[go: up one dir, main page]

RS61112B1 - 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati - Google Patents

1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati

Info

Publication number
RS61112B1
RS61112B1 RS20201367A RSP20201367A RS61112B1 RS 61112 B1 RS61112 B1 RS 61112B1 RS 20201367 A RS20201367 A RS 20201367A RS P20201367 A RSP20201367 A RS P20201367A RS 61112 B1 RS61112 B1 RS 61112B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound according
methyl
triazolo
substituent
Prior art date
Application number
RS20201367A
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitrios Trafalis
Original Assignee
Galenica S A
Energonbio Tech S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galenica S A, Energonbio Tech S A filed Critical Galenica S A
Publication of RS61112B1 publication Critical patent/RS61112B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na nove 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivate, metode njihove proizvodnje i upotrebu u lečenju kancera.
Stanje tehnike
[0002] Kancer i dalje ostaje fatalni zdravstveni problem iako je zabeležen napredak u terapijama. Danas, konstantan porast smrtnih slučajeva usled različitih tipova kancera je zapažen i procenjeno je da će u 2030. smrtni slučajevi dostići 12 miliona. Uobičajeno, terapija protiv kancera se smatra izazovom zbog njene visoke toksičnosti koja je prati. Glavni neželjeni efekti lekova protiv kancera su mučnina, povraćanje, dijareja, alopecija i infekcije (koje su obično uzrokovane leukopenijom). Posledično, razvoj novih netoksičnih ili manje toksičnih aktivnih lekova protiv kancera je od najveće važnosti i neophodnosti.
[0003] Heterociklična jedinjenja koja uključuju tiazolne ili tiadiazolne hemijske strukture su pokazala veoma važne biološke aktivnosti kao što su antibakterijska [a) Holla, B.S., Shivananda, M.K., Akberali, P.M., Baliga, S., Safeer, S., Farmaco, 1996, 51, 785. b) Zhang, Z.Y., Sum, X.W., Chu, C.H., Zhao, L., J. Chim. Chem. Soc., 1997, 44, 535. c) Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S.A., Celik, E., Arkivoc., 2005, 1, 75.], antikancerogena [a) Ibrahim, D.A., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2776 b) Al-Masoudi, N.A., Al-Soud, Y.A., Nucleos:Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 1034. c) Chowrasia, D., Karthikeyan, C., Choure, L., Sahabjada, Gupta, M., Arshad, Md., Trivedi, P., Arab. J. of Chem., 2013, doi:10.1016/j.arabjc.2013.08.026. d) Ilango, K., Valentina, P., Eur. J. Chem., 2010, 1, 50.], antiviralna [a) Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., Witvrouw, M., Declercq, E., Farmaco, 2002, 57, 253. b) Invidiata, F.P., Simoni, D., Skintu, F., Pinna, N., Farmaco., 1996, 51, 659. c) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344.], antiinflamatorna [a) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658. b) Amir, M., Harish, K., Javed, S.A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056. c) Prasad, A.R., Ramlingam, T., Bhaskar Rao A., Diwan, P.B., Sattur., Indian J. Chem., 1986, 25B, 566.], analgetička [a) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344. b) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658.], antifungalna [a) Karabasanagouda, T., Adhikari, A.V., Suchethasettey, N., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521. b) Tiwari, N., Chaturvedi, B., Nizamuddin., Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 1229.] i antiparazitarna [α) El-Khawass, S.M., Khalil, M.A., Hazzaa, A.A., Bassiouny, H.A., Loutfy, N.F., Farmaco. 1989, 44, 703. 2. Imitiaz, M., Kumar, V., Indian J. Chem., 1992, 31B, 673.]. U starijim studijama, neki amino- i diimino tiadiazol derivati su pokazali antikancerogenu aktivnost [a) Hill, D.L. Cancer Chemother. Pharmacol.1980, 4, 215. b) Nelson, J.A., Rose, L.M., Benette, L. Cancer Res. 1977, 37, 182. c) Tsukamoto, K., Suno, M., Igarashi, K., Kozai, Y., Sugino, Y., Cancer Res. 1975, 35, 2631]. Dodatno, 1,2,4-triazol-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati za upotrebu protiv proliferativnih poremećaja uključujući različite forme kancera su stavljene na uvid javnosti u WO 2007/064797.
Rezime pronalaska
[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivate i njihove farmaceustki prihvatljive soli, metode njihove proizvodnje i biološku aktivnost. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu primenjena u terapijama protiv kancera zahvaljujući svojoj antikancerogenoj aktivnosti koja je praćena niskom akutnom toksičnošću.
Detaljan opis pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazole sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istih
gde,
R1i R2su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, fenila, metilfenila,
R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8, CH=CH-OR8, CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8, CH2CH2-SR8,
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, pirimidinila, triazinila, triazinanila, oksazinila, oksazinanila, cikloheksanila, cikloheksenila, cikloheksadienila, piranila, oksatianila, piperidinila, ciklopentanila, ciklopentenila, ciklopentadienila, pirolidinila, pirolila, furanila, oksazolidinila, pirazolidinila, tiofenila, oksatiinila, oksatiolila, oksatiolanila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I,
R4, R5, R6, R7su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2,
R8je odabran iz grupe koja se sastoji od
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, pirimidinila, triazinila, triazinanila, oksazinila, oksazinanila, cikloheksanila, cikloheksenila, cikloheksadienila, piranila, oksatianila, piperidinila, ciklopentanila, ciklopentenila, ciklopentadienila, pirolidinila, pirolila, furanila, oksazolidinila, pirazolidinila, tiofenila, oksatiinila, oksatiolila, oksatiolanila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I,
R9je odabran iz grupe koja se sastoji od NHR10, NR11R12,
R10je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, fenila,
R11i R12su isti ili različiti i oni su C1-C5alkil.
[0006] Poželjno, R1i R2su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, fenila, metilfenila. Poželjnije, R1i R2su metil.
[0007] Poželjno, R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I. Poželjnije, R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH=CHR8, CH2CH2CH2R8,
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, NO2.
[0008] Poželjno, R4, R5, R6, R7su isti ili različiti i oni su odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Cl, Br, I, NH2, OCH3. Poželjnije, R4i R7su H, R5i R6su OCH3.
[0009] Poželjno, R8je odabran iz grupe koja se sastoji od
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I. Poželjnije, R8je odabran iz grupe koja se sastoji od
supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, NO2.
[0010] Poželjno, R10je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, fenila. Poželjnije, R10je metil.
[0011] Poželjno, R11i R12su isti ili različiti i oni su C1-C3alkil. Poželjnije, R11i R12su metil.
[0012] Jedinjenja formule (I) sadrže najmanje jednu baznu grupu i posledično oni mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli kroz tretman pogodnom kiselinom. Pogodne kiseline uključuju farmaceutski prihvatljive organske kiseline kao i farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju hlorid, bromid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, propionat, butirat, maleat, tartarat, citrat, laktat, oksalat, sukcinat i benzoat.
[0013] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu korišćene u lečenju različitih tipova maligni neoplazmi (solidnih tumora, limfoma i leukemija). Poželjno, oni se koriste u lečenju kancera jajnika, kancera dojki, kancera prostate, kancera pluća i limfoma. Poželjnije, oni su korišćeni u lečenju adenokarcinoma jajnika i sitnoćelijskog i nesitnoćelijskog kancera pluća.
[0014] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju snažnu citostatičku i citotoksičnu aktivnost i nisku akutnu i sistemsku toksičnost.
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog. Takva farmaceutska kompozicija može da bude formulisana tako da ona može da bude administrirana putem odgovarajuće rute kao što je oralna, intranazalna, topikalna ili parenteralna administracija. Na primer, takva farmaceutska kompozicija može da bude formulisana u tabletu, kapsulu, prašak, rastvor, suspenziju, mast ili gel. Takva kompozicija obično sadrži osim jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, farmaceutski prihvatljiv nosač. Takav nosač može da sadrži ekscipijense dobro poznate u stanju tehnike, kao što su razblaživači, vezujuća sredstva, punioci, sredstva za raspadanje, lubrikanti, rastvarači, agensi za zgušnjavanje, agensi za suspendovanje, agensi za geliranje, puferi ili konzervansi. Ove kompozicije mogu da budu pripremljene prateći metode koje su dobro poznate u stanju tehnike.
[0016] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0017] Opšti put sinteze 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazola je prikazan ispod u Shemi 1.
[0018] Sulfonil hloridi (V) mogu da se sintetišu iz reakcije aromatičnih estara (VI) sa hlorosulfonskom kiselinom. Sulfonamidi (IV) mogu da se pripreme kroz reakciju sulfonil hlorida (V) sa aminima. Hidrazidi (III) mogu da se pripreme od sulfonamida (IV) tretmanom vodenim hidrazinom prema metodologiji Camoutsis-a i njegovih kolega (Ezabadi IR, Camoutsis C, Zoumpoulakis P, Geronikaki A, Soković M, Glamocilija J, Cirić A. Bioorg Med Chem. 2008, 16(3):1150-61). Koraci 4 i 5 mogu da se izvedu prema metodi Mathew-a i njegovih kolega (Mathew, V.; Keshavayya, J; Vaidya, V. P.; Giles, D. Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521). Stoga, hidrazidi (III) mogu da reaguju sa ugljen disulfidom i hidrazinom, proizvodeći amino triazole (II) preko intermedijera kalijumovih soli ditiokarbamata. Konačno, amino triazoli (II) mogu da se konvertuju u 3,6-disupstituisane 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,2,4 tiazole (I) reagujući sa kiselinama u prisustvu fosfor oksihlorida.
Primer 1
Sinteza 2-(2(hlorosulfonil)-4,5-dimetoksifenil)metil acetat
[0019]
[0020] U tikvicu koja sadrži 2-(3,4-dimetoksifenil)metil acetat (3.7 g, 17.65 mmol), CHCl3(35 ml) je dodat i zatim hlorosulfonska kiselina (5.28 ml, 79.4 mmol) kap po kap pri 0 ° C pod atmosferom Ar. Rastvor dobija tamno ljubičastu boju i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je ugašena postepenim dodavanjem vode (35 ml) pri 0 ° C, praćeno ekstrakcijom sa DCM (3x35 ml), sušenjem organskog sloja sa Na2SO4, kondenzacijom i kolonskom hromatografijom sa 2: 1 elucionim rastavaračem PS / EA. Proizvod je prikupljen kao bela čvrsta supstanca sa 88% prinosa.
Sinteza 2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksi-fenilacetil hidrazid.
[0021] U autoklav sistem koji sadrži 2-(2-(hlorosulfonil)-4,5-dimetoksifenil)metil acetat (450mg, 1.46mmol) ratsvoren u THF (1.8ml), rastvor dimetilamina je dodat u THF 2M (1.47 mL, 2.92 mmol) pri 0 ° C. Reakcija je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 h i svetlo žuta čvrsta supstanca je posmatrana. Nakon što je reakcija završena, rastvor je dekantovan u tikvicu sa potrebnom količinom DCM, koncentrisanim na rotacionom isparivaču i proizvod je sakupljen kao svetlo žuta čvrsta supstanca sa 100% prinosa.
Sinteza 5-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksi-benzil]-4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazol.
[0022] U hladan rastvor -(N,N-dimetilosulfamoil)-4,5-dimetoksi-fenilacetil hidrazida (0.01 mol), u apsolutnom etanolu (150 mL), kalijum hidroksid (0.015 mol) i ugljen disulfid (0.015 mol) su dodati. Reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 20h. Tokom reakcije, intermedijerna kalijumova so ditiokarbamata precipitira. Naknadno, suvi etar (150 mL) je dodat kako bi se dovršila kristalizacija formirane soli, koja je dobijena filracijom i dalje sušena suvim etrom.
[0023] So kao suspenzija u 80% vodenom hidrazinu (0.02 mol), je mešana dok je grejana pod refluksom tokom 2 h. Reakciona smeša je hlađena, rastvorena u hladnoj vodi i neutralisana sa 10% hlorovodoničnom kiselinom. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran hladnom vodom, osušen i rekristalisan u metanolu.
[0024] Prinos: 56%, M.p. 222-223 °C (CH3OH),<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 151.8, 151.5, 147.1, 127.7, 126.3, 115.6, 112.7, 55.9, 36.8, 28.1. Analiza: C13H19N5O4S2(373). Calc.%: C:41.82, H:5.09, N:18.76 Pronađeno: C:41.77, H:5.12, N:18.79
Sinteza 3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksi-benzil]-6-fenil-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0025] Smeša 5-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksi-benzil]-4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazola (0.01 mol) i benzoeve kiseline (0.01 mol) u suvom fosfor oksihloridu (3.7 mL) je mešana dok je zagrevana pod refluksom tokom 2h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim sipana u led. Višak fosfor oksihlorida je neutralisan suvim kalijum karbonatom i odgovarajućom količinom kalijum hidroksida sve dok pH reakcije nije iznad 8. Čvrsta supstanca je izfiltrirana, obimno isprana vodom i osušena.
[0026] Prinos: 74%, M.p.212-214 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v m<-1>1601 (C=N), 1573, 1513, 1470, 1446 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisim.), 1141 (S-O sim.), Analiza: C20H21N5O4S2(459). Izračun.%: C:52.28, H:4.57, N:15.25 Pronađeno: C:52.25, H:4.53, N:15.27
Primer 2
[0027] Prema metodologiji primera 1, sinteza narednog tiazola je završena.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-hlorofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0028]
[0029] Prinos: 52%. M.p. 228-229 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1600(C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339(S-O antisim.), 1138 (S-O sim), Analiza: C20H20N5O4S2Cl (493.5). Izračun.%: C:48.63, H:4.05, N:14.18 Pronađeno: C:48.65, H:4.01, N:14.21.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(2-hloro-4-nitrofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol
[0030]
[0031] Prinos: 65%. M.p.216-217 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v m<-1>1603(C=N), 1573, 1518, 1476 (C=C), 1269 (N-N=C), 1331 (S-O antisim.), 1138 (S-O sim.), Analiza: C20H19N6O6S2Cl (538.5). Izračun.%: C:44.56, H:3.52, N:15.60. Pronađeno: C:44.53, H:3.55, N:15.63.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-metil-4-nitrofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0032]
[0033] Prinos: 46%. M.p.142-144 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) 58.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v m<-1>1600(C=N), 1573, 1510, 1476 (C=C), 1271 (N-N=C), 1344 (S-O antisim.), 1133 (S-O sim.), Analiza: C21H22N6O6S2(518). Izračun.%: C:48.64, H:4.24, N:16.21. Pronađeno: C:48.68, H:4.21, N:16.25.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0034]
1
[0035] Prinos: 38%. M.p.169-170 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v m<-1>1630(C=N), 1586, 1459, 1414 (C=C), 1267 (N-N=C), 1333 (S-O antisim.), 1127 (S-O sim.), Analiza: C23H27N5O7S2(549). Izračun.%: C:50.27, H:4.92, N:12.75. Pronađeno: C:50.25, H:4.96, N:12.78.
3-[2-(N,N-dimetilosulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(2-aminofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0036]
[0037] Prinos: 36%. M.p. 219-220 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.35 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v m<-1>2436' 3382, 3267 (N-H), 1608 (C=N), 1555, 1514, 1474 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisim.), 1141 (S-O sim.), Analiza: C20H22N6O4S2(474). Izračun.%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. Pronađeno: C:50.60, H:4.61, N:17.75.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-aminofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0038]
[0039] Prinos: 20%. M.p.164-165 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1,>3450, 3347 (N-H), 1626 (C=N), 1579, 1512, 1473 (C=C), 1272 (N-N=C), 1322 (S-O antisim.), 1129 (S-O sim.), Analiza: C20H26N6O4S2(474). Izračun.%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. Pronađeno: C:50.65, H:4.67, N:17.69.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-aminofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0040]
[0041] Prinos: 18%. M.p.179-181 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v m<-1>3457, 3348, 3237 (N-H), 1603 (C=N), 1577, 1518, 1461 (C=C), 1265 (N-N=C), 1331 (S-O antisim.), 1138 (S-O sim.), Analiza: C20H26N6O4S2(474). Izračun.%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. Pronađeno: C:50.60, H:4.59, N:17.70.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-benzil-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0042]
[0043] Prinos: 18%. M.p.178-179 °C (CH3OH);<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44, (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1565, 1517, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1339 (S-O antisim.), 1140 (S-O sim.), Analiza: C21H23N5O4S2(473). Izračun.%: C:53.27, H:4.86, N:14.80. Pronađeno: C:53.23, H:4.89, N:14.83.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-metoksibenzil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0044]
[0045] Prinos: 58%. M.p.165-166 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v m<-1>1607 (C=N), 1581, 1515, 1491 (C=C), 1266 (N-N=C), 1334 (S-O antisim.), 1139 (S-O sim.), Analiza: C22H25N5O5S2(503). Izračun.%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. Pronađeno: C:52.44, H:4.95, N:12.88.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-metoksibenzil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0046]
1
[0047] Prinos: 52%. M.p.184-185 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1610 (C=N), 1571, 1514, 1476 (C=C), 1267 (N-N=C), 1340 (S-O antisim.), 1140 (S-O sim.), Analiza: C22H25N5O5S2(503). Izračun.%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. Pronađeno: C:52.45, H:4.99, N:13.94.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3,4-dimetoksibenzil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0048]
[0049] Prinos: 50%. M.p.139-140 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v m<-1>1602 (C=N), 1555, 1516, 1462 (C=C), 1266 (N-N=C), 1336 (S-O antisim.), 1139 (S-O sim.), Analiza: C23H27N5O6S2(533). Izračun.%: C:51.78, H:5.06, N:13.13. Pronađeno%: C:51.81, H:5.10, N:13.15.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-fenilpropil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0050]
[0051] Prinos: 14%. M.p.128-129 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), I.R. v m<-1>1600 (C=N), 1574, 1516, 1478 (C=C), 1267 (N-N=C), 1334 (S-O antisim.), 1139 (SO sim.), Analiza: C23H27N5O4S2(501). Izračun.%: C:55.09, H:5.38, N:13.97. Pronađeno%: C:55.11, H:5.41, N:14.01.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(2-piridinil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0052]
[0053] Prinos: 32%. M.p.198-199 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 8.76, (s, 1H), 8.23 - 8.00 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v m<-1>1599 (C=N), 1576, 1517, 1456 (C=C), 1270 (N-N=C), 1335 (S-O antisim.), 1137 (S-O sim.), Analiza: C19H20N6O4S2(460). Izračun.%: C:49.56, H:4.34, N:18.26. Pronađeno%: C:49.60, H:4.31, N:18.30.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-piridinil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0054]
1
[0055] Prinos: 37%. M.p.231-232 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1561, 1507, 1473, 1411 (C=C), 1274 (N-N=C), 1337 (S-O antisim.), 1138 (S-O sim.), Analiza: C19H20N6O4S2(460). Izračun.%: C:49.56, H:4.34, N:18.26. Pronađeno%: C:49.58, H:4.37, N:18.23.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-bromo-5-piridinil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0056]
[0057] Prinos: 41%. M.p.227-228 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v m<-1>1600 (C=N), 1573, 1516, 1481, 1440, 1412 (C=C), 1270 (N-N=C), 1338 (S-O antisim.), 1140 (S-O sim.), Analiza: C19H19BrN6O4S2(539). Izračun.%: C:42.30, H:3.52, N:15.58. Pronađeno%: C:42.32, H:3.49, N:15.56.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-cinamil-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0058]
1
[0059] Prinos: 44%. M.p.191-193 °C (CH3OH-CH2Cl2);<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v m<-1>1630 (CH=CH), 1600 (C=N), 1575, 1576, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1332 (SO antisim.), 1138 (S-O sim.), Analiza: C22H23N5O4S2(485). Izračun.%: C:54.43, H:4.74, N:14.43. Pronađeno%: C:54.45, H:4.71, N:14.39.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(E)-4-fluorostiril-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0060]
[0061] Prinos: 73%. M.p.210-212 °C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). I.R. v m<-1>2926, 2853, 1736, 1631, 1601, 1513, 1494, 1474, 1387, 1337, 1268, 1231, 1139, 1156, 1048.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(E)-4-hlorostiril-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol
[0062]
[0063] Prinos: 72%. M.p.229-231 °C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 151.9, 147.2, 146.3, 139.4, 134.8, 133.3, 129.8, 129.0, 127.9, 126.1, 119.0, 115.5, 112.7, 55.9, 36.8, 27.6. I.R. v m<-1>2934, 2844, 1726, 1633, 1516, 1488, 1473, 1410, 1381, 1339, 1268, 1224, 1139, 1175, 1087.
1
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5dimetoksibenzil]-6-(E)-3-fluorostiril-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0064]
[0065] Prinos: 52%. M.p.212-215 °C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H). I.R. v m<-1>2929, 2844, 1589, 1516, 1474, 1387, 1338, 1270, 1228, 1174, 1155, 1140, 1042
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-fenoksimetil-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0066]
[0067] Prinos: 41%. M.p.178-179 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v m<-1>1598 (C=N), 1572, 1516, 1479 (C=C), 1267 (N-N=C), 1337 (S-O antisim.), 1139 (S-O sim.), Analiza: C21H23N5O5S2(489). Izračun.%: C:51.53, H:4.70, N:14.31. Pronađeno%: C:51.51, H:4.67, N:14.33.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-[2-(2-metoksifenil) etil]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0068]
1
[0069] Prinos: 37%. M.p.154-155 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.26 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,56 (s, 6H), I.R. v m<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisim.), 1139 (S-O sim.), Analiza: C23H27N5O5S2(517). Izračun.%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. Pronađeno%: C:53.41, H:5.19, N:13.56.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-[2-(4-metoksifenil) etil]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0070]
[0071] Prinos: 41%. M.p.151-152 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisim.), 1139 (S-O sim.), Analiza: C23H27N5O5S2(517). Izračun.%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. Pronađeno%: C: 53.35, H:5.24, N:13.50.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(3-hlorofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0072]
1
[0073] Prinos: 45%. M.p.237-239 °C,<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.9, 153.1, 152.5, 147.7, 146.8, 135.7, 132.7, 130.9, 130.8, 127.9, 127.03, 127.0 125.3, 114.4, 113.4, 56.4, 56.2, 36.9, 27.9. I.R. v cm<-1>3088, 3056, 2955, 2927, 2852, 2616, 1598, 1573, 1518, 1482, 1470, 1439, 1405, 187, 1339, 1270, 1228, 1175, 1139, 1101, 1078, 1043.
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-nitrofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0074]
[0075] Prinos: 53%. M.p.223-225 °C,<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.9, 153.1, 152.5, 150.1, 147.9, 147.1, 134.8, 128.2, 127.5, 126.9, 124.7, 114.5, 113.1, 113.1, 56.4, 37.1, 28.0, I.R. v m<-1>3108, 3004, 2931, 2837, 1600, 1534, 1571, 1518, 1471, 1351, 1337, 1270, 1227, 1138, 1049
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0076]
[0077] Prinos: 66%. M.p.220-223 °C,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v m<-1>2933, 2842,1602, 1517, 1475, 187, 1337, 1268, 1241, 1225, 1139, 1042
2
3-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5-dimetoksibenzil]-6-(2,4-dinitrofenil)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiazol.
[0078]
[0079] Prinos: 29%. M.p.162-164 °C,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.2, 153.8, 151.9, 150.5, 149.3, 147.3, 146.3, 128.2, 127.7, 127.6, 126.9, 126.1, 124.3, 115.4, 112.8, 55.9, 55.8, 36.7, 27.6, I.R. v m<-1>2917, 2850, 1729, 1555, 1514, 1457, 1346, 1308, 1270, 1223, 1137, 1042
Primer 3
In-vitro studija citostatičke-citotoksične aktivnosti protiv ćelijskih linija humanog kancera i leukemije
[0080] Predmetni primer ilustruje citostatičke-citotoksične efekte narednih jedinjenja predmetnog pronalaska protiv ćelijskih linija kancera jajnika UWB1,289 (sa mutantnim BRCA1), UWB1,289 BRCA1, OVCAR-3, SCOV-3, ćelijskih linija humanog kancera dojke MCF -7 [eksprimiraju estrogene receptore, vezujuće proteine za insulinu-nalik faktor rasta (IGFBP) BP-2, BP-4; BP-5), onkogen WNT7B], T-47D (pozitivan na ekspresiju svih steroidnih receptora i onkogen WNT7B), ćelijske linije humanog kancera hormonski otpornog kancera prostate PC-3, ćelijske linije MOLT-4 (ne pokazuje eksprimiranje mutantnog P53 onkogena) humane akutne T-leukemije, i ćelijske linije A549 humanog karcinoma pluća koja nosi mutaciju u KRAS onkogenu (p.G12S c.34G> A).
[0081] R3 supstituent proučavanih jedinjenja je definisan u Tabeli 1:
Tabela 1
Specifične karakteristike ćelijskih linija kancera jajnika
SKOV-3 (SKOV-3) (ATCC HTB 77) i OVCAR-3 (ATCC® HTB-161 ™)
[0082] Ćelije humanog adenokarcinoma jajnika, koje su uzgajane lako u jednoslojnoj kulturi sa morfologijom nalik na epitelnu. SKOV-3 su otporne na faktor nekroze tumora (TNF) i na druge citotoksične lekove kao što je cisplatin, i adriamicin, dok su OVCAR-3 otporne na adriamicin, cisplatin i melfalan. Ove ćelijske linije eksprimiraju androrene, estrogene i progesteronske receptore. Kada su SKOV-3 ili OVCAR-3 ćelije implantirane subkutano kod golih (eng. nude) miševa, SCID miševa, umereno diferencirani tumor se razvija, i rezultujući model podseća na primarni adenokarcinom jajnika kod ljudi.
UWB1.289 (ATCC CRL-2945)
[0083] Ćelije humanog adenokarcinoma jajnika, koje su gajene lako u jednoslojnoj kulturi, imaju morfologiju ćelija epitelnog kancera i ne eksprimiraju estrogene i progesteronske receptore. Takođe, UWB1.289 ćelije imaju mutirani p53 tumor supresorski gen i pozitivno eskprimiranje proteina Wilms-ovog tumora (WT), nemaju funkcionalan BRCA1 gen i pozitivne su na eksprimiranje citokeratina 7 (CK-7), kalretinina i proteina Wilms-ovog tumora (WT). Konačno one su osetljive na jonizujuće zračenje.
UBWB1.289+BRCA1 (ATCC CRL-2946)
[0084] Ćelije humanog adenokarcinoma jajnika, dobijene iz UBWB1,289, u kojima prisustvo BRCA1 gena je obnovljeno. One lako rastu u kulturi, stvarajući monoslojeve, imaju morfologiju ćelija epitelnog kancera i ne eksprimiraju estrogene i progensteronske receptore. One nisu podložne jonizijućem zračenju i radiomunskim hemijskim sredstvima (npr. alkilirajućim agensima). Takođe, UWB1.289 ćelije imaju mutirani p53 tumor supresorski gen, i pozitivne su na ekspresiju citokeratina 7 (CK-7), kalretinina i proteina Wilms-ovog tumora (WT).
Ćelijska kultura
[0085] Sve ćelije kancera su smeštene u rezervoar tečnog azota u 2.5 ml bočice za krioprezervaciju (Corning-Costar, Cambridge, MA). DMSO (dimetilsulfoksid) se ponaša kao krioprotektant i dodat je da spreči formiranje ledenih kristala koji mogu da liziraju ćelije. Ćelije su uzgajane kao jednoslojne kulture u T-75 tikvicama (Corning-Costar, Cambridge, MA) i održavane pri 37° C u inkubatoru sa 5% CO2& 100% relativne vlažnosti. Medijumi korišćeni za kulturu su McCoy-ev 5a Medijum, dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS, Gibco) i 1% antibiotika (100 IU/ml penicilin/100 µg/ml streptomicin), sterilisan filtracijom (Corning-Costar filter, dijametar 0.2 µm, RPMI-1640 i 50% RPMI-1640 (Katalog Br 30-2001) plus 50% Medijuma za rast mamarnog epitela (MEGM), dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS, Gibco) i 1% antibiotika (100 IU/ml penicilin/100 µg/ml streptomicin). Pasaža je
2
izvedena svaka 3-4 dana na sledeći način: Ćelije su isprane sterilnim PBS (fiziološki rastvor puferovan fosfatom): 8 g/l NaCl, 0,2 g/l KCI, 1,15 g/l Na2HPO4 κα 0,2 g/l KH2PO4. pH:7,4), dodatI 2-3 ml 0.05% tripsina (Gibco 1:250) i 0.02% EDTA da se pokrije monosloj i inkubirati tikvicu na 37°C tokom 5-10 minuta. Tripsin-EDTA, je korišćen uglavnom da se odvoje ćelije od tikvice i da se pripremi suspenzija jedne ćelije. Konačno, broj ćelija može da bude određen direktnim brojanjem koristeći Neubauer-ovu komoru i vitalnost ćelija je određena bojenjem ćelija sa tripan plavim.
In-vitro studija
[0086] U eksperimentalnoj studiji in-vitro efekat jedinjenja tipa (I) je procenjen na ćelijskim linijama UWB1.289, UWB1.289+BRCA1 κα SKOV-3 kancera jajnika.Ćelije su stavljene u ploču sa 96 bunarića (MTP) pri gustini od 1x10<4>ćelija/ml po bunariću i održavane tokom 72 h pri 37°C u inkubatoru sa 5% CO2i gajene kao monoslojevi. Odabir početnog broja ćelija je načinjen prema stopi proliferacije ćelijske linije, kako bi se ćelije kroz eksperiment nalazile u eksponencijalnoj (log) fazi rasta. Nakon 24 sata, ćelije su tretirane sa 1-100 µmol/l testiranih jedinjenja tokom 48 h. Eksperimenti su izvedeni koristeći trostruke bunariće. Vitalnost kultivisanih ćelija je procenjena pomoću (3-(4,5-imetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid (MTT) metaboličkog testa kako je prethodno opisan (Finlay GJ, Wilson WR i Baguley BC: Comparison of in-vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma i leukaemia cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 655-662, 1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Res 1988; 48:589-601). MTT (Sigma, St Louis, Missouri, USA) je rastvoren u PBS u koncentraciji od 5 mg/ml, filterom sterilisan, i skladišten pri 4°C. MTT (50 µl zasićenog ratsvora) je dodat svakoj kulturi i inkubiran tokom 3 h pri 37°C da se dozvoli metabolizacija. Kristali formazana su rastvoreni pomoću DMSO (100µl). Apsorbanca konvertovane boje je merena pri talasnoj dužini od 540 nm na ELISA čitaču (BioTek, Winooski, Vermont, USA).
[0087] Srednje koncentracije svakog jedinjenja koje su generisala 50% ili ukupnu (100%) inhibiciju rasta (GI56i TGI, redom) kao i koncentracije jedinjenja koje su proizvele citotoksičnost protiv 50% kultivisanih ćelija [(polovina maksimalne inhibitorne kocentracije (IC50)] su računate koristeći metodu linearne regresije. Primenom sedam merenja apsorbance [vreme 24 h (Ct24), kontrola rasta 72 h (Ct72), i test rasta u prisustvu leka pri pet nivoa koncentracije (Tt72x)], procenat rasta je računat pri svakom nivou koncentracije leka. Procenat inhibicije rasta je računat prema Nacionalnom Institutu za Kancer (NCI) kao: [(Tt72x)-(Ct24) / (Ct72)-(Ct24)] x 100 za koncentracije za koje Tt72x<Ct24.
[0088] GI50: Srednja koncentracija koja uzrokuje 50% inhibicije rasta ćelije (Inhibicija Rasta 50%). Proračun vrednosti je baziran na formuli:
[0089] TGI: Srednja koncentracija koja uzrokuje 100% inhibicije rasta ćelije (Potpuna Inhibicija Rasta). Vrednost je računata prema formuli:
[0090] IC50: Srednja koncentracija koja ubija 50% ćelija (Inhibiciona Koncentracija 50%). Vrednost je računata prema formuli:
Rezultati
[0091] Rezultati su analizirani Studentovim t-testom. P<0.05 je smatrano da je statistički značajno.
[0092] Rezultati in-vitro studije su predstavljeni u Tabeli 2.
2
�
[0093] 12 derivata 1,2,4,triazolo-[3,4-b]-1,3,4- tiadiazola TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52, TS65 pokazuje potentnu citostatičku (IG50<100 µM) nego citotoksičnu antikancerogenu aktivnost pri testiranoj koncentraciji, sa IC50 >100 µM u svih 9 ćelijskih linija humanog kancera.
Primer 4
In-vivo studija toksičnosti kod C57BI/6 miševa
In-vivo akutna toksičnost
[0094] Akutna toksičnost jedinjenja je procenjena na osnovu letalnosti testirajući različite koncentracije, počevši od 100mg/kg. Terapijska doza testiranog jedinjenja je definisana kao LD10 (letalna doza za 10% životinja). Za intraperitonealni (i.p.) tretman, štok rastvori testiranih jedinjenja su pripremljeni neposredno pre upotrebe. Oni su suspendovani u kukuruzno ulje u željenoj koncentraciji nakon početnog rastvaranja u 10% dimetilsulfoksidu (DMSO). C57BI/6 muški i ženski su korišćeni za studije toksičnosti. Miševi su držani pod uslovima konstantne temeprature i vlažnosti u sterilnim kavezima sa vodom i hranom.
[0095] Rezultati studije akutne toksičnosti su predstavljeni u Tabeli 3.
2
Tabela 3
[0096] Značajno je to da sva jedinjenja proizvode relativno veoma nisku akutnu toksičnost na C57BI/6 miševe. Sve LD10 iz i.p. administracije testiranih 1,2,4 triazolo-[3,4-b]-1,3,4 tiadiazol derivata su bile preko 350 mg/kg dok LD50 nisu dostignute ni u kom slučaju. Za derivate TS50, TS66, TS167, TS71, TS57, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52 i TS65 akutna toksičnost nije demonstrirana pri višim od i.p. administriranih doza i LD10 i LD50 nisu dostignute (>500 mg/kg).
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog
    gde R1i R2su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, fenila, metilfenila, R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8, CH=CH-OR8, CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8, CH2CH2-SR8,
    supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, pirimidinila, triazinila, triazinanila, oksazinila, oksazinanila, cikloeksanila, cikloeksenila, cikloeksadienila, piranila, oksatianila, piperidinila, ciklopentanila, ciklopentenila, ciklopentadienila, pirolidinila, pirolila, furanila, oksazolidinila, pirazolidinila, tiofenila, oksatiinila, oksatiolila, oksatiolanila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, R4, R5, R6, R7su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2, R8je odabran iz grupe koja se sastoji od 2
    supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, pirimidinila, triazinila, triazinanila, oksazinila, oksazinanila, cikloeksanila, cikloeksenila, cikloeksadienila, piranila, oksatianila, piperidinila, ciklopentanila, ciklopentenila, ciklopentadienila, pirolidinila, pirolila, furanila, oksazolidinila, pirazolidinila, tiofenila, oksatiinila, oksatiolila, oksatiolanila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, R9je odabran iz grupe koja se sastoji od NHR10, NR11R12, R10je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, fenila, R11i R12su isti ili različiti i jesu C1-C5alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R1i R2su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, fenila, metifenila.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde R1i R2su metil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,
    supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I,
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde R3je odabran iz grupe koja se sastoji od CH=CHR8, CH2CH2CH2R8,
    supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, NO2.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde R4, R5, R6, R7su isti ili različiti i odabrani su iz grupe koja se sastoji od H, Cl, Br, I, NH2, OCH3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde R4i R7su H, R5i R6su OCH3.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde R8je odabran iz grupe koja se sastoji od
    supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, benzila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od metila, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, gde X je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I,
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde R8je odabran iz grupe koja se sastoji od
    1 supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, piridila, gde supstituent ili supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, NO2.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde R10je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, fenila.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde R10je metil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde R11i R12su isti ili različiti i jesu C1-C3alkil.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde R11i R12su metil.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili farmaceutski prihvatljiva so istog i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20201367A 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati RS61112B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100380A GR1009565B (el) 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
PCT/EP2017/067908 WO2018011414A1 (en) 2016-07-14 2017-07-14 NEW 1,2,4-TRIAZOLO-[3,4-b]-1,3,4-THIADIAZOLE DERIVATIVES
EP17742219.3A EP3484892B1 (en) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61112B1 true RS61112B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=58314472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201367A RS61112B1 (sr) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10513529B2 (sr)
EP (1) EP3484892B1 (sr)
JP (1) JP7005588B2 (sr)
KR (1) KR102492136B1 (sr)
CN (1) CN109689660B (sr)
AU (1) AU2017296088B2 (sr)
CA (1) CA3030493C (sr)
CY (1) CY1123869T1 (sr)
DK (1) DK3484892T3 (sr)
ES (1) ES2831301T3 (sr)
GR (1) GR1009565B (sr)
HR (1) HRP20201793T1 (sr)
HU (1) HUE051576T2 (sr)
LT (1) LT3484892T (sr)
PT (1) PT3484892T (sr)
RS (1) RS61112B1 (sr)
RU (1) RU2765180C2 (sr)
SI (1) SI3484892T1 (sr)
WO (1) WO2018011414A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7287606B2 (ja) 2018-08-10 2023-06-06 株式会社日本スペリア社 鉛フリーはんだ合金

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034510A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof
EP1963329B1 (en) * 2005-11-30 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
US7732468B2 (en) * 2006-11-15 2010-06-08 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[ 1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090156594A1 (en) 2007-05-21 2009-06-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
US8269012B2 (en) * 2009-05-28 2012-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitors of c-met protein kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US20190194228A1 (en) 2019-06-27
PT3484892T (pt) 2020-11-05
RU2019103997A3 (sr) 2020-09-30
KR20190030705A (ko) 2019-03-22
EP3484892B1 (en) 2020-08-26
CA3030493A1 (en) 2018-01-18
CN109689660A (zh) 2019-04-26
AU2017296088A1 (en) 2019-02-21
KR102492136B1 (ko) 2023-01-26
GR1009565B (el) 2019-08-06
JP7005588B2 (ja) 2022-02-10
US10513529B2 (en) 2019-12-24
HUE051576T2 (hu) 2021-03-01
HRP20201793T1 (hr) 2020-12-25
CN109689660B (zh) 2021-08-10
JP2019521146A (ja) 2019-07-25
WO2018011414A1 (en) 2018-01-18
DK3484892T3 (da) 2020-11-16
CA3030493C (en) 2023-04-04
AU2017296088B2 (en) 2020-10-22
GR20160100380A (el) 2018-03-30
SI3484892T1 (sl) 2021-01-29
CY1123869T1 (el) 2022-03-24
RU2019103997A (ru) 2020-08-14
EP3484892A1 (en) 2019-05-22
RU2765180C2 (ru) 2022-01-26
ES2831301T3 (es) 2021-06-08
LT3484892T (lt) 2021-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hassan et al. Synthesis and antitumor activity of some new pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines
Joseph et al. Synthesis, in vitro anticancer and antioxidant activity of thiadiazole substituted thiazolidin-4-ones
Siddiqui et al. Synthesis, characterization and antiamoebic activity of some hydrazone and azole derivatives bearing pyridyl moiety as a promising heterocyclic scaffold
AU2006284751A1 (en) Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CN108530310B (zh) 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
CA2506773A1 (en) Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
Ibrahim et al. Design, synthesis, in-silico and biological evaluation of novel 2-Amino-1, 3, 4-thiadiazole based hydrides as B-cell lymphoma-2 inhibitors with potential anticancer effects
Tomi et al. Synthesis, characterization and biological activities of some azo derivatives of aminothiadiazole derived from nicotinic and isonicotinic acids
WO2017084598A1 (en) Selenium-containing inhibitors that bind to the allosteric site of glutaminase and/or inhibit glutamate dehydrogenase and their applications
US20170015672A1 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors
JP4707393B2 (ja) 抗癌化合物
JP2015151396A (ja) 新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用
RS61112B1 (sr) 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati
CN103980252A (zh) 制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物
EP3328369A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent
Igidov et al. Synthesis, intramolecular cyclization and anti-inflammatory activity of substituted 2-(2-(Furan-2-carbonyl) hydrazono)-4-oxobutanoic acids
RU2605091C2 (ru) 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Khalifa et al. Novel synthesis of pyrazole-containing thiophene, 2-alkyloxy-pyridine and thieno [2, 3-d] pyrimidine scaffolds as analgesic agents
HK40003319B (zh) 1，2，4-三唑并-[3，4-b]-1，3，4-噻二唑衍生物
CN103254203A (zh) 五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途
Chfat et al. Synthesis, Characterization, and Study of Antibacterial Activity of Some New Amphiphilic Sulfamethoxazole Derivatives
Dhahri et al. Synthesis, DFT molecular geometry and anticancer activity of symmetrical 2, 2 ‘-(2-oxo-1H-benzo [d] imidazole-1, 3 (2H)-diyl) diacetate and its arylideneacetohydrazide derivatives. Materials. 2022; 15
HK40003319A (en) New 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives
Myrkoa et al. Current Chemistry Letters
Abdelmonsef et al. Vanillin-tethered quinazolin-2, 4-dione analogues through five-and/or six-membered nitrogen-containing heterocycles as antibacterial agents: synthesis, biological evaluation and molecular docking study