[go: up one dir, main page]

RS62698B1 - Novi analozi nukleozida supstituisani 6-6 bicikličnim aromatičnim prstenom za upotrebu kao inhibitori prmt5 - Google Patents

Novi analozi nukleozida supstituisani 6-6 bicikličnim aromatičnim prstenom za upotrebu kao inhibitori prmt5

Info

Publication number
RS62698B1
RS62698B1 RS20211526A RSP20211526A RS62698B1 RS 62698 B1 RS62698 B1 RS 62698B1 RS 20211526 A RS20211526 A RS 20211526A RS P20211526 A RSP20211526 A RS P20211526A RS 62698 B1 RS62698 B1 RS 62698B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
group
hydrogen
halo
represents hydrogen
Prior art date
Application number
RS20211526A
Other languages
English (en)
Inventor
Tongfei Wu
Dirk Brehmer
Lijs Beke
An Boeckx
Gaston Stanislas Marcella Diels
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Edward Charles Lawson
Vineet Pande
Marcus Cornelis Bernardus Catharina Parade
Wim Bert Griet Schepens
Johannes Wilhelmus John F Thuring
Marcel Viellevoye
Weimei Sun
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS62698B1 publication Critical patent/RS62698B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove analoge nukleozida supstituisane 6-6 bicikličnim aromatičnim prstenom koji su korisni kao inhibitori PRMT5. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja kao aktivni sastojak, kao i na upotrebu navedenih jedinjenja kao leka.
Osnova pronalaska
[0002] PRMT5, koji se opisuje i kao Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen ili Dart5, jedan je od glavnih metiltransferaza koje su odgovorne za mono- i simetrično dimetilovanje arginina. Posttranslaciono metilovanje arginina na histonima i nehistonskim proteinima je verovatno ključno za različite biološke procese, kao što su organizacija genoma, transkripcija, diferencijacija, funkcija splajsozoma, transdukcija signala i regulisanje progresije ćelijskog ciklusa, sudbina matičnih ćelija i T-ćelija [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015.72(11): str.
2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: str. 6758]. PRMT5 višećelijskih životinja gradi funkcionalni kompleks sa metilozomskim proteinom 50 (MEP50), koji se naziva i Wdr77, koaktivatorom androgenog receptora p44 i Valois. I povišeni nivo proteina PRMT5-MEP50 i citoplazmatska akumulacija su umešani u tumorogenezu kancera, i nedavno su dovedeni u vezu sa lošim kliničkim ishodom [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: str.
201]. Eksperimenti ćelijskog spasavanja koji su se bavili i katalitičkom funkcijom i funkcijom konstrukcije kompleksa PRMT5-MEP50, pored opsežnih enzimoloških studija su potvrdili onkogenu vezu između nivoa, lokalizacije i enzimske funkcije proteina [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012.446(2): str. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): str.2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015.11(6): str.432-7]. Ova povezanost čini PRMT5 ključnim ciljnim lekom malog molekula, za kancer i druge bolesti [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015.72(11): str.2041-59].
[0003] PRMT5 je član podfamilije PRMT tip II koji koristi S-adenozilmetionin (SAM) za stvaranje simetrično dimetilovanog arginina na histonima i nehistonskim proteinskim supstratima i S-adenozilhomocisteinu (SAH). Kristalna struktura humanog hetero-oktamernog kompleksa (PRMT5)4(MEP50)4kristalisanog zajedno sa SAH i histonskim H4 peptidnim supstratom ilustruje mehanizam metilovanja i prepoznavanja supstrata [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): str. 17960-5]. Regulisanje aktivnosti PRMT5 se odvija putem mnogobrojnih različitih partnera za vezivanje, unakrsne komunikacije nakon translacione modifikacije, miRNK i subcelularne lokalizacije.
[0004] Metilovanje histona H2A i H4 na Arg3 i histona H3 na Arg8 reguliše organizaciju hromatina za specifično potiskivanje genskih transkripta koji učestvuju u diferencijaciji, transformaciji, progresiji ćelijskog ciklusa i supresiji tumora [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): str. 633-41]. Nadalje, PRMT5-posredovano metilovanje histona H4 na Arg3 moglo bi da regrutuje DNK-metiltransferazu DNMT3A za kupovanje histona i metilovanje DNK radi dugoročnog utišavanja gena [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009.
16(3): str.304-11].
[0005] Nehistonsko metilovanje može da se odigra ili u citoplazmi ili u jedru, u zavisnosti od ćelijske lokalizacije PRMT5. Metilovanje Sm proteina D1 i D3, koji su potrebni za sklapanje splajsozoma jedra, odvija se u citoplazmi u okviru PRMT5 koji sadrži „metilozom“ [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): str.8289-300]. Dalji dokaz da je PRMT5 umešan u splajsovanje je obezbeđen putem uslovnog izbacivanja PRMT5 iz mišjih neuronskih matičnih ćelija. Ćelije koje nemaju PRMT5 pokazale su selektivnu retenciju introna i preskakanje egzona sa slabim 5' donorskim mestima [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013.27(17): str.1903-16].
[0006] Osim uloge u splajsovanju, PRMT5 utiče na ključne puteve koji učestvuju u ćelijskoj sudbini i homeostazi putem direktnog metilovanja ključnih signalnih nodula poput p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008.10(12): str.1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011.13(2): str. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011.4(190): str.
ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014.26(12): str.2940-50], NFκB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013.110(33): str.13516-21].
[0007] Pošto je PRMT5 jedna od glavnih sym-Arg metiltransferaza i uključena je u više ćelijskih procesa, povećana proteinska ekspresija verovatno predstavlja značajan faktor u njegovoj tumorogenosti. Zanimljivo, izgleda da je translacija PRMT5 kod limfoma ćelija omotača (MCL) regulisana putem miRNK. Iako MCL ćelije pokazuju manje mRNK i sporiju transkripciju PRMT5 u odnosu na normalne B limfocite, nivo PRMT5 i metilovanje H3R8 i H4R3 su značajno povećani [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): str. 3558-69]. Ponovna ekspresija miRNK koje vezuju 3'UTR region PRMT5 smanjuje nivo proteina PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): str. 6262-77]. Iznenađujuće, antisens RNK prmt5 je otkrivena u humanom prmt5 genu, što podržava hipotezu o specifičnoj regulaciji translacije, a ne visok nivo ekspresije mRNK [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015.72(11): str. 2041-59].
[0008] Iako se PRMT5 smatra klinički relevantnim ciljem, za sada je objavljeno samo nekoliko selektivnih inhibitora PRMT5. Nedavno je novi subnanomolarni potentni inhibitor PRMT5 (EPZ015666) sa antitumorskom aktivnošću u više modela MCL ksenografta opisan kao prva hemijska sonda koja je pogodna za dalju potvrdu biologije i uloge PRMT5 kod kancera [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015.11(6): str. 432-7].
[0009] Dalji razvoj specifičnih inhibitora malog molekula za PRMT5 može dovesti do novih hemoterapeutskih pristupa za kancer.
[0010] WO2014100695A1 otkriva jedinjenja koja su korisna za inhibiciju aktivnosti PRMT5. Takođe su opisani postupci korišćenja jedinjenja za lečenje poremećaja koji su posredovani putem PRMT5.
[0011] WO2014100730A1 otkriva inhibitore PRMT5 koji sadrže dihidro- ili tetrahidroizohinolin i njihovu primenu.
[0012] Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297, opisuju sintezu serije analoga prirodnog proizvoda sinefungina i sposobnost tih analoga da inhibiraju EHMT1 i EHMT2.
[0013] WO2003070739 otkriva delimične i potpune agoniste adenozinskih receptora Al, njihovu pripremu, i njihovu terapeutsku primenu.
[0014] WO2012082436 otkriva jedinjenja i kompozicije kao modulatore histon metiltransferaza, i za lečenje bolesti na koje utiče modulacija aktivnosti histon metiltransferaze.
[0015] WO2014100719 otkriva inhibitore PRMT5 i njihovu primenu.
[0016] WO03074083 otkriva kombinovane terapije koje selektivno ubijaju ćelije sa deficitom metiltioadenozin fosforilaze. Analozi MTA su ovde opisani kao antitoksični agensi.
[0017] Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: str. 2829-2833, opisuju konstruisanje, sintezu i biološku procenu novih supstrata humane 5'-dezoksi-5'-metiltioadenozin fosforilaze (MTAP).
[0018] WO2012075500 otkriva 7-deazapurinske modulatore histon metiltransferaze. WO2014035140 otkriva jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti histon metiltransferaze.
[0019] WO2015200680 opisuje inhibitore PRMT5 i njihovu primenu.
[0020] Dakle postoji velika potreba za novim inhibitorima PRMT5, što otvara nove pravce za lečenje ili prevenciju kancera, kao što je, npr. limfom ćelija omotača. Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi takva jedinjenja.
[0021] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su strukturno različita i mogu imati poboljšana svojstva, kao što je, na primer, poboljšana potentnost ili poboljšana farmakokinetika (PK) i oralna bioraspoloživost, u poređenju sa jedinjenjima koja su otkrivena u prethodnom stanju tehnike.
Sažetak pronalaska
[0022] Otkriveno je da su jedinjenja iz predmetnog pronalaska korisna kao inhibitori PRMT5. Jedinjenja prema pronalasku i njihove kompozicije stoga mogu biti korisni za lečenje ili prevenciju, naročito za lečenje, bolesti kao što su hematološki poremećaj, metabolički poremećaji, autoimunski poremećaji, kancer, inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, pankreatitis, zatajenje više organa, bolesti bubrega, agregacija trombocita, pokretljivost sperme, odbacivanje transplantata, odbacivanje grafta, povrede pluća, i slično.
[0023] Predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I):
pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2; R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
[0024] Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>; R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-
4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-
6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
Q<8>predstavlja N ili CR<6g>;
Q<9>predstavlja N ili CR<6h>;
Q<10>predstavlja N ili CR<6i>;
Q<11>predstavlja N ili CR<6j>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0025] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja iz predmetnog pronalaska i farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže.
[0026] Otkriveno je da jedinjenja iz predmetnog pronalaska inhibiraju PRMT5 sama po sebi, ili mogu biti metabolisana u aktivan (aktivniji) oblik in vivo (prolekovi), te stoga mogu biti korisna u lečenju ili prevenciji, naročito u lečenju, bolesti kao što su hematološki poremećaj, metabolički poremećaji, autoimunski poremećaji, kancer, inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, pankreatitis, zatajenje više organa, bolesti bubrega, agregacija trombocita, pokretljivost sperme, odbacivanje transplantata, odbacivanje grafta, povrede pluća, i slično.
[0027] Imajući u vidu prethodno pomenutu farmakologiju jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i solvata, zaključuje se da ona mogu biti korisna za upotrebu u vidu leka.
[0028] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvati naročito mogu biti korisni u lečenju ili prevenciji, naročito u lečenju, bilo koje bolesti ili stanja koji su ovde navedeni prethodno ili u nastavku, naročito kancera.
[0029] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i solvata, za proizvodnju leka za inhibiciju PRMT5, za lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti ili stanja koji su ovde navedeni prethodno ili u nastavku, naročito kancera.
[0030] Predmetni pronalazak će sada biti detaljnije opisan. U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su detaljnije definisani. Svaki aspekt koji je tako definisan može da se
1
kombinuje sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima, osim ako nije jasno naznačeno drugačije. Naročito, svako svojstvo koje je označeno kao poželjno ili povoljno može da se kombinuje sa bilo kojim drugim svojstvom ili svojstvima koja su označena kao poželjna ili povoljna.
Detaljan opis
[0031] Prilikom opisivanja jedinjenja iz pronalaska, termine koji se koriste treba tumačiti u skladu sa sledećim definicijama, osim ako kontekst ne nalaže drugačije.
[0032] Kada se bilo koja promenljiva javi više od jednom u bilo kom konstituentu ili u bilo kojoj formuli (npr. formuli (I)), njena definicija za svaku pojavljivanje je nezavisna od njene definicije za svako drugo pojavljivanje.
[0033] Svaki put kada se termin „supstituisano“ koristi u predmetnom pronalasku, ako nije drugačije naznačeno ili jasno iz konteksta, on treba da znači da je jedan ili više vodonika, naročito od 1 do 3 vodonika, poželjno 1 ili 2 vodonika, poželjnije 1 vodonik, na atomu ili radikalu koji je označen u frazi koja koristi „supstituisano“ zamenjen odabirom iz naznačene grupe, pod uslovom da uobičajena valenca nije premašena i da supstitucija dovodi do hemijski stabilnog jedinjenja, tj. jedinjenja koje je dovoljno robusno da preživi izolovanje iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i formulisanje u terapeutski agens.
[0034] Kada je dva ili više supstituenata prisutno u ostatku, ako nije drugačije naznačeno ili jasno iz konteksta, oni mogu da zamene vodonike na istom atomu, ili mogu da zamene atome vodonika na različitim atomima u ostatku.
[0035] Prefiks (gde su x i y celi brojevi), kako se ovde koristi, odnosi se na broj atoma ugljenika u datoj grupi. Tako, C1-4alkil grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, C1-3alkil grupa sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, i tako dalje.
[0036] Termin „halo“ kao grupa ili deo grupe je uopšten termin za fluor, hlor, brom, jod, osim ako nije drugačije naznačeno ili jasno iz konteksta.
[0037] Termin kao grupa ili deo grupe odnosi se na hidrokarbil radikal formule CnH2n+1, pri čemu je n broj u rasponu od 1 do 4. C1-4alkil grupe sadrže od 1 do 4 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 3 atoma ugljenika, poželjnije 1 do 2 atoma ugljenika. C1-4alkil grupa može biti ravna ili razgranata, i može biti supstituisana kako je ovde naznačeno. Kada se indeks ovde koristi nakon atoma ugljenika, indeks se odnosi na broj atoma ugljenika koje navedena grupa može da sadrži. C1-4alkil uključuje sve linearne ili razgranate alkil grupe sa od 1 do 4 atoma ugljenika, te tako uključuje metil, etil, n-propil, i-propil, 2-metil-etil, butil i njegove izomere (npr. n-butil, izobutil i terc-butil), i slično.
[0038] Stručnjaku će biti jasno da termin „C1-4alkoksi“ ili „C1-4alkiloksi“ kao grupa ili deo grupe označava radikal sa formulom -OR<c>, pri čemu, R<c>je C1-4alkil. Neograničavajući primeri za pogodni C1-4alkiloksi uključuju metiloksi (takođe metoksi), etiloksi (takođe etoksi), propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi i terc-butiloksi.
[0039] Termin kako se ovde koristi, kao grupa ili deo grupe, predstavlja ugljovodoničnu grupu sa ravnim ili razgranatim nizom koja sadrži od 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži dvostruku vezu ugljenik ugljenik, kao što je, bez ograničenja, etenil, propenil, butenil, 1-propen-2-il, i slično.
[0040] Termin kako se ovde koristi, kao grupa ili deo grupe, predstavlja ugljovodoničnu grupu sa ravnim ili razgranatim nizom koja sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i sadrži dvostruku vezu ugljenik ugljenik, kao što je, bez ograničenja, etenil, propenil, butenil, pentenil, 1-propen-2-il, heksenil, i slično.
[0041] Termin kako se ovde koristi, kao grupa ili deo grupe, predstavlja ciklične zasićene ugljovodonične radikale koji imaju od 3 do 6 atoma ugljenika, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0042] U slučaju da je Z -X-CR<5a>R<5b>-, predviđeno je da je X vezan za Ar.
[0043] U slučaju da Z predstavlja -CR<5c>=CR<5d>-, predviđeno je da je C atom sa supstituentom R<5c>vezan za Ar.
[0044] U slučaju da Z predstavlja -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, predviđeno je da je atom C sa supstituentima R<5e>i R<5g>vezan za Ar.
[0045] U slučaju da Z predstavlja -CR<5a>R<5b>-X-, predviđeno je da je atom C sa supstituentima R<5a>i R<5b>vezan za Ar.
[0046] Stručnjaku je jasno da će 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji je vezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena (u definiciji za R<12>) konkretno biti zasićeni prsten. Neograničavajući primeri R<12>su 1-piperidinil, 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-azetidinil, i slično.
[0047] Stručnjaku će biti jasno da, osim ako nije drugačije naznačeno ili jasno iz konteksta, supstituent na 4- do 7-članom monocikličnom aromatičnom prstenu koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma (kao u definiciji za R<13>) (neograničavajući primeri su pirolil, piridinil, furanil, i slično), može da zameni bilo koji atom vodonika na atomu ugljenika prstena ili, gde je to moguće, na atomu azota prstena (u tom slučaju vodonik na atomu azota može biti zamenjen supstituentom). Stručnjaku će biti jasno da isto važi za 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma (kao u definiciji za R<13>) (neograničavajući primeri su indolil, hinolinil, i slično).
[0048] 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma (kao u definiciji za R<13>), može po potrebi biti povezan sa ostatkom molekula formule (I) preko bilo kog dostupnog atoma ugljenika ili azota u prstenu, ako nije drugačije naznačeno. Stručnjaku će biti jasno da isto važi za 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma (kao u definiciji za R<13>).
[0049] U slučaju da atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika u Ar grupi, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova, kako je prikazano strukturom u nastavku:
1
koja je opciono supstituisana prema bilo kom od otelotvorenja. Biće jasno da je ovaj primer neograničavajući.
[0050] Drugi, neograničavajući primeri Ar grupe koja je 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva fuzionisana 6-člana prstena, pri čemu je opciono 1 ili 2 atoma ugljenika zamenjeno atomom azota, prikazani su u nastavku:
od kojih je svaki opciono supstituisan prema bilo kom od otelotvorenja.
[0051] Stručnjaku će biti jasno da je 10 članova 10-člane Ar grupe (10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena, pri čemu je opciono 1 ili 2 atoma ugljenika prstena zamenjeno atomom azota) 10 atoma ugljenika, 9 atoma ugljenika i 1 atom azota, ili 8 atoma ugljenika i 2 atoma azota. Ar je opciono supstituisan prema bilo kom od otelotvorenja.
[0052] Svaki put kada su supstituenti predstavljeni hemijskom strukturom, „---“ predstavlja vezu za povezivanje sa ostatkom molekula formule (I). Linije povučene od supstituenata do sistema prstenova pokazuju da veza može biti vezana za bilo koji od odgovarajućih atoma prstena.
[0053] Na primer
obuhvata bilo koji od sledećih sistema prstenova:
je alternativni prikaz za
[0054] Termin „ispitanik“, kako se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara (npr. mačka, pas, primat ili čovek), poželjnije čoveka, koja jeste, ili je bila, predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
[0055] Termin „terapeutski delotvorna količina“, kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinji ili čoveku, koji traže istraživač, veterinar, lekar ili klinički lekar, što obuhvata ublažavanje ili uklanjanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0056] Termin „kompozicija“ treba da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji se dobija, neposredno ili posredno, od kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
1
[0057] Termin „lečenje“, kako se ovde koristi, treba da se odnosi na sve procese kod kojih može doći do usporavanja, prekidanja, zaustavljanja ili stopiranja progresije bolesti, ali ne mora nužno da ukazuje na potpuno otklanjanje svih simptoma.
[0058] Termin „jedinjenja iz (predmetnog) pronalaska“, kako se ovde koristi, treba da obuhvata jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate.
[0059] Neka od jedinjenja formule (I) mogu takođe postojati u svojim tautomernim oblicima. Termin „tautomer“ ili „tautomerni oblik“ odnosi se na strukturne izomere različite energije koji mogu da se konvertuju iz jednog u drugi putem niskoenergetske barijere. Na primer, protonski tautomeri (poznati i kao prototropni tautomeri) uključuju međusobnu konverziju putem migracije protona, kao što su keto-enolna i imin-enaminska izomerizacija. Valentni tautomeri uključuju međusobnu konverziju putem reorganizacije nekih od vezujućih elektrona.
[0060] Predviđeno je da takvi oblici, u meri u kojoj postoje, iako nisu izričito naznačeni u prethodnoj formuli (I), budu obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska.
[0061] Kako se ovde koristi, svaka hemijska formula u kojoj su veze prikazane samo kao pune linije, a ne kao pune klinaste ili isprekidane klinaste veze, ili je na drugi način naznačeno da ima određenu konfiguraciju (npr. R, S) oko jednog ili više atoma, razmatra svaki mogući stereoizomer ili smešu dva ili više stereoizomera. Kada stereohemija bilo kog konkretnog hiralnog atoma nije naznačena u ovde prikazanim strukturama, svi stereoizomeri su razmatrani i uključeni kao jedinjenja iz pronalaska, bilo kao čisti stereoizomer ili kao smeša dva ili više stereoizomera.
[0062] U prethodnom delu i u nastavku ovog teksta, termin „jedinjenje formule (I)“ treba da uključuje njegove stereoizomere i njegove tautomerne oblike. Međutim, kada je stereohemija, kako je navedeno u prethodnom paragrafu, naznačena putem veza koje su prikazane kao pune klinaste ili isprekidane klinaste veze, ili je na drugi način naznačeno da ima određenu konfiguraciju (npr. R, S), stereoizomer je onda time naznačen i definisan. Biće jasno da se to takođe odnosi na podgrupe formule (I).
[0063] Odatle sledi da pojedinačno jedinjenje može, gde je to moguće, da postoji i u stereoizomernom i u tautomernom obliku.
1
[0064] Termini „stereoizomeri“, „stereoizomerni oblici“ ili „stereohemijski izomerni oblici“ u prethodnom delu i u nastavku ovog teksta koriste se naizmenično.
[0065] Enantiomeri su stereoizomeri koji su međusobni nepreklapajući odrazi u ogledalu. 1: 1 smeša para enantiomera je racemat ili racemska smeša.
[0066] Atropizomeri (ili atropoizomeri) su stereoizomeri koji imaju posebnu prostornu konfiguraciju, usled ograničene rotacije oko jedne veze, usled velike sterne smetnje. Svi atropizomerni oblici jedinjenja formule (I) treba da budu obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska.
[0067] Dijastereomeri (ili dijastereoizomeri) su stereoizomeri koji nisu enantiomeri, tj. nisu povezani kao odrazi u ogledalu. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituenti mogu imati E ili Z konfiguraciju. Supstituenti na dvovalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radikalima mogu imati cis- ili trans-konfiguraciju. Na primer, ako jedinjenje sadrži disupstituisanu cikloalkil grupu, supstituenti mogu imati cis ili trans konfiguraciju. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, atropizomere, dijastereomere, racemate, E izomere, Z izomere, cis izomere, trans izomere i njihove smeše, kad god je to hemijski moguće.
[0068] Značenje svih ovih termina, tj. enantiomeri, atropizomeri, dijastereomeri, racemati, E izomeri, Z izomeri, cis izomeri, trans izomeri i njihove smeše, poznato je stručnjaku.
[0069] Apsolutna konfiguracija je naznačena prema Kan-Ingold-Prelogovom sistemu. Konfiguracija na asimetričnom atomu je naznačena sa R ili S. Razdvojeni stereoizomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označeni sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera u kome obrću ravan polarizovane svetlosti. Na primer, razdvojeni enantiomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označeni sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera u kom obrću ravan polarizovane svetlosti.
[0070] Kada je identifikovan specifični stereoizomer, to znači da je navedeni stereoizomer suštinski bez drugih stereoizomera, tj. povezan je sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, poželjnije manje od 10%, još poželjnije manje od 5%, naročito manje od 2%, a najpoželjnije manje od 1%, drugih stereoizomera. Tako, kada je jedinjenje formule (I), na primer, označeno
1
kao (R), to znači da je jedinjenje suštinski bez (S) izomera. Kada je jedinjenje formule (I), na primer, označeno kao E, to znači da je jedinjenje suštinski bez Z izomera. Kada je jedinjenje formule (I), na primer, označeno kao cis, to znači da je jedinjenje suštinski bez trans izomera.
[0071] Soli jedinjenja formule (I) i njihovi solvati za farmaceutsku upotrebu su oni u kojima je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu naći primenu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su u obim predmetnog pronalaska.
[0072] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli mogu da se formiraju uobičajenim putem, na primer, reakcijom oblika slobodne kiseline ili slobodne baze sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorljiva, nakon čega sledi uklanjanje navedenog rastvarača, ili navedenog medijuma, koristeći standardne tehnike (npr. pod vakuumom, liofilizacijom ili filtracijom). Soli takođe mogu da se pripreme razmenom kontrajona jedinjenja iz pronalaska u obliku soli drugim kontrajonom, na primer, koristeći odgovarajuću jonoizmenjivačku smolu.
[0073] Farmaceutski prihvatljive adicione soli, kako se pominju prethodno ili u nastavku ovog teksta, treba da obuhvataju oblike terapeutski aktivnih netoksičnih kiselih i baznih adicionih soli koje jedinjenja formule (I) i njihovi solvati mogu da grade.
[0074] Odgovarajuće kiseline sadrže, na primer, neorganske kiseline kao što su halovodonične kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline, ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, propanska, hidroksi sirćetna, mlečna, piruvinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, sukcinska (tj. butandionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska, i slične kiseline. Nasuprot tome, navedeni oblici soli tretiranjem odgovarajućom bazom mogu da se konvertuju u oblik slobodne baze.
1
[0075] Jedinjenja formule (I) i njihovi solvati koji sadrže kiseli proton takođe mogu da se konvertuju u svoje oblike adicione soli netoksičnog metala ili amina tretiranjem odgovarajućim organskim i neorganskim bazama.
[0076] Odgovarajući oblici baznih soli obuhvataju, na primer, soli amonijaka, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma, i slično, soli sa organskim bazama, npr. primarnim, sekundarnim i tercijarnim alifatičnim i aromatičnim aminima, kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, hinuklidin, piridin, hinolin i izohinolin; benzatin, N-metil-D-glukamin, soli hidrabamina i soli sa aminokiselinama, kao što su, na primer, arginin, lizin, i slično. Nasuprot tome, oblik soli može da se konvertuje tretiranjem kiselinom u oblik slobodne kiseline.
[0077] Kako bi se izbegla sumnja, termin „parenteralna“ primena obuhvata sve oblike primene osim oralne primene, naročito intravensku (i.v.), intramuskularnu (i.m.) i supkutanu (s.c.) injekciju.
[0078] Termin solvat obuhvata hidrate i adicione oblike rastvarača koje jedinjenja formule (I) mogu da grade, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli. Primeri za takve oblike su, npr. hidrati, alkoholati, i slično.
[0079] Jedinjenja iz pronalaska pripremana u procesima koji su opisani u nastavku mogu da se sintetišu u obliku smeša enantiomera, naročito racemskih smeša enantiomera, koje mogu međusobno da se razdvoje prateći procedure razdvajanja poznate u struci. Postupak razdvajanja enantiomernih oblika jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli od njihovih solvata uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Navedeni stereohemijski čisti izomerni oblici takođe mogu da se dobiju od odgovarajućih stereohemijski čistih izomernih oblika odgovarajućih polaznih supstanci, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifičan stereoizomer, navedeno jedinjenje bi se sintetisalo stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će pogodno koristiti enantiomerno čiste polazne supstance.
1
[0080] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja su identična onima koja su ovde navedena, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različite od atomske mase ili masenog broja koji se obično može naći u prirodi (ili koji se pretežno može naći u prirodi).
[0081] Svi izotopi i izotopske smeše bilo kog konkretnog atoma ili elementa koji su ovde naznačeni razmatraju se u opsegu jedinjenja iz pronalaska, bilo da su prirodni ili sintetički proizvedeni, bilo u prirodnoj zastupljenosti ili u izotopski obogaćenom obliku. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C ,<13>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br i<82>Br. Radioaktivni izotop je poželjno izabran iz grupe<2>H,<3>H,<11>C i<18>F. Poželjnije, radioaktivni izotop je<2>H. Deuterisana jedinjenja naročito treba da budu obuhvaćena opsegom predmetnog pronalaska.
[0082] Određena izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska (npr. ona obeležena sa<3>H i<14>C) korisna su u jedinjenju i za testove distribucije supstrata u tkivu. Tricijumski (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) izotopi su korisni zbog svoje lakoće pripreme i mogućnosti detekcije. Nadalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum (tj.<2>H) može da obezbedi određene terapeutske koristi usled veće metaboličke stabilnosti (npr. produženi poluživot in vivo ili smanjeni dozni zahtevi), te stoga može biti poželjno u nekim okolnostima. Izotopi koji emituju pozitrone, kao što su<15>O,<13>N,<11>C i<18>F, korisni su za preglede pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
[0083] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
2
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil i R<14>;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
Q<8>predstavlja N ili CR<6g>;
Q<9>predstavlja N ili CR<6h>;
Q<10>predstavlja N ili CR<6i>;
Q<11>predstavlja N ili CR<6j>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
2
[0084] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-
4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-
6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
2
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
2
Q<8>predstavlja N ili CR<6g>;
Q<9>predstavlja N ili CR<6h>;
Q<10>predstavlja N ili CR<6i>;
Q<11>predstavlja N ili CR<6j>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0085] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
2
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -
2
NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim - NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3):
2
R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0086] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
1
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3):
R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
2
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0087] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<59>, i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2; R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-
4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-
6cikloalkil, R<13>i R<14>;
4
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
Q<8>predstavlja N ili CR<6g>;
Q<9>predstavlja N ili CR<6h>;
Q<10>predstavlja N ili CR<6i>;
Q<11>predstavlja N ili CR<6j>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0088] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-
4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-
6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
Q<8>predstavlja N ili CR<6g>;
Q<9>predstavlja N ili CR<6h>;
Q<10>predstavlja N ili CR<6i>;
Q<11>predstavlja N ili CR<6j>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
4
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0089] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3);
R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
Q<3>predstavlja N ili CR<6c>;
Q<4>predstavlja N ili CR<6d>;
pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0090] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
4
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-
4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-
6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
naročito, Q<1>i Q<2>predstavljaju CH;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
4
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0091] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2;
R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
4
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja N ili CR<6a>;
Q<2>predstavlja N ili CR<6b>;
naročito, Q<1>i Q<2>predstavljaju CH;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
4
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0092] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
4
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-
4alkil, C3-6cikloalkil, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>predstavljaju C1-4alkil;
R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; R<14>; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil i R<14>;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-4);
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C2-4alkenil, C3-
6cikloalkil, -OH, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>i R<4f>svaki nezavisno predstavlja, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik;
4
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
Q<8>predstavlja CR<6g>;
Q<9>predstavlja CR<6h>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f,>R<6g>i R<6h>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0093] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b->, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3);
R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
1
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
Q<3>predstavlja CR<6c>;
Q<4>predstavlja CR<6d>;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
2
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, - C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim - NR<10>aR<10b>.,
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3);
R<3a>, R<3b>i R<3c>predstavlja -NR<7a>k<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
Q<3>predstavlja CR<6c>;
Q<4>predstavlja CR<6d>;
R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0094] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil; naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
4
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-2);
R<3a>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>, R<6b>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, ili C1-4alkil; i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0095] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil; naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<50>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota; pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
R<10d>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-2);
R<3a>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil; R7a predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>, R<6b>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, ili C1-4alkil; i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0096] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -CH2-;
(iii) Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR5<d>- , -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, - ili -CR<5a>R<5b>-X-;
(iv) R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
(v) X predstavlja -O-;
(vi) R<11>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(vii) Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, naročito jednim supstituentom, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
(viii) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-2);
(ix) R<3a>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
(x) R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik;
(xi) R<4a>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, ili C1-4alkil;
(xii) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xiii) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xiv) R<6a>, R<6b>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, ili C1-4alkil.
[0097] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β;
R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-4);
R<3a>i R<3d>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>, R<4d>i R<4f>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili halo;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
Q<8>predstavlja CR<6g>;
Q<9>predstavlja CR<6h>;
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>;
R<6a>, R<6b>, R<6g>i R<6h>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0098] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -CH2-;
(iii) Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
(iv) R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
(v) X predstavlja -O-;
(vi) Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β;
(vii) R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
(viii) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-4);
(ix) R<3a>i R<3d>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil;
(x) R<7a>predstavlja vodonik;
(xi) R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(xii) R<4a>, R<4d>i R<4f>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili halo;
(xiii) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xiv) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xv) Q<8>predstavlja CR<6g>;
(xvi) Q<9>predstavlja CR<6h>;
1
(xvii) Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>;
(xviii) R<6a>, R<6b>, R<6g>i R<6h>predstavljaju vodonik.
[0099] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β;
R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
2
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik ili halo;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0100] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β;
R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil; R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik ili halo;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
4
[0101] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>;
R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil i R<14>;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0102] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, sa -NH2; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0103] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, sa -NH2; i
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0104] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-;
R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-; Ar predstavlja
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0105] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2- ili -O-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0106] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
1
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-;
R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
Ar predstavlja bilo koji od sledećih 10-članih bicikličnih aromatičnih sistema prstenova:
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
2
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0107] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
Y predstavlja -CH2-;
Z predstavlja -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-;
R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>; R<10d>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0108] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>predstavlja vodonik;
R<2>predstavlja vodonik;
(ii) Y predstavlja -CH2-;
(iii) Z predstavlja -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-;
4
(iv) R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
(v) Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>;
(vi) R<10d>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
(vii) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
(viii) R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
(ix) R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(x) R<4a>predstavlja vodonik;
(xi) Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xii) R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik.
[0109] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja: (i) R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -CH2- ili -O-;
(iii) Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
(iv) R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(v) X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
(vi) R<11>predstavlja vodonik;
(vii) Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
(viii) R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(ix) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
(x) R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
(xi) R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
(xii) R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
(xiii) R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(xiv) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xv) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xvi) R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
(xvii) R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil.
[0110] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -O-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0111] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -O-;
(iii) Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
(iv) R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(v) X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
(vi) R<11>predstavlja vodonik;
(vii) Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
(viii) R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(ix) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
(x) R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
(xi) R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
(xii) R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
(xiii) R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(xiv) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xv) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xvi) R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
(xvii) R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil.
[0112] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2- ili -O-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2
R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
naročito, Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, - CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
1
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0113] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -O-;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
R<11>predstavlja vodonik;
2
Ar predstavlja
naročito, Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, - CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Q<1>predstavlja CR<6a>;
Q<2>predstavlja CR<6b>;
R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0114] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -O-;
(iii) Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
(iv) R<5a>i R<5b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(v) X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-;
(vi) R<11>predstavlja vodonik;
(vii) Ar predstavlja
4
naročito, Ar predstavlja
(viii) Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
(ix) R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(x) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
(xi) R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
(xii) R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
(xiii) R<4a>predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil;
(xiv) R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
(xv) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xvi) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xvii) R<6a>i R<6b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma;
(xviii) R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil.
[0115] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0116] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -O-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0117] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -O-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3;
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0118] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0119] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I), pri čemu
R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
1
Y predstavlja -O-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
R<11>predstavlja vodonik;
Ar predstavlja
Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
R<4a>predstavlja vodonik;
Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0120] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, za koja važi jedno ili više od sledećih ograničenja:
(i) R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil;
2
naročito, R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
(ii) Y predstavlja -O-;
(iii) Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-;
(iv) R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik;
(v) X predstavlja -O-;
(vi) R<11>predstavlja vodonik;
(vii) Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3; naročito, Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i - CF3; konkretnije, Ar predstavlja
redstavlja
(ix) Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1);
(x) R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
(xi) R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
(xii) R<4a>predstavlja vodonik;
(xiii) Q<1>predstavlja CR<6a>;
(xiv) Q<2>predstavlja CR<6b>;
(xv) R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik.
[0121] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<1>i R<2>predstavljaju vodonik.
[0122] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<1>predstavlja -C(=O)-C1-4alkil; R<2>predstavlja -C(=O)-C1-4alkil.
[0123] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Het predstavlja (a-1);
Q<1>predstavlja CH; Q<2>predstavlja CH; i
4
Ar predstavlja
opciono supstituisan prema bilo kom od drugih otelotvorenja.
[0124] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
Het predstavlja (a-1);
Q<1>predstavlja CH; Q<2>predstavlja CH; i
Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom.
[0125] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Y predstavlja -O-.
[0126] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Y predstavlja -CH2- ili -CF2-; naročito, pri čemu Y predstavlja -CH2-.
[0127] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu najviše jedan od Q<1>i Q<2>predstavlja N.
[0128] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>; naročito, pri čemu Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CH.
[0129] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja (a-1); Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>; naročito, pri čemu Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CH.
[0130] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili
Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N.
[0131] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-4).
[0132] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<1>i R<2>predstavljaju vodonik; i Y predstavlja -O-.
[0133] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3).
[0134] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-2).
[0135] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-4).
[0136] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova formule (a-1).
[0137] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<1>i R<2>predstavljaju vodonik; Y predstavlja -O-; i Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova formule (a-1).
[0138] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja opciono supstituisani 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da atom azota ne zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika.
[0139] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0140] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0141] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3c>, R<3b>predstavljaju vodonik; i
R<4a>, R<4c>, R<4b>predstavljaju vodonik, halo, ili C1-4alkil; naročito, R<4a>, R<4c>, R<4b>predstavljaju halo, ili C1-4alkil.
[0142] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>i R<3e>predstavljaju vodonik; i
R<4a>, R<4c>, R<4b>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>predstavljaju vodonik, halo, ili C1-4alkil; naročito
R<4a>, R<4c>, R<4b>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>predstavljaju halo, ili C1-4alkil.
[0143] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3c>, R<3b>predstavljaju vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil; naročito, R<3a>, R<3c>, R<3b>predstavljaju halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<4a>, R<4c>, R<4b>predstavljaju vodonik.
[0144] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>i R<3e>predstavljaju vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil; naročito, R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>i R<3e>predstavljaju halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil;
R<4a>, R<4c>, R<4b>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>predstavljaju vodonik.
[0145] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3c>, R<3b>predstavljaju vodonik, kada su R<4a>, R<4c>, R<4b>različiti od vodonika.
[0146] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>R<3c>, R<3b>, R<3d>, R<3e>predstavljaju vodonik, kada su R<4a>, R<4c>, R<4b>, R<4d>, R<4e>, R<4f>, R<4g>različiti od vodonika.
[0147] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<4a>, R<4c>, R<4b>predstavljaju vodonik, kada su R<3a>, R<3c>, R<3b>različiti od vodonika.
[0148] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<4a>, R<4c>, R<4b>, R<4d>, R<4e>, R<4f>, R<4g>predstavljaju vodonik, kada su R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>, R<3e>različiti od vodonika.
[0149] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
1
Ar je opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0150] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-
4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
naročito, Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, - N(C1-
4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
[0151] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
1 1
Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena sledeće strukture,
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
Biće jasno da
obuhvata bilo koji od sledećih sistema prstenova:
[0152] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
1 2
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0153] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
1
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0154] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0155] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
1 4
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0156] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar
pri čemu je Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0157] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar nije
pri čemu je Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju.
[0158] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
1
pri čemu je Ar supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>.
[0159] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-
4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i opciono je supstituisan halo supstituentom;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom.
[0160] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom.
[0161] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
1
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom.
[0162] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom; konkretno hlorom ili bromom; konkretnije bromom.
[0163] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja (a-1); Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; i Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom; konkretno hlorom ili bromom; konkretnije bromom.
[0164] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i pri
1
čemu je Ar opciono supstituisan drugim supstituentom izabranim sa spiska supstituenata za Ar u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0165] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
opciono supstituisan prema bilo kom od drugih otelotvorenja.
[0166] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, - CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
naročito opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, cijano, -CF3, C1-
4alkiloksi i C1-4alkil;
konkretnije opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, ili -CF3;
konkretnije opciono supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
1
konkretnije supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
još konkretnije supstituisan jednim halo supstituentom;
najkonkretnije supstituisan jednim supstituentom hlorom.
[0167] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
opciono supstituisan prema bilo kom od drugih otelotvorenja.
[0168] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
naročito opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, cijano, -CF3, C1-
4alkiloksi i C1-4alkil;
konkretnije opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, ili -CF3;
1
konkretnije opciono supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
konkretnije supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
još konkretnije supstituisan jednim halo supstituentom;
najkonkretnije supstituisan jednim supstituentom hlorom.
[0169] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja (a-1); i
Ar predstavlja
opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
naročito opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, cijano, -CF3, C1-
4alkiloksi i C1-4alkil;
konkretnije opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, ili -CF3;
konkretnije opciono supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
konkretnije supstituisan sa jednim ili dva halo supstituenta;
još konkretnije supstituisan jednim halo supstituentom;
11
najkonkretnije supstituisan jednim supstituentom hlorom.
[0170] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Het predstavlja (a-1); i
Ar predstavlja
konkretnije, Ar predstavlja
[0171] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
naročito, Ar predstavlja
konkretnije, Ar predstavlja
[0172] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<5b>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik.
[0173] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>.
[0174] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu X predstavlja -O-; Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>.
[0175] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu X predstavlja -O-; Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CR<H>.
[0176] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<5b>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-; naročito, Y predstavlja -CH2-; i Het predstavlja (a-1);
Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>; naročito pri čemu Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CH.
[0177] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<5b>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik; Y predstavlja -O-; i
Het predstavlja (a-1);
Q<1>predstavlja CR<6a>; i Q<2>predstavlja CR<6b>; naročito pri čemu Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CH.
[0178] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Q<2>predstavlja CR<6b>.
[0179] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-.
[0180] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Z predstavlja -O-CH2-.
11
[0181] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-; X predstavlja -O-; i R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik.
[0182] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu X predstavlja -O- ili -NR<11>-; naročito, X predstavlja -O-.
[0183] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0184] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Het predstavlja (a-1); R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0185] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota; pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, - C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim - NR<10a>R<10b>;
R<3a>, R<3b>i R<3c>predstavljaju -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0186] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova;
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, - C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim - NR<10a>R<10b>;
R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>i R<3e>predstavljaju -NR<7a>R<7a>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0187] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<3a>, R<3b>i R<3c>ne predstavljaju halo.
11
[0188] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<3a>, R<3c>, R<3b>, R<3d>i R<3e>ne predstavljaju halo.
[0189] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3b>i R<3c>predstavljaju -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik.
[0190] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<3a>, R<3b>i R<3c>predstavljaju -NH2.
[0191] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota;
pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma
11
ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je
opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, - OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>;
Het predstavlja (a-1); R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0192] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota; pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonil grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>; Het predstavlja (a-1); R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0193] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
11
opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, - OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil;
naročito opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, cijano, -CF3, C1-4alkiloksi i C1-4alkil; konkretnije opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i -CF3;
konkretnije opciono supstituisan jednim halo supstituentom;
konkretnije supstituisan jednim halo supstituentom;
još konkretnije supstituisan jednim supstituentom hlorom.
[0194] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju; naročito pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom kako je definisano u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0195] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
11
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju; naročito pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom kako je definisano u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0196] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju; naročito pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom kako je definisano u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0197] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan na poziciji α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>i -NR<10c>R<10d>; R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-
11
C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i - O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, R<13>i R<14>;
R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N;
navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil;
p predstavlja 1 ili 2;
R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo.
[0198] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan na poziciji α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>i -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na drugoj poziciji halo supstituentom.
[0199] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar izabran iz grupe koju čine:
12
pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan na poziciji α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>i -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na drugoj poziciji halo supstituentom.
[0200] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota; pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan prema bilo kom drugom otelotvorenju; naročito pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom kako je definisano u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0201] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar opciono supstituisan jednim supstituentom kako je definisano u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0202] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu je Ar opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi, i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>.
[0203] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
Ar je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3; konkretnije, Ar predstavlja
još konkretnije, Ar predstavlja
[0204] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Ar predstavlja
Ar je supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -OH, - NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3; konkretnije, Ar predstavlja
još konkretnije, Ar predstavlja
Het predstavlja (a-1); R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
[0205] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu su jedinjenja formule (I) ograničena na jedinjenja formule (I-a1):
[0206] Biće jasno da sve promenljive u strukturi formule (I-a1) mogu da se definišu prema definiciji za jedinjenja formule (I) ili bilo koje njihove podgrupe, kako je navedeno u bilo kom drugom otelotvorenju.
[0207] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu su jedinjenja formule (I) ograničena na jedinjenja formule (I-a1):
12
pri čemu R<3a>predstavlja -NH2; i R<4a>predstavlja vodonik.
[0208] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu su jedinjenja formule (I) ograničena na jedinjenja formule (I-a1):
pri čemu R<3a>predstavlja -NH2; R<4a>predstavlja vodonik; i Ar predstavlja
konkretnije, Ar predstavlja
[0209] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu su jedinjenja formule (I) ograničena na jedinjenja formule (I-a1):
pri čemu
R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -OC1-4alkil;
R<4a>predstavlja vodonik; i
Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom.
[0210] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I-a1)
12
pri čemu
R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -OC1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Z predstavlja -CH2CH2-;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-; naročito -CH2-;
R<4a>predstavlja vodonik; i
Ar predstavlja
pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
12
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0211] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I-a1)
pri čemu
R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -OC1-4alkil;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
Y predstavlja -CH2- ili -CF2-; naročito -CH2-;
R<4a>predstavlja vodonik; i
Ar predstavlja
12
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, - NR<10c>R<10d>; i
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom;
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0212] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi novim jedinjenjima formule (I-a1)
pri čemu
R<1>i R<2>predstavljaju vodonik;
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik;
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-;
Y predstavlja -CH2-;
12
R<4a>predstavlja vodonik; i
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, sa -NH2; i pri čemu je Ar supstituisan na poziciji označenoj sa β, halo supstituentom, naročito Br;
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0213] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-.
[0214] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-.
[0215] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
12
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Het predstavlja (a-1).
[0216] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Het predstavlja (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik.
[0217] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu X predstavlja -O-.
[0218] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
1
Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-;
R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik;
X predstavlja -O-;
Ar predstavlja
pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3;
pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β;
Het predstavlja (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik.
[0219] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
Het predstavlja (a-1);
R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>;
1 1
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik.
[0220] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>predstavljaju -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil.
[0221] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu
R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>predstavljaju -NR<7a>R<7b>;
R<7a>predstavlja vodonik;
R<7b>predstavlja vodonik.
[0222] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-
4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2; i
R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno
1 2
izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil i R<14>.
[0223] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na ova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, ili bilo koju njihovu podgrupu pomenutu u bilo kom drugom otelotvorenju, pri čemu Y predstavlja -CH2-; i Z predstavlja -CH2CH2-.
[0224] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na podgrupu formule (I) kako je definisana u opštim reakcionim šemama.
[0225] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2 i 58.
[0226] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2 i 80.
[0227] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 i 81.
[0228] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 i 247.
[0229] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2 i 58,
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0230] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2 i 80,
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
1
[0231] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 i 81,
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0232] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od jedinjenja 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 i 247
i njegovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima i solvatima.
[0233] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja se sastoji od bilo kojih prikazanih jedinjenja,
i njihovih slobodnih baza, farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i solvata.
[0234] Smatra se da su sve moguće kombinacije prethodno naznačenih jedinjenja obuhvaćene opsegom pronalaska.
Postupci pripreme
[0235] U ovom odeljku, kao i u svim drugim odeljcima, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, reference na formulu (I) takođe uključuju sve njene druge podgrupe i primere kako su ovde definisani.
[0236] Opšta priprema nekih uobičajenih primera jedinjenja formule (I) opisana je u nastavku ovog teksta i u specifičnim primerima, i oni se uopšteno pripremaju od polaznih supstanci koje su komercijalno dostupne ili se pripremaju standardnim sintetičkim postupcima koje stručnjaci uobičajeno koriste. Sledeće šeme treba samo da predstavljaju primere pronalaska, i ni na koji način ih ne treba tumačiti kao ograničenje pronalaska.
[0237] Alternativno, jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu da se pripreme analognim reakcionim protokolima kao što je opisano u opštim šemama u nastavku, u kombinaciji sa standardnim sintetičkim postupcima koje uobičajeno koriste stručnjaci u oblasti organske hemije.
1 4
[0238] Stručnjaku će biti jasno da u reakcijama koje su opisane u šemama može biti neophodno da se zaštite reakcione funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino ili karboksi grupa, kada su one poželjne u krajnjem proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakciji. Uobičajene zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom. To je ilustrovano u specifičnim primerima.
[0239] Stručnjaku će biti jasno da za reakcije opisane u šemama može biti preporučljivo ili neophodno da se reakcija obavi u inertnoj atmosferi, kao, na primer, u atmosferi gasovitog N2, na primer, kada se NaH koristi u reakciji.
[0240] Stručnjaku će biti očito da može biti neophodno da se reakciona smeša ohladi pre obrade reakcije (odnosi se na niz procesa koji su potrebni da za izolovanje i prečišćavanje proizvoda hemijske reakcije, kao što je, na primer, prekidanje reakcije, hromatografija na koloni, ekstrakcija).
[0241] Stručnjaku će biti jasno da zagrevanje reakcione smeše uz mešanje može poboljšati ishod reakcije. U nekim reakcijama, zagrevanje u mikrotalasnoj pećnici može da se koristi umesto uobičajenog zagrevanja kako bi se smanjilo ukupno trajanje reakcije.
[0242] Stručnjaku će biti jasno da druga sekvenca hemijskih reakcija prikazanih u šemama u nastavku može takođe dati željeno jedinjenje formule (I).
[0243] Stručnjaku će biti jasno da intermedijeri i jedinjenja prikazani u šemama u nastavku mogu dalje da se koriste u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjaku.
[0244] Stručnjaku će biti jasno da više jedinjenja formule (I) može da se pripremi koristeći slične sintetičke protokole, kao što je opisano u šemama u nastavku.
[0245] U slučaju da je jedna od polaznih supstanci dostupna u obliku soli, stručnjaku će biti jasno da može biti neophodno da se so prvo tretira bazom, kao što je, na primer, N,N-diizopropiletilamin (DIPEA).
1
[0246] Sve promenljive su definisane kao što je prethodno navedeno, osim ako nije drugačije naznačeno ili jasno iz konteksta.
[0247] Stručnjaku će biti jasno da hemijski postupci analogni onima koji su opisani u šemama 1 do 9 takođe mogu da se primene za dobijanje jedinjenja formule (I), pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova (a-4) ili (a-5). Neki tipični primeri su ilustrovani u specifičnim primerima. Pored toga, ove informacije mogu da se kombinuju sa standardnim sintetičkim postupcima koje uobičajeno koriste stručnjaci za oblast organske hemije, radi dobijanja više jedinjenja formule (I), pri čemu Het predstavlja (a-4) ili (a-5).
[0248] Uopšteno, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme prema šemi 1:
[0249] U šemi 1, „LG1“ je definisan kao odgovarajuća odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odgovarajuća odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je halogen i -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 1 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0250] U šemi 1 obično važe sledeći reakcioni uslovi:
1: Različiti skupovi reakcionih uslova u zavisnosti od definicije R<3a>, R<3b>ili R<3c>:
1
1a: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>halogen, korak 1 može da se preskoči.
1b: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>NR<7a>R<7b>, u prisustvu odgovarajućeg amina formule HNR<7a>R<7b>, sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, H2O, MeOH, ili EtOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, 100-130°C, obično u uslovima mikrotalasne pećnice ili koristeći autoklav za zagrevanje.
1c: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>-O-C1-4alkil, u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila, sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, NaH, kalijum terc-butoksid (tBuOK) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, tetrahidrofuran (THF) na odgovarajućoj temperaturi.
Alternativno u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila kao rastvarača sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, HCl.
1d: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>vodonik, u uslovima hidrogenovanja: pod atmosferom gasovitog H2u prisustvu katalizatora kao što je, na primer, Reni Ni, Pd/C (na primer, 5 mas.% ili 10 mas.%) ili Pt/C (na primer, 5 mas.%) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ili THF;
1e: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>C1-4alkil, u prisustvu odgovarajuće boronske kiseline ili estra kao što je, na primer, metil boronska kiselina sa odgovarajućim katalizatorom kao što je, na primer, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, K3PO4u odgovarajućoj smeši rastvarača kao što je, na primer, dioksan/H2O u odnosu 5 prema 1 na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 100°C;
2: u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je, na primer, 4 M HCl u dioksanu ili 4 M HCl u MeOH, sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, MeOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, sobna temperatura; ili, alternativno, u prisustvu odgovarajuće kiseline kao što je, na primer, trifluorsirćetna kiselina (TFA) u dihlormetanu (DCM) na odgovarajućoj temperaturi, ili sirćetna kiselina u THF i vodi na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, sobna temperatura.
1
3: u prisustvu odgovarajućeg anhidrida kiseline formule (C1-4alkilC=O)2O sa odgovarajućim rastvaračem kao što je piridin na odgovarajućoj temperaturi. Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>NH2, (C1-4alkilC=O)2O može da reaguje sa NH2radi dobijanja intermedijera N(C1-4alkilC=O)2. Takav intermedijer može da se konvertuje u ciljni proizvod u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, MeOH na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, 100-130°C u mikrotalasnoj pećnici ili koristeći autoklav za zagrevanje. Za reakciju može biti korisno prisustvo kiseline, kao što je HCl ili C1-4alkilCO2H.
[0251] Polazne supstance u šemi 1 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u sledećim opštim šemama.
Opšta šema 2a
[0252] Uopšteno, intermedijeri formule III, V i VII, gde Z predstavlja -O-CHR<5a>-, mogu da se pripreme prema šemi 2a. Sve druge promenljive u šemi 2a su definisane u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska. Stručnjaku će biti jasno da je pogodna zaštitna grupa potrebna kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>-NH2ili -NHR<7b>;
1
[0253] U šemi 2a važe sledeći reakcioni uslovi:
1: Micunobuova reakcija:
1a: U prisustvu PPh3sa polimernom podlogom, diizopropil azodikarboksilata (DIAD) ili dietil azodikarboksilata (DEAD) ili Bis(1,1-dimetiletil)-azodikarboksilata (DBAD) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, anhidrovani THF, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, sobna temperatura.
1b: U prisustvu trifenilfosfina (PPh3), DIAD ili DEAD u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, anhidrovani THF, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, sobna temperatura.
1c: U prisustvu cijanometilen tributilfosforana (CMBP) ili cijanometilen trimetilfosforana (CMMP), u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, anhidrovani toluen, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, 80°C.
1
[0254] Polazne supstance u šemi 2a su komercijalno dostupne, ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u sledećim opštim šemama. Stručnjaku će biti jasno da, kada je R<5a>C1-4alkil, različiti izomeri mogu međusobno da se razdvoje koristeći reversno faznu tečnu hromatografiju visokih performansi (RP-HPLC) ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC).
Opšta šema 2b
[0255] Intermedijeri formule II, IV i VI, gde Z predstavlja -X<a>-CHR<5a>-, mogu da se pripreme prema šemi 2b. U šemi 2b, „X<a>“ je definisan kao O ili S; „LG“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen, mezilat (MsO) i tozilat (TosO), poželjno TosO. „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 2b su definisane u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0256] U šemi 2b važe sledeći reakcioni uslovi:
14
1: u prisustvu baze kao što je, na primer, K2CO3, trietilamin (Et3N) ili DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je CH3CN, DCM ili N,N-dimetilacetamid (DMA).
[0257] Polazne supstance u šemi 2b su komercijalno dostupne, ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u sledećim opštim šemama. Stručnjaku će biti jasno da, kada je R<5a>C1-4alkil, različiti izomeri mogu međusobno da se razdvoje koristeći reversno faznu tečnu hromatografiju visokih performansi (RP-HPLC) ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC).
Opšta šema 2c
[0258] Intermedijeri III, V i VII, gde Z predstavlja -X<a>-CHR<5a>-, mogu da se pripreme prema šemi 2c. U šemi 2c, „X<a>“ je definisan kao O ili S. „LG“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen, MsO ili TosO, poželjno TosO. Sve druge promenljive u šemi 2c su definisane u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska. Stručnjaku će biti jasno da je odgovarajuća zaštitna grupa potrebna kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>-NH2ili -NHR<7b>.
[0259] U šemi 2c važe sledeći reakcioni uslovi:
1. 1: u prisustvu baze kao što je, na primer, K2CO3, Et3N ili DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je CH3CN, DCM ili N,N-dimetilacetamid (DMA).
[0260] Polazne supstance u šemi 2c su komercijalno dostupne, ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u sledećim opštim šemama. Stručnjaku će biti jasno da, kada je R<5a>C1-4alkil, različiti izomeri mogu međusobno da se razdvoje koristeći reversno faznu tečnu hromatografiju visokih performansi (RP-HPLC) ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC).
Opšta šema 3
[0261] Uopšteno, intermedijeri u kojima Z predstavlja -X-CHR<5a>-; i u kojima X predstavlja -NH- ili -NR<11>- mogu da se pripreme prema šemi 3. U šemi 3, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 3 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0262] U šemi 3 važe sledeći reakcioni uslovi:
1. 1: u prisustvu odgovarajućeg redukcionog reagensa kao što je, na primer, natrijum triacetoksiborhidrid (NaBH(AcO)3) zajedno sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, DCM, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, sobna temperatura; ili, alternativno, NaBH3CN zajedno sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, MeOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, od sobne temperature do 50°C.
2. 2: u prisustvu odgovarajuće baze kao što je, na primer, NaH, zajedno sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, anhidrovani THF, N,N-dimetilformamid (DMF), DMA, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, od sobne temperature do 50°C.
[0263] Polazne supstance u šemi 3 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu. Stručnjaku će biti jasno da, kada je R<5a>C1-4alkil, različiti izomeri mogu međusobno da se razdvoje koristeći reversno faznu tečnu hromatografiju visokih performansi (RP-HPLC) ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC).
Opšta šema 4
[0264] Uopšteno, intermedijeri u kojima Z predstavlja - C=C-, -CH=CH-, ili -CH2-CH2- mogu da se pripreme prema šemi 4. U šemi 4, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili - SCH3. Sve druge promenljive u šemi 4 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
14
[0265] U šemi 4 važe sledeći reakcioni uslovi:
1. 1: U prisustvu odgovarajućeg amina, kao što je HNR'R" ili NaOR', sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, H2O, MeOH, ili EtOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, od 100-130°C, u mikrotalasnoj pećnici ili koristeći autoklav za zagrevanje.
2. 2: U prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid i bakar(I) jodid u odgovarajućem rastvaraču, kao što je 2-metiltetrahidrofuran, sa odgovarajućom bazom, kao što je, na primer, trietilamin na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 80°C.
3. 3: u prisustvu odgovarajuće soli, kao što je, na primer, tetraetilamonijum hlorid (Et4NCl), u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, na primer, DMF, sa odgovarajućom bazom, kao što je, na primer, DIPEA, i paladijumskim katalizatorom, kao što je, na primer, Pd(OAc)2(paladijum(II) acetat), na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 100°C.
4. 4: u prisustvu atmosfere gasovitog H2i katalizatora, kao što je, na primer, Pd/C (na primer, 5 mas.% ili 10 mas.%) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, na primer, MeOH.
[0266] Polazne supstance u šemi 4 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu.
Opšta šema 5
[0267] Uopšteno, intermedijeri u kojima Y predstavlja CH2ili CF2, ovde nazvan Y<a>, i u kojima Z predstavlja -CH2O- mogu da se pripreme prema šemi 5.
[0268] U šemi 5, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 5 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0269] U šemi 5 važe sledeći reakcioni uslovi:
14
1. 1: u prisustvu baze kao što je, na primer, K2CO3, Et3N ili DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je CH3CN, DCM ili N,N-dimetilacetamid (DMA).
Opšta šema 6
[0270] Uopšteno, intermedijeri u kojima Z predstavlja -CH2- mogu da se pripreme prema šemi 6. U šemi 6, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 6 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0271] U šemi 6 važe sledeći reakcioni uslovi:
1. 1: U prisustvu tozilhidrazida, sa odgovarajućim rastvaračem, kao što je, na primer, MeOH, EtOH ili DCM, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna temperatura.
2. 2: U prisustvu boronske kiseline, sa odgovarajućom bazom kao što je K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, 1,4-dioksan, na odgovarajućoj temperaturi kao što je 90°C.
14
[0272] Polazne supstance u šemi 6 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu.
Opšta šema 7
[0273] Uopšteno, intermedijeri u kojima Z predstavlja -CH2-CH2- mogu da se pripreme prema šemi 7. U šemi 7, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 7 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0274] U šemi 7 obično važe sledeći reakcioni uslovi:
1: U prvom koraku u prisustvu alkenskog prekursora i 0,5 M rastvora 9-borabiciklo(3.3.1)nonana (9-BBN) u THF-u u atmosferi azota, na temperaturi od sobne temperature do refluksa, i sa trajanjem reakcije od 1 do 3 sata. U drugom koraku u prisustvu, na primer, odgovarajućeg Ar-bromida ili Ar-jodida i odgovarajućeg katalizatora, kao što je, na primer, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) i u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je, na primer, trikalijum fosfat, u odgovarajućoj
14
smeši rastvarača, kao što su, na primer THF i voda, na odgovarajućoj temperaturi od 50°C do refluksa, i sa odgovarajućim trajanjem reakcije od 1 do 3 sata.
2: Različiti skupovi reakcionih uslova u zavisnosti od definicije R<3a>, R<3b>ili R<3c>:
2a: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>halogen, korak 1 može da se preskoči.
2b: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>NR<7a>R<7b>, u prisustvu odgovarajućeg amina formule HNR<7a>R<7b>, sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, H2O, MeOH, ili EtOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, 100-130°C, obično u uslovima mikrotalasne pećnice ili koristeći autoklav za zagrevanje.
2c: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>-O-C1-4alkil, u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila, sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, NaH, kalijum terc-butoksid (tBuOK) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, tetrahidrofuran (THF) na odgovarajućoj temperaturi. Alternativno u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila kao rastvarača sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, HCl.
2d: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>vodonik, u uslovima hidrogenovanja: pod atmosferom gasovitog H2u prisustvu katalizatora kao što je, na primer, Reni Ni, Pd/C (na primer, 5 mas.% ili 10 mas.%) ili Pt/C (na primer, 5 mas.%) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ili THF;
2e: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>C1-4alkil, u prisustvu odgovarajuće boronske kiseline ili estra kao što je, na primer, metilboronska kiselina sa odgovarajućim katalizatorom kao što je, na primer, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, i sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, K3PO4, u odgovarajućoj smeši rastvarača kao što je, na primer, dioksan/H2O u odnosu 5 prema 1, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 100°C.
[0275] Polazne supstance u šemi 7 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu.
14
Opšta šema 8
[0276] Uopšteno, intermedijeri u kojima Z predstavlja -CH2-CH2- mogu da se pripreme prema šemi 8. U šemi 8, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen; „LG2“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. „LG3“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen ili -SCH3. Sve druge promenljive u šemi 8 definisane su u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska.
[0277] U šemi 8 obično važe sledeći reakcioni uslovi:
1: Različiti skupovi reakcionih uslova u zavisnosti od definicije R<3a>, R<3b>ili R<3c>:
1a: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>halogen, korak 1 može da se preskoči.
1b: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>NR<7a>R<7b>, u prisustvu odgovarajućeg amina formule HNR<7a>R<7b>, sa odgovarajućim rastvaračem kao što je, na primer, H2O, MeOH, ili EtOH, na odgovarajućoj temperaturi kao što je, na primer, 100-130°C, obično u uslovima mikrotalasne pećnice ili koristeći autoklav za zagrevanje.
1c: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>-O-C1-4alkil, u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila, sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, NaH, kalijum terc-butoksid (tBuOK) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, tetrahidrofuran (THF) na
14
odgovarajućoj temperaturi. Alternativno u prisustvu odgovarajućeg HO-C1-4alkila kao rastvarača sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, HCl.
1d: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>vodonik, u uslovima hidrogenovanja: pod atmosferom gasovitog H2u prisustvu katalizatora kao što je, na primer, Reni Ni, Pd/C (na primer, 5 mas.% ili 10 mas.%) ili Pt/C (na primer, 5 mas.%) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ili THF;
1e: Kada je R<3a>, R<3b>ili R<3c>C1-4alkil, u prisustvu odgovarajuće boronske kiseline ili estra kao što je, na primer, metil boronska kiselina sa odgovarajućim katalizatorom kao što je, na primer, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i sa odgovarajućom bazom kao što je, na primer, K3PO4u odgovarajućoj smeši rastvarača kao što je, na primer, dioksan/H2O u odnosu 5 prema 1 na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 100°C;
2: U prvom koraku u prisustvu alkenskog prekursora i 0,5 M rastvora 9-BBN u THF-u u atmosferi azota, na temperaturi od sobne temperature do refluksa, i sa trajanjem reakcije od 1 do 3 sata. U drugom koraku u prisustvu odgovarajućeg (het)aril bromida ili (het)aril jodida i odgovarajućeg katalizatora, kao što je, na primer, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) i u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je, na primer, trikalijum fosfat, u odgovarajućoj smeši rastvarača, kao što su, na primer, THF i voda, na odgovarajućoj temperaturi od 50°C do refluksa, i sa odgovarajućim trajanjem reakcije od 1 do 3 sata.
[0278] Polazne supstance u šemi 8 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu.
Opšta šema 9
[0279] Uopšteno, intermedijeri prikazani u šemi 9 u kojima Z predstavlja -CH2-CH2- mogu da se pripreme prema šemi 9. U šemi 9, „LG1“ je definisan kao odlazeća grupa kao što je, na primer, halogen. Sve druge promenljive u šemi 9 su definisane u skladu sa opsegom predmetnog pronalaska
1
1. 1: U prvom koraku u prisustvu alkenskog prekursora i 0,5 M rastvora 9-BBN u THF-u u atmosferi azota, na temperaturi od sobne temperature do refluksa, i sa trajanjem reakcije od 1 do 3 sata. U drugom koraku u prisustvu, na primer, odgovarajućeg Arbromida ili Ar-jodida (gde je X Br, odnosno I) i odgovarajućeg katalizatora, kao što je, na primer 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), i u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer, trikalijum fosfat, u odgovarajućoj smeši rastvarača, kao što su, na primer, THF i voda, na odgovarajućoj temperaturi od 50°C do refluksa, i sa odgovarajućim trajanjem reakcije od 1 do 3 sata.
2. 2: U prisustvu anhidrida trifluormetansulfonske kiseline i odgovarajuće baze, kao što je, na primer, piridin, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, na primer, DCM, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, 0°C, u inertnoj atmosferi gasovitog N2.
3. 3: U prisustvu odgovarajuće baze, kao što je, na primer, Cs2CO3, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, na primer, DMF, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je, na primer, sobna temperatura, u inertnoj atmosferi gasovitog N2.
[0280] Polazne supstance u šemi 9 su komercijalno dostupne ili mogu da se pripreme na standardni način koji je očigledan stručnjacima, ili kao što je opisano u specifičnom eksperimentalnom delu.
[0281] U svim ovim pripremama, reakcioni proizvodi mogu da se izoluju iz reakcionog medijuma i, ako je to potrebno, dalje da se prečiste u skladu sa metodologijom koja je uopšteno poznata u struci, poput, na primer, ekstrakcije, kristalizacije, trituracije i hromatografije.
1 1
[0282] Hiralno čisti oblici jedinjenja formule (I) čine poželjnu grupu jedinjenja. Stoga su hiralno čisti oblici intermedijera i njihovi oblici soli naročito korisni u pripremi hiralno čistih jedinjenja formule (I). Enantiomerne smeše intermedijera su takođe korisne u pripremi jedinjenja formule (I) odgovarajuće konfiguracije.
Farmakologija
[0283] Otkriveno je da jedinjenja iz predmetnog pronalaska inhibiraju aktivnost PRMT5.
[0284] Konkretno, jedinjenja iz predmetnog pronalaska se vezuju za enzim PRMT5, i kompetitivno sa prirodnim supstratom SAM (S-adenozil-L-metionin), inhibirajući taj enzim.
[0285] Stoga se predviđa da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korisni za lečenje ili prevenciju, naročito lečenje, bolesti kao što su hematološki poremećaj, metabolički poremećaji, autoimunski poremećaji, kancer, inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, pankreatitis, zatajenje više organa, bolesti bubrega, agregacija trombocita, pokretljivost sperme, odbacivanje transplantata, odbacivanje grafta, povrede pluća, i slično.
[0286] Konkretno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korisni za lečenje ili prevenciju, naročito lečenje, bolesti kao što su alergija, astma, kancer hematopoetskog sistema, kancer pluća, kancer prostate, melanom, metabolički poremećaj, dijabetes, gojaznost, hematološki poremećaj, anemija srpastih ćelija, i slično.
[0287] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korisni za lečenje ili prevenciju, naročito lečenje, bolesti kao što je proliferativni poremećaj, kao što je autoimunska bolest, kancer, benigna neoplazma, ili inflamatorna bolest.
[0288] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korisni za lečenje ili prevenciju, naročito lečenje, bolesti kao što je metabolički poremećaj koji obuhvata dijabetes, gojaznost; proliferativni poremećaj koji obuhvata kancer, kancer hematopoetskog sistema, kancer pluća, kancer prostate, melanom ili kancer pankreasa;
1 2
hematološki poremećaj; hemoglobinopatija; anemija srpastih ćelija; β- talasemija, inflamatorna bolest i autoimunska bolest, npr. reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Šegrenov sindrom, dijareja, gastroezofagealna refluksna bolest, i slično.
[0289] U nekim otelotvorenjima, inhibicija PRMT5 putem obezbeđenog jedinjenja može biti korisna u lečenju ili prevenciji, naročito lečenju, sledećeg neograničavajućeg spiska kancera: kancera dojke, kancera pluća, kancera jednjaka, kancera mokraćne bešike, kancera hematopoetskog sistema, limfoma, meduloblastoma, adenokarcinoma rektuma, adenokarcinoma debelog creva, kancera želuca, kancera pankreasa, kancera jetre, adenoidnog cističnog karcinoma, adenokarcinoma pluća, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, moždanih tumora, hepatocelularnog karcinoma, karcinoma bubrežnih ćelija, melanoma, oligodendroglioma, karcinoma ćelija jajnika i seroznog cistadenoma jajnika.
[0290] Primeri za metaboličke poremećaje koji mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, ali nisu ograničeni na, dijabetes ili gojaznost.
[0291] Primeri za hematološke poremećaje koji mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, ali nisu ograničeni na, hemoglobinopatiju, kao što je bolest srpastih ćelija ili βtalasemija.
[0292] Primeri za kancere koji mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, ali nisu ograničeni na, akustični neurom, adenokarcinom, kancer nadbubrežne žlezde, kancer anusa, angiosarkom (npr. limfangiosarkom, limfangioendotelijalni sarkom, hemangiosarkom), kancer slepog creva, benignu monoklonsku gamopatiju, kancer žučnog trakta (npr. holangiokarcinom), kancer mokraćne bešike, kancer dojke (npr. adenokarcinom dojke, papilarni karcinom dojke, kancer mlečne žlezde, medularni karcinom dojke), kancer mozga (npr. meningiom; gliom, npr. astrocitom, oligodendrogliom; meduloblastom), bronhijalni kancer, karcinoidni tumor, kancer grlića materice (npr. adenokarcinom grlića materice), hordom, horiokarcinom, kraniofaringiom, kolorektalni kancer (npr. kancer debelog creva, kancer rektuma, kolorektalni adenokarcinom), epitelni karcinom, ependimom, endoteliosarkom (npr. Kapošijev sarkom, multiplli idiopatski hemoragijski sarkom), kancer endometriuma (npr. kancer materice, sarkom materice), kancer jednjaka (npr adenokarcinom jednjaka, Baretov adenokarcinom), Juingov sarkom, kancer oka (npr. intraokularni melanom, retinoblastom), familijarnu hipereozinofiliju, kancer žučne kese, kancer želuca (npr. adenokarcinom želuca), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer
1
glave i vrata (npr. karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, oralni kancer (npr. karcinom oralnih skvamoznih ćelija (OSCC), kancer grla (npr. fkarcinom ždrela, kancer larinksa, kancer nazofarinksa, kancer orofarinksa)), kancere hematopoetskog sistema (npr. leukemija, kao što je akutna limfocitna leukemija (ALL) (npr. ALL B-ćelija, ALL T-ćelija), akutna mijelocitna leukemija (AML) (npr. AML B-ćelija, AML T-ćelija), hronična mijelocitna leukemija (CML) (npr. CML B-ćelija, CML T-ćelija) i hronična limfocitna leukemija (CLL) (npr. CLL B-ćelija, CLL T-ćelija); limfom, kao što je Hodžkinov limfom (HL) (npr. HL B-ćelija, HL T-ćelija) i non-Hodžkinov limfom (NHL) (npr. NHL B-ćelija, kao što je difuzni limfom velikih ćelija (DLCL) (npr. difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL)), folikularni limfom, hroničnu lumfocitnu leukemiju/mali limfocitni limfom (CLL/SLL), limfom ćelija omotača (MCL), limfome B-ćelija marginalne zone (npr. limfomi limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom (MALT), nodalni limfom B-ćelija marginalne zone, limfom B-ćelija marginalne zone slezine), primarni medijastinalni B-ćelijski limfom, Burkitov limfom, limfoplazmacitni limfom (tj. „Valdenstromova makroglobulinemija“), imunoblastni limfom velikih ćelija, leukemiju vlasastih ćelija (HCL), prekursorski B-limfoblastni limfom i primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS); i T-ćelijski NHL, kao što je prekursorski T-limfoblastni limfom/leukemija, periferni limfom T-ćelija (PTCL) (npr. kutani limfom T-ćelija (CTCL) (npr. mycosis fungiodes, Sezarijev sindrom), angioimunoblastni limfom T-ćelija, ekstranodalni limfom T-ćelija prirodnih ubica, limfom T-ćelija enteropatskog tipa, limfom T-ćelija nalik supkutanom panikulitisu, anaplastični limfom velikih ćelija); mešavinu jedne ili više prethodno opisanih leukemija/limfoma; i multipli mijelom (MM)), bolest teškog lanca (npr. bolest alfa lanca, bolest gama lanca, bolest mi lanca), hemangioblastom, inflamatorne miofibroblastne tumore, imunocitnu amiloidozu, kancer bubrega (npr. nefroblastom tj. Vilmsov tumor, karcinom bubrežnih ćelija), kancer jetre (npr. hepatocelularni kancer (HCC), maligni hepatom), kancer pluća (npr. bronhogeni karcinom, nemikrocelularni kancer (NSCLC), skvamozni kancer pluća (SLC), adenokarcinom pluća, Luisov karcinom pluća, neuroendokrini tumori pluća: tipični karcinoid, atipični karcinoid, mikrocelularni kancer pluća (SCLC) i neuroendokrini karcinom velikih ćelija), lejomiosarkom (LMS), mastocitozu (npr. sistemska mastocitoza), mijelodisplastične sindrome (MDS), mezoteliom, mijeloproliferativni poremećaj (MPD) (npr. policitemija vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM) tj. mijelofibroza (MF), hronična idiopatska mijelofibroza, hronična mijelocitna leukemija (CML), hronična neutrofilna leukemija (CNL), hipereozinofilni sindrom (HES)), neuroblastom, neurofibrom (npr. neurofibromatoza (NF) tip 1 ili tip 2, švanomatoza), neuroendokrini kancer (npr. gastroenteropankreasni neuroendokrini tumor (GEP-NET),
1 4
karcinoidni tumor), osteosarkom, kancer jajnika (npr. cistadenokarcinom, embrionski kancer jajnika, adenokarcinom jajnika), papilarni adenokarcinom, kancer pankreasa (npr. andenokarcinom pankreasa, intraduktalna papilarna mucinozna neoplazma (IPMN), tumor ćelija ostrvaca), tumori ćelijskih ostrvaca), kancer penisa (npr. Padžetova bolest penisa i skrotuma), pinealom, primitivni neuroektodermalni tumor (PNT), kancer prostate (npr. adenokarcinom prostate), kancer rektuma, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, kancer kože (npr. karcinom skvamoznih ćelija (SCC), keratoakantom (KA), melanom, karcinom bazalnih ćelija (BCC)), kancer tankog creva (npr. kancer slepog creva), sarkom mekog tkiva (npr. maligni fibrozni histiocitom (MFH), liposarkom, maligni tumor perifernog nervnog omotača (MPNST), hondrosarkom, fibrosarkom, miksosarkom), karcinom lojne žlezde, karcinom znojne žlezde, sinoviom, kancer testisa (npr. seminom, embrionalni karcinom testisa), kancer tiroidne žlezde (npr. papilarni karcinom tiroidne žlezde, papilarni tiroidni karcinom (PTC), medularni tiroidni kancer), kancer uretre, vaginalni kancer i kancer vulve (npr. Padžetova bolest vulve).
[0293] Primeri za neurodegenerativne bolesti koje mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, bez ograničenja, bolest motornih neurona, progresivnu supranuklearnu paralizu, kortikobazalnu degeneraciju, Pikovu bolest, Alchajmerovu bolest, demenciju povezanu sa AIDS-om, Parkinsonovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentozu, spinalnu mišićnu atrofiju i cerebelarnu degeneraciju.
[0294] Primeri za kardiovaskularne bolesti koje mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, bez ograničenja, kardijalnu hipertrofiju, restenozu, aterosklerozu i glomerulonefritis.
[0295] Primeri za inflamatorne bolesti koje mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, bez ograničenja, inflamaciju povezanu sa aknama, anemiju (npr. aplastična anemija, hemolitička autoimunska anemija), rinitis, astmu, arteritis (npr. poliarteritis, temporalni arteritis, periarteritis nodosa, Takajasuov arteritis), artritis (npr. kristalni artritis, osteoartritis, psorijazni artritis, gihtni artritis, reaktivni artritis, reumatoidni artritis i Rajterov artritis), bolest gornjeg respiratornog trakta, ankilozirajući spondilitis, amilozu, amiotrofnu lateralnu sklerozu, autoimunske bolesti, alergije ili alergijske reakcije, aterosklerozu, bronhitis, bursitis, hronični prostatitis, konjunktivitis, Šagasovu bolest, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, divertikulitis, dermatomiozitis, dijabetes (npr. dijabetes melitus tip 1, dijabetes melitus tip 2), kožne poremećaje (npr. psorijaza, ekcem, ekcemske reakcije hipersenzitivnosti, opekotine, dermatitis,
1
pruritus (svrab)), endometriozu, Gijen-Bareov sindrom, infekciju, ishemijski srčani udar, Kavasakijevu bolest, glomerulonefritis, gingivitis, hipersenzitivnost, glavobolje (npr. migrenske glavobolje, tenzione glavobolje), ileus (npr postoperativni ileus i ileus prilikom sepse), idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, intersticijalni cistitis (sindrom bolne bešike), gastrointestinalni poremećaj (npr. odabran od čira na dvanaestopalačnom crevu, regionalnog enteritisa, divertikulitisa, gastrointestinalnog krvarenja, eozinofilnih gastrointestinalnih poremećaja (npr. eozinofilni ezofagitis, eozinofilni gastritis, eozinofilni gastroenteritis, eozinofilni kolitis), gastritisa, dijareje, gastroezofagealne refluksne bolesti (GORD, ili njen sinonim GERD), inflamatorne bolesti creva (IBD) (npr. Kronova bolest, ulcerozni kolitis, kolagenozni kolitis, limfocitni kolitis, ishemijski kolitis, diverzioni kolitis, Behčetov sindrom, neodređeni kolitis) i inflamatornog sindroma creva (IBS)), lupus, morfeu, mijasteniju gravis, ishemiju miokarda, multiplu sklerozu, nefrotski sindrom, pemfigus vulgaris, pernicioznu anemiju, čir na dvanaestopalačnom crevu, polimiozitis, primarnu bilijarnu cirozu, neuroinflamaciju povezanu sa moždanim poremećajima (npr. Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest i Alchajmerova bolest), prostatitis, hroničnu inflamaciju povezanu sa kranijalnom radijacionom povredom, inflamatornu bolest karlice, reperfuzionu povredu, regionalni enteritis, reumatsku groznicu, sistemski eritemski lupus, sklerodermu, scierodom, sarkoidozu, spondiloartopatije, Šegrenov sindrom, tiroiditis, odbacivanje transplantata, tendonitis, traumu ili povredu (npr., promrzlina, hemijski iritansi, toksini, ožiljci, opekotine, fizička povreda), vaskulitis, vitiligo i Vegenerovu granulomatozu.
[0296] Inflamatorna bolest je naročito akutna inflamatorna bolest (npr. na primer, inflamacija usled infekcije). Inflamatorna bolest je naročito hronična inflamatorna bolest (npr. stanja usled astme, artritis i inflamatorna bolest creva). Jedinjenja takođe mogu biti korisna u lečenju inflamacije povezane sa traumom i neinflamatornom mijalgijom. Jedinjenja takođe mogu biti korisna u lečenju inflamacije povezane sa kancerom.
[0297] Primeri za autoimunske bolesti koje mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, bez ograničenja, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartopatije, gihtni artritis, degenerativne bolesti zglobova kao što su osteoartritis, sistemski erimatski lupus, Šegrenov sindrom, ankilozirajući spondilitis, nediferencirani spondilitis, Behčetova bolest, hemolitičke autoimunske anemije, amiotrofna lateralna skleroza, amiloza, multipla skleroza, akutni bol u ramenu, psorijaza i juvenilni artritis), astmu, aterosklerozu, osteoporozu, bronhitis, tendonitis, bursitis, bolesti kože (npr. psorijaza, ekcem, ekcemske reakcije hipersenzitivnosti, opekotine,
1
dermatitis, pruritus (svrab)), enurezu, eozinofilnu bolest, gastrointestinalni poremećaj (npr. izabran od čira na dvanaestopalačnom crevu, regionalnog enteritisa, divertikulitisa, gastrointestinalnog krvarenja, eozinofilni gastrointestinalni poremećaji (npr. eozinofilni ezofagitis, eozinofilni gastritis, eozinofilni gastroenteritis, eozinofilni kolitis), gastritisa, dijareje, gastroezofagealne refluksne bolesti (GORD, ili njen sinonim GERD), inflamatorne bolesti creva (IBD) (npr. Kronova bolest, ulcerozni kolitis, kolagenozni kolitis, limfocitni kolitis, ishemijski kolitis, diverzioni kolitis, Behčetov sindrom, neodređeni kolitis) i inflamatornog sindroma creva (IBS)), i poremećaje koji se ublažavaju gastroprokinetičkim agensom (npr. ileus, postoperativni ileus i ileus prilikom sepse; gastroezofagealna refluksna bolest (GORD, ili njegov sinonim GERD); eozinofilni ezofagitis, gastroparezu kao što je dijabetička gastropareza; intoleranciju na hranu i alrgije na hranu i druge funkcionalne poremećaje creva, kao što je neulcerozna dispepsija (NUD) i nekardijalni bol u grudima (NCCP, uključujući kosto-hondritis)).
[0298] U konkretnom otelotvorenju, obezbeđeno jedinjenje može biti korisno u reprogramiranju somatskih ćelija, kao što je reprogramiranje somatskih ćelija u matične ćelije. U konkretnom otelotvorenju, obezbeđeno jedinjenje može biti korisno u razvoju germinativnih ćelija, te se tako predviđa da je korisno u oblasti reproduktivne tehnologije i regenerativne medicine.
[0299] Druge bolesti koje mogu da se leče ili spreče, naročito leče, uključuju, bez ograničenja, infarkt miokarda povezan sa ishemijskom povredom, imunološke povrede, moždani udar, aritmiju, bolesti jetre indukovane toksinima ili povezane sa alkoholom, rinosinuzitis senzitivan na aspirin, cističnu fibrozu, kancerski bol i hematološke poremećaje, na primer, hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju.
[0300] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu imati terapeutske primene u pripremi tumorskih ćelija za radiološku terapiju i hemoterapiju.
[0301] Stoga jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se koriste kao „radiološki senzibilizatori“ i/ili „hemijski senzibilizatori“ ili mogu da se daju u kombinaciji sa drugim „radiološkim senzibilizatorom“ i/ili „hemijskim senzibilizatorom“.
1
[0302] Termin „radiološki senzibilizator“, kako se ovde koristi, definiše se kao molekul, poželjno molekul male molekulske mase, koji se primenjuje na životinjama u terapeutski delotvornoj količini kako bi se povećala senzitivnost ćelija na jonizujuće zračenje i/ili da bi se promovisalo lečenje bolesti koje mogu da se leče jonizujućim zračenjem.
[0303] Termin „hemijski senzibilizator“, kako se ovde koristi, definiše se kao molekul, poželjno molekul male molekulske mase, koji se primenjuje na životinjama u terapeutski delotvornoj količini kako bi se povećala senzitivnost ćelija na hemoterapiju i/ili da bi se promovisalo lečenje bolesti koje mogu da se leče hemoterapijom.
[0304] U literaturi je predloženo nekoliko mehanizama za režim delovanja radiološkog senzibilizatora, uključujući: radiološke senzibilizatore hipoksijskih ćelija (npr. jedinjenja 2-nitroimidazola i jedinjenja benzotriazin dioksida) koji oponašaju kiseonik ili se alternativno ponašaju kao bioreduktivni agensi prilikom hipoksije; radiološke senzibilizatore nehipoksijskih ćelija (npr. halogenovani pirimidini) koji mogu biti analozi DNK baza i poželjno se inkorporiraju u DNK kancerskih ćelija, te tako promovišu radijacijom indukovanu razgradnju molekula DNK i/ili sprečavaju normalne mehanizme popravke DNK; i različiti drugi mogući mehanizmi delovanja su predloženi za radiološke senzibilizatore prilikom lečenja bolesti.
[0305] Brojni protokoli za lečenje kancera trenutno koriste radiološke senzibilizatore zajedno sa rendgenskim zračenjem. Primeri za rendgenski aktivirane radiološke senzibilizatore uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: metronidazol, mizonidazol, dezmetilmizonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicin C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
[0306] RB 6145, nikotinamid, 5-brom dezoksiuridin (BUdR), 5- jod dezoksiuridin (IUdR), brom dezoksicitidin, fluor dezoksiuridin (FudR), hidroksiureu, cisplatin i terapeutski delotvorne analoge i derivate navedenog.
[0307] Fotodinamička terapija (PDT) kancera koristi vidljivo svetlo kao aktivator radijacije agensa za senzibilizaciju. Primeri za fotodinamičke radiološke senzibilizatore uključuju sledeće, bez ograničenja: derivate hematoporfirina, Photofrin, derivate benzoporfirina, kalaj etioporfirin, feoborbid-a, bakteriohlorofil-a, naftalocijanine, ftalocijanine, cink ftalocijanin i terapeutski delotvorne analoge i derivate navedenog.
1
[0308] Radiološki senzibilizatori mogu da se primenjuju zajedno sa terapeutski delotvornom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući, bez ograničenja: jedinjenja koja promovišu inkorporaciju radioloških senzibilizatora u ciljne ćelije; jedinjenja koja kontrolišu dotok lekova, hranljivih materija i/ili kiseonika u ciljne ćelije; hemoterapeutske agense koji deluju na tumor uz dodatno zračenje ili bez njega; ili druga terapeutski delotvorna jedinjenja za lečenje kancera ili drugih bolesti.
[0309] Hemijski senzibilizatori mogu da se primenjuju zajedno sa terapeutski delotvornom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući, bez ograničenja: jedinjenja koja promovišu inkorporaciju hemijskih senzibilizatora u ciljne ćelije; jedinjenja koja kontrolišu dotok lekova, hranljivih materija i/ili kiseonika u ciljne ćelije; hemoterapeutske agense koji deluju na tumor, ili druga terapeutski delotvorna jedinjenja za lečenje kancera ili drugih bolesti. Pokazalo se da su antagonisti kalcijuma, na primer verapamil, korisni u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima za uspostavljanje hemosenzitivnosti u tumorskim ćelijama koje su otporne na prihvaćene hemoterapeutske agense, i za povećanje delotvornosti takvih jedinjenja kod maligniteta osetljivih na lek.
[0310] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu da smanjuju rizik od ponovne pojave kancera.
[0311] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za upotrebu kao lek.
[0312] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za upotrebu u inhibiciji aktivnosti PRMT5.
[0313] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti „antikancerski agensi“, pri čemu taj termin obuhvata „agense protiv rasta tumorskih ćelija“ i „antineoplastične agense“.
[0314] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za upotrebu u lečenju prethodno navedenih bolesti.
1
[0315] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za lečenje ili prevenciju, naročito za lečenje, navedenih bolesti.
[0316] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za lečenje ili prevenciju, naročito za lečenje, bolesti ili stanja posredovanih sa PRMT5.
[0317] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za proizvodnju leka.
[0318] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za proizvodnju leka za inhibiciju PRMT5.
[0319] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju, naročito za lečenje, bilo koje bolesti prethodno navedene u ovom tekstu.
[0320] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, za proizvodnju leka za lečenje bilo koje bolesti prethodno navedene u ovom tekstu.
[0321] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate, koja mogu da se primenjuju na sisarima, poželjno ljudima, za lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti prethodno navedene u ovom tekstu.
[0322] Imajući u vidu korisnost jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i solvata, obezbeđen je postupak za lečenje toplokrvnih životinja, uključujući ljude, obolelih od bilo koje bolesti prethodno navedene u ovom tekstu, ili postupak za prevenciju oboljevanja toplokrvnih životinja, uključujući ljude.
[0323] Navedeni postupci obuhvataju primenu, tj. sistemsku ili topikalnu primenu, poželjno oralnu primenu, delotvorne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli ili solvata, na toplokrvnim životinjama, uključujući ljude.
1
[0324] Osobe sa veštinama u lečenju takvih bolesti mogu da odrede delotvornu terapeutsku dnevnu količinu iz rezultata testova koji su prikazani u nastavku. Delotvorna terapeutska dnevna količina bi bila od oko 0,005 mg/kg do 50 mg/kg, naročito 0,01 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine, konkretnije od 0,01 mg/kg do 25 mg/kg telesne težine, poželjno od oko 0,01 mg/kg do oko 15 mg/kg, poželjnije od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg, još poželjnije od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg, najpoželjnije od oko 0,05 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine. Naročito delotvorna terapeutska dnevna količina može biti od oko 0,01 do 1,00 g dva puta dnevno (BID), konkretnije 0,30 do 0,85 g BID, još konkretnije 0,40 g BID. Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koje se ovde naziva i aktivni sastojak, koja je potrebna za postizanje terapeutskog dejstva će naravno varirati od slučaja do slučaja, na primer, u zavisnosti od konkretnog jedinjenja, načina primene, starosti i stanja primaoca, i konkretnog poremećaja ili bolesti koji se leče.
[0325] Postupak lečenja takođe može da obuhvata primenu aktivnog sastojka u režimu od jednog do četiri unosa dnevno. U ovim postupcima lečenja, jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana pre primene. Kao što je ovde u nastavku opisano, odgovarajuće farmaceutske formulacije su pripremljene poznatim procedurama koristeći dobro poznate i lako dostupne sastojke.
[0326] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, koja bi bila pogodna za lečenje ili prevenciju kancera ili stanja povezanih s kancerom, mogu da se primene samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agensa. Kombinovana terapija obuhvata primenu jedne farmaceutske dozne formulacije koja sadrži jedinjenje formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so ili solvat, i jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa, kao i primenu jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli ili solvata, i svakog dodatnog terapeutskog agensa u zasebnoj farmaceutskoj doznoj formulaciji. Na primer, jedinjenje formule (I), njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so ili solvat, i terapeutski agens mogu da se primene na pacijentu zajedno u jednoj oralnoj doznoj kompoziciji kao što je tableta ili kapsula, ili svaki agens može da se primeni u zasebnim oralnim doznim formulacijama.
[0327] Iako je moguće da se aktivni sastojak primenjuje samostalno, poželjno je da se predstavi u vidu farmaceutske kompozicije.
1 1
[0328] Shodno tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju i, u vidu aktivnog sastojka, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli ili solvata.
[0329] Shodno tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli ili solvata.
[0330] Nosač ili razblaživač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan po osobe koje ga primaju.
[0331] Radi lakoće primene, predmetna jedinjenja mogu biti formulisana u različite farmaceutske oblike u svrhu primene. Jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvati, ili bilo koja njihova podgrupa ili kombinacija, mogu da se formulišu u različite farmaceutske oblike u svrhu primene. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistemsku primenu lekova.
[0332] Za pripremu farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, delotvorna količina konkretnog jedinjenja kao aktivnog sastojka se kombinuje u bliskoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu nosač može imati širok raspon oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu. Farmaceutske kompozicije su poželjne u jediničnom doznom obliku koji je pogodan, naročito, za oralnu, rektalnu, perkutanu primenu, primenu putem parenteralne injekcije ili putem inhalacije. Na primer, kod pripreme kompozicija u oralnom doznom obliku, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, i slično, u slučaju tečnih oralnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, razblaživači, lubrikansi, vezivači, dezintegransi, i slično, u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne jedinične dozne oblike u kojima se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično da obuhvata sterilnu vodu, barem velikim delom, mada drugi sastojci, na primer, za poboljšanje rastvorljivosti, mogu biti uključeni. Mogu da se pripreme, na primer, injektabilni rastvori u kojima nosač uključuje fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Injektabilni rastvori
1 2
koji sadrže jedinjenje formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so ili solvat mogu da se formulišu u ulju radi produženog dejstva. Odgovarajuća ulja za ovu svrhu su, na primer, kikirikijevo ulje, susamovo ulje, ulje semenki pamuka, kukuruzno ulje, sojino ulje, sintetički glicerol estri masnih kiselina dugog lanca, i smeše ovih i drugih ulja. Takođe mogu da se pripreme injektabilne suspenzije, i tada mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, suspendujući agensi, i slično. Takođe su uključeni čvrsti oblici preparata koji su predviđeni za pretvaranje, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike preparata. U kompozicijama koje su pogodne za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za pojačavanje penetracije i/ili odgovarajući kvašljivac, opciono u kombinaciji sa malim udelom odgovarajućih aditiva bilo koje vrste, pri čemu ti aditivi nemaju značajno štetno dejstvo na kožu. Navedeni aditivi mogu olakšati primenu na koži i/ili mogu biti korisni za pripremanje željenih kompozicija. Te kompozicije mogu da se primene na različite načine, npr. kao transdermalni flaster, kao rastvor za nanošenje, kao melem. Kisele ili bazne adicione soli jedinjenja formule (I) pogodnije su za pripremu vodenih kompozicija usled svoje povećane rastvorljivosti u vodi u odnosu na odgovarajući bazni ili kiseli oblik.
[0333] Posebno je pogodno da se prethodno navedene farmaceutske kompozicije formulišu u jediničnom doznom obliku radi lakoće primene i uniformnosti doze. Jedinični dozni oblik, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao pojedinačne doze, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da daje željeno terapeutsko dejstvo u asocijaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri za takve jedinične dozne oblike su tablete (uključujući podeljene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praškova, pločice, supozitorije, injektabilni rastvori ili suspenzije, i slično, i njihovi razdeljeni umnošci.
[0334] Kako bi se povećala rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i solvata u farmaceutskim kompozicijama, može biti korisno da se koriste α-, β- ili γ-ciklodekstrini ili njihovi derivati, naročito hidroksialkil supstituisani ciklodekstrini, npr.2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin ili sulfobutil-β-ciklodekstrin. Takođe, korastvarači kao što su alkoholi mogu da poboljšaju rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku u farmaceutskim kompozicijama.
[0335] U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno sadržati od 0,05 do 99% masenih, poželjnije od 0,1 do 70% masenih, još poželjnije od 0,1 do 50% masenih
1
jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli ili solvata, i od 1 do 99,95% masenih, poželjnije od 30 do 99,9% masenih, još poželjnije od 50 do 99,9% masenih farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu se svi procenti zasnivaju na ukupnoj težini kompozicije.
[0336] Kao još jedan aspekt predmetnog pronalaska, predviđena je kombinacija jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa drugim antikancerskim agensom, naročito za upotrebu kao lek, konkretnije za upotrebu u lečenju kancera ili srodnih bolesti.
[0337] U lečenju prethodnih stanja, jedinjenja iz pronalaska mogu pogodno da se koriste u kombinaciji sa preusmeravanjem imunoloških ćelija na bazi antitela, na primer, preusmeravanjem T-ćelija/neutrofila. To, na primer, može da se ostvari upotrebom bispecifičnih monoklonskih antitela ili veštačkih receptora T-ćelija.
[0338] U lečenju prethodnih stanja, jedinjenja iz pronalaska mogu pogodno da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih medicinskih agensa, konkretnije, sa drugim antikancerskim agensima ili adjuvansima u terapiji kancera. Primeri antikancerskih agensa ili adjuvansa (pomoćni agensi u terapiji) uključuju, ali nisu ograničeni na:
• koordinaciona jedinjenja platine, na primer, cisplatin opciono kombinovan sa amifostinom, karboplatinom ili oksaliplatinom;
• jedinjenja taksana, na primer, paklitaksel, čestice paklitaksela vezane za protein (Abraxane™) ili docetaksel;
• inhibitore topoizomeraze I kao što su jedinjenja kamptotecina, na primer, irinotekan, SN-38, topotekan, topotekan hcl;
• inhibitore topoizomeraze II kao što su antitumorski derivati epipodofilotoksina ili podofilotoksina, na primer, etopozid, etopozid fosfat ili tenipozid;
• antitumorske vinka alkaloide, na primer, vinblastin, vinkristin ili vinorelbin;
1 4
antitumorske nukleozidne derivate, na primer, 5-fluoruracil, leukovorin, gemcitabin, gemcitabin hcl, kapecitabin, kladribin, fludarabin, nelarabin;
alkilujuće agense kao što su azotni iperit ili nitrozourea, na primer, ciklofosfamid, hlorambucil, karmustin, tiotep, mefalan (melfalan), lomustin, altretamin, busulfan, dakarbazin, estramustin, ifosfamid opciono u kombinaciji sa mesnom, pipobromanom, prokarbazinom, streptozocinom, temozolomidom, uracilom;
antitumorske derivate antraciklina, na primer, daunorubicin, doksorubicin opciono u kombinaciji sa deksrazoksanom, doksilom, idarubicinom, mitoksantronom, epirubicinom, epirubicinom hcl, valrubicinom;
molekule koji ciljaju IGF-1 receptor, na primer, pikropodofilin;
derivate tetrakarcina, na primer, tetrokarcin A;
glukokortikoide, na primer, prednizon;
antitela, na primer, trastuzumab (HER2 antitelo), rituksimab (CD20 antitelo), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuksimab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, ekulizumab, ibritumomab tiuksetan, nofetumomab, panitumumab, tozitumomab, CNTO 328;
antagoniste receptora estrogena ili selektivne modulatore receptora estrogena ili inhibitore sinteze estrogena, na primer, tamoksifen, fulvestrant, toremifen, droloksifen, faslodeks, raloksifen ili letrozol;
inhibitore aromataze, kao što je eksemestan, anastrozol, letrazol, testolakton i vorozol;
diferencirajuće agense kao što su retinoidi, vitamin D ili retinolna kiselina, i agense koji blokiraju metabolizam retinolne kiseline (RAMBA), na primer, akutan;
inhibitore DNK metil transferaze, na primer, azacitidin ili decitabin;
1
antifolate, na primer, premetreksed dinatrijum;
antibiotike, na primer, antinomicin D, bleomicin, mitomicin C, daktinomicin, karminomicin, daunomicin, levamizol, plikamicin, mitramicin;
antimetabolite, na primer, klofarabin, aminopterin, citozin arabinozid ili metotreksat, azacitidin, citarabine, floksuridin, pentostatin, tioguanin;
agense koji indukuju apoptozu i antiangiogene agense kao što su Bcl-2 inhibitori, na primer, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 ili dekanska kiselina;
agense koji vezuju tubulin, na primer, kombrestatin, kolhicini ili nokodazol;
inhibitore kinaze (npr. inhibitori EGFR (receptor epitelnog faktora rasta), MTKI (višeciljni inhibitori kinaze), inhibitori mTOR), na primer, flavoperidol, imatinib mezilat, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditozilat, sorafenib, sunitinib, sunitinib maleat, temsirolimus;
inhibitore farnezil transferaze, na primer, tipifarnib;
inhibitore histon deacetilaze (HDAC), na primer, natrijum butirat, suberoil anilidna hidroksaminska kiselina (SAHA), depsipeptid (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, trihostatin A, vorinostat;
Inhibitore puta ubikvitin-proteazoma, na primer, PS-341, MLN .41 ili bortezomib;
Yondelis;
inhibitore telomeraze, na primer, telomestatin;
inhibitore matrične metaloproteinaze, na primer, batimastat, marimastat, prinostat ili metastat.
1
rekombinantne interleukine, na primer, aldesleukin, denileukin diftitoks, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b
inhibitore MAPK
Retinoide, na primer, alitretinoin, beksaroten, tretinoin
arsenik trioksid
asparaginazu
steroide, na primer, dromostanolon propionat, megestrol acetat, nandrolon (dekanoat, fenpropionat), deksametazon
agoniste ili antagoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona, na primer, abareliks, goserelin acetat, histrelin acetat, leuprolid acetat
talidomid, lenalidomid
Merkaptopurin, mitotan, pamidronat, pegademazu, pegazpargazu, rasburikazu
mimetike BH3, na primer, ABT-737
inhibitore MEK, na primer, PD98059, AZD6244, CI-1040
analoge faktora stimulacije kolonije, na primer, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoetin ili njegove analoge (npr. darbepoetin alfa); interleukin 11; oprelvekin; zoledronat, zolendronsku kiselinu; fentanil; bisfosfonat; palifermin
steroidni inhibitor citohrom P450 17alfa-hidroksilaza-17,20-lijaze (CYP17), npr. abirateron, abirateron acetat
1
• inhibitore glikolize kao što je 2-dezoksiglukoza
• inhibitore mTOR kao što su rapamicini i rapalozi, i inhibitore mTOR kinaze
• inhibitore PI3K i dvojne inhibitore mTOR/PI3K
• inhibitore autofagije, kao što su hlorohin i hidroksi-hlorohin
• antitela koja ponovo aktiviraju imunski odgovor na tumore, na primer, nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4) i MPDL3280A (anti-PD-L1).
[0339] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na proizvod koji sadrži kao prvi aktivni sastojak jedinjenje iz pronalaska i kao dodatni aktivni sastojak jedan ili više antikancerskih agensa, kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili rednu upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od kancera.
[0340] Jedan ili više drugih medicinskih agensa i jedinjenje iz predmetnog pronalaska može da se primenjuje istovremeno (npr. u zasebnim ili jedinstvenim kompozicijama) ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. U potonjem slučaju, dva ili više jedinjenja će se primenjivati u periodu i u količini i na način koji su dovoljni da se obezbedi postizanje pogodnog ili sinergijskog dejstva. Biće jasno da će poželjni postupak i redosled primene i odgovarajuće dozne količine i režimi za svaku komponentu kombinacije zavisiti od konkretnog drugog medicinskog agensa i jedinjenja iz predmetnog pronalaska koji se primenjuju, njihovog načina primene, konkretnog tumora koji se leči i konkretnog domaćina koji se leči. Optimalni postupak i redosled primene i dozne količine i režim stručnjaci jednostavno mogu da odrede koristeći uobičajene postupke i imajući u vidu informacije koje su ovde date.
[0341] Stručnjak može da odredi maseni odnos jedinjenja iz predmetnog pronalaska i jednog ili više drugih antikancerskih agensa kada se daju kao kombinacija. Navedeni odnos i tačna doza i učestalost primene zavise od konkretnog jedinjenja iz pronalaska i drugih antikancerskih agensa koji se koriste, konkretnog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja konkretnog pacijenta, načina primene,
1
kao i od drugih lekova koje pojedinac možda uzima, kao što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, jasno je da delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog ispitanika i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje jedinjenja iz ovog pronalaska. Konkretni maseni odnos za predmetno jedinjenje formule (I) i drugi antikancerski agens može biti u rasponu od 1/10 do 10/1, konkretnije od 1/5 do 5/1, još konkretnije od 1/3 do 3/1.
[0342] Koordinaciono jedinjenje platine se pogodno primenjuje u dozi od 1 do 500 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 50 do 400 mg/m<2>, konkretno za cisplatin u dozi od oko 75 mg/m<2>i za karboplatin oko 300 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0343] Jedinjenje taksana se pogodno primenjuje u dozi od 50 do 400 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 75 do 250 mg/m<2>, konkretno za paklitaksel u dozi od oko 175 do 250 mg/m<2>i za docetaksel oko 75 do 150 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0344] Jedinjenje kamptotecina se pogodno primenjuje u dozi od 0,1 do 400 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 1 do 300 mg/m<2>, konkretno za irinotekan u dozi od oko 100 do 350 mg/m<2>i za topotekan oko 1 do 2 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0345] Antitumorski derivat podofilotoksina se pogodno primenjuje u dozi od 30 do 300 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 50 do 250 mg/m<2>, konkretno za etopozid u dozi od oko 35 do 100 mg/m<2>i za tenipozid oko 50 do 250 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0346] Antitumorski vinka alkaloid se pogodno primenjuje u dozi od 2 do 30 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, konkretno za vinblastin u dozi od oko 3 do 12 mg/m<2>, za vinkristin u dozi od oko 1 do 2 mg/m<2>, a za vinorelbin u dozi od oko 10 do 30 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0347] Antitumorski derivat nukleozida se pogodno primenjuje u dozi od 200 do 2500 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 700 do 1500 mg/m<2>, konkretno za 5-FU u dozi od 200 do 500 mg/m<2>, za gemcitabin u dozi od oko 800 do 1200 mg/m<2>i za kapecitabin oko 1000 do 2500 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
1
[0348] Alkilujući agensi, kao što su azotni iperit i nitrozourea, pogodno se primenjuju u dozi od 100 do 500 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 120 do 200 mg/m<2>, konkretno za ciklofosfamid u dozi od oko 100 do 500 mg/m<2>, za hlorambucil u dozi od oko 0,1 do 0,2 mg/kg, za karmustin u dozi od oko 150 do 200 mg/m<2>, a za lomustin u dozi od oko 100 do 150 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0349] Antitumorski derivat antraciklina se pogodno primenjuje u dozi od 10 do 75 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, na primer, 15 do 60 mg/m<2>, konkretno za doksorubicin u dozi od oko 40 do 75 mg/m<2>, za daunorubicin u dozi od oko 25 do 45 mg/m<2>, a za idarubicin u dozi od oko 10 do 15 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0350] Antiestrogeni agens se pogodno primenjuje u dozi od oko 1 do 100 mg dnevno, u zavisnosti od konkretnog agensa i stanja koje se leči. Tamoksifen se pogodno primenjuje oralno u dozi od 5 do 50 mg, poželjno 10 do 20 mg dva puta dnevno, uz dovoljno trajanje terapije za postizanje i održavanje terapeutskog dejstva. Toremifen se pogodno primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom dnevno, uz dovoljno trajanje terapije za postizanje i održavanje terapeutskog dejstva. Anastrozol se pogodno primenjuje oralno u dozi od oko 1 mg jednom dnevno. Droloksifen se pogodno primenjuje oralno u dozi od oko 20-100 mg jednom dnevno. Raloksifen se pogodno primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom dnevno. Eksemestan se pogodno primenjuje oralno u dozi od oko 25 mg jednom dnevno.
[0351] Antitela se pogodno primenjuju u dozi od oko 1 do 5 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, ili kao što je poznato u struci, u slučaju da je drugačije. Trastuzumab se pogodno primenjuje u dozi od 1 do 5 mg po metru kvadratnom (mg/m<2>) telesne površine, naročito 2 do 4 mg/m<2>po ciklusu lečenja.
[0352] Ove doze mogu da se primene, na primer, jednom, dva puta ili više po ciklusu lečenja, koji može da se ponavlja, na primer, na svakih 7, 14, 21 ili 28 dana.
[0353] Sledeći primeri ilustruju predmetni pronalazak. U slučaju da nema konkretne stereohemije naznačene za stereocentar jedinjenja, to znači da je dobijena smeša R i S enantiomera. U slučaju da je u strukturi prisutno više od 1 stereocentra, svaki stereocentar za koji nije naznačena konkretna stereohemija dobijen je kao smeša R i S.
1
[0354] Stručnjaku će biti jasno da su nakon prečišćavanja na koloni željene frakcije obično sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja željenog jedinjenja ili intermedijera.
Primeri
[0355] Nadalje, termin „rt“, „r.t.“ ili „RT“ označava sobnu temperaturu; „Me“ označava metil; „MeOH“ označava metanol; „Et“ označava etil; „EtOH“ označava etanol; „NaH“ označava natrijum hidrid; „DEAD“ označava dietil azodikarboksilat; „HMPT“ označava heksametil fosfor triamid; „Boc2O“ označava terc-butoksikarbonil anhidrid; „Bu'ONO“ označava tercbutil nitrit; „TosOH“ označava 4-metil benzensulfonsku kiselinu; „TosCl“ označava 4-metil benzensulfonil hlorid (takođe p-toluensulfonil hlorid); „CMBP“ označava cijanometilen tributilfosforan; „DBAD“ označava di-terc-butil azodikarboksilat; „LAH“ označava litijum aluminijum hidrid; „NaBH(AcO)3“ ili „NaBH(OAc)3“ označava natrijum triacetoksi borhidrid; „EtOAc“ označava etil acetat; „TEA“ ili „Et3N“ označava trietilamin; „DCM“ označava dihlormetan; „q.s.“ znači dovoljna količina; „Int.“ označava intermedijer; „MeCN“ ili „ACN“ označava acetonitril; „DMF“ označava N,N-dimetil formamid; „DMA“ označava N,N-dimetilacetamid; „DMF-DMA“ označava N,N-dimetilformamid dimetil acetal; „Pd(dppf)Cl2“ označava [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II); „THF“ označava tetrahidrofuran; „C34H28FeP2.Cl2Pd“ označava [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum(ii); „i-PrOH“ ili „iPrOH“ označava 2-propanol; „LC“ označava tečnu hromatografiju; „LCMS“ označava tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju; „HPLC“ označava tečnu hromatografiju visokih performansi; „int.“ označava intermedijer; „prep-HPLC“ označava preparativnu tečnu hromatografiju visokih performansi; „m-CPBA“ označava meta-hlor peroksibenzojevu kiselinu; „TFA“ označava trifluorsirćetnu kiselinu; „m.p.“ označava tačku topljenja; „RP“ označava reversnu fazu; „min“ označava minut(e); „h“ označava sat(e); „PE“ označava petrol etar; „v/v“ znači zapremina kroz zapreminu; „Celite®“ označava dijatomejsku zemlju; „DMSO“ označava dimetil sulfoksid; „SFC“ označava superkritičnu tečnu hromatografiju; „DIPE“ označava diizopropil etar; „dppf“ ili „DPPF“ označava 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; „DIPEA“ ili „DIEA“ označava N,N-diizopropiletilamin; „PPh3“ označava trifenilfosfin; „Et2O“ označava dietil etar; „Pd/C“ označava paladijum na ugljeniku; „Pt/C“ označava platinu na ugljeniku; „Pd(OH)2/C“ označava paladijum hidroksid na ugljeniku; „CPME“ označava ciklopentil metil etar; „Pd2(dba)3“ označava tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum; „DIAD“ označava diizopropil azodikarboksilat; „TMSCF3“ označava trimetil(trifluormetil)silan; „TBAF“ označava
1 1
tetrabutil amonijum fluorid; „psi“ označava funtu sile po kvadratnom inču; „Et4NCl“ označava tetraetil amonijum hlorid; „ekv.“ označava ekvivalent(e); „Pd(OAc)2“ označava paladijum(II) acetat; „AcOH“ označava sirćetnu kiselinu; „DMAP“ označava 4-(dimetilamino)piridin; „t-BuOK“, „<t>BuOK“ ili „KOtBu“ označava kalijum terc-butoksid; „Des-Martinov perjodinan“ označava 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on; „TBDMSCl“ označava terc-butil dimetilsilil hlorid; „PPh3-polimer“ ili „PPh3-pol“ označava trifenilfosfinsku polimernu vezu; „Ph3PCH3Br“ označava metil trifenil fosfonijum bromid; „Bn“ označava benzil; „Bz“ označava benzoil; „p-TSA“ označava 4-metilbenzensulfonsku kiselinu; „BF3.Et2O“ označava kompleks bor trifluorid-etil etar; „9-BBN“ označava 9-borabiciklo[3.3.1]nonan; „Pd-118“ označava dihlor[1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen]paladijum(II); i „TLC“ označava tankoslojnu hromatografiju; „prep-TLC“ označava preparativnu TLC;
„p-MeC6H4SO3H.H2O“ označava hidrat para toluensulfonske kiseline; „PMB“ označava para metoksibenzil; „KOAc“ označava kalijum acetat; „PTSA“ para-toluensulfonsku kiselinu; „MTBE“ označava metil terc-butil etar; „Rh(acac)(eth)2“ označava acetilacetonatobis(etilen)rodijum(I); „(S)-MonoPhos“ označava (S)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioksafosfepin-4-amin; „Tf2O“ označava anhidrid trifluormetansulfonske kiseline; „Mel“ označava metil jodid; „Me2NH“ označava dimetilamin; „Me2NH.HCl“ označava dimetilamin hlorovodoničnu kiselinu; „Me4NCl“ označava tetrametil amonijum hlorid; „MeONa“ označava natrijum metoksid; „Ts“ označava tozil; „MsCl“ označava mezil hlorid; „DIBAH“ označava diizobutil aluminijum hidrid; „TBDMS“ označava terc-butil dimetilsilil; „Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2“ označava [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom; „PPA“ označava polifosfornu kiselinu; „NH2Bn“ označava benzilamin; „Pd(PPh3)2Cl2“ označava dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II).
[0356] Intermedijeri koji sadrže dvostruku vezu sa supstituentima koji mogu biti u E ili Z konfiguraciji prikazani su u jednoj konkretnoj konfiguraciji u eksperimentalnom delu u nastavku. Međutim, osim ako nije izričito naznačeno putem (E) ili (Z), nije poznato da li su ovi intermedijeri dobijeni u E ili Z konfiguraciji ili kao smeša obe konfiguracije. Na primer, intermedijeri 24-26, 29-31, 72-76 i intermedijeri 79-88 mogu biti u E ili Z konfiguraciji, ili mogu biti njihove smeše.
1 2
[0357] Na primer, intermedijeri 44, 97-100, 136-138, 150 i jedinjenja 55, 57, 57a i 61 dobijeni su u E konfiguraciji, i izričito su označeni kao takvi (E) u eksperimentalnom delu u nastavku.
[0358] Za intermedijere koji su korišćeni u sledećem reakcionom koraku kao sirova supstanca ili kao delimično prečišćeni intermedijer, procenjene molske količine (u nekim slučajevima označene sa ≈) naznačene su u reakcionim protokolima koji su opisani u nastavku, ili su alternativno naznačene teorijske molske količine.
A. Priprema intermedijera
[0359] Primer A1
Priprema intermedijera 1
[0360]
[0361] U smešu 6-hlor-7-deazapurinbeta-d-ribozida (25,0 g, 87,5 mmol) u acetonu (330 ml) dodat je 2,2-dimetoksipropan (18,2 g, 175 mmol) i 4-metilbenzensulfonska kiselina (TosOH) (1,51 g, 8,75 mmol) u jednoj porciji na 25°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena na 25°C. Reakcija je deaktivirana sporim dodavanjem zasićenog NaHCO3(100 ml), a zatim je ekstrahovana etil acetatom (125 ml x 5). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (120 ml), osušena pomoću anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elucioni gradijent: DCM/etil acetat od 1:0 do 2:1) radi dobijanja sirovog intermedijera 1 (38,0 g) kao svetložute gume.
1
Primer A2
Priprema intermedijera 3
[0362]
[0363] U rastvor 5-O-terc-butil dimetilsilil-2,3-o-izopropiliden-D-ribofuranoze (intermedijer 2) (24,3 g, 79,8 mmol) u CCl4(12,8 ml, 133 mmol) i toluenu (200 ml) u kapima je dodat HMPT na -50°C tokom 30 minuta. Nakon što je smeša mešana na -50°C tokom 2 sata, reakciona smeša je brzo isprana ledeno hladnim zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i smesta je uz snažno mešanje dodata u smešu praškastog KOH (6,5 g, 117 mmol), 2,4-dihlor-7h-pirolopirimidina (10,0 g, 53 mmol), tris(3,6-dioksaheptil)amina (8,27 ml, 26,6 mmol) i toluena (200 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Rastvarač je zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je tretiran sa 250 ml rastvora NH4Cl i ekstrahovan je etil acetatom (300 ml x 2). Organski slojevi su kombinovani i osušeni pomoću Na2SO4, filtrirani, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 25:1 do 15:1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja željenog intermedijera 3 (6,50 g, sirova supstanca)
[0364] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 3 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 1).
Tabela 1:
1 4
1
Primer A3
Priprema intermedijera 6
[0365]
[0366] Intermedijer 3 (7,00 g, 14,8 mmol) rastvoren je u smeši rastvarača sirćetne kiseline, vode i THF u odnosu od 13:7:3 (100 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na 60°C, što daje 6,8 g sirovog intermedijera 6 zajedno sa nusproizvodom. U rastvor prethodnog sirovog proizvoda u acetonu (50 ml) dodat je 2,2-dimetoksipropan (5 ml, 42 mmol) i 4-metil benzensulfonska kiselina monohidrat (13 mg, 0,07 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na temperaturi ispod 30°C. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1/10 do 1/3) na silika gelu radi dobijanja željenog intermedijera 6 (3,02 g, prinos 34%).
Primer A4
Priprema intermedijera 7
1
[0368] U rastvor intermedijera 4 (9,50 g, 20,9 mmol) u THF-u (82 ml) dodat je 1 M rastvor TBAF u THF-u (41,8 ml, 41,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je uparena do suva. Ostatak je prenet u vodu i ekstrahovan pomoću DCM (150 ml x 2). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 10/1 do 4/1) radi dobijanja željenog intermedijera 7 (3,68 g, prinos 88%)
[0369] Sledeći intermedijer je pripremljen reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 7 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 2).
Tabela 2:
1
Primer A5
Priprema intermedijera 10
[0370]
Korak a)
[0371]
1
U smešu 4,6-dihlor-5-(2,2-dietoksietil)pirimidina (14,0 g, 52,8 mmol) i (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroksimetil)ciklopentan-1,2-diol hidrohlorida (10,7 g, 58,1 mmol) u smeši propan-2-ol/H2O (208 ml, 7:1), u jednoj porciji je dodat Et3N (13,4 g, 132 mmol) na 25°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 90°C tokom 23 sata. Smeša je ohlađena na 50°C i polako je dodata 4 M HCl (24 ml, 106 mmol). Ostatak je zatim mešan na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C, i polako je dodat NaHCO3(14 g, 100 mmol). Dodat je etil acetat (230 ml), nakon čega je dodat poluzasićeni rastvor NaHCO3(dovoljna količina). Organska faza je izolovana i vodena faza je ekstrahovana pomoću etil acetata (230 ml x 2). Kombinovana organska faza je osušena pomoću anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 9 kao žute čvrste supstance (17,4 g, kvantitativni prinos za 2 koraka). Sirovi proizvod je neposredno korišćen u datom stanju u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Korak b)
[0372]
[0373] U smešu intermedijera 9 (17,4 g, ≈52,7 mmol) u acetonu (250 ml) dodat je 2,2-dimetoksipropan (11,0 g, 105 mmol) i TsOH.H2O (908 mg, 5,27 mmol) u jednoj porciji na 25°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena na 25°C i rastvor je koncentrovan pod vakuumom, polako deaktiviran pomoću zasićenog NaHCO3(100 ml), a zatim je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana
1
zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušena pomoću anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucioni gradijent: DCM/etil acetat od 1/0 do 2/1) radi dobijanja intermedijera 10 kao svetložute gume (15,5 g, prinos 89%).
Primer A6
Priprema intermedijera 14
[0374]
Korak a)
[0375]
[0376] U balon osušen u pećnici dodat je 7-brom-4-(metiltio)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin (45,0 g, 184 mmol) i suvi THF (1,20 l) u atmosferi N2. Žuti rastvor je ohlađen na -78°C, i nastala je žuta suspenzija. U reakcionu smešu je u kapima dodat n-BuLi (2,5 M, 79,6 ml) u periodu od 25 minuta na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata, i nastao je žutosmeđi rastvor. U rastvor je dodat prethodno ohlađeni rastvor intermedijera 10 (84,0 g, 201 mmol) u suvom THF (800 ml) iz drugog balona (-78°C) u atmosferi N2. Dobijeni crvenosmeđi rastvor je mešan na -78°C tokom 1,5 h. 2 šarže su paralelno sprovedene. Reakcija je deaktivirana
1
dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (300 ml) na -78°C, i smeša je zatim zagrejana na 10°C. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (500 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silika gel i prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 10/1 do 3:1) radi dobijanja intermedijera 11 (149 g, prinos 56%) kao narandžaste gume.
Korak b)
[0377]
[0378] U rastvor intermedijera 11 (74,0 g, 127 mmol) i trietilsilana (59,9 g, 515 mmol) u DCM-u (1,80 l) uz mešanje je ukapan BF3.Et2O (90,9 g, 640 mmol) na -30∼-20°C.2 šarže su paralelno sprovedene. Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na temperaturi od -30 do -20°C tokom 4,5 sati. Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(2,5 l) uz žustro mešanje (razvijanje gasa). Smeša je mešana tokom 2 sata. Organski sloj je razdvojen, i vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM (200 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml x 2), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, elucioni gradijent: petrol etar:etil acetat: od 12:1 do 8:1), dajući intermedijer 12 kao svetložutu gumu (125,7 g, prinos 83%).
Korak c)
[0379]
1 1
[0380] 1 M BCl3u CH2Cl2(860 ml, 860 mmol) uz mešanje je u kapima dodat na -78°C u rastvor intermedijera 12 (75,0 g, 132 mmol) u DCM-u (1,20 l) tokom 2,5 sata u atmosferi N2. Smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je polako zagrejana na -40°C. Reakciona smeša je sipana u MeOH (2,5 l, 20°C) uz mešanje. Dobijeni crveni rastvor je mešan tokom 3 sata. U smešu je dodata voda (250 ml) i ostavljena je na 20°C tokom 16 h. Rastvor je u porcijama pažljivo sipan na čvrsti NaHCO3(500 g) uz žustro mešanje (razvijanje gasa, boja smeše je od narandžastocrvene postala žuta). Dobijena suspenzija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u iPrOH/CH2Cl2(1:3, 1 l), zatim je filtriran (radi uklanjanja nekih neorganskih soli) i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran petrol etrom (500 ml x 3) radi dobijanja sirovog intermedijera 13 (40,2 g, sirova supstanca) kao narandžaste čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Korak d)
[0381]
[0382] U suspenziju intermedijera 13 (40,2 g, sirova supstanca) i 2,2-dimetoksipropana (34 ml, 277 mmol) u acetonu (600 ml) dodat je TsOH.H2O (5,92 g, 31,10 mmol, 0,23 ekv.) na 25°C (pH = 2). Dobijena smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 sata. Nakon što je ohlađena na
1 2
25°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen između etil acetata (500 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(500 ml). Slojevi su razdvojeni, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (200 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, elucioni gradijent: CH2Cl2/etil acetat od 10/1 do 6/1). Frakcije koje sadrže željeni intermedijer 14 su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (28 g, čistoće oko 80%) ponovo je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat: od 20/1 do 4/1). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen pomoću CH2Cl2(15 ml), zatim je dodat petrol etar/etil acetat (4:1, 200 ml). Smeša je koncentrovana do oko 150 ml, i čvrste supstance su se istaložile. Suspenzija je razblažena petrol etrom do oko 400 ml i mešana tokom 16 sati na 20°C. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana petrol etrom/etil acetatom (20/1, 100 ml). Čvrste supstance su sakupljene i osušene pod visokim vakuumom radi dobijanja čistog intermedijera 14 kao bele čvrste supstance (18,6 g, prinos 42% za 2 koraka).
Primer A7
Priprema intermedijera 15
[0383]
[0384] Intermedijer 1 (10,0 g, ≈28,6 mmol), TEA (12 ml, 85,7 mmol) i DMAP (0,70 g, 5,71 mmol) rastvoreni su u CH2Cl2(100 ml). Dodat je p-toluensulfonil hlorid (10,9 g, 57,1 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U prethodni rastvor je dodata voda (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen na fleš koloni (elucioni
1
gradijent: petrol etar/etil acetat od 1/0 do 3/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 15 kao žutog ulja (14,5 g, prinos 97%).
[0385] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 15 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 3).
Tabela 3:
Primer A8
Priprema intermedijera 18
[0386]
1 4
[0387] Intermedijer 1 (100,0 g, teorijski 307 mmol) rastvoren je u 400 ml 1, 4-dioksana. Zatim je dodato 400 ml amonijum hidroksida (28-30% NH3baze). Smeša je mešana u zaptivenoj epruveti na 100°C tokom 20 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom radi uklanjanja polovine rastvarača. Dodata je voda (200 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (500 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (200 ml x 2), osušeni i koncentrovani radi dobijanja intermedijera 18 kao bele čvrste supstance (93 g, prinos 93%).
[0388] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 18 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 4).
Tabela 4:
1
Primer A9
Priprema intermedijera 23
[0389]
Korak a:
[0390]
1
[0391] U rastvor intermedijera 21 (6,6 g, 9,75 mmol) u THF-u (130 ml) dodat je amonijak (28% u H2O, 65 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C (koristeći autoklav) tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i uparena do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u vodu (100 ml) i DCM (100 ml) i mešan tokom 1 sata. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ponovo ispran pomoću DCM (100 ml) kako bi se uklonile nečistoće. Vodeni sloj je filtriran, i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucioni gradijent: DCM/MeOH od 95:5 do 90:10). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen, dajući intermedijer 22 (3,4 g, sirova supstanca). Sirovi proizvod je neposredno korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Korak b:
[0392]
[0393] U smešu intermedijera 22 (1,0 g, sirova supstanca) u acetonu (32 ml) u jednoj porciji je dodat 2,2-dimetoksipropan (1,78 ml g, 14,5 mmol) i 4-metil benzensulfonska kiselina (0,61 g, 3,19 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i deaktivirana sporim dodavanjem zasićenog NaHCO3(10 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 5). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (120 ml), osušena pomoću MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, dajući intermedijer 23 (0,80 g, sirova supstanca). Sirovi proizvod je neposredno korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
1
Primer A10
Priprema intermedijera 24
[0394]
[0395] Intermedijer 18 (10,0 g, 32,6 mmol) rastvoren je u THF-u (200 ml). Zatim je dodat dimetil formamid dimetilacetal (DMF-DMA) (5,84 g, 49,0 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 24 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je trituriran sa EtOAc (200 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je razdvojen, vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (200 ml x 1), kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan radi dobijanja željenog intermedijera 24 kao žute čvrste supstance (10,5 g, prinos 85%)
[0396] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 24 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 5).
Tabela 5:
1
Primer A 11
[0397]
Korak a:
[0398]
1
[0399] U smešu intermedijera 18 (88,0 g, 287 mmol) i imidazola (39,1 g, 575 mmol) u DMF-u (300,0 ml) u jednoj porciji je dodat TBDMSCl (52,0 g, 345 mmol) na 0°C u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodata je voda (500 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (800 ml x 3). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml). Organska faza je zatim osušena pomoću anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, i organska faza je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat 1:1). Željena frakcija je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 27 kao ulja (120 g, prinos 96%).
Korak b:
[0400]
[0401] U rastvor intermedijera 27 (12,4 g, ≈24,4 mmol) i DMAP (0,30 g, 2,44 mmol) u THF-u (50 ml) ukapavanjem je dodat (BOC)2O (13,3 g, 61,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zatim je ukapavanjem dodat 1 M rastvor TBAF u THF-u (24,4 ml, 24,4 ml). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 18 sati. Reakciona smeša je sipana u 250 ml vode i ekstrahovana je etil acetatom (250 ml x 2). Organski sloj je ispran (voda) i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (elucija: etil acetat / heptan = 50/50). Željena frakcija je sakupljena, i ostatak je mešan u heptanu. Čvrsti proizvod je uklonjen filtracijom i osušen na rt pod sniženim pritiskom, dajući intermedijer 28 (10,2 g, prinos 83%) kao čvrsti proizvod.
1
[0402] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 28 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 23).
Tabela 23
Primer A12
Priprema intermedijera 29
[0403]
[0404] U reakcionu smešu intermedijera 24 (15,0 g, 41,7 mmol), Et3N (11,6 ml, 83,3 mmol) i DMAP (509 mg, 4,17 mmol) u DCM-u (200 ml) dodat je p-toluensulfonil hlorid (8,74 g, 45,9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodata voda (100 ml), organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je
1 1
ekstrahovan pomoću EtOAc (100 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja sirovog intermedijera 29 kao smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[0405] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 29 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 6)
Tabela 6:
1 2
Primer A12b
Priprema intermedijera 32
[0406]
[0407] Intermedijer 28 (4,5 g, 8,89 mmol), TEA (2,70 g, 26,6 mmol), DMAP (0,54 g, 4,4 mmol) i DCM (40 ml) mešani su u ledenom kupatilu. Ukapavanjem je dodat p-toluensulfonil hlorid (3,39 g, 17,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je uparen i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 98% DCM 2% MeOH) radi dobijanja intermedijera 32 (5,6 g, prinos 95%).
Primer A13
Priprema intermedijera 33
[0408]
1
[0409] U smešu intermedijera 1 (2,00 g, teorijski 6,18 mmol) u DCM-u (40 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (5,24 g, 12,36 mmol) u jednoj porciji na 0°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. U smešu je dodat Na2S2O3(4 g) u zasićenom NaHCO3(20 ml) i mešan tokom 10 min. Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (20 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml x 2), osušena anhidrovanim MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 33 (1,80 g, sirova supstanca) kao svetložute gume. Sirovi proizvod je neposredno korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[0410] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 33 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 7).
Tabela 7:
1 4
Primer A14
Priprema intermedijera 37
[0411]
[0412] U rastvor intermedijera 33 (6,5 g, sirova supstanca, ≈15,46 mmol) u THF-u (200 ml) u kapima je dodat MeMgBr (1 M, 18,55 ml, 18,55 mmol) na -78°C u atmosferi N2. Smeša je
1
mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao žute čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: petrol etar/EtOAc od 40:1 do 10:1). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 37 kao svetložutog ulja (700 mg sirovo; i 3 g sirovo sa više nečistoća).
Primer A15
Priprema intermedijera 38
Postupak 1
[0413]
[0414] U smešu metiltrifenil fosfonijum bromida (4,87 g, 13,62 mmol) u THF-u (500 ml) ukapavanjem je dodat t-BuOK (11,4 ml, 1 M u THF-u, 1,27 g, 11,35 mmol,) na 0°C u atmosferi N2. Suspenzija je postala jarko žuta i mešana je na 0°C tokom 0,5 h i zatim zagrejana na 25°C tokom 0,5 h. Smeša je ohlađena na -40°C. Rastvor intermedijera 35 (1,46 g, teorijski 4,54 mmol) u THF-u (130,0 ml) dodat je ukapavanjem i zatim mešan na -20°C tokom 1 h, nakon toga, smeša je zagrevana na 25°C tokom 2 h. U smešu je dodat zasićeni NH4Cl (300 ml), i mešana je tokom 10 min. Slojevi su razdvojeni, i vodena faza je ekstrahovana DCM-om (300 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml), osušena anhidrovanim MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ISCO®; 80 g SepaFlash® fleš kolona silika gela, elucioni gradijent: od 0 do 15% etil acetat/petrol etar). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen. Intermedijer 38 je dobijen kao beličasta čvrsta supstanca (530 mg, prinos 36%).
1
[0415] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 38 (postupak 1) koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 8).
Tabela 8:
Postupak 2
[0416]
1
[0417] Rastvor intermedijera 35 (10,0 g, teorijski 31,1 mmol) u THF-u (100 ml) ukapavanjem je dodavan pod atmosferom N2tokom 30 minuta u rastvor bis(jodcink)metana u THF-u (180 ml, 0,31 M, 55,9 mmol, pripremljen prema proceduri koja je opisana u publikaciji Tetrahedron 2002, 58, 8255-8262), mešanje je nastavljeno do potpune konverzije (približno 2 sata). Reakciona smeša je deaktivirana sporim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, prilikom čega je uočen nastanak soli. Pre ekstrakcije (EtOAc, 2 x 200 ml), soli su ponovo rastvorene dodavanjem vodenog rastvora amonijaka (25%). Kombinovane organske faze su isprane vodenim rastvorom natrijum bisulfita i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušene pomoću anhidrovanog MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlormetan/EtOAc 95/5) radi dobijanja intermedijera 38 kao beličaste čvrste supstance (6,9 g, 66%).
Postupak 3
Korak 1
Priprema intermedijera 408
[0418]
[0419] Acetilacetonatobis(etilen)rodijum(I) (0,837 g, 3,24 mmol) i (R)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioksafosfepin-4-amin (2,91 g, 8,11 mmol) rastvoreni su u
1
EtOH (625 ml) u atmosferi azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i produvana gasovitim azotom tokom 15 minuta. Zatim su dodati (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-dihidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioksol-4-on (25 g, 162,16 mmol) i kalijum vinil trifluorborat (45,73 g, 324,33 mmol), i reakciona smeša je zatim mešana i refluktovana tokom 4 sata. Reakciona smeša (suspenzija) je ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je uklonjen filtracijom preko sloja celita i ispran etanolom. Rastvarači iz filtrata su uklonjeni uparavanjem. 1 l heptana je dodat u ostatak. Dobijena suspenzija je filtrirana preko sloja celita i isprana smešom heptana, što daje tamnosmeđi čvrsti ostatak. Filtrat je tri puta ispran sa 300 ml NH4OH, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen pomoću MgSO4, filtriran, i rastvarači iz filtrata su upareni, dajući intermedijer 408 (16,18 g, prinos 51%).
Korak 2
Priprema intermedijera 409
[0420]
[0421] Rastvor intermedijera 408 (16,18 g, 82,58 mmol) u THF-u (200 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodat u 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF-u (24,78 ml, 1 M, 24,78 mmol) u THF-u (400 ml) na -78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C u atmosferi azota tokom 30 minuta. Reakcija je deaktivirana ukapavanjem acetona (6,1 ml), zatim 50 ml vode na -78°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, a zatim je dodato 400 ml EtOAc. Smeša je žustro tresena. Organski sloj je razdvojen, tri puta ispran vodom, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen pomoću MgSO4, filtriran, i rastvarači iz filtrata su upareni. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje, koristeći etil acetat i heptan kao eluent sa gradijentom koji polazi od 100%
1
heptana i završava se sa 50% heptana i 50% etil acetata. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući intermedijer 409 (10,77 g, prinos 71%).
Korak 3
Priprema intermedijera 410
[0422]
[0423] Rastvor Tf2O (13,31 ml, 1,71 g/ml, 80,93 mmol) u DCM-u, anhidrovani (60 ml), dodat je u smešu intermedijera 409 (9,94 g, 53,95 mmol) i anhidrovanog piridina (85 ml) u anhidrovanom DCM-u (140 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i zatim je dodato 75 ml hladne vode. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je tri puta ispran sa 75 ml vode, osušen pomoću MgSO4, filtriran, i rastvarači su upareni, i zajedno upareni sa 200 ml toluena. Ostatak je rastvoren u heptanu i etil acetatu i prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje, koristeći etil acetat i heptan kao eluent sa gradijentom koji polazi od 100% heptana i završava se sa 50% heptana i 50% etil acetata. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući intermedijer 410 (13,0 g, prinos 67%).
Korak 4
Priprema intermedijera 411
[0424]
2
[0425] Smeša 4-hlor-7H-pirolo[2,3-D]pirimidina (100 g, 651 mmol) i KOtBu (73,07 g, 651 mmol) u THF-u (1 l) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvarači su upareni. Ostatak je trituriran u DIPE. Bele čvrste supstance su uklonjene filtracijom i osušene pod vakuumom na 30°C, dajući intermedijer 411 (112,6 g, prinos 90%).
Korak 5
Priprema intermedijera 38
[0426]
[0427] Rastvor intermedijera 410 (13 g, 41,1 mmol) u DMF-u (50 ml) u kapima je uz mešanje dodat u rastvor intermedijera 411 (7,88 g, 41,1 mmol) u DMF-u (150 ml) na 0°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim je mešana tokom 18 sati. Dodata je još jedna količina intermedijera 411 (1,57 g, 8,22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u laboratorijsku čašu sa ledom i vodom (∼0,5 l). Dobijena suspenzija je mešana tokom 2 sata i zatim filtrirana. Ostatak je tri puta ispran vodom i zatim osušen pod vakuumom na 50°C, dajući intermedijer 38 kao belu čvrstu supstancu (8,75 g, prinos 65%).
2 1
Primer A 54
Priprema intermedijera 433
[0428]
[0429] Rastvor intermedijera 38 (18,3 g, 57,22 mmol) u smeši vodenog amonijaka (25%, 100 ml) i THF-a (100 ml) zagrevan je u zaptivenom metalnom sudu za rad pod pritiskom na 110°C do potpune konverzije (∼16 h). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega su dodati etil acetat i zasićeni vodeni rastvor soli. Oba sloja su razdvojena, a vodeni sloj je jednom ekstrahovan etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom soli, osušene anhidrovanim MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 433 kao svetložute čvrste supstance (17,2 g, 100%) koja je korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[0430] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 433 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 24
Tabela 24:
2 2
Primer A16
Priprema intermedijera 41
[0431]
[0432] U rastvor kalijum terc-butoksida (1,28 g; 11,4 mmol) u THF-u (30 ml) na -78°C dodat je rastvor dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonata (1,72 g; 11,4 mmol) u THF-u (5 ml). Rastvor je mešan tokom 5 min i zatim je dodat rastvor intermedijera 33 (1,90 g; teorijski 5,87 mmol) u THF-u (20 ml). Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu, i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dodati su voda i EtOAc, organski sloj je razdvojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i uparen pod vakuumom. Ostaci su prečišćeni pomoću preparativne LC (nepravilni SiOH 15-40 µm, 80 g Grace, DCM za nanošenje, mobilna faza gradijent elucije:
2
heptan: 10% MeOH u EtOAc od 90:10 do 70:30). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 41 kao bezbojnog ulja (1,08 g, prinos 58%).
Primer A17
Priprema intermedijera 43
[0433]
[0434] U rastvor intermedijera 42 (9,2 g, 34,114 mmol) u acetonu (100 ml) dodat je 2,2-dimetoksipropan (7,1 g, 68,118 mmol) i p-TSA (1,8 g, 10,184 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana vodenim NaHCO3(pH do 7-8), zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen vodom (100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Organski sloj je osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 8/1 do 2/1). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 43 kao bledožute čvrste supstance (9,5 g, prinos 90%).
Primer A18
Priprema intermedijera 44
[0435]
2 4
[0436] Rastvor intermedijera 1 (2,00 g, teorijski 6,18 mmol) u DCM-u (30,00 ml) ukapavanjem je dodat u suspenziju Des-Martinovog perjodinana (3,14 g, 7,41 mmol) u DCM-u (30,00 ml) na 0°C u atmosferi N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je do završetka oksidacije (2 sata). Nakon toga, dodati su MeOH (60 ml) i tozilhidrazid (1,50 g, 8,03 mmol) i mešanje je nastavljeno još 3 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, organska faza je razdvojena i isprana zasićenim Na2CO3, osušena anhidrovanim MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: dihlormetan / metanol od 100:0 do 98,5:1,5). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 44 kao belog praha (2,60 g, prinos 70%; (E)).
[0437] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 44 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 25
Tabela 25
2
Primer A 55
Priprema intermedijera 224
[0438]
Korak 1:
Priprema intermedijera 222
[0439] DIAD (7,6 ml, 38,4 mmol, 2,5 ekv.) dodat je u rastvor intermedijera 2 (5,0 g, 15,3 mmol, 1,0 ekv.), trifenilfosfina (10,0 g, 38,4 mmol, 2,5 ekv.) i aceton cijanohidrina (5,6 ml, 61,4 mmol, 4,0 ekv.) u anhidrovanom THF-u (75 ml) na r.t. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata i zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na normalnoj fazi koristeći heptan i DCM kao eluent (kolona SiO2, gradijent:
2
50% do 100% DCM, izokratski 100% DCM) a zatim preparativnom reversno faznom fleš hromatografijom koristeći acetonitril i vodu sa 0,2% NH4HCO3kao eluent radi dobijanja intermedijera 222 kao belog čvrstog proizvoda (2,8 g, 8,5 mmol, prinos 55%)
Korak 2:
Priprema intermedijera 223 i intermedijera 224
[0440] Rastvor intermedijera 222 (1,54 g, 4,6 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM-u osušen je preko noći iznad molekulskih sita i filtriran. Filtrat je ohlađen na -78°C i zatim je ukapavanjem dodat 1 M DIBAH u DCM-u (4,6 ml, 4,6 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na -78°C, zatim je dodato još 1 M DIBAH u DCM-u (0,46 ml, 0,46 mmol, 0,1 ekv.) i mešano tokom još 1,5 sati, zatim je deaktivirana natrijum acetatom (4,2 g, 51,2 mmol, 11,1 ekv.) i sirćetnom kiselinom (4,2 ml, 73,4 ml, 16,0 ekv.) u smeši voda/THF (57 ml/12 ml). Nakon deaktivacije, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana sve dok se sav led nije istopio. Slojevi su razdvojeni, i vodena faza je zatim ekstrahovana dva puta DCM-om (30 ml). Organske faze su kombinovane, dva puta isprane zasićenim vodenim rastvorom soli, osušene iznad MgSO4i filtrirane. U dobijeni filtrat koji sadrži intermedijer 223 dodat je MeOH (50 ml), p-toluensulfonil hidrazid (1,1 g, 6,0 mmol, 3 ekv.) i mešan je na r.t. tokom 40 minuta. Reakciona smeša je tri puta isprana zas. NaHCO3, dva puta zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na normalnoj fazi koristeći heptan i EtOAc kao eluent (gradijent: 40% do 60% EtOAc radi dobijanja sirovog proizvoda. Smeša je dalje prečišćena fleš hromatografijom na normalnoj fazi koristeći EtOAc i heptan kao eluent (kolona SiO2, gradijent: 40% do 60% EtOAc) radi dobijanja intermedijera 224 (0,5 g, 0,6 mmol, prinos: 14%).
Primer A19
Priprema intermedijera 45
[0441]
2
[0442] Intermedijer 1 (300 mg, teorijski 0,921 mmol), 7-hinolinol (160 mg, 1,11 mmol) i polimerno vezani trifenil fosfin (∼3 mmol/g nanetog trifenil fosfina, 0,8 g, 2,4 mmol) mešani su u anhidrovanom THF-u (12 ml) u atmosferi N2. Nakon toga, ukapavanjem je dodat DIAD (0,465 g, 2,30 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati u atmosferi N2. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje. Ostatak je ispran pomoću MeOH. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar/etil acetat od 10/1 do 3/1). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja sirovog intermedijera 45 kao ulja (342 mg).
[0443] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 45 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 9).
Tabela 9:
2
2
21
Primer A19b
Priprema intermedijera 59
[0444]
[0445] Diizopropil azodikarboksilat (0,221 ml, 1,125 mmol) uz mešanje je ukapavanjem dodat u suspenziju intermedijera 1 (0,27 g, 0,80 mmol), 3-bromhinolin-7-ola (0,18 g, 0,80 mmol) i trifenilfosfinske smole (0,375 g, 3 mmol/g, 1,125 mmol) u THF-u (8 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj Dicalite®. Ostatak je ispran metanolom. Rastvarači iz filtrata su uklonjeni uparavanjem. Ostatak je u datom stanju korišćen u sledećem koraku.
Primer A20
Priprema intermedijera 61
[0446]
[0447] Smeša intermedijera 1 (2,46 g, teorijski 7,54 mmol), 2-metilhinolin-7-ola (1,2 g, 7,54 mmol) i PPh3(5,93 g, 22,6 mmol) u suvom THF-u (40 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Ukapavanjem je dodat DIAD (4,57 g, 22,6 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U smešu je dodata voda (80 ml) i ekstrahovana je pomoću EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1:20 do 1:1). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 61 (3,0 g, sirova supstanca). Sirovi intermedijer 61 je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[0448] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 61 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 10).
Tabela 10:
21
21
Primer A21
Priprema intermedijera 71
[0449]
[0450] U rastvor intermedijera 1 (1,00 g, ≈2,92 mmol) i 2-naftola (463 mg, 3,21 mmol) u toluenu (30 ml) dodat je CMBP (1,15 ml, 4,38 mmol). Rastvor je zagrevan na 80°C tokom 18 sati, i zatim je ohlađen na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom. Ostaci su prečišćeni pomoću preparativne LC (nepravilni SiOH 15-40 µm, 120 g Grace, DCM taloženje, gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 80/20 do 70/30) radi dobijanja intermedijera 71 kao bezbojne gume (1,00 g, prinos 76%).
Primer A22
Priprema intermedijera 72
[0451]
21
[0452] Smeša PPh3(9,07 g, 34,6 mmol) i DEAD (4,82 g, 27,7 mmol) u THF-u (100 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je dodat intermedijer 24 (5,0 g, teorijski 13,8 mmol), nakon toga 2-hlorhinolin-7-ol (2,98 g, 16,6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc (100 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom (elucija: petrol etar/EtOAc = 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 72 kao čvrste supstance (6,0 g, prinos 83%).
Primer A23
Priprema intermedijera 73
[0453]
[0454] U rastvor intermedijera 24 (700 mg, teorijski 1,94 mmol) i 4-metilhinolin-7-ola (370 mg, 2,32 mmol) u THF-u (20 ml) dodati su trifenilfosfin (624 mg, 2,71 mmol) i DBAD (711 mg, 2,71 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je uparena pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena putem preparativne LC (nepravilni SiOH, 15-40 µm, 50 g, Merck, suvo nanošenje (Celite®) gradijent mobilne faze: od 80% heptana, 18%
21
EtOAc, 2% MeOH do 10% heptana, 81% EtOAc, 9% MeOH) radi dobijanja intermedijera 73 kao beličaste pene (697 mg, prinos 67%).
[0455] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 73 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 12).
Tabela 12:
21
Primer A24
Priprema intermedijera 77
[0456]
[0457] Cezijum karbonat (2,18 g, 6,70 mmol) dodat je u rastvor intermedijera 17 (1,15 g, ≈2,23 mmol) i 3-bromhinolin-7-ola (0,5 g, 2,23 mmol) u DMF-u (25 ml). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa H2O (100 ml) i filtrirana. Dobijeni ostatak je ispran sa H2O (30 ml) i osušen pod sniženim pritiskom radi dobijanja željenog sirovog intermedijera 77 kao bledožute čvrste supstance (1,1 g).
21
[0458] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 77 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 13).
Tabela 13:
22
Primer A25
Priprema intermedijera 79
[0459]
[0460] U rastvor intermedijera 29 (500 mg, sirov, ≈0,67 mmol) u DMF-u (20 ml) dodati su 3-metoksihinolin-7-ol (187 mg, 0,80 mmol) i Cs2O3(652 mg, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je deaktivirana vodom (80 ml) i ekstrahovana DCM-om (50 ml x 3). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog intermedijera 79 kao žutog ulja (650 mg).
[0461] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 79 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 14).
Tabela 14:
22
Primer A26
Priprema intermedijera 89
[0462]
22
[0463] Intermedijer 32 (48,3 g, ≈67,99 mmol) rastvoren je u 400 ml DMF-a.7-Br-hinolin-7-ol (16,03 g, ≈67,98 mmol) i Cs2CO3(44,33 g, 135,97 mmol) dodati su u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je sipana u 1000 ml hladne vode i ekstrahovana je pomoću EtOAc (2× 600 ml). Organski sloj je ispran vodom (300 ml x 2), osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran, i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog intermedijera 89 (52 g) kao ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0464] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 89 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 26
Tabela 26
22
22
22
22
Primer A27
Priprema intermedijera 90
[0465]
[0466] Smeša intermedijera 15 (893 mg, ≈1,68 mmol), 7-hinolintiola (1,6 g, 3,374 mmol, sirov) i Cs2CO3(1,21 g, 3,72 mmol) u DMF-u (20 ml) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom (100 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (200 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na fleš koloni (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 100/0 do 1/1) radi dobijanja željenog jedinjenja intermedijera 90 (170 mg, prinos 20%) kao beličaste čvrste supstance.
2
Primer A28
Priprema intermedijera 91
[0467]
[0468] 7-aminohinolin (Ar-NH2u prethodnoj šemi) (700 mg, 4,85 mmol) dodat je u rastvor intermedijera 33 (2,20 g, teorijski 6,80 mmol) u DCM-u (45 ml) i sirćetnoj kiselini (278 µl, 4,85 mmol). Rastvor je mešan tokom 10 min, zatim je dodat triacetoksi borhidrid (2,98 g; 14,1 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša je mešana tokom 30 minuta. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne LC (nepravilni SiOH 15-40 µm, 80 g Grace, gradijent mobilne faze: od 100% DCM do 95% DCM 5%, MeOH) radi dobijanja intermedijera 91 kao žutog ulja koje je kristalisalo tokom stajanja (1,22 g, prinos 56%).
[0469] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 91 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 15).
Tabela 15:
2 1
Primer A29
Priprema intermedijera 96
[0470]
2 2
[0471] U rastvor intermedijera 93 (1,0 g, 1,88 mmol) u DMF-u (20 ml) uz mešanje je dodat NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) (0,151 g, 3,77 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ukapavanjem je zatim dodat CH3I (0,141 ml, 2,261 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sati. Reakciona smeša je deaktivirana sipanjem u laboratorijsku čašu sa ledom i vodom u atmosferi azota. Talog je uklonjen filtracijom, dajući istaloženi int.96. Preostali proizvod je ekstrahovan iz vodenog sloja etil acetatom. Razdvojeni organski sloj je kombinovan sa istaloženim int. 96 i zatim osušen pomoću MgSO4, filtriran, i rastvarači iz filtrata su upareni. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, na Grace Reveleris X2 sistemu za prečišćavanje koristeći heptan i etil acetat kao eluent sa gradijentom od 100% heptana do 100% etil acetata. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući intermedijer 96 (0,51 g, sirova supstanca). Ovaj intermedijer je korišćen u sledećem reakcionom koraku bez prečišćavanja.
[0472] Sledeći intermedijeri su takođe dobijeni istim reakcionim protokolom koji je korišćen za pripremu intermedijera 96 (Tabela 27).
Tabela 27:
2
Primer A30
Priprema intermedijera 97
[0473]
[0474] Smeša intermedijera 38 (520 mg, 1,60 mmol), 7-bromhinolina (390 mg, 1,87 mmol) i Et4NCl (261 mg, 1,79 mmol,) u DMF-u (15,00 ml) degasirana je pod vakuumom i tri puta produvana sa N2. U reakcionu smešu su dodati DIEA (1,05 g, 8,15 mmol) i Pd(OAc)2(54,9 mg, 244 µmol). Smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena anhidrovanim MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ISCO®; 12 g SepaFlash® silika fleš kolona, elucioni gradijent od 100% DCM do 25% etil acetata u DCM-u), dajući intermedijer 97 kao beličastu čvrstu supstancu. (670 mg, prinos 91%; (E)).
[0475] Intermedijeri u tabeli 16 (svi sa E konfiguracijom) pripremljeni su reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 97 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 16).
Tabela 16:
2 4
Primer A31
Priprema intermedijera 101
[0476]
[0477] U zaptivenoj epruveti, bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (79,0 mg; 113 µmol) i bakar(I) jodid (21,4 mg; 113 µmol) dodati su u rastvor 7-bromhininolina (468 mg; 2,25 mmol)
2
u 2-metiltetrahidrofuranu (8 ml) koji je prethodno degasiran sa N2. Reakciona smeša je degasirana sa N2i dodat je Et3N (1,25 ml; 9,01 mmol), nakon čega je dodat intermedijer 41 (1,08 g; 3,38 mmol) u (4 ml). Reakciona smeša je degasirana sa N2zatim refluktovana (80°C) tokom 18 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, sirova supstanca je raspodeljena na EtOAc i H2O. Vodeni sloj je razdvojen i ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem preparativne LC (nepravilni SiOH 15-40 µm, 50 g Merck, DCM za nanošenje, gradijent mobilne faze: od 80% heptana, 20% EtOAc do 50% heptana, 50% EtOAc) radi dobijanja intermedijera 101 kao bledožutog ulja (304 mg, prinos: 27%).
Primer A32
Priprema intermedijera 102
[0478]
[0479] U rastvor intermedijera 43 (100 mg, 0,323 mmol) i 7-(brom metil)hinolina (117 mg, 0,387 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (117 mg, 80% čistoće u mineralnom ulju, 1,615 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je deaktivirana zasićenim vodenim NH4Cl (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Organska faza je isprana sa H2O (25 ml x 3), osušena anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat = 3/2) radi dobijanja intermedijera 102 kao bezbojnog ulja (50 mg, čistoća 91%, prinos 35%).
[0480] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 102 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 17).
2
Tabela 17:
Primer A33
Priprema intermedijera 103
[0481]
2
[0482] Kalijum karbonat (507 mg, 3,67 mmol) dodat je u jednoj porciji u rastvor intermedijera 44 (600 mg, 1,23 mmol) i hinolin-7-ilboronske kiseline (254 mg, 1,47 mmol) u dioksanu (15 ml). Reakciona smeša je mešana na 90°C u atmosferi N2tokom 2 sata, nakon čega je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Nakon toga, dodat je etil acetat, organska faza je isprana zasićenim Na2CO3i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena pomoću MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: heptan/etil acetat od 100/0 do 40/60) radi dobijanja intermedijera 103 (100 mg, prinos 19%).
[0483] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 103 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 28).
Tabela 28:
2
Primer A34
Priprema intermedijera 104
[0484]
[0485] Intermedijer 45 (350 mg, sirov, ≈0,626 mmol) rastvoren je u 5 ml dioksana. Dodato je 5 ml NH3.H2O. Smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti (autoklav) na 90°C tokom 12 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog intermedijera 104 (300 mg) kao žutog ulja.
Primer A35
Priprema intermedijera 105
[0486]
2
[0487] Sirovi intermedijer 59 (dovoljna količina, teorijski 0,83 mmol) rastvoren je u 7 M NH3u MeOH (20 ml, 7 M, 140 mmol). Dobijeni rastvor je mešan i zagrejan na 130°C koristeći mikrotalasno zračenje tokom 2 sata. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i prečišćen preko kolone SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, na Grace Reveleris X2 sistemu za prečišćavanje koristeći dihlormetan i metanol kao eluent sa gradijentom od 100% DCM za 20 zapremina kolone do 20% MeOH i 80% DCM za 20 zapremina kolone. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući sirovi intermedijer 105 (175 mg) koji je u datom stanju korišćen u sledećem reakcionom koraku.
[0488] Intermedijeri u tabeli 18 su pripremljeni analognim reakcionim protokolom koji je opisan u A34 ili A35 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 18). Intermedijeri 136, 137 i 138 su dobijeni u E konfiguraciji.
Tabela 18
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
Int. struktura Ref Polazne supstance
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
24
Int. struktura Ref Polazne supstance
2
Int. struktura Ref Polazne supstance
21
Int. struktura Ref Polazne supstance
22
Primer A36
Priprema intermedijera 144 i 144a [0489]
2
[0490] Rastvor intermedijera 56 (35,7 mg, ≈0,0662 mmol) u 7 M NH3u MeOH (1 ml, 7 mmol) mešan je i zagrevan na 130°C koristeći mikrotalasno zračenje tokom 1 sata. Rastvarači su upareni. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30 x 150 mm, mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Rastvarači iz prečišćenih frakcija su upareni, i zajedno upareni sa MeOH, dajući intermedijer 144 (12,9 mg, prinos 37%) i intermedijer 144a (26,5 mg, 73%).
Primer A37
Priprema intermedijera 145 i 145a
[0491]
2 4
Rastvor sirovog intermedijera 57 (teorijski 2,36 mmol) u 7 M NH3u MeOH (20 ml, 7 mmol) mešan je i zagrevan na 130°C koristeći mikrotalasno zračenje tokom 2 sata. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u DCM-u sa MeOH i prečišćen preko kolone SiO2, type Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje (elucioni gradijent: DCM:MeOH od 100:0 do 20:80). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su uklonjeni, dajući sirovi intermedijer 145 (0,64 g) i sirovi intermedijer 145a (0,13 g). Oba sirova intermedijera su korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Primer A38
Priprema intermedijera 146
[0492]
[0493] U smešu intermedijera 137 (340 mg, teorijski 795 µmol) u MeOH (10,0 ml) dodat je Pd/C (100 mg, 10%) na 25°C. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i produvana sa H2(nekoliko puta). Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 25°C tokom 5 sati. Smeša je
2
filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Diamonsil 150*20 mm, 5 µm, mobilna faza: od 15% MeCN u vodi (0,225% mravlja kiselina) do 45% MeCN u vodi (0,225% mravlja kiselina)
[0494] Protok (ml/min): 25 ml/min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane. Ostatak je dalje prečišćen pomoću hiralne SFC (kolona: OD (250 mm*30 mm,10 µm), mobilna faza: superkritična CO2/ EtOH NH3.H2O (0,1%) = 50/50 protok: 80 ml/min).
Intermedijer 146 (130 mg, prinos 38%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca.
[0495] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu koji je opisan za pripremu intermedijera 146 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 19).
Tabela 19:
Primer A39
Priprema intermedijera 149
[0496]
2
[0497] U rastvor intermedijera 70 (360 mg, ≈542 µmol) u THF-u (3,00 ml) dodat je iPrOH (3,00 ml) i amonijak (28% u vodi, 6,00 ml). Smeša je mešana na 85°C tokom 72 sata u autoklavu. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: MeOH/DCM od 0/100 do 4/96), dajući intermedijer 149 kao belu čvrstu supstancu. (230 mg, prinos 65%).
[0498] Intermedijer u tabeli 20 je pripremljen reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 149 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 20). Intermedijer 150 je dobijen u E konfiguraciji.
Tabela 20:
Primer A40
Priprema intermedijera 151
[0499]
2
[0500] Suspenzija intermedijera 150 (150 mg, 349 µmol) i Pd/C (80 mg, 10%) mešana je u atmosferi H2(15 psi) tokom 7 sati na 15°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 151 kao žute čvrste supstance (135 mg, prinos 90%).
Primer A41
Priprema intermedijera 152
[0501]
[0502] U rastvor intermedijera 119 (550 mg, teorijski 1,18 mmol) u DMA (20 ml) dodati su cink cijanid (410 mg, 3,49 mmol), cink (55 mg, 0,86 mmol), Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (46 mg, 0,051 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (92 mg, 0,17 mmol). Smeša je mešana na 100°C tokom 12 sati u atmosferi N2. Katalizator je filtriran i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1/20 do 1/0). Rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 152 kao ulja (450 mg, prinos 70%).
Primer A56
Priprema intermedijera 214
2
[0504] Smeša intermedijera 105 (512 mg, 1 mmol), CuCN (358,2 mg, 4 mmol), Pd2dba3(92 mg, 0,1 mmol) i DPPF (221,7 mg, 0,4 mmol) u dioksanu (6 ml) mešana je na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, sipana u vodu i tri puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je dva puta ispran vodom. Organski sloj je osušen i uparen do suva. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), dajući intermedijer 214 (363 mg, prinos 79%).
Primer A42
Priprema intermedijera 153
[0505]
[0506] Smeša intermedijera 23 (50 mg, teorijski 0,13 mmol), 7-hidroksihinolina (22 mg, 0,156 mmol) i PPh3(53 mg, 0,26 mmol) u suvom THF-u (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Ukapavanjem je dodat DIAD (6,47 g, 32,037 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je uparena do suva, dajući sirovi intermedijer 153.
2
Primer A43
Priprema intermedijera 154 i intermedijera 154a
[0507]
[0508] U rastvor intermedijera 72 (1,0 g, 1,91 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je 2 M NaOH (10 ml, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150°C tokom 1 sata u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je razblažena vodom (15 ml), ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml x 3). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucija: EtOAc/MeOH 85/15). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 154 (359 mg bele čvrste supstance, prinos 41%) i intermedijera 154a (300 mg, prinos 32%).
Primer A44
Priprema intermedijera 155
[0509]
2
[0510] Natrijum (440 mg, 19,1 mmol) mešan je u MeOH (25 ml) na sobnoj temperaturi dok se nije potpuno rastvorio. Intermedijer 72 (1,0 g, 1,91 mmol) nakon toga je dodat u reakcionu smešu, i reakciona smeša je refluktovana tokom 72 sata. Smeša je razblažena DCM-om (100 ml), isprana vodom (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog intermedijera 155 koji je u datom stanju korišćen u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A45
Priprema intermedijera 157
[0511]
[0512] 7-brom-2-hlor-hinolin (10,0 g, 41,2 mmol) i ciklopropil metilamin (18 ml) u EtOH (80 ml) mešani su u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 157 (15 g; sirov) kao smeđe čvrste supstance koja je u datom stanju korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Priprema intermedijera 159
[0513]
2 1
[0514] Intermedijer 38 (3,8 g, 11,9 mmol) u 9-BBN (0,5 M u THF-u, 95,1 ml, 47,5 mmol) refluktovan je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(7,56 g, 35,6 mmol) u H2O (20 ml) pa onda THF (150 ml), intermedijer 157 (4,4 g, ≈13 mmol) i Pd-118 (155 mg, 0,24 mmol). Dobijena smeša je refluktovana preko noći. Smeša je razblažena sa H2O (100 ml), ekstrahovana etil acetatom (150 ml), organska faza je osušena pomoću Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/3) radi dobijanja intermedijera 159 (3,1 g, prinos: 42,8%) kao žutog ulja.
[0515] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 159 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 29).
Tabela 29:
2 2
2 Int. Struktura Polazne supstance
24
2
2
2
2
Priprema intermedijera 160
[0516]
[0517] Reakcija je obavljena u zaptivenoj epruveti. Intermedijer 159 (3,1 g, ≈5,1 mmol) dodat je u NH3.H2O (30 ml) i dioksan (30 ml) i mešan je na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog intermedijera 160. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat 100% do etil acetat/MeOH 90/10) radi dobijanja intermedijera 160 (3,95 g, prinos: 77%).
Primer A46
Priprema intermedijera 161
[0518]
2
[0519] 7-brom-2-hlor-hinolin (1,5 g, 6,18 mmol) i 2,2-difluoretilamin (0,552 g, 6,804 mmol) u EtOH (30 ml) zagrevani su u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 161 (1,8 g, prinos: 88,1%) kao smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Priprema intermedijera 162
[0520]
[0521] Intermedijer 38 (500 mg, 1,56 mmol) u 9-BBN (0,5 M u THF-u, 15,6 ml, 7,8 mmol) refluktovan je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(995,6 mg, 4,7 mmol) u H2O (2 ml) pa onda THF (20 ml), intermedijer 161 (538,7 mg, ≈1,88 mmol) i Pd-118 (20,4 mg, 0,031 mmol). Dobijena smeša je refluktovana preko noći. Smeša je razblažena dodatkom H2O (60 ml), ekstrahovana etil acetatom (100 ml x2), kombinovane organske faze su osušene sa Na2SO4, zatim filtrirane i koncentrovane pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat: petrol etar odnos 1:10 do 1:5) radi dobijanja intermedijera 162 (650 mg, prinos: 68,1%) kao žutog ulja.
Priprema intermedijera 163
[0522]
2
[0523] Reakcija je obavljena u zaptivenoj epruveti. Intermedijer 162 (650 mg, ≈1,06 mmol) dodat je u NH3.H2O (15 ml) i dioksan (10 ml) i mešan je na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 163 (680 mg, prinos: 97,9%).
Primer A47
Priprema intermedijera 164
[0524]
[0525] Smeša 7-brom-2-hlorhinolina (10 g, 41,24 mmol) i 4-metoksibenzilamina (11,3 g, 82,5 mmol) u etanolu (40 ml) zagrejana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 72 h. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: CH2Cl2/petrol etar od 1/10 do 1/0) radi dobijanja željenog proizvoda intermedijera 164 (13 g, prinos 82%) kao bele čvrste supstance.
Priprema intermedijera 165
[0526]
[0527] Smeša intermedijera 38 (2 g, 5,0 mmol) u 9-BBN (50,0 ml, 25,0 mmol, 0,5 M u THF-u) refluktovana je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(3,18 mg, 15,0 mmol) u H2O (10 ml), pa onda THF (20 ml), intermedijer 164
2 1
(2,58 mg, ≈7,50 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (163,0 mg, 0,25 mmol). Dobijena smeša je refluktovana tokom 3 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (40 ml), ispran vodom (6 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (6 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. On je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 1/10 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 165 kao čvrste supstance (2 g, prinos 52,4%).
[0528] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 165 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 30).
Tabela 30:
2 2
Priprema intermedijera 166
2
[0530] Smeša intermedijera 165 (500 mg, ≈0,655 mmol) i NH3.H2O (10 ml) u dioksanu (10 ml) zagrevana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 14 h. Ova reakcija je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 166 (400 mg, prinos 93,5%) kao ulja.
Priprema intermedijera 167
[0531]
[0532] Smeša intermedijera 166 (340 mg, ≈0,52 mmol) u CF3COOH (5 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 167 kao sirovog proizvoda (300 mg, prinos 85,9%).
Primer A48
Priprema intermedijera 168
[0533]
2 4
[0534] Intermedijer 165 (300 mg, ≈0,39 mmol) rastvoren je u EtOH (20 ml) i etil acetatu (4 ml) i hidrogenovan je pod 1 atm H2iznad Pd(OH)2/C (30 mg) tokom 7 sati. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 168 kao sirovog proizvoda (200 mg, prinos 70,6%).
Priprema intermedijera 169
[0535]
[0536] Smeša intermedijera 168 (200 mg, ≈0,278 mmol) u CF3COOH (5 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 169 kao sirovog proizvoda (120 mg, prinos 89,0%).
Primer A49
Priprema intermedijera 170
[0537]
2
[0538] Smeša intermedijera 165 (310 mg, ≈0,406 mmol) i CH3NH2/H2O (5 ml) u dioksanu (5 ml) mešana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 14 h. Ova smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 170 (200 mg, prinos 80,1%) kao sirovog proizvoda.
Priprema intermedijera 171
[0539]
[0540] Smeša intermedijera 170 (200 mg, ≈0,325 mmol) u CF3COOH (5 ml) mešana je na 50°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 171 (160 mg, prinos 84,0%) kao sirovog proizvoda.
Primer A50
Priprema intermedijera 172
[0541]
2
[0542] Smeša intermedijera 165 (300 mg, 0,393 mmol) i natrijum metoksida (63,7 mg, 1,18 mmol) u metanolu (10 ml) refluktovana je na 60°C tokom 12 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Dodata je voda (10 ml), smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 2), organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 172 (200 mg, prinos 71,8%) kao sirovog proizvoda.
Priprema intermedijera 173
[0543]
[0544] Smeša intermedijera 172 (200 mg, ≈0,282 mmol) u TFA (5 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 173 (250 mg, prinos 85,3%) kao sirovog proizvoda.
Primer A51
Priprema intermedijera 174
[0545]
[0546] 3-brom-7-jod-hinolin (5,99 g, 17,7 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (60 ml), zatim je u porcijama dodat m-CPBA (4,57 g, 26,5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Smeša je deaktivirana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(40 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(pH do 6-7), zatim ekstrahovana dihlormetanom (50
2
ml x 3). Organska faza je isprana pomoću H2O (50 ml), osušena anhidrovanim Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluent: petrol etar/etil acetat = 10/1 do 1/1) radi dobijanja željenog proizvoda intermedijera 174 (1,9 g, prinos 14,1%) kao žute čvrste supstance.
Priprema intermedijera 175
[0547]
[0548] U rastvor intermedijera 174 (2,9 g, 8,29 mmol) u hloroformu (60 ml) dodat je fosforil trihlorid (8,3 g, 54,1 mmol). Smeša je mešana na 80°C tokom 12 h. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat = 10/1 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 175 (1,3 g, prinos 41,5%) kao bele čvrste supstance.
Priprema intermedijera 176
[0549]
[0550] 4-metoksibenzilamin (1,34 g, 9,78 mmol) dodat je u smešu intermedijera 175 (0,8 g, ≈1,95 mmol) u etanolu (10 ml). Smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 100°C tokom 12 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 0/1 do 1/10). Željene
2
frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 176 (600 mg, prinos 51,6%) kao ulja.
Priprema intermedijera 177
[0551]
[0552] Smeša intermedijera 38 (44 mg, 0,138 mmol) u 9-BBN (1,3 ml, 0,69 mmol, 0,5 M u THF-u) refluktovana je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(87 mg, 0,413 mmol) u H2O (1 ml), pa onda THF (5 ml), intermedijer 176 (122,727 mg, ≈0,206 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (4,48 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša je refluktovana tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (40 ml), ispran vodom (6 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (6 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog intermedijera 177 frakcije 1 (120 mg, prinos 71,5%).
[0553] Smeša intermedijera 38 (233,7 mg, 0,73 mmol) u 9-BBN (7,31 ml, 3,65 mmol, 0,5 M u THF-u) refluktovana je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(87 mg, 0,413 mmol) u H2O (1 ml), pa onda THF (5 ml), intermedijer 176 (478 mg, ≈0,80 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (23,8 mg, 0,037 mmol). Reakciona smeša je refluktovana tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (40 ml), ispran vodom (6 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (6 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do sirovog intermedijera 177 frakcija 2 (600 mg, prinos 63,1%).
[0554] Dve frakcije su kombinovane i prečišćene hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 1/10 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 177 (300 mg, prinos 61,0%) kao čvrste supstance.
2
Priprema intermedijera 178
[0555]
[0556] Smeša intermedijera 177 (300 mg, ≈0,446 mmol) i NH3.H2O (10 ml) u dioksanu (10 ml) mešana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 14 h. Ova reakcija je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 178 (250 mg, prinos 87,1%) kao ulja.
Priprema intermedijera 179
[0557]
[0558] Smeša intermedijera 178 (250 mg, ≈0,388 mmol) u TFA (5 ml) mešana je na 50°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 179 (350 mg, prinos 63,4%) kao ulja.
Primer A52
Priprema intermedijera 180
[0559]
2
[0560] 3-hlor-7-brom-hinolin (10 g, 41,2 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (150 ml). Zatim je u porcijama dodat m-CPBA (7,83 g, 45,3 mmol). Smeša je mešana na 35°C tokom 16 sati. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2SO3. Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2. Smeša je zatim isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3(50 ml x 2) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml x 2). Organska supstanca je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Bela čvrsta supstanca je istaložena i filtrirana radi dobijanja intermedijera 180 (10 g, prinos 78,8%) kao žute čvrste supstance.
Priprema intermedijera 181
[0561]
[0562] U rastvor intermedijera 180 (6 g, 23,2 mmol) u hloroformu (30 ml) dodat je fosforil trihlorid (18,8 g, 122,5 mmol). Smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Smeša je polako sipana u vodu. Zatim je u smešu dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3kako bi se pH promenio na približno 7.
[0563] Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(50 ml x 2) i osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Organska faza je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat = 1/0 do 4/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 181 (5 g, prinos 72,3%).
Priprema intermedijera 182
[0564]
2 1
[0565] U NH3u H2O (10 ml) i dioksanu (15 ml) dodat je intermedijer 181 (1 g, 3,6 mmol). Smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 16 h. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 0/1 do 1/3). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 182 (650 mg, prinos 69,2%) kao ružičaste čvrste supstance.
Priprema intermedijera 183
[0566]
[0567] Smeša intermedijera 38 (100 mg, 0,313 mmol) u 9-BBN (2,19 ml, 1,09 mmol, 0,5 M u THF-u) refluktovana je tokom 1,5 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(199 mg, 0,938 mmol) u H2O (2 ml), pa onda THF(8 ml), intermedijer 182 (88,6 mg, 0,344 mmol) i Pd-118 (26,48 mg, 0,407 mmol). Smeša je refluktovana tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, ekstrahovan etil acetatom (20 x 2 ml) i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (10 x 2 ml). Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 0/1 do 1/3). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 183 (100 mg, prinos 55,4%).
Priprema intermedijera 184
2 2
[0569] Smeša intermedijera 183 (800 mg, ≈1,605 mmol) i NH3.H2O (10 ml) u dioksanu (10 ml) zagrevana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 48 h. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x 3). Organska faza je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 184 (800 g, prinos 90%).
[0570] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 184 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 31).
Tabela 31:
2
24
2
2
2
2
Primer A57
Priprema intermedijera 316
[0571]
2
[0572] Intermedijer 433 (10,8 g, 35,96 mmol) rastvoren je u 60 ml THF i dodat je 0,5 M 9-BBN u THF-u (226,5 ml, 113,2 mmol)), i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Dodat je K3PO4(38,1 g, 179,78 mmol) u 65 ml vode, i reakciona smeša je žustro mešana tokom 30 min. Dodati su intermedijer 314 (10,46 g, 35, 96 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ii), i reakciona smeša je degasirana. Dobijena smeša je mešana tokom 2 sata na 60°C i ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. EtOAc je dodat u reakcionu smešu, organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na normalnoj fazi (stacionarna faza: silika gel tipa: 60A 25_40 µm (Merck), mobilna faza: gradijent od 95% dihlormetana, 5% metanola do 90% dihlormetana, 10% metanola). Željene frakcije su sakupljene i uparene. Ostatak je ponovo prečišćen pomoću HPLC na normalnoj fazi (stacionarna faza: silika gel tipa 60A 25_40 um (Merck), mobilna faza: izokratski 95% etil acetat i 5% etanol, dajući intermedijer 316
(7,9 g, prinos 43%).
Primer A 99
Priprema intermedijera 528
2
[0574] Intermedijer 175 (630 mg, 1,71 mmol) rastvoren je u dioksanu (10 ml). Dodat je NH3.H2O (10 ml). Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 24 sata u zaptivenoj epruveti. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni pomoću Na2SO4i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 528 (380 mg, prinos 62%) kao čvrste supstance.
Priprema intermedijera 529
[0575]
[0576] Smeša intermedijera 433 (22 g, 72,7 mmol) u 9-BBN/THF (0,5 M rastvor u THF-u, 585 ml, 292,3 mmol) mešana je na 50°C tokom 1 sata u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i dodati su K3PO4(77,6 g, 365,6 mmol) i H2O (80 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati, zatim su dodati THF (95 ml), intermedijer 528 (22,9 g, 65,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(4,77 g, 7,30 mmol) u atmosferi N2. Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (120 ml). Organski sloj je ispran vodom (10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (odnos petrol etar/etil acetat 1/1 do odnosa petrol etar/etil acetat 0/1). Čiste
2 1
frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja 23,5 g intermedijera 529.
Primer A53
Priprema intermedijera 193
[0577]
[0578] U rastvor intermedijera 105 (256 mg, 0, 5 mmol) i ciklopropil boronske kiseline (107,5 mg, 1,25 mmol) u dioksanu (3 ml) na r.t. dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(41 mg, 0,05 mmol). Azot je produvan kroz reakcionu smešu tokom jednog minuta, zatim su dodati K2CO3(174 mg, 1,25 mmol) i voda (0,2 ml), i azot je ponovo produvan kroz reakcionu smešu tokom jednog minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenom sudu do 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i uparena do suva. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm,50 x150 mm, mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN, dajući intermedijer 193 (110 mg, 46,5%)
Primer A58
Korak 1
Priprema intermedijera 434
[0579]
2 2
[0580] 2-brom malonaldehid (2,1 g, 13,96 mmol) dodat je u porcijama u rastvor 4-hlor-3-metoksianilina (2,0 g, 12,69 mmol) u EtOH (100 ml) na 0°C u atmosferi N2. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, smeša je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 434 (4,0 g, prinos 69,5%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0581] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 434 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 32).
Tabela 32:
Korak 2
Priprema intermedijera 437
[0582]
2
[0583] Reakcija je dva puta izvršena.
[0584] Smeša intermedijera 434 (1,0 g, 3,44 mmol) i PPA (1,0 g) u EtOH (20 ml) zagrevana je na 95°C u epruveti za mikrotalasnu pećnicu tokom 1 h. Dve reakcione smeše su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan pomoću CH2Cl2(50 ml x 5). Organska faza je isprana vod. NaHCO3, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/EtOAc 85/15). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 437 (0,77 g, prinos 41%) kao žute čvrste supstance.
[0585] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 437 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 33).
Tabela 33:
Korak 3
Priprema intermedijera 200
2 4
[0587] BBr3(1,6 ml, 16,60 mmol) dodat je u rastvor intermedijera 437 (1,28 g, 4,70 mmol) u CHCl3(25 ml) na 0°C. Reakciona smeša je refluktovana tokom 48 sati. Reakciona smeša je podešena na pH 7 pomoću zas. rastvora natrijum hidrogen karbonata. Smeša je koncentrovana sve dok CHCl3nije uklonjen. Dobijena smeša je filtrirana radi dobijanja intermedijera 200 (1,1 g, prinos 91%) kao čvrste supstance.
[0588] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 200 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 34).
Tabela 34:
Primer A59
Korak 1
2
Priprema intermedijera 440
[0589]
[0590] Smeša intermedijera 437 (720 mg, 2,64 mmol), tetrametil amonijum hlorida (2,90 g, 26,42 mmol), bakar(I) oksida (378,0 mg, 2,64 mmol) i L-prolina (608,3 mg, 5,28 mmol) u EtOH (15 ml) mešana je na 110°C u epruveti za mikrotalasnu pećnicu tokom 60 min. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (eluent: petrol etar/EtOAc 3/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 440 (290 mg, prinos 48%) kao čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 216
[0591]
[0592] BBr3(2,34 ml, 24,5 mmol) dodat je u rastvor intermedijera 440 (280 mg, 1,23 mmol) u ClCH2CH2Cl (15 ml) na 0°C. Reakciona smeša je refluktovana preko noći. Reakciona smeša je podešena na pH 7 pomoću zas. rastvora natrijum hidrogen karbonata. Smeša je koncentrovana sve dok ClCH2CH2Cl nije uklonjen. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana radi dobijanja intermedijera 216 (250 mg, prinos 87,5%).
Primer A60
2
Korak 1
Priprema intermedijera 441
[0593]
[0594] Hinolin-2,7-diol (20 g, 124,1 mmol, 1,0 ekv.) prenet je u DMF (40 ml), na sobnoj temperaturi je dodat POCl3(107,7 g, 702,5 mmol, 5,7 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je polako sipan u vodu (300 ml) na 0°C. U rastvor je dodat zasićeni vod. Na2CO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana etil acetatom, 1000 ml x 2. Organski sloj je ispran sa 1000 ml zasićenog vodenog rastvora soli i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja proizvoda intermedijera 441 (20 g, prinos 88%) kao čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 442
[0595]
[0596] Intermedijer 441 (2,5 g, 13,9 mmol, 1,0 ekv.) rastvoren je u DMF-u (25 ml), K2CO3(5,76 g, 41,76 mmol, 3 ekv.) i dodat je CH3I (5,2 g, 36,6 mmol, 2,63 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (150 ml). Organski sloj je ispran vodom (80 ml x 2), zasićenim vodenim rastvorom soli (800 ml) i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod
2
sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 442 (2,6 g, prinos 96%) kao bele čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 443
[0597]
[0598] U rastvor intermedijera 442 (900 mg, 4,5 mmol, 1,0 ekv.), NH2Bn (0,578 g, 5,4 mmol, 1,2 ekv.) i Cs2CO3(2,93 g, 9 mmol, 2,0 ekv.) u DMF-u (5 ml) dodati su Pd2(dba)3(412 mg, 0,45 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (280 mg, 0,45 mmol, 0,1 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 100°C u atmosferi N2tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je trituriran pomoću EtOAc (100 ml) i vode (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (60 ml) i osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/ petrol etar u odnosu 0/1 do 1/5) radi dobijanja intermedijera 443 (450 mg, prinos 37%) kao žute čvrste supstance.
Korak 4
Priprema intermedijera 231
[0599]
2
[0600] Intermedijer 443 (500 mg, 1,78 mmol, 1,0 ekv.) i piridin hidrohlorid (3,2 g, 28 mmol, 16 ekv.) stavljeni su u epruvetu. Reakciona smeša je mešana na 180°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je rastvorena u 25 ml DCM i 25 ml H2O, i pH je podešen na oko 8-9 postepenim dodavanjem čvrstog K2CO3, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 231 (440 mg, prinos 96%) kao ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A61
Korak 1
Priprema intermedijera 444
[0601]
[0602] Smeša CuI (6,80 g, 35,84 mmol), CsF (14,15 g, 93,18 mmol) 1-jod-2-metoksi-4-nitrobenzena (10 g, 35,84 mmol) i sulfolana (20 ml) žustro je mešana na 45°C. U ovu smešu je ukapavanjem dodat trimetil(trifluormetil)silan (13,25 g, 93,18 mmol) tokom 4 sata koristeći špric pumpu, i dobijena smeša je mešana na 45°C tokom 18 sati. Smeša je razblažena etil acetatom (500 ml) i mešana sa celitom tokom 5 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, razblažena etil acetatom (500 ml). Organski sloj je ispran sa 10% NH4OH, 1,0 N HCl, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/4) radi dobijanja intermedijera 444 (8 g, prinos 91%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
2
Priprema intermedijera 445
[0603]
[0604] Intermedijer 444 (7,1 g, 28,9 mmol) prenet je u metanol (100 ml i zatim je dodat 5% Pd/C (0,7 g). Smeša je hidrogenovana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati u atmosferi H2(50 psi). Smeša je filtrirana i filtrat je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 445 (7 g) kao bele čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 446
[0605]
[0606] Smeša intermedijera 445 (6,2 g, 32,4 mmol), 2-brom malonaldehida (5,38 g, 35,7 mmol) i i-PrOH (120 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana, i filter pogača je isprana pomoću i-PrOH (10 ml). Filter pogača je osušena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 446 (6 g, prinos 51%) kao žute čvrste supstance.
Korak 4
Priprema intermedijera 447
[0608] Smeša intermedijera 446 (6 g, 18,5 mmol) i PPA (10 ml) u etanolu (150 ml) mešana je na 80°C preko noći. Smeša je uparena pod vakuumom. U smešu je dodata voda (100 ml) i voda je ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/10) radi dobijanja intermedijera 447 (3,3 g, prinos 54%) kao bele čvrste supstance.
Korak 5
Priprema intermedijera 210
[0609]
[0610] Smeša intermedijera 447 (1 g, 3,27 mmol) i piridin hidrohlorida (6 g, 51,9 mmol) mešana je na 210°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. U smešu je dodata voda (20 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/10) radi dobijanja intermedijera 210 (500 mg, prinos 49%) kao bele čvrste supstance.
Primer A62
Korak 1
1
Priprema intermedijera 448
[0611]
[0612] 3-brom-7-hidroksihinolin (5 g, 22,3 mmol) rastvoren je u smeši DMF (50 ml) i CH3OH (50 ml). Dodati su [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum(ii) (0,816 g, 1,12 mmol) i N(C2H5)3(6,76 g, 66,9 mmol). Smeša je mešana na 140°C preko noći u atmosferi CO (3MPa). Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat: odnos 10/1 do 0/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 448 (2,5 g, prinos: 45,1%) kao žute čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 449
[0613]
[0614] Cs2CO3(15,76 g, 48,37 mmol) dodat je u smešu intermedijera 448 (4 g, 16,1 mmol) i benzil bromida (2,76 g, 16,1 mmol) u DMF-u (50 ml) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: petrol etar/etil acetat: odnos 20/1 do 5/1) radi dobijanja intermedijera 449 (4,2 g, prinos: 82%) kao žute čvrste supstance.
2
Korak 3
Priprema intermedijera 450
[0615]
[0616] LiAlH4(1,1 g, 28,3 mmol) dodat je u smešu intermedijera 449 (3 g, 9,45 mmol) u THF-u (60 ml) u atmosferi N2uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U smešu su dodati H2O (0,3 ml) i vod. NaOH (10%, 0,3 ml). Smeša je filtrirana. Filtrat je tretiran sa H2O (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (40 ml x 2). Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao čvrste supstance. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/EtOAc 1/2) radi dobijanja intermedijera 450 (822 mg, prinos: 32%) kao čvrste supstance.
Korak 4
Priprema intermedijera 451
[0617]
[0618] 60% NaH (178 mg, 4,46 mmol,) dodat je u smešu intermedijera 450 (600 mg, 2,23 mmol) u THF-u (30 ml) u atmosferi N2uz hlađenje ledom. Dodat je CH3I (316 mg, 2,23 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu su dodati EtOAc (40 ml) i voda (20 ml). Organska faza je razdvojena i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda kao žutog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/EtOAc 1/2) radi dobijanja intermedijera 451 (620 mg, prinos: 98%) kao ulja.
Korak 5
Priprema intermedijera 246
[0619]
[0620] BBr3(1 g, 4,29 mmol) dodat je u rastvor intermedijera 451 (600 mg, 2,15 mmol) u CH2Cl2(60 ml) na -70°C i reakcija je mešana tokom 30 min. U reakcionu smešu je dodat MeOH (40 ml) na -70°C. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 246 (400 mg, prinos: 95%) kao žutog ulja.
Primer A63
Priprema intermedijera 263
[0621]
[0622] Intermedijer 441 (1,2 g, 6,68 mmol), 4-hlorbenzilamin (2,84 g, 20,0 mmol) i DIEA (1,73 g, 13,36 mmol) rastvoreni su u CH3CN (25 ml). Smeša je zagrevana na 120°C tokom 1,5 sati pomoću mikrotalasne pećnice. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom radi
4
dobijanja sirovog proizvoda kao smeđeg ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat: odnos od 20/1 do 3/1) radi dobijanja intermedijera 263 (1,2 g, prinos 35%) kao žute čvrste supstance.
[0623] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 263 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 35).
Tabela 35:
Primer A66
Korak 1
Priprema intermedijera 452
[0624]
[0625] U rastvor intermedijera 441 (5 g, 27,84 mmol) i imidazola (2,27 g, 33,5 mmol) u CH2Cl2(100 ml) dodat je TBDMSCl (5,04 g, 33,4 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(80 ml x 3). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat: odnos 10/1). Željene frakcije su koncentrovane radi dobijanja intermedijera 452 (8,0 g, prinos 98%) kao ulja.
Korak 2
Priprema intermedijera 453
[0626]
[0627] Rastvor intermedijera 452 (5 g, 17,0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1,19 g, 1,70 mmol) i Et3N (3,44 g, 34,0 mmol) u DMF-u (10 ml) i MeOH (60 ml) mešan je u autoklavu na sobnoj temperaturi u atmosferi CO (50 psi). Rastvor je zagrevan na 80°C preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat, od 20/1 do 1/1) radi dobijanja intermedijera 453 (3,4 g, prinos 98%) kao svetložute čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 454
[0628]
[0629] U rastvor intermedijera 453 (1,5 g, 7,38 mmol) i imidazola (0,60 g, 8,86 mmol) u CH2Cl2(80 ml) dodat je TBDMSCl (1,34 g, 8,86 mmol) na 0°C.
[0630] Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (150 ml x 3) i organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (80 ml). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat: odnos 5:1). Željene frakcije su koncentrovane radi dobijanja intermedijera 454 (2,4 g, prinos 97,5%) kao belog ulja.
Korak 4
Priprema intermedijera 455
[0631]
[0632] U rastvor NaBH4(2,264 g, 59,85 mmol) u EtOH (20 ml) ohlađen na 0°C ukapavanjem je dodat rastvor intermedijera 454 (1,9 g, 5,98 mmol) u THF-u (20 ml) tokom 5 min u atmosferi N2. Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i mešan je tokom 2 sata. U reakciju su dodati zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 ml) i voda (50 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (80 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja sirovog proizvoda intermedijer 455 (1,2 g, prinos 66,5%).
Korak 5
Priprema intermedijera 456
[0633]
[0634] U rastvor intermedijera 455 (1,2 g, 4,15 mmol) i Et3N (1,26 g, 12,44 mmol) ohlađen u THF-u (20 ml) ukapavanjem je dodat MsCl (569,9 mg, 4,98 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C u atmosferi N2tokom 30 minuta. Dodati su dimetilamin hidrohlorid (1,69 g, 20,73 mmol, 5 ekv.) i Et3N (4,195 g, 10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Dodata je voda (40 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja sirovog proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat: odnos 1/1). Željene frakcije su koncentrovane radi dobijanja intermedijera 456 (550 mg) kao ulja.
Korak 6
Priprema intermedijera 212
[0635]
[0636] U rastvor intermedijera 456 (500 mg, 1,58 mmol) u THF-u (20 ml) ukapavanjem je dodat TBAF (1 M rastvor u THF-u, 1,58 ml, 1,58 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu (40 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću TLC (CH2Cl2/MeOH: odnos 5/1) radi dobijanja intermedijera 212 (80 mg, prinos 22,5%) kao svetložutog ulja.
Primer A67
Korak 1
Priprema intermedijera 457 i intermedijera 458
[0638] 3-hlor-5-bromanilin (1 g, 4,84 mmol) rastvoren je u 75% H2SO4(10 ml). Zatim su dodati glicerol (1,11 g, 12,1 mmol) i nitrobenzen (0,59 g, 4,84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150°C tokom 3 sata u atmosferi N2. Dodat je EtOAc (50 ml) i smeša je podešena na pH 6-7 pomoću 30% rastvora NaOH u vodi. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit, i organski sloj je razdvojen i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: petrol etar/EtOAc od 20/1 do 5/1). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja smeše intermedijera 457 i intermedijera 458 (750 mg) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 459 i intermedijera 460
[0639]
[0640] Smeša intermedijera 457 i intermedijera 458 (750 mg), bis(pinakolato)dibora (942,5 mg, 3,7 mmol), Pd(dppf)Cl2(113,1 mg, 0,155 mmol) i KOAc (910,6 mg, 9,28 mmol) u THF-u (20 ml) mešana je na 60°C tokom 2 sata u atmosferi N2. Dodata je voda (30 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja smeše intermedijera 459 i intermedijera 460 (1,0 g) kao žutog ulja.
Korak 3
Priprema intermedijera 220a i intermedijera 220b
[0641]
[0642] U smešu intermedijera 459 i intermedijera 460 (1 g) u acetonu (10 ml) dodat je rastvor oksona (1,25 g 2,03 mmol) u H2O (10 ml) ukapavanjem u atmosferi N2na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Dodata je voda (20 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 30 ml). Organski sloj je kombinovan, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je trituriran uz EtOAc/petrol etar (1/10). Talog je uklonjen filtracijom i osušen radi dobijanja smeše intermedijera 220a i intermedijera 220b (150 mg) kao žute čvrste supstance.
Primer A68
Priprema intermedijera 218
[0643]
[0644] Smeša intermedijera 205 (400 mg, 1,55 mmol), Me4NCl (1,36 g, 12,4 mmol), Cu2O (88,5 mg, 0,62 mmol) i L-prolina (142,5 mg, 1,24 mmol) u EtOH (10 ml) mešana je na 110°C
1
tokom 120 min koristeći mikrotalasnu pećnicu sa jednim režimom. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat: odnos 1/0 do 1/1). Frakcije proizvoda su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 218 (350 mg, 97%) kao žute čvrste supstance.
Primer A69
Priprema intermedijera 235
[0645]
[0646] Reakcija je obavljena dva puta.
[0647] U rastvor 3 brom-7-hidroksihinolina (500 mg, 2,23 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je ciklopentilcink(II) bromid (0,5 M rastvor, 7,14 ml, 3,57 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(O) (114,0 mg, 0,223 mmol) i t-BuOK (250,4 mg, 2,23 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 45 min u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda kao žutog ulja. Dva sirova proizvoda su kombinovana i prečišćena na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat odnos: 5/1 do 1/1) radi dobijanja intermedijera 235 (300 mg) kao žute čvrste supstance.
Priprema intermedijera 240
[0648]
11
[0649] Reakcija je obavljena dva puta.
[0650] U rastvor 3 brom-7-hidroksihinolina (700 mg 3,12 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je izobutilcink(II) bromid (0,5 M rastvor, 9,37 ml, 4,69 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (319,3 mg 0,625 mmol) i t-BuOK (350,58 mg 3,12 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 45 min u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Dva sirova proizvoda su kombinovana i prečišćena na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat odnos: 3/1 do 1/1) radi dobijanja intermedijera 240 (410 mg) kao žute čvrste supstance.
Primer A98
Korak 1:
Priprema intermedijera 505
[0651]
[0652] 3-brom 7-metoksihinolin (5 g, 21 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (50 ml). Zatim je 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (5,116 g, 25,2 mmol) u frakcijama dodata u smešu na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u zas. vodeni rastvor Na2SO3(30 ml). Smeša je ekstrahovana dihlormetanom (50 ml x 2). Organska faza je zatim isprana zas. vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Istaložila se bela čvrsta supstanca koja je filtrirana radi dobijanja intermedijera 505 (6,4 g, prinos 87%).
Korak 2:
12
Priprema intermedijera 506
[0653]
[0654] Intermedijer 505 (6,4 g, 18,25 mmol) rastvoren je u hloroformu (100 ml). Zatim je dodat fosfor oksihlorid (20 ml) i reakciona smeša je refluktovana na 80°C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 506 (5,8 g, prinos 97%) kao bele čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3:
Priprema intermedijera 507
[0655]
[0656] Smeša intermedijera 506 (3 g, 11 mmol) i NH3.H2O (20 ml) u dioksanu (20 ml) zagrevana je u zaptivenoj epruveti na 120°C tokom 72 h. Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(50 ml x 3). Organska faza je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/20 do 1/20) radi dobijanja intermedijera 507 (0,9 g, prinos 32%) kao bele čvrste supstance.
Korak 4:
1
Priprema intermedijera 477
[0657]
[0658] Intermedijer 507 (1,2 g, 4,74 mmol) rastvoren je u CH2Cl2(12 ml). Zatim je žuta bistra reakcija ohlađena na 0°C i dodat je BBr3(23,75 g, 94,82 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sata. Reakcija je polako deaktivirana sa MeOH na 0°C i mešana na 15°C tokom 15 min. Crvena suspenzija je koncentrovana. Ostatak je podešen na pH 8 pomoću vodenog NaHCO3. Talog je filtriran i ispran pomoću H2O (10 ml). Filter pogača je osušena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 477 (1,1 g, prinos 97%) kao beličaste čvrste supstance.
Primer A99
Korak 1:
Priprema intermedijera 508
[0659]
[0660] Smeša 3-brom 7-metoksihinolina (10 g, 42 mmol), CuCl (20 g, 204 mmol), NaCl (20 g, 345 mmol) i N-metilpirolidin-2-ona (200 ml) zagrevana je na 120°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim mešana na 170°C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, dodat je etil acetat, i smeša je mešana da bi se proizvod rastvorio.
14
Smeša je filtrirana radi uklanjanja nerastvorljive supstance, i organska faza je razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (200 ml x 3), i nerastvorljiva supstanca je isprana toplim etil acetatom (200 ml x 3). Frakcije etil acetata su kombinovane, isprane vodom, osušene iznad Na2SO4i uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1/20 do 1/5) radi dobijanja intermedijera 508 (2 g, prinos 22%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2:
Priprema intermedijera 509
[0661]
[0662] Intermedijer 508 (2 g, 10,3 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (40 ml). Zatim je 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (3,565 g, 20,65 mmol) u frakcijama dodata u smešu na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u zas. vodeni rastvor Na2SO3(30 ml). Smeša je ekstrahovana dihlormetanom (50 ml x 2). Organska faza je zatim isprana zas. vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Bela čvrsta supstanca je istaložena i filtrirana radi dobijanja intermedijera 509 (2 g, prinos 83%).
Korak 3:
[0663]
1
[0664] Intermedijer 509 (2,4 g, 18,25 mmol) rastvoren je u hloroformu (50 ml). Zatim je dodat fosfor oksihlorid (10,5 g, 68,69 mmol), i reakciona smeša je refluktovana na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je polako sipana u vodu. Zatim je zas. vodeni rastvor NaHCO3dodat u smešu kako bi se pH promenio na ∼7. Reakciona smeša je ekstrahovana dihlormetanom (200 ml x 2) i organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4. Organska faza je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 510 (2,5 g, prinos 93%) kao bele čvrste supstance.
Korak 4:
Priprema intermedijera 511
[0665]
[0666] Smeša intermedijera 510 (2,2 g, 9,64 mmol), benzofenon imina (1,78 g, 9,83 mmol), Pd(OAc)2(0,21 g, 0,96 mmol), BINAP (0,6 g, 0,96 mmol) Cs2CO3(6,28 g, 19,29 mmol) i toluena (50 ml) zagrevana je na 110°C tokom 48 sati u atmosferi N2. Katalizator je filtriran i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1/15 do 1/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 511 (2 g, prinos 54%) kao ulja.
[0667] Korak 5:
Priprema intermedijera 468
[0668]
1
[0669] Intermedijer 511 (2 g, 5,2 mmol) rastvoren je u CH2Cl2(100 ml). Zatim je žuta bistra reakcija ohlađena na 0°C i dodat je BBr3(20 g, 79,84 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sata. Reakciona smeša je podešena na pH 7 zas. rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana pomoću EtOAc (3×300 ml). Kombinovani organski slojevi su razdvojeni, osušeni iznad Na2SO4, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 468 (2 g, prinos 69,5%) kao bele čvrste supstance.
Primer A70
Priprema intermedijera 305
[0670]
[0671] Smeša 7-brom-2-hlorhinolina (2,45 g, 10,1 mmol) i 2,2,2-trifluoretilamina (5,0 g, 50,5 mol) u EtOH (60 ml) mešana je u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom NaCl (80 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (80 ml x 2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/petrol etar 0/1 do 3/7) radi dobijanja intermedijera 305 (2,5 g, prinos 62,5%) kao bele čvrste supstance.
[0672] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 305 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 36).
1
Tabela 36:
1
Primer A71
Priprema intermedijera 338
[0673]
1
[0674] Smeša intermedijera 306 (520 mg, 0,95 mmol) i CH3NH2/EtOH (15 ml) u EtOH (15 ml) mešana je na 120°C preko noći u zaptivenoj epruveti. Reakcija je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 338 (590 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0675] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 338 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 37).
Tabela 37:
2
21
22
2
24
Primer A72
Priprema intermedijera 353
[0676]
2
[0677] Smeša intermedijera 262 (310 mg, 0,61 mmol) u MeOH (5 ml) hidrogenovana je na sobnoj temperaturi (H2, atmosferski pritisak) sa Pd(OH)2 (20 mg) kao katalizatorom preko vikenda. Nakon preuzimanja H2(1 ekv.), smeša je filtrirana i filtrat je uparen radi dobijanja intermedijera 353 (260 mg, prinos 81,3%) koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0678] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 353 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 38).
Tabela 38:
2
2
Primer A73
Priprema intermedijera 403
[0679]
2
[0680] Smeša intermedijera 119 (600 mg, 0,82 mmol) i CH3NH2/EtOH (25 ml) u EtOH (25 ml) mešana je na 120°C preko noći u zaptivenoj epruveti. Reakciona smeša je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 403 (600 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A74
Priprema intermedijera 404
[0681]
[0682] Intermedijer 228 (350 mg, 0,5 mmol) i metilamin (15 ml, 2 M) u EtOH mešani su na 120°C tokom 1,5 sati u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 404 kao žute čvrste supstance. Sirovi proizvod je neposredno korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Primer A75
Korak 1
Priprema intermedijera 363
2
[0684] Smeša intermedijera 1 (250 mg, 0,77 mmol) i MeONa (331,5 mg, 6,14 mmol) u MeOH mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana je sa CH2Cl2(50 ml x 3). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja intermedijera 363 (250 mg, prinos 96%) koji je korišćen u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
Priprema intermedijera 364
[0685]
[0686] TosCl (0,415 g, 2,18 mmol) ukapavanjem je dodat u smešu intermedijera 363 (0,35 g, 1,1 mmol), trietilamina (0,455 ml, 3,27 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (67 mg, 0,545 mmol) u dihlormetanu (5 ml) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je deaktivirana vodom (10 ml) i ekstrahovana je pomoću CH2Cl2(30 ml x 3). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat odnos 1/0 do 3/1). Frakcije proizvoda su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 364 (446 mg, prinos 86%) kao ulja.
Korak 3
Priprema intermedijera 365
[0687]
[0688] Smeša intermedijera 364 (446 mg, 0,94 mmol), 2-amino-7-hidroksihinolina (167 mg, 1,04 mmol) i Cs2CO3(1,02 g, 3,13 mmol) u DMF-u (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: etil acetat). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 365 (257,3 mg, prinos 53,3%) kao čvrste supstance.
Primer A76
Priprema intermedijera 366
[0689]
[0690] Smeša intermedijera 306 (400 mg, 0,73 mmol) i MeONa (158,2 mg, 2,93 mmol) u MeOH (10 ml) mešana je na 60°C tokom 10 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml), ekstrahovana sa CH2Cl2(50 ml x 3). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja intermedijera 366 koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1
[0691] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 366 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 39).
Tabela 39:
2
Primer A76
Priprema intermedijera 472
[0692]
[0693] Intermedijer 471 (900 mg, 1, 36 mmol) rastvoren je u TFA (3 ml).
[0694] Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 7 sati.
[0695] Rastvarač je uparen radi dobijanja željenog intermedijera 472 kao ulja.
4
[0696] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu koji je korišćen za pripremu intermedijera 472 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 49).
Tabela 49:
Primer A77
Priprema intermedijera 376
[0697]
[0698] U intermedijer 264 (330 mg, 0,44 mmol) i C3H9B3O3(164 mg, 1,3 mmol) u dioksanu/H2O (6 ml, dioksan/H2O odnos 5/1,) dodat je K3PO4(277 mg, 1,3 mmol) i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (28,3 mg, 0,04 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeša je tretirana vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (40 ml x 3), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđeg ulja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: petrol etar:etil acetat od 20/1 do 3/1) radi dobijanja intermedijera 376 (170 mg, prinos 69%) kao žutog ulja.
[0699] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 376 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 40).
Tabela 40:
Primer A78
Korak 1
Priprema intermedijera 382
[0700]
[0701] U rastvor intermedijera 159 (0,85 g, 1,28 mmol) u dioksanu (20 ml) i H2O (5 ml) dodat je kalijum viniltrifluorborat (223 mg, 1,67 mmol) i trikalijum fosfat (544 mg, 2,57 mmol) na sobnoj temperaturi. U prethodni rastvor je dodat 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (42 mg, 0,064 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 80°C u atmosferi azota preko noći. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 2), organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: etil acetat/petrol etar od 1/10 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 382 (400 mg, prinos: 60%) kao ulja.
Korak 2
Priprema intermedijera 383
[0702]
[0703] Trifluorsirćetna kiselina (0,5 ml) dodata je u rastvor intermedijera 382 (400 mg, 0,78 mmol) u CH2Cl2(10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 383 (300 mg, prinos: 48%).
Primer A79
Priprema intermedijera 384 i 385
[0704]
[0705] Me2NH (20 ml) dodat je u smešu intermedijera 262 (200 mg, 0,43 mmol) u dioksanu (20 ml) i mešan u zaptivenoj epruveti na 110°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana radi dobijanja smeše intermedijera 384 i intermedijera 385 (210 mg) kao čvrste supstance.
Primer A80
Korak 1
Priprema intermedijera 412
[0706]
[0707] Smeša 2-amino-4-brom-benzaldehida (13 g, 65 mmol) i uree (54,6 g, 910 mmol) zagrevana je na 180°C u uljanom kupatilu tokom 2 sata. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je H2O (500 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom radi dobijanja intermedijera 412 (16 g, prinos 93%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 413
[0708]
[0709] Smeša intermedijera 412 (16 g, 71 mmol) i POCl3(280 g, 1,84 mol) zagrejana je na 110°C u uljanom kupatilu u atmosferi N2tokom 3 sata. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u led/vodu (4000 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i ekstrahovana je etil acetatom (2000 ml x 2). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/5) radi dobijanja intermedijera 413 (10 g, prinos 53%) kao bele čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 386
[0710]
[0711] Smeša intermedijera 413 (4 g, 16,5 mmol), 4-metoksibenzilamina (3,4 g, 24,6 mmol) i cezijum karbonata (15 g, 49,3 mmol) u THF-u (100 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je uparen pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/10) radi dobijanja intermedijera 386 (2,3 g, prinos 29%) kao ulja.
[0712] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 386 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 42).
Tabela 42:
4
Korak 4
Priprema intermedijera 387
[0713]
[0714] Intermedijer 38 (1,5 g, 4,69 mmol) u 9-BBN (0,5 M u THF-u, 56,3 ml, 28,1 mmol) refluktovan je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(2,98 g, 14,1 mmol) u H2O (5 ml), pa onda THF (40 ml), intermedijer 386 (2,1 g, 6,1 mmol) i Pd-118 (61,1 mg, 0,094 mmol). Dobijena smeša je refluktovana preko noći. Smeša je razblažena sa H2O (50 ml), ekstrahovana etil acetatom (150 ml), organska faza je osušena pomoću Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar 0/1 do 1/10) radi dobijanja intermedijera 387 (1,3 g, prinos: 47%) kao ulja.
Korak 5
Priprema intermedijera 388
[0715]
41
[0716] Intermedijer 387 (500 mg, 0,85 mmol) rastvoren je u TFA (10 ml) i mešan na 60°C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana radi dobijanja sirovog intermedijera 388 (1 g kao čvrste supstance.
Primer A81
Korak 1
Priprema intermedijera 389
[0717]
[0718] Smeša intermedijera 387 (450 mg, 0,77 mmol) i NH3.H2O (10 ml) u dioksanu (10 ml) zagrevana je na 80°C tokom 24 sata u zaptivenoj epruveti. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Organski slojevi su razdvojeni, osušeni iznad Na2SO4i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 389 (290 mg, prinos 66,6%) kao ulja.
Korak 2
Priprema intermedijera 390
[0719]
42
[0720] Intermedijer 389 (290 mg, 0,51 mmol) rastvoren je u TFA (10 ml) i mešan na 60°C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana radi dobijanja sirovog intermedijera 390 (300 mg) kao ulja.
Primer A82
Priprema intermedijera 347
[0721]
[0722] Smeša intermedijera 327 (1100 mg, 2,20 mmol) u metilaminu/etanolu (30 ml, 40%) zagrevana je u zaptivenoj epruveti na 80°C tokom 24 h. Organska faza je koncentrovana radi dobijanja intermedijera 347 (1,2 g, prinos 99%)
Primer A83
Priprema intermedijera 372
[0723]
[0724] Smeša intermedijera 327 (550 mg, 1,1 mmol), natrijum metoksida (356,3 mg, 6,60 mmol) u metanolu (10 ml) refluktovana je na 60°C tokom 12 h. Reakciona smeša je uparena
4
pod vakuumom. Dodata je voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 2), organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 372 (510 mg, prinos 75%) kao ulja.
Primer A84
Korak 1
Priprema intermedijera 393
[0725]
[0726] 7-brom-3-(trifluormetil)hinolin) (1,0 g, 3,62 mmol) rastvoren je u DCM-u (30 ml), m-CPBA (1,25 g, 7,25 mmol) je u porcijama dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u smešu zasićenog Na2S2O3(50,0 ml) i 1 N vodenog rastvora NaOH (50 ml). Smeša je zatim ekstrahovana DCM-om (200 ml x 2), i kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 393 (1,0 g, prinos 80%) kao smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
Priprema intermedijera 394
[0727]
44
[0728] Intermedijer 393 (200 mg, 0,685 mmol) prenet je u CHCl3(10 ml). Na sobnoj temperaturi je dodat POCl3(1,0 ml). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je trituriran pomoću etil acetata (50 ml) i zas. Na2CO3(50 ml), organski sloj je razdvojen, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml) i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 394 (200 mg, 83%) kao smeđeg ulja.
Korak 3
Priprema intermedijera 314
[0729]
[0730] Intermedijer 394 (2,2 g, 5,43 mmol) rastvoren je u dioksanu (30 ml) i dodat je NH3H2O (30 ml). Reakciona smeša je mešana na 120°C u autoklavu preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar odnos: 0/10 do 1/10) radi dobijanja intermedijera 314 (1,4 g, prinos 88,6%) kao bele čvrste supstance.
Primer A85
Priprema intermedijera 348
[0731]
4
[0732] Intermedijer 315 (420 mg, 0,79 mmol) rastvoren je u etanolnom rastvoru MeNH2(30%, 30 ml) i EtOH (30 ml). Reakciona smeša je mešana na 100°C u autoklavu tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 348 (450 mg, sirov) kao smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A86
Korak 1
Priprema intermedijera 373
[0733]
[0734] Intermedijer 315 (300 mg, 0,56 mmol) rastvoren je u MeOH (20 ml), dodat je MeONa (483 mg, 4,46 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 373 (340 mg, sirov) kao smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A87
Korak 1
4
Priprema intermedijera 395
[0735]
[0736] 1H-izoindol-1,3(2H)-dion, kalijumova so (1:1) (50 g, 221,9 mmol) i 2-brom-1,1-dietoksi-etan (54,7 g, 277,4 mmol) u DMF-u mešani su na 150°C tokom 4 sata. DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat odnos 5/1) radi dobijanja intermedijera 395 (40 g, prinos: 64%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 396
[0737]
[0738] Smeša intermedijera 395 (22,1 g, 84,0 mmol), 4-brom-2-amino-benzaldehida (14 g, 70,0 mmol) i p-MeC6H4SO3H.H2O (13,3 g, 70,0 mmol) u PhMe (200 ml) refluktovana je tokom 4 sata. Smeša je ohlađena i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana toluenom radi dobijanja sirove PTSA soli proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Čvrsta supstanca je mešana u zasićenom vod. natrijum bikarbonatu i ekstrahovana dihlormetanom. Rastvarač je uparen, i preostala čvrsta
4
supstanca je suspendovana u etanolu i sakupljena radi dobijanja intermedijera 396 (14,2 g, prinos 56%).
Korak 3
Priprema intermedijera 397
[0739]
[0740] Suspenzija intermedijera 396 (14 g, 38,5 mmol) u etanolu (150 ml) tretirana je sa NH2NH2.H2O (4,5 g, 76,9 mmol) i refluktovana je tokom 1 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi i filtrirana. Filtrat je sakupljen i uparen radi dobijanja intermedijera 397 (8,6 g, prinos 94%).
Korak 4
Priprema intermedijera 398
[0741]
[0742] Intermedijer 397 (8 g, 35,86 mmol) rastvoren je u PhCl (80 ml). Ukapavanjem je dodat bor trifluorid dietil eterat (4,45 ml) tokom 10 min. Smeša je zagrejana na 60°C. Dodat je tercbutil nitrit (6,1 ml) ukapavanjem tokom 20 min na toj temperaturi. Reakcioni rastvor je zagrejan na 100°C i mešan tokom 1 sata. Smeša je ohlađena i sipana u led/vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(500 ml x 2). Kombinovani
4
organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 1/0 do 20/1) radi dobijanja intermedijera 398 (1,57 g, prinos 19%).
Korak 5
[0743] Priprema intermedijera 399
[0744] Smeša intermedijera 398 (1,57 g, 6,95 mmol) i m-CPBA (2,1 g, 10,4 mmol) u CHCl3(30 ml) mešana je na 50°C preko noći. Reakcioni rastvor je deaktiviran rastvorom Na2SO3(50 ml) i zalužen rastvorom NaHCO3(50 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(300 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 399 (2 g, prinos 97,2%) kao smeđe čvrste supstance.
Korak 6
Priprema intermedijera 400
[0745]
[0746] Smeša intermedijera 399 (2 g, 6,75 mmol) i POCl3(10,6 g, 69 mmol) u CHCl3(40 ml) refluktovana je tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je sipan u vodu (100 ml), zalužen rastvorom NaHCO3(80 ml) do pH > 7 i mešan tokom 5 min. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (500 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni
4
(Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao žute čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat: odnos 1/0 do petrol etar/etil acetat 10/1). Čiste frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 400 (1,4 mg, prinos 78%) kao bele čvrste supstance.
Korak 7
Priprema intermedijera 329
[0747]
[0748] Smeša intermedijera 400 (600 mg, 2,3 mmol) i NH3·H2O (15 ml) u CH3CH2OH (15 ml) zagrevana je u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat od 20/1 do petrol etar/etil acetat 1/1). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 329 (390 mg, prinos 67%) kao bele čvrste supstance.
Primer A88
Korak 1
Priprema intermedijera 330
[0749]
[0750] Intermedijer 38 (470 mg, 1,47 mmol) u 9-BBN (0,5 M u THF-u, 11,8 ml, 5,9 mmol) refluktovan je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(936,6 mg, 4,41 mmol) u H2O (2 ml), pa onda THF (20 ml), intermedijer 329 (390 mg, 1,62 mmol) i Pd-118 (19,2 mg, 0,029 mmol). Dobijena smeša je refluktovana preko noći. Smeša je razblažena pomoću H2O (80 ml) i ekstrahovana etil acetatom (150 ml). Organska faza je osušena sa Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar od 0/1 do 1/3) radi dobijanja intermedijera 330 (460 mg, prinos 55%) kao žutog ulja.
Korak 2
Priprema intermedijera 374
[0751]
[0752] Smeša intermedijera 330 (400 mg, 0,70 mmol) i CH3ONa (380,17 mg, 7,04 mmol) u CH3OH (15 ml) refluktovana je preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je tretiran vodom (60 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 374 (350 mg, prinos 87%) kao smeđeg ulja.
Primer A89
Korak 1
Priprema intermedijera 323
1
[0754] Rastvor intermedijera 400 (400 mg, 1,54 mmol) u CH3NH2(40% rastvor u 20 ml CH3CH2OH) zagrevan je u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (elucioni gradijent: petrol etar/etil acetat od 20/1 do 5/1) radi dobijanja intermedijera 323 (350 mg, prinos 89%) kao žute čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 324
[0755]
[0756] Intermedijer 38 (365 mg, 1,14 mmol) u 9-BBN (0,5 mol/l u THF-u, 11,4 ml, 5,72 mmol) refluktovan je tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(728 mg, 3,43 mmol) u H2O (2 ml), pa onda THF (20 ml), intermedijer 323 (350 mg, 1,37 mmol) i Pd-118 (14,90 mg, 0,023 mmol). Dobijena smeša je refluktovana preko noći. Smeša je razblažena pomoću H2O (80 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Organska faza je osušena pomoću Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (etil acetat/petrol etar od 1/10 do 1/5) radi dobijanja intermedijera 324 (350 mg, prinos 61%) kao žutog ulja.
2
Korak 3
Priprema intermedijera 350
[0757]
[0758] Rastvor intermedijera 324 (350 mg, 0,71 mmol) u CH3NH2(40% rastvor u 10 ml EtOH) zagrevan je u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 350 (350 mg, prinos 97%).
Primer A90
Priprema intermedijera 349
[0759]
[0760] Rastvor intermedijera 330 (350 mg, 0,726 mmol) u CH3NH2(40% rastvor u 15 ml CH3CH2OH) zagrevan je u zaptivenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 349 (350 mg, prinos 99,9%).
Primer A91
Korak 1
Priprema intermedijera 414
[0761]
[0762] U rastvor intermedijera 1 (1,0 g, 4,9 mmol), 7-hidroksihinolin-2-metilkarboksilata (1,36 g, 4,18 mmol) i PPh3(2,58 g, 9,84 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je DIAD (1,99 g, 9,84 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi N2. Dodata je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (1000 ml). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (elucija: petrol etar/etil acetat odnos 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja proizvoda intermedijera 414 (1,2 g, prinos 31%) kao čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 415
[0763]
4
[0764] U rastvor intermedijera 414 (600 mg, 1,18 mmol) u EtOH (5 ml) dodat je NaBH4(0,132 g, 3,53 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodata je voda (20 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(50 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani radi dobijanja željenog proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat). Željene frakcije su koncentrovane radi dobijanja intermedijera 415 (0,27 g, prinos 54,3%) kao čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 416
[0765]
[0766] U rastvor intermedijera 415 (0,27 g, 0,56 mmol) u anhidrovanom DMF-u (5 ml) dodat je 60% NaH (33,5 mg, 0,83 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min u atmosferi argona. Ukapavanjem je zatim dodat MeI (158 ml, 1,12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahovana pomoću CH2Cl2(40 ml x 3). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni radi dobijanja proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni (eluent: petrol etar/etil acetat 20/1 od 1/1) radi dobijanja intermedijera 416 (120 mg, prinos 43%) kao čvrste supstance.
Korak 4
Priprema intermedijera 417
[0767]
[0768] Rastvor intermedijera 416 (120 mg, 0,24 mmol) u NH3.H2O (5 ml) i dioksanu (5 ml) mešan je u zaptivenoj epruveti. Smeša je mešana na 90°C preko noći. Reakcija je koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH: odnos 10/1) radi dobijanja intermedijera 417 (70 mg, prinos 44%) kao čvrste supstance.
Primer A92
Korak 1
Priprema intermedijera 418
[0769]
[0770] U rastvor adenozina (75 g, 281 mmol) u acetonu (1200 ml) i DMF-u (400 ml) dodat je 2,2-dimetoksipropan (35,1 g, 336,8 mmol) i metansulfonska kiselina (40,5 g, 421 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 6 h. Reakciona smeša je tretirana vodenim NaHCO3(pH do 7-8) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen dodatkom H2O (1200 ml) i ekstrahovan etil acetatom (1500 ml x 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml), osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 418 (85 g, prinos 96,3%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 419
[0771]
[0772] U rastvor intermedijera 418 (87,8 g, 286 mmol) i imidazola (38,9 g, 571,4 mmol) u DMF-u (800 ml) dodat je TBDMSCl (51,67 g, 342,8 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Na sobnoj temperaturi je dodata voda (1000 ml), zatim je nastala bela čvrsta supstanca koja je uklonjena filtracijom. Čvrsta supstanca je sakupljena i rastvorena u etil acetatu (1500 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana radi dobijanja intermedijera 419 (120 g, 99% prinos) kao bele čvrste supstance.
Korak 3
Priprema intermedijera 420
[0773]
[0774] Smeša intermedijera 419 (116,3 g, 275,9 mmol), DMAP (3,37 g, 27,6 mmol) i THF (1500 ml) mešana je na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem je dodat Boc2O (150,5 g, 689,7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (1500 ml) i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (1000 ml). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane radi dobijanja intermedijera 420 (170 g, prinos 83%) kao bele čvrste supstance.
Korak 4
Priprema intermedijera 421
[0775]
[0776] U rastvor intermedijera 420 (176 g, 238,8 mmol) u THF-u (2000 ml) dodat je TBAF (1 M u THF-u, 238,8 ml, 238,8 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je sipana u vodu (2000 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2000 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni radi dobijanja sirovog proizvoda. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar/etil acetat 10/1 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 421 (85 g, 72,5%) kao žutog ulja.
Korak 5
Priprema intermedijera 422
[0777]
[0778] U rastvor intermedijera 421 (1 g, 1,97 mmol), intermedijera 200 (509 mg, 1,97 mmol) i DIAD (1,19 g, 5,91 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je PPh3(1,55 g, 5,91 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je voda (40 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrolej/etil acetat od 10/1 do 2/1). Željene frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja proizvoda kao žutog ulja. Ulje je prečišćeno pomoću HPLC na koloni: Phenomenex Gemini C18250 x 50 mm x10 µm; uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V), B: MeCN; na početku: A (48%) i B (52%), na kraju: A (18%) i B (82%); vreme gradijenta (min) 30; 100% B vreme zadržavanja (min) 5; protok (ml/min) 90) radi dobijanja intermedijera 422 (650 mg, prinos 41%) kao bele čvrste supstance.
Primer A93
Priprema intermedijera 423
[0779]
[0780] U smešu intermedijera 421(2 g, 3,94 mmol), Et3N (0,797 g, 7,88 mmol) i DMAP(0,096 g, 0,788 mmol) mešanu u DCM-u (40 ml) na sobnoj temperaturi dodat je TosCl (1,127 g, 5,91 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći. Zatim je u smešu dodato 50 ml zasićenog NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao ulja. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni (eluent: petrol etar/EtOAc odnos 10/1 do 3/1) radi dobijanja intermedijera 423 (1,25 g, prinos 45%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 424
[0781]
[0782] U rastvor intermedijera 423 (1,1 g, 1,66 mmol), 3-brom-7-hidroksihinolina (0,372 g, 1,66 mmol) i DMF (40 ml) dodat je Cs2CO3(1,63 g, 4,98 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Smeša je mešana na 40°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluent: petrol etar/etil acetat: odnos 20/1 do 0/1) radi dobijanja intermedijera 424 (1,1 g, prinos 87%) kao žutog ulja.
Primer A94
Korak 1
Priprema intermedijera 425
[0783]
[0784] Smeša intermedijera 165 (300 mg, 0,393 mmol,) i rastvora NaOH (19,2 ml, 38,5 mmol, 2 M) u dioksanu (5 ml) refluktovana je na 60°C tokom 48 h. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 3), organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 425 (300 mg, prinos 42%) kao sirovog proizvoda.
Korak 2
Priprema intermedijera 426
[0785]
[0786] Rastvor intermedijera 425 (300 mg, 0,164 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (5 ml) mešan je na 50°C tokom 1 h. Smeša je uparena pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 426 (150 mg, prinos 75%) kao sirovog proizvoda.
1
Primer A95
Korak 1
Priprema intermedijera 427
[0787]
[0788] U rastvor intermedijera 157 (4 g, 14,4 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je LiHMDS (28,8 g, 1 M). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 min, zatim je dodat BoC2O (6,3 g, 28,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 30 min. Reakciona smeša je deaktivirana zasićenim vod. NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Organski slojevi su kombinovani i upareni pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 427 (5 g) kao sirovog proizvoda.
Korak 2
Priprema intermedijera 428
[0789]
[0790] U rastvor intermedijera 427 (5,0 g, 13,25 mmol) u MeOH (25 ml) i DMF-u (25 ml) dodat je Pd(dppf)Cl2(0,970 g, 1,32 mmol) i Et3N (4,02 g, 39,76 mmol). Reakciona smeša je degasirana pod vakuumom i tri puta produvana gasovitim CO. Reakcija je mešana preko noći
2
u atmosferi CO na 120°C. Reakciona smeša je razblažena dodatkom H2O (100 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Organski sloj je ispran dodatkom H2O (100 ml) i osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat: odnos 5/1 do petrol etar/etil acetat 2/1). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 428 (4,0 mg, prinos 85%).
Korak 3
Priprema intermedijera 429
[0791]
[0792] U rastvor intermedijera 428 (4,0 g, 11,2 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je LiAlH4(0,426 mg, 11,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je deaktivirana 10% vod. KOH (0,5 ml), filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 429 (3,4 g, prinos 90%) kao ulja.
Korak 4
Priprema intermedijera 332
[0793]
[0794] U rastvor intermedijera 429 (1,3 g, 3,96 mmol) u DCM-u (20 ml) dodat je mezil hlorid (0,907 g, 7,92 mmol), DMAP (96,7 mg, 0,792 mmol) i Et3N (1,2 g, 11,88 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
[0795] Reakciona smeša je razblažena DCM-om (100 ml), i organska faza je zatim isprana vodenim rastvorom K2CO3(50 ml x 3). Organska faza je osušena iznad Na2SO4i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja intermedijera 332 kao žutog ulja koje je korišćeno u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer A96
Korak 1
Priprema intermedijera 430
[0796]
[0797] Br2(0,89 ml) dodat je u rastvor 2-hidroksihinoksalina (1,5 g, 10,2 mmol) u HOAc (15 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom radi dobijanja intermedijera 430 (2,2 g, prinos: 95%) kao bele čvrste supstance.
Korak 2
Priprema intermedijera 431
[0798]
4
[0799] POCl3(48,5 g, 316 mmol) dodat je u intermedijer 430 (2,2 g, 9,7 mmol). Smeša je mešana na 70°C tokom 2 sati. Smeša je polako sipana u vodu. Vod. NaHCO3je dodavan u smešu do prestanka razvijanja gasa. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organska faza je filtrirana i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana radi dobijanja intermedijera 431 (2 g, prinos: 81%)
Korak 3
Priprema intermedijera 432
[0800]
[0801] Rastvor intermedijera 431 (100 mg, 0,41 mmol) u dioksanu (4 ml) i NH3.H2O(10 ml, 25%) mešan je u zaptivenoj epruveti na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana radi dobijanja sirovog intermedijera 432 (108 mg) kao žute čvrste supstance.
ExampleA97
Korak 1
Priprema intermedijera 493
[0802]
[0803] Smeša intermedijera 408 (10 g, 54,88 mmol) u 0,5 M rastvoru 9-BBN u THF-u (439 ml, 219,5 mmol) mešana je na 50°C tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dodat K3PO4(34,9 g, 164,6 mmol) u H2O (20 ml), pa onda THF (110 ml), intermedijer 181 (15,19 g, 54, 88 mmol) i Pd-118 (1788 mg, 2,74 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 0,5 h.
[0804] Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (400 ml), ispran vodom (400 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (400 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat 10/1 do petrol etar/etil acetat 1/1). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 393 (19 mg, prinos 82%) kao čvrste supstance.
[0805] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 393 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 50).
Tabela 50:
Korak 2
Priprema intermedijera 494
[0806]
[0807] Intermedijer 493 (4 g, 10,46 mmol) i piridin (2,48 g, 31,39 mmol) rastvoreni su u DCM-u (50 ml) u atmosferi N2. Anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (5,9 g, 20,93 mmol) dodat je na 0°C, i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 sati. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (odnos petrol etar/etil acetat 10/0 do odnosa petrol etar/etil acetat 4/1). Čiste frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 494 (3,5 mg, prinos 65%) kao bele čvrste supstance.
[0808] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 394 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 51).
Tabela 51:
Korak 3
Priprema intermedijera 495
[0809]
[0810] 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 2,4-dihlor-(1,24 g, 6,61 mmol) i Cs2CO3(3,23 g, 9,91 mmol) rastvoreni su u DMF-u (20 ml) u atmosferi N2. Zatim je dodat intermedijer 494. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. U smešu su dodati etil acetat (50 ml) i voda (50 ml). Organski sloj je razdvojen, ispran pomoću H2O i osušen (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat odnos 10/1 do petrol etar/etil acetat odnos 4/1). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen pod vakuumom radi dobijanja intermedijera 495 (900 mg, prinos 37%) kao žute čvrste supstance.
[0811] Sledeći intermedijeri su pripremljeni reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 495 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 43).
Tabela 43:
Primer A100
[0812]
[0813] Rastvor intermedijera 533 (1,75 g, 3,1 mmol), 2,4-dimetoksibenzilamin hidrohlorida (2,6 g, 15,6 mmol) i DIPEA(1,2 g, 9,3 mmol) u n-BuOH (5 ml) mešan je na 140°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je razblažena dodatkom CH2Cl2(30 ml) i isprana pomoću H2O (20 ml x 2). Organska faza je razdvojena i osušena sa Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat odnos 10/1 do petrol etar/etil acetat odnos 1/2) radi dobijanja intermedijera 534 (1,1 g, prinos 81%) kao žute čvrste supstance.
Primer A98
Priprema intermedijera 526
[0814]
[0815] Intermedijer 525 (900 mg, 1,862 mmol), benzofenon imin (354,3 mg, 1,95 mmol), Pd(OAc)2(41,8 mg, 0,186 mmol), BINAP (115,9 mg, 0,186 mmol) i Cs2CO3(1213 mg, 3,72 mmol) rastvoreni su u toluenu (20 ml). Smeša je mešana na 110°C tokom 14 sati u atmosferi N2. Katalizator je filtriran i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (elucioni gradijent: EtOAc/petrol etar od 1/15 do 1/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja intermedijera 526 (660 mg, prinos 51%) kao žute čvrste supstance.
1
B. Priprema jedinjenja i ilustrativni primeri
[0816] Jedinjenja koja ne spadaju u opseg zahteva 1 uključena su samo u svrhe reference.
Primer B1
Priprema jedinjenja 1
[0817]
[0818] Intermedijer 104 (300 mg, sirov, ≈ 0,568 mmol) rastvoren je u 5 ml 4 M HCl/MeOH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 4 ml MeOH, i pH je podešen na oko pH = 9 pomoću zasićenog rastvora Na2CO3. Rastvarač je prečišćen putem preparativne HPLC (HPLC uslovi: kolona: Gemini 150*25 mm*5 µm; elucioni gradijent: 0,05% amonijak/CH3CN, od 81/19 do 71/29) radi dobijanja jedinjenja 1 (70 mg, prinos 30%) kao bele čvrste supstance.
Primer B2
Priprema jedinjenja 2
[0819]
2
[0820] 4 M HCl u dioksanu (0,7 ml, 2,9 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor intermedijera 105 (175,1 mg, sirov, ≈ 0,29 mmol) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sata. Reakcija je deaktivirana dodatkom 1,5 ml 7 N rastvora NH3u MeOH. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u DCM-u. Talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje koristeći DCM i MeOH kao eluent sa gradijentom koji polazi od 100% DCM i završava se sa 40% MeOH i 60% DCM. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući 24,5 mg jedinjenja 2.
Primer B3
Priprema jedinjenja 2
[0821]
[0822] Intermedijer 89 (12,2 g, ≈15,751 mmol) rastvoren je u HCl/MeOH (220 ml, 4 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Čvrsta supstanca je istaložena nakon 18 sati reakcije. Reakciona smeša je kombinovana sa još jednom šaržom reakcione smeše (1 g intermedijera 89). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz levak i sakupljena. Ostatak je trituriran vodom, i pH je podešen na oko 8 postepenim dodavanjem čvrstog K2CO3. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz Bihnerov levak, isprana vodom (100 ml*5) i sakupljena, zatim liofilizovana radi dobijanja jedinjenja 2 (5,95 g, prinos 73%) kao bele čvrste supstance.
Primer B4
Priprema jedinjenja 3
[0823]
[0824] U rastvor intermedijera 74 (249 mg, 0,405 mmol) u DCM-u (3,5 ml) dodata je TFA (0,8 ml, 10,5 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 5 dana. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH (6 ml) i dodata je HCl (3 M u CPME) (1,5 ml, 4,5 mmol), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je deaktivirana pomoću NH3u MeOH (7 N) i uparena pod vakuumom. Ostatak je prenet u DCM/MeOH (1/1), uklonjen filtracijom, i filtrat je uparen pod vakuumom. Ostaci su prečišćeni pomoću preparativne LC (nepravilni SiOH, 15-40 µm, 10 g, Merck, suvo nanošenje (Celite®), elucioni gradijent mobilne faze: od DCM:MeOH/vod. NH3(9:1) od 97,5:2,5 do 87,5: 12,5) radi dobijanja jedinjenja 3 kao bele čvrste supstance (156 mg, prinos 73%).
Primer B5
Priprema jedinjenja 4
[0825]
4
[0826] U rastvor intermedijera 86 (750 mg, ≈0,71 mmol) u MeOH (40 ml) dodata je 4 M HCl u MeOH (20 ml) na rt. Smeša je nakon toga mešana na 50°C tokom 12 sati. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostaci su rastvoreni u 10 ml MeOH, i pH je podešen na oko 8 sa NaHCO3. Smeša je filtrirana, i rastvarač je prečišćen putem preparativne HPLC (elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u MeOH/0,05% NH3.H2O u H2O). Željene frakcije su kombinovane, i rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 4 kao bele čvrste supstance (207 mg, 61%).
[0827] Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim protokolom reakcije kao primer B1, B2, B3, B4, B5 ili B20 (dalje u eksperimentalnom delu) koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 21). Jedinjenja 55, 57, 57a i 61 su dobijena u E konfiguraciji.
Tabela 21:
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
1
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
2
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
4
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
1
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
2
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
4
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
4
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
41
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
42
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
4
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
44
Jedinjenje Struktura Reakcioni Polazne
4
Primer B6
Priprema jedinjenja 67 i jedinjenja 68
[0828]
4
[0829] Intermedijer 140 (210 mg, sirov, ≈0,399 mmol) rastvoren je u 5 ml HCl/MeOH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Reakcija je deaktivirana dodatkom NH3/MeOH radi podešavanja pH na oko 8 na 0°C. Dobijena čvrsta supstanca je zatim uklonjena filtracijom i isprana pomoću CH2Cl2(10 ml), i kombinovani organski filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (HPLC uslovi: kolone: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; elucioni gradijent mobilne faze sa 21% vode u ACN;) radi dobijanja jedinjenja 67 (40 mg) i jedinjenja 68 (52 mg) kao bele čvrste supstance.
Primer B7
[0830]
[0831] Reakciona smeša intermedijera 85 (150 mg, ≈0,233 mmol) u 5 ml smeše rastvarača AcOH, vode i THF u odnosu 13:7:3) mešana je preko noći na 60°C. Smeša je zatim mešana na 80°C tokom 1 dana. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 4 ml
4
MeOH, i pH je podešen na oko 9 pomoću čvrstog Na2CO3. Rastvarač je prečišćen putem preparativne HPLC (HPLC uslovi: kolone: Gemini 150*25 mm*5 µM; elucioni gradijent sa vodom (0,05% amonijum hidroksid V/V):ACN od 97:3 do 67:33) radi dobijanja jedinjenja 69 kao bele čvrste supstance. (13 mg, prinos 14%).
Primer B8
[0832]
[0833] Intermedijer 152 (425 mg, 0,927 mmol) rastvoren je u mešanom rastvoru AcOH (22 ml), THF (5 ml) i H2O (12 ml). Smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u MeOH/0,05% NH3.H2O u H2O). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja željenog jedinjenja 70 kao čvrste supstance (69,3 mg, prinos 18%).
Primer B9
[0834]
[0835] U rastvor intermedijera 59 (187 mg, ≈0,18 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (0,46 ml, 1,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sata. Reakcija je deaktivirana dodatkom 1,5 ml 7 N rastvora NH3u MeOH. Rastvarači
4
su upareni. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu sa metanolom ( u dovoljnoj količini) i zatim prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje koristeći dihlormetan i metanol kao eluent sa gradijentom polazeći od 100% DCM za 5 zapremina kolone i završavajući se na 40% MeOH i 60% DCM-a za 25 zapremina kolone. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući 62 mg sirove smeše proizvoda. Sirova smeša proizvoda je prečišćena pomoću prep. HPLC (stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30x150 mm, mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), dajući jedinjenje 71 (5,5 mg, prinos 6%).
Primer B10
Priprema jedinjenja 1a
[0836]
[0837] U rastvor intermedijera 100 (9,26 mg, ≈17,5 mmol) u 1,4-dioksanu (300 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (43,8 ml, 175 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u laboratorijsku čašu sa DIPE (1 l). Suspenzija je mešana tokom 20 minuta, i rastvarači su zatim uklonjeni dekantovanjem. Preostali talog je prekristalisan iz EtOH. Talog je uklonjen filtracijom, ispran pomoću DIPE i zatim osušen pod vakuumom na 50°C, dajući jedinjenje 1a kao so sa 2 ekvivalenta HCl (8,33 g, kvantitativni prinos).
Primer B11
Priprema jedinjenja 72 (putem intermedijera 156)
4
Korak a:
[0838]
[0839] Anhidrid izobuterne kiseline (2,36 ml, 14,2 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor jedinjenja 22 (688,3 mg, 1,418 mmol) u piridinu (25 ml, 310,361 mmol) na rt. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 18 sati. Rastvarači su upareni. Ostatak je zajedno uparen sa toluenom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje koristeći DCM i MeOH kao eluent sa gradijentom polazeći od 100% DCM za 5 zapremina kolone i završavajući se na 40% MeOH i 60% DCM za 30 zapremina kolone. Željene frakcije su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući 0,94 g intermedijera 156.
Korak b:
[0840]
[0841] Rastvor intermedijera 156 (0,94 g, 1,372 mmol) i SOCl2(99,493 µl, 1,372 mmol) u MeOH (20 ml, 0,791 g/ml, 493,725 mmol) mešan je i zagrevan na 110°C koristeći mikrotalasno zračenje tokom 5 sati. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u DCM-u i
41
prečišćen na koloni SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, na Armen Spot II Ultimate sistemu za prečišćavanje koristeći DCM i MeOH kao eluent sa gradijentom polazeći od 100% DCM za 10 zapremina kolona i završavajući se na 20% MeOH i 80% DCM za 30 zapremina kolone. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarači su upareni, dajući jedinjenje 72 (.HCl) (0,66 g, prinos 74%).
[0842] Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim reakcionim protokolom iz primera B11 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 22).
Tabela 22:
Primer B12
Priprema jedinjenja 74
[0843]
[0844] U rastvor intermedijera 160 (3,45 g, 6,9 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je HCl/MeOH (4 N, 10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[0845] Smeša je liofilizovana radi dobijanja frakcije 1 sirovog jedinjenja 74 koje je prečišćeno pomoću prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 mm 10 µm, uslovi: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-ACN, početak B: 30%, kraj B: 60, vreme trajanja gradijenta (min): 22, protok (ml/min): 120). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja frakcije 2 sirovog jedinjenja 74 koja je dalje prečišćena pomoću prep-HPLC (kolona Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 µm, uslov: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-ACN. Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 74 (1383 mg, prinos: 43,1%) kao čvrste supstance.
[0846] Oblici soli jedinjenja 74 pripremljeni su u skladu sa postupcima iz struke koji su poznati stručnjaku (Tabela 44).
Tabela 44:
Primer B13 Priprema jedinjenja 75
[0847]
41
[0848] Rastvor intermedijera 163 (680 mg, ≈1,04 mmol) u MeOH ( u dovoljnoj količini) rastvoren je u HCl/MeOH (4 M, 15 ml), mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zalužena pomoću NH3.H2O do pH > 7. Rastvor je ispran pomoću H2O (100 ml), ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm; uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-MeOH). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 75 (129,8 mg, prinos: 26,4%) kao bele čvrste supstance.
Primer B14
Priprema jedinjenja 76
[0849]
[0850] Smeša intermedijera 167 (250 mg) i K2CO3(185,3 mg, 1,34 mmol) u MeOH (3 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. On je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150x30 mm, 5 µm, uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 76 kao bele čvrste supstance (82,2 mg, prinos 45,3%).
Primer B15
Priprema jedinjenja 77
[0851]
[0852] Smeša intermedijera 169 (120 mg, ≈0,185 mmol) i K2CO3(76,40 mg, 0,554 mmol) u metanolu (3 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150x30 mm, 5 µm, uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 77 kao bele čvrste supstance (21,4 mg, prinos 29,4%).
[0853] Sledeća jedinjenja su pripremljena reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu jedinjenja 77 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 48).
Tabela 48:
Primer B16
41
Priprema jedinjenja 78
[0854]
[0855] Smeša intermedijera 171 (160 mg, ≈0,273 mmol) i K2CO3(113,073 mg, 0,819 mmol) u metanolu (3 ml) mešana je na 50°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. On je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150x30 mm, 5 µm, uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja Jedinjenja 78 (87,2 mg, prinos 75,3%) kao bele čvrste supstance.
Primer B17
Priprema jedinjenja 79
[0856]
[0857] Smeša intermedijera 173 (250 mg, ≈0,241 mmol) i K2CO3(99,6 mg, 0,72 mmol) u metanolu (3 ml) mešana je na 50°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. On je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150x30 mm, 5 µm, uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja Jedinjenja 79 (96,1 mg, prinos 94,5%) kao bele čvrste supstance.
41
[0858] Sledeće jedinjenje je pripremljeno analognim reakcionim protokolom za jedinjenje 79 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 45).
Tabela 45:
Primer B18
Priprema jedinjenja 80
[0859]
[0860] Smeša intermedijera 179 (350 mg) i K2CO3(102 mg, 0,74 mmol) u metanolu (3 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, uslovi: gradijent voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-ACN). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen radi dobijanja Jedinjenja 80 (113,3 mg, prinos 94,9%) kao bele čvrste supstance.
41
Alternativna priprema jedinjenja 80
[0861]
[0862] Intermedijer 529 (21 g, 40,12 mmol) rastvoren je u HCl/MeOH (250 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Zatim je dodata H2O (100 ml). pH je podešen na oko 9 postepenim dodavanjem vod. Na2CO3(800 ml). Talog je uklonjen filtracijom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prekristalisan iz EtOH (250 ml) radi dobijanja 11,4 g jedinjenja 80 kao bele čvrste supstance. Filtrat iz prekristalizacije je koncentrovan pod vakuumom. Ovaj ostatak je dodat u EtOH (50 ml) i refluktovan tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena, i talog je uklonjen filtracijom radi dobijanja proizvoda, 2,2 g jedinjenja 80. Filtrat iz druge prekristalizacije je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja još 2,2 g jedinjenja 80.
Primer B19
Priprema jedinjenja 81
[0863]
[0864] Smeša intermedijera 184 (800 mg, 1,67 mmol) i HCl u metanolu (15 ml) mešana je na r.t. tokom 2 h. Smeša je neutralisana pomoću NH4OH. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml x 3). Organska faza je uparena, i sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC
41
(gradijent: voda (10 mM NH4HCO3)-ACN). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 81 (280 mg, prinos 38%) kao bele čvrste supstance.
Primer B20
Priprema jedinjenja 84
[0865]
[0866] Intermedijer 193 (110 mg, 0,23 mmol) u EtOH (3,5 ml) mešana je na r.t. Ukapavanjem je dodata 1 N HCl (2,3 ml, 2,3 mmol). Mešanje je nastavljeno još 72 h. Reakciona smeša je zatim tretirana pomoću 28% NH3u vodi (0,235 ml, 3,5 mmol). Proizvod je počeo da se taloži. Talog je uklonjen filtracijom i ispran je pomoću EtOH/H2O, odnos 9 prema 1, i osušen je, dajući jedinjenje 84 (90 mg, prinos 89%)
Primer B21
Priprema jedinjenja 162
[0867]
[0868] Rastvor intermedijera 338 (520 mg, 0,96 mmol) u HCl/MeOH (4 N, 7 ml) i MeOH (2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u H2O (3ml) i zalužen pomoću vod. NH3.H2O. Talog je formiran i sakupljen. Čvrsta supstanca
41
je prečišćena pomoću prep-HPLC: uslovi: A: (voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-B: ACN, početak B 30% kraj B 60%). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja proizvoda (250 mg). Proizvod je dalje prečišćen pomoću prep-SFC (kolona OD (250 mm x 30 mm, 10 µm); uslovi A: 0,1% amonijum hidroksid V/V), B: EtOH; početal B 35%, kraj B 35%; protok (ml/min) 60). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 162 (206 mg, prinos 43%) kao čvrste supstance.
[0869] Sledeća jedinjenja su pripremljena reakcionim protokolom koji je analogan protokolu koji je korišćen za pripremu jedinjenja 162 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 46).
Tabela 46:
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
42
Jedinjenje Struktura Polazne supstance
4
Primer B22
Priprema jedinjenja 163
[0870]
[0871] Smeša intermedijera 353 (260 mg, 0,49 mmol) u HCl/MeOH (4 N, 1 ml) i MeOH (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je zalužen pomoću NH3.H2O do pH > 8. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC: kolona: Gemini 150 x 25 mm 5 µm; uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V), B: MeCN; na početku: A (89%) i B (11%), na kraju: A (59%) i B (41%); vreme trajanja gradijenta (min) 10; 100% B vreme zadržavanja (min) 2; protok (ml/min) 25. Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je liofilizovan radi dobijanja jedinjenja 163 (93,4 mg, prinos 48,6%) kao čvrste supstance.
4 1
Primer B23
Priprema jedinjenja 185
[0872]
[0873] Rastvor intermedijera 403 (600 mg, 1,28 mmol) u HCl/MeOH (4 N, 2,7 ml) i MeOH (1 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je zalužen pomoću NH3.H2O do pH > 8. Talog je formiran i sakupljen filtracijom. Talog je ispran vodom i pomoću MTBE. Talog je liofilizovan radi dobijanja jedinjenja 185 (345 mg, prinos 61%) kao čvrste supstance.
Primer B24
Priprema jedinjenja 187
[0874]
[0875] Rastvor intermedijera 365 (250 mg, 0,54 mmol) u HCl/MeOH (4 N, 1,52 ml) i MeOH (1 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je zalužen sa NH3.H2O do pH > 8 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC: kolona: Gemini 150 x 25 mm, 5 µm; uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V), B: ACN); na početku:
4 2
A (89%) i B (11%), na kraju: A (59%) i B (41%); vreme trajanja gradijenta (min) 10; 100% B vreme zadržavanja (min) 2; protok (ml/min) 25. Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je liofilizovan radi dobijanja jedinjenja 187 (29,4 mg, prinos 13%) kao čvrste supstance.
Primer B 25
Priprema jedinjenja 188
[0876]
[0877] Rastvor intermedijera 366 (410 mg, 0,76 mmol) u HCl/MeOH (4 N, 7 ml) i MeOH (2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u H2O (3ml) i zalužen pomoću vod. NH3.H2O. Talog je formiran i sakupljen. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V), B:ACN); na početku: A (70%) i B (30%), na kraju: A (40%) i B (60%); vreme trajanja gradijenta (min) 10; 100% B vreme zadržavanja (min) 3; protok (ml/min) 25. Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 188 (131,3 mg, 34,5%) kao čvrste supstance.
Primer B26
Priprema jedinjenja 211
[0878]
4
[0879] Kalijum karbonat (155 mg, 1,1 mmol) dodat je u intermedijer 383 (0,3 g, 0,376 mmol) u CH3CN (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm 5 µm; uslovi: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-ACN, početak: B 35%, kraj: B 65%, vreme trajanja gradijenta (min): 10, 100%B vreme zadržavanja (min): 3, protok (ml/min): 25). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja proizvoda kao bele čvrste supstance. Proizvod je prečišćen pomoću SFC razdvajanja (kolona: OJ (250 mm x 30 mm,10 um), uslovi; A: (0,1% amonijum hidroksid V/V) -B: EtOH, početak: B 50%, kraj: B 50%, protok (ml/min): 80). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 211 (76 mg, prinos: 39%) kao bele čvrste supstance.
Primer B27
Priprema jedinjenja 253
[0880] Jedinjenje 253 je pripremljeno reakcionim protokolom koji je analogan protokolu korišćenom za pripremu intermedijera 382 koji je opisan u A78 (korak 1) koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 41).
Tabela 41:
Primer B28
4 4
Priprema jedinjenja 207 i 208
[0881]
[0882] HCl/MeOH (1 ml, 4 mol/l) dodat je u smešu intermedijera 384 i intermedijera 385 (200 mg) u MeOH (1 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je ukapavanjem dodata u vod. NH3.H2O (2 ml) i koncentrovana do suva pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni: Phenomenex Gemin 150 x 25 mm 10 µm; uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V), B: MeCN; na početku: A (85%) i B (15%), na kraju: A: (55%) i B (45%). Čiste frakcije su sakupljene, i rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je liofilizovan radi dobijanja jedinjenja 207 (32 mg) i jedinjenja 208 (41 mg) kao belih čvrstih supstanci.
Primer B29
Priprema jedinjenja 215
[0883]
[0884] Smeša intermedijera 388 (1 g, 0,67 mmol) i K2CO3(1 g, 7,25 mmol) u CH2Cl2(10 ml) i dioksanu (10 ml) mešana je na 50°C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC
4
(elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u CH3OH/0,05% NH3.H2O u H2O; kolona: Kromasil 150 x 25 mm, 10 µm) radi dobijanja jedinjenja 215 (102 mg, prinos 34%) kao bele čvrste supstance.
Primer B30
Priprema jedinjenja 216
[0885]
[0886] Smeša intermedijera 390 (300 mg, 0,60 mmol) i K2CO3(0,25 g, 1,80 mmol) u metanolu (10 ml) mešana je na 50°C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana i koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u CH3OH/0,05% NH3.H2O u H2O; kolona: Kromasil 150 x 25 mm, 10 µm) radi dobijanja jedinjenja 216 (37,9 mg, prinos 15,5%) kao bele čvrste supstance.
Primer B31
Priprema jedinjenja 198
[0887]
[0888] Smeša intermedijera 347 (1,2 g, 2,42 mmol) u HCl/MeOH (20 ml, 4 M) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Zatim je dodata
4
H2O (50 ml), i pH je podešen na 9 postepenim dodavanjem čvrstog NaHCO3. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana pomoću H2O (100 ml x 6), metanola (100 ml x 2) i diizopropiletra (100 ml x 2). Filter pogača je osušena pod vakuumom radi dobijanja jedinjenja 198 (273,7 mg, prinos 24%) kao bele čvrste supstance.
Primer B32
Priprema jedinjenja 199
[0889]
[0890] Smeša intermedijera 372 (510 mg, 0,824 mmol) u HCl/MeOH (10 ml, 4 M) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Zatim je dodata H2O (50 ml), i pH je podešen na 9 postepenim dodavanjem čvrstog NaHCO3. Zatim je dodat etil acetat (50 ml). Organski sloj je razdvojen, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovana organska faza je osušena anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 µm, uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-B:ACN, početak: B 13%, kraj: B 43%, vreme trajanja gradijenta (min): 10, 100% B vreme zadržavanja (min): 3, protok (ml/min): 25) radi dobijanja jedinjenja 199 (84,7 mg, prinos 22%) kao bele čvrste supstance.
Primer B33
Priprema jedinjenja 218
[0891]
4
[0892] U rastvor intermedijera 232 (500 mg, 0,677 mmol, 1,0 ekv.) u DCM-u (15 ml) dodat je BBr3(0,64 ml, 6,77 mmol, 10,0 ekv.) na -78°C u atmosferi N2. Dobijena smeša je mešana preko noći na 20°C. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću CH2Cl2i sakupljena radi dobijanja sirovog proizvoda. Ostatak je trituriran vodom, i pH je podešen na oko 8 postepenim dodavanjem čvrstog K2CO3. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz levak ispran vodom (20 ml x 5) i sakupljena. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. (HPLC uslovi; A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-B: ACN; kolone: Gemini 150 x 25 mm, 5 µm; početak B: 9%, kraj B: 39%) radi dobijanja proizvoda jedinjenja 218 (79 mg, 0,193 mmol, prinos 29%) kao bele čvrste supstance.
Primer B34
Priprema jedinjenja 201
[0893]
[0894] Intermedijer 348 (450 mg, 0,855 mmol) rastvoren je u MeOH (15 ml), dodat je HCl/MeOH (4 N, 15 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen uparavanjem. Ostatak je trituriran sa EtOAc (100 ml) i zasićenim Na2CO3(30 ml). Organski sloj je razdvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18150 x30 mm 5 µm, uslovi: A: voda (0,05% NH4OH
4
V/V)-B: ACN, protok: 25 ml/min, gradijent od B 35% do B 65%) radi dobijanja jedinjenja 201 (148 mg, prinos 35%) kao bele čvrste supstance.
Primer B35
Priprema jedinjenja 200
[0895]
[0896] Intermedijer 373 (340 mg, 0,595 mmol) rastvoren je u MeOH (50 ml) i dodata je 4 N HCl/MeOH (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen uparavanjem. Ostatak je trituriran sa EtOAc (100 ml) i zasićenim Na2CO3(30 ml), razdvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18150 x30 mm 5 µm, uslovi; A: voda (0,05% NH4OH V/V)- B: ACN, protok: 25 ml/min, gradijent od B 35% do B 65%) radi dobijanja jedinjenja 200 (135 mg, prinos 46%) kao bele čvrste supstance.
Primer B36
Priprema jedinjenja 204
[0897]
4
[0898] Rastvor intermedijera 374 (350 mg, 0,73 mmol) u HCl/MeOH (4 M, 10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zalužena sa NH3.H2O (20 ml) do pH > 7. Rastvor je ispran vodom (60 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (80 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (80 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 30 mm 5 µm; uslovi; A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-B: ACN; početak B: 25%; kraj B: 55%; vreme trajanja gradijenta (min): 10; 100% B vreme zadržavanja (min): 3; protok (ml/min): 25) radi dobijanja jedinjenja 204 (102,9 mg, prinos 32%) kao bele čvrste supstance.
Primer B37
Priprema jedinjenja 203
[0899]
[0900] Rastvor intermedijera 350 (300 mg, 0,61 mmol) u HCl/CH3OH (4 mol/l, 10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zalužena sa NH3.H2O (8 ml) do pH > 7. Rastvor je tretiran vodom (100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 30 mm, 5 µm; uslovi; A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V)-B: ACN; početak B: 25%;kraj B: 55%; vreme trajanja gradijenta (min): 10; 100% B vreme zadržavanja (min): 3; protok (ml/min): 25) radi dobijanja jedinjenja 203 (129,8 mg, prinos 47%) kao bele čvrste supstance.
44
Primer B38
Priprema jedinjenja 202
[0901]
[0902] Rastvor intermedijera 349 (350 mg, 0,734 mmol) u HCl/CH3OH (4 M, 10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zalužena sa NH3.H2O (10 ml) do pH > 7. Rastvor je ispran vodom (100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC radi dobijanja jedinjenja 202 (149 mg, prinos 46%) kao bele čvrste supstance.
Primer B39
Priprema jedinjenja 219
[0903]
[0904] U rastvor intermedijera 422 (600 mg, 0,80 mmol) u DCM-u (11 ml) ukapavanjem je dodata TFA (12 ml, 163 mmol) u atmosferi N2na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je dodata H2O (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vodi (30 ml) i pH je podešen na 8, i zatim je filtriran. Čvrsta supstanca je sakupljena, osušena pod vakuumom radi dobijanja jedinjenja 219 (326 mg, prinos 86,5%) kao bele čvrste supstance.
Primer B40
Priprema jedinjenja 220
[0905]
[0906] U rastvor intermedijera 424 (1 g, 1,20 mmol) u DCM-u (10 ml) ukapavanjem je dodata TFA (10 ml, 135 mmol) u atmosferi N2na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je dodata H2O (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH (10 ml) i podešen na pH 8, zatim filtriran, i filtrat je koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC kolone: DuraShell 150 x 25 mm, 5 µm; uslovi: A: voda (0,05% NH4OH V/V), B: MeOH; na početku: A (60%) i B (40%), na kraju: A (30%) i B (70%); vreme trajanja gradijenta (min) 10; 100% B vreme zadržavanja (min) 3; protok (ml/min) 25 radi dobijanja jedinjenja 220 (106 mg, prinos 19%) kao bele čvrste supstance.
Primer B42
Priprema jedinjenja 221
[0907]
[0908] Smeša intermedijera 426 (150 mg, 0,123 mmol) i kalijum karbonata (51 mg, 0,369 mmol) u metanolu (3 ml) mešana je na 60°C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i filtrat je uparen pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda kao čvrste supstance. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 30 mm, 5 µm, uslovi; A: voda (0,05% amonijum hidroksid V/V) -B: ACN, početak: B 13%, kraj: B 43%, vreme trajanja gradijenta (min): 10, 100% B vreme zadržavanja (min): 3, protok (ml/min): 25). Kombinovani rastvarači su upareni radi dobijanja jedinjenja 221 (39 mg) kao bele čvrste supstance.
C. Konverzija jedinjenja
Primer C1
Priprema jedinjenja 217
[0909]
[0910] U rastvor jedinjenja 2 (1,6 g, 2,88 mmol, 1,0 ekv.), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (0,72 g, 5,76 mmol, 2,0 ekv.) i K2CO3(0,796 g, 5,76 mmol, 2,0 ekv.) u dioksanu/H2O, odnos 10/1 (30 ml) dodat je Pd(dppf)Cl2(210 mg, 0,288 mmol, 0,1 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 90°C u atmosferi N2tokom 16 sati. Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je trituriran sa vodom (30 ml) i dodat je DCM (30 ml). Čvrsta supstanca je istaložena iz reakcije. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana
44
radi dobijanja sirovog proizvoda. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent: petrol etar/etil acetat/MeOH odnos 20/1/0 do 0/20/1). Frakcije proizvoda su sakupljene, i rastvarač je uparen radi dobijanja proizvoda kao čvrste supstance. Proizvod je prečišćen putem preparativne HPLC (HPLC uslovi: A: voda (0,05% amonijum hidroksid v/v)- B: ACN; kolona: Gemini 150 x 25mm, 5 µm; početak B: 15%, kraj B: 45%) radi dobijanja proizvoda jedinjenja 217 (300 mg, 0,73 mmol, prinos 25%) kao bele čvrste supstance.
Primer C2
Priprema jedinjenja 212
[0911]
[0912] U rastvor jedinjenja 2 (1 g, 1,8 mmol) u dioksanu (40 ml) i H2O (10 ml) dodat je kalijum izopropenil trifluorborat (319 mg, 2,16 mmol) i K3PO4(764 mg, 3,6 mmol) na sobnoj temperaturi. U prethodni rastvor je dodat 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (58 mg, 0,09 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 80°C u atmosferi azota preko noći. Smeša je ekstrahovana etil acetatom, organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda.
[0913] Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u CH3CN/0,05% NH3.H2O u H2O; kolona: DuraShell 150 x 25 mm, 5 µm). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja željenog proizvoda kao bele čvrste supstance proizvoda (300 mg, 35% prinos).100 mg proizvoda je prečišćeno putem SFC razdvajanja (AD (250 mm x 30 mm,10 µm)). Kombinovani rastvarači su upareni pod vakuumom radi dobijanja željenog proizvoda kao bele čvrste supstance jedinjenja 212 (71,9 mg).
Primer C3
Priprema jedinjenja 213
[0914]
[0915] Pd/C (20 mg) dodat je u smešu jedinjenja 253 (200 mg, 0,429 mmol) u MeOH (20 ml). Smeša je hidrogenovana na 25°C tokom 24 h u atmosferi H2. Smeša je filtrirana i uparena pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (elucioni gradijent: 0,05% NH3.H2O u CH3CN/0,05% NH3.H2O u H2O; kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 30 mm, 5 mm). Kombinovani rastvarač je uparen radi dobijanja jedinjenja 213 kao bele čvrste supstance (132 mg, 73% prinos).
[0916] Sledeća jedinjenja su pripremljena reakcionim protokolom koji je analogan protokolu koji je korišćen za pripremu jedinjenja 213 koristeći odgovarajuće polazne supstance (Tabela 47).
Tabela 47:
Analitički deo
NMR
44
[0917] Za određeni broj jedinjenja i ilustrativnih primera,<1>H NMR spektar je snimljen na uređaju Bruker DPX-360 na 360 MHz, Bruker Avance 600 na 600 MHz, Bruker Avance 400 na 400 MHz, ili na Varian 400MR spektrometru na 400MHz. Kao rastvarači su korišćeni HLOROFORM-d (deuterisani hloroform, CDCl3), metanol-d4ili DMSO-d6(deuterisani DMSO, dimetil-d6 sulfoksid). Hemijski pomaci (δ) zabeleženi su kao delovi na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS), koji je korišćen kao interni standard.
[0918] Jed.217:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 4.21 - 4.34 (m, 3 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.50 (q, J=5.7 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.01 (br s, 2 H) 7.27 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
[0919] Jed.218:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 - 4.34 (m, 4 H) 4.48 (q, J=5.7 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.33 (br s, 2 H) 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.02 (br s, 2 H) 7.35 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
[0920] Jed.74:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.24 - 0.27 (m, 2 H) 0.45 - 0.48 (m, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 1 H) 1.52 (dt, J=12.4, 10.3 Hz, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.3, 6.4, 6.4 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.26 (dd, J=6.5, 5.6 Hz, 2 H) 3.75 (q, J=4.9 Hz, 1 H) 4.21 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.81 (dt, J=10.5, 8.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
[0921] Jed.129:<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (dt, J=12.3, 10.2 Hz, 1 H) 1.69 -1.81 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.78 -2.93 (m, 2 H) 3.76 (q, J=5.0 Hz, 1 H) 4.21 (q, J=5.9 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 -4.86 (m, 2 H) 6.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.95 (br s, 2 H) 7.27 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
44
[0922] Jed.130:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.22 - 4.39 (m, 3 H) 4.59 (q, J=5.0 Hz, 1 H) 5.49 (br d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.64 (m, J=9.0 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.5 Hz,
[0923] 1 H) 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H).
[0924] Jed.176:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 4.53 - 4.61 (m, 1 H) 5.05 - 5.11 (m, 1 H) 5.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 5.70 - 5.81 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.73 (br q, J=5.0 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.17 (br s, 1 H) 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
[0925] Jed.80:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.0, 6.5, 6.5 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 3.76 (br t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 4.80 (dt, J=10.5, 7.9 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 2 H) 7.12 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H).
[0926] Jed.185:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (br d, J=3.5 Hz, 3 H) 4.16 - 4.36 (m, 4 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.38 (br d, J=5.3 Hz, 1 H) 5.47 (br d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.70 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 -7.23 (m, 3 H) 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
[0927] Jed.75:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 2 H) 3.72 - 3.89 (m, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.84 (m, 1 H) 6.22 (tt, J=56.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 7.09 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H). Co.81:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.60 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.24 (dt, J=12.7, 7.8 Hz,
44
1 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.62 (br d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.71 - 4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 2 H) 6.90 (br s, 2 H) 7.12 (br d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
[0928] Jed.151:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 3.75 (q, J=4.8 Hz, 1 H) 4.20 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 - 4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 7.12 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.54 (br t, J=6.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
[0929] Jed.152:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.39 - 0.62 (m, 2 H) 0.67 - 0.84 (m, 2 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 - 1.78 (m, 1 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.6, 8.0 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 -4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 (br s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.13 (br d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
[0930] Jed.146:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.63 (m, 5 H) 1.65 - 1.75 (m, 3 H) 1.82 - 2.04 (m, 4 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.33 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.97 (m, 3 H) 7.01 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
[0931] Jed.76:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 1 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 -4.25 (m, 1 H) 4.63 (br d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.42 (br s, 2 H) 6.54 (br d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.69 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.92 (br s, 2 H) 7.05 (br d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.26 (br d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.28 (br s, 1 H) 7.54 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
[0932] Jed.121:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 2.88 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.73
44
- 3.81 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.73 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 7.03 (br dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.77 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
[0933] Jed.113:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.75 -2.90 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.20 (br dd, J=14.1, 6.2 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.92 (br s, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.07 (br s, 1 H) 8.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
OR (optička rotacija)
[0934] Optička rotacija je izmerena na Perkin-Elmer 341 polarimetru sa natrijumskom lampom (korišćena talasna dužina svetlosti je 589 nm (natrijumova D linija)). ('T' označava temperaturu).
Tabela: Vrednosti optičke rotacije za enantiomerno čista jedinjenja
Jed. αD (°) Talasna dužina Koncentraci a Rastvarač T
44
LCMS (tečna hromatografija/masena spektrometrija)
[0935] Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) obavljena je koristeći LC pumpu, niz dioda (DAD) ili UV detektor i kolonu, kako je navedeno za odgovarajuće postupke. Po potrebi, uključeni su dodatni detektori (vidite tabelu postupaka ispod).
[0936] Protok sa kolone je doveden do masenog spektrometra (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona pri atmosferskom pritisku. Stručnjak će umeti da podesi parametre (npr. raspon skeniranja, vreme zadržavanja...) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopske molekulske težine (Mm) jedinjenja. Prikupljanje podataka je obavljeno odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana preko svojih eksperimentalnih retencionih vremena (Rt) i jona. Ako nije drugačije naznačeno u tabeli podataka, prijavljeni molekulski jon odgovara [M+H]<+>(protonovani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonovani molekul).
4
U slučaju da jedinjenje nije bilo moguće neposredno jonizovati, naznačen je tip adukta (tj.
[M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd...). Za molekule sa više izotopskih obrazaca (Br. Cl), prijavljena vrednost je ona koja je dobijena za najmanju izotopsku masu. Svi podaci su dobijeni uz nesigurnost eksperimenta uobičajeno povezanu sa korišćenim postupkom.
[0937] U nastavku ovog teksta, „SQD“ označava jedan kvadrupolni detektor, „MSD“ maseno selektivni detektor, „RT“ sobnu temperaturu, „BEH“ hibrid premošćeni etilsiloksan/silicijum dioksid, „DAD“ detektor sa nizom fotodioda, „HSS“ silicijum dioksid velike jačine, „Q-Tof“ kvadrupolna masena spektrometrija vremena prolaska, „CLND“ hemiluminescentni azotni detektor, „ELSD“ uparavajući svetlosno skenirajući detektor,
Tabela: Šifre LCMS postupka (protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; trajanje procesa u minutima).
4 1
42
4
44
[0938] Tabela: Jed. br. znači jedinjenje broj; retenciono vreme (Rt) u min; n.d. znači nije određeno.
4
�
�
EKSPERIMENTALNE PROCEDURE in vitro test (test 1a i 1b)
[0939] Reagensi. PRMT5-MEP50 enzim je kupljen od laboratorije Charles River (Argenta). Enzimski kompleks je proizveden u ćelijama insekta (Sf9) koje su istovremeno inficirane sa dva bakulovirusa. Jedan virus eksprimira humani PRMT5 kompletne dužine sa Flag-oznakom na N-terminusu, drugi virus eksprimira MEP50 kompletne dužine sa His6-TEV cepanjem na N-terminusu. Protein je afinitetno prečišćen koristeći anti-Flag (M2) perlice eluirane 3xFLAG peptidom, nakon čega je usledio His-Select eluiran 0,5 M imidazolom. Eluirani protein je zatim dijaliziran naspram tris-puferovanog fiziološkog rastvora (TBS) (pH 8,0) koji sadrži 20% glicerol i 3 mM ditiotreitol (DTT).
[0940] Neoznačeni humani rekombinantni histon H2A kompletne dužine (ostaci 1-130, Genbank pristupni br. NM_021052, MW = 14,1 kDa) eksprimiran u E. coli kupljen je od Reaction Biology Corporation, kat. br. HMT-11-146. Reagensi koji su korišćeni za pravljenje reakcionog pufera ili zaustavljanje reakcije su kupljeni, uključujući Tris bazu (Sigma kat. br.
4
T-1503), NaCl (Sigma kat. br. RGF-3270), MgCl2(Sigma kat. br. M0250), DTT (Invitrogen kat. br.15508-013) i mravlju kiselinu (Riedel deHaen, kat. br.33015)
[0941] Test visokopropusnim masenim spektrometrom PRMT5 katalizuje sekvencijalno metilovanje terminalnih atoma azota na guanidinskim grupama argininskih ostataka u proteinima koristeći kosupstrat S-adenozil-L-metionin (AdoMet, SAM), dajući mono-metil (MMA), simetrični-dimetil arginin (sDMA) i S-adenozil-L-homocistein (AdoHcy, SAH). Enzimska aktivnost je određena prateći nastanak proizvoda SAH koristeći visokopropusnu masenu spektrometriju (Agilent Rapidfire 300 sistem povezan sa Sciex 4000 serijom QTrap® triple-quad MS/MS). Reakcioni pufer je bio 20 mM Tris-HCl, pH 8,5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2i 1 mM DTT. Reakciona aktivnost je prekinuta koristeći 1% mravlju kiselinu (finalna koncentracija). Studije inhibicije. Studije IC50su obavljene koristeći dozne serije sa jedanaest tačaka načinjene za svako jedinjenje serijskim razblažienjem 1:2 u dimetil sulfoksidu (DMSO), gde je 12. tačka DMSO kontrola. Jedinjenja su prvo tačkasto naneta na ploče, nakon čega je dodata smeša rastvora 2 µM SAM i 0,6 µM H2A (histon H2A). Ista zapremina enzimskog rastvora je dodata radi započinjanja enzimskih reakcija. Finalne koncentracije u reakciji su na 1 µM SAM, 0,3 µM H2A i 10 nM enzima (test 1a) ili 1,25 nM enzima (test 1b). Reakcija je inkubirana na 30°C tokom 60 minuta (min) kada je korišćen 10 nM enzim, i tokom 120 min kada je korišćen 1,25 nM enzim. Nakon toga, reakcija je prekinuta dodatkom mravlje kiseline do finalne koncentracije od 1%. Inhibicija nastanka SAH u prisustvu jedinjenja izračunata je kao procenat kontrole u odnosu na neinhibiranu reakciju u funkciji koncentracije inhibitora. Podaci su prikazani na sledeći način:
gde je IC50koncentracija inhibitora (ista jedinica kao X) na 50% inhibicije, a h je nagib krive. Y je procenat inhibicije, X je log koncentracije jedinjenja. Dno i vrh su zaravni u istim jedinicama kao Y.
EKSPERIMENTALNI POSTUPAK PD test (test 2)
Reagensi
4
[0942] A549 ćelije (ATCC, kat. br. CCL-185) uzgajane su u Dulbekovom modifikovanom Iglovom medijumu (DMEM) (Sigma, kat. br. D5796), uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma (FCS) (HyClone™, kat. br. SV30160.03), 100 mM natrijum piruvata (Sigma, kat. br. S8636), 200 mM L-glutamina (Sigma, kat. br. G7513) i 50 mg/ml gentamicina (Gibco, kat. br.
15750-037).
[0943] Reagensi koji su korišćeni za pufere su nabavljeni: Dulbekov fiziološki rastvor puferovan fosfatom (DPBS) bez Ca/Mg (Sigma, kat. br. D8537), fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS) 10X (Roche, kat. br.11 666 789 001), 10% rastvor formalina (Sigma, HT50-1-128-4L), 100% metanol (Sigma, kat. br. 32213-2.5L), Triton X-100 (Acros, kat. br.
215680010), albumin goveđeg seruma (BSA) (Sigma, kat. br. A2153), Alexa fluor 488 kozje antizečje antitelo (Life Technologies, kat. br. A11034), HCS CellMask tamnocrvena boja (Life Technologies, kat. br. H32721), Hehstova boja (Life Technologies, kat. br. 33258), antidimetil-arginin, sym (SYM10) antitelo (Millipore, 07-412).
Imunohistohemijski postupak
[0944] Ćelije su zasejane sa 400 ćelija/40 µl/bunarčiću crnih ploča sa providnim dnom sa 384 bunarčića (Perkin Elmer) i preko noći inkubirane na 37°C, 5% CO2. Studije IC50su obavljene koristeći dozne serije sa devet tačaka u rasponu od 10 µM do 1 µM za svako jedinjenje.80 nl odgovarajućeg razblaženja jedinjenja je dodato koristeći Labcyte POD 810 (Labcyte) sa finalnom koncentracijom DSMO od 0,2% u ćelijskoj kulturi. Nakon perioda inkubacije od 48 h na 37°C i 5% CO2, ćelije su fiksirane u 10% rastvoru formalina tokom 15 min na sobnoj temperaturi i 20 min u ledeno hladnom metanolu, nakon čega su isprane 3x u DPBS-u. Nakon toga, ćelije su blokirane tokom 1 h u puferu za blokiranje (PBS 1% BSA i 0,5% Triton X-100) i inkubirane preko noći na 4°C sa SYM10 antitelom razblaženim 1/2000 u puferu za blokiranje. Ćelije su 3x isprane puferom za ispiranje (PBS 0,1% Triton X-100) i inkubirane sa Alexa Fluor 488 kozjim antizečjim antitelom razblaženim 1/200 u puferu za blokiranje tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, isprane su 3x puferom za ispiranje i inkubirane tokom 30 min na sobnoj temperaturi sa PBS-om koji sadrži razblaženje 1/5000 Hehstove boje i razblaženje 1/5000 HCS CellMask tamnocrvene boje. Nakon poslednjeg ispiranja PBS-om, ploče su snimljene koristeći 10xW sočiva Opera® sistema (Perkin Elmer Life Sciences) koristeći sledeće postavke (vrednosti u nm):
4
Analize:
[0945] Inhibicija nuklearnog simetričnog argininskog dimetilovanja u prisustvu jedinjenja (% dejstva) izračunata je kao „medijana nuklearnog intenziteta SYM10“ / „medijanu citoplazmatskog intenziteta SYM10“, normalizovana pomoću sledeće jednačine:
[0946] U prethodnim jednačinama, koriste se sledeći nazivi promenljivih:
[0947] U prethodnim jednačinama, sledeće kontrole su korišćene za normalizaciju: Niska kontrola: minimalni nivo simetrično dimetilovanih arginina (ćelije tretirane referentnim jedinjenjem pri 10 µM).
[0948] Visoka kontrola: maksimalni nivo simetrično dimetilovanih arginina (ćelije tretirane pomoću DMSO).
[0949] Vrednosti IC50i pIC50(-logIC50) izračunate su koristeći odgovarajući softver.
[0950] Vrednosti pIC50u sledećoj tabeli su uprosečene vrednosti (Jed. br. označava jedinjenje broj; n.d. znači nije određeno).
4 1
42
�
44
Primeri kompozicije
[0951] „Aktivni sastojak“ (active ingredient, a.i.), kako se koristi u ovim primerima, odnosi se na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvate; naročito na bilo koje od jedinjenja iz primera.
[0952] Uobičajeni primeri recepta za formulacije iz pronalaska su sledeći:
1. Tablete
4
2. Suspenzija
[0953] Vodena suspenzija se priprema za oralnu primenu tako da svaki mililitar sadrži 1 do 5 mg aktivnog sastojka, 50 mg natrijum karboksimetil celuloze, 1 mg natrijum benzoata, 500 mg sorbitola i vodu do 1 ml.
3. Injektabilna
[0954] Parenteralna kompozicija se priprema mešanjem 1,5% (težina/zapremina) aktivnog sastojka u 0,9% rastvoru NaCl ili u 10% po zapremini propilen glikolu u vodi.
4. Mast
[0955] U ovom primeru, aktivni sastojak može da se zameni istom količinom bilo kog od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, naročito istom količinom bilo kog od jedinjenja iz primera
4

Claims (34)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu R<1>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil; R<2>predstavlja vodonik ili -C(=O)-C1-4alkil; Y predstavlja -CH2- ili -CF2-; Z predstavlja -CH2-, -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5c>=CR<5d>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, -C≡C-, -O-, ili -CR<5a>R<5b>-X-; R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; X predstavlja -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine -OH, -O-C1-4alkil, R<12>, -NH2, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2; R<12>predstavlja 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i opciono jedan atom kiseonika, pri čemu je navedeni 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma azota prstena; Ar predstavlja 10-člani biciklični aromatični sistem prstenova koji se sastoji od dva kondenzovana 6-člana prstena,
    pri čemu je najmanje 1 atom ugljenika prstena B zamenjen atomom azota; pri čemu je opciono 1 dodatni atom ugljenika prstena A ili prstena B zamenjen atomom azota, pod uslovom da, kada atom azota zamenjuje jedan od dva kondenzovana atoma ugljenika, karbonilna grupa je prisutna u navedenom bicikličnom aromatičnom sistemu prstenova; Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, 4 C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, -O-C3-6cikloalkil, -NH-C3-6cikloalkil, -N(C3-6cikloalkil)2, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>; R<10a>i R<10b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; R<13>; R<14>; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1- 4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3- 6cikloalkil, R<13>i R<14>; R<13>predstavlja 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, S(=O)pi N; navedeni 4- do 7-člani monociklični aromatični prsten ili 6- do 11-člani biciklični kondenzovani aromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čini C1-4alkil; p predstavlja 1 ili 2; R<14>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čini halo; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5):
    R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>i R<3e>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, -OH ili -O-C1-4alkil; R<7a>predstavlja vodonik; R<7b>predstavlja vodonik, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil; 4 R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<4e>, R<4f>i R<4g>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; R<8a>i R<8b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; Q<1>predstavlja N ili CR<6a>; Q<2>predstavlja N ili CR<6b>; Q<3>predstavlja N ili CR<6c>; Q<4>predstavlja N ili CR<6d>; pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N; Q<8>predstavlja N ili CR<6g>; Q<9>predstavlja N ili CR<6h>; Q<10>predstavlja N ili CR<6i>; Q<11>predstavlja N ili CR<6j>; Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja CR<4e>; i Q<7>predstavlja N; ili Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; ili Q<5>predstavlja N; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja N; R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>, R<6f>, R<6g>, R<6h>, R<6i>i R<6j>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma; R<9a>i R<9b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>, cijano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi, -C(=O)-O-C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-6alkenil, C1-4alkil supstituisan jednim C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim - NR<10a>R<10b>; R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, R<13>i R<14>; 4 Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3):
    R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil ili -O-C1- 4alkil; R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; Q<1>predstavlja N ili CR<6a>; Q<2>predstavlja N ili CR<6b>; Q<3>predstavlja N ili CR<6c>; Q<4>predstavlja N ili CR<6d>; pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N; R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alkil, -C(=O)-C1-4alkil, C1-4alkiloksi i C1-4alkil opciono supstituisan jednim -NR<10a>R<10b>; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1), (a-2) i (a-3):
    R<3a>, R<3b>i R<3c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil; R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<4a>, R<4b>i R<4c>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<8a>R<8b>, ili C1-4alkil; Q<1>predstavlja N ili CR<6a>; Q<2>predstavlja N ili CR<6b>; Q<3>predstavlja N ili CR<6c>; Q<4>predstavlja N ili CR<6d>; pod uslovom da najviše jedan od Q<3>i Q<4>predstavlja N; R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>i R<6f>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, -NR<9a>R<9b>, ili C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo atoma.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja vodonik; R<2>predstavlja vodonik; Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>-, -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-, ili -CR<5a>R<5b>-X-; R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-; Ar predstavlja
    pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3; pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β; 4 1 R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čine (a-1) i (a-4); R<3a>i R<3d>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil; R<7a>predstavlja vodonik; R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<4a>, R<4d>i R<4f>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili halo; Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; Q<8>predstavlja CR<6g>; Q<9>predstavlja CR<6h>; Q<5>predstavlja CR<3d>; Q<6>predstavlja N; i Q<7>predstavlja CR<4f>; R<6a>, R<6b>, R<6g>, i R<6h>predstavljaju vodonik.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<1>predstavlja vodonik; R<2>predstavlja vodonik; Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-; R<5a>, R<5b>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-; Ar predstavlja
    pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil i -NHR<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na poziciji označenoj sa β, supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo i CF3; pod uslovom da je Ar supstituisan na najmanje jednoj od pozicija označenih sa α ili β; R<10d>predstavlja C3-6cikloalkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri halo supstituenta; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1); 4 2 R<3a>predstavlja vodonik, halo, -NR<7a>R<7b>, C1-4alkil, ili -O-C1-4alkil; R<7a>predstavlja vodonik; R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<4a>predstavlja vodonik ili halo; Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>predstavlja vodonik; R<2>predstavlja vodonik; Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -CR<5e>R<5g>-CR<5f>R<5h>-; R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik; Ar predstavlja bilo koji od sledećih 10-članih bicikličnih aromatičnih sistema prstenova:
    Ar je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, - NHR<10d>, -NR<10c>R<10d>; R<10c>i R<10d>svaki nezavisno predstavlja C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i -O-C1-4alkil; C1-4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH i - O-C1-4alkil; ili C1-4alkil supstituisan jednim C3-6cikloalkil supstituentom; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1); R<3a>predstavlja vodonik, -NR<7a>R<7b>, ili -O-C1-4alkil; R<7a>predstavlja vodonik; R<7b>predstavlja vodonik ili C1-4alkil; R<4a>predstavlja vodonik; 4 Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, 2 ili 6, pri čemu Ar je izabran iz grupe koju čine:
    pri čemu je svaki Ar opciono supstituisan na poziciji α, supstituentom izabranim iz grupe koju čine -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, -NHR<10d>i -NR<10c>R<10d>; i pri čemu je Ar opciono supstituisan na drugoj poziciji halo supstituentom.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Y predstavlja -CH2-; Z predstavlja -X-CR<5a>R<5b>- ili -CH2CH2-; R<5a>i R<5b>predstavljaju vodonik; X predstavlja -O-; R<11>predstavlja vodonik; Ar predstavlja
    Ar je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, cijano i -CF3; Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova izabran iz grupe koju čini (a-1); R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; R<7a>predstavlja vodonik; R<7b>predstavlja vodonik; R<4a>predstavlja vodonik; Q<1>predstavlja CR<6a>; Q<2>predstavlja CR<6b>; R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, 2, 3 ili 6, pri čemu Ar predstavlja
    4 4
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, 2, 3, 7, 8 ili 9, pri čemu R<1>i R<2>predstavljaju vodonik.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, zahtevu 7 i zahtevima 9 do 10, pri čemu Y predstavlja -CH2-.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, pri čemu Z predstavlja -CH2CH2-.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, zahtevu 7 i zahtevima 9 do 12, pri čemu Het predstavlja biciklični aromatični heterociklični sistem prstenova formule (a-1).
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, pri čemu R<3a>predstavlja -NR<7a>R<7b>; i R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<5b>, R<5g>i R<5h>predstavljaju vodonik; Y predstavlja -CH2-; Het predstavlja (a-1); Q<1>predstavlja CH; i Q<2>predstavlja CH.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so ili solvat.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje 4
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 17.
  19. 19. Jedinjenje prema definiciji iz bilo kog od zahteva 1 do 18 za upotrebu kao lek.
  20. 20. Jedinjenje prema definiciji iz bilo kog od zahteva 1 do 18 za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja izabranih od hematološkog poremećaja, metaboličkih poremećaja, autoimunskih poremećaja, kancera, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, pankreatitisa, zatajenja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplantata, odbacivanja grafta i povreda pluća.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranih od hematološkog poremećaja, metaboličkih poremećaja, autoimunskih poremećaja, kancera, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, pankreatitisa, zatajenja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplantata, odbacivanja grafta i povreda pluća.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 20 ili 21, pri čemu je bolest ili stanje autoimunski poremećaj, kancer, inflamatorna bolest ili neurodegenerativna bolest.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 22, pri čemu je bolest ili stanje kancer.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu je kancer non-Hodžkinov limfom.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 24, pri čemu je non-Hodžkinov limfom B-ćelijski non-Hodžkinov limfom. 4
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu, kancer je kancer pluća.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 26, pri čemu je kancer pluća nemikrocelularni kancer pluća ili mikrocelularni kancer pluća.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu, kancer je kancer hematopoetskog sistema.
  29. 29. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 28, pri čemu, kancer hematopoetskog sistema je leukemija.
  30. 30. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 29, pri čemu, leukemija je akutna mijelocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija ili akutna limfocitna leukemija.
  31. 31. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu, kancer je melanom ili adenoidni cistični karcinom.
  32. 32. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu, kancer je kancer pankreasa, kancer prostate, kancer debelog creva, kancer rektuma, holangiokarcinom, kancer glave i vrata, kancer nadbubrežne žlezde, kancer dojke, intraokularni melanom, kancer jajnika, mijelodisplastični sindromi (MDS) ili kancer pljuvačne žlezde.
  33. 33. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 23, pri čemu, kancer je kancer pankreasa.
  34. 34. Jedinjenje definisano u zahtevu 16 ili 17 za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20211526A 2015-08-26 2016-08-25 Novi analozi nukleozida supstituisani 6-6 bicikličnim aromatičnim prstenom za upotrebu kao inhibitori prmt5 RS62698B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562209941P 2015-08-26 2015-08-26
EP15184011 2015-09-07
US201662306233P 2016-03-10 2016-03-10
EP16757233.8A EP3341368B1 (en) 2015-08-26 2016-08-25 Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
PCT/EP2016/070097 WO2017032840A1 (en) 2015-08-26 2016-08-25 Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62698B1 true RS62698B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=54065259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211526A RS62698B1 (sr) 2015-08-26 2016-08-25 Novi analozi nukleozida supstituisani 6-6 bicikličnim aromatičnim prstenom za upotrebu kao inhibitori prmt5

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10653711B2 (sr)
EP (3) EP3341368B1 (sr)
JP (3) JP6917978B2 (sr)
KR (1) KR102716092B1 (sr)
CN (2) CN107922413B (sr)
AR (1) AR105820A1 (sr)
AU (4) AU2016311295B2 (sr)
BR (2) BR122023020317A2 (sr)
CA (1) CA2992688A1 (sr)
CL (1) CL2018000510A1 (sr)
CO (1) CO2018002063A2 (sr)
CY (1) CY1125359T1 (sr)
DK (1) DK3341368T3 (sr)
EA (1) EA201890573A1 (sr)
ES (1) ES2901972T3 (sr)
HR (1) HRP20211997T1 (sr)
HU (1) HUE057312T2 (sr)
IL (3) IL311843A (sr)
LT (1) LT3341368T (sr)
MA (1) MA42678B1 (sr)
MD (1) MD3341368T2 (sr)
MX (2) MX392554B (sr)
MY (1) MY198472A (sr)
NZ (2) NZ779003A (sr)
PE (2) PE20221629A1 (sr)
PH (2) PH12021552054A1 (sr)
PL (1) PL3341368T3 (sr)
PT (1) PT3341368T (sr)
RS (1) RS62698B1 (sr)
SG (1) SG10202003775VA (sr)
SI (1) SI3341368T1 (sr)
SM (1) SMT202100725T1 (sr)
TN (1) TN2018000043A1 (sr)
TW (3) TWI730980B (sr)
WO (1) WO2017032840A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI730980B (zh) 2015-08-26 2021-06-21 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
JP6909799B2 (ja) * 2016-03-10 2021-07-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための置換ヌクレオシドアナログ
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
LT3512857T (lt) 2016-09-14 2021-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Menin-mll sąveikos spirobicikliniai inhibitoriai
EP3512858B1 (en) 2016-09-14 2023-11-08 Janssen Pharmaceutica NV Fused bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
US12084462B2 (en) 2016-09-14 2024-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
MA46341A (fr) 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux analogues de carbanucléoside substitués par un système cyclique, monocyclique et bicyclique destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de prmt5
BR112019012106A2 (pt) 2016-12-15 2019-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de azepano de interação menin-mill
GB201700526D0 (en) * 2017-01-12 2017-03-01 Univ Of Hull Therapeutic use
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
WO2018154104A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
CN111527099B (zh) * 2017-08-09 2024-03-22 普莱鲁德疗法有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
WO2019084470A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 Prelude Therapeutics, Incorporated SELECTIVE INHIBITORS OF THE PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5)
CN111741964A (zh) * 2017-12-05 2020-10-02 安杰斯制药公司 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
BR112020010815A2 (pt) * 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos
IL274936B2 (en) * 2017-12-13 2023-09-01 Lupin Ltd Transmuted heterocyclic bicyclic compounds as prmt5 inhibitors
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
CN111971288B (zh) * 2018-03-14 2023-12-01 普莱鲁德疗法有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
US10711007B2 (en) 2018-03-14 2020-07-14 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
EP3833669A4 (en) * 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
CN112805006B (zh) * 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) * 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3897667A4 (en) * 2018-12-21 2023-04-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center SALICYL-ADENOSINE MONOSULFAMATE ANALOGS AND THEIR USES
CN109400545B (zh) * 2018-12-24 2022-03-25 济南大学 一种精氨酸甲基转移酶5抑制剂及其应用
CN109369507A (zh) * 2018-12-26 2019-02-22 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种n-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺的提纯方法
US20220160713A1 (en) * 2019-02-13 2022-05-26 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
EP3939988A4 (en) * 2019-03-20 2022-08-24 Korea Research Institute of Chemical Technology Pharmaceutical composition comprising novel azolopyrimidine heterocyclic compound as active ingredient
EP3947387B1 (en) * 2019-03-25 2024-10-23 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3947388A4 (en) 2019-04-02 2022-12-21 Aligos Therapeutics, Inc. PRMT5 TARGETING COMPOUNDS
EP3946352B1 (en) * 2019-04-05 2025-12-31 Prelude Therapeutics Incorporated SELECTIVE INHIBITORS OF ARGININE PROTEIN METHYLTRANSFERASE 5
JP2022527556A (ja) * 2019-04-05 2022-06-02 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤
EP3976038A4 (en) * 2019-05-30 2023-07-12 Angex Pharmaceutical, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PRMT5 INHIBITORS
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
HRP20231673T1 (hr) * 2019-06-10 2024-03-15 Lupin Limited Inhibitori prmt5
BR112021024457A2 (pt) * 2019-06-12 2022-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediários espirobicíclicos
CA3154566A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-25 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
US20230027361A1 (en) * 2019-10-21 2023-01-26 Accent Therapeutics, Inc. Mettl3 modulators
CR20220175A (es) * 2019-10-22 2022-06-21 Lupin Ltd Combinación farmacéutica de inhibidores de PRMT5
GB201915447D0 (en) * 2019-10-24 2019-12-11 Johnson Matthey Plc Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs
CN115135651A (zh) * 2019-12-03 2022-09-30 鲁皮恩有限公司 作为prmt5抑制剂的被取代的核苷类似物
US12441730B2 (en) 2019-12-17 2025-10-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
TW202525813A (zh) 2019-12-19 2025-07-01 比利時商健生藥品公司 經取代之直鏈螺環接衍生物
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN115135383B (zh) 2020-02-18 2024-06-11 吉利德科学公司 抗病毒化合物
CN111233869B (zh) * 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
WO2021202480A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
US20240101589A1 (en) * 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
CN112645875A (zh) * 2020-12-09 2021-04-13 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物
TW202321246A (zh) * 2021-07-20 2023-06-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 Prmt5抑制劑
CN115703796A (zh) * 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
GB202117230D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Argonaut Therapeutics Ltd Peptide vaccine
GB202203588D0 (en) 2022-03-15 2022-04-27 Argonaut Therapeutics Ltd Cancer diagnostic
CN116655638B (zh) * 2022-05-12 2024-01-26 上海齐鲁制药研究中心有限公司 氘代prmt5抑制剂
CN116003339B (zh) * 2022-12-01 2024-06-28 南京师范大学 一种巨噬细胞迁移抑制因子mif双光子荧光探针及其制备方法和应用
WO2024170488A1 (en) 2023-02-13 2024-08-22 Astrazeneca Ab Prmt5 inhibitor for use in cancer therapy
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4553080A1 (en) 2023-11-07 2025-05-14 Ustav Organicke Chemie a Biochemie AV CR, v.v.i. Nucleoside derivatives as antiviral agents against coronaviruses
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026008533A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Prmt5 inhibitors for treating adenomas
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7034147B2 (en) 2001-11-29 2006-04-25 Irm Llc Nucleoside analog libraries
NZ534801A (en) 2002-02-19 2006-04-28 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
KR100944140B1 (ko) * 2002-03-20 2010-02-24 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 포지티브형 레지스트 조성물
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
EP1645561A1 (en) 2003-07-15 2006-04-12 Mitsui Chemicals, Inc. Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside
AU2004311702A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Koronis Pharmaceuticals, Inc. Mutagenic heterocycles
EP1844062A2 (en) 2005-01-21 2007-10-17 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
WO2008001101A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
JP2013514781A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ β細胞複製促進化合物およびそれらの使用法
EP2646455A4 (en) 2010-12-03 2014-04-02 Epizyme Inc Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
US9145438B2 (en) 2010-12-03 2015-09-29 Epizyme, Inc. 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
MX2013006951A (es) 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
WO2012138530A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2'-o-aminooxymethyl nucleoside derivatives for use in the synthesis and modification of nucleosides, nucleotides and oligonucleotides
JP2014530910A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
WO2014035140A2 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
US20140100184A1 (en) 2012-08-31 2014-04-10 Baylor College Of Medicine Selective inhibitors of histone methyltransferase dot1l
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
LT2935222T (lt) 2012-12-21 2018-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 slopikliai ir jų panaudojimas
CA2894126A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP2975938A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
WO2015106025A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11201610476VA (en) 2014-07-01 2017-01-27 Millennium Pharm Inc Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
JP6584521B2 (ja) 2015-02-24 2019-10-02 ファイザー・インク 抗がん剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体
TWI730980B (zh) 2015-08-26 2021-06-21 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
WO2017153186A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
MA46341A (fr) * 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux analogues de carbanucléoside substitués par un système cyclique, monocyclique et bicyclique destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de prmt5
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
WO2018154104A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
BR112020010815A2 (pt) 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos

Also Published As

Publication number Publication date
CA2992688A1 (en) 2017-03-02
US20230330127A1 (en) 2023-10-19
LT3341368T (lt) 2021-12-10
SI3341368T1 (sl) 2022-01-31
US20230071711A1 (en) 2023-03-09
PH12018500425B1 (en) 2022-09-02
TN2018000043A1 (en) 2019-07-08
US20200360416A1 (en) 2020-11-19
TW201718575A (zh) 2017-06-01
AU2024202052A1 (en) 2024-04-18
HK1257099A1 (en) 2019-10-11
WO2017032840A1 (en) 2017-03-02
ES2901972T3 (es) 2022-03-24
JP6917978B2 (ja) 2021-08-11
US11318157B2 (en) 2022-05-03
AU2022215260B2 (en) 2024-04-18
CN107922413A (zh) 2018-04-17
AU2021200345B2 (en) 2022-08-04
DK3341368T3 (da) 2021-12-20
AU2022215260A1 (en) 2022-09-01
MA42678A (fr) 2021-05-19
PE20221629A1 (es) 2022-10-19
CN114057815B (zh) 2025-02-25
AU2016311295B2 (en) 2020-10-22
NZ779003A (en) 2024-12-20
PH12018500425A1 (en) 2018-09-10
BR122023020317A2 (pt) 2023-12-12
MD3341368T2 (ro) 2022-02-28
IL311843A (en) 2024-05-01
MX2022005182A (es) 2022-05-16
AU2016311295A1 (en) 2018-02-08
IL257664B (en) 2021-05-31
TW202321249A (zh) 2023-06-01
MX392554B (es) 2025-03-24
NZ740528A (en) 2024-11-29
HK1253898A1 (zh) 2019-07-05
AU2021200345A1 (en) 2021-03-18
KR102716092B1 (ko) 2024-10-10
PE20180929A1 (es) 2018-06-08
TWI870767B (zh) 2025-01-21
TWI730980B (zh) 2021-06-21
JP2024012405A (ja) 2024-01-30
EP3341368A1 (en) 2018-07-04
HRP20211997T1 (hr) 2022-04-01
BR112018003595B1 (pt) 2024-03-12
AR105820A1 (es) 2017-11-15
EP4219496A1 (en) 2023-08-02
CY1125359T1 (el) 2024-02-16
EP3341368B1 (en) 2021-10-06
IL282537A (en) 2021-06-30
MX2018002326A (es) 2018-04-11
KR20180041222A (ko) 2018-04-23
TWI791251B (zh) 2023-02-01
SMT202100725T1 (it) 2022-01-10
CN107922413B (zh) 2021-10-01
EA201890573A1 (ru) 2018-07-31
MA42678B1 (fr) 2021-11-30
CO2018002063A2 (es) 2018-07-19
MY198472A (en) 2023-08-31
TW202146414A (zh) 2021-12-16
HUE057312T2 (hu) 2022-05-28
JP2018528946A (ja) 2018-10-04
PL3341368T3 (pl) 2022-02-14
US10653711B2 (en) 2020-05-19
PT3341368T (pt) 2021-12-09
JP2021169520A (ja) 2021-10-28
EP3974428A1 (en) 2022-03-30
US11883367B2 (en) 2024-01-30
CL2018000510A1 (es) 2018-07-06
US20180243328A1 (en) 2018-08-30
PH12021552054A1 (en) 2022-05-02
JP7720732B2 (ja) 2025-08-08
SG10202003775VA (en) 2020-06-29
IL257664A (en) 2018-04-30
CN114057815A (zh) 2022-02-18
BR112018003595A2 (pt) 2018-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7720732B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための新規な６－６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体
EP3426664B1 (en) Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
US11993614B2 (en) Monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
WO2018065365A1 (en) Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
HK40096188A (en) Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
US10898504B2 (en) Substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
EA045894B1 (ru) Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
EA045959B1 (ru) Замещенные аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
BR122021004452B1 (pt) Compostos análogos de nucleosídeos substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico e composição farmaceutica e uso como inibidores de prmt5
HK1257099B (en) Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
HK40000429B (zh) 用於用作prmt5抑制剂的取代核苷类似物