralnih doznih oblika, pri čemu svaki kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, čvrst oralni dozni oblik koji obuhvata oko 15 mg estetrola.

11. Jedinica pakovanja za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu jedinica pakovanja dodatno obuhvata najmanje 10, poželjno 12, poželjnije 14, dodatnih kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih, poželjno čvrstih, oralnih doznih oblika, pri čemu svaki dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, poželjno čvrst, oralni dozni oblik koji obuhvata komponentu progestogena.

12. Jedinica pakovanja za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona.

13. Jedinica pakovanja za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu pomenutu komponentu progestogena predstavlja progesteron i pri čemu svaki pomenuti dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni oralni dozni oblik koji obuhvata oko 200 mg progesterona.

14. Jedinica pakovanja za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu jedinica pakovanja dodatno obuhvata isti broj dodatnih kontejnera za držanje odvojeno upakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih, poželjno čvrstih, oralnih doznih oblika, pri čemu svaki dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni, poželjno čvrst, oralni dozni oblik koji obuhvata komponentu progestogena, pri čemu je, poželjno, pomenuta komponenta progestogena odabrana od drospirenona, progesterona i didrogesterona, a gde još poželjnije pomenutu komponentu progestogena predstavlja progesteron, i pri čemu pomenuti dodatni kontejner obuhvata najmanje jedan dnevni oralni dozni oblik koji obuhvata oko 100 mg progesterona.

15. Jedinica pakovanja za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu svaki pomenuti dnevni, čvrst oralni dozni oblik dodatno obuhvata komponentu progestogena.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

4