RS62695B1

RS62695B1 - Novi jak1 selektivni inhibitori i njihove upotrebe

Info

Publication number: RS62695B1
Application number: RS20211521A
Authority: RS
Inventors: Congxin Liang
Original assignee: Highlightll Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Priority date: 2016-10-03
Filing date: 2017-09-30
Publication date: 2022-01-31
Also published as: US20190256523A1; IL291265A; EP3509591A1; IL291265B2; IL291267B2; USRE49834E1; DK3509591T3; HUE058120T2; AU2017339417A1; AU2022201058B2; AU2022201061B2; HK1253040A1; WO2018067422A1; KR102399848B1; MX2019003649A; IL265358A; EA201990523A1; IL291267B1; AU2022201058A1; AU2017339417B2

Description

Opis

Tehnička oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina, njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrate i polimorfe kao selektivne inhibitore Jak1 kinaze.

Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koja obuhvataju jedinjenje ovog pronalaska i upotrebu takvih kompozicija u postupcima lečenja bolesti i stanja povezanih sa Jak1 I korisne su u lečenju poremećaja povezanih sa aktivnostima Jak1 kao što su autoimuna bolest ili poremećaj, zapaljenska bolest ili poremećaj, i kancer ili neoplastična bolest ili poremećaj.

Pozadina pronalaska

[0002] Proteinske kinaze predstavljaju veliku porodicu proteina koji igraju centralnu ulogu u regulaciji široke lepeze ćelijskih procesa i održavanju ćelijske funkcije. Delimična, neograničavajuća lista kinaza uključuje: ne-receptorske tirozinske kinaze kao što je porodica Janus kinaza (Jak1, Jak2, Jak3 i Tyk2); receptorske tirozinske kinaze kao što je kinaza faktora rasta izvedenog iz krvnih zrnaca (PDGFR); i serinske/treoninske kinaze kao što je b-RAF. Aktivnost aberantne kinaze je primećena kod mnogih bolesnih stanja uključujući benigne i maligne proliferativne poremećaje kao I bolesti koje nastaju kao rezultat neadekvatne aktivacije imunog i nervnog sistema. Jedinjenja ovog pronalaska selektivno inhibiraju aktivnost jedne ili više proteinskih kinaza u poređenju sa drugim povezanim kinazama, i samim tim se od njih očekuje da budu korisna u lečenju bolesti posredovanih selektivno inhibiranom kinazom(ama) pri čemu se izbegavaju neželjena dejstva povezana sa inhibicijom povezane(ih) kinaze(a).

[0003] Određenije, porodica Janus kinaza obuhvata 4 poznata člana porodice: Jak 1, 2, 3, i tirozinsku kinazu 2 (Tyk2). Ove citoplazmatske tirozinske kinaze su povezane sa membranskim citokinskim receptorima kao što su uobičajeni gama-lančani receptori i glikoprotein 130 (gp 130) trans-membranski proteini (Murray, J. Immunol.178(5):2623-2629, 2007). Gotovo 40 signala citokinskih receptora kroz kombinacije ova 4 člana Jak porodice i njihovih 7 nizvodnih supstrata: članovi porodice signalnih transdukcionih aktivatora transkripcije (STAT) (Ghoreschi et al., Immunol Rev.228(1):273-287, 2009). Citokin koji se vezuje za svoj receptor inicira aktivaciju Jak-a putem trans- i auto-fosforilacije. Jak porodica kinaza za uzvrat fosforalizuju ostatke citokinskih receptora, čime se stvaraju vezujuće mesta za homologiju 2 sarkoma (SH2) koji sadrži proteine, kao što su STAT faktori i drugi regulatori, koje naknadno aktivira Jak fosforilacija. Aktivirani STAT ulaze u jezgro čime se inicira ekspresije gaktora preživljavanja, citokina, hemokina, i molekula koji olakšavaju ćelijski promet leukocita (Schindler et al., J. Biol. Chem.282(28):20059-20063, 2007). Aktivacija Jak-a takođe dovodi do ćelijske proliferacije putevima posredovanim fosfoinozitid 3-kinazom (PI3K) i proteinkinazom B.

[0004] Jak3 i Jak1 su komponente uobičajenih kompleksa receptora citokina gama lanca, i blokada bilo kojeg od njih inhibira prenos signala upalnim citokinima: interleukin (IL) -2, 4, 7, 9, 15, i 21 (Ghoreschi et al., Immunol. Rev.228(1):273-287, 2009). Nasuprot tome, drugi patološki relevantni citokini, kao što je IL-6, zavise samo od Jak1. Samim tim, blokada Jak1 inhibira slanje signala mnogih pro-upalnih citokina (Guschin et al., EMBO J.14(7):1421-1429, 1995). Klinička efektivnost kod reumatoidnog artritisa (RA) je primećena sa IL-6 receptorom koji neutrališe antitelo, tokilizumab (Maini et al., Artritis Rheum.

54(9):2817-2829, 2006).

[0005] Ljudi sa manjkom Jak1 i Jak2 nisu opisani. Miševi kojima nedostaje Jak1 umiru perinatalno (Schindler et al., J. Biol Chem.282(28):20059-20063, 2007). Nedostatak Jak2 kod miševa je takođe letalan, pri čemu Jak2<-/->embrioni umiru između 12. dana I 13. dana nakon začeća zbog nedostatka eritropoeze (Neubauer et al., Cell 93(3):397-409, 1998). Nedostatak Jak3 je opisan kod ljudi i manifestuje se kao ozbiljna kombinovana imunodeficijencija prvih nekoliko meseci života, sa simptomima kao što su slabost, ozbiljne I rekurentne infekcije, drozd, i dijareja. Odojčad sa nedostatkom Jak3 imaju odsutnost cirkulišućih T ćelija i NK ćelija i abnormalne B ćelijske funkcije. Nedostatak Tyk2 je dodatno opisan kod ljudi, gde se manifestuje kao oštećeni antimikrobijski odgovori, povišen IgE u serumu, i atopijski dermatitis (Minegishi et al., Immunity 25(5):745-755, 2006).

[0006] Imajući u vidu visok stepen strukturne sličnosti između Jak1 i Jak2 (Williams et al., J. Mal. Biol. 387(1):219-232, 2009), literatura ukazuje da većina Jak1 inhibitora takođe inhibira Jak2 (lncyte Corp. press release, 10 Nov.2010; Changelian et al., Science 302(5646):875-878, 2003).

[0007] Anti-citokinske terapije su postale standard u lečenju RA. Kod ljudi, sve više dokaza ukazuje da Jak1 inhibicija predstavlja efektivnu terapiju za lečenje znakova i simptoma RA. Višestruka klinička ispitivanja u kojima je primenjivan Fajzerov Jak 1/3 inhibitor tofakitinib (Kremer et al., Artritis Rheum. 60(7):1895-1905, 2009; Riese et al. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.24(4):513-526, 2010), Incyte/Lilly Jak1/2 inhibitor INCB-28050/LY3009104 (lncyte Corp. press release, 10 Nov 2010), ili Galapagos-ov Jak1 inhibitor GLP0634 (Galapagos NV press release, 22 Nov 2011) su pokazala statistički značajnu efektivnost kod ove bolesti.

[0008] Tofacitinib, Jak1, i Jak3 inhibitor, je odobren u Sjedinjenim državama i drugim zemljama širom sveta za indikaciju odraslih apcijenata sa umerenim do ozbiljno aktivnim RA koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na metotraksat (MTX), koji se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa MTX ili drugim nebiološkim DMARD. Podaci o bezbednosti iz faze 2 I faze 3 ispitivanja kod pacijenata (Fleischmann, Curr. Opin. Rheumatol.24(3):335-341, 2012; Kremer et al., Artritis Rheum.64(4):970-981, 2012; Fleischmann et al., Artritis Rheum.64(3):617-629, 2012) sa RA za tofacitinib u poređenju sa placebom su pokazali da većina uobičajenih ozbiljnih neželjenih reakcija predstavljaju infekcije, uključujući pneumoniju, celulitis, herpes zoster, i infekciju urinarnog trakta. Pored toga, tuberkuloza (uključujući slučajeve disemenirane tuberkuloze) i oportunističke infekcije kao što su druge mikobakterijske infekcije, kriptokokus, ezofagealna kandidijaza, pneumocitoza, multideramtomalni herpes zoster, citomegalovirus, i BK virus su prijavljeni. Limfom i drugi maligniteti su primećeni kod pacijenata tretiranih tofacitinibom. Post-transplantivni limfoproliferativni poremećaj povezan sa Epštajn-Barovim virusom je primećen u povećanoj stopi kod pacijenata sa transplantovanim bubregom koji su tretirani tofacitinibom i istovremeno imunosupresivnim lekovima. Gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji primaju tofacitinib su takođe prijavljene. Pored toga, laboratorijske abnormalnosti su opisane, uključujući padove povezane sa dozom kod apsolutnog broja neutrofila kao i hemoglobina. Dalje, mali porasti transaminaza u jetri (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST]) i kreatinina u serumu, i povišeni LDL, HDL, i nivoi ukupnog holesterola su prijavljeni.

[0009] Faza 2 ispitivanja VX-509 (Jak3inhibitor) kod pacijenata sa RA je takođe pokazala povećan rizik od infekcija i porasta nivoa masti (Fleischmann et al., Artritis Rheum.63:LB3, 2011).

[0010] 52-nedeljna, otvorena, dugoročna produžena faza 2 ispitivanja barikitiniba – selektivnog Jak1 i Jak2 inhibitora koji se primenjuje oralno - kod 201 pacijenta sa aktivnim RS nisu pronađene oportunističke infekcije, slučajevi tuberkuloze, ili limfomi. Klinički značajne laboratorijske abnormalnosti su često praćene (povećan ALT, anemija, povećana kreatinin kinaza [CK], pancitopenija, prijavljene sve kod po jednog subjekta); jedan subjekat je prekinuo terapiju usled laboratorijske abnormalnosti (povišena ALT). Jedna smrt se javila i pripisana je pretpostavljenom infarktu miokarda (Keystone et al., Ann. Rheum. Dis.71(Suppl 3):152, 2012; Genovese et al., Artritis Rheum.64 (Suppl 10):2487, 2012; Taylor et al., abstract OP0047, EULAR 2013, the Annual Congress of the European League Against Rheumatism.2013 Jun 12-15; Madrid, Španija).

[0011] Međutim uprkos na izgled brojnim opcijama lečenja, mnogi pacijenti sa RA nisu iskusili suštinske padove aktivnosti ove bolesti. Iako su ranija ispitivanja pokazala da blokada Jak inhibitora može biti efektivna u upravljanju bolesti i postizanja remisije, pri čemu prva generacija Jak inhibitora (kao što su tofakitinib i baricitinib) nije uspela da dostigne svoj pun potencijal, barem delimično zbog problema oko njihove podnošljivosti i bezbednosti koji ograničavaju dozu.

[0012] Konkretno, Jak inhibitori prve generacije, tofacitinib i baricitinib, su okarakterisani kao Jak1/Jak3 i Jak1/Jak2 inhibitori, tim redom (Fridman et al., J. Immunol., 184:5298-5307, 2010; Meyer et al., J. lnflamm. (Lond.) 7:41, 2010; i Taylor et al., Rheumatology 52:i44-i55, 2013). Uprkos početnim ohrabrujućim rezultatima, ovi Jak inhibitori prve generacije nisu uspeli da postignu pun potencijal usled problema vezanih za podnošljivost koji su ograničavali dozu (Fleischmann et al., Curr. Opin. Rheumatol.

24:335-341, 2012; Riese et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.24:513-526, 2010). JAK su poznati da igraju uloge u regulaciji preko četrdeset puteva (Murray, J. Immunol.178:2623-2629, 2007). Međutim, uprkos velikoj selektivnosti ova dva jedinjenja za JAK u poređenju sa drugim porodicama kinaza, ovi inhibitori možda neće biti optimalno selektivni za kinaze unutar JAK porodice. Na primer, incidenca ozbiljne anemije je prijavljena da predstavlja faktor koji ograničava dozu tokom faze II razvoja tofacitiniba kod RA (Pfizer, Investigators Brochure. U FDA Advisory Board (Bethesda MD), 2012; Riese et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.24:513-526, 2010). Štaviše, porasti infekcija herpes virusom, potencijalno sekundarno smanjenju broja NK ćelija, su prijavljeni u ispitivanjima tofakitiniba u fazi III (O'Shea et al., Ann. Rheum. Dis.72(Suppl 2):ii111-115, 2013; Pfizer, Investigators Brochure. U FDA Advisory Board (Bethesda MD), 2012). Razumno je što bi ovi efekti mogli da nastanu usled inhibicije EPO i IL-15 signaliziranja putem Jak2 i Jak3 redom (Jost and Altfeld, Annu. Rev. Immunol.31:163-194, 2013; Kennedy et al., J. Exp. Med.191:771-780, 2000; i Richmond et al., Trends Cell Biol.15:146-155, 2005). Zapravo, neuspele intervencije za lečenje anemije povezane sa RS mogu da ograniče šanse za potpuno uspešan odgovor na lečenje.

[0013] Stoga, postoji medicinska potreba koju ne ispunjavaju trenutne opcije lečenja upotrebom Jak inhibitora. Napori da se identifikuju Jak1 selektivni inhibitori traju (Zak et al. J. Med. Chem.2013, 56, 4764-4785; Menet et al. Future Med. Chem.2015, 7, 203-235; WO2013/007768). Istaknuta Jak1 selektivna jedinjenja u razvoju su GLP0634, ABT-494 (WO2015/061665), i jedinjenje u novijoj patentnoj objavi od Incita (WO2015/168246), a Jak1 selektivni inhibitor još uvek nije odobren.

[0014] WO 2014/071031 otkriva triciklične spojene derivate tiofena koji modulišu aktivnost Janus kinaze (JAK) i korisni su u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću JAK kao što su upalni poremećaji, autoimuni poremećaji i kancer.

[0015] Ovde su novi derivati 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina opisani kao Jak1 selektivni inhibitori. Ova jedinjenja, i kompozicije koje obuhvataju jedinjenje ovog pronalaska su korisni u lečenju poremećaja povezanih sa aktivnostima Jak1 kao što je autoimuna bolest ili poremećaj, ili zapaljenska bolest ili poremećaj, i kancer ili neoplastična bolest ili poremećaj.

Kratak sadržaj pronalaska

[0016] Ovaj pronalazak otkriva nove derivate 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina, njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrate i polimorfe kao selektivne Jak1 inhibitore kinaze. Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju jedinjenje ovog pronalaska i upotrebu takvih kompozicija u postupcima lečenja bolesti i stanja povezanih sa Jak1.

[0017] Ovaj pronalazak rešava probleme definisane gore obezbeđivanjem izolovanog jedinjenja formule I:

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili njegovog hidrata, solvata, ili polimorfa; u kojoj:

R<1>predstavlja H, halo, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR';

R<2>predstavlja H, halo, ili C1-3alkil;

Cy predstavlja C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikl, fenil, ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine R<3>, okso, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR', pri čemu R<3>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR';

R, R' svako nezavisno predstavlja H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, i CN.

[0018] Jedinjenja ovog pronalaska, i kompozicije koje ih obuhvataju, su korisna za lečenje ili umanjivanje ozbiljnosti Jak1 modulisanih bolesti, poremećaja, ili njihovih simptoma.

[0019] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na ovde dato jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat (ili kompoziciju) za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili simptoma bolesti kod subjekta kojem je to potrebno uključujući davanje subjektu efektivne količine pomenutog jedinjenja ovde date formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata (ili njegove kompozicije). Bolest ili simptom bolesti može biti bilo koji od onih modulisanih putem Jak1. Bolest ili simptom bolesti može biti, na primer, autoimuna bolest ili poremećaj kao što je reumatoidni artritis ili zapaljenska bolest ili poremećaj, i kancer ili neoplastična proliferativna bolest ili poremećaj (npr., uključujući one opisane ovde).

[0020] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na a jedinjenje formule A1-14:

korisno u postupku pravljenja jedinjenja formule I.

[0021] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule I:

koji obuhvata stupanje u kontakt sa jedinjenjem formule V:

i jedinjenjem formule VI:

u prisustvu (C1-6alkil)3oksonijum tetrafluoroborata na dovoljnoj temperaturi, i tokom vremena dovoljnog za proizvodnju jedinjenja formule I:

u kojoj R<2>predstavlja H, a R<1>i Cy su onakvi kako je prethodno definisano. (C1-6alkil)3oksonijum tetrafluoroborat može biti trietiloksonijum tetrafluoroborat.

[0022] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule V koja obuhvata redukovanje jedinjenja formule VII:

u prisustvu katalizatora hidrogenacije i gasa vodonika na dovoljnoj temperaturi, dovoljnom pritisku i tokom vremena dovoljnog za proizvodnju jedinjenja formule V u kojoj je Cy onako kako je prethodno definisano. Katalizatora hidrogenacije može biti paladijum na ugljeniku.

[0023] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule VII koji obuhvata stupanje u kontakt sa jedinjenjem formule A1-14:

i jedinjenjem formule VIII:

Cy—NH2VIII

u prisustvu baze na dovoljnoj temperaturi, i tokom vremena dovoljnog za proizvodnju jedinjenja formule VII u kojoj je Cy onako kako je prethodno definisano. Baza može biti N,N-Diizopropiletilamin.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0024] Pojmovi "poboljšati" i "lečiti" se koriste naizmenično i oba znače smanjiti, suprimirti, atenuirati, oslabiti, zaustaviti ili stabilizovati razvoj ili napredovanje bolesti (npr., ovde opisane bolesti ili poremećaja).

[0025] Pod "bolešću" se misli na bilo koje stanje ili poremećaj koji oštećuje ili se meša sa normalnom funkcijom ćelije, tkiva, ili organa.

[0026] Pod "markerom" se misli na bilo koju promenu koja je povezana sa bolešću ili poremećajem. Na primer, bilo koji protein ili polinukleotid sa promenom u nivou ekspresije ili aktivnosti koji je povezan sa bolešću ili poremećajem.

[0027] U ovom otkrivanju, "obuhvata," "koja obuhvata," "koji sadrži" i "koji ima" mogu da znače " uključuje," i "koji uključuje,"; "koji se suštinski sastoji od" ili "sastoji se suštinski od" je slično tome otvoren, čime se omogućava prisustvo više od onoga što je navedeno sve dok osnovne ili nove karakteristike toga što je navedeno nisu promenjene prisustvom više od onoga što je navedeno, ali isključuje načine ostvarivanja iz stanja tehnike.

[0028] Pojam "jedinjenje" kako se ovde koristi, je takođe predviđen da obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovde navedenih formula. Pojam takođe uključuje bilo koje solvat, hidrat, I polimorfe bilo čega gore navedenog. Konkretno navođenje "solvata," "hidrata," ili "polimorfa" u određenim aspektima pronalaska opisano u ovoj prijavi se neće tumačiti kao namerno izostavljanje ovih oblika u drugim aspektima pronalaska u kojima se pojam "jedinjenje" koristi bez navođenja ovih drugih oblika.

[0029] So jedinjenja ovog pronalaska se obrazuje između kisele i bazne grupe jedinjenja, kao što je amino funkcionalna grupa, ili baza i kisela grupa jedinjenja, kao što je karboksilna funkcionalna grupa, ili baza i kisela grupa jedinjenja, kao što je karboksilna funkcionalna grupa. Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[0030] Pojam "farmaceutski prihvatljiv," kako se ovde koristi, se odnosi na komponentu koja je, u okviru zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i drugih sisara bez preterane toksičnosti, iritacije i alergijskog odgovora, i koja odgovara razumnom odnosu korist/rizik. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so koja, nakon davanja primaocu, može da obezbedi, direktno ili indirektno, označava bilo koju netoksičnu so koja, nakon davanja primaocu, može da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska.

[0031] Kiseline koje se uopšteno koriste kako bi se obrazovale farmaceutski prihvatljive soli uključuju neorganske kiseline kao što su vodonik bisulfid, hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna i fosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što je para-toluensulfonska, salicijalna, vinska, bitartarinska, askorbinska, maleinska, besilicijalna, fumarinska, glukonska, glukuronska, mravlja, glutaminska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, mlečna, oksalna, parabromofenilsulfonska, ugljena, sukcinska, limunska, benzojeva i sirćetna kiselina, i povezane neorganske i organske kiseline. Takve farmaceutski prihvatljive soli samim tim uključuju sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, format, izobutirat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, tereftalat, sulfonat, ksilenesulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, hidroksibutirat, glikolat, maleat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2- sulfonat, i mandelat. Poželjne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju one obrazovane sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina, a naročito one obrazovane sa organskim kiselinama kao što je maleinska kiselina.

[0032] Kako se ovde koristi, pojam "hidrat" označava jedinjenje koje dalje uključuje stoihiometrijsku ili nestoihiometrijsku količinu vode vezano nekovalentnim unutarmolekulskim silama.

[0033] Kako se ovde koristi, pojam "solvat" označava jedinjenje koje dalje uključuje stoihiometrijsku ili nestoihiometrijsku količinu rastvarača kao što su voda, aceton, etanol, metanol, dihlorometan, ili 2-propanol, vezanih nekovalentnim unutarmolekulskim silama.

[0034] Kako se ovde koristi, pojam "polimorf" označava čvrste kristalne oblike jedinjenja ili njegovog kompleksa koji mogu biti okarakterisani fizičkim sredstvima kao što su, na primer, obrasci praškaste difrakcije X zraka ili infracrvena spektroskopija. Različiti polimorfi istog jedinjenja mogu da ispolje različita fizička, hemijska i/ili spektroskopska svojstva. Različita fizička svojstva uključuju, ali bez ograničenja na stabilnost (npr., zagrevanja, osvetljavanja ili kvašenja), mogućnost kompresije i gustinu (važno u proizvodnji formulacije i proizvoda), higroskopnost, rastvorljivost, i brzine rastvaranja (koje mogu da utiču na bioraspoloživost). Razlike u stabilnosti mogu da nastanu kao rezultat promena u hemijskoj reaktivnosti (npr., različita oksidacija, takva da dozni oblik brže gubi boju kada obuhvata jedan polimorf u odnosu na to kada obuhvata drugi polimorf) ili mehaničkim karakteristikama (npr., tablete se mrve tokom perioda čuvanja jer se kinetički povoljniji polimorf pretvara u termodinamički stabilniji polimorf) ili oba (npr., tablete jednog polimorfa su osetljivije na lomljenje pri velikoj vlažnosti). Različita fizička svojstva polimorfa mogu da utiču na njihovu obradu. Na primer, jedan polimorf može biti skloniji obrazovanju solvata ili može biti teži da se filtrira ili opere od nečistoća od drugog usled, na primer, oblika ili raspodele veličine njegovih čestica.

[0035] Pojam "koji suštinski ne sadrži stereoizomere" kako se ovde koristi označava manje od 25% drugih stereoizomera, poželjno manje od 10% drugih stereoizomera, poželjnije manje od 5% drugih stereoizomera i najpoželjnije manje od 2% drugih stereoizomera, ili manje od "X"% drugih stereoizomera (pri čemu X predstavlja broj između 0 i 100, inkluzivno) su prisutni. Postupci dobijanja ili sintetisanja diastereoizomera su dobro poznati u tehnici i mogu da se primenjuju tamo gde je u praksi moguće do konačnog jedinjenja ili do polaznog materijala ili intermedijera. Drugi načini ostvarivanja su oni u kojima to jedinjenje predstavlja izolovano jedinjenje. Pojam "najmanje X% enantiomerno obogaćeni" kako se ovde koristi označava da najmanje X% jedinjenja predstavlja pojedinačni enantiomerni oblik, u kojem X predstavlja broj između 0 i 100, inkluzivno.

[0036] Pojam "stabilna jedinjenja", kako se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja poseduju stabilnost kojom se omogućava proizvodnja i koja održava integritet jedinjenja dovoljan vremenski period kako bi bila korisna za svrhe koje su ovde detaljno opisane (npr., formulacija u terapijske proizvode, intermedijeri za upotrebu u proizvodnji terapijskih jedinjenja, intermedijeri koji mogu da se izoluju ili čuvaju, lečenje bolesti ili stanja koja odgovaraju na terapijske agense).

[0037] "Stereoizomer" se odnosi i na enantiomere i na diastomere.

[0038] Kako se ovde koristi, pojam "halo" ili "halogen" se odnosi na bilo koji radikal fluora, hlora, broma ili joda.

[0039] Pojmovi "alk" ili "alkil" se odnose na normalan ili razgranat lanac ugljovodoničnih grupa sa 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno 1 do 8 atoma ugljenika. Izraz "niži alkil" se odnosi na alkilne grupe od 1 do 4 atoma ugljenika (inkluzivno).

[0040] Pojam "arilalkil" se odnosi na grupu u kojoj je atom alkil vodonika zamenjen arilnom grupom.

[0041] Pojam "alkenil" se odnosi na normalan ili razgranat lanac ugljovodoničnih grupa od 2 do 10, poželjno 2 do 4, atoma ugljenika sa najmanje dvostrukom vezom. Gde je alkenilska grupa vezana za atom azota, poželjno je da takva grupa nije vezana direktno ugljenikom koji nosi dvostruku vezu.

[0042] Pojam "alkoksi" se odnosi na -O-alkilni radikal. Pojam "alkilendiokso" se odnosi na divalentne vrste strukture -O-R-O-, u kojoj R predstavlja alkilen.

[0043] Pojam "alkinil" se odnosi na prav ili razgranat lanac ugljovodoničnih grupa od 2 do 10, poželjno 2 do 4, atoma ugljenika sa najmanje trostrukom vezom. Gde je alkinilska grupa vezana za atom azota, poželjno je da takva grupa ne bude vezana direktno ugljenikom koji nosi trostruku vezu.

[0044] Pojam "alkilen" se odnosi na most divalentnog pravog lanca od 1 do 5 atoma ugljenika povezanih jednostrukim vezama (npr., -(CH2)x- , u kojoj x predstavlja 1 do 5), koji mogu biti supstituisani sa 1 do 3 niže alkilne grupe.

[0045] Pojam "alkenilen" se odnosi na most pravog lanca od 2 do 5 atoma ugljenika sa jednom ili dve dvostruke veze koji je povezan pojedinačnim vezama i može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkilske grupe. Primeri alkenilenskih grupa su -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- i -CH(C2H5)-CH=CH-.

[0046] Pojam "alkinilen" se odnosi na most pravog lanca od 2 do 5 atoma ugljenika koji tamo ima trostruku vezu, i povezan je pojedinačnim vezama, i može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkilne grupe. Primeri alkinilenskih grupa su ―C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)C≡C- i ―C≡C-CH(C2H5)CH2-.

[0047] Pojmovi "cikloalkil" i "cikloalkenil" kako se ovde koristi uključuje zasićene i delimično nezasićene ciklične, tim redom, ugljovodonične grupe sa 3 do 12 ugljenika, poželjno 3 do 8 ugljenika, i poželjnije 3 do 6 ugljenika.

[0048] Pojmovi "Ar" ili "aril" se odnose na aromatične ciklične grupe (na primer 6 člani monociklični, 10 člani biciklični ili 14 člani triciklični sistemi prstenova) koji sadrže 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri arilne grupe uključuju fenil, naftil, bifenil i antracen.

[0049] "Heteroaril" se odnosi na a monociklični ili spojeni prsten (tj., prstenove koji dele susedan par atoma) grupe od 5 do 12 atoma prstenova koji sadrže jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma prstena izabran iz grupe koju čine N, O, ili S, pri čemu su preostali atomi prstena C, i, pored toga sa u potpunosti konjugovanim pi-elektronskim sistemom, u kojem 0, 1, 2, 3, ili 4 atoma svakog prstena mogu biti supstituisana supstituentnom primeri, bez ograničenja, heteroarilnih grupa su pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirimidin, kvinolin, kvinazolin, izokvinolin, purin i karbazol.

[0050] Pojmovi "heterocikl", "heterocikličan"ili "heterociklo" se odnose na potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe, na primer, 3 do 7 člani monociklične, 7 do 12 člane biciklične, ili 10 do 15 člane triciklične sisteme prstenova, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu, u kojem 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može da ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine atomi azota, atomi kiseonika i/ili heteroatomi sumpora, pri čemu heteroatomi azota i sumpora opciono mogu biti oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti pričvršćena na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena.

[0051] Pojam "heterocikl" se odnosi na potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe, na primer, 3 do 7 člane monociklične, 7 do 12 člane biciklične, ili 10 do 15 člane triciklične sisteme prstenova, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu, u kojem 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može da ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i/ili atomi sumpora, pri čemu heteroatomi azora i sumpora opciono mogu biti oksidirani a atomi azota opciono mogu biti kvaternizirani. Heterociklična grupa može biti pričvršćena na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena.

[0052] Pojam "supstituenti" se odnosi na grupu "supstituisanu" na bilo kojoj funkcionalnoj grupi koja je ovde prikazana, npr., alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterocikl, ili heteroarilna grupa na bilo kom atomu te grupe. Pogodni supstituenti uključuju, bez ograničenja halogen, CN, NO2, OR<15>, SR<15>, S(O)2OR<15>, NR<15>R<16>, C1-C2perfluoroalkil, C1-C2perfluoroalkoksi, 1,2-metilendioksi, C(O)OR<15>, C(O)NR<15>R<16>, OC(O)NR<15>R<16>, NR<15>C(O)NR<15>R<16>, C(NR<16>)NR<15>R<16>, NR<15>C(NR<16>)NR<15>R<16>, S(O)2NR<15>R<16>, R<17>, C(O)R<17>, NR<15>C(O)R<17>, S(O)R<17>, S(O)2R<17>, R<16>, okso, C(O)R<16>, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR<15>, (CH2)nC(O)NR<15>R<16>, NR<15>S(O)2R<17>, u kojoj n nezavisno predstavlja 0-6 inkluzivno. Svako R<15>nezavisno predstavlja vodonik, C1-C4alkil ili C3-C6cikloalkil. Svako R<16>nezavisno predstavlja vodonik, alkenil, alkinil, C3-C6cikloalkil, aril, heterocikl, heteroaril, C1-C4alkil ili C1-C4alkil opciono supstituisan sa C3-C6cikloalkil, aril, heterocikl ili heteroaril. Each R<17>nezavisno predstavlja C3-C6cikloalkil, aril, heterocikl, heteroaril, C1-C4alkil ili C1-C4alkil opciono supstituisan sa C3-C6cikloalkilom, arilom, heterociklom ili heteroarilom. Svaki C3-C6cikloalkil, aril, heterocikl, heteroaril i C1-C4alkil u svakom R<15>, R<16>i R<17>opciono može biti supstituisan halogenom, CN, C1-C4alkilom, OH, C1-C4alkoksijem, NH2, C1-C4alkilaminom, C1-C4dialkilaminom, C1-C2perfluoroalkilom, C1-C2perfluoroalkoksijem, ili 1,2-metilendioksijem.

[0053] Pojam "okso" se odnosi na atom kiseonika, koji obrazuje karbonil kada se pričvrsti za ugljenik, N-okisd kada se pričvrsti za azot, i suloksid ili sulfon kada se pričvrsti za sumpor.

[0054] Pojam "acil" se odnosi na alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklkarbonil, ili heteroarilkarbonil supstituent, pri čemu bilo koji od njih dalje može biti supstituisan supstituentima.

[0055] Navođenje liste hemijskih grupa u bilo kojoj definiciji varijable ovde uključuje definicije te varijable kao bilo koje pojedinačne grupe ili kombinacije navedenih grupa. Navođenje načina ostvarivanja za ovde datu varijablu uključuje da je način ostvarivanja kao pojedinačni način ostvarivanja ili u kombinaciji sa bilo kojim načinima ostvarivanja ili njihovim delovima.

[0056] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i samim tim se javljaju kao racamati i racemske mešavine, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni diastereomeri i diastereomerne mešavine, kao i cis i trans geometrijski izomeri. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak. Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti predstavljena višestrukim tautomernim oblicima, u takvim slučajevima, pronalazak izričito uključuje sve ovde opisane tautomerne oblike jedinjenja. Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak. Svi kristalni oblici ovde opisanih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak.

Jedinjenja pronalaska

[0057] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili njegov hidrat, solvat ili polimorf; u kojoj:

R<2>predstavlja H, halo, ili C1-3alkil;

[0058] U drugom aspektu Cy može da bude C5-7cikloalkil, ili 5-7 člani heterocikl, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine R<3>, okso, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR', u kojoj R<3>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR'.

[0059] U drugom aspektu R<2>može da bude vodonik.

[0060] Reprezentativna jedinjenja pronalaska su prikazana u tabeli 1. U ovim primerima stereohemija na hiralnom atomu ugljenika nezavisno predstavlja ili RS, R, ili S, ukoliko nije naznačeno. Za jedinjenja 4, 7-11, stereohemija pokazuje samo jedan od trans ili Cis izomera, a strukture njihovih odgovarajućih izomera nisu prikazane. Ovde prikazane strukture, uključujući strukture iz tabele 1, mogu da sadrže određene -NH-, -NH2(amino) i ―OH (hidroksil) grupe u kojima se odgovarajući atom(i) vodonika eksplicitno ne pojavljuju; ipak potrebno ih je očitati kao ― NH-, -NH2ili ―OH u zavisnosti od slučaja. U određenim strukturama, čvrsta veza je nacrtana i predviđeno je da prikazuje metil grupu.

[0061] reprezentativna jedinjenja pronalaska su navedena u nastavku:

trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] cikloheksankarbonitril (1); trans-4-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] cikloheksankarbonitril (2);

2-[trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]cikloheksil] acetonitril (3); 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (4;

3-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-1-karboksamid (5);

(R)-4-[2-(1-Hidroksietil)-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-1-karboksamid (6);

2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitril (7);

2-[(2S,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitril (8),

2-[(2R,5S)-5-[2-Etilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (9), 2-[(2R,5S)-5-[2-Furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (10), 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (11).

[0062] Sinteza jedinjenja ovde datih formula mogu lako da sprovedu u delo sintetički hemičari.

Relevantni postupci i intermedijeri su otkriveni, ovde na primer.

[0063] Drugi pristupi sintetisanju jedinjenja ovde datih formula mogu lako da se prilagode iz ovde navedenih referenci. Varijacije ovih postupaka i njihova optimizacija su u domenu stručnjaka opšte prakse.

[0064] Konkretni pristupi i jedinjenja prikazana gore nisu predviđeni da budu ograničavajući. Hemijske strukture u ovde prikazanim šemama prikazuju varijable koje su ovim definisane komenzurativno sa definicijama hemijske grupe (grupama, atomima, itd.) odgovarajućeg položaja u jedinjenjima ovih formula, bilo da su identifikovana istim nazivom varijable (npr., R<1>, R<2>, R, R', X, itd.) ili ne. Pogodnost strukture jedinjenja hemijske grupe za upotrebu u sintezi druge strukture jedinjenja je poznata stručnjaku iz oblasti. Dodatni postupci sintetisanja jedinjenja ovde datih formula i njihovi sintetički prekursori, uključujući one u okviru načina ne eksplicitno prikazanih u ovim šemama, su poznati hemičarima iz oblasti. Postupci za optimizovanje uslova reakcije, ukoliko je neophodno koji svode na minimum kompetetivne nus proizvode su poznati u tehnici. Ovde opisani postupci takođe mogu dodatno da uključuju faze, pre ili posle faza konkretno ovde opisanih, da bi se dodale ili uklonile pogodne zaštitne grupe kako bi se na kraju omogućila sinteza ovih jedinjenja. Pored toga, razne faze sinteze mogu biti izvedene u obrnutom redosledu ili kako bi se dovilo željeno jedinjenje. Transformacije sintetičke hemije i metodologije zaštitne grupe (zaštita i uklanjanje grupe) korisne u sintetisanju primenjivih jedinjenja su poznate u tehnici i uključuju, na primer, ona opisana u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagenss for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) i njihova naknadna izdanja.

[0065] Ovde opisani postupci uzimaju u razmatranja pretvaranje jedinjenja jedne formule u jedinjenja druge formule. Taj postupak pretvaranja se odnosi na jednu ili više hemijskih transformacija, koje mogu biti izvedene in situ, ili sa izolacijom intermedijarnih jedinjenja. Transformacije mogu da uključuju reagovanje polaznog jedinjenja ili intermedijera sa dodatnim reagensima pomoću tehnika i protokola poznatih u tehnici, i uključujući one koji su navedeni u ovim referencama. Intermedijer mogu da se koriste sa ili bez prečišćavanja (npr., filtracije, destilacije, sublimacije, kristalizacije, trituracije, ekstrakcije čvrste faze, i hromatografije).

[0066] Kombinacije supstituenata i varijable koje predviđa ovaj pronalazak su one koje dovode do obrazovanja stabilnih jedinjenja.

[0067] Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju efektivnu količinu jedinjenja bilo koje ovde date formule, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa, ukoliko je primenjivo, pomenutog jedinjenja; i prihvatljivi nosač. Poželjno, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za farmaceutsku upotrebu ("farmaceutska kompozicija"), pri čemu taj nosač predstavlja farmaceutski prihvatljiv nosač. Nosač(i) moraju biti "prihvatljivi" u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima formulacije i, u slučaju farmaceutski prihvatljivog nosača, i da nisu štetni za primaoca u količinama koje se obično koriste u lekovima.

[0068] Farmaceutski prihvatljiv nosači, adjuvansi i vehikulumi mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, alumina, aluminijumstearat, lecitin, proteini seruma, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što je fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijumsorbat, mešavine parcijalnih glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protaminsulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijumhlorid, cinkove soli, kolodijalni silicijumdioksid, magnezijumtrisilikat, polivinil pirolidon, supstance bazirane na celulozi, polietilenglikol, natrijumkarboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i vunena masnoća.

[0069] Farmaceutske kompozicije pronalaska uključuju one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu, intravensku i intradermalnu) primenu. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje ovde datih formula se daje transdermalno (npr., pomoću transdermalnog flastera).Druge formulacije mogu konvencionalno biti prisutne u jediničnom doznom obliku, npr., tabletama i kapsulama sa odloženim otpuštanjem, i lipozomima, i mogu biti pripremljene bilo kojim drugim postupcima dobro poznatim u farmaciji. Videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.1985).

[0070] Takvi postupci pripreme uključuju dovođenja u vezu molekula koji se daje sastojcima kao što je nosač koji se sastoji od jednog ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, kompozicije se pripremaju jednoličnim i bliskim dovođenjem u vetu aktivnih sastojaka sa tečnim sastojcima, lipozomima ili fino podeljenim čvrstim nosačima, a zatim po potrebi oblikovanjem proizvoda.

[0071] U određenim poželjnim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje oralno. Kompozicije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice, kao što su kapsule, vrećice ili tablete pri čemu svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; u obliku praška ili granula; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku tečne emulzije ulje u vodi ili tečne emlulzije voda u ulju, ili upakovane u lipozome i u obliku bolusa, itd. meke želatinaste kapsule mogu biti korisne zbog zadržavanja takvih suspenzija, što korisno može da poveća stopu apsorpcije jedinjenja.

[0072] Tableta može biti kompresovana ili oblikovana, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu da se pripreme kompresovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u slobodno protočnom obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešani sa vezivom, lubrikansom, inertnim razblaživačem, konzervansom, agensom aktivnim na površini ili dispergujućim agensom.

Oblikovane tablete mogu da se naprave oblikovanjem mešavine praškastog jedinjenja nakvašenog inertnim tečnim razblaživačem u odgovarajućoj mašini. Postupci formulisanja takvih kompozicija sporog ili kontrolisanog otpuštanja farmaceutski aktivnih sastojaka, kao što su ona ovde opisana i druga jedinjenja poznata u tehnici, su opisani u nekoliko izdatih SAD patenata, pri čemu neki od njih uključuju, ali bez ograničenja na, SAD Patent br 4,369,172; i 4,842,866, i reference navedene u istim. Omotači mogu da se koriste za isporuku jedinjenja u creva (videti, npr., SAD Patent br.6,638,534, 5,217,720, i 6,569,457, 6,461,631, 6,528,080, 6,800,663, i tamo navedene reference). Korisna formulacija za jedinjenja ovog pronalaska predstavlja oblik enteričnih peleta od kojih enerični sloj obuhvata hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat.

[0073] U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju laktozu i kukuruzn iskrob. Lubrikansi, kao što je magnezijumstearat, se takođe obično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije daju oralno, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgatorom i agensom za suspendovanje. Po želji, mogu da se dodaju određeni zaslađivači i/ili arome i/ili agensi za bojenje.

[0074] Kompozicije погодне за topikalnu примену uključuju lozenge kojе obuhvataju sastojke sa ukusom, obično saharozom i akacijom ili tragakantom; pastile koje obuhvataju aktivni sastojak u inertnoj bazi kap što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija.

[0075] Kompozicije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekciju koji mogu da sadrže anti-oksidanse, pufere, bakteriostate i solute koji obezbeđuju formulaciju izotoničnu sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti upakovane u jedinično-doznim ili višedoznim kontejnerima, na primer, zaptivenim ampulama i fiolama, i mogu da se čuvaju u uslovima zamrzavanja sušenjem (liofilizovani) čime se zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Improvizovani rastvori za injekcije i suspenzije mogu da se pripreme od sterilnih praškova, granula i tableta.

[0076] Takvi rastvori za injekciju mogu biti u obliku, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana prema tehnikama poznatim u nauci pomoću pogodnih agenasa za dispergovanje ili kvašenje (kao što je, na primer, Tween 80) i agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija netoksičnog patenteralno prihvatljivog razblaživača ili rastvarača, na primer, kao rastvor u 1,3-butanediolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijumhlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili podloga za suspendovanje. U ovu svrhu se može upotrebiti bilo koje bljutavo ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je olinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injektabilnih preparata, jer su prirodne farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili agens za dispergovanje.

[0077] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primenjuju u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi ali je tečan na temperaturi rektuma i samim tim će se otopiti kada je u rektumu da bi se otpustile aktivne komponente. Takvi materijali uključuju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.

[0078] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primenjuju nazalnim aerosolima ili udisanjem. Takve kompozicije se pripremaju prema tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutske formulacije i mogu da se pripremaju kao rastvori u slanom rastvoru, pri čemu se korisiti benzil alkohol ili drugi pogodni konzervansi, poromoteri apsorpcije za pojačavanje bioraspoloživosti, fluorougljenici, i/ili drugi pogodni agensi za solubilizovanje ili dispergovanje poznata u tehnici.

[0079] Topikalna primena farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska je posebno korisna kada željeno lečenje uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni topikalnom primenom. Za topikalnu primenu po koži, farmaceutska kompozicija bi trebalo da bude formulisana sa pogodnom mašću koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u rastvaraču. Nosači za topiklanu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, tečni petrolej, beli petrolej, propilen glikol, jedinjenje polioksietilen polioksipropilena, emulgirajući vosak i voda. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana sa pogodnim losionom ili kremom koji sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u nosaču. Pogodni nosači uključuju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska takođe mogu topikalno da se primenjuju u niži intestinalni trakt formulacijom rektalne supozitorije ili u pogodnoj enemskoj formulaciji. Topikalnotransdermalni flasteri i jonotoforetska primena su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom.

[0080] Naročito poželjni derivati su oni koji povećavaju bioraspoloživost jedinjenja ovog pronalaska kada se takva jedinjenja daju sisaru (npr., omogućavanjem oralno primenjenom jedinjenju da se što brže apsorbuje u krvi) ili koji pojačavaju isporuku matičnog jedinjenja u biološki odeljak (npr., mozak ili centralni nervni sistem) u odnosu na matičnu vrstu.

[0081] Primena predmetnih terapeutika može biti lokalna, tako da se primenjuje na mestu od značaja. Razne tehnike mogu da se koriste za obezbeđivanje predmetnih kompozicija na mestu od značaja, kao je injekcija, upotreba katetera, trokara, projektila, pluronskog gela, stentova, polimera sa za produženo oslobađanje leka ili drugi uređaj koji obezbeđuje unutrašnji pristup.

[0082] Prema drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak impregnisanja implanatbilnog uređaja za oslobađanje leka koji obuhvata fazu stupanja u kontakt pomenutog uređaja za oslobađanje leka sa jedinjenjem ili kompozicijom ovog pronalaska. Implantbailni uređaji za oslobađanje leka uključuju, ali bez ograničenja na, biodegradabilne polimerne kapsule ili zrna, nedegradabilni, difuzabilne polimerne kapsule i biodegradabilni polimerni podmetači.

[0083] Prema drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje implantabilni medicinski uređaj obložen jedinjenjem ili kompozicijom koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska, tako da je pomenuto jedinjenje terapijski aktivno.

[0084] U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska dalje obuhvata drugi terapijski agens. Drugi terapijski agens uključuje bilo koje jedinjenje ili terapijski agens koji je poznat da ispoljava poželjna svojstva kada se daje sam ili sa jedinjenjem bilo koje od ovde datih formula. Lekovi koji mogu korisno da se kombinuju sa ovim jedinjenjima uključuju druge inhibitore kinaze i/ili druge terapijske agense za lečenje bolesti ili poremećaja o kojima je prethodno bilo reči.

[0085] Takvi agensi su detaljno opisani u tehnici. Poželjno, drugi terapijski agens je agens koristan u lečenju ili sprečavanju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čine kancer i neoplastične bolesti ili poremećaji, ili autoimune i zapaljenske bolesti ili poremećaji.

[0086] U drugom načinu ostvarivanja, pronalazak obezbeđuje odvojene dozne oblike jedinjenja ovog pronalaska i drugog terapijskog agensa koji su međusobno povezani. Pojam "međusobno povezani" kako se ovde koristi označava da odvojeni dozni oblici upakovani zajedno ili pričvršćeni međusobno na drugi način koji je brzo očigledno da su odvojeni dozni oblici predviđeni da se prodaju i primenjuju zajedno (sa razmakom manjim 24 sata između njih, kosekutivno ili simultano).

[0087] U farmaceutskoj kompoziciji pronalaska, jedinjenje ovog pronalaska je prisutno u efektvinoj količini. Kako se ovde koristi, pojam "efektvina količina" se odnosi na količinu koja, kada se daje u pravo doznom režimu, je dovoljna da smanji ili ublaži ozbiljnost, trajanje ili napredovanje poremećaja koji se leči, uzrokuje regresiju poremećaja koji se leči, ili pojača ili poboljša profilaktički ili terapijski efekat(e) druge terapije.

[0088] Unutrašnja veza doza za životinje i ljude (zasnovana na miligramima po metru kvadratnom površine tela) je opisana u Freireich et al., (1966) Cancer Chemdrugi Rep 50: 219. Oblast površine tala približno može biti određena na osnovu visine i mase pacijenta. Videti, npr., Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Efektivna količina jedinjenja ovog pronalaska može biti u opsegu od oko 0.001 mg/kg do oko 500 mg/kg, poželjnije 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg, poželjnije 0.1 mg/kg do oko 2.5 mg/kg. Efektivne doze će takođe varirati, što će stručnjak prepoznati, u zavisnosti od bolesti koje se leče, ozbiljnosti bolesti, načina primene, pola i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta, upotrebe ekscipijensa, mogućnosti istovremene upotrebe sa drugim terapijskim lečenjima kao što je upotreba drugih agenasa i procene lekara koji leči.

[0089] Za farmaceutske kompozicije koje obuhvataju drugi terapijski agens, efektivna količina drugog terapijskog agensa je između oko 20% i 100% doze koja se normalno koristi u monoterapijskom režimu upotrebom samo tog agensa. Poželjno, efektvina količina je između oko 70% i 100% normalne monoterapijske doze. Normalne monoterapijske doze ovih drugih terapijskih agenasa su dobro poznate u tehnici. Videti, npr., Wells et al., eds., Pharmacdrugiapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).

[0090] Očekuje se da će neki drugi terapijski agensi prethodno navedeni dejstvovati sinergistički sa jedinjenjima ovog pronalaska. Kada se to desi, omogućiće efektivnoj dozi drugog terapijskog agensa i/ili jedinjenja pronalaska da se smanji iz potrebne monoterapie. Ovo je prednost u svođenju na minimum toksičnih neželjenih dejstava bilo kog terapijskog agensa jedinjenja ovog pronalaska, sinergističkih poboljšanja efikasnosti, poboljšanog olakšanja primene ili upotrebe i/ili smanjenog celokupnog utroška pripreme ili formulacije jedinjenja.

Postupci lečenja

[0091] Prema drugom načinu ostvarivanja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja koji pati od ili je osetljiv na bolest ili poremećaj ili njegov simptom (npr., ovde opisane) koje obuhvata fazu davanja pomenutom subjektu efektivne količine pomenutog jedinjenja ili pomenute kompozicije. Takve bolesti su dobro poznate u tehnici a takođe su i ovde otkrivene.

[0092] U jednom aspektu, postupak lečenja podrazumeva lečenje poremećaja koji je posredovan Jak1 proteinskom kinazom.

[0093] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje bilo koje od ovde datih formula za upotrebu u postupku lečenja bolesti kod subjekta koje obuhvata davanje pomenutog jedinjenja subjektu.

[0094] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata jedinjenje bilo koje od ovde datih formula za upotrebu u postupku lečenja bolesti kod subjekta koji obuhvata davanje pomenute kompozicije subjektu.

[0095] U određenim načinima ostvarivanja, bolest je posredovana Jak 1 kinazom. Na primer, to stanje može biti zapaljenska bolest/poremećaj, autoimuna bolest/poremećaj, kao što je, ali bez ograničenja na reumatoidni artritis (RA), juvenilni idiopatski artritis, osteoartritis, multipla skleroza, alergijska astma, hronična opstruktivna bolest pluća, bronhitis, eksperimentali alergijski encefalomijelitis, Kronova bolest, vaskulitis, kardiomiopatija, ankilišući spondilitis (AS), glomerulonefritis, insulinski zavistan dijabetes, psorijazni artritis, psorijaza, psorijaza plaka, ulcerativni kolitis, sistemski eritematozni lupus (SLE), dijabetesna nefropatija, periferna neuropatija, uveitis, fibrozni alveolitis, dijabetes tip I, juvenilni dijabetes, Kastlemanova bolest, neutropenija, endometrioza, autoimuna tiroidna bolest, autoimuna bolest sperme i testisa, sleroderma, aksonalni i neuronske neuropatije, alergijski rinitis, sinuzitis, hemolička anemija, Gravesova bolest, Hašimotov tiroiditis, IgA nefropatija, amiloidoza, Beketova bolest, sarkoidoza, vezikulobulozna dermatoza, miozitis, sindrom suvih očiju, primarna bilijarna ciroza, reumatska polimijalgija, Reiterov sindrom, autoimuna imunodeficijencija, Šagasova disease, Kawasaki sindrom, celijakija, mijastenija gravis, Sjogrenov sindrom, alopecia areata, vitiligo, atopijski dermatitis, POEMS sindrom, lupus, zapaljenska bolest creva, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), pemphigus vulgris, bullous pemphigoid, sindrom hroničnog umora, odbacivanje transplantiranog organa (npr., odbacivanje alografta i bolest kalem protiv domaćina), virusne bolesti kao što su Epštejn-Barov virus, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster virus, i humani virus papiloma, gihtni artritis, septični ili infektivni artritis, reaktivni artritis, refleksna simpatetička distrofija, algodistrofija, Tietze-ov sindrom, kostalna atrofija, Mseleni bolest, Handigodu bolest, fibromijalgija, skleroderma, kongenitalne malformacije karlice i plućna arterijska hipertenzija.

[0096] Dalje bolesti povezane sa JAK-om uključuju zapaljenje i zapaljenske bolesti ili poremećaje. Primeri uključuju sarkoidozu, zapaljenske bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis, blefritis, ili povezana bolest), zapaljenske bolesti respiratornog trakta (npr., gornjeg respiratornog trakta uključujući nos i sinuse kao što je rinitis ili sinuzitis ili nižeg respiratornog trakta uključujući bronhitis, i hroničnu opstruktivnu upalu pluća), upalna miopatija kao što je miokarditis i druge zapaljenske bolesti.

[0097] U drugom načinu ostvarivanja, bolest je, kancer, proliferativna ili druga neoplastična bolest, kao što je, ali bez ograničenja na, kancer dojke, Kastlemanova bolest, kancer debelog creva i kolorektalni kancer, kancer eluca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor, glioblastom, kancer glave i vrata, Kapozijev sarkom, kancer jetre, kancer pluća, melanom, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer bubrega, kancer rektuma, kancer tankog creva, kancer tiroidne žlezde, leiomiosarkom materice, limfomi i leukemije kao što je akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija, multipli mijelom, kožni limfom T ćelija, kožni limfom B ćelija, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativni poremećaji (MPD) kao što je policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogenozna leukemija (CML), hronična mijelomonoitička leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mastocitnih ćelija (SMCD). U nekim načinima ostvarivanja, mijeloproliferativni poremećaj je postesencijalna trombocitemična melofibroza (Post-ET MF) ili mijelofibroza nakon esencijalne trombocitemije (Post-PV MF).

[0098] Dalje bolesti povezane sa JAK-om uključuju povrede ishemijske repurfuzije ili bolesti ili stanja povezana sa zapljenskim ishemijskim događajem kao što je moždani udar ili srčani udar, stanje bolesti uzrokovano endoksinom (npr., komplikacije posle operacije bajpasa hroničnih endotoksinskih događaja koje doprinose hroničnom srčanom problemu), anoreksija, sklerodermitis, fibroza, stanja povezana sa hipoksijom ili astrogliozom kao što je dijabetesna retinopatija, kancer, ili neurodegeneracija, i druga zapaljenska bolest kao što je sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora i septički šok.

[0099] Druge bolesti povezane sa JAK-om uključuju giht i uvećanu jetru usled, npr., benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate, kao i bolesti resorpcije kostiju kao što je osteoporoza ili osteoartritis, bolesti resorpcije kostiju povezane sa: hormonalnim disbalansom i/ili hormonalnom terapijom, autoimunom bolešću (npr., koštana sarkoidoza).

[0100] Drugi primeri bolesti povezanih sa JAK-om ili stanja uključuju ublažavanje dermatoloških neželjenih dejstava drugih farmaceutika primenom jedinjenja pronalaska. Na primer, brojni farmaceutski agensi dovode do neželjene alergijske reakcije koja može da se manifestuje kao akneiformni osip ili povezani dermatitis. Primeri farmaceutskih agenasa koji imaju takva neželjena dejstva uključuju antikancerske lekove kao što su gefitinib, cetuksimab i erlotinib. Jedinjenja pronalaska mogu da se primene sistemski ili topikalno (npr., lokalizovano u blizini dermatitisa) u kombinaciji sa farmaceutskim agensom sa neželjenim dermatološkim neželjenim dejstvom. Shodno tome, kompozicije pronalaska uključuju topikalne formulacije koje sadrže jedinjenje pronalaska i dalje farmaceutski agens koji može da uzrokuje dermatitis, kožne poremećaje, ili povezane neželjene efekte.

[0101] U jednom načinu ostvarivanja, pronalazak se koristi za lečenje subjekta koji pati ili je osetljiv na bolest ili stanje. Takve bolesti, poremećaji ili njihovi simptomi uključuju, na primer, one modulirane Jak1 proteinskom kinazom. Ova bolest ili simptomi bolesti mogu biti, na primer, reumatoidni artritis, kancer ili proliferativna bolest ili poremećaj. Ovde opisani postupci uključuju one kada je subjekat identifikovan kao da mu je potreban određeno navedeno lečenje. Identifikovanje subjekta kojem je potrebno takvo lečenje može biti procena subjekta ili zdravstvenog radnika i može biti subjektivno (npr. stav) ili objektivno (npr. koje može da se izmeri ispitivanjem ili dijagnostičkim postupkom).

[0102] Opet u drugom načinu ostvarivanja, jedinjenja ovde datih formula (i njihove kompozicije) mogu da se koriste za lečenje subjekata koji imaju bolest ili poremećaj koji su lečeni sa ili koji su razvili otpornost na druge terapijske agense. U jednom aspektu, ovi postupci uključuju one gde je subjekat otporan na lečenje metotraksatom ili anti-TNFα terapijom.

[0103] U drugom načinu ostvarivanja, gornji postupak lečenja obuhvata dodatnu fazu istovremenog davanja pomenutom pacijentu jednog ili više drugih agenasa. Izbor drugog terapijskog agensa može da se napravi od bilo kojeg terapijskog agensa za koji je poznato da je koristan za ovde navedene indikacije. Jedan ili više dodatnih terapeutika može da uključuje hemoterapeutike, anti-zapaljenske agense, steroide, imunosupresive, kao i PI3Kdelta, mTOR, BCR-AB1, FLT-3, RAF i inhibitore FAK kinaze. Dodatni terapijski agensi za lečenje bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma uključujući na primer, (1) agense koji moduliraju humani imuni sistem ili su anti-inflamatorni agensi izabrani iz grupe koju čine, ali bez ograničenja na, aspirin, acetaminofen, aminosalicilat, antitimojtski globulin, ciprofloksacin, kortikosteroid, ciklosporin, deoksipergualin, daklizuma, metronidazol, probiotik, tacrolimus, ibuprofen, naproksen, piroksikam, prednizolon, deksametazon, anti-inflamatorni steroid, metotreksat, hlorokvin, azatioprin, hidroksihlorokvin, mikofnolat, muromonab-CD3, penicilamin, sulfasalazin, leflunomid, takrolimus, tokilzumab, anakinra, abatacept, certolizumab pegol, golimumab, rapamicin, vedolizumab, natalizumab, ustekinumab, rituksimab, efalizumab, belimumab, etanercept, infliksimab, adalimuman, imuni modulator (npr., aktivator) za CD4+CD25+ regulatorne T ćelije, NSAID, analgetici, drugi nebiološki anireumatski lekovi koji modifikuju bolest (DMARD) i/ili u kombinaciji sa anti-TNF-alfa biološkim agensima kao što su TNA antagnoisti kao što su humana, humanizovana ili humana TNF antitela, adalimumab, infliksimab, golimumab, CDP571 i rastvorljivi p55 ili 175 TNA receptori, njihovi derivati, etanerceptr pr lenercept (2) antikancerski i antineoplastični agensi, antiproliferativni agensi, antineoplastični agensi, antitumorski agensi, antineoplastični agensi inhibitora antimetabolittipa/timidilat sintaze, antineoplastični agensi alkičišućeg tipa, antineoplastični agensi antibiotskog tipa, ili, bilo koji drugi agens koji se obično primenjuje kao primarni ili pomoćni agens u protokolima za lečenje kancera (npr., protiv mučnine, protiv anemije, itd.), uključujući na primer, vinblastin sulfat, vinkristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, iodoksifen, megestrol acetat, anastrozol, letrazol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat, goserelin acetat, luprolid, finasterid, herceptin, metotreksat, 5-fluorouracil, citozin arabinosid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, melfalan, hlorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrosouree, tiotefan, vinkristin, taksol, taksoter, etopozid, tenipozid, amsakrin, irinotekan, topotekan, epotilon, Iressa, Avastin, OSI-774, inhibitori angiogeneze, EGFR inhibitori, MEK inhibitori, VEGFR inhibitori, CDK inhibitori, Her1 i Her2 inhibitori, monoklonalna antitela, inhibitori proteozoma kao što je bortezomib, talidomid, i revlimid; apoptotični izazivač kao što je ABT-737. Terapija nukleinskom kiselinom kao što je antisens ili RNKi; nuklearni ligandi receptora (npr., agonisti i/ili antagonisti, sve-trans retinoinska kiselina ili boksaroten); epigenetski ciljajući agensi kao što su inhibitori deacetilaze histona (npr., vorinostat), hipometilišući agensi (npr., decitabin), regulatori proteinske stabilnosti kao što su HSP90 inhibitori, ubikvitin i/ili ubikvitin kao konjugujući ili nekonjugujući molekuli.

[0104] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni farmaceutski agens je izabran iz grupe koju čine IMiD, anti-IL-6 agens, anti-TNF-alfa agens, hipometilišući agens, i modifikator biološkog odgovora (RBM). RBM je generalno supstanca napravljena od živih organizama da bi se lečila bolest. Primeri RBM uključuju IL-2, GM-CSF, CSF, monoklonalna antitela kao što su abciksimab, etanercept, infliksimab, rituksimab, trastuzumab, i visokodozni askorbat. Hipometilišući agens je inhibitor DNK metiltransferaze kao što je 5 azacitidin i decitabin. Primeri IMiD uključuju talidomid, lenalidomid, pomalidomid, CC-11006, i CC-10015.

[0105] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni farmaceutski agensi uključuju anti-timocitnski globulin, rekombinantni humani granulocitni faktor koji stimuliše kolonu (G-CSF), granulocit-moncite CSF (GM-CSF), agens koji stimuliše ertiropoezu (ESA), i ciklosporin.

[0106] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens je dodatni JAK inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, dodatni JAK inhibitor je tofacitinib, ruksolitinib ili baricitinib.

[0107] U nekim načinima ostvarivanja, jedan ili više JAK inhibitora pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više drugih kancerskih terapijskih agenasa u lečenju kancera, kao što je multipli mijelom, i može da poboljša korist lečenja u odnosu na korist prikazanu drugim kancerskim terapijskim agensima, bez pogoršanja toksičnih efekata. Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma mogu da uključuju, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon (MP), doksorubicin, deksametazon, i bortezomib. Dodatni agensi u lečenju multiplog mijeloma uključuju BRC-ABL, FLT-3, RAF, MEK, PI3K, mTOR inhibitore. Dodatni i sinergijski efekti su poželjni ishodi kombinovanja JAK inhibitora ovog pronalaska sa dodatnim agensom. Dalje, otpornost ćelija multiplog mijeloma na agense kao što su deksametazon ili drugi agensi mogu biti reverzibilni nakon lečenja JAK inhibitorom ovog pronalaska. Agensi mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjem u pojedinačnom ili kontinuiranom doznom obliku, ili agensi mogu simultano da se daju ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.

[0108] U nekim načinima ostvarivanja, kortikosteroid kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa najmanje jendim JAK inhibitorom pronalaska pri čemu se deksametazon daje isprekidano nasuprot kontinuiranog.

[0109] U nekim načinima ostvarivanja, kombinacije jednog ili više JAK inhibitora pronalaska sa drugim terapijskim agensima mogu da se daju pacijentu pre, tokom i/ili posle transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija.

[0110] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens je fluoinolon acetonid ili remeksolon.

[0111] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens je kortikosteroid kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.

[0112] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens uključuje dehidreks, civamid, natrijumhijaluronat, ciklosporin, ARG101, AGR1012, ekabetnatrijum, gefarnat, 15-(s)-hidroksieikosatetraenoinsku kiselinu, cevilemindoksiciklin, minociklin, iDestrin, ciklosporin A, oksitetraciklin, voklosporin, ARG103, RX-10045, DYN15, rivoglitazon, TB4, OPH-01, PCS101, REV1-31, lakritin, rebamipid, OT-551, PAI-2, pilokarpin, takrolimus, pimerkrolimus, loteprednol etabonat, rituksiman, dikvuafozol tetranatrijum, KLS-0611, dehidroepiandrosteron, anakinru, efalizumu, mikofenolatnatrijum, etanrcept, hidroksihlorokvinin, NGX267, aktemru, ili L-asparaginazu.

[0113] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens je anti-angiogeni agens, holinergijski agens, modulator TRP-1 receptora, blokator kalcijumovih kanala, mucin sekretagoga, MUC1 stimulans, inhibitor kalcineurina, agonist P2Y2 receptora, agonist receptora muskarina, i tetraciklinski derivat.

[0114] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agensi uključuju umirujuće kapi za oči, koje uključuju, ali bez ograničenja na, kompozicije koje sadrže polivinilalkhol, hiroksipropil metilcelulozu, glicerin, polietilen glikol (npr., PEG400), ili karboksimetil celulozu. U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens je mukolitički lek, kao što je N-acetil-sistein, koji stupa u interakciju sa mukoproteinima i smanjuje viskoznost suznog filma.

[0115] U nekim načinima ostvarivanja, dodatni terapijski agens uključuje antibiotske, antivirusne, antigljivične, anestetičke, antizapaljenske agense uključujući nesteroidne antizapaljenske agense, i antialergijske agense. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što je amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorokviinolone kao što je ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; nafthiridin; sulfonamidi; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin, vanokomicin; tetracciklini; rifampin i njegovi derivati; cikloserin; beta-laktami; cefalosporini; emfotericini; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; dikloenak; flurbiprofen; ketorolak; suprofen; kromolin; jodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalid antibiotik.

[0116] Pojam "primenjen u isto vreme" kako se ovde koristi označava da drugi terapijski agens može da se primeni zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska kao deo pojedinačnog doznog oblika (kao što je kompozicija ovog pronalaska koja obuhvata jedinjenje pronalaska i drugi terapijski agens kako je prethodno opisano) ili kao separat, višestruke dozne oblike. Alternativno, dodatni agens može da se primeni pre, istovremeno sa, ili nakon primene jedinjenja ovog pronalaska. U takvoj kombinovanoj terapiji, oba jedinjenja ovog pronalaska i drugi terapijski agens(i) se primenjuju uobičajenim postupcima. Primena kompozicije ovog pronalaska koja obuhvata oboje jedinjenje pronalaska i drugi terapijski agens subjektu ne sprečava odvojeno davanje istog terapijskog agensa, bilo kog drugog terapijskog agensa ili bilo kog jedinjenja ovog pronalaska pomenutom subjektu u drugo vreme tokom toka lečenja.

[0117] Efektvine količine ovih drugih terapijskih agenasa su dobro poznati stručnjacima i vodič za doziranje može da se pronađe u patentima i objavljenim patentnim prijavama koje su ovde navedene kao i u Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), i drugim medicinskim tekstovima. Međutim, u opisu posla stručnjaka je da odredi optimalni opseg efektivne količinu drugog terapijskog agensa.

[0118] U jednom načinu ostvarivanja pronalaska gde se drugi terapijski agens daje subjektu, efektivna količina jedinjenja ovog pronalaska je manja od svoje efektivne količine bi bila tamo gde drugi terapijski agens nije primenjen. U drugom načinu ostvarivanja, efektvina količina drugog terapijskog agensa je manja od svoje efektvine količine bi bila tamo gde se jedinjenje ovog pronalaska ne primenjuje. Na ovaj način, neželjeni efekti povezani sa visokim dozama bilo kog agensa mogu biti svedena na minimum. Druge potencijalne prednosti (uključujući bez ograničenja poboljšane dozne režime i/ili smanjen trošak leka) će biti očigledne stručnjacima.

[0119] Opet u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje bilo koje ovde date formule same ili zajedno sa jednim ili više gore opisanih drugih terapijskih agenasa, ili u obliku pojedinačne kompozicije ili kao odvojeni dozni oblici, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma kod subjekta. Drugi aspekt pronalaska je jedinjenje ovde datih formula za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma kod subjekta.

[0120] U drugim aspektima, ovi postupci uključuju one koji dalje obuhvataju praćenje odgovora subjekta na primene u lečenju. Takvo praćenje može da uključuje periodično uzorkovanje tkiva, tečnosti, uzoraka, ćelija, proteina, hemijskih markera, genetskih materijala, itd. kod subjekta u smislu markera ili indikatora režima lečenja. U drugim postupcima, subjekat je prethodno podvrgnut skriningu ili je identifikovan kao da mu je potrebno takvo lečenje ocenom za relevantni marker ili indikator pogodnosti za takvo lečenje.

[0121] U jednom načinu ostvarivanja, pronalazak obezbeđuje postupak praćenja napretka lečenja. Taj postupak uključuje fazu određivanja nivoa dijagnostičkog markera (Markera) (npr., bilo kog cilja ili ćelijskog tipa ovde opisanog moduliranog ovim jedinjenjem) ili dijagnostičkog merenja (npr., detaljan pregled, ispitivanje) kod subjekta koji pati od ili je podložan ovde opisanom poremećaju ili njegovim simptomima, pri čemu je subjektu data terapijska količina ovde datog jedinjenja dovoljna da se leči bolest ili njeni simptomi. Nivo markera određen u postupku može da se poredi sa poznatim nivoima markera u bilo kojoj normalnoj kontroli ili kod bilo kog drugog pogođenog pacijenta kako bi se ustanovio status bolesti kod pacijenta. U poželjnim načinima ostvarivanja, drugi nivo markera kod subjekta se određuje u vremenskoj tački kasnijoj od određivanja prvog nivoa, a ta dva nivoa se porede kako bi se pratio tok bolesti ili efektivnost terapije. U određenim poželjnim načinima ostvarivanja, nivo markera prethodnog lečenja kod subjekta se određuje pre početka lečenja prema ovom pronalasku; ovaj nivo markera prethodnog lečenja zatim može da se uporedi sa nivoom markera kod subjekta nakon početka lečenja, da bi se odredila efektivnost lečenja.

[0122] U određenim načinima ostvarivanja, nivo markera ili aktivnosti markera kod subjekta se određuje barem jednom. Poređenje nivoa makrera, npr. sa drugim merenjem nivoa markera dobijenim prethodno ili naknadno od istog pacijenta, drugog pacijenta, ili normalnog subjekta, može biti korisno u utvrđivanju da li terapija prema ovom pronalasku ima željeni efekat, i samim tim dopušta podešavanje nivoa po potrebi. Određivanje nivoa markera može da se izvede pomoću jednostavnog uzorkovanja/postupka ispitivanja ekspresije poznatog u tehnici ili opisanog ovde. Poželjno, tkivo ili uzorci tečnosti se prvo uklanjaju iz subjekta. Primeri pogodnih uzoraka uključuju krv, urin, tkivo, usta ili ćelije obraza, i uzorke kose sa korenom. Drugi pogodni uzorci bi bili poznati stručnjaku. Određivanje nivoa proteina i/ili mRNK nivoa (npr., nivoa markera) u uzorku može biti izvedeno pomoću bilo koje pogodne tehnike poznate u nauci, uključujući, ali bez ograničenja na, imunoenzimsku probu, ELISA, radioobeležavanje/tehnike ispitivanja, blotovanje/postupke hemiluminescencije, i PCR u stvarnom vremenu.

[0123] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje komplete za upotrebu za lečenje bolesti, poremećaja, ili njihovih simptoma, uključujući ove ovde opisane. Ovi kompleti obuhvataju: a) farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje bilo koje ovde date formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili njegov hidrat, solvat ili polimorf, pri čemu je pomenuta farmaceutska kompozicija u kontejneru; i b) uputstva koja opisuju postupak upotrebe farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti, poremećaja, ili njegovih simptoma, uključujući one ovde opisane.

[0124] Kontejner može biti bilo koji sud ili drugi zaptiveni aparat ili koji može da se zaptiva u kojem može da se čuva pomenuta farmaceutska kompozicija. Primeri uključuju boce, podeljene ili držače za boce sa više komora, pri čemu svaki odeljak ili komora obuhvata jednu dozu pomenute kompozicije, podeljeni paket sa folijom pri čemu svaki odeljak jednu dozu pomenute kompozicije, ili dispenzer koji razmerava pojedinačne doze pomenute kompozicije. Kontejner može biti bilo koje uobičajene forme ili oblika kao što je poznato u tehnici koji je napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papirna ili kartonska kutija, staklene ili plastične boce ili tegle, vreća koja može ponovo da se zaptiva (na primer, da čuva "ponovno punjenje" tableta za stavljanje u različiti kontejner), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja prema terapijskom rasporedu. Kontejner koji se koristi može da zavisi od preciznog doznog oblika o kojem se radi, na primer uobičajena kartonska kutija se generalno neće koristiti da se u njoj čuva tečna suspenzija. Izvodljivo je da više od jednog kontejnera može da se koristi zajedno u jednom pakovanju radi plasiranja na tržište jednog doznog oblika. Na primer, tablete mogu biti sadržane u boci, koja se nasuprot tome nalazi u kutiji. Poželjno, kontejner predstavlja blister pakovanje.

[0125] Komplet dodatno može da obuhvata informacije i/ili uputstva za pripremu za lekara, farmaceuta ili subjekat. Takva pomoć pri pamćenju uključuje brojeve odštampane na svakoj komori ili odeljku koji sadrži dozu koja odgovara danima režima kojima bi naznačene tablete ili kapsule trebalo da se progutaju, ili danima nedelje odštampanim na svakoj komori ili odeljku, ili kartici koja sadrži istu vrstu informacija.

[0126] Ovde opisana jedinjenja mogu biti ocenjena u smislu njihove biološke aktivnosti pomoću protokola opisanih u tehnici, uključujući na primer, ona ovde opisana. Određena jedinjenja ovde pokazuju neočekivano superiorna svojstva (npr., inhibiciju P450, metaboličku stabilnost, farmakokinetička svojstva, itd.) čime se prave superiorni kandidati kao potencijalni terapijski agensi.

Primeri

Primer 1: Sinteza trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il]cikloheksankarbonitrila (1)

[0127]

[0128] Faza 1. Rastvor trans-4-(Boc-amino)cikloheksan karboksilne kiseline (A1-1) (62g, 0.256mol,1.0 ekv.) u THF (1500mL) je tretiran sa NMM (64.6g, 0.64mol, 2.5 ekv.) u atmosferi azota. Mešavina je ohlađena do -78°C, i u kapima je dodat izobutilhloroformat (33.6g, 0.33mol, 1.3 ekv.). Nakon umešavanja na -78°C tokom 1 sata, NH3(gas) je barbotirao kroz mešavinu oko 20 minuta. Nakon što je temperatura reakcije porasla do -30°C, zatim umešavanje na - 30°C tokom 1 sata. Dobijena kašasta suspenzija je filtrirana, oprana vodom (3∗200mL), i osušena u pećnici da bi se dobilo jedinjenje A1-2 u obliku belog praška (58g, prinos 93.5%). MS-ESI:[M+1]<+>: 243.1

<1>H NMR(300MHz, d6-DMSO): 7.192(s,1H),6.688-6.728(m,2H),3.122-3.147(m,1H), 1.92-1.959(m,1H),1.696-1.787(m,4H),1.382(s,9H),1.086-1.358(m,4H).

[0129] Faza 2. Rastvor jedinjenja A1-2 (74g, 0.306mol, 1.0 ekv.) u DCM (1000mL) je tretiran trietilaminom (77.2g, 0.64mol, 2.5 ekv.). Mešavina je ohlađena do 0°C u ledenom kupatilu, i TFAA (80.9g, 0.383mol, 1.25 ekv.) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno posle dodavanja i temperatura reakcije je porasla do 20°C, zatim umešavanje na 20°C tokom 2 sata, voda (300mL) je dodata, a zatim je vodena faza ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A1-3 u obliku belog praška (46g, prinos 67.1%). MS-ESI:[M+1]<+>: 225.1.

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 4.397(m, 1H), 3.467(m, 1H), 2.381-2.418(m, 1H), 2.079-2.147 (m, 4H), 1.613-1.757(m, 2H), 1.454(s, 9H), 1.114-1.232(m, 2H).

[0130] Faza 3. Rastvoru jedinjenja A1-3 (10g, 44.6mmol, 1.0 ekv.) u DCM (50mL), je dodat TFA (20g). Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi dok TLC nije pokazala da je reakcija završena, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ledena voda (30mL) je dodata i rastvor je tretiran vodenim rastvorom natrijumhidroksida (4mol/L) do pH 10. Zatim je vodena faza ekstrahovana šest puta sa DCM/metanolom (10/1). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A1-4 u obliku beličaste čvrste materije (5.1g, prinos 91.9%). MS-ESI:[M+1]<+>: 125.1.

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 2.738-2.772(m, 1H), 2.370-2.421 (m, 1H), 2.115-2.170(m, 2H), 1.923-1.977(m, 2H), 1.580-1.694(m, 2H), 1.075-1.197(m, 2H)

[0131] Faza 4. U atmosferi azota, rastvoru 2-Bromo-3-hidroksipiridina (A1-5) (225g, 1.293mol, 1.0 ekv.), trimetilsililacetilena (153.3g, 1.592mol, 1.23ekv.) u 1,4-dioksanu (2500mL) je dodat CuI (25g) i Pd(PPh3)2Cl2(45g). Reakciona mešavina je umešavana 30 minuta na 25°C, zatim ohlađena do 10°C i trietilamin (363g, 3.594mol, 2.78 ekv.) je dodat u kapima. Nakon umešavanja tokom 4 sata na 60°C, rastvor je ohlađen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je dodat vodi (2000mL) i MTBE (200mL), umešavan i filtriran. Filtrat je ekstrahovan sa MTBE (1000mL∗2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A1-6 u obliku svetlo braon tečnosti (150g, prinos 60.7%). GC-MS: 191 (EI)

[0132] Faza 5. Rastvoru jedinjenja A1-6 (105g, 0.55mol, 1.0 ekv.) u DCM (1000mL) je dodata mhloroperoksibenzojeva kiselina (85%, 230g, 1.13mol, 12.06 ekv.) u porcijama ispod 25°C. Nakon umešavanja tokom noći na sobnoj temperaturi, zasićeni rastvor natrijumbikarbonata je dodat do pH 7-8 u ledenom kupatilu. Dobijena mešavina je filtrirana, filtrat je razdvojen, i ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim rastvorom natrijumkarbonata i slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A1-7 u obliku braon tečnosti (115g, prinos 100%).

[0133] Faza 6. Rastvor jedinjenja A1-7 (115g, 0.55mol, 1.0 ekv.) u toluenu (400mL) je dodat fosforoksihloridu (400mL) u ledenom kupatilu ispod 30°C. Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na 90°C, ohlađena do sobne temperature, i koncentrovana. Ostatak je polako dodat zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata do pH 7-8 ispod 20°C, i mešavina je ekstrahovana dva puta sa MTBE. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A1-8 u obliku žute tečnosti (73g, prinos 58.7%). GC-MS: 225 (EI)

[0134] Faza 7. Rastvoru jedinjenja A1-8 (73g, 0.323mol, 1.0 ekv.) u THF (400mL) je dodat vodeni rastvor natrijumhidroksida (300mL, 4mol/L). Nakon umešavanja tokom 1 sata na 50°C, reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodato je 1000mL vode. Mešavina je ekstrahovana dva puta sa MTBE. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i rekristalizovani iz etilacetata i petrolejskog etra da bi se dobilo jedinjenje A1-9 u obliku beličastog praška (30g, prinos 60.5%). GC-MS: 153 (EI)

<1>H NMR(300MHz, CDCl3):8.485(d, 1H),7.945(d, 1H),7.312(d, 1H),7.079(d, 1H).

[0135] Faza 8. Jedinjenje A1-9 (9.21g, 60mmol, 1.0 ekv.) je rastvoreno u metanolu (150mL), zatim su dodati voda (150mL) i natrijumhidroksid (24g, 10 ekv.). Nakon umešavanja tokom 1 sata na 50°C, reakciona mešavina je ohlađena do 20°C i koncentrovana. Ostatak je ekstrahovan tri puta sa DCM, zatim su kombinovani organski slojevi osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A1-10 u obliku žute tečnosti (5.5g, prinos 61.5%). MS-ESI:[M+1]<+>: 150

[0136] Faza 9. Jedinjenje A1-10 (5.5g, 37mmol, 1.0 ekv.) je dodato u 40% HBr akv. (150mL). Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa tokom 18 sati, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je tretiran zasićenim rastovrom natrijumbikarbonata (100mL) do pH 7-8. Nakon umešavanja tokom 20minuta, talog je filtriran, opran vodom, i osušen u pećnici da bi se dobilo jedinjenje A1-11 u obliku beličastog praška (3.1g, prinos 62%). MS-ESI:[M+1]<+>: 136

[0137] Faza 10. U atmosferi azota, mešavina jedinjenja A1-11 ( 1.68g, 12.4mmol, 1.0 ekv.) u 120mL DCM je ohlađena do -5°C, i tetrabutil-amonijak nitrat (5.17g, 17mmol, 1.36 ekv.) u DCM (30mL) je dodat u kapima ispod 0°C, zatim je dodat TFAA (5.17g , 20mmol, 1.6 ekv.) sve odjednom. Posle dodavanja, reakciona mešavina je umešavana na -5°C tokom 1 sata a zatim je zagrejana do 25°C i umešavana tokom 15 sati. Rastvarač je koncentrovan, i etar (200mL) je dodat ostatku, umešavan i filtriran. Sakupljeni filter kolač i zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (100mL) je dodat. Mešavina je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, zatim su kombinovani organski slojevi osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A1-12 u obliku žutog praška (1.37g, prinos 61.4%). MS-ESI: [M+1]<+>: 181

[0138] Faza 11. Mešavina jedinjenja A1-12 (1.37g, 7.61mmol, 1.0 ekv.) i propionske kiseline (50mL) je zagrevana do 110°C, zatim je pušljiva nitritna kiselina (0.65mL) dodata u akpima na 110°C do 120°C. Nakon umešavanja tokom 30 minuta na 125°C i hlađenja do sobne temperature, etar (100mL) je dodat, I čvrsta materija je filtrirana, oprana etrom i osušena u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje A1-13 u obliku žutog praška (1.2g, prinos 87.6%). MS-ESI:[M+1]<+>: 181.

<1>H NMR(300MHz, d6-DMSO): 13.149(s, 1H),9.024(s, 1H), 8.234(d, 1H), 6.966(d, 1H).

[0139] Faza 12. Rastvoru jedinjenja A1-13 (1.2g, 6.67mmol, 1.0 ekv.) u 1,2-dihloroetanu (50mL), je dodat fosforoksihlorid (15mL) ispod 20°C, zatim je umešavan tokom 2 sata na 95°C u atmosferi azota, ohlađen do 25°C i koncentrovan. Ostatak je polako dodat zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata do pH 7-8 ispod 20°C, i mešavina je ekstrahovana dva puta sa MTBE. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A1-14 u obliku svetlo žutog praška (0.8g, prinos 60.4%),

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.250(s, 1H),8.189(d, 1H),7.191(d, 1H).

[0140] Faza 13. Rastvoru A1-14 (280mg, 1.41mmol, 1.0 ekv.) u n-butanolu (20mL) je dodato jedinjenje A1-4 (290mg, 2.34mmol,1.66 ekv.) i DIPEA (403mg, 3.12mmol, 2.21ekv.). Reakciona mešavina je umešavana 1 sat na 135°C, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo A1-15 u obliku žutog praška (320mg, prinos 79.4%). MS-ESI:[M+1]<+>: 287.1.

<1>H NMR(300MHz, CDCl3):9.268(s, 1H), 8.653(d, 1H), 7.952(d, 1H), 7.034(d, 1H),4.423-4.511(m, 1H), 2.629-2.723(m, 1H), 2.241-2.355(m, 4H), 1.864-1.902(m, 2H),1.539-1.578(m, 2H).

[0141] Faza 14. Rastvoru A1-15 (320mg, 1.12mmol, 1.0 ekv.) u metanolu (15mL), je dodat 10% Pd/C(0.3g,50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i dobijeno je A1-16 u obliku žutog ulja (286mg, prinos 100%). MS-ESI: [M+1]<+>: 257.1

[0142] Faza 15. Rastvor (R)-(+)-Laktamida (259mg, 2.8mmol, 5.0 ekv.) i Et3O-BF4 (543mg, 2.8 mmol, 5.0 ekv.) u THF(10mL) je umešavan 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Zatim je dodat gornji rastvor mešavini A1-16 (143mg, 0.56mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (10mL). Nakon umešavanja tokom 2 sata na 85°C, mešavina je koncentrovana, dodata je voda i ekstrahovana je četiri puta etilacetatom. Organska faza je odbačena i vodena faza je tretirana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata (100mL) do pH 8, ekstrahovana dva puta etilacetatom. Druge organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog praška (80mg, prinos 46%). MS-ESI: [M+1]<+>: 311.4

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.005(s, 1H), 7.949(s, 1H),7.256(s, 1H),5.227-5.290(m, 1H), 4.766-4.843(m, 1H), 2.783-2.864(m, 1H), 2.438-2.527(m, 4H), 2.068-2.192(m, 2H), 1.913-2.003(m, 2H), 1.767-1.846(d, 3H).

Primer 2: Sinteza trans-4-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] cikloheksankarbonitrila (2)

[0143]

[0144] Primer 2 je napravljen korišćenjem istog postupka kao Primer 1 izuzev što je (R)-(+)-Laktamid zamenjen 2-hidroksiacetamidom u fazi 15): 40mg naslovnog jedinjenje u obliku svetlo žutog praška, MS-ESI: [M+1]<+>: 297.4

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.048(s, 1H), 7.965(s, 1H), 7.286(s, 1H), 5.049(s, 2H), 4.702-4.813(m, 1H), 2.753-2.873(m, 1H), 2.376-2.527(m, 4H), 2.087-2.226(m, 2H), 1.872-2.053(m, 2H).

Primer 3: Sinteza 2-[trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il]cikloheksil]acetonitrila (3)

[0145]

[0146] Faza 1. U atmosferi azota, rastvoru trans-1,4-cikloheksan-dikarboksilne kiselina monometil estra (A3-1) (100g, 0.538mol, 1.0 ekv.) i trietilamina (57.4g, 0.568mol, 1.055 ekv.) u t-butil alkoholu (1000mL) je u kapima dodat difenilfosforil azid (155g, 0.563mol, 1.047 ekv.) na sobnoj temperaturi. Mešavina je zagrevana do refluksa tokom 16 sati. Po završetku po TLC, mešavina je zatim ohlađena i koncentrovana. Dodata je voda (1000mL), i mešavina je ekstrahovana tri puta sa MTBE. Zatim je organski sloj opran zasićenim rastvorom natrijumkarbonata i slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A3-2 u obliku beličastog praška (53g, prinos 39.2%). MS-ESI:[M+1]<+>: 257.1

[0147] Faza 2. Suspenzija LiAlH4(9.0g, 0.236mol, 1.12 ekv.) u THF (500mL) je ohlađena do 0°C u ledenom kupatilu, a zatim je dodat rastvor jedinjenja A3-2 (54.3g, 0.211mol, 1.0 ekv.) u THF (200mL) dok se temperatura održavala ispod 10°C. Reakciona mešavina je umešavana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena natrijumsulfatom dekahidratom (27g) na 15°C do 25°C, filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje A3-3 u obliku belog praška (43g, prinos 89%).

MS-ESI:[M+1]<+>: 229.1

[0148] Faza 3. Mešavini jedinjenja A3-3 (11.5g, 0.05mol, 1.0 ekv.) i trietilamina (7.6g, 0.075mol, 1.5 ekv.) u DCM (200mL), je dodat metilsufonilhlorid (6.9g, 0.06mol, 1.2 ekv.) u kapima ispod 10°C. Nakon umešavanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, voda (300mL) je dodata. Mešavina je ekstrahovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A3-4 u obliku žute tečnosti (16.0g, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 307.1

[0149] Faza 4. Rastvoru jedinjenja A3-4 (16.0g, 0.05mol, 1.0 ekv.) u DMSO (150mL) je dodat natrijumcijanid (7.0g, 0.143mol, 2.86 ekv.) u porcijama ispod 20°C. Nakon umešavanja tokom 5 sati na 85°C, mešavina je ohlađena do sobne temperature, ledena voda (500mL) je dodata. Mešavina je ekstrahovana dva puta sa MTBE. Kombinovani ekstrakti su oprani tri puta slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A3-5 u obliku belog praška (9.3g, prinos 78%). MS-ESI:[M+1]<+>: 238.1.

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 4.408(m, 1H), 3.405(m, 1H), 2.263-2.285(d, 2H), 2.064-2.096(m, 2H), 1.457(s, 9H), 1.122-1.281(m, 4H).

[0150] Faza 5. Rastvoru jedinjenja A3-5 (1.1g, 4.6mmol, 1.0 ekv.) u DCM (10mL) je dodat TFA (6g). Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ledena voda (15mL) je dodata i rastvor je tretiran vodenim rastvorom natrijumhidroksida (4mol/L) do pH 10. Zatim je vodena faza ekstrahovana pet puta sa DCM/metanolom (10/1).

Kombinovani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A3-6 u obliku žutog ulja (0.55g, prinos 87.7%). MS-ESI:[M+1]<+>: 138.1.

[0151] Faza 6 do faze 8 su istekao faza 13 do faze 15 u primeru 1 osim što je amin A1-4 zamenjen sa A3-6 kako bi se napravilo naslovno jedinjenje: 70mg svetlo žutog praška (Prinos: 0.565%). MS-ESI: [M+1]<+>: 325.5

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.003(s, 1H), 7.965(s, 1H), 7.270(s, 1H), 5.255-5.298(m, 1H), 4.713-4.795(m, 1H), 2.439-2.611(m, 4H), 2.068-2.512(m, 5H), 1.808-1.829(d, 3H), 1.452-1.576(d, 2H).

Primer 4: Sinteza 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (4)

[0152]

[0153] Faza 1. U sud sa zaobljenim dnom, trietilamin (188g, 1.86mol, 1.0 ekv.) je dodat u kapima umešavanom rastvoru di-tert-butildikarbonata (162g, 0.744mol, 1.2 ekv.) i jedinjenja A4-1 (100g, 0.62mol, 1.0 ekv.) u vodi (500mL) i 1,4-dioksana (500mL). Nakon umešavanja tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, rastvor je ekstrahovan sa MTBE (500mL∗2) i vodena faza je ohlađena na ledu i pažljivo zakiseljena do pH 3 polaganim dodavanjem 10% rastvora limunske kiseline. Uretan je zatim dva puta ekstrahovan etilacetatom, i kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A4-2 u obliku bistrog viskoznog ulja (180g, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 262.1

[0154] Faza 2. Rastvor jedinjenja A4-2 (40g, 0.153mmol, 1.0 ekv.) u THF (600mL) je tretiran sa 4-metilmorfolinom (17g, 0.168, 1.1ekv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena mešavina je ohlađena do 0°C pre nego što je tretirana izobutilhloroformatom (22.7g, 0.166mmol, 1.08 ekv.) u kapima. Dobijena reakciona mešavina je umešavana na 0°C dodatnih 20 minuta pre nego što je filtrirana i oprana sa THF. Zatim je bistri rastvor filtrata ohlađen do 0°C, i tretiran rastvorom NaBH4(11.2g, 0.295mol, 1.93 ekv.) u vodi (100mL). Dobijena mešavina je umešavana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim ugašena vodenim HCl rastvorom (1.0mol/L,200mL) u kapima. Mešavina je ekstrahovana etilacetatom, a kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A4-3 u obliku žutog ulja (25g, prinos 66%). MS-ESI:[M+1]<+>: 248.1

[0155] Faza 3. Rastvor jedinjenja A4-3 (25g, 0.1mol, 1.0 ekv.) u toluenu (300mL) i sirćetne kiseline (150mL) je zagrevan do refluksa tokom 5 sati a zatim ohlađen, koncentrovan u vakuumu. Ostatak je dodat zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata do pH 7-8 u ledenom kupatilu. Zatim je mešavina ekstrahovana tri puta etilacetatom, i kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i rekristalizovani etilacetatom i PE da bi se dobilo jedinjenje A4-4 u obliku belog praška (8.0g, prinos 37.2%). GC-MS: 215

[0156] Faza 4. Rastvoru tributilfosfina (72.9g, 0.36mol, 1.0 ekv.) u nitrometanu (500mL), je u kapima dodat hloroacetonitril (27.2g, 0.36mol, 1.0 ekv.) u atmosferi azota. Dobijena reakciona mešavina je umešavana 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana. Rezidualno ulje se stvrdnulo kada je dodata mala količina etilacetata. Čvrsta materija je rekristalizovana etilacetatom i DCM da bi se dobilo jedinjenje A4-5 u obliku belog praška (95g, prinos 95%).

[0157] Faza 5. Rastvoru suvog jedinjenja A4-5 (8.3g, 30mmol, 3.0 ekv.) u N,N-dimetilacetamidu (30mL) u atmosferi azota, je dodat čvrst kalijum tert-butoksid (3.1g, 28mmol, 2.8ekv.) u porcijama na 0°C.

Dobijena mešavina je postepeno zagrevana do 30°C i umešavana tokom 2 sata. Dobijeni rastvor ilida je zatim tretiran jedinjenjem A4-4 (2.15g, 10mmol, 1.0 ekv.), i umešavan tokom noći na 70°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena kašasta suspenzija je nalivena u mešavinu ledene vode (100mL) i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata (100mL). Mešavina je ekstrahovana dva puta etilacetatom, i kombinovani ekstrakti su oprani tri puta slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A4-6 u obliku žutog ulja bez prečišćavanja (7.5g, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 239.1

[0158] Faza 6. Rastvoru jedinjenja A4-6 (7.5g, 10mmol, 1.0 ekv.) u metanolu (200mL), je dodat 10% Pd/C(0.5g,50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A4-7 u obliku beličastog praška (1.6g, prinos 66.7%). MS-ESI:[M+1]<+>: 241.1

[0159] Faza 7. Rastvoru jedinjenja A4-7 (1.6g, 6.67mmol, 1.0 ekv.) u DCM (20mL), je dodat TFA (10g, 88.5mmol, 13.2 ekv.). Reakciona mešavina je umešavana 2 sata na sobnoj temperaturi dok TLC nije pokazala da je reakcija završena, zatim je koncentrovana u vakuumu. Voda (20mL) je dodata a rastvor je tretiran vodenim rastvorom natrijumhidroksida (4mol/L) do pH 10. Zatim je vodena faza ekstrahovana šest puta sa DCM/metanolom (10/1). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A4-8 u obliku svetlo braon ulja (950mg, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 141.1

[0160] Faza 8. Rastvoru jedinjenja A1-14 (pripremljenog kao faza 4 do 12 u primeru 1) (600mg, 3.0mmol, 1.0 ekv.) u n-butanolu (15mL), je dodato jedinjenje A4-8 (950mg, 6.7mmol, 2.26 ekv.) i DIPEA (1.36g, 10.5mmol, 3.5 ekv.). Reakciona mešavina je umešavana 1 sat na 135°C, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A4-9 (2R,5S) u obliku svetlo žutog praška (254mg, prinos 28.0%).MS-ESI: [M+1]<+>: 303.1.

<1>H NMR(300MHz, d6-DMSO): 9.063(s, 1H), 8.503(d, 1H), 9.326(d, 1H), 7.176(d, 1H), 4.431-4.513(m, 1H), 4.128-4.156(m, 1H), 3.633-3.659(m, 1H), 3.448-3.518(m, 1H), 2.775-2.841(m,2H),2.205-2.312(m, 1H), 1.829-1.859(m, 2H), 1.501-1.521(m, 1H).

[0161] Faza 9. Rastvoru jedinjenja A4-9 (254g, 0.84mmol, 1.0 ekv.) u metanolu (20mL), je dodat 10% Pd/C(0.15g,50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i jedinjenje A4-10 je dobijeno u obliku žutog ulja (230mg, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 273.1

[0162] Faza 10. Rastvor D-Laktamida (388mg, 4.2mmol, 5.0 ekv.) i Et3O-BF4(1.3g, 6.72mmol, 8.0 ekv.) u THF (10mL) je umešavan 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Zatim je gornji rastvor dodat mešavini jedinjenja A4-10 (230mg, 0.84mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (10mL). Nakon umešavanja 3 sata na 85°C dok HPLC nije pokazala da je reakcija završena, mešavina je koncentrovana, dodata je voda i ekstrahovana je četiri puta etilacetatom. Organske faze su odbačene a vodena faza je tretirana zasićenim rastvorom natrijumkarbonata do pH 8, ekstrahovana dva puta etilacetatom. Druge organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog praška (120 mg, prinos 43.8%). MS-ESI: [M+1]<+>: 327.6,

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.039(s, 1H), 7.939(d, 1H), 7.196(d, 1H), 5.235-5.336(m, 1H), 4.806-4.973(m, 1H), 4.403-4.483(t, 1H), 4.096-6.116(m, 2H), 2.700-2.807(m, 4H), 2.105-2.312(m, 2H), 1.830-1.852(d, 3H).

Primer 5: Sinteza 3-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-1-karboksamida (5)

[0163]

[0164] Faza 1. Rastvoru jedinjenja A1-14 (pripremljenog kao faza 4 do 12 u primeru 1) (820mg, 4.13mmol, 1.0 ekv.) u n-butanolu (15mL), je dodato jedinjenje A5-3 (1.0g, 5.37mmol, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.6g, 12.4mmol, 3.0 ekv.). Reakciona mešavina je umešavana 1 sat na 135°C, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A5-4 u obliku žutog praška (1.32g, prinos 91.8%). MS-ESI:[M+1]<+>: 349.1

[0165] Faza 2. Rastvoru jedinjenja A5-4 (1.32g, 3.8mmol, 1.0 ekv.) u DCM (15mL), je dodat rastvor HCl u etanolu (30%w/w) (15mL). Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi dok TLC nije pokazala da je reakcija završena, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ledena vodać (20mL) je dodata i rastvor je tretiran rastvorom vodenog natrijumhidroksida (4mol/L) do pH 10. Zatim je vodena faza ekstrahovana tri puta sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje A5-5 u obliku žutog praška (950mg, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 249.1

[0166] Faza 3. Mešavina 2,2,2-trifluoroetilamina (A5-1) (1.21g, 12.2mmol, 1.0 ekv.) i piridina (2.4g, 30.5mmol, 2.5 ekv.) u DCM (50mL) je ohlađena do 0°C, i tretirana trifozgenom (1.34g, 4.52mmol, 0.37 ekv.) u DCM (50mL) u kapima ispod 5°C. Posle dodavanja, reakciona mešavina je umešavana na 35 °C tokom 1 sata a zatim na 25°C tokom 2 sata. Rastvor izocijanata (A5-2) je korišćen za sledeću fazu bez prečišćavanja.

[0167] Faza 4. Mešavina jedinjenja A5-5 (0.95g, 3.8mmol, 1.0 ekv.) i piridina (0.45g, 5.7mmol, 1.5 ekv.) u DCM (60mL) je ohlađena do 10°C, i tretiran rastvorom izocijanata (A5-2) (12.2mmol, 3.2 ekv.) u kapima. Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa tokom 3h, a zatim je ohlađena. Zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (200mL) je dodat, mešavina je ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A5-6 u obliku žutog praška (850mg, prinos 60%). MS-ESI:[M+1]<+>: 374.3

<1>H NMR(300MHz, d6-DMSO): 9.282(s, 1H), 8.718(d, 1H), 7.962(d, 1H),7.024(d, 1H), 5.165-5.186(m, 1H), 4.642(m, 1H), 3.926-4.008(m, 3H), 3.517-3.675(m, 3H), 2.502-2.568(m, 1H), 2.206-2.267(m, 2H).

[0168] Faza 5. Rastvoru jedinjenja A5-6 (850mg, 2.28mmol, 1.0 ekv.) u metanolu (80mL), je dodat 10% Pd/C (0.45g, 50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a jedinjenje A5-7 je dobijeno u obliku braon ulja (800 mg, prinos 100%). MS-ESI:[M+1]<+>: 344.3

[0169] Faza 6. Rastvor D-Laktamida (1.27g,13.68mmol,6.0 ekv.) i Et3O-BF4 (3.53g, 18.24mmol, 8.0 ekv.) u THF (20mL) je umešavan 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Zatim je gornji rastvor dodat mešavini jedinjenja A5-7 (800mg, 2.28mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (20mL). Nakon umešavanja tokom 5 sati na 85°C dok HPLC nije pokazala da je reakcija završena, mešavina je koncentrovana, dodat je HCl (1mol/L,30mL) i ekstrahovana je četiri puta etilacetatom. Organske faze su odbačene a vodena faza je tretirana zasićenim rastvorom natrijumkarbonata do pH 8, ekstrahovana tri puta etilacetatom. Druga organska faza je osušena preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog praška (530 mg, prinos 58.5%). MS-ESI:[M-1]-: 396.5.

<1>H NMR(300MHz, d6-DMSO): 8.931(s, 1H), 8.338(d, 1H), 7.276(d, 1H), 7.007(m, 1H),5.889-5.910(m, 1H), 5.661-5.683(m, 1H), 5.251-5.273(m, 2H), 3.652-3.970(m, 5H), 3.435-3.505(m, 1H), 2.455-2.712(m, 2H), 1.672(d, 3H).

Primer 6: Sinteza (R)-4-[2-(1-Hidroksietil)-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-1-karboksamida (6)

[0170]

[0171] Postupci su slični onima iz primera 5 da bi se proizvelo naslovno jedinjenje u obliku beličastog praška (21mg, Prinos:6.7%), MS-ESI:[M-1]-:410.6.

<1>H NMR(300MHz, CD3OD): 8.862(s, 1H), 8.046(d, 1H),7.150(d, 1H), 5.152-5.383(m, 2H), 4.325-4.386(m, 2H), 3.990-4.022(m, 2H), 3.110-3.192(m, 2H), 2.423-2.653(m, 2H), 1.984-2.117(m, 2H), 1.793-1.915(d, 3H).

Primer 7: Sinteza 2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (7)

[0173] Faza 1. U atmosferi azota, rastvoru jedinjenja A1-14 (500mg, 2.0mmol, 1.0 ekv.) u butil alkoholu (8mL), su dodati jedinjenje A4-8 (350mg, 2.5mmol, 1.0 ekv.) i DIPEA (403mg, 8.25mmol, 3.3 ekv.).

Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na 135°C, zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A4-9 u obliku žute čvrste materije (194mg, prinos 25.6%). MS-ESI:[M+1]<+>: 302.3

[0174] Faza 2. Rastvoru jedinjenja A4-9 (97mg, 1.0mmol) u metanolu (15mL), je dodat 10% Pd/C (50mg, 50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje A4-10 u obliku žutog ulja (535mg, prinos: 100%). MS-ESI: [M+1]+: 272.5

[0175] Faza 3. Rastvor glikolamida (126mg, 1.6mmol, 5.0 ekv.) i Et3O-BF4 (310mg, 1.6mmol, 5.0 ekv.) u THF (10mL) je umešavan 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Zatim je gornji rastvor dodat mešavini jedinjenja A4-10 (88mg, 0.32mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (10mL). Nakon umešavanja tokom 12 sati na 85°C, mešavina je koncentrovana, dodata je voda i ekstrahovana je tri puta etilacetatom. Organske faze su odbačene a vodena faza je tretirana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata (100mL) do pH: 8, zatim je mešavina ekstrahovana dva puta etilacetatom. Druga organska faza je osušena preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličastog praška (70mg, prinos: 70%). MS-ESI: [M+1]+: 313.5

1H NMR(300MHz, CDCl3): 9.00(s, 1H), 7.95(d, 1H),7.26(d, 1H),5.27-5.29(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.43-2.52(m, 4H), 2.06-2.19(m, 2H), 1.91-2.00(m, 2H), 1.76-1.84(d, 3H).

Primer 8: Sinteza 2-[(2S,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (8)

[0177] Faza 1. U atmosferi azota, rastvoru jedinjenja A1-14 (500mg, 2.0mmol, 1.0 ekv.) u butil alkoholu (8mL), su dodata jedinjenja A4-8 (350mg, 2.5mmol, 1.0 ekv.) i DIPEA (403mg, 8.25mmol, 3.3 ekv.). Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na 135°C, zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo jedinjenje A8-1 u obliku žute čvrste materije (67mg, prinos 8.84%).

MS-ESI:[M+1]<+>: 302.3

[0178] Faza 2. Rastvoru jedinjenja A8-1 (67mg, 1.0mmol) u metanolu (10mL), je dodat 10% Pd/C (30mg,50% vlažan). Hidrogenacija je izvedena pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi dok nije prestalo konzumiranje vodonika. Katalizator je filtriran i opran metanolom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje A8-2 u obliku žutog ulja (60mg, prinos: 100%).

MS-ESI: [M+1]<+>: 272.5

[0179] Faza 3. Rastvor glikolamida (105mg, 1.33mmol, 6.0 ekv.) i Et3O-BF4(258mg, 1.33mmol, 6.0 ekv.) u THF (10mL) je umešavan 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Zatim je gornji rastvor dodat mešavini jedinjenja A8-2 (60mg, 0.221mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (10mL). Nakon umešavanja tokom 12 sati na 85°C, mešavina je koncentrovana, dodata je voda i ekstrahovana je tri puta etilacetatom. Organske faze su odbačene a vodena faza je tretirana zasićenim rastvorom natrijumkarbonata (100mL) do pH: 8, zatim je mešavina ekstrahovana dva puta etilacetatom. Druge organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličastog praška (21mg, prinos: 30.5%).

MS-ESI: [M+1]<+>: 313.5

<1>H NMR(300MHz, CD3OD): 8.85(s, 1H), 8.29(d, 1H), 7.18(d, 1H), 4.98 (d, 3H), 4.35-4.42 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 1.97-2.31 (m, 3H).

Primer 9: Sinteza 2-[(2R,5S)-5-[2-Etilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (9)

[0180]

[0181] U atmosferi azota, rastvor jedinjenja A4-10 (1.1g, 4.04mmol, 1.0 ekv.) i trimetil ortopropionata(2.2mL) u 1,2-dihloroetanu (50mL) je zagrevan do refluksa, a zatim je dodat piridinhidrohlorid (200mg). Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na 80°C, koncentrovana, i tretirana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata do pH: 8. Mešavina je bila i ekstrahovana dva puta etilacetatom.

Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (800mg, prinos: 63.8%).

MS-ESI: [M+1]<+>: 311.0

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.01(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.17(d, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 4.33-4.38(t, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 3.01-3.06(m, 2H), 2.70-2.83(m, 3H), 2.15-2.19(m, 2H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.49-1.54(t, 3H).

Primer 10: Sinteza 2-[(2R,5S)-5-[2-Furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (10)

[0182]

[0183] U atmosferi azota, rastvoru jedinjenja A4-10 (136mg, 0.5mmol, 1.0 ekv.) u trimetil orto-formatu (5.0mL), je dodata mravlja kiselina (1.0mL). Reakciona mešavina je umešavana 1 sat na 80°C, koncentrovana, i tretirana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata (100mL) do pH: 8. Mešavina je bila i ekstrahovana dva puta etilacetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (400mg, prinos: 28.4%).

MS-ESI: [M+1]<+>: 282.9

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 9.10(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.19(d, 1H), 4.76-4.79(m, 1H), 4.32-4.37(m, 1H), 3.92-4.03(m, 2H), 2.71-2.73(d, 2H), 2.46-2.51(m, 2H), 2.17-2.21(m, 1H), 1.89-1.91(m, 1H).

Primer 11: Sinteza 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (11)

[0184]

[0185] U atmosferi azota, rastvor jedinjenja A4-10 (1.0g, 3.67mmol, 1.0 ekv.) i trimetilortacetata (2.0mL) u 1,2-dihloroetan (30mL) je zagrevana do refluksa, a zatim je dodat piridinhidrohlorid (200mg).

Reakciona mešavina je umešavana tokom 2 sata na 80°C, koncentrovana, i tretirana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata do pH: 8. Mešavina je bila i ekstrahovana dva puta etilacetatom.

Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog natrijumsulfata, koncentrovane prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (500mg, prinos: 46.0%).

MS-ESI: [M+1]<+>: 296.9

<1>H NMR(300MHz, CDCl3): 8.98(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.16(d, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 4.31-4.38(t, 1H), 4.02-4.09(m, 2H), 2.71-2.82(m, 6H), 2.15-2.22(m, 2H), 1.85-1.92(m, 1H).

BIOLOŠKO ISPITIVANJE PRIMER B1: Jak1, 2, 3, Tyk2 biohemijska ispitivanja

[0186] Ispitivanja su izvedena prema Reaction Biology Corp, Malvern, PA. Postupak je ukratko opisan u nastavku.

Reagens:

[0187] Bazni reakcioni pufer; 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. Potrebni kofaktori se pojedinačno dodaju u svaku reakciju kinaze

Postupak reakcije:

[0188]

1. Pripremiti naznačeni supstrat u sveže pripremljenom reakcionom puferu

2. Isporučiti bilo koje potrebne kofaktore gornjem rastvoru supstrata

3. Isporučiti naznačenu kinazu u rastvor supstrata i lagano izmešati

4. Isporučiti jedinjenja u DMSO u reakcionu mešavinu kinaza akustičnom tehnologijom (Echo550; opseg nanolitara), inkubirati tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi

5. Isporučiti<33>P-ATP (specifična aktivnost 10 µCi/µl) u reakcionu mešavinu da bi se inicirala reakcija. 6. Inkubirati reakciju kinaze tokom 2 sata na sobnoj temperaturi

7. Reakcije su nanete na P81 jonoizmenjivački papir

8. Detektovati aktivnost kinaze postupkom vezivanja za filter.

[0189] Aktivnosti jedinjenja su ukratko date u nastavku na osnovu opsega od IC50: : >1 µM; +: 0.1 ― 1 µM; ++: 10 ― 100 nM; +++: <10nM; NT: nije ispitano. Primeri 3, 6, 7 predstavljaju potentne i selektivne Jak1 inhibitore.

PRIMER B2: p-STAT3 Ispitivanje humane cele krvi

Materijali i reagensi:

[0190]

1. Uzorci cele krvi od humanih donora

2. IL-6 (R&D sistemi; Cat#206-IL)

3. Trombopoietin (TPO; R&D systems; Cat# 288-TP)

4. Pufer za lizu crvenih krvnih zrnaca (Qiagen, Cat#79217)

5. ELISA komplet za pSTAT3 (Invitrogen; Cat# KHO0481)

Instrumenti:

[0191]

1. Centrifuga

Claims

2. Predviđanje; apsorbanca na 450 nm Postupak: [0192] 1. 150 µl heparinisanog uzorka krvi/cevčice. 2. Jedinjenja u raznim koncentracijama se dodaju u krv, inkubiraju tokom 10 minuta na RT (10 doza, 2 replike za svako jedinjenje). 3. Dodavati IL-6 (konačna koncentracija: 100 ng/ml) ili TPO (konačna koncentracija: 50ng/ml) u krv tokom 15 min. 4. Nakon stimulacije, dodati 0.6 mL RBC pufera za lizu (Qiagen 79217) i mešati i ljuljati napred nazad 1-2 minuta na sobnoj temperaturi pre centrifugacije da bi se uklonili lizovani RBC. Ova faza može da se ponovi jednom ako RBC nisu u potpunosti lizirani. Sakupiti WBC. 5. Dodati 200 µl pufera za lizu ćelija, led 30min. 6. Centrifugirati na 16,000 g, 10 min, 4°C. 7. Preneti supernatant u novu tubu kao ćelijski lizat. 8. Pokrenuti ELISA postupak prema uputstvu za proizvod ELIA kompleta. [0193] U ovim ispitivanjima, primeri 3, 4 i 7 su pokazali selektivnu inhibiciju IL-6 indukovane STAT3 fosforilacije, ali ne TPO indukovane STAT3 fosforilacije kako je prikazano na osnovu opsega IC50: : >100 µM; +: 20 ― 100 µM; ++: 5 ― 20 µM; +++: <5 µM. Primer 11 je takođe pokazao neku aktivnost u TPO indukovanom ispitivanju STAT3 fosforilacije.

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili njegov hidrat, solvat, ili polimorf; u kojoj: R<1>predstavlja H, halo, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR'; R<2>predstavlja H, halo, ili C1-3alkil; Cy predstavlja C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikl, fenil, ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine R<3>, okso, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR', pri čemu R<3>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR'; R, R' svako nezavisno predstavlja H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, i CN. 2. Jedinjenje formule I u zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj Cy predstavlja C5- 7cikloalkil, ili 5-7 člani heterocikl, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine R<3>, okso, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR', pri čemu R<3>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R, i S(O)2NRR'. 3. Jedinjenje formule I u zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<2>predstavlja vodonik. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] cikloheksankarbonitril (1), trans-4-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] cikloheksankarbonitril (2), 2-[trans-4-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]cikloheksil] acetonitril (3), 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (4), 3-[2-[(R)-1-Hidroksietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-1-karboksamid (5), (R)-4-[2-(1-Hidroksietil)-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-1-karboksamid (6), 2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitril (7), 2-[(2S,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitril (8), 2-[(2R,5S)-5-[2-Etilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (9), 2-[(2R,5S)-5-[2-Furo[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2- il]acetonitril (10), i 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (11); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (4), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroksietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (4), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje 2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il] acetonitril (7), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so 2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroksimetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-l-il]tetrahidropiran-2-il] acetonitrila (7), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitril (11), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je to jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d] piridin-1-il] tetrahidropiran-2-il]acetonitrila (11), ili njegov hidrat, solvat ili polimorf. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od zahteva 1-10 za upotrebu u lečenju bolesti. 12. Kompozicija koja obuhvata jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od zahteva 1-10 za upotrebu u lečenju bolesti. 13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je ta bolest autoimuna bolest ili poremećaj, zapaljenska bolest ili poremećaj, kancer ili neoplastična bolest ili poremećaj. 14. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je ta bolest autoimuna bolest ili poremećaj, zapaljenska bolest ili poremećaj, kancer ili neoplastična bolest ili poremećaj. 15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13 ili zahtevu 14, pri čemu je ta bolest reumatoidni artritis. 16. Jedinjenje formule Al-14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:

17. Postupak za pripremu jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata stupanje u kontakt sa jedinjenjem formule V:

u prisustvu (C1-6alkil)3oksonijum tetrafluoroborata na dovoljnoj temperaturi, i tokom vremena dovoljnog za proizvodnju jedinjenja formule I:

u kojoj R<2>predstavlja H, a R<1>i Cy su onakvi kako su definisani u zahtevu 1. 18. Postupak prema zahtevu 17, u kojem reagens (C1-6alkil)3oksonijum tetrafluoroborata predstavlja trietiloksonijum tetrafluoroborat. 19. Postupak prema zahtevu 17, u kojem se jedinjenje formule V priprema postupkom koji obuhvata redukovanje jedinjenja formule VII:

u prisustvu katalizatora hidrogenacije i vodoničnog gasa na dovoljnoj temperaturi, dovoljnom pritisku i tokom vremena dovoljnog za proizvodnju jedinjenja formule V u kojoj je Cy definisan kao u zahtevu 1. 20. Postupak prema zahtevu 19, u kojem je katalizator hidrogenacije paladijum na ugljeniku. 21. Postupak prema zahtevu 19, u kojem se jedinjenje formule VII priprema postupkom koji obuhvata stupanje u kontakt sa jedinjenjem formule Al-14:

i jedinjenjem formule VIII: Cy—NH2VIII u prisustvu baze na dovoljnoj temperaturi, i tokom vremena dovoljnog da se proizvede jedinjenje formule VII u kojoj je Cy definisan kao u zahtevu 1; poželjno u kojem je baza N,N-Diizopropiletilamin. 22. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-21 pri čemu je Cy onakav kako je definisan u zahtevu 2. 23. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-21 pri čemu je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, onakvo kako je definisano u bilo kom od zahteva 4-10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5