RS61184B1 - Farmaceutska parenteralna formulacija koja sadrži kargluminsku kiselinu - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju pogodnu za parenteralnu primenu koja sadrži kargluminsku kiselinu i pufersko sredstvo koje ima pKaod 5.5 do 9.0 na 25 °C; prema pronalasku, pufersko sredstvo ima pKaod 7.5 do 8.5, poželjno pKaod oko 8.07, pri čemu je navedeno pufersko sredstvo trometamol. Formulacija može da sadrži i najmanje jedno sredstvo za punjenje, kao što je manitol. Pronalazak takođe uključuje postupak za proizvodnju liofilizovane sterilne formulacije sušenjem zamrzavanjem vodenog rastvora koji sadrži kargluminsku kiselinu, pufersko sredstvo koje ima pKaod 5.5 do 9.0 na 25 °C, poželjno od 7.5 do 8.5, gde je pufersko sredstvo trometamol, i opciono sredstvo za punjenje da bi se dobio prašak koji je osušen zamrzavanjem.

Osnov pronalaska

[0002] Kargluminska kiselina, čija hemijska formula je prikazana ispod, predstavlja aktivni princip koji se upotrebljava za lečenje hiperamonemije (visokih nivoa amonijaka u krvi).

[0003] Na tržištu EU nalazi se pod zaštitnim znakom Carbaglu<®>u obliku tableta koje moraju da se disperguju u vodi i odmah progutaju ili da se primene brzim potiskivanjem kroz špric putem nazo-gastrične sonde, uglavnom kod hospitalizovanih pacijenata ili pacijenata koji ne mogu da gutaju.

[0004] Kargluminska kiselina je veoma higroskopna i ispoljava probleme vezane za nestabilnost. Na primer, neotvoreni kontejneri Carbaglu® bi trebalo da budu čvrsto zatvoreni i skladišteni na 2 do 8 °C. Posle prvog otvaranja, kontejner mora da bude skladišten na temperaturi iznad temperature frižidera, ali ispod 30 °C; osim toga, svaka neupotrebljena tableta mora da se odbaci nakon jednog meseca od prvog otvaranja.

[0005] Postupci za proizvodnju tableta koje sadrže kargluminsku kiselinu direktnim komprimovanjem opisani su u EP2777696 i CN105056246. Lee et al. (Biochemical and Biophysical Communications 248, 391-394, 1998), a GB1112347 opisuje vodene rastvore za injekciju koji sadrže kargluminsku kiselinu.

[0006] Zbog dugoročne nestabilnosti kargluminske kiseline kada se jednom rastvori, danas na tržištu ne postoje intravenske ili, u svakom slučaju, injektabilne sterilne formulacije spremne za upotrebu koje sadrže kargluminsku kiselinu koje bi mogle da se koriste u hitnim slučajevima.

Opis pronalaska

[0007] Svrha predmetnog pronalaska je da se obezbedi nova čvrsta farmaceutska formulacija koja ima viši sadržaj kargluminske kiseline od leka Carbaglu<®>, poboljšani profil rastvaranja i poboljšanu stabilnost i koja bi, kada je rekonstituisana vodom, mogla da se primeni intravenski, na primer infuzijom i/ili injekcijom, posebno kada je potrebno brzo terapijsko dejstvo.

[0008] Još jedna svrha pronalaska je da se obezbedi postupak za proizvodnju navedene farmaceutske formulacije koji ne utiče na stabilnost samog aktivnog principa.

[0009] Još jedna svrha pronalaska je da se obezbedi postupak za proizvodnju navedene farmaceutske formulacije koji može da stabilizuje dobijeni sterilni dozni oblik kada se skladišti na 2-8 °C.

[0010] Još jedna svrha pronalaska je da se obezbedi postupak za proizvodnju navedene farmaceutske formulacije koji može da stabilizuje dobijeni sterilni dozni oblik kada se skladišti na ≤ 25 °C.

[0011] U nastavku teksta razmatrani su tehnički problemi koji su rešeni pomoću farmaceutske formulacije dobijene u postupku sušenja zamrzavanjem.

[0012] Sušenje zamrzavanjem, takođe poznato kao liofilizacija, predstavlja postupak dehidratacije koji se obično koristi za formulaciju aktivnog principa, koji je sklon kvarenju ili je nestabilan, u dozni oblik. Sušenje zamrzavanjem deluje putem zamrzavanja vodene smeše aktivnog principa zajedno sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa, a zatim snižavanjem okolnog pritiska da bi se omogućilo da zamrznuta voda direktno sublimiše iz čvrste faze u gasnu fazu.

[0013] Kako bi se obezbedio efikasan i industrijski primenljiv postupak sušenja zamrzavanjem, vodena smeša koja treba da se zamrzne mora takođe da bude hemijski i fizički stabilna i, po mogućstvu, treba da bude bistar vodeni rastvor (kristalizacija ili precipitacija bi trebalo da budu izbegnute). Formulacija koja može da se primeni intravenski mora takođe da bude bistar i sterilan rastvor na vodenoj bazi.

[0014] Podnosilac prijave je sproveo nekoliko analiza kako bi pronašao najpogodnije uslove za dobijanje bistrog rastvora kargluminske kiseline na visokim koncentracijama, koji su uključivali upotrebu HCl 0.5 M, NaOH 0.5 M ili fosfatnog i dekstroznog pufera; međutim, takvi pokušaji nisu uspeli, zbog nemogućnosti dobijanja bistrog i stabilnog rastvora kargluminske kiseline.

[0015] Ipak, kao što će se videti iz priloženog eksperimentalnog odeljka, trometamin (takođe poznat kao TRIS), koji je pufersko sredstvo koje ima pKaod 7.5 do 9.0 na 25 °C, je iznenađujuće dao odlične rezultate čak i pri visokim koncentracijama kargluminske kiseline. Pored toga, iznenađujuće su dobijeni i odlični rezultati u smislu mogućnosti proizvodnje i stabilnosti proizvoda pri upotrebi manitola kao sredstva za punjenje.

[0016] Predmet ovog pronalaska je prema tome predstavljen farmaceutskom formulacijom koja sadrži kargluminsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i pufersko sredstvo koje ima pKaod 5.5 do 9.0 na 25 °C, poželjno pKaod 7.5 do 8.5 na 25 °C, poželjnije pKaod oko 8.07, pri čemu je navedeno pufersko sredstvo trometamol.

[0017] Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, formulacija može takođe da sadrži najmanje jedno sredstvo za punjenje, kao što je, ali bez ograničenja, manitol. Druga sredstva za punjenje koja mogu da se upotrebe u formulaciji predmetnog pronalaska su laktoza, trealoza, glicin, dekstran, saharoza, glukoza, fruktoza, sorbitol, inozitol.

[0018] Farmaceutska formulacija prema predmetnom pronalasku može da sadrži i jedan ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa pored navedenog puferskog sredstva i navedenog sredstva za punjenje.

[0019] Prema sledećem primeru izvođenja, molarni odnos kargluminska kiselina:trometamol je od 1:1 do 1:2.5, poželjno oko 1:2.

[0020] Prema sledećem primeru izvođenja, težinski odnos između kargluminske kiseline i sredstva za punjenje, kao što je manitol, je od 25:32 do 25:50, poželjno oko 25:40.

[0021] Prema sledećem primeru izvođenja, farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska može da bude prašak koji treba da se rekonstituiše u vodi pre upotrebe. Prema još jednom primeru izvođenja, svaki dozni oblik može da sadrži od 400 do 600 mg kargluminske kiseline, poželjno oko 500 mg kargluminske kiseline; u slučaju doznih oblika namenjenih za upotrebu kod pacijenata koji pripadaju pedijatrijskoj populaciji, svaki dozni oblik može da sadrži od 25 do 200 mg kargluminske kiseline, poželjno oko 50 mg kargluminske kiseline.

[0022] Prema sledećem primeru izvođenja, farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska može da bude vodeni rastvor, naime, smeša koja će biti podvrgnuta sušenju zamrzavanjem kako bi se obezbedio gore navedeni liofilizovani proizvod, ili rastvor za intravensku primenu nakon rekonstituisanja sa vodom; takav vodeni rastvor poželjno ima koncentraciju kargluminske kiseline veću od 2% tež./zapr., poželjno veću od, ili jednaku 2.5% tež./zapr.

[0023] Prema najboljem primeru izvođenja pronalaska, formulacija sadrži kargluminsku kiselinu, trometamol i manitol, pri čemu je molarni odnos kargluminska kiselina:trometamol od 1:1 do 1:2.5, poželjno oko 1:2, a težinski odnos kargluminska kiselina:manitol je od 25:32 do 25:50, poželjno oko 25:40.

[0024] Predmet ovog pronalaska je takođe predstavljen postupkom za proizvodnju praška, koji obuhvata podvrgavanje sušenju zamrzavanjem vodenog rastvora koji sadrži kargluminsku kiselinu, pufersko sredstvo koje ima pKaod 7.5 do 9.0 na 25 °C (kao što je trometamol) i sredstvo za punjenje (kao što je manitol) da bi se dobio prašak koji je osušen zamrzavanjem.

[0025] Sledeći predmet pronalaska je zatim predstavljen postupkom za lečenje hiperamonemije koji obuhvata primenu predmetne farmaceutske formulacije kod čoveka kome je takvo lečenje potrebno.

Definicije

[0026] Ukoliko nije drugačije definisano, predviđeno je da svi ovde upotrebljeni stručni termini, sistemi obeležavanja i druga naučna terminologija imaju značenje koje obično podrazumevaju stručnjaci u oblasti tehnike na koju se ovo otkriće odnosi. U nekim slučajevima, termini sa uobičajeno podrazumevanim značenjima su u ovom dokumentu definisani zbog jasnoće i/ili za neposrednu referencu; prema tome, uključivanje takvih definicija u ovaj dokument ne treba tumačiti kao postojanje suštinske razlike u odnosu na ono što se uopšteno podrazumeva u ovoj oblasti.

[0027] Konkretno, termin "fiziološki prihvatljiv ekscipijens" ovde označava supstancu koja je sama po sebi bez bilo kakvog farmakološkog dejstva i koja ne proizvodi neželjene reakcije kada se primeni kod sisara, poželjno čoveka. Fiziološki prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u stanju tehnike i opisani su, na primer u Handbook of Pharmaceutical Excipients, šesto izdanje, 2009.

[0028] Termin "farmaceutski prihvatljive soli ili derivati" ovde se odnosi na one soli ili derivate koji imaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja pretvorenih u soli ili derivatizovanih jedinjenja, i koji ne proizvode neželjene reakcije kada se primene kod sisara, poželjno čoveka. Farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu neorganske ili organske soli; primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na: karbonat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, citrat, maleat, fumarat, trifluoroacetat, 2-naftalensulfonat i para-toluensulfonat. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu da se nađu u Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008. Farmaceutski prihvatljivi derivati uključuju estre i etre.

[0029] Termin "sredstvo za punjenje" ovde se odnosi na fiziološki prihvatljiv ekscipijens koji povećava zapreminu ili težinu farmaceutske formulacije uz očuvanje njene upotrebljivosti ili funkcionalnosti intaktnom.

[0030] Termin "pufersko sredstvo" ovde se odnosi na slabu kiselinu ili bazu koja se koristi da održava kiselost (pH) vodenog rastvora blizu odabrane vrednosti posle dodavanja druge kiseline ili baze.

[0031] Termin "IV" ovde označava intravensku injekciju ili intravenski injektabilni preparat.

[0032] Termin "uslovi predviđeni ICH smernicama" u ovom dokumentu se odnosi na termohigrometrijske uslove skladištenja lekova, koji su namenjeni proizvodima koji se već nalaze na tržištu, ili su u postupku izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet (MA), kako je prikazano u smernicama Međunarodnog saveta za harmonizaciju (ICH).

[0033] Termini "približno" i "oko" ovde označavaju opseg eksperimentalne greške, do koje može doći pri merenju.

[0034] Termine "koji obuhvata", "koji ima", "koji uključuje" i "koji sadrži" treba tumačiti kao termine otvorenog značenja (tj. sa značenjem "koji uključuje, ali nije ograničen na") i treba ih smatrati i kao dodatnu potporu terminima kao što su "suštinski se sastoji od", "koji se suštinski sastoji od", "sastoji se od" ili "koji se sastoji od".

[0035] Termine "suštinski se sastoji od", "koji se suštinski sastoji od" treba tumačiti kao poluzatvorene termine, što znači da nijedan dodatni sastojak koji značajno utiče na osnovne i nove karakteristike pronalaska nije uključen (opcioni ekscipijensi mogu, prema tome, da budu uključeni).

[0036] Termine "sastoji se od", "koji se sastoji od" treba tumačiti kao zatvorene termine.

[0037] Termin "pedijatrijska populacija" ovde se odnosi na deo populacije od rođenja do osamnaest godina.

Eksperimentalni odeljak

Preliminarna ispitivanja rastvorljivosti

[0038] Preliminarna ispitivanja rastvorljivosti sprovedena su upotrebom rastvora kargluminske kiseline koji su puferisani na pH od 5.0 do 5.7 pomoću NaOH (0.5 M) ili fosfata; ispitivanja nisu bila uspešna jer rastvori nisu bili stabilni i davali su nepoznati proizvod razgradnje (sa molekulskim jonom na 159 [M+H]+ detektovanim metodom HPLC-masena-spektrometrija) koji nije prisutan u rastvoru kargluminske kiseline u vodi.

[0039] Rastvor kargluminske kiseline u HCl 0.5 M takođe nije bio stabilan u periodu do 24 časa, budući da su dve poznate nečistoće detektovane u koncentracijama iznad prihvaćenih granica. Posle neuspeha preliminarnih ispitivanja sa HCl, NaOH ili fosfatom, razmatrana su dva različita pristupa za razvoj proizvoda osušenog zamrzavanjem kargluminske kiseline za injekciju (500 mg/bočici), naime:

• formulacija osušena zamrzavanjem koja sadrži kargluminsku kiselinu i sredstvo za punjenje koja se rekonstituiše razblaživačem koji sadrži trometamol kao pufersko sredstvo;

• formulacija osušena zamrzavanjem koja sadrži kargluminsku kiselinu, trometamol i sredstvo za punjenje.

[0040] Početna ispitivanja rastvorljivosti su postavljena da bi se razumelo koji pristup u proizvodnji i formulaciji može da bude pogodniji.

a. Kargluminska kiselina u vodenom rastvoru

[0041] Pripremljeno je 100 ml rastvora rastvaranjem 2.5 g kargluminske kiseline u vodi. Dobijena je bela suspenzija. Suspenzija je mešana 30 minuta, pri čemu nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je zagrevan na oko 45 °C. Potpuno rastvaranje dobijeno je na pH = 1.9

Kargluminska kiselina u vodenom rastvoru sa trometamolom

[0042] Pripremljeno je 100 ml rastvora rastvaranjem 5 g trometamola u vodi; zatim je dodato 2.5 g kargluminske kiseline. Odmah je dobijen bistar rastvor na sobnoj temperaturi, sa pH = 8.2.

[0043] Obe formulacije su posmatrane posle 24 časa skladištenja na RT, 5 °C i -20 °C. Rezultati su prikazani u tabeli 1.

Tabela 1

[0044] Ovi rezultati su pokazali da je prisustvo puferskog sredstva koje ima pKaod 7.5 do 9.0 na 25 °C, kao što je trometamol, od suštinskog značaja za dobijanje bistrog i stabilnog rastvora koji može da se liofilizuje.

Odabir sredstva za punjenje

[0045] Prvo ispitivanje liofilizacije sprovedeno je kako bi se odabralo sredstvo za punjenje. Pripremljene su serije obima laboratorijske proizvodnje (2000 ml) placebo rastvora koji sadrže manitol i laktozu kao sredstva za punjenje. Za svaku formulaciju, pripremljene su bočice od 20 ml i liofilizovane. Kvalitativno-kvantitativne kompozicije formulacija prikazane su u tabeli 2.

Tabela 2

[0046] Formulacija sa manitolom na kraju ciklusa liofilizacije imala je izgled belog, prilično kompaktnog kolača; dok je formulacija sa laktozom imala izgled tamno žutog istopljenog kolača. Zbog toga je manitol odabran kao poželjno sredstvo za punjenje za razvoj formulacije kargluminske kiseline.

Ispitivanje pH i osmolaliteta formulacije rastvora u balku

[0047] Pripremljene su različite formulacije kargluminske kiseline (API) i trometamola (TRIS) sa različitim molarnim odnosima i koncentracijama sredstva za punjenje, kako bi se izmerili pH i osmolalitet na kraju postupka pripreme rastvora. Kvalitativno-kvantitativne kompozicije formulacija prikazane su u tabeli 3.

Tabela 3

[0048] Budući da formulacija mora da bude pogodna za intravensku injekciju, ciljni pH treba da bude u opsegu 6.5 - 7.5, dok osmolalitet treba da bude u opsegu 0.290 - 0.600 Osm/Kg kada se kolač rekonstituiše sa vodom za injekcije. Uzimajući u obzir njihov osmolalitet i pH, formulacije A, F, L i N su odabrane za ispitivanje liofilizacije. Rezultati ispitivanja liofilizacije sumirani su u tabeli 4.

Tabela 4

[0049] Formulacija A je dala kolač sa željenim karakteristikama. Ova formulacija je rekonstituisana sa 20 ml i 25 ml vode za injekcije za proveru osmolaliteta, pri čemu je dobijena vrednost od 0.569 osml/kg za formulaciju rekonstituisanu sa 20 ml i vrednost od 0.444 osml/kg ako je rekonstituisana sa 25 ml.

[0050] Uzimajući u obzir do sada dobijene rezultate za svaku formulaciju, za razvoj je odabrana formulacija A (sa molarnim odnosom API:trometamol od 1:2 i manitolom kao sredstvom za punjenje pri 4% u rastvoru).

[0051] Sprovedena su dodatna ispitivanja kako bi se proverilo da li je moguće smanjiti vrednost osmolaliteta neznatnim smanjenjem količine sredstva za punjenje, ali izgled kolača nije bio zadovoljavajući jer je bio delimično istopljen.

[0052] Sprovedeno je dodatno ispitivanje pod nazivom formulacija C (API/trometamol 1:1, manitol 4%) uz održavanje istog odnosa API/ekscipijensi dodavanjem preostale količine trometamola u rastvor za rekonstituciju u cilju optimizacije i skraćivanja trajanja postupka zamrzavanja sušenjem.

[0053] Parametri i uslovi postupka primenjeni pri proizvodnji formulacije A i formulacije C navedeni su u odeljku "Postupci".

[0054] Formulacija A i formulacija C su dalje podvrgnute ispitivanju stabilnosti pomoću HPLC metode pod uslovima stresa na 60 °C posle 24 i 72 časa; HPLC metoda opisana je u odeljku "Postupci". Rezultati HPLC ispitivanja, koji su ukratko prikazani u tabeli 5, pokazali su da je formulacija A stabilnija i ispoljava niži procenat nečistoća od formulacije C.

Tabela 5

[0055] Na osnovu rezultata aktivnosti sprovedenih u okviru razvoja, formulacija A je smatrana najprikladnijom, i bila je izabrana za dalji razvoj.

[0056] Kao što je gore prikazano, tokom optimizacije ciklusa sušenja zamrzavanjem, ispitivani su različiti molarni odnosi trometamol:API kako bi se ubrzao postupak, kao i da bi se optimizovala svojstva proizvoda u čvrstom stanju. Odnos kargluminska kiselina:trometamol od 1:1, kao i odnos od 1:2, pokazali su se pogodnim za proizvodnju u pogledu postupka. Uprkos tome, dalje ispitivanje stabilnosti pod ubrzanim uslovima koje je gore opisano, pokazalo je da formulacija sa odnosom 1:2 ima poboljšan profil stabilnosti u poređenju sa molarnim odnosom 1:1. Iznenađujuće, zbog higroskopnog karaktera kargluminske kiseline, iako je sadržaj vode u

1

formulaciji sa odnosom 1:2 veći od onog koji je detektovan u formulaciji sa odnosom 1:1, hemijska stabilnost je bolja pri upotrebi odnosa 1:2. Prema tome, izgleda da povećana količina trometamola štiti API od razgradnje koju pokreće slobodna voda preostala po završetku postupka.

Studija stabilnosti (tehnička serija pod uslovima predviđenim ICH smernicama):

[0057] Po završetku rada na razvoju, sprovedena je i studija stabilnosti pod uslovima predviđenim ICH smernicama da bi se prikupili podaci o stabilnosti odabrane formulacije A pri dugotrajnom (komercijalnom) skladištenju. Rezultati dobijeni za period do 12 meseci sa bočicom liofilizovane formulacije A koja sadrži 500 mg kargluminske kiseline skladištenom na 2 - 8 °C ukratko su prikazani u tabeli 6.

[0058] Rezultati dobijeni za period do 12 meseci sa bočicom liofilizovane formulacije A koja sadrži 500 mg kargluminske kiseline skladištene na 25 °C/60% RH ukratko su prikazani u tabeli 7.

[0059] Svi dobijeni hemijski i fizički rezultati do sada u potpunosti odgovaraju specifikacijama potrebnim za komercijalnu svrhu i pri jednim i pri drugim uslovima skladištenja, na 2-8 °C i 25 °C.

Postupci

Postupak za proizvodnju:

[0060] U nastavku teksta opisan je ciklus sušenja zamrzavanjem koji je primenjen za proizvodnju formulacije A i formulacije C.

Veličina serije: serija od 2 litra

[0061] Rastvor u balku je napunjen u 31/39 bočica sa zapreminom punjenja od 20 ml na jednoj tacni. Jedna tacna je napunjena rastvorom manitola da bi se potpuno napunio uređaj za sušenje zamrzavanjem i proizvod je liofilizovan prema ciklusu liofilizacije opisanom u tabeli 8.

Tabela 8

1

[0062] Na kraju ciklusa, bočice su zatvorene zapušačima pod parcijalnim pritiskom azota (700 mbar) u komori uređaja za sušenje zamrzavanjem i zapečaćene „flip-off“ kapicama.

HPLC metoda:

Materijali i reagensi

[0063]

• Kargluminska kiselina, referentni standard

• Dejonizovana voda, stepena čistoće Milli Q ili ekvivalentna

• Metanol, stepena čistoće za HPLC

• KH2PO4, ACS Reagent

• H3PO485%, ACS Reagent

Oprema

[0064]

• HPLC sistem Agilent serije 1100 ili ekvivalentni opremljen UV - VIS detektorom, automatskim uzorkivačem sa hlađenjem, sistemom za degasiranje i uređajem za zagrevanje kolone

• Sistem za prikupljanje podataka Acquisition Data System

• HPLC kolona Develosil 5 µm, RPAQUEOUS-AR C30, 250x4.6 mm ili ekvivalentna

• Pred-kolona Gemini C18 ili ekvivalentna

• Vaga precizna do 0.001 mg

• Laboratorijsko posuđe visoke preciznosti

1

Uslovi izvođenja hromatografije

[0065]

Temperatura kolone: 25 °C

Mobilna faza A: KH2PO450 mM pH 2.0 po H3PO485% Mobilna faza B: CH3OH

Protok: 1.0 ml/min

Injektovana zapremina: 50 µl

Temperatura automatskog uzorkivača: 5°C

Talasna dužina detekcije: UV na 215 nm

Način eluiranja: Gradijent kao što je prikazano u tabeli 9

Tabela 9

[0066] Pod ovim uslovima, vreme zadržavanja (Rt) kargluminske kiseline je oko 6.6 min. Neznatne varijacije sastava mobilne faze i protoka mogu da se sprovedu kako bi se dobilo pogodno vreme eluiranja i ispunili zahtevi SST.

1

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija koja sadrži kargluminsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i pufersko sredstvo koje ima pKaod 5.5 do 9.0 na 25 °C, poželjno pKaod 7.5 do 8.5 na 25 °C, poželjnije pKaod oko 8.07, naznačena time, što je navedeno pufersko sredstvo trometamol.

2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je molarni odnos kargluminska kiselina:trometamol od 1:1 do 1:2.5, poželjno oko 1:2.

3. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja dodatno sadrži najmanje jedno sredstvo za punjenje.

4. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je navedeno sredstvo za punjenje manitol.

5. Farmaceutska formulacija prema patentnim zahtevima 3 ili 4, naznačena time, što je težinski odnos kargluminska kiselina:sredstvo za punjenje ili težinski odnos kargluminska kiselina:manitol od 25:32 do 25:50, poželjno oko 25:40.

6. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži kargluminsku kiselinu, trometamol i manitol, naznačena time, što je molarni odnos kargluminska kiselina:trometamol od 1:1 do 1:2.5, poželjno oko 1:2, a težinski odnos kargluminska kiselina:manitol je od 25:32 do 25:50, poželjno oko 25:40.

7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što je prašak.

8. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što je vodeni rastvor.

9. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što ima koncentraciju kargluminske kiseline veću od 2% tež./zapr., poželjno veću od, ili jednaku 2.5% tež./zapr.

10. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačena time, što dodatno sadrži jedan ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa.

11. Postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije prema patentnom zahtevu 7 koji obuhvata podvrgavanje sušenju zamrzavanjem rastvora prema patentnom zahtevu 8.

2

12. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u lečenju hiperamonemije.

13. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što sadrži od 400 do 600 mg kargluminske kiseline, poželjno oko 500 mg, i primenjuje se kod odraslih pacijenata.

14. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što sadrži od 25 do 200 mg kargluminske kiseline, poželjno 50 mg, i primenjuje se kod pacijenata koji pripadaju pedijatrijskoj populaciji.

15. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time, što se primenjuje parenteralno, poželjno putem injekcije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5