RS60344B1 - Derivati 4-amino-2-(1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-okso-6,7-dihidro-5h-pirolo[2,3-d]pirimidina i respektivni (1h-indazol-3-il) derivati kao modulatori cgmp za lečenje kardiovaskularnih bolesti - Google Patents

Description

Opis

OSNOV PRONALASKA

[0001] Ciklični GMP (cGMP) je važan unutarćelijski glasnik koji, modulacijom cGMP-zavisnih protein kinaza, fosfodiesteraza i jonskih kanala, pokreće mnoštvo različitih efekata. Primeri ovih efekata su relaksacija glatkih mišića, inhibicija aktivacije trombocita i inhibicija proliferacije glatkih mišićnih ćelija i adhezije leukocita. cGMP se proizvodi guanilat ciklazama vezanim za membranu i solubilnim guanilat ciklazama, u odgovoru na brojne vanćelijske i unutarćelijske stimuluse. U slučaju guanilat ciklaza vezanih za membranu, stimulacija se suštinski ostvaruje peptidnim glasnicima, kao što su atrijumski natriuretički peptid ili moždani natriuretički peptid. Nasuprot tome, solubilne guanilat ciklaze (soluble guanylate cyclases, "sGC"), koje su citosolni heterodimerni hem-proteini, suštinski su regulisane familijom enzimski formiranih faktora male molekulske težine. Najvažniji stimulator je azot monoksid ("NO") ili vrste koje su sa njim blisko povezane. Funkcija drugih faktora, kao što su ugljen monoksid ili hidroksil radikal, još uvek je u velikoj meri nepoznata. Predloženi mehanizam aktivacije putem NO je vezivanje NO za hem, uz formiranje pentakoordinatnog hem-nitrozil kompleksa. Sa tim udruženo oslobađanje histidina, koji je u bazalnom stanju vezan za gvožđe, konvertuje enzim u aktivnu konformaciju.

[0002] Svaka od aktivnih solubilnih guanilat ciklaza sačinjena je od α i β podjedinice. Opisano je nekoliko tipova podjedinica koje se međusobno razlikuju po sekvenci, tkivnospecifičnoj distribuciji i ekspresiji na različitim stupnjevima razvoja. Podtipovi α1i β1eksprimiraju se uglavnom u mozgu i plućima, dok se β2nalazi posebno u jetri i bubregu. Pokazano je da je podtip α2prisutan u mozgu fetusa čoveka. Podjedinice označene kao α3i β3izolovane su iz čovečjeg mozga i homologne su sa α1i β1. Noviji radovi ukazuju na podjedinicu α2ikoja sadrži insert u katalitičkom domenu. Sve podjedinice pokazuju veliku homologiju u regionu katalitičkog domena. Pretpostavlja se da ezimi sadrže jedan hem po heterodimeru, koji je vezan preko β1-Cys-78 i/ili β1-His-105 i predstavlja deo regulatornog centra.

[0003] U patološkim uslovima, formiranje faktora koji aktiviraju guanilat-ciklazu može biti smanjeno ili se, zbog povećanog stvaranja slobodnih radikala, može pokrenuti njihova degradacija. Na taj način nastalo smanjenje aktivacije sGC dovodi, preko slabljenja odgovarajućeg ćelijskog odgovora posredovanog cGMP, na primer, do porasta krvnog pritiska, aktivacije krvnih pločica ili porasta proliferacije ili adhezije ćelija. Kao posledica toga, dolazi do disfunkcije endotela, ateroskleroze, hipertenzije, stabilne ili nestabilne angine pektoris, tromboze, infarkta miokarda, moždanog udara ili erektilne disfunkcije. Farmakološka stimulacija sGC pruža mogućnost normalizacije proizvodnje cGMP i, prema tome, može omogućiti lečenje i/ili prevenciju takvih oboljenja.

[0004] Da bi se izvršila farmakološka stimulacija sGC, upotrebljavana su jedinjenja čija se aktivnost zasniva na oslobađanju intermedijara NO, na primer organskih nitrata. Nedostatak ovog tretmana je razvijanje tolerancije i smanjenje aktivnosti, kao i povećanje doze koje je potrebno zbog toga.

[0005] U nizu publikacija, Vesely je opisao različite stimulatore sGC, koji ne deluju preko oslobađanja NO. Međutim, jedinjenja, među kojima je najviše hormona, biljnih hormona, vitamina ili prirodnih jedinjenja kao što je, na primer, otrov guštera, pretežno imaju samo slabe efekte na formiranje cGMP u lizatima ćelija. D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, str. 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, str. 1244. Stimulaciju hem-nesadržavajuće guanilat ciklaze protoporfirinom IX pokazali su Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol.26, 1994, str.35. Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol., vol.116, 1985 str. 307, opisali su antihipertenzivno dejstvo difeniljodonijum heksafluorofosfata i pripisali ga stimulaciji sGC. Prema Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, str.1587, izolikviritigenin, koji deluje relaksirajuće na izolovanu aortu pacova, takođe aktivira sGC. Ko et al., Blood vol. 84, 1994, str. 4226, Yu et al., Biochem. J. vol. 306, 1995, str. 787, i Wu et al., Brit. J. Pharmacol. vol.116, 1995, str. 1973, pokazali su stimulatornu aktivnost 1-benzil-3-(5-hidroksimetil-2-furil)indazola na sGC i njegovo antiproliferativno i trombocitinhibirajuće delovanje. Pirazoli i fuzionisani pirazoli koji ispoljavaju sGC-stimulatornu aktivnost opisani su u Evropskom patentu br. 908,456 i Nemačkoj patentnoj prijavi br.

19,744,027. WO 2011/149921 A1 (MERCK SHARP & DOHME [SAD]; 1. decembar 2011) objavljuje npr. 4-amino-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidinske i 4-amino-2-(1H-indazol-3-il)-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidinske derivate kao modulatore proizvodnje cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) za lečenje npr. kardiovaskularnih bolesti.

[0006] Sada je pronađeno da jedinjenja predmetnog pronalaska snažno aktiviraju solubilnu guanilat ciklazu i, prema tome, mogu biti pogodna za terapiju i profilaksu poremećaja udruženih sa niskim nivoom cGMP.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0007] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja koja aktiviraju solubilnu guanilat ciklazu i mogu biti vredna farmaceutski aktivna jedinjenja za terapiju i profilaksu bolesti, na primer, kardiovaskularnih bolesti kao što su hipertenzija, otkazivanje rada srca, plućna hipertenzija, angina pektoris, dijabetes, srčana insuficijencija, tromboza, hronično oboljenje bubrega, fibroza ili ateroskleroza. Jedinjenja Formule (I)

sposobna su da modulišu proizvodnju cikličnog guanozin monofosfata ("cGMP") u telu i mogu biti pogodna za terapiju i profilaksu bolesti udruženih sa narušenom ravnotežom cGMP. Pronalazak se odnosi i na procese pripremanja jedinjenja Formule (I), na upotrebu tih jedinjenja u terapiji i profilaksi gorepomenutih bolesti i pripremanje tome namenjenih jedinjenja, i na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja Formule (I).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008] U primeru izvođenja br. 1, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formula (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

X je C(H) ili N;

svaki R1 je nezavisno halo, hidroksi, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil ili -O-C1-C3alkil; R2 je:

(a.) C1-C6alkil, gde je pomenuti C1-C6alkil R2 nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 6 komponenti nezavisno odabranih između fluoro ili -O-C1-C3alkil; (b.) prsten C2 , gde je prsten C2:

(i.) C3-C12cikloalkil;

(ii.) fenil;

(iii.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili

(iv.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S;

gde je prsten C2 nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso; R4 je C1-C6alkil, CF3, ili C3-C6cikloalkil;

prsten C3 je:

(a.) fenil;

(b.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril ili 9- do 10-člani biciklični heteroaril koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S;

(c.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili

(d.) C3-C6cikloalkil;

svaki Ra je nezavisno odabran između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, okso, ili hidroksi;

Y je:

(a.) veza;

(b.) grupa formule

gde su RY1 i RY2 nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, C1-C3hidroksialkil, ili amino; ili alternativno RY1 i RY2 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil;

RY3 i RY4 su nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY3 i RY4 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil;

(c.) grupa formule

(d.) prsten AH , gde je prsten AH C3-C6cikloalkil ili fenil, pri čemu je prsten AH nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo ili C1-C3alkil;

(e.) grupa -CH=CH-; ili

(f.) grupa

Z je:

(a.) -CO2H; (b.)-C(O)N(H)OH;

(f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; ili (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3;

donji indeks m je 0, 1, ili 2;

donji indeks p je 0, 1, 2, ili 3;

donji indeks q je 0 ili 1;

donji indeks r1 je 0, 1, 2, 3, ili 4; i

donji indeks r2 je 0 ili 1.

[0009] U jedinjenjima Formule (I), kada je Y grupa formule

atom ugljenika koji nosi RY3 i RY4 (označen strelicom u strukturnoj formuli dole)

povezan je sa atomom prstena C3, i atom ugljenika koji nosi RY1 i RY2 povezan je sa Z.

[0010] Slično tome, u jedinjenjima Formule (I), kada je Y grupa formule

atom ugljenika sasvim levo (označen strelicom u strukturnoj formuli dole)

povezan je sa atomom prstena C3, i atom ugljenika koji nosi RY1 i RY2 povezan je sa Z.

[0011] Slično tome, u jedinjenjima Formule (I), kada je Y grupa formule

atom kiseonika grupe Y povezan je sa atomom prstena C3, i atom ugljenika u grupi Y povezan je sa Z.

[0012] U primeru izvođenja br. 2, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde

prsten C3 je:

(a.) fenil;

(b.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S;

(c.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili

(d.) C3-C6cikloalkil;

svaki Ra je nezavisno odabran između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso;

Y je:

(a.) veza;

(b.) grupa formule

gde su RY1 i RY2 nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY1 i RY2 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil;

RY3 i RY4 su nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY3 i RY4 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil;

(c.) grupa formule

ili

(d.) prsten AH , gde je prsten AH C3-C6cikloalkil ili fenil, pri čemu je prsten AH nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo ili C1-C3alkil; i

ostale varijable su kao što je navedeno u primeru izvođenja br.1.

[0013] U primeru izvođenja br. 3, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je donji indeks q 1, i R2 je C2-C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 5 fluoro; i ostale varijable su kao što je navedeno u primeru izvođenja br.

2.

[0014] U primeru izvođenja br. 4, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je donji indeks q 1, i grupa

je odabrana između -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, ili -CH2CH2OCH3; i ostale varijable su kao što je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0015] U primeru izvođenja br. 5, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je donji indeks q 1, i grupa

je -CH2CH2CF2CF3; i ostale varijable su kao što je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0016] U primeru izvođenja br. 6, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je donji indeks q 1;

R2 je prsten C2;

prsten C2 je fenil, cikloheksil, adamantil, piridil, ili tetrahidropiranil;

gde je C2 nesupstituisan ili je nezavisno supstituisan sa 1 do 3 fluoro ili metil; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0017] U primeru izvođenja br. 7, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je prsten C3 fenil, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil, triazolil, ili piridil; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0018] U primeru izvođenja br. 8, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je prsten C3 fenil; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0019] U primeru izvođenja br. 9, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je prsten C3 tiazolil; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0020] U primeru izvođenja br. 10, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je prsten C3 oksazolil; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0021] U primeru izvođenja br. 11, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu formulu (I), gde je Y grupa formule

i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0022] U primeru izvođenja br. 12, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je Y grupa formule

i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0023] U primeru izvođenja br. 13, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu formulu (I), gde je Y kako je navedeno u primerima izvođenja br.11 ili 12,

donji indeks r1 je 1;

donji indeks r2 je 0 (kada je prisutan, kao u primeru izvođenja br.11);

RY1 i RY2 su nezavisno H ili C1-C3alkil;

ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0024] U primeru izvođenja br. 14, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je Z (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;

i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0025] U primeru izvođenja br. 15, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je Z -CO2H, i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0026] U primeru izvođenja br. 16, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je donji indeks m 0 ili 1, i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0027] U primeru izvođenja br. 17, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je R1 hloro ili fluoro, i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0028] U primeru izvođenja br. 18, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je X C(H); i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0029] U primeru izvođenja br. 19, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je X N; i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br. 2.

[0030] U primeru izvođenja br. 20, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je R4 metil ili ciklopropil, i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

1

[0031] U primeru izvođenja br. 21, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je R4 metil, i ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0032] U primeru izvođenja br. 22, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde R2 je C2-C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 5 fluoro:

prsten C3 je kako je navedeno u primeru izvođenja br.7;

Y je kako je navedeno u primeru izvođenja br.11;

Z je kako je navedeno u primeru izvođenja br.14;

R1 je hloro ili fluoro;

X je C(H) ili N;

R4 je metil ili ciklopropil;

donji indeks m je 0 ili 1;

donji indeks q je 1; i

Ra, RY1 , RY2 , RY3, RY4 i donji indeksi p, r1, i r2 su kako je navedeno u primeru izvođenja br.2.

[0033] U primeru izvođenja br. 23, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu Formulu (I), gde je grupa

-CH2CH2CF2CF3:

prsten C3 je kako je navedeno u primeru izvođenja br.8, 9, ili 10;

Ra je fluoro, hloro, cijano, metil, metoksi, ili okso;

Y je

RY1 i RY2 su nezavisno H ili C1-C3alkil;

Z je -CO2H;

R1 je hloro ili fluoro;

X je C(H) ili N;

R4 je metil;

donji indeks m je 0 ili 1;

donji indeks p je 0, 1, ili 2;

donji indeks q je 1; i

donji indeks r1 je 1.

[0034] U primeru izvođenja br.24, jedinjenje Formule (I) ima Formulu (IA)

gde

X je C(H) ili N;

R1 je metil ili halo;

C3 je fenil ili tiazolil;

Ra je metil, cijano, ili halo;

RY1 i RY2 su nezavisno H ili metil;

donji indeks m je 0 ili 1; i

donji indeks p je 0 ili 1.

[0035] U primeru izvođenja br.25, jedinjenje Formule (I) ima Formulu (IB)

gde

X je C(H) ili N;

R1 je metil ili halo;

R2 je prsten C2 , gde je prsten C2:

(i.) C3-C12cikloalkil;

(ii.) fenil;

(iii.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili

(iv.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S;

gde je prsten C2 nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso;

C3je fenil, tiazolil, ili oksazolil;

Ra je metil, cijano, ili halo;

RY1 i RY2 su nezavisno H ili metil;

donji indeks m je 0 ili 1; i

donji indeks p je 0 ili 1.

[0036] U primeru izvođenja br. 26, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima Formulu (IB), gde

R2 je fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo, cijano, C1-C3alkil, ili -O-C1-C3alkil; i

ostale varijable su kako je navedeno u primeru izvođenja br.25.

[0037] U primeru izvođenja br. 27, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima Formulu (IA), gde

R1 je halo;

C3 je fenil, tiazolil, oksazolil, ili benzotiazolil;

RY1 i RY2 su nezavisno H, metil, ili amino; i

X, Ra, i donji indeksi m i p su kako je navedeno u primeru izvođenja br.24.

[0038] U primeru izvođenja br. 28, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima Formulu (IB), gde

R1 je halo;

C3 je fenil, tiazolil, oksazolil, ili benzotiazolil;

RY1 i RY2 su nezavisno H, metil, ili amino; i

X, R2 , Ra, i donji indeksi m i p su kako je navedeno u primeru izvođenja br.25.

1

[0039] U primeru izvođenja br. 29, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima Formulu (IB), gde je R2 fenil i

X, R1 , C3, Ra, RY1 , RY2 , donji indeksi m i p su kako je navedeno u primeru izvođenja br.25.

[0040] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano između sledećih:

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanska kiselina; 3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4-metilcikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(6-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

1

(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)sirćetna kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

1-[(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciklopropankarboksilna kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina; 2-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}sirćetna kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}propanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

1

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-pentil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-heksil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina;

2-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)sirćetna kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina;

1

3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-hloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

1

3-(2-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanska kiselina;

2-(2-{-4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina;

1-[(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina;

(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sirćetna kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

1

3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; 4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-ciklopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

2

3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-N-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid;

[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina;

2-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanska kiselina;

(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicin;

2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanska kiselina;

(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-alanin;

(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-L-alanin;

(2R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina; (2S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina; (3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-serin;

(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-treonin;

N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

4-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

4-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

2-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina; 3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina; (5S)-3-{2-[4-amino-5-metil-6-okso-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-5-metil-6-okso-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5S)-3-{2-[4-amino-5-metil-2-{1-[4-metilcikloheksilmetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-5-metil-2-{1-[4-metilcikloheksilmetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-difluorobutanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina;

2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-benzotiazol-5-karboksilna kiselina;

3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-{2-[4-amino-2-{6-hloro-1-[4-metilcikloheksilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5S)-3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-difluorobutanska kiselina;

(5S)-3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[4-metilcikloheksilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

2

3-{2-[4-amino-2-{6-fluoro-1-[4-metilcikloheksilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-ciklopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-5-ciklopropil-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-2-karboksilna kiselina;

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)benzoeva kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina;

3-(4-{4-amino-5-ciklopropil-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(ciklopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(ciklopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; (2E)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-ciklopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

2

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3,3-difluorociklobutil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)benzoeva kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina; 4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina; 2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-benzoksazol-5-karboksilna kiselina;

3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-D-alanin;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

2

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,4-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,4-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{2-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

2

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,3,6-trifluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,3,6-trifluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina; 4-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina;

2

3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluorobenzil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluorobenzil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)sirćetna kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina;

4-{2-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilbutanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

2

3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-((3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-((3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(2E)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enska kiselina;

(2E)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)prop-2-enska kiselina;

2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-4-karboksilna kiselina;

4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilbutanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(2,3,6-trifluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-5-metil-2-[1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-5-metil-2-[1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5S)-3-{2-[4-amino-5-metil-6-okso-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-5-metil-6-okso-2-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

3-{2-[4-amino-5-metil-2-{1-[-4-metilcikloheksilmetil]-1H-indazol-3-il}-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-{1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-D-alanin;

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il)propanska kiselina;

(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

1

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3-tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on; 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3-oksazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on; (S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]-1,3-tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

5-[4-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

5-{4-[(2H-tetrazol-5-il)metil]fenil}-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(S)-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-4-amino-2-{1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

5-{5-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]piridin-2-il}-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

5-{5-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]piridin-2-il}-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]oksazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

4-amino-5-metil-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

5-[6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

2

6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-karboksilna kiselina;

6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinska kiselina;

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

[2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etil]fosfonska kiselina;

2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etansulfonska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N-(metilsulfonil)propanamid;

(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoksi)sirćetna kiselina;

3-[1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il]propanska kiselina;

3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-il)propanska kiselina;

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanska kiselina; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0041] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano između sledećih:

(R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanska kiselina; (5R)-3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4-metilcikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; (R)-3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(6-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4

(5R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)sirćetna kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

(R)-2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-1-[(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciklopropankarboksilna kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina;

(R)-2-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}sirćetna kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}propanska kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-pentil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-heksil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-4-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina;

(R)-2-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)sirćetna kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina;

(R)-4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-hloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanska kiselina;

(5R)-2-(2-{-4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina;

(R)-1-[(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina;

(R)-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sirćetna kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-{2-[4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; (R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-177-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; (R)-4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (R)-3-(2-{4-amino-5-ciklopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(R)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-N-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid;

4

(R)-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina;

(R)-2-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanska kiselina;

(R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicin;

(R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanska kiselina;

(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-alanin;

(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-L-alanin;

(5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina;

(5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina;

(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-serin;

(5R)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-treonin;

(R)-N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid;

(R)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina;

(R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(R)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(R)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(R)-4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

(R)-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(R)-4-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

(R)-4-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; (R)-2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(R)-2-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(R)-3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina; (R)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0042]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano između sledećih:

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanska kiselina; (5S)-3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4-metilcikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; (S)-3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(6-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

4

(S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)sirćetna kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina;

(S)-2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-1-[(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciklopropankarboksilna kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(5S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina;

(S)-2-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}sirćetna kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}propanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

4

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-l-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-pentil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-heksil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-4-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina;

(S)-2-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)sirćetna kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-iloksazol-4-il)propanska kiselina;

(S)-4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina;

4

(S)-3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-hloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil) propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

4

(S)-3-(2-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanska kiselina;

(5S)-2-(2-{-4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina;

(S)-1-[(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina;

(S)-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sirćetna kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4

(S)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-{2-[4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; (S)-4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina;

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-3-(2-{4-amino-5-ciklopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

4

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-N-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid;

(S)-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina;

(S)-2-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanska kiselina;

(S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicin;

(S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanska kiselina;

(5S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-alanin;

(5S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-L-alanin;

(5S)-(2R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina;

(5S)-(2S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina;

(5S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-serin;

(5S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-treonin;

(S)-N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid;

(S)-3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina;

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina;

(S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina;

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on;

(S)-4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

(S)-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(S)-4-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina;

(S)-4-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; (S)-2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(S)-2-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina;

(S)-3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina; (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0043] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja definisanih u ovom tekstu, uključujući farmaceutski prihvatljive soli svih strukturnih formula, primera izvođenja i klasa definisanih u ovom tekstu. Pominjanjem jedinjenja strukturne Formule (I)

1

obuhvaćena su i jedinjenja drugih generičkih strukturnih formula i primera izvođenja, koja su unutar obima Formule (I), uključujući, ali ne ograničavajući se na jedinjenja Formula (IA) ili (IB).

[0044] "Alkil", kao i druge grupe koje imaju prefiks "alk", na primer alkoksi, i slično, označava ugljenični lanac koji može biti linearan ili granat, ili kombinacije ta dva, koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma. Ako broj nije specifikovan, 1-6 ugljenikovih atoma namenjeno je linearnim, a 3-7 ugljenikovih atoma granatim alkil grupama. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- i tert-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil i slično.

[0045] "Alkoksi" i "alkil-O-" koriste se naizmenično i označavaju alkil grupu vezanu za kiseonik.

[0046] "Alkil-NH-" označava alkil grupu vezanu za NH grupu. Primeri alkil-NH- uključuju metil-amino ili metil-NH- i etil-amino ili etil-NH-.

[0047 ]"Aril" znači fenil ili naftil.

[0048] "Haloalkil" uključuje monosupstituisane kao i višestruko halo supstituisane alkil grupe, do perhalo supstituisanog alkila. Na primer, uključeni su halometil, 1,1-difluoroetil, trifluorometil ili 1,1,1,2,2-pentafluorobutil.

[0049] "Haloalkoksi" i "haloalkil-O" koriste se naizmenično i označavaju halo supstituisane alkil grupe ili "haloalkil" povezane preko atoma kiseonika. Haloalkoksi uključuju monosupstituisane kao i višestruko halo supstituisane alkoksi grupe, do perhalo supstituisanog alkoksi. Na primer, uključen je trifluorometoksi.

[0050] "Cikloalkil" označava zasićeni ciklični ugljovodonični radikal koji ima naznačeni broj ugljenikovih atoma, ako broj atoma nije specifikovan, misli se na 3-12 ugljenikovih atoma koji formiraju 1-3 fuzionisana karbociklična prstena. "Cikloalkil" uključuje i monociklične prstenove fuzionisane sa aril grupom, pri čemu se spojna tačka nalazi na nearomatičnom delu. Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidronaftil, adamantil, dekahidronaftil, indanil i slično.

[0051] "Cikloalkoksi" i "cikloalkil-O" koriste se naizmenično i označavaju cikloalkil grupu, kako je definisano gore, povezanu sa kiseonikom.

[0052] "Heterociklil", "heterocikl" ili "heterociklik" označava nearomatične monociklične prstenaste strukture u kojima su jedan ili više atoma u prstenu, heteroatom ili heteroatomi, predstavljeni elementom različitim od ugljenika. Takve nearomatične ciklične prstenaste strukture mogu biti zasićene ili nezasićene. Heteroatomi su tipično atomi O, S ili N. Primeri

2

heterociklil grupa uključuju: piperidin, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, azetidinil, oksiranil, ili aziridinil, i slično.

[0053] "Heteroaril" označava aromatične monociklične i biciklične prstenaste strukture u kojima su jedan ili više atoma u prstenu, heteroatom ili heteroatomi, predstavljeni elementom različitim od ugljenika. Heteroatomi su tipično atomi O, S ili N. Primeri heteroaromatičnih grupa uključuju: piridinil, pirimidinil, pirolil, piridazinil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, indolil, benzoksazolil, benzotiazolil, ili imidazolil.

[0054] "Halogen" (ili "halo") ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje fluor (fluoro), hlor (hloro), brom (bromo) i jod (jodo). U jednom primeru izvođenja, halo je fluoro (-F) ili hloro (-Cl).

[0055] Kada se jedna varijabla (npr., R1 , R2 , itd.) sreće više nego jednom u nekom konstituentu ili u Formuli (I) ili drugim generičkim formulama u ovom tekstu, njena definicija pri nekom pojavljivanju nezavisna je od njene definicije pri svakom sledećem pojavljivanju. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopuštene su samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima. U izboru jedinjenja predmetnog pronalaska, prosečno obučeni stručnjak u oblasti prepoznaće da različiti supstituenti, tj., R<1>, R<2>, itd., treba da se biraju u skladu sa dobro poznatim principima povezivanja i stabilnosti hemijskih struktura. Ukoliko jasno nije navedeno drugačije, supstitucija navedenim supstituentom dozvoljeno je na bilo kojem atomu u prstenu (npr., aril, heteroaril prsten, ili zasićeni heterociklični prsten) uz uslov da je takva supstitucija u prstenu hemijski dopuštena i rezultuje stabilnim jedinjenjem. "Stabilno" jedinjenje je jedinjenje koje može da se pripremi i izoluje i čija struktura i osobine ostaju, ili se može učiniti da ostaju, suštinski nepromenjene tokom vremenskog perioda koji traje dovoljno dugo da se omogući upotreba jedinjenja za ovde opisane namene (npr., terapijska ili profilaktička primena kod subjekta).

[0056] Smatraće se da izraz "supstituisan" uključuje višestruke stepene supstitucije imenovanim supstituentom. Kada su objavljene i zahtevane višestruke supstituentne komponente, supstituisano jedinjenje može biti nezavisno supstituisano jednom ili većim brojem objavljenih ili zahtevanih supstituentnih komponenti, pojedinačno ili u množini. Pod nezavisnom supstitucijom misli se na to da supstituenti (dva ili više) mogu biti isti ili različiti.

[0057] Ukoliko jasno nije prikazano ili opisano drugačije, varijable u strukturnoj formuli predstavljene "promenljivom" vezom, kao R1 u Formuli (I), dopuštene su na svakom raspoloživom atomu ugljenika u prstenu za koji je varijabla prikačena. Kada se za komponentu kaže da je "opciono supstituisana" u Formuli (I) ili bilo kojem njenom primeru izvođenja, to znači da Formula (I), ili bilo koji njen primer izvođenja, obuhvata jedinjenja koja sadrže navedeni supstituent (ili supstituente) na komponenti, kao i jedinjenja koja ne sadrže navedeni supstituent (ili supstituente) na komponenti.

[0058] Jedinjenja Formule (I) mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i mogu se prema tome sretati u vidu racemata i racemskih mešavina, pojedinačnih enantiomera, dijastereoizomernih mešavina i pojedinačnih dijastereoizomera. Centri asimetrije prisutni u jedinjenjima Formule (I) mogu svi, nezavisno jedan od drugoga, imati S konfiguraciju ili R konfiguraciju. Jedinjenja ovog pronalaska uključuju sve moguće enantiomere i dijastereomere i mešavine dva ili više stereoizomera, na primer mešavine enantiomera i/ili dijastereomera, u svim odnosima. Prema tome, enantiomeri su predmet pronalaska u enantiomerski čistom obliku, kao levorotirajući i desnorotirajući antipodi, u obliku racemata i u obliku mešavina dva enantiomera u svim odnosima. U slučaju cis/trans izomerije pronalazak uključuje i cis formu i trans formu, kao i mešavine ovih formi u svim odnosima. Predmetni pronalazak treba da razmotri sve takve stereoizomerne forme jedinjenja Formule (I). Kada strukturna formula ili hemijski naziv specifikuju određenu konfiguraciju na stereocentru, to se odnosi na enantiomer ili stereoizomer jedinjenja, koji su rezultat specifikovanog stereocentra. Kada strukturna formula jedinjenja Formule (I) prikazuje pravu liniju na hiralnom centru, strukturna formula obuhvata i S i R stereoizomere u odnosu na taj hiralni centar, i njihove mešavine.

[0059] Jedinjenja Formule (I) mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne dijastereoizomere, na primer, frakcionom kristalizacijom iz pogodnog rastvarača, na primer metanola ili etil acetata ili njihove mešavine, ili putem hiralne hromatografije korišćenjem optički aktivne stacionarne faza. Apsolutna stereohemija može se odrediti kristalografijom X-zracima kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijara koji se derivatizuju, po potrebi, reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije. Za određivanje apsolutne stereohemije može da se koristi i vibracioni cirkularni dihroizam (vibrational circular dichroism, VCD). Alternativno, svaki stereoizomer ili izomeri jedinjenja Formule (I) mogu se dobiti stereospecifičnom sintezom, korišćenjem optički čistih polaznih materijala ili reagenasa poznate apsolutne konfiguracije.

[0060] Po želji, racemske mešavine jedinjenja mogu se razdvojiti tako da se izoluju pojedinačni enantiomeri. Separacija se može izvesti metodima dobro poznatim u struci, kao na primer, kuplovanjem racemske mešavine jedinjenja sa enantiomerski čistim jedinjenjem da se formira dijastereoizomerna mešavina, posle čega sledi separacija pojedinačnih dijastereoizomera standardnim metodima kao što su frakciona kristalizacija ili hromatografija.

4

Reakcija kuplovanja često je predstavljena formiranjem soli uz korišćenje enantiomerski čiste kiseline ili baze. Dijasteromerni derivati mogu zatim da se konvertuju u čiste enantiomere odsecanjem dodate hiralne rezidue. Razdvajanje racemske mešavine jedinjenja može da se izvede direktno hromatografskim metodima u kojima se koriste hiralne stacionarne faze, a ovi metodi su dobro poznati u struci.

[0061] Jedinjenja Formule (I) opisana u ovom tekstu, koja sadrže olefinske dvostruke veze, ukoliko nije drugačije naznačeno, treba da uključe i E i Z geometrijske izomere.

[0062] Neka od jedinjenja opisanih u ovom tekstu mogu postojati kao tautomeri koji imaju različite tačke vezivanja vodonika, zajedno sa jednom ili više dvostrukih veza koje se pomeraju. Na primer, keton i njegova enolna forma su keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri, kao i njihove mešavine, obuhvaćeni su jedinjenjima Formula I predmetnog pronalaska.

[0063] U jedinjenjima Formule (I), zastupljenost atomskih izotopa može odgovarati prirodnoj, ili jedan ili više atoma mogu veštački biti predstavljeni većim prisustvom određenog izotopa koji ima isti atomski broj, ali mu se atomska masa ili maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja izotopa koji je dominantno prisutan u prirodi. Predmetni pronalazak opisan i zahtevan u ovom tekstu treba da uključi sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja Formule (I) i primera izvođenja istog. Na primer, različite izotopske forme vodonika (H) uključuju protijum (1H) i deuterijum (2H, označen u ovom tekstu i kao D). Protijum je u prirodi preovlađujući izotop vodonika. Obogaćivanje deuterijumom može doneti određene terapijske prednosti, kao što su produženje poluživota in vivo ili smanjenje zahteva za doziranjem, ili može obezbediti jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski obogaćena jedinjenja Formule (I), mogu se pripremiti bez nepotrebnog eksperimentisanja, konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u oblasti ili postupcima analognim onima koji su opisani u Šemama i Primerima u ovom tekstu, korišćenjem odgovarajućih izotopski obogaćenih reagenasa i/ili intermedijara.

[0064] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska kiselo, njegova odgovarajuća so može se pogodno pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli izvedene iz takvih neorganskih baza uključuju aluminijumove, amonijumove, kalcijumove, soli bakra (kupri i kupro), feri soli, fero soli, soli litijuma, magnezijuma, mangana (II i III), kalijuma, natrijuma, cinka i slične soli. Poželjne su amonijumove, kalcijumove, magnezijumove, kalijumove i natrijumove soli. Soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina izvedene iz prirodnih i veštačkih izvora. Farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze od kojih se mogu formirati soli uključuju, na primer, arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, dicikloheksilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.

[0065] Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska bazno, njegova odgovarajuća so može se pogodno pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih neorganskih i organskih kiselina. Takve kiseline uključuju, na primer, sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodonična, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Poželjne su limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina. Ako jedinjenja Formule (I) istovremeno u molekulu sadrže kiselu i baznu grupu, pronalazak uključuje, pored pomenutih soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Soli se mogu dobiti od jedinjenja Formule (I) uobičajenim metodima koji su poznati stručnjaku u oblasti, na primer, kombinovanjem sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili anjonskom razmenom ili katjonskom razmenom, od drugih soli. Predmetni pronalazak uključuje i sve soli jedinjenja Formule (I) koje, zbog svoje niske fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim sredstvima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijari za hemijske reakcije ili za pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli.

[0066] Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u amorfnom obliku i/ili u jednom ili više kristalnih oblika, i kao takvi, svi amorfni i kristalni oblici i njihove mešavine jedinjenja Formule (I), uključujući Primere, treba da budu obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska. Pored toga, neka jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu formirati solvate sa vodom (tj., hidrat) ili uobičajenim organskim rastvaračem kao što je, bez ograničavanja, etil acetat. Takvi solvati i hidrati, posebno farmaceutski prihvatljivi solvati i hidrati, sadašnjih jedinjenja takođe su unutar obim ovog pronalaska, zajedno sa nesolvatisanim i anhidrovanim oblicima.

[0067] U ovom tekstu opisane su farmaceutski prihvatljive modifikacije jedinjenja pronalaska u prolek, koje za rezultat imaju in vivo konverziju u jedinjenje obuhvaćeno obimom pronalaska. Na primer, estri se mogu opciono napraviti esterifikacijom raspoloživih karboksilno-kiselinskih grupa (-COOH) ili se estri mogu formirati na raspoloživoj hidroksi grupi u jedinjenju. Slično tome, mogu se napraviti labilni amidi. Farmaceutski prihvatljivi estri ili amidi jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti tako da deluju kao prolekovi koji mogu da se hidrolizuju nazad u kiselinu (ili -COO- zavisno od pH tečnosti ili tkiva gde se konverzija odvija) ili u hidroksi oblik, posebno in vivo i kao takvi obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Uključeni su u struci poznati estri i acil grupe za modifikovanje karakteristika rastvorljivosti ili hidrolize, za upotrebu kao formulacija sa produženim oslobađanjem ili kao formulacija proleka. Isto tako, u slučaju karboksilno-kiselinske (-COOH) ili alkoholne grupe prisutne u jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu se upotrebiti farmaceutski prihvatljivi estri derivata karboksilnih kiselina, kao što su metil, etil, ili pivaloiloksimetil, ili acil derivati alkohola, kao O-acetil, O-pivaloil, O-benzoil, i O-aminoacil.

[0068] Predmetni pronalazak odnosi se i na postupke pripremanja jedinjenja Formule (I), koji su opisani u nastavku i kojima se mogu dobiti jedinjenja pronalaska.

[0069] Jedinjenja Formule (I) prema pronalasku, utiču na porast koncentracije cGMP putem aktivacije solubilne guanilat ciklaze (sGC), i ona, prema tome, mogu biti korisna sredstva za lečenje i profilaksu poremećaja udruženih sa niskim ili sniženim nivoom cGMP izazvanog tim poremećajem, ili za čije lečenje ili profilaksu je poželjno povećanje trenutnog nivoa cGMP. Aktivacija sGC jedinjenjima Formule (I) može se ispitati, na primer, u funkcionalnom sGC testu baziranom na ćelijama, opisanom u Biološkim testovima, u nastavku ovog teksta.

[0070] Jedinjenja Formule (I) snažno se vezuju za sGC. Jedinjenja visoke snage poželjna su da bi se omogućilo nisko doziranje kod ljudi. Za primenu inhalacijom, jedinjenja velike jačine omogućavaju upotrebu niskih doza kod ljudi, i dopuštaju formulisanje unutar uređaja za dostavu inhalacijom.

[0071] Jačina vezivanja jedinjenja Formule (I) može se odrediti u testovima kompetitivnog vezivanja u kojima se koristi obeleženi sGC ligand. U odeljku Biološki testovi, u nastavku ovog teksta, opisuje se primer testa kompetitivnog vezivanja koji je služio za određivanje sposobnosti jedinjenja da izmesti radioligand vezan za prečišćenu rekombinantnu sGC.

[0072] Aktivnost jedinjenja in vivo može se proceniti u različitim životinjskim modelima hipertenzije, na primer merenjem akutne efikasnosti jedinjenja kod spontano hipertenzivnih pacova (spontaneously hypertensive rats, SHR). Pored toga, aktivnost jedinjenja može se proceniti merenjem plućnog i sistolnog krvnog pritiska u modelu hipoksijom indukovane plućne hipertenzije kod pacova, posle intratrahealne primene sGC-stimulatornih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule (I) postižu minimalno sniženje plućnog arterijskog pritiska od ≥15 mm Hg, za odgovarajuće manje smanjenje sistolnog krvnog pritiska, u modelu hipoksijom indukovane plućne hipertenzije kod pacova. Na primer, u jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule (I) u ovom testu postižu minimalno sniženje plućnog arterijskog pritiska od ≥15 mm Hg, za odgovarajuće smanjenje sistolnog krvnog pritiska čije smanjenje iznosi ≤10 mm Hg. U odeljku Biološki testovi u nastavku ovog teksta opisuju se in vivo modeli hipertenzije.

[0073] Izrazi "terapijski efektivna (ili efikasna) količina" i slični opisi kao "količina efikasna za lečenje", treba da označe količinu farmaceutskog leka koja će pobuditi biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka, očekivan od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara. U poželjnom primeru izvođenja, izraz "terapijski efikasna količina" označava količinu farmaceutskog leka koja ublažava najmanje jedan klinički simptom kod pacijenta, pri čemu je pacijent čovek. Izrazi "profilaktički efektivna (ili efikasna) količina" i slični opisi kao "količina efikasna za prevenciju" treba da označe količinu farmaceutskog leka koja će prevenirati ili smanjiti rizik za pojavu biološkog ili medicinskog događaja za koji istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar očekuju da će biti preveniran u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku. Kao primer, doza koju pacijent prima može se odabrati tako da se postigne željeno smanjenje krvnog pritiska; doza koju pacijent prima može i da se titruje tokom vremena kao bi se dostigao željeni krvni pritisak. Dozni režim u kojem se koristi jedinjenje sadašnjeg pronalaska bira se u skladu sa različitim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol i medicinsko stanje pacijenta; jačinu stanja koje treba lečiti; jačinu jedinjenja odabranog za primenu; put primene; i funkciju pacijentovih bubrega i jetre. Za razmatranje ovih faktora nadležan je prosečno obučeni kliničar, sa ciljem određivanja terapijski efikasne ili profilaktički efikasne doze potrebne za prevenciju, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja. Podrazumeva se da specifična dnevna doza može istovremeno biti i terapijski efikasna količina, npr., za lečenje hipertenzije i profilaktički efikasna količina, npr., za prevenciju infarkta miokarda.

[0074] Poremećaji i patološka stanja udruženi sa niskim nivoom cGMP ili u kojima je poželjan porast nivoa cGMP i za čije lečenje i profilaksu je moguće koristiti jedinjenja Formule (I) su, na primer, kardiovaskularne bolesti kao endotelska disfunkcija, dijastolna disfunkcija, ateroskleroza, hipertenzija, slabljenje rada srca, plućna hipertenzija (grupe 1-5 prema WHO) koja uključuje plućnu arterijsku hipertenziju (pulmonary arterial hypertension, PAH), stabilna i nestabilna angina pektoris, tromboze, restenoze, infarkt miokarda, moždani udari, srčana insuficijencija, fibroza ili plućna hipertonija, ili, na primer, erektilna disfunkcija, astma (npr., bronhijalna astma), sindrom akutnog respiratornog distresa (acute respiratory distress syndrome, ARDS), akutno oštećenje pluća, plućna fibroza, hronično oboljenje bubrega, hronična bubrežna insuficijencija, cistična fibroza, intersticijalna bolest pluća, srpasta anemija, skleroderma, Raynaudov sindrom i dijabetes. Jedinjenja Formule (I) mogu da se koriste i u terapiji ciroze jetre, kao i za poboljšanje pamćenja i sposobnosti učenja.

[0075] U jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja Formule (I) mogu da se upotrebe za lečenje kardiovaskularnog oboljenja, endotelske disfunkcije, dijastolne disfunkcije, ateroskleroze, hipertenzije, slabljenja rada srca, plućne hipertenzije (grupe I, II, III, IV prema WHO), angine pektoris, tromboze, restenoze, infarkta miokarda, moždanog udara, srčane insuficijencije, fibroze, plućne hipertonije, erektilne disfunkcije, astme, hronične bolesti bubrega, dijabetesa, dijabetičke retinopatije, ciroze jetre, hronične opstruktivne bolesti pluća (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), sindroma akutnog respiratornog distresa, akutnog oštećenja pluća, plućne fibroze, cistične fibroze ili intersticijalne bolesti pluća.

[0076] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se primene kod životinja, poželjno sisara i posebno kod ljudi, kao farmaceutska sredstva sama po sebi, jedna sa drugima u vidu mešavina ili u obliku farmaceutskih kompozicija. Izraz "pacijent" uključuje životinje, poželjno sisare i naročito ljude koji koriste sadašnja aktivna sredstva za prevenciju ili lečenje medicinskog stanja. Davanje leka pacijentu uključuje i samodavanje i davanje pacijentu od strane druge osobe. Pacijentu može biti potreban ili za pacijenta može biti poželjan tretman za postojeću bolest ili medicinsko stanje, ili može biti potreban ili poželjan profilaktički tretman za prevenciju ili smanjenje rizika za pojavu pomenute bolesti ili medicinskog stanja. Kako se koristi u ovom tekstu, pacijent kojem je "potreban" tretman postojeće bolesti ili profilaktički tretman obuhvata utvrđivanje potrebe od strane medicinskog profesionalca kao i želju pacijenta za takvim tretmanom.

[0077] Predmeti ovog pronalaska su, prema tome, takođe i jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u vidu farmaceutskih sredstava, njihova upotreba za aktiviranje solubilne guanilat ciklaze, za normalizovanje narušene ravnoteže cGMP i posebno njihova upotreba u lečenju i profilaksi gorepomenutih sindroma, kao i njihova upotreba za pripremanje lekova za te namene.

[0078] Pored toga, predmet ovog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje, kao aktivnu komponentu, uključuju efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja Formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i uobičajeni farmaceutski prihvatljivi nosač, tj., jednu ili više farmaceutski prihvatljivih nosačkih supstanci i/ili aditiva.

[0079] Prema tome, predmet pronalaska je, na primer, pomenuto jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u vidu farmaceutskih sredstava, farmaceutske kompozicije koje, kao aktivnu komponentu, uključuju efikasnu dozu jedinjenja Formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i uobičajeni farmaceutski prihvatljivi nosač, i upotrebe pomenutog jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji ili profilaksi gorepomenutih sindroma, kao i njihova upotreba za pripremanje lekova za te namene.

[0080] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se primeniti oralno, na primer, u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, tableta obloženih šećerom, granula, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, vodenih, alkoholnih ili uljanih rastvora, sirupa, emulzija ili suspenzija, ili rektalno, na primer u obliku supozitorija. Primena se može obaviti i parenteralno, na primer supkutano, intramuskularno ili intravenski u obliku rastvora za injekciju ili infuziju.

[0081] Farmaceutske kompozicije mogu se primeniti i inhalacionim putem. Dozne forme za inhalacioni put primene mogu se pogodno formulisati kao aerosoli ili suvi praškovi. Za kompozicije pogodne i/ili prilagođene za primenu inhalacijom, poželjno je da jedinjenje Formule (I) bude u obliku čestica smanjenje veličine, i poželjnije oblik čestica smanjene veličine dobija se ili se može dobiti mikronizacijom.

[0082] Aerosolne formulacije, npr., za primenu inhalacijom, mogu uključivati rastvor ili finu suspenziju aktivne supstance u farmaceutski prihvatljivom vodenom ili nevodenom rastvaraču. Aerosolne formulacije mogu biti predstavljene količinom koja odgovara jednoj ili većem broju doza, u sterilnom obliku u hermetički zatvorenom kontejneru koji može imati oblik kasete ili punjenja za upotrebu u uređaju za atomizaciju ili inhalatoru. Alternativno hermetički zatvoreni kontejner može biti celoviti dispendujući uređaj kao što je nosni inhalator sa jednom dozom ili aerosolni dispenzer opremljen ventilom za odmeravanje (inhalator sa odmeravanjem doze) koji se trajno odlaže kada se potroši njegov sadržaj.

[0083] Kada dozna forma uključuje aerosolni dispenzer, on poželjno sadrži odgovarajući propelant pod pritiskom, na primer, komprimovani vazduh, ugljen-dioksid ili organski propelant kao što je hidrofluorokarbon (hydrofluorocarbon, HFC). Pogodni HFC propelanti uključuju 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Aerosolne dozne forme mogu biti i u vidu atomizera sa pumpicom. Aerosol pod pritiskom može sadržati rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Ovo može zahtevati uključivanje dodatnih ekscipijenata npr., korastvarača i/ili surfaktanata, kako bi se poboljšale disperzione karakteristike i homogenost suspenzionih formulacija. Formulacije u vidu rastvora mogu zahtevati i dodavanje korastvarača kao što je etanol. Mogu se uključiti i drugi ekscipijentni modifikatori kako bi se poboljšali, na primer, stabilnost i/ili ukus i/ili masene karakteristike finih čestica (količina i/ili profil) formulacije.

[0084] Farmaceutske kompozicije pogodne za primenu inhalacijom mogu biti i u vidu suvih praškastih inhalabilnih kompozicija. Takva kompozicija može uključivati praškastu osnovu na primer, laktozu, glukozu, trehalozu, manitol ili skrob, jedinjenje Formule (I) (poželjno u vidu čestica redukovane veličine, npr., u mikronizovanom obliku), i opciono modifikator izvođenja kao što je L-leucin ili druga amino-kiselina, i/ili metalne soli sterainske kiseline kao što su magnezijum ili kalcijum stearat. U nekim primerima izvođenja, suva praškasta inhalabilna kompozicija uključuje suvu praškastu mešavinu laktoze i jedinjenja Formule (I) ili njegove soli.

[0085] Opciono, u određenim suvim praškastim inhalabilnim kompozicijama, farmaceutska kompozicija za primenu inhalacijom može se staviti u veliki broj hermetički zatvorenih doznih kontejnera (npr., koji sadrže suvu praškastu kompoziciju) uzdužno uklopljenih u niz ili traku u pogodnom uređaju za inhalaciju. Kontejner može da se probuši ili da se otvori "ljuštenjem" po potrebi i doza npr., suve praškaste kompozicije može da se primeni inhalacijom preko uređaja kao što je DISKUS® uređaj (GlaxoSmithKline). Drugi inhalatori za primenu suvog praška dobro su poznati prosečno obučenim stručnjacima u oblasti, i mnogi takvi uređaji su komercijalno dostupni, pri čemu reprezentativni uređaji uključuju Aerolizer® (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ ili Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Merck & Co., Inc.), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis), i slično.

[0086] Drugi pogodni oblici primene su, na primer, perkutana ili površinska primena, na primer u vidu masti, tinktura, sprejova ili transdermalnih terapijskih sistema, ili, na primer, mikrokapsule, implanti ili štapići. Poželjan oblik primene zavisi, na primer, od bolesti koja treba da se leči i njene jačine.

1

[0087] Količina aktivnog jedinjenja Formule (I) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutskoj kompoziciji normalno iznosi od 0.01 do 200 mg, na primer od 0.1 do 200 mg, poželjno od 1 do 200 mg, po dozi, ali zavisno od tipa farmaceutske kompozicije može biti i viša. U nekim primerima izvođenja, količina aktivnog jedinjenja Formule (I) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutskoj kompoziciji normalno iznosi od 0.01 do 10 mg po dozi. Farmaceutske kompozicije obićno uključuju 0.5 do 90 procenata po težini jedinjenja Formule (I) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pripremanje farmaceutskih kompozicija može se izvesti na i inače poznat način. U tu svrhu, jedno ili više jedinjenja Formule (I) i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, zajedno sa jednom ili više čvrstih ili tečnih farmaceutskih nosačkih supstanci i/ili aditiva (ili pomoćnih supstanci) i, po želji, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima koja imaju terapijsko ili profilaktičko dejstvo, dovedu se do odgovarajuće forme za primenu ili dozne forme koja zatim može da se koristi u humanoj ili veterinarskoj medicini.

[0088] Za proizvodnju pilula, tableta, šećerom obloženih tableta i tvrdih želatinskih kapsula, moguće je upotrebiti, na primer, laktozu, skrob, na primer kukuruzni skrob, ili skrobne derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, itd. Nosači za meke želatinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna ili stvrdnuta ulja, itd. Pogodni nosači za pripremanje rastvora, na primer rastvora za injekciju, ili emulzija ili sirupa su, na primer, voda, fiziološki prihvatljivi rastvor natrijum hlorida, alkoholi kao etanol, glicerol, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, manitol, biljna ulja, itd. Isto tako, moguće je liofilizovati jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i koristiti dobijene liofilizate, na primer, za pripremanje preparata za injekciju ili infuziju. Pogodni nosači za mikrokapsule, implante ili štapiće su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečna kiselina.

[0089] Pored aktivnih jedinjenja i nosača, farmaceutske kompozicije mogu sadržati i uobičajene aditive, na primer potporne supstance, dezintegrišuća sredstva, povezivače, lubrikanse, sredstva za vlaženje, stabilizere, emulgatore, disperzante, prezervanse, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, aromatizere, zgušnjivače, razblaživače, puferišuće supstance, rastvarače, solubilizere, sredstva za postizanje depoefekata, soli za izmenu osmotskog pritiska, sredstva za oblaganje ili antioksidante.

[0090] Doza aktivnog jedinjenja Formule (I) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koja će se primeniti zavisi od pojedinačnog slučaja i, kako je uobičajeno, prilagođava se individualnim okolnostima kako bi se postigao optimalni efekat. Prema tome, ona zavisi od

2

prirode i jačine poremećaja koji treba lečiti, kao i od pola, starosti, težine i individualnog odgovora lečenog čoveka ili životinje, od efikasnosti i dužine delovanja upotebljenog jedinjenja, od toga da li je lečenje akutno ili hronično ili profilaktičko, ili od toga da li se zajedno sa jedinjenjima Formule (I) primenjuju i druga aktivna jedinjenja. Uopšteno, za postizanje željenih rezultata, dnevna doza od približno 0.0001 do 100 mg/kg, posebno, 0.0001 do 0.30 mg/kg ili 0.01 do 0.03 mg/kg (u svim slučajevima mg po kg telesne težine) pogodna je za primenu kod adulta težine približno 75 kg. Dnevna doza može se primeniti kao jedna doza ili, posebno kada se primenjuju veće količine, može da se podeli u nekoliko, na primer dve, tri ili četiri pojedinačne doze. U nekim slučajevima, zavisno od individualnog odgovora, može biti potrebno odstupiti naviše ili naniže od date dnevne doze. Poželjna je jedna dnevna doza.

[0091] Jedinjenja Formule (I) aktiviraju solubilnu guanilat ciklazu. Zbog ove osobine, pored toga što se mogu koristiti kao farmaceutski aktivna jedinjenja u humanoj medicini i veterinarskoj medicini, ona se takođe mogu koristiti kao sredstva u naučnim izučavanjima ili kao pomoć u biohemijskim ispitivanjima u kojima je potrebno postizanje takvog efekta na solubilnu guanilat ciklazu, kao i u dijagnostičke svrhe, na primer za in vitro dijagnostikovanje ćelijskih uzoraka ili tkivnih uzoraka. Jedinjenja Formule (I) i njihove soli mogu se, pored toga, upotrebiti, kako je već pomenuto ranije u ovom tekstu, kao intermedijari za pripremanje drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja.

[0092] Jedno ili više farmakološki aktivnih sredstava mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem Formule (I). Dodatno aktivno sredstvo (ili sredstva) označava farmaceutski aktivno sredstvo (ili sredstva) koje je aktivno u telu, uključujući prolekove koji se posle primene konvertuju u farmaceutski aktivnu formu, koji se razlikuju od jedinjenja Formule (I), i takođe uključuje slobodnokiselinske, slobodnobazne i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih dodatnih aktivnih sredstava. Uopšteno, svako pogodno dodatno aktivno sredstvo ili sredstva, uključujući, ali ne ograničavajući se na antihipertenzivna sredstva, antiaterosklerotska sredstva kao što su jedinjenje koje modifikuje lipide, antidijabetična sredstva i/ili sredstva protiv gojaznosti može se upotrebiti u bilo kojoj kombinaciji sa jedinjenjem Formule (I) u pojedinačnoj doznoj formulaciji (fiksirana dozna kombinacija leka), ili se može dati pacijentu u vidu jedne ili više zasebnih doznih formulacija koje omogućavaju uporedu ili sekvencijalnu primenu aktivnih sredstava (istovremena primena zasebnih aktivnih sredstava). Primeri dodatnih aktivnih sredstava koja se mogu upotrebiti uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (npr, alacepril, benazepril, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lizinopril, moveltipril, perindopril, kvinapril, ramipril, spirapril, temokapril, ili trandolapril), antagoniste angiotenzin II receptora (npr., losartan tj., COZAAR®, valsartan, kandesartan, olmesartan, telmesartan i bilo koji od ovih lekova upotrebljen u kombinaciji sa hidrohlorotiazidom kao HYZAAR®); inhibitore neutralne endopeptidaze (npr., tiorfan i fosforamidon), antagoniste aldosterona, inhibitore aldosteron sintaze, inhibitore renina (npr. urea-derivate di- i tripeptida (vidi U.S. pat. br. 5,116,835), amino-kiseline i derivate (U.S. patenti 5,095,119 i 5,104,869), lance amini-kiselina povezanih nepeptidnim vezama (U.S. patent 5,114,937), di- i tripeptidne derivate (U.S. patent 5,106,835), peptidil amino diole (U.S. patents 5,063,208 i 4,845,079) i peptidil beta-aminoacil aminodiol karbamate (U.S. patent 5,089,471); isto tako, različite druge peptidne analoge objavljene u sledećim U.S. patentima 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 i 4,894,437, i inhibitore renina sa malim molekulima (uključujući diol sulfonamide i sulfinile (U.S. patent 5,098,924), N-morfolino derivate (U.S. patent 5,055,466), N-heterociklične alkohole (U.S. patent 4,885,292) i pirolimidazolone (U.S. patent 5,075,451); takođe i pepstatinske derivate (U.S. patent 4,980,283) i fluoro- i hloro-derivate statonsadržavajućih peptida (U.S. patent 5,066,643), enalkrein, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, aliskiren (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-karbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroksi-2,7-diizopropil-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropoksi)-fenil]-oktanamid hemifumarat) SPP600, SPP630 i SPP635), antagoniste endotelinskog receptora, inhibitore fosfodiesteraze-5 (npr., sildenafil, tadalfil i vardenafil), vazodilatatore, blokatore kalcijumskih kanala (npr., amlodipin, nifedipin, veraparmil, diltiazem, galopamil, niludipin, nimodipini, nikardipin), aktivatore kalijumskih kanala (npr., nikorandil, pinacidil, kromakalim, minoksidil, aprilkalim, loprazolam), diuretike (npr., hidrohlorotiazid), simpatolitike, betaadrenergičke blokirajuće lekove (npr., propranolol, atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol, ili metoprolol tartat), alfa-adrenergičke blokirajuće lekove (npr., doksazosin, prazosin ili alfa metildopa) centralne alfa adrenergičke agoniste, periferne vazodilatatore (npr. hidralazin); sredstva za snižnje lipida npr., inhibitori HMG-CoA reduktaze kao simvastatin i lovastatin koji su na tržištu kao ZOCOR® i MEVACOR® u obliku laktonskog proleka i funkcionišu kao inhibitori posle primene, i farmaceutski prihvatljive soli inhibitora HMG-CoA reduktaze sa strukturom dihidroksi kiseline sa otvorenim prstenom kao atorvastatin (posebno kalcijumova so koja je na tržištu pod nazivom LIPITOR®), rosuvastatin (posebno kalcijumova so koja je na tržištu pod nazivom CRESTOR®), pravastatin (posebno

4

natrijumova so koja je na tržištu pod nazivom PRAVACHOL®), i fluvastatin (posebno natrijumova so koja je na tržištu pod nazivom LESCOL®); inhibitor apsorpcije holesterola kao ezetimib (ZETIA®) i ezetimib u kombinaciji sa bilo kojim drugim sredstvom za snižavanje lipida, kao inhibitor HMG-CoA reduktaze naveden gore i posebno sa simvastatinom (VYTORIN®) ili sa atorvastatin kalcijumom; niacin u oblicima sa trenutnim oslobađanjem ili kontrolisanim oslobađanjem, i/ili sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze; agoniste niacinskog receptora kao acipimoks i acifran, kao i parcijalne agoniste niacinskog receptora; sredstva koja menjaju metabolizam uključujući insulin i insulinske mimetike (npr., insulin degludek, insulin glargin, insulin lispro), inhibitore dipeptidil peptidaze-IV (DPP-4) (npr., sitagliptin, alogliptin, omarigliptin, linagliptin, vildagliptin); insulinske sensitizere, uključujući (i) PPARγ agoniste, kao što su glitazoni (npr., pioglitazon, AMG 131, MBX2044, mitoglitazon, lobeglitazon, IDR-105, rosiglitazon, i balaglitazon), i drugi PPAR ligandi, uključujući (1) PPARα/γ dualne agoniste (npr., ZYH2, ZYH1, GFT505, higlitazar, muraglitazar, aleglitazar, sodelglitazar, i naveglitazar); (2) PPARα agoniste kao što su derivati fenofibrinske kiseline (npr., gemfibrozil, klofibrat, ciprofibrat, fenofibrat, bezafibrat), (3) selektivne PPARγ modulatore (selective PPARy modulators, SPPARyM), (npr., kao što su oni koji su objavljeni u WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, i WO 2004/066963); i (4) PPARγ parcijalne agoniste; (ii) biguanide, kao metformin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno metformin hidrohlorid i njegove formulacije sa produženim oslobađanjem kao Glumetza™, Fortamet™, i GlucophageXR™; i (iii) inhibitore proteinske tirozin fosfataze-1B (protein tyrosine phosphatase-1B, PTP-1B) (npr., ISIS-113715 i TTP814); insulin ili insulinske analoge (npr., insulin detemir, insulin glulizin, insulin degludek, insulin glargin, insulin lizpro i inhalabilne formulacije svakog od njih); leptin i derivate i agoniste leptina; amilin i amilinske analoge (npr., pramlintid); sulfonilurea i nesulfonilurea insulinske sekretagoge (npr., tolbutamid, gliburid, glipizid, glimepirid, mitiglinid, meglitinidi, nateglinid i repaglinid); inhibitore α-glukozidaze (npr., akarboza, vogliboza i miglitol); antagoniste glukagonskog receptora (npr., MK-3577, MK-0893, LY-2409021 i KT6-971); inkretinske mimetike, kao što su GLP-1, analozi GLP-1, derivati, i mimetici; i GLP-1 receptorske agoniste (npr., dulaglutid, semaglutid, albiglutid, eksenatid, liraglutid, liksisenatid, taspoglutid, CJC-1131, i BIM-51077, uključujući njihove intranazalne, transdermalne i formulacije za primenu jednom nedeljno); sredstva za snižavanje LDL holesterola kao što su (i) inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr., simvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin i rosuvastatin), (ii) sredstva za sekvestriranje žučnih kiselina (npr., kolestilan, kolestimid, kolesevalam hidrohlorid, kolestipol, holestiramin i dialkilaminoalkil derivati unakrsno povezanog dekstrana), (iii) inhibitori apsorpcije holesterola (npr., ezetimib) i (iv) inhibitori acil CoA:holesterol aciltransferaze (npr., avasimib); lekove za povišenje HDL (npr., niacin i agonisti receptora nikotinske kiseline, i njihove verzije sa produženim oslobađanjem); jedinjenja protiv gojaznosti; sredstva namenjena za upotrebu u zapaljenskim stanjima, kao što su aspirin, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (non-steroidal anti-inflammatory drugs) ili NSAID, glukokortikoidi, i selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 ili COX-2 inhibitori; aktivatore glukokinaze (glucokinase activators, GKA) (npr., AZD6370); inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1, (npr., oni objavljeni u U.S. patente br.6,730,690, i LY-2523199); CETP inhibitore (npr., anacetrapib, evacetrapib, i torcetrapib); inhibitore fruktoza 1,6-bisfosfataze, (npr., kao oni objavljeni u U.S. patentima br. 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; i 6,489,476); inhibitore acetil CoA karboksilaze-1 ili 2 (ACC1 ili ACC2); aktivatore AMP-aktivirane protein kinaze (AMPactivated protein kinase, AMPK); druge agoniste receptora kuplovanih sa G-proteinom: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (npr., MBX2982 i PSN821), i (iii) GPR-40; SSTR3 antagoniste (npr., kao oni objavljeni u WO 2009/001836); agoniste receptora za neuromedin U (npr., kao oni objavljeni u WO 2009/042053, uključujući, ali ne ograničavajući se na neuromedin S (NMS)); SCD modulatore; GPR-105 antagoniste (npr., kao što su oni objavljeni u WO 2009/000087); SGLT inhibitore (npr., ASP1941, SGLT-3, empagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin, kanagliflozin, BI-10773, PF-04971729, remogloflozin, TS-071, tofogliflozin, ipragliflozin, i LX-4211); inhibitore acil koenzim A:diacilglicerol aciltransferaze 1 i 2 (DGAT-1 i DGAT-2); inhibitore sintaze masnih kiselina; inhibitore acil koenzim A:monoacilglicerol aciltransferaze 1 i 2 (MGAT-1 i MGAT-2); agoniste TGR5 receptora (poznat i kao GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, i M-BAR); inhibitore ilealnog transportera žučne kiseline; PACAP, PACAP mimetike, i agoniste PACAP receptora 3; PPAR agoniste; inhibitore proteinske tirozin fosfataze-1B (PTP-1B); IL-1b antitela (npr., XOMA052 i kanakinumab); i bromokriptin mezilat i njegove formulacije sa brzim oslobađanjem; ili sa drugim lekovima korisnim za prevenciju ili lečenje gorepomenutih bolesti uključujući nitroprusid i diazoksid slobodnokiselinske, slobodnobazne i farmaceutski prihvatljive forme soli gorepomenutih aktivnih sredstava, kada su hemijski moguće.

[0093] Sledeći primeri dati su da bi pronalazak mogao potpunije da se razume. Ukoliko nije drugačije navedeno, polazni materijali su komercijalno dostupni.

[0094] U narednim Šemama i Primerima opisano je nekoliko metoda za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska. Polazni materijali i intermedijari nabavljeni su komercijalnim putem, napravljeni poznatim postupcima ili kao što je ilustrovano. Neki često korišćeni putevi ka jedinjenjima Formule (I) takođe su opisani u Šemama koje slede. U nekim slučajevima, redosled izvođenja koraka reakcionih šema može da se menja kako bi se olakšala reakcija ili kako bi se izbegli neželjeni proizvodi reakcije. "R" i "X" grupe u Šemama odgovaraju varijablama definisanim u Formuli (I) na tim pozicijama u strukturama.

[0095] Šema 1 prikazuje opšti pristup sklapanju jedinjenja tipa S-1d. Počevši od amidina S-1a i kuplovanjem sa malononitrilom S-1b ili laktamom S-1c, u prisustvu neorganske baze (npr., KHCO3) ili aminske baze (npr., NEt3) respektivno, dobijaju se pirimidin-sadržavajući supstrati S-1d.

Šema 1

[0096] Kuplujući partneri malononitrilnog tipa mogu se sklopiti kako je prikazano na Šemi 2, linije A i B. Intermedijar S-2a može da se nabavi komercijalnim putem (R<4>= Me), ili da se napravi u jednom koraku od dietil oksalata, tretiranjem Grignardovim reagensom ili drugim organometalnim reagensima. Kondenzacija malononitrila sa intermedijarom S-2a, analogno uslovima u literaturi (Hagiwara et. al. Synthesis 1974, 9, 669) daje intermedijar S-2b.

Naredna 1,4-adicija sa Grignardovim reagensom ili litijatom u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od sobne do -78 °C daje funkcionalizovani malononitril S-1b. Alternativni pristup za derivatizovanje malononitrila, u kojem se R4 grupa uvodi kasnije, prikazan je u liniji B. Počevši sa dialkil oksalatom, kondenzacija sa malononitrilom, analogno uslovima opisanim u literaturi (Sentman et. al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577) daje intermedijar S-2d. Tretman Grignardovim reagensom, koji sledi, daje intermedijar S-2e, analogno intermedijaru S-1b kada je R3= CO 10

2R .

Šema 2

[0097] Alternativni metod sklapanja reagenasa malononitrilnog tipa prikazan je na Šemi 3 u nastavku ovog teksta. Funkcionalizovani estri S-3a mogu da se nabave komercijalnim putem ili da se sklope reakcijama unakrsnog kuplovanja katalisanim bakrom, što je praćeno dekarboksilacijom, kako je prikazano u liniji B Šeme 3. S-3a može da se pripremi i od odgovarajuće karboksilne kiseline, tretmanom trimetilsilil diazometanom ili metanolom sa katalitičkom količinom sumporne kiseline. S-3a može da se pripremi alfa arilacijom/heteroarilacijom estara, kako su opisali Buchwald, S. L. et al Organic Letters 2009, 11(8), 1773; ili Shen, H. C. et al Organic Letters 2006, 8(7), 1447. Dodatna funkcionalizacija S-3a alkilacijom u prisustvu baza kao što su LiHMDS, NaHMDS, NaH ili LDA u rastvaračima kao što su THF ili DMF, daje intermedijar S-3b. Jedinjenje S-3c priprema se tretiranjem jedinjenja S-3b reagensima za brominaciju kao što su NBS i AIBN, u rastvaraču kao što je ugljen-tetrahlorid, na refluktujućim temperaturama. Alternativno, jedinjenje S-3c može da se pripremi reakcijom sa NBS i magnezijum perhloratom u acetonitrilnom rastvaraču na sobnoj temperaturi, kako su opisali Yang, D. et al Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429. Jedinjenje S-3c može da se pripremi i tretiranjem jedinjenja S-3b bazom kao što je natrijum hidrid, praćenim tretiranjem korišćenjem NBS. Jedinjenje S-1b dobija se od S-3c, reakcijom sa malononitrilom i bazama kao što su natrijum hidrid, t-BuOK, K2CO3ili DBU, u rastvaračima kao što su THF ili DMF, na temperaturama od ambijentalne do povišene.

Šema 3

[0098] Malononitrili tipa S-1b mogu da se cikliziraju u prisustvu baza alkoksidnog tipa kao što su natrijum metoksid u metanolu ili natrijum etoksid u etanolu da se formiraju laktami S-1c, kako je pokazano na Šemi 4. Pored toga, funkcionalizovani alkin-sadržavajući malononitril S-4a može da podlegne 1,3-dipolarnoj cikloadiciji sa funkcionalizovanim ugljenik-vezanim azidima u prisustvu bakarnog reagensa da se dobiju 1,2,3-triazoli S-4b.

Šema 4

[0099] Heterocikli tipa S-5e i S-5h mogu da se naprave kako je prikazano na Šemi 5, linije A i B. S-5e može da se pripremi kako je prikazano u liniji A počevši od komercijalno dostupnog etil 2-cijanopropanoata S-5a, kada tretman hlorotrimetil silanom u vodi daje amid S-5b.

Ciklizacija koja sledi, sa funkcionalizovanim α-bromoketon reagensom kao što je S-5c, u prisustvu srebro triflata, dovodi do S-5d. Odatle, brominacija sa NBS i LiHMDS, praćena tretmanom malononitrilom, daje ciljne supstrate S-5e. S-5h može da se dobije kako je prikazano u liniji B, počevši od komercijalno raspoloživog tioamida S-5f. Tretman αbromoketonima kao S-5c, praćen brominacijom korišćenjem KBr i vodonik peroksida i na kraju, tretman malononitrilom, daju supstrate tipa S-5h.

Šema 5

[0100] Opšti pristup za amidine S-1a prikazan je na Šemi 6 u nastavku. Počevši od 2-fluorobenzaldehida generičkog tipa S-6a, kondenzacija sa hidrazinom uz grejanje u rastvaraču kao što je DMA daje indazol S-6b. Jodinacija koja sledi, uz korišćenje jodinacionog reagensa kao što je NIS, u rastvaračima kao što su DCM ili DMA, praćena paladijumom katalisanim unakrsnim kuplovanjem sa cink cijanidom uz korišćenje katalizatora kao na primer Pd2(dba)3i DPPF u rastvaraču kao što je DMA, daje nitrilni intermedijar S-6d. Alkilacija indazola bromo ili jodo halidom uz upotrebu baza kao što su cezijum karbonat, natrijum hidrid ili K2CO3u rastvaračima kao što su DMF, DMA ili acetonitril na temperaturi od ambijentalne do 100 °C daje S-6e. Konverzija nitrila u amidine tipa S-1a može da se obavi reagensom kao što je amino(hloro)metilaluminijum, pripremljenim od trimetilaluminijuma i amonijum hlorida, u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen, uz zagrevanje, kako su opisali Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969. U alternativnim uslovima, koristi se natrijum metoksid, posle čega sledi tretman amonijum hloridom u prisustvu sirćetne kiseline.

Šema 6

[0101] Kako je opisano na Šemi 7, azaindazolni supstrati S-7a mogu dodatno da se funkcionalizuju oksidacijom piridina sa mCPBA u sirćetnoj kiselini kao rastavaraču, da bi se dobio N-oksid, što je praćeno tretiranjem pomoću POCl3da se dobije alfa-hloro supstituisani intermedijar S-7c koji zatim može da se konvertuje u amidin S-7d.

Šema 7

[0102] Neki uobičajeni putevi za sintezu finalnog jedinjenja prikazani su na Šemama 8, 9 i 10 u nastavku ovog teksta. Jedan pristup, kako je generički navedeno na Šemi 8, je kuplovanje funkcionalizovanog malononitrila S-8c ili laktama S-8b sa amidinima da se dobiju intermedijari tipa S-8d koji nose estar. Amidinsko kuplovanje sa malonontrilnim reagensima tipa S-8c, tipično se izvodi u alkoholnom rastvaraču kao što je tBuOH na RT (sobna temperatura, room temperature) do 80 °C, uz korišćenje baze kao što je KHCO3, mada reakcije mogu da se odvijaju i u odsustvu baze. Kuplovanja amidina sa aktiviranim laktamskim strukturama kao S-8b tipično se odvijaju u rastvaračima kao što je THF, na sobnoj temperaturi do 80 °C, uz korišćenje alkil aminske baze kao što je Et3N. Hidroliza koja sledi, sa bazom kao što je litijum hidroksid u mešavini rastvarača, koja sadrži polarni organski rastvarač, na primer, dioksan ili acetonitril u kombinaciji sa vodom, daje finalne proizvode S-8e. Hiralno razdvajanje enantiomera može da se desi na bilo kojem stupnju do i uključujući posthidrolitičko formiranje S-8e. Ovo razdvajanje uključuje hiralno razdvajanje funkcionalizovanih malonitrila S-8c ili laktama S-8b ili postkondenzaciju sa amidinima na estarskom intermedijaru S-8d ili posthidrolitičku rezoluciju kiseline S-8e.

Šema 8

1

Drugi metod sinteze funkcionalizovanih kiselina vezanih za tiazole prikazan je na Šemi 9.

Počevši od hiralnog ili racemskog S-9a (sklopljenog kako je uopšteno prikazano na Šemi 1), konverzija u amid amonijakom u metanolu, praćena tretmanom Lawessonovim reagensom u toluenu, na povišenim temperaturama, daje tioamidni intermedijar S-9b. Kuplovanje sa bromo-funkcionalizovanim β-keto estrima u alkoholu kao što je etanol, na povišenim temperaturama, praćeno hidrolizom, daje kiselinu S-9c. Pored stvaranja hiralnog S-9a upotrebom hiralnih reagenasa tipa S-1c ili rezolucijom estra S-9a, hiralna rezolucija može da se desi na tioamidu S-9b ili narednom estru ili kiselini S-9c.

Šema 9

[0103] Pored toga, jedinjenja tipa S-10b mogu da se formiraju od aktivnijih pojedinačnih enantiomera tipa S-8e (opšti put sinteze prikazan na Šemi 8) uz korišćenje uobičajenih kuplujućih reagenasa kao što je O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum

2

tetrafluoroborat za kuplovanje sa amino-estrima. Estarski intermedijar S-10a može zatim da se hidrolizuje dajući S-10b.

Šema 10

[0104] Jedinjenja tipa S-11b mogu da se formiraju od tipa S-8e (opšti put sinteze prikazan na Šemi 8). Nitrilna jedinjenja tipa S-11a mogu da se formiraju konverzijom karboksilne kiseline u odgovarajući amid, korišćenjem reagensa kao Boc anhidrid i TFA, što je praćeno dehidratacijom amida u formu nitrila reagensima kao što je trifluorosirćetni anhidrid. Tretman jedinjenja tipa S-11a natrijum azidom ili TMS-azidom daje tetrazolska jedinjenja tipa S-11b.

Šema 11

[0105] Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju asimetrični centar na ugljeniku koji nosi supstituente R3 i R4 koji mogu biti u R ili S konfiguraciji. Ove mešavine enantiomera mogu da se razdvoje ili razlože u pojedinačne enantiomere korišćenjem hiralne SFC hromatografije. Racemski materijal može da se razloži u enantiomerski čista jedinjenja u završnom koraku ili jednom od ranijih koraka puta navedenog na Šemama 8, 9 i 10. Na primer, intermedijari S-1b i S-1c mogu da podlegnu hiralnom razlaganju da bi se dobili enantiočisti izomeri koji mogu da se koriste u kuplovanju sa amidinima do enantiomerski čistih jedinjenja. Alternativno, rezolucija enantiomera može da se izvede posle formiranja opšteg intermedijara S-1d. Na primer, hiralna rezolucija intermedijara tipa S-8d, S-9b, ili S-10a u pojedinačne enantiomere može dodatno da se razradi do enantiočistih jedinjenja ili do finalnih jedinjenja tipa S-8e, S-9c, S-10b. Ukoliko nije drugačije napomenuto, primeri u predmetnom pronalasku su enantiomerski čisti izomeri (R ili S). Podaci biohemijskog testa navedeni su za aktivni enantiomer ako je samo jedan od enantiomera aktivan.

[0106] Nezavisna sinteza dijastereomera i enantiomera ili njihove hromatografske separacije mogu se postići korišćenjem metoda poznatih stručnjacima u oblasti i pogodnim metodološkim modifikacijama objavljenim u ovom tekstu. Njihova apsolutna stereohemija može se odrediti kristalografijom X-zracima kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijara koji se derivatizuju, po potrebi, sa reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne stereohemije, ili spektroskopskom tehnikom sa vibracionim cirkularnim dihroizmom (VCD).

[0107] U sintetskim šemama i primerima, ako nije drugačije naznačeno, upotrebljene skraćenice i akronimi imaju sledeća značenja:

AIBN = 2,2'-azobisizobutironitril; anhidr. = anhidrovani vod. = vodeni; atm = atmosfera; bp, b.p. = tačka ključanja (boiling point); br s = široki singlet; Bu = butil; t-Bu = tert-butil; BuLi = butillitijum; t-BuOH, tert-BuOH = tert-butanol; tBuOK = kalijum tert-butoksid; CDCl3=

4

deuterisani hloroform; CD3OD = tetradeuterometanol; CELITE = dijatomejska zemlja; CF3= trifluorometil; cGMP = ciklični guanozin monofosfat; konc, konc. = koncentrisan, koncentrat, koncentrati; DBU = 1,8-diazabiciklo[4.3.0]undec-7-en; DCM = dihlorometan; 1,2-DCE, DCE = 1,2-dihloroetan; DETA-NO = dietilentriamin/azot oksidni adukt; DMA, DMAC = N,N-dimetilacetamid; DMF = N,N-dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; DTT = ditiotreitol; EAB = albumin jajeta; EBSS = Earleov balansirani slani rastvor; ekv, eq. = ekvivalent(i); Et = etil; Et3N = trietilamin; EtOAc = etil acetat; EtOH = etanol; GTP = guanozin trifosfat; h, hr = sat; HPLC = tečna hromatografija pod visokim pritiskom; int. = intermedijar; iPr = izopropil; IPA, IP = tačke pregiba (inflection points); i-PrOH = izopropanol; IT = intratrahealno; LCMS, LC/MS = tečna hromatografijamasena spektrometrija; LDA = litijum diizopropilamid; LiHMDS, LHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid; min, min. = minut; M = molarno; Me = metil; MeCN, ACN = acetonitril; MeI = metil jodid; MeOH = metanol; mp, m.p. = tačka topljenja (melting point); mpk = miligrami po kilogramu; N = normalni; N2= azot; NaOMe = natrijum metoksid; NCS = N-hloro sukcinimid; NBS = N-bromo sukcinimid; NaHMDS = natrijum bis(trimetilsilil)amid; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; N.D. = nije određeno (not determined); NIS = N-jodo sukcinimid; PDA = fotodiodni čip; Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0); Ph = fenil; Pr = propil; psig = funte po kvadratnom inču (pounds per square inch gauge); PTLC, prep TLC = preparativna tankoslojna hromatografija; rac = racemski; rt = vreme retencije (retention time); RP-HPLC = reverznofazna HPLC; RT = sobna temperatura (room temperature); zas. = zasićen; SFC = superkritična tečna hromatografija (supercritical fluid chromatography); sGC = solubilna guanilat ciklaza; TFA = trifluorosirćetna kiselina; TFAA = trifluorosirćetni anhidrid; TLC = tankoslojna hromatografija; THF = tetrahidrofuran; TMS = trimetilsilil; VCD = vibracioni cirkularni dihroizam (vibrational circular dichroism); v, v/v = zapremina, zapremina prema zapremini; w, tež. w/w, tež/tež. = težina, težina prema težini.

[0108] Kolone upotrebljene za hiralnu rezoluciju stereoizomera navedene su u primerima u nastavku ovog teksta na sledeći način: AD = CHIRALPAK® AD; AD-H = CHIRALPAK® AD-H; AS = CHIRALPAK® AS; AS-H = CHIRALPAK® AS-H; IA =CHIRALPAK® IA; IC = CHIRALPAK® IC; OD-H = CHIRALCEL® OD-H; i OJ-H = CHIRALCEL® OJ-H. Ukoliko nije drugačije navedeno, korišćeni su sledeći uslovi. Svi postupci izvođeni su na sobnoj ili ambijentalnoj temperaturi (RT), to jest, na temperaturi u rasponu od 18 do 25 °C. Reakcije su obično obavljane korišćenjem komercijalno dostupnih anhidrovanih ratsvarača u inertnoj atmosferi azota ili argona. Reakcije pod mikrotalasima vršene su korišćenjem sistema BIOTAGE Initiator™ ili CEM EXPLORER®. Evaporacija rastvarača vršena je korišćenjem rotirajućeg evaporatora pod sniženim pritiskom (4.5-30 mmHg) uz teperaturu vodenog kupatila do 50°C. Tok reakcija praćen je tankoslojnom hromatografijom (TLC) i/ili tandemtečnom hromatografijom sa visokim performansama (HPLC) praćenom elektron-sprej masenom spektroskolijom (MS), ovde označeno kao LCMS, a sva vremena reakcija data su samo kao ilustracija. Struktura svih finalnih jedinjenja proveravana je najmanje jednom, sledećim tehnikama: MS ili protonska nuklearno-magnetno-rezonantna (<1>H NMR) spektrometrija, a čistoća je potvrđivana najmanje jednom od sledećih tehnika: TLC ili HPLC.

1HNMR spektri snimljeni su na Varian Unity ili Varian Inova instrumentu na 300, 400, 500 ili 600 MHz, uz korišćenje navedenog rastvarača. Kada su navedeni u nizu, NMR podaci su u obliku delta vrednosti za glavne dijagnostičke protone, date u delovima po milionu (parts per million, ppm) u odnosu na rezidualne pikove rastvarača (multiplicitet i broj vodonika). Konvencionalne skraćenice upotrebljene za oblik signala su: s. singlet; d. dublet (očigledno); t. triplet (očigledno); m. multiplet; br. široko; itd. MS podaci snimljeni su na Waters Micromass ili WatersZQ jedinici, povezanoj sa Hewlett-Packard (AGILENT 1100) HPLC instrumentom, i obrađeni pomoću MASSLYNX/OpenLynx softvera. Elektrosprej jonizacija upotrebljena je sa pozitivnom (ES+) ili negativnom jonskom (ES-) detekcijom; i detekcijom diodnim čipom. Prečišćavanje jedinjenja preparativnom reverzno-faznom HPLC obavljeno je na GILSON sistemu uz korišćenje YMC-Pack Pro C18 kolone (150 x 20 mm i.d.) uz eluiranje gradijentom voda/acetonitril (0.1% TFA) (tipično 5% acetonitrila do 95% acetonitrila), pri 20 mL/min ili korišćenjem SUNFIRE Prep C18 OBD 5 µM kolone (100 x 30 mm i.d.) uz eluiranje gradijentom voda/acetonitril (0.1% TFA) pri 50 mL/min. Prečišćavanje jedinjenja preparativnom reverzno-faznom HPLC koja je pokrenuta masom, obavljeno je na Waters MS usmerenoj preparativnoj HPLC. Prečišćavanje jedinjenja preparativnom tankoslojnom hromatografijom (PTLC) izvođeno je na staklenim pločama 20 x 20 cm obloženim silikagelom, komercijalno nabavljenim od Analtech; ili E. Merck. Fleš-hromatografija na koloni izvedena je na staklenoj koloni sa silika-gelom korišćenjem Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (SiO2), ili na BIOTAGE SiO2kasetnom sistemu uz korišćenje BIOTAGE Horizon i BIOTAGE SP-1 sistema; ili Teledyne Isco SiO2kasetom uz korišćenje COMBIFLASH Rf sistema. Hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja, a korišćene su i sledeće skraćenice: h ili hr (sati), min (minuti), v (zapremina), w, tež. (težina), b.p. (tačka ključanja), m.p. (tačka topljenja), L (litar/litri), mL (mililitri), g (gram(i)), mg (miligram(i)), mol (molovi), mmol (milimolovi), eq ili ekv. (ekvivalent(i)), µM (mikromolarni), nM (nanomolarni), ca (oko).

[0109] Sada će biti prikazani reprezentativni postupci pripremanja intermedijara koji su korišćeni za pripremanje finalnih proizvoda opisanih u Primerima koji slede posle toga.

[0110] Podrazumeva se da hiralni centar u jedinjenju može postojati u "S" ili "R" stereokonfiguraciji, ili kao mešavina ta dva. U nekim od primera intermedijarnih jedinjenja i finalnih jedinjenja, takva jedinjenja koja imaju racemski hiralni centar razdvojena su na pojedinačne stereoizomere, na primer, označene kao izomer A (ili enantiomer A ili slično), što se odnosi na izomer za koji je primećeno da se brže eluira, i izomer B (ili enantiomer B ili slično), što se odnosi na izomer za koji je primećeno da se sporije eluira, i svaki od tih izomera može da se navede u primeru kao brže eluirajući ili sporije eluirajući izomer. Kada se jedan "A" ili "B" izomerski intermedijar upotrebi za pripremanje nishodnog jedinjenja, nishodno jedinjenje može imati oznaku "A" ili "B" koja odgovara prethodno upotrebljenom intermedijaru.

[0111] Svaki intermedijar opisan u nastavku ovog teksta može se ovde označiti svojim brojem, kojem prethodi "I-." Za ilustraciju, racemsko matično jedinjenje iz naslova biće označeno kao Intermedijar 37 (I-37, ili rac I-37), i razdvojeni stereoizomeri naznačeni su kao Intermedijari 37A i 37B (ili I-37A i I-37B). U nekim primerima, jedinjenja koja imaju hiralni centar izvedena su veštački iz jednog izomernog intermedijara; npr., Primer 13B- napravljen je korišćenjem stereoizomera I-11B. U nekim slučajevima intermedijari ili primeri sadrže više od jednog hiralnog centra. U takvim slučajevima, razdvajanje izomera može zahtevati više od jednog hiralnog razdvajanja. U takvim slučajevima, iza broja intermedijara ili primera mogu stajati 2 slova (npr. 1-38AB ili Pr-5BA). Za ove intermedijare i primere, prvo slovo predstavlja A ili B izomer iz prvog razdvajanja, a drugo slovo predstavlja A ili B izomer iz drugog razdvajanja. Apsolutna stereohemija razdvojenih stereoizomera u Primerima i Intermedijarima nije određivana osim ako nije drugačije navedeno u Primeru ili sintezi Intermedijara. Asterisk (*) može da se koristi u nacrtanoj hemijskoj strukturi tako da označava poziciju hiralnog centra.

INTERMEDIJAR 1

Metil 3-(4-jodofenil)-2-metilpropanoat

[0112]

[0113] U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži rastvor metil 3-(4-jodofenil)propanoata (2 g, 6.89 mmol) u 27 mL THF na -78 °C polako se dodaje rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida (1 M u THF, 8.3 mL, 8.3 mmol). Dobijeni rastvor se meša 30 min na -78 °C pre dodavanja metil jodida (0.560 mL, 8.96 mmol). Reakcija se meša 2 h na -78 °C, zatim prekida korišćenjem 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc:heksan da se dobije racemski proizvod iz naslova I-1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H); m/z = 305 (M+1).

INTERMEDIJAR 2

Metil 3-(4-jodofenil)-2,2-dimetilpropanoat

[0114]

[0115] U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži rastvor metil izobutirata (1.16 mL, 10.1 mmol) u THF (34 mL) na -78°C polako se dodaje rastvor litijum diizopropilamida (1 M u THF, 11.1 mL, 11.1 mmol). Dobijeni rastvor se meša 1 h na -78 °C pre nego što mu se doda rastvor 4-jodobenzil bromida (3 g, 10.10 mmol) u THF (2 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na RT i meša 2 h, zatim se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc:heksan da se dobije racemski proizvod iz naslova I-2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.54 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); m/z = 319 (M+1).

INTERMEDIJAR 3

Etil 3-(3-jodofenil)-2,2-dimetilpropanoat

[0116]

[0117] Jedinjenje iz naslova I-3 priprema se korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su oni opisani za intermedijar 2 uz upotrebu 3-jodobenzil bromida i etil izobutirata kao polaznog materijala. m/z = 333 (M+1)

INTERMEDIJAR 4

Tert-butil 3-(6-bromopiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoat

[0118]

[0119] Jedinjenje iz naslova I-4 priprema se korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su oni opisani za intermedijar 2 uz upotrebu 2-bromo-5-(bromometil)piridina i t-butil izobutirata kao polaznog materijala. m/z = 316 (M+1)

INTERMEDIJAR 5

Metil 3-(2-bromo-4-jodofenil)propanoat

[0120]

Korak A - 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži 3-(4-nitrofenil)propansku kiselinu (8 g, 41.0 mmol) u vodi (40 mL) i koncentrovanoj sumpornoj kiselini (40 mL) na 0 °C polako se doda N-bromosukcinimid (9.48 g, 53.3 mmol). Dobijena mešavina se meša u mraku 2 h na 40 °C, zatim razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - metil 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoat. U flakon se stave 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanska kiselina (16 g, 40.9 mmol) koncentrovana sumporna kiselina (20 mL) i MeOH (40 mL). Dobijena mešavina se meša 2 h na 80 °C, zatim se ohladi na RT, razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti hromatografoijom na koloni od silika-gela uz EtOAc:petrol etar (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - metil 3-(4-amino-2-bromofenil)propanoat. U flakon se stave metil 3-(2-bromo-4-nitrofenil)propanoat (10.0 g, 24.3 mmol), gvožđe (5.4 g, 97 mmol) i amonijum hlorid (3.9 g, 72.9 mmol) u mešavini etanola (80 mL) i vode (20 mL). Dobijena mešavina meša se 1 h na 90 °C. Čvrsta supstanca se otfiltrira, i ispere korišćenjem EtOAc. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se rastvori u vodi, pH rastvora se pomoću hlorovodonične kiseline (1 N) podesi na pH 1. Dobijeni rastvor se ekstrahuje pomoću EtOAc (2 X). pH se natrijum hidroksidom (1 N) podesi na 10. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3 X) i organski sloj se kombinuje, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak D - metil 3-(2-bromo-4-jodofenil)propanoat. U flakon koji sadrži metil 3-(4-amino-2-bromofenil)propanoat (5.0 g, 19.4 mmol), koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (15 mL) i vodu (13 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor natrijum nitrita (1.47 g, 21.3 mmol) u vodi (2 mL). Mešavina se meša 1 h na 0 °C pre nego što se doda kalijum jodid (6.43 g, 38.7 mmol). Posle dodatnih 5 min na 0 °C mešavina se razblaži korišćenjem Et2O i ispere zas. vod. rastvorom NaHSO4. Organski sloj se suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela pomoću EtOAc:petrol etra (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H).

INTERMEDIJAR 6

Metil 3-(4-jodo-2-metoksifenil)propanoat

[0121]

Korak A - 7-jodohroman-2-on. U flakon se stave 3-(4-jodofenil)propanska kiselina (6.0 g, 21.7 mmol), trifluorosirćetna kiselina (109 mL) i [bis(trifluoroacetoksi)jodo]benzen (14.0 g, 32.6 mmol). Mešavina se ohladi na 0 °C i doda se bor trifluorid eterat (4.1 mL, 32.6 mmol) u kapima. Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora. NaHCO2, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela pomoću EtOAc:petrol etra (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - 3-(2-hidroksi-4-jodofenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži 7-jodohroman-2-on (2.8 g, 10.2 mmol) u mešavini THF (20 mL) i vode (20 mL) doda se LiOH (2.1 g, 51.1 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se prekida dodavanjem vod. rastvora hlorovodonične kiseline (2 N), ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - metil 3-(4-jodo-2-metoksifenil)propanoat. U flakon koji sadrži 3-(2-hidroksi-4-jodofenil)propansku kiselinu (3.0 g, 10.3 mmol) i jodometan (1.9 mL, 30.8 mmol) u DMF (50 mL) doda se kalijum karbonat (5.7 g, 41.1 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na 50 °C. Reakcija se prekida dodavanjem vode, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:petrol etra (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H).

INTERMEDIJAR 7

Metil 5-bromo-2,2-dimetil-4-oksopentanoat

[0122]

[0123] U flakon koji sadrži metil 4-hloro-2,2-dimetilpent-4-enoat (19.0 mL, 113 mmol) u mešavini etanola (100 mL) i vode (75 mL) na 0 °C doda se u kapima brom (5.95 mL, 115 mmol) i reakcija se meša 3 h na 0 °C. Reakcija se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem

1

DCM (3X). Organski slojevi se kombinuju i isperu zas. vod. rastvorom NaHCO3(2X) i zasićenim rastvorom soli (1X), suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova I-7.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 2H); 3.67 (s, 3H); 2.93 (s, 2H); 1.26 (s, 6H).

INTERMEDIJAR 8

Trans-etil 2-(2-bromoacetil)ciklopropan-1-karboksilat

[0124]

[0125] U flakon koji sadrži trans-etil 2-acetilciklopropankarboksilat (700 mg, 4.48 mmol) u etanolu (14 mL) na 0 °C doda se u kapima brom (0.28 mL, 5.38 mmol). Dobijena mešavina se meša 3 h na 0 °C i 16 h na RT. Reakcioni rastvor se gasi dodavanjem vode, ekstrahuje korišćenjem DCM. Organski slojevi se kombinuju, isperu zas. vod. rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije proizvod iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H).

INTERMEDIJAR 9

Metil 1-(3-bromo-2-oksopropil)ciklopropan-1-karboksilat

[0126]

Korak A - tert-butil 1-(2-(bromometil)alil)ciklopropan-1-karboksilat

[0127] U flakon u inertnoj atmosferi azota, koji sadrži diizopropilamin (8.90 g, 88 mmol) u THF (75 mL) na -78°C doda se u kapima n-butillitijum (32.3 mL, 81 mmol, 2.5M u THF). Dobijena mešavina se polako zagreva na RT i meša 30 min na RT zatim ponovo ohladi na -78 °C. tert-butil ciklopropankarboksilat (10 g, 70.3 mmol) dodaje se u kapima i dobijena mešavina se meša 3 h na -78 °C pre nego što se u kapima doda 2,3-dibromoprop-1-en (15.5 g, 77 mmol). Dobijena mešavina se polako zagreva do RT i meša 16 h na RT. Reakcija se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u

2

vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela korišćenjem EtOAc: petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - 1-(3-bromo-2-oksopropil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina

[0128] U flakon koji sadrži tert-butil 1-(2-(bromometil)alil)ciklopropan-1-karboksilat (1.0 g, 3.83 mmol) u mešavini etanola (5 mL), i vode (4 mL) na 0 °C doda se brom (673 mg, 4.21 mmol). Dobijena mešavina se meša 4 h na RT, zatim koncentruje u vakuumu da se dobije sirovi materijal iz naslova koji se direktno koristi u koraku C.

Korak C - metil 1-(3-bromo-2-oksopropil)ciklopropan-1-karboksilat

[0129] U flakon koji sadrži sirovu 1-(3-bromo-2-oksopropil)ciklopropan-1-karboksilnu kiselinu (pretpostavljeno 3.83 mmol) u MeOH (10 mL) doda se sumporna kiselina (0.5 mL, 9.38 mmol) i dobijena mešavina se meša 2 h na refluksu. Reakciona mešavina se ohladi na RT, razblaži korišćenjem EtOAc ispere zasić. vod. rastvorom NaHCO3(2 X) i zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc: petrol etra (5-15%) da se dobije I-9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H).

INTERMEDIJAR 10, 10A i 10B

Etil-2-(dicijanometil))-2-metilbut-3-inoat i njihovi S i R izomeri

[0130]

[0131] U flakon koji sadrži anhidr. LiCl (25.8 mg, 0.609 mmol) u THF (1 mL), doda se rastvor etinilmagnezijum bromid (1.3 mL, 0.64 mmol, 0.5M u THF). Reakcija se meša na RT 0.5 h. Dobijeni rastvor se zatim brzo u kapima doda, preko levka, u rastvor etil 3,3-dicijano-2-metilprop-2-enoata (0.609 mL, 0.609 mmol, 1M rastvor u benzenu) (pripremano prema Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) u THF (22.5 mL) na -10 °C. Reakcija se meša 10 min zatim prekida zas. vod. rastvorom NH4Cl i razblaži vodom i EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj se suši preko anhidr. Na2SO4, i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje gradijenta EtOAc:heksani da se dobije racemski proizvod iz naslova I-10. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne SFC (OJ-H kolona) da se dobiju izomeri I-10A (brže eluiranje) i I-10B (sporije eluiranje). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (1H, s), 2.66 (1H, s), 1.80 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).

INTERMEDIJARI 11, 11A i 11B

Etil 3,3-dicijano-2-(4-(3-metoksi-3-oksopropil)fenil)-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri

[0132]

[0133] U flakon sa inertnom atmosferom azota, koji sadrži rastvor metil 3-(4-jodofenil)propanoata (1.3 g, 4.48 mmol) u THF (6 mL) na -40 °C polako se dodaje izopropilmagnezijum hlorid litijum hloridni kompleks (3.9 mL, 5.18 mmol, 1.3 M u THF). Dobijeni rastvor se meša 1 h na -30 °C zatim ohladi na -50 °C. Etil 3,3-dicijano-2-metilprop-2-enoat (3.0 mL, 3.05 mmol, 1 M u benzenu) (pripremljeno prema Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) polako se dodaje u reakciju i meša 1 h na -50 °C, reakcija se zatim prekida zas. vod. rastvorom NH4Cl i razblaži vodom i EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj se suši preko anhidr. Na2SO4, i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc/petrol etra (0%-30%) da se dobije racemski proizvod iz naslova I-11. Racemski materijal se razdvoji korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD) da se dobiju izomeri I-11A (brže eluirajući) i I-11B (sporije eluirajući).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.19 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z =329 (M+1).

[0134] Korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan za sintezu intermedijara 10 ili 11, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 1, uz korišćenje komercijalno dostupnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 1

4

INTERMEDIJAR 21, 21A i 21B

Etil 2-(4-bromofenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat i njihovi S i R izomeri

[0135]

Korak A - Etil 2-(4-bromofenil)propanoat. U flakon koji sadrži etil 2-(4-bromofenil)acetat (20.0 g, 82.9 mmol) u THF (200 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor litijum bis(trimetilsilil) amida (99.6 mL, 99.6 mmol, 1M u THF). Dobijeni rastvor se meša 1 h na 0 °C zatim se u kapima doda jodometan (11.7 g, 82.4 mmol) na 0 °C. Reakciona mešavina se ostavi da se zagreje do RT 2 h i gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc:petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Etil 2-bromo-2-(4-bromofenil)propanoat. U flakon se stavi etil 2-(4-bromofenil)propanoat (19.5 g, 75.8 mmol), 2,2'-azobisizobutironitril (1.25 g, 7.61 mmol) i N-bromosukcinimid (16 g, 89.9 mmol) u tetrahlorometanu (100 mL). Dobijeni rastvor se meša 3 h na 80 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora natrijum tiosulfatpentahidrata. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Etil 2-(4-bromofenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat. U flakon koji sadrži natrijum hidrid (1.5 g, 62.5 mmol) u DMF (200 mL) na 0 °C doda se u porcijama propandinitril (2.4 g, 36.3 mmol). Dobijeni rastvor se meša 30 min na 0 °C pre dodavanja etil 2-bromo-2-(4-bromofenil) propanoata (10.0 g, 29.8 mmol) u porcijama. Dobijeni rastvor se meša još 30 min na 0 °C, zatim 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-21.

Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® OJ-H) da se dobiju izomeri I-21A (brže eluirajući) i I-21B (sporije eluirajući).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 319 (M-1).

INTERMEDIJAR 22

Metil 1-(azidometil)ciklopropan-1-karboksilat

[0136]

[0137] U zatvorenu fiolu koja sadrži rastvor natrijum azida (471 mg, 7.25 mmol) u DMSO (40 mL) na RT doda se metil 1-(bromometil)ciklopropankarboksilat (1g, 5.18 mmol). Dobijeni rastvor se meša 48 h na 45 °C. Reakcija se ostavi da se ohladi na RT i prekida dodavanjem vode. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem Et2O (2X). Organski sloj se suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije I-22. m/z = 156 (M+1).

INTERMEDIJAR 23

Metil 2-azido-2-metilpropanoat

[0138]

[0139] U fiolu koja sadrži rastvor natrijum azida (2.6 g, 40 mmol) i metil 2-bromo-2-metilpropanoata (1.3 mL, 10 mmol) u 10 mL mešavine DCM : voda u odnosu 1:1, na RT doda se tetrabutilamonijum vodonik sulfat (700 mg, 2.0 mmol). Dobijeni rastvor se meša 48 h na RT. Organski sloj se ispere vodom (2X), suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije I-23. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

INTERMEDIJAR 24B

Etil 3,3-dicijano-2-(1-(3-metoksi-3-oksopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpropanoat [0140]

[0141] Flakon pod inertnom atmosferom azota, napuni se etil-2-(dicijanometil))-2-metilbut-3-inoatom I-10B (300 mg, 1.5 mmol), bromotris(trifenilfosfin)bakrom (I) (144 mg, 0.16 mmol) i DMSO (7.7 mL). Ovome se doda metil 3-azidopropanoat (500 mg, 3.1 mmol) i reakcija se meša 50 °C 18 h. Reakciona mešavina se razblaži korišćenjem EtOAc i vode. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli (2X), suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtart se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:heksana (0-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-24B. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (qd, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z =320 (M+1).

[0142] Korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan za sintezu intermedijara I-24B, pripremaju se sledeća jedinjenja iz Tabele 2, uz korišćenje komercijalno dostupnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 2

INTERMEDIJAR 30

Dietil 2-(dicijanometil)-2-metilmalonat

[0143]

[0144] Korišćenjem postupka opisanog u WO2015/088885 priprema se intermedijar 30.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.55 (1 H, s), 4.28-4.39 (4 H, m), 1.82 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J= 7.12 Hz).

INTERMEDIJAR 31

Dietil ciklopropil (dicijanometil)propandiol

[0145]

[0146] Korišćenjem postupka opisanog u WO2015/088885 priprema se intermedijar 31 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.41 (s, 1 H); 4.38-4.26 (m, 4 H); 1.52-1.45 (m, 1 H); 1.33 (t, J = 7.14 Hz, 6 H); 0.86-0.79 (m, 2 H); 0.71-0.66 (m, 2 H).

INTERMEDIJAR 32

Etil 3,3-dicijano-2-(4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-2-il)-2-metilpropanoat [0147]

Korak A - Etil 3-amino-2-metil-3-oksopropanoat. U flakon koji sadrži etil 2-cijanopropanoat (20 g, 157 mmol) na 0 °C doda se u kapima hlorotrimetilsilan (40.2 mL, 315 mmol) što je praćeno dodavanjem vode u kapima (5.7 mL, 315 mmol) uz održavanje temperature reakcija na 0 °C. Reakciona mešavina se ostavi da se zagreje na RT i meša se 4 h. Reakciona mešavina se podeli u dva sloja, i supernatant se odlije. Ovome se doda heksan i supernatant se ponovo odlije. Rezidua se zatim neutrališe dodavanjem zas. vod,. rastvora NaHCO3na 0 °C. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli (2X), suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Metil 3-(2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 5-bromo-2,2-dimetil-4-oksopentanoat (8.0 g, 33.7 mmol), etil 3-amino-2-metil-3-oksopropanoat (5.0 g, 34.4 mmol) u EtOAc (20 mL) doda se srebro trifluorometansulfonat (8.7 g, 33.7 mmol). Dobijena mešavina se meša u mraku 2 h na 90 °C, ohladi na RT i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se nanese na C18 kolonu sa acetonitrilom/vodom 0.1% TFA. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od slilika-gela uz EtOAc:heksan da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Metil 3-(2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 3-(2-(1-etoksi-1-oksopropan-2il)oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (9.0 g, 31.8 mmol) u THF (300 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (34.9 mL, 34.9 mmol, 1 M u THF). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C pre nego što joj se odjednom ne doda N-bromosukcinimid (6.2 g, 34.9 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc/heksan da se dobije proizvod iz naslova.

Korak D- Etil 3,3-dicijano-2-(4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-2-il)-2-metilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 3-(2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (6.16 g, 17.01 mmol), malononitril (2.25 g, 34.0 mmol) u THF (200 mL) na 0 °C doda se DBU (5.13 mL, 34.0 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc/heksan da se dobije racemski I-32. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 6H); m/z = 348 (M 1).

[0148] Korišćenjem procedure slične onoj koja je opisana za sintezu intermedijara 32, sledeća jedinjenja iz Tabele 3 pripremaju se od komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne SFC (kolona, vidi tabelu) da se dobiju izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući).

Tabela 3

INTERMEDIJAR 35, 35A i 35B

Etil 3,3-dicijano-2-(4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)tiazol-2-il)-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri

[0149]

Korak A - Metil 3-(2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. Flakon koji sadrži etil 3-amino-2-metil-3-tioksopropanoat (6.1 g, 37.8 mmol) i metil 5-bromo-2,2-dimetil-4-oksopentanoat (9.44 g, 37.8 mmol) u EtOH (95 mL) meša se na 50 °C 1.5 h. Reakcija se ohladi na RT, razblaži korišćenjem DCM i polako joj se dodaje trietilamin (5.27 mL, 37.8 mmol), rezultujuća mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje gradijenta EtOAc/heksan da se dobije jedinjenje iz naslova.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (s, 1H); 4.17 (q, J = 8.0 Hz, 1H); 4.08 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.88 (s, 2H), 1.45 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H). m/z = 300 (M+1).

Korak B - Metil 3-(2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 3-(2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (10.5 g, 35.1 mmol) u toluenu (175 mL) doda se HCl (9.64 mL, 38.6 mmol, 4M u dioksanu) u kapima, i dobijena mešavina se meša 10 min na RT. Reakcija se ohladi na 0 °C i doda se KBr (4.59 g, 38.6 mmol), što je praćeno sporim dodavanjem H2O2(3.99 mL, 45.6 mmol, 35 tež.%). Reakcija se meša na 0 °C 30 min zatim gasi dodavanjem natrijum tiosulfata (22.2 g, 140 mmol), razblaži vodom i ekstrahuje vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zas. vod. rastvorom NaHCO3, suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (s, 1H); 4.20 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.90 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H). m/z = 378 (M+1).

1

Korak C - Etil 3,3-dicijano-2-(4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)tiazol-2-il)-2-metilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 3-(2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (520 mg, 1.37 mmol) i malononitril (182 mg, 2.75 mmol) u THF (14.5 mL) na 0 °C doda se u kapima 1,8-diazabicikloundec-7-en (0.41 mL, 2.75 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje gradijenta EtOAc/heksan da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-35. Racemski materijal se razdvoji korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® IC kolona) da se dobiju izomeri I-35A (brže eluirajući) i I-35B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H) 1.08 (s, 3H); m/z = 364 (M+1).

[0150] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu intermedijara 35, pripremaju se sledeća jedinjenja iz Tabele 4. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne SFC (kolona, vidi tabelu) da se dobiju izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući).

Tabela 4

INTERMEDIJAR 37 37A i 37B

Etil 4-cijano-5-etoksi-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-pirol-3-karboksilat i njegovi S i R izomeri

[0151]

2

[0152] U flakon koji sadrži rastvor I-18 (300 mg, 1.0 mmol) u 2.0 mL MeOH na RT polako se dodaje rastvor NaOMe (0.27 mL, 1.2 mmol, 25 tež.% u MeOH). Dobijeni rastvor se meša 6 h na 65 °C. Reakcija se ostavi da se ohladi na RT zatim se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora 1M KH2PO4i EtOAc. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta (EtOAc: EtOH 3:1) : heksan da se dobije racemski proizvod iz naslova I-37.

Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AS-H) da se dobiju izomeri I-37A (brže eluirajući) i I-37B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); m/z =287 (M+1).

INTERMEDIJAR 38, 38AA, 38AB, 38BA i 38BB

Etil 4-cijano-5-etoksi-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-pirol-3-karboksilat i njegovi SS, SR, RS i RR izomeri

[0153]

[0154] U flakon koji sadrži I-12 (683 mg, 2.0 mmol) u MeOH (4 mL) na RT doda se natrijum metoksid (0.55 mL, 2.4 mmol, 25 tež.% u MeOH), i mešavina se meša na 65 °C 2 h. Reakcija se ostavi da se ohladi na RT zatim se gasi dodavanjem 1 M vod. rastvora KH2PO4i EtOAc. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta (EtOAc: EtOH 3:1) : heksan da se dobije racemski proizvod iz naslova I-38. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD-H kolona) da se dobiju izomeri I-38A (brže eluirajući) i I-38A (sporije eluirajući). Izomer I-38A se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® ADH kolona) da se dobiju izomeri I-38AA (brže eluirajući) i I-38AB (sporije eluirajući). Izomer I-38B se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD-H kolona) da se dobiju izomeri I-38BA (brže eluirajući) i I-38BB (sporije eluirajući).

[0155] Korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan za sintezu intermedijara I-37 ili I-38, pripremaju se sledeća jedinjenja iz Tabele 5

Tabela 5

INTERMEDIJAR 44

Metil 6-bromo-2,2-difluoro-5-oksoheksanoat

[0156]

[0157] U flakon koji sadrži etil 2,2-difluoro-5-oksoheksanoat (12.0 g, 61.8 mmol) u MeOH (30 mL) na 0 °C doda se u kapima brom (9.9 g, 61.8 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora natrijum tiosulfata i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se

4

prečišćava hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova I-44. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H).

INTERMEDIJAR 45

Metil 6-bromo-2,2-dimetil-5-oksoheksanoat

[0158]

[0159] Intermedijar I-45 priprema se korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan za sintezu intermedijara I-44, uz korišćenje metil 2,2-dimetil-5-oksoheksanoata kao polaznog materijala. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).

INTERMEDIJAR 46

Metil 5-bromo-2,2-dimetil-4-oksoheksanoat

[0160]

[0161] Intermedijar I-46 priprema se korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan za sintezu intermedijara I-7 uz korišćenje metil-4-bromo-2,2-dimetilheks-4-enoata kao polaznog materijala. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 5.1Hz, 3H), 1.24 (s, 6H).

INTERMEDIJAR 47

(R)-metil-2-{[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonilamino}-5-bromo-4-oksopentanoat [0162]

Korak A - (R)-metil-2-{[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonilamino}-4-bromopent-4-enoat.

[0163] U flakon koji sadrži (R)-2-({[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonil}amino)-4-bromopent-4-ensku kiselinu (1.9 g, 4.56 mmol) u MeOH (30 mL) na 0 °C doda se sulfuril dihlorid (62 mg, 0.46 mmol) u kapima. Dobijena mešavina se meša na RT 16 h zatim gasi dodavanjem vode. Mešaavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zas. vod. rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu da se dobije proizvod iz naslova. m/z = 430, 432 (M 1).

[0164] Korak B - (R)-metil-2-{[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonilamino}-5-bromo-4-oksopentanoat. U flakon koji sadrži (R)-metil2-({[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonil}amino)-4-bromopent-4-enoat (300 mg, 0.70 mmol) u mešavini DMF (3 mL)-voda (15 mL) na 0 °C doda se u porcijama N-bromosukcinimid (136 mg, 0.77 mmol). Dobijena mešavina se meša na RT 16 h zatim razblaži korišćenjem EtOAc (100 mL), ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu korišćenjem gradijenta EtOAc : petrol etra da se dobije proizvod iz naslova I-47 m/z = 446, 448 (M 1).

INTERMEDIJARI 48-52

[0165] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu intermedijara I-10 ili I-11, sledeća jedinjenja iz Tabele 6 pripremljena su od komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature. Racemski materijal se razdvoji korišćenjem hiralne SFC ili HPLC (kolona, vidi tabelu) da se dobiju izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući).

Tabela 6

INTERMEDIJARI 53-57

[0166] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu intermedijara I-32, sledeća jedinjenja iz Tabele 7 pripremljena su od komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature. Racemski materijal se razdvoji korišćenjem hiralne SFC ili HPLC (kolona, vidi tabelu) da se dobiju izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući).

Tabela 7

INTERMEDIJARI 58-59

[0167] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu intermedijara I-35, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 8. Racemski materijal se razdvoji korišćenjem hiralne SFC ili HPLC (kolona, vidi tabelu) da se dobiju izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući).

Tabela 8

INTERMEDIJARI 60-61

[0168] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu intermedijara I-24, sledeća jedinjenja iz Tabele 9 pripremljena su od komercijalnih polaznih reagenasa ili od jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 9

INTERMEDIJAR 62

Etil 3,3-dicijano-2-(5-(3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)-2-metilpropanoat

[0169]

[0170] U flakon u inertnoj atmosferi azota, koji sadrži I-19 (450 mg, 1.40 mmol) i XPhos prekatalizator 2. generacije (hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II), 220 mg, 0.28 mmol) u THF (16 mL) doda se (3-etoksi-3-oksopropil)cink(II) bromid (16.8 mL, 8.38 mmol, 0.5 M u THF). Dobijena mešavina se meša 6 h na 50 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova I-62.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H); m/z = 342 (M - 1). INTERMEDIJAR 63, 63A i 63B

Etil 3,3-dicijano-2-[1-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri

[0171]

Korak A - Metil 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Mešavina koja sadrži 1H-pirazol (5.2 g, 77 mmol), metil 2,2-dimetil-3-(toziloksi)propanoat (20 g, 69.8 mmol) i cezijum karbonat (29.6 g, 91 mmol) u DMF (70 mL) meša se u flakonu na 80 °C 48 h. Reakcija se zatim prekida dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 183 (M 1).

Korak B - Metil 3-[4-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1H-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropanoat. Mešavina koja sadrži metil 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (3.6 g, 19.76 mmol) i etil 2-hloro-2-oksoacetat (10 mL, 89 mmol) meša se u flakonu 24 h na 100 °C. Reakciona mešavina se zatim gasi dodavanjem ledene vode. pH se podesi na pH 8 dodavanjem NaHCO3. Dobijena mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 283 (M 1).

Korak C - Etil 3,3-dicijano-2-[1-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1H-pirazol-4-il]akrilat. Flakon koji sadrži metil 3-[4-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1H-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropanoat (1.4 g, 4.96 mmol), malononitril (1.31 g, 19.84 mmol) i piperidin (84 mg, 0.99 mmol) u EtOH (10 mL) meša se na RT 16 h. Mešavina se koncentruje u vakuumu i rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 331 (M 1).

Korak D - Etil 3,3-dicijano-2-[1-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpropanoat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 3,3-dicijano-2-[1-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1H-pirazol-4-il]akrilat (1.4 g, 4.24 mmol) i litijum hlorid (0.36 g, 8.48 mmol) u THF (40 mL) na 0 °C dodaje se u kapima metilmagnezijum bromid (8.5 mL, 8.5 mmol, 1M u THF). Dobijena mešavina se meša 1 h na 0 °C, zatim se reakcija gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije racemski proizvod iz naslova I-63. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD-H) da se dobiju izomeri I-63A (brže eluirajući) i I-63B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); m/z = 347 (M 1).

INTERMEDIJAR 64

Etil 3,3-dicijano-2-[2-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-4-il]-2-metilpropanoat [0172]

Korak A - Metil 4-amino-2,2-dimetil-4-oksobutanoat. U flakon koji sadrži 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutansku kiselinu (5 g, 31.2 mmol) u DCM (50 mL) na 0 °C dodaju se oksalil hlorid (15 mL, 171 mmol) i kap DMF. Dobijena mešavina se meša 3 h na RT. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se rastvori u THF (20 mL), i doda u rastvor amonijak hidrata (28%, 20 mL) u THF (20 mL) na 0 °C. Dobijena mešavina se meša 15 min na 0 °C zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se rastvori u EtOAc, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova.

1

Korak B - Metil 3-[4-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat. Flakon koji sadrži metil 4-amino-2,2-dimetil-4-oksobutanoat (4 g, 25.1 mmol), etil 4-bromo-2-metil-3-oksobutanoat (6.7 g, 30.2 mmol) i srebro trifluorometansulfonat (6.78 g, 26.4 mmol) u EtOAc (50 mL) meša se na 90 °C 4 h. Reakciona mešavina se ohladi i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Metil 3-[4-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-[4-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat (1.2 g, 4.24 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C doda se u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (5.08 mL, 5.08 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C zatim se doda rastvor N-bromosukcinimida (0.98 g, 5.51 mmol) u THF (5 mL) i mešavina se meša 30 min na 0 °C. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak D - Etil 3,3-dicijano-2-[2-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-4-il]-2-metilpropanoat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-[4-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)oksazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat (750 mg, 2.07 mmol) i malononitril (684 mg, 10.35 mmol) u DMSO (100 mL) na 15 °C doda se kalijum karbonat (715 mg, 5.18 mmol) u porcijama. Dobijena mešavina se meša 1 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova I-64. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 9H); m/z = 348 (M 1).

INTERMEDIJAR 65, 65A i 65B

1 1

Etil 3,3-dicijano-2- [2-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)tiazol-4-il]-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri

[0173]

Korak A - Metil 4-amino-2,2-dimetil-4-tioksobutanoat. U flakon koji sadrži metil 4-amino-2,2-dimetil-4-oksobutanoat (5.1 g, 32.0 mmol), u THF (200 mL) na 0 °C doda se fosfor pentasulfid (21.4 g, 96 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakciona mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Metil 3-[4-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat. Flakon koji sadrži metil 4-amino-2,2-dimetil-4-tioksobutanoat (1.65 g, 9.42 mmol) i etil 4-bromo-2-metil-3-oksobutanoat (3.50 g, 9.42 mmol) u EtOH (20 mL) meša se na 50 °C 30 min. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%). Rezidua se razblaži korišćenjem EtOAc i ispere zas. vod. rastvorom NaHCO3, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 300 (M 1).

Korak C - Metil 3-[4-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-[4-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat (1.87 g, 6.25 mmol) u THF (40 mL) na 0 °C doda se u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (6.87 mL, 6.87 mmol, 1M u THF). Dobijena mešavina se meša na 0 °C 30 min, zatim se doda rastvor N-bromosukcinimida (1.223 g, 6.87 mmol) u THF (4 mL). Dobijena mešavina se meša na 0 °C još 30 min, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z =378, 380 (M 1).

1 2

Korak D - Etil 3,3-dicijano-2-[2-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)tiazol-4-il]-2-metilpropanoat. U flakon koji sadrži metil 3-[4-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanoat (560 mg, 1.48 mmol) i malononitril (489 mg, 7.40 mmol) u DMSO (20 mL) na 15 °C doda se kalijum karbonat (511 mg, 3.70 mmol). Dobijena mešavina se meša 1 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-65. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® IF) dajući izomer I-65A (brže eluirajući) i izomer I-65B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 9H); m/z = 364 (M 1).

INTERMEDIJAR 66, 66A i 66B

Metil 2-(1,1-dicijano-3-etoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat i njegovi S i R izomeri

[0174]

Korak A - 2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat. Flakon koji sadrži metil 3-amino-4-hidroksibenzoat (5.0 g, 29.9 mmol), i dietil 2-metilmalonat (15.6 g, 90 mmol) meša se na 160 °C 8 h. Ovome se doda 4-metilbenzensulfonska kiselina (1.0 g, 5.98 mmol). Dobijena mešavina se meša još 10 h na 160 °C zatim filtrira. Filtrat se nanese na hromatografsku silika-gel kolonu uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 278 (M 1).

Korak B - Metil 2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat. U flakon koji sadrži metil 2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat (3 g, 10.82 mmol) u THF (100 mL) na 0 °C doda se litijum bis(trimetilsilil)amid (14.1 mL, 14.10 mmol, 1M u THF). Dobijena mešavina se meša 15 min na 0 °C zatim se doda rastvor N-bromosukcinimida (2.89 g, 16.23 mmol) u THF (10 mL). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C zatim gasi

1

dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 356, 358 (M 1).

Korak C - Metil 2-(1,1-dicijano-3-etoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat. U flakon koji sadrži metil 2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]oksazol-5-karboksilat (1.5 g, 4.21 mmol) i malononitril (1.39 g, 21.06 mmol) u DMSO (40 mL) na 15 °C doda se kalijum karbonat (1.46 g, 10.53 mmol) u porcijama. Dobijena mešavina se meša 1 h na RT, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije racemski I-66. Racemski materijal se razlaže korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® ID) da se dobije izomer I-66A (brže eluirajući) i izomer I-66B (sporije eluirajući)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 342 (M 1).

INTERMEDIJAR 67

Metil 2-(1,1-dicijano-3-etoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat [0175]

Korak A - Metil 2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat.

Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-amino-4-merkaptobenzoat hidrohlorid (8.4 g, 38.20 mmol) i etil 2-cijanopropanoat (4.9 g, 38.20 mmol) meša se 2 h na 120 °C. Reakcija se gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečišćava hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-50%).

1 4

Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 294 (M 1).

Korak B - Metil 2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 2-(1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat (457 mg, 1.56 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor litijum bis(trimetilsilil) amida (1.56 mmol, 1.56 mL, 1 M u THF). Mešavina se meša 15 min na 0 °C pre nego što joj se doda N-bromosukcinimid (305 mg, 1.714 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečišćava hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 372, 374 (M 1).

Korak C - Metil 2-(1,1-dicijano-3-etoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat. U flakon koji sadrži metil 2-(2-bromo-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)benzo[d]tiazol-5-karboksilat (269 mg, 0.72 mmol) i malononitril (286 mg, 4.34 mmol) u DMSO (5 mL) na 15 °C doda se kalijum karbonat (300 mg, 2.17 mmol). Dobijena mešavina se meša 1 h na RT, zatim se reakciona mešavina gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 358 (M 1).

INTERMEDIJAR 68

Metil 2-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat [0176]

1

Korak A - (4-bromocikloheksil)metanol. U flakon koji sadrži LiAlH4(5.6 g, 148 mmol) u THF (200 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor etil 4-bromocikloheksan karboksilata (31.2 g, 133 mmol) u THF (50 mL). Dobijena mešavina se meša na 0 °C 1 h. Reakciona mešavina se polako gasi dodavanjem vode (5.6 mL) na 0 °C. Zatim se ovome dodaju natrijum hidroksid (15%, 5.6 mL) i voda (16.8 mL). Dobijena mešavina se meša 15 min. Doda joj se anhidr. MgSO4. Dobijena mešavina se meša 15 min, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova.

Korak B - [(4-bromocikloheksil)metoksi](tert-butil)dimetilsilan. U flakon koji sadrži (4-bromocikloheksil)metanol (25.1 g, 130 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilan (21.6 g, 143 mmol) u DMF (100 mL) na 0 °C doda se u porcijama imidazol (11.5 g, 169 mmol). Dobijena mešavina se meša 3 h na RT. Reakcija se zatim gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Metil 2-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-2-oksoacetat.

Flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži opiljke magnezijuma (0.79 g, 32.5 mmol), nekoliko kapi [(4-bromocikloheksil)metoksi](tert-butil)dimetilsilana i jod (0.21 g, 0.81 mmol) u dietil etru (5 mL) greje se do refluksa. U reakciju se u kapima dodaje rastvor [(4-bromocikloheksil)metoksi](tert-butil)dimetilsilana (5 g, 16.27 mmol) u dietil etru (40 mL) tokom približno 1.5 h, uz održavanje reakcione mešavine na refluksu. Reakcija se meša na refluksu još 1 h zatim ohladi na RT. Ova reakciona mešavina se doda u kapima u flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži dimetil oksalat (2.50 g, 21.15 mmol) u mešavini dietil etar (30 mL) - THF (50 mL) na 0 °C. Dobijena mešavina se meša 2 h na RT. Reakcija se zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem dietil etra (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.88 (m, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.70-1.25 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 10H), 0.07-0.05 (m, 6H).

Korak D - Metil 2-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-3,3-dicijanoakrilat. U flakon se stave metil 2-(4-{[(tert-

1

butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-2-oksoacetat (2.7 g, 8.59 mmol), malononitril (1.13 g, 17.17 mmol), 3-aminopropanska kiselina (0.23 g, 2.58 mmol) i voda (20 mL). Dobijena mešavina se meša 15 min na RT pre nego što joj se doda etanol (20 mL) i mešavina se meša na RT još 2 h. Reakcija se zatim prekida dodavanjem zasićenog rastvora soli i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak E - Metil 2-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 2-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-3,3-dicijanoakrilat (2.2 g, 6.07 mmol) i litijum hlorid (0.77 g, 18.20 mmol) u THF (30 mL) na 0 °C doda se metilmagnezijum bromid (4.1 mL, 12.14 mmol, 3M u dietil etru) u kapima. Dobijena mešavina se meša 1 h na 0 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. NaSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova I-68. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34-4.30 (m, 1H), 3.83-3.82 (brs, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.15-0.80 (m, 13H), 0.06-0.04 (m, 6H); m/z = 377 (M - 1).

INTERMEDIJAR 69, 69A i 69B

Etil 3,3-dicijano-2-(3-cijanofenil)-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri

[0177]

Korak A - Etil 2-bromo-2-(3-bromofenil)propanoat. Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-(3-bromofenil)propanoat (21 g, 73.5 mmol), N-bromosukcinimid (15.7 g, 88 mmol) i azodiizobutironitril (1.2 g, 7.35 mmol) u tetrahlorometanu (300 mL) meša se na 80 °C 1.5 h. Reakciona mešavina se ohladi na RT, gasi dodavanjem zas. vod. rastvora natrijum bisulfata, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše

1

preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Etil 2-(3-bromofenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži malononitril (1.24 g, 18.8 mmol) u DMF (30 mL) na 0 °C doda se u porcijama natrijum hidrid (0.56 g, 14.1 mmol, 60%). Mešavina se meša 30 min na 0 °C pre dodavanja etil 2-bromo-2-(3-bromofenil)propanoata (3.5 g, 9.37 mmol). Dobijena mešavina se meša 1 h na 0 °C, zatim gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-50%) da se dobije jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Korak C - Etil 3,3-dicijano-2-(3-cijanofenil)-2-metilpropanoat Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-(3-bromofenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat (2.5 g, 7.39 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (0.82 g, 1.479 mmol), cink cijanid (1.13 g, 9.61 mmol), cink (0.24 g, 3.70 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hloroformski adukt (0.76 g, 0.739 mmol) u DMA (25 mL) meša se 16 h na 120 °C. Mešavina se ohladi na RT, gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-50%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-69.

Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (Chiralcel OJ-H) dajući izomer I-69A (brže eluirajući) i izomer I-69B (sporije eluirajući)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.57 (m, 4H), 4.49 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 266 (M-1).

INTERMEDIJAR 70A

Etil 3,3-dicijano-2-(4-cijanofenil)-2-metilpropanoat

[0178]

1

[0179] Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži I-21A (320 mg, 1.00 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (50 mg, 0.09 mmol), cink u prahu (32 mg, 0.49 mmol), cink cijanid (150 mg, 1.29 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)-hloroformski adukt (60 mg, 0.06 mmol) u DMA (10 mL) meša se 2 h na 120 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-20%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-70A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 266 (M - 1).

INTERMEDIJAR 71, 71A i 71B

Metil 3,3-dicijano-2-(5-cijanopiridin-2-il)-2-metilpropanoat i njegovi S i R izomeri [0180]

Korak A - Etil 2 (5-bromopiridin-2-il)propanoat. U flakon koji sadrži etil 2-(5-bromopiridin-2-il)acetat (4 g, 16.39 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C dodaje se u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (18.2 mL, 18.7 mmol, 1 M u THF). Dobijeni rastvor se meša na 0 °C 30 min, i doda se jodometan (2.3 g, 16.20 mmol). Dobijeni rastvor se meša 2 h na RT zatim gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Etil 2-(5-cijanopiridin-2-il)propanoat. Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-(5-bromopiridin-2-il)propanoat (3.8 g, 14.72 mmol), dicijanocink (2.25 g, 19.14 mmol), cink (0.48 g, 7.36 mmol), tris(dienzilidenaceton) dipaladijum-hloroformski adukt (1.52 g, 1.472 mmol) i 1,1'-ferocenbis (difenilfosfin) (1.63 g, 2.94 mmol) u DMA (30 mL) meša se na 120 °C 2 h. Mešavina se ohladi,

1

razblaži mešavinom DCM /MeOH (1/1) (100 mL). Čvrsta supstamca se isfiltrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidui se doda voda i mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Etil 2-bromo-2-(5-cijanopiridin-2-il)propanoat. Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-(5-cijanopiridin-2-il)propanoat (2.5 g, 12.24 mmol), N-bromosukcinimid (2.83 g, 15.91 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (0.20 g, 1.22 mmol) u karbontetrahloridu (25 mL) meša se 4 h na 80 °C. Reakcija se ohladi, gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem DCM (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak D - Etil 3,3-dicijano-2-(5-cijanopiridin-2-il)-2-metilpropanoat. U flakon koji sadrži natrijum hidrid (0.28 g, 7.06 mmol) u DMF (12 mL) na 0 °C, u kapima se doda rastvor malononitrila (0.47 g, 7.06 mmol) u DMF (2 mL). Mešavina se meša 15 min na 0 °C, zatim se doda etil 2-bromo-2-(5-cijanopiridin-2-il)propanoat (1.0 g, 3.53 mmol). Reakciona mešavina se meša 2 h na 0 °C. Reakcija se gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-71.

Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® AS-H) dajući izomer I-71A (brže eluirajući) i izomer I-71B (sporije eluirajući).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 269 (M 1).

INTERMEDIJAR 72

Etil 3,3-dicijano-2-(6-cijanopiridin-2-il)-2-metilpropanoat

[0181]

11

[0182] Flakon prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, koji sadrži I-52 (197 mg, 1.68 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hloroformski adukt (145 mg, 0.14 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (155 mg, 0.28 mmol) i cink (45.7 mg, 0.698 mmol), u DMA (15 mL) meša se 90 min na 120 °C. Reakcija se ohladi na RT, gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova I-72.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 269 (M 1).

INTERMEDIJAR 73

Etil 3,3-dicijano-2-ciklopropil-2-[4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-2-il]propanoat

[0183]

Korak A - Etil 3-amino-2-ciklopropil-3-oksopropanoat. U flakon koji sadrži etil 2-cijano-2-ciklopropilacetat (20 g, 131 mmol) i hlorotrimetilsilan (28.4 g, 261 mmol) doda se voda (4.7 mL, 261 mmol) u kapima na 0 °C. Dobijena mešavina se meša 5 h na RT. Reakciona mešavina se podeli u dva sloja i supernatant se odlije. Ovome se doda heksan (100 mL) i supernatant se ponovo odlije. Vodeni sloj se neutralizuje dodavanjem zas. vod. rastvora NHCO3na 0 °C. ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se ispere heksanom i suši da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Metil 3-(2-(1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)oksazol-4-il)-2,2-dimetil propanoat. Flakon koji sadrži etil 3-amino-2-ciklopropil-3-oksopropanoat (4.7 g, 27.4 mmol), metil 5-bromo-2, 2-dimetil-4-oksopentanoat (5.0 g, 21.09 mmol) i srebro (I) trifluorometansulfonat (5.96 g, 23.20 mmol) u EtOAc (10 mL) meša se 16 h na 80 °C. Dobijena mešavina se filtrira i čvrsta supstanca se ispira korišćenjem EtOAc. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Metil 3-[2-(1-bromo-1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)oksazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-[2-(1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)oksazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoat (3.4 g, 10.99 mmol) u THF (60 mL) na 0 °C doda se u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (13.19 mL, 13.19 mmol, 1M u THF). Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C pre nego što joj se doda rastvor 1-bromopirolidin-2,5-diona (2.93 g, 16.49 mmol) u THF (30 mL) na 0 °C. Dobijena mešavina se meša 30 min na 0 °C zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova Korak D - Etil 3,3-dicijano-2-ciklopropil-2-[4-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)oksazol-2-il]propanoat. U flakon koji sadrži metil 3-[2-(1-bromo-1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)oksazol-4-il]-2,2-dimetilpropanoat (840 mg, 2.16 mmol) i malononitril (858 mg, 12.98 mmol) u DMSO (5 mL) na 15 °C doda se kalijum karbonat (897 mg, 6.49 mmol) u porcijama. Dobijena mešavina se meša 1.5 h na 15 °C zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira, i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverznofaznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova I-73. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.66- 0.57 (m, 2H).; m/z = 374 (M 1).

INTERMEDIJAR 74, 74A i 74B

Metil 4-(1,1-dicijano-3-metoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)pikolinat i njegovi S i R izomeri

[0184]

Korak A - Metil 4-(2-metoksi-2-oksoetil)pikolinat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 2-(2-bromopiridin-4-il)acetat (2.0g, 8.69 mmol), paladijum(II) acetat (0.46 g, 2.09 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (2.31 g, 4.17 mmol) u DMF (44 ml) doda se N,N-diizopropiletilamin (7.59 ml, 43.5 mmol) u MeOH (31.7 ml, 782 mmol). Flakon se ispere korišćenjem CO i meša 4 h pod pritiskom CO od 1 atm (balon). Reakcija se gasi dodavanjem EtOAc i filtrira. Organski slojevi se kombinuju, isperu vodom i zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : heksan (0-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Metil 4-(1-metoksi-1-oksopropan-2-il)pikolinat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži litijum bis(trimetilsilil)amid (5.26 mL, 5.26 mmol, 1M u THF) na 0 °C polako se doda rastvor metil 4-(2-metoksi-2-oksoetil)pikolinata (1.1g, 5.26 mmol) u THF (10 mL), što je praćeno metil jodidom (0.329 ml, 5.26 mmol). Dobijena mešavina se meša na 0 °C 45 min, zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc: heksana (0-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Metil 4-(2-bromo-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)pikolinat. U flakon koji sadrži metil 4-(1-metoksi-1-oksopropan-2-il)pikolinat (600 mg, 2.15 mmol) u MeCN (13 mL) doda se magnezijum perhlorat (316 mg, 1.42 mmol). Mešavina se meša 5 min na RT pre nego što joj se doda N-bromosukcinimid (928 mg, 5.16 mmol). Mešavina se meša na RT 2 dana, zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se rastvori u EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, isperu vodom, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:heksana da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak D - Metil 4-(1,1-dicijano-3-metoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)pikolinat. U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži natrijum hidrid (53.7 mg, 1.34 mmol, 60 tež.%) u DMF (5 mL) na 0 °C doda se u kapima rastvor malononitrila (89 mg, 1.343 mmol) u DMF (5 mL), zatim rastvor metil 4-(2-bromo-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)pikolinata (390 mg, 1.03 mmol) u DMF (5 mL). Reakcija se ostavi da

11

se zagreje na RT i meša 1 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:heksana (0-100%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova I-74. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK®IC) dajući izomer I-74A (brže eluirajući) i izomer I-74B (sporije eluirajući).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ2.033(s, 3H), 3.820(s, 3H), 4.015(s, 3H), 4.539(s, 1H), 7.454-7.478(d, 1H), 8.103-8.108(s, 1H), 8.820-8.839(d, 1H), m/z = 288 (M+1).

INTERMEDIJAR 75A

Metil 3,3-dicijano-2-ciklopropil-2- [4-(3-etoksi-3-oksopropil)fenil] propanoat

[0185]

Korak A - Metil 2-(4-bromofenil)-3,3-dicijano-2-ciklopropilpropanoat

[0186] U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži 1,4-dibromobenzen (4.82 g, 20.43 mmol) u THF (60 mL) na -70 °C doda se u kapima sec-butillitijum (17.0 mL, 22.14 mmol). Mešavina se meša 30 min na -70 °C pre nego što joj se u kapima doda rastvor metil 3,3-dicijano-2-ciklopropilakrilata (3 g, 17.03 mmol) u THF (20 mL) na -70 °C. Dobijena mešavina se meša 30 min na RT, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-40%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® AD-H) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 1H); m/z= 331, 333 (M - 1).

Korak B metil 3,3-dicijano-2-ciklopropil-2-[4-(3-etoksi-3-oksopropil)fenil] propanoat.

[0187] U flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 2-(4-bromofenil)-3,3-dicijano-2-ciklopropilpropanoat, izomer A (300 mg, 0.900 mmol) i Xphos prekatalizator druge generacije (hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II), 142 mg, 0.180 mmol) u THF (10 mL) doda se (3-etoksi-3-oksopropil)cink(II) bromid (10.8 mL, 5.40 mmol). Dobijena mešavina se meša na 50 °C 6 h. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-40%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-75A.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.78 (m, 3H), 0.50-0.41 (m, 1H); m/z = 353 (M -1).

INTERMEDIJAR 76A

Metil (E)-3-(4-(1,1-dicijano-3-etoksi-2-metil-3-oksopropan-2-il)fenil)akrilat

[0188]

[0189] Flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-(4-hlorofenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat (Intermedijar 2A u WO 2016/081668) (500 mg, 1.80 mmol), metil akrilat (325 µl, 3.61 mmol), tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborat (52.4 mg, 0.181 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (42.2 mg, 0.045 mmol) i dicikloheksilmetilamin (464 µl, 2.168 mmol) u dioksanu (9 mL) meša se 2 h na 100 °C. Reakcija se ohladi, gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-76A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z = 327 (M+1).

11

INTERMEDIJAR 77

Etil 2-{4-[3-(tert-butoksi)-3-oksopropil]-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-dicijano-2-metilpropanoat

[0190]

Korak A - tert-butil 3-(1H-imidazol-4-il)akrilat. U flakon koji sadrži 1H-imidazol-4-karbaldehid (10 g, 104 mmol) i tert-butil 2-(dietoksifosforil)acetat (39.4 g, 156 mmol) u DMF (100 mL) na 0 °C doda se u porcijama natrijum hidrid (4.99 g, 208 mmol, 60 tež.%). Dobijena mešavina se meša 3 h na 95 °C zatim ohladi na RT i gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu vodom i zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc: petrol etra (0-80%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - tert-butil 3-(1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il)akrilat. U flakon koji sadrži tert-butil 3-(1H-imidazol-4-il)akrilat (9.3 g, 43.1 mmol) i kalijum karbonat (11.9 g, 86 mmol) u DMF (100 mL) na 0 °C u kapima se doda 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (10.1 g, 64.6 mmol). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT zatim gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu vodom i zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (10-60%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - tert-butil 3-[1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il]propanoat. U flakon koji sadrži tert-butil 3-(1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il)akrilat (10 g, 31.8 mmol) u MeOH (100 mL) doda se paladijum na ugljeniku (vlažan, 1.5 g, 10%) na RT. Flakon se vakumira i ispere tri puta azotom, zatim spere vodonikom. Mešavina se meša 4 h na RT u atmosferi vodonika (1.5 atm). Mešavina se filtrira i rezidua ispere korišćenjem MeOH. Filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova.

11

Korak D - tert-butil 3-[2-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il]propanoat. U flakon koji sadrži tert-butil 3-[1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il]propanoat (8.5 g, 26.9 mmol) u DCM (100 mL) na -40 °C doda se u kapima etil 2-hloro-2-oksoacetat (11.0 g, 81 mmol) što je praćeno dodavanjem u kapima N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (10.4 g, 81 mmol) na -40 °C. Mešavina se meša 6 h na RT, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje korišćenjem DCM (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (10-60%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak E - Etil 2-[4-(3-tert-butoksi-3-oksopropil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-2-il]-3,3-dicijanoakrilat. U flakon koji sadrži tert-butil 3-[2-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il]propanoat (2.0 g, 4.80 mmol), malononitril (1.59 g, 24.01 mmol) u hloroformu (20 mL) na RT doda se aluminijum oksid (4.9 g, 48.0 mmol). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT, zatim filtrira i rezidua se ispere korišćenjem DCM. Filtrat se razblaži zas. vod. rastvorom NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem DCM (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (10-60%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak F - Etil 2-{4-[3-(tert-butoksi)-3-oksopropil]-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-dicijano-2-metilpropanoat. Flakon, pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil 2-{4-[3-(tert-butoksi)-3-oksopropil]-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-2-il}-3,3-dicijanoakrilat (550 mg, 1.18 mmol) i litijum hlorid (100 mg, 2.37 mmo) u THF (10 mL) meša se 30 min na 0 °C pre dodavanja metilmagnezijum hlorida (0.51 mL, 1.54 mmol, 3M u THF) u kapima, na 0 °C. Mešavina se meša 2 h na 0 °C, zatim gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-50%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-77. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.29-4.09 (m,

11

2H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 479 (M - 1).

INTERMEDIJAR 78A

Etil 2-(4-(2-(tert-butoksi)-2-oksoetil)fenil)-3,3-dicijano-2-metilpropanoat

[0191]

[0192] Fiola za rad pod mikrotalasima, u inertnoj atmosferi azota, koja sadrži I-21A (500 mg, 1.56 mmol), (2-(tert-butoksi)-2-oksoetil)cink(II) bromid (4.05 g, 15.57 mmol), tetrakis(dibenzilidenaceton)dipaladijum (179 mg, 0.16 mmol) i tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborat (181 mg, 0.62 mmol) u THF (15 mL) meša se 1 h na RT i zatim zrači mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-20%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-78A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.41-7.33 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 355 (M - 1).

INTERMEDIJAR A1

6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-karboksiimidamid

[0193]

Korak A - 6-hloro-1H-indazol: Sirćetni anhidrid (10.0 mL, 106 mmol) se doda u kapima u rastvor benzena (110 mL) koji sadrži 5-hloro-2-metilanilin (5.0 g, 35.3 mmol) i kalijum acetat (3.8 g, 38.7 mmol) na RT. Posle 10 minuta reakciona mešavina se greje na 80 °C. Dodaje se tert-butil nitrit (6.99 mL, 90%, 53.0 mmol) tokom 20 minuta. Reakciona mešavina se drži na 80 °C preko noći, zatim se ohladi na RT i

11

koncentruje. Rezidua se rastvori u MeOH i meša 10 minuta. Rastvor se koncentruje i rezidui se dodaju MeOH (175 mL), THF (30 mL), voda (60 mL) i LiOH monohidrat (8 g, 195 mmol). Rastvor se zatim meša preko noći na RT. Rastvor se zatim koncentruje i rezidua raspodeli između EtOAc i 0.5 M vod. rastvora NaOH. Vodena faza se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2X). Kombinovani organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju dajući navedeni proizvod. Materijal se koristi u Koraku B bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.20 (br s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.75-7.70 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H). m/z = 153 (M+1).

Korak A alternativno - 6-hloro-1H-indazol. Rastvor DMA (250 mL) koji sadrži 4-hloro-2-fluorobenzaldehid (50 g, 315 mmol) i hidrazin monohidrat (230 mL, 4730 mmol) meša se 30 minuta na RT. Rastvor se zatim meša na 100 °C 17 sati. Reakciona mešavina, koja je u vidu guste bele suspenzije, ohladi se na RT. Čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom dajući proizvod iz naslova. Korak B - 6-hloro-3-jodo-1H-indazol. Rastvor MeCN (250 mL) koji sadrži intermedijar iz Koraka A (6.14 g, 40.2 mmol) i NIS (9.33 g, 41.4 mmol) greje se na 60 °C 3 sata. Reakcioni rastvor se ohladi na RT i koncentruje do zapremine od približno 70 mL. Reakcija se razblaži vodom, suspenzija se meša 10 minuta i zatim filtrira. Čvrsta supstanca se suši na vazduhu na filteru dajući navedeni proizvod. Materijal se koristi u Koraku C bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 1.52 (br s, 1 H); 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H). m/z = 279.0 (M+1).

Korak C - 6-hloro-1H-indazol-3-karbonitril. Rastvor DMA (48 mL) koji sadrži intermedijar iz Koraka B (4.0 g, 14.36 mmol), cink u prahu (113 mg, 1.72 mmol), cink cijanid (1.01 g, 8.86 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (318 mg, 0.58 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (263 mg, 0.29 mmol) greje se na 120 °C 45 minuta. Rastvor se ohladi na RT i raspodeli između EtOAc i 0.5M vod. rastvora HCl. Organska faza se ispere u dve promene 0.5M vod. rastvora HCl i zasićenog rastvora soli. Organska faza se zatim suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta heksani/EtOAc da se dobije navedeni proizvod. 1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); m/z = 178.1 (M+1).

11

Korak D - 6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-karbonitril.

Rastvor acetonitrila (450 mL) koji sadrži intermedijar iz Koraka C (30 g, 169 mmol), kalijum karbonat (116.6 g, 844 mmol) i 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-jodobutan (97.2 g, 354.7 mmol) refluktuje se 36 sati. Rastvor se ohladi na RT i raspodeli između EtOAc i vode. Organska faza se koncentruje i sirovi materijal se filtrira kroz jastuče od silikagela uz korišćenje 10% EtOAc/heptana kao eluenta. Izolovani materijal se zatim rekristalizuje iz heptana dajući navedeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 7.87-7.80 (m, 2H); 7.40 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); 4.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.95-2.78 (m, 2H). m/z = 324.1 (M+1).

Korak E - 6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-karboksiimidamid.

Trimetilaluminijum (23.17 mL, 46.3 mmol, 2.0 M u toluenu) doda se u kapima u suspenziju amonijum hlorida (2.49 g, 46.5 mmol) u 69 mL toluena na 0 °C. Ratsvor se meša na RT 3 sata, zatim doda intermedijaru iz Koraka D (3.0 g, 9.27 mmol) i greje na 110 °C 6 sati. Mešavina se ohladi na RT i sipa preko mešavine silika-gela i MeOH. Posle mešanja u trajanju od 1.5 h suspenzija se filtrira i filtrat koncentruje dajući I-A1.

1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H); 4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.01-2.78 (m, 2H); m/z = 341.1 (M+1).

INTERMEDIJAR A2

1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid

[0194]

Korak A - 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril.

U flakon koji sadrži 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (5 g, 34.7 mmol) u acetonitrilu (75 mL) dodaju se 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-jodobutan (9.82 mL, 69.4 mmol) i kalijum karbonat (24.0 g, 173 mmol). Reakcija se meša na 45 °C 18 sati, zatim ohladi na RT, razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u

12

vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:heksana (0-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid U flakon koji sadrži 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (5.1 g, 17.7 mmol) u MeOH (11 mL) na RT doda se NaOMe (1.34 g, 24.7 mmol). Mešavina se meša na RT 3 h pre dodavanja sirćetne kiseline (4.05 mL, 70.7 mmol), što je praćeno dodavanjem amonijum hlorida (1.23 g, 23.0 mmol). Dobijena gusta suspenzija se greje na 65 °C 4 h zatim ohladi na RT, gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje gradijenta (EtOAc:MeOH 10:1):heksana da se dobije jedinjenje iz naslova I-A2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 3H), 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 19.1, 6.9 Hz, 2H); m/z=308 (M+1).

[0195] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za pripremanje Intermedijara A1 i A2, sledeća jedinjenja iz Tabele 10 pripremljena su od komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 10

INTERMEDIJAR A35

6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid [0196]

12

Korak A - 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril.

Korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su opisani u I-A1, koraci C i D, jedinjenje iz naslova se priprema, uz upotrebu 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina kao polaznog materijala. m/z = 291 (M+1).

Korak B - 3-cijano-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oksid. U flakon koji sadrži 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (6.3 g, 21.8 mmol) i 3-hloroperbenzoevu kiselinu (22 g, 98 mmol) doda se sirćetna kiselina (50 mL). Dobijena mešavina se meša na 80 °C 8 h pre nego što se mešavina ohladi na RT i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se rastvori u 250 mL mešavine heksan : EtOAc u odnosu 2:1 i pH se podesi na pH 7 dodavanjem zas. vod. rastvora K2CO3. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc : petrol etra: NH3(2M u MeOH) (0-20%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 307 (M+1).

Korak C - 6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril. U flakon koji sadrži 3-cijano-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oksid (1.9 g, 1.2 mmol) doda se fosfor (V) oksihlorid (6.9 mL, 74 mmol). Dobijena mešavina se meša na 80 °C 5 h. Mešavina se razblaži u 250 mL mešavine heksan : EtOAc u odnosu 2:1 i pH se podesi na pH 7 dodavanjem zas. vod. rastvora K2CO3. Dobijeni rastvor se ekstrahuje mešavinom heksan : EtOAc u odnosu 2:1 (3X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silikagelu uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 325 (M+1).

Korak D - 6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid. Trimetilaluminijum (19.9 mL, 39.8 mmol, 2.0 M u toluenu) doda se u kapima u suspenziju amonijum hlorida (2.1 g, 39.8 mmol) u 24 mL toluena na 0 °C. Rastvor se zatim meša na RT 3 sata, zatim doda u 6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (2.6 g, 8.0 mmol) i greje na 75 °C preko noći. Reakciona mešavina se ohladi na RT, i gasi dodavanjem MeOH:DCM (1:1) i silicijuma. Posle 3 sata mešanja suspenzija se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova I-A35. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (br, 3H), 4.76 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H); m/z = 342 (M+1).

[0197] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za pripremanje Intermedijara I-A35, sledeća jedinjenja iz Tabele 7 pripremljena su od komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 11

INTERMEDIJAR A38

6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid

[0198]

Korak A - 6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril.

Korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su oni koji su opisani za intermedijar I-35 Korak A do C, pripremljeno je jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 4H); m/z =288 (M+1).

12

Korak B - 6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril:

U rastvor koji sadrži 6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (800 mg, 2.77 mmol) u THF (10 mL) doda se bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (195 mg, 0.28 mmol) Dobijeni rastvor se meša na RT 30 min. Doda se dimetilcink (8.31 mL, 8.31 mmol, 1 M u THF) i dobijena mešavina se meša 16 sati na RT. Reakcija se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc:petrol etra (0-30%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 269 (M+1).

Korak C - 6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid. Trimetilaluminijum (4.0 mL, 8.0 mmol, 2.0 M u toluenu) dodaje se u kapima u suspenziju amonijum hlorida (570 mg, 10.6 mmol) u 10 mL toluena ohlađenog na 0 °C. Rastvor se zatim meša na RT 1 sat. U ovaj rastvor se doda 6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril (270 mg, 1.00 mmol) i dobijena mešavina se greje na 100 °C 2 h. Reakciona mešavina se ohladi na 0 °C, i gasi dodavanjem mešavine MeOH:DCM (1:1). Posle 1 sata mešanja suspenzija se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se razblaži u EtOAc i pH se podesi na pH 10 dodavanjem 1 M NaOH (vodeni rastvor). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova I-A38. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (br, 3H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H); m/z = 286 (M+1).

INTERMEDIJAR A39

1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksiimidamid [0199]

12

[0200] Jedinjenje iz naslova priprema se korišćenjem protokola objavljenog u WO 2015-004105-A1.

INTERMEDIJAR A40

1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-karboksiimidamid

[0201]

[0202] Flakon pod azotom koji sadrži I-A15 (1.0 g, 2.95 mmol) i paladijum na ugljeniku (1.0 g, 10 tež.%) u MeOH (50 mL), pročisti se vodonikom. Mešavina se meša na RT 0.5 h u atmosferi vodonika (∼2 atm). Čvrsta supstanca se isfiltrira i ispere korišćenjem MeOH (3X). Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na C18 koloni uz korišćenje acetonitrila:vode:0.1% trifluorosirćetne kiseline, (20%-40%) da se dobije jedinjenje iz naslova I-A40. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40-9.30 (br, 4H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.92 (s, 2H); m/z = 269 (M+1).

INTERMEDIJAR A41

6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-karboksiimidamid

[0203]

Korak A - 6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-karbonitril. U flakon koji sadrži 6-hloro-1H-indazol-3-karbonitril (1.0 g, 5.63 mmol) i ciklopentilmetil 4-metilbenzensulfonat (1.9 g, 7.32 mmol) u DMF (10 mL), doda se kalijum fosfat (2.4 g, 11.26 mmol) i dobijena mešavina se meša 16 h na 70 °C. Reakcija se ohladi na RT, gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od

12

silika-gela uz korišćenje EtOAc:petrol etra (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 301 (M+1).

Korak B - 6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-karboksiimidamid. U flakon, u inertnoj atmosferi azota, koji sadrži 6-hloro-1-(ciklopentilmetil)-1H-indazol-3-karbonitril (1.0 g, 3.85 mmol) u MeOH (10 mL) doda se NaOMe (0.42 g, 7.70 mmol). Rastvor se meša 2 h na RT i doda se amonijum hlorid (0.62 g, 11.55 mmol). Dobijena mešavina se meša 3 h na 7 °C. Mešavina se ohladi na RT i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se sipa u vodu (100 mL). Doda se 2 N rastvor HCl da se postigne pH 1∼2, dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem Et2O (2 X) i vodeni sloj se zadrži. Zatim se pH vrednost vodenog sloja podesi na 11∼12 korišćenjem NaOH (1 N). Dobijeni vodeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3 X), Organski sloj se suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova I-A41. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.73-1.47 (m, 6H), 1.39-1.21 (m, 2H); m/z = 277 (M+1).

[0204] Korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za pripremanje Intermedijara A1, I-A2 i I-A41, sledeća jedinjenja iz Tabele 12 pripremljena su od komercijalno dostupnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature.

Tabela 12

12

12

PRIMER 1A

3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0205]

Korak A - metil 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. U flakon se stave I-A16 (200 mg, 0.74 mmol), I-32 (258 mg, 0.74 mmol), kalijum bikarbonat (112 mg, 1.11 mmol) i t-BuOH (10 mL). Dobijena mešavina se meša na 80 °C 16 h zatim koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje (MeOH : DCM) da se dobije racemski proizvod iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD-H) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući). m/z = 571 (M+1).

Korak B - 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat, izomer A (160 mg, 0.280 mmol) u MeOH (5 mL) doda se LiOH (67 mg, 2.80 mmol) u 1 mL vode. Dobijena mešavina se meša 48 h na RT. Reakcija se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se razblaži koncentrovanim zas. rastvorom Na2CO3i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). pH vodene faze podesi se na pH 6 korišćenjem HCl (1M), dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši u vakuumu da se dobije proizvod iz naslova Pr-1A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H),

1

8.61 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 2.86-2.72(m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); m/z = 557 (M 1).

[0206] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u Pr-1A, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 13.

Tabela 13

1 1

12

1

PRIMER 9B

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina

[0207]

Korak A - metil 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoat. U flakon se stave I-13B (50 mg, 0.14 mmol), I-A2 (48 mg, 0.14 mmol), kalijum bikarbonat (42 mg, 0.42 mmol) i t-BuOH (1.4 mL). Dobijena mešavina se greje na 65 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem vode. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta (EtOAc: EtOH 3:1):heksana da se dobije proizvod iz naslova. m/z = 618.2 (M+1).

Korak B - 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina. U flakon se stave metil 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanoat (61 mg, 0.10 mmol), LiOH (24 mg, 0.98 mmol), dioksan (2.5 mL) i voda (2.5 mL). Dobijena mešavina se greje na 65 °C 16 h.. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem sirćetne

1 4

kiseline (73 µL, 1.3 mmol). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X), Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. MgSO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje gradijenta (EtOAc: EtOH 3:1):heksana da se dobije proizvod iz naslova Pr-9B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 19.1, 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.04 (s, 6H); m/z = 604 (M+1) PRIMER 10B

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina

[0208]

Korak A - (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat. Flakon koji sadrži I-A1 (91 mg, 0.27 mmol), I-11B (80 mg, 0.24 mmol) i kalijum bikarbonat (73.2 mg, 0.73 mmol) u t-BuOH (2.4 mL) meša se na 80 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT, razblaži korišćenjem EtOAc i vode, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1):heksana (0-40%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 623 (M+1).

Korak B - (S)-3-(4-{-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-

1

d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat (120 mg, 0.19 mmol) u dioksanu (8.7 mL) doda se LiOH (46 mg, 1.93 mmol) u vodi (1 mL). Reakcija se meša 2 h na 50 °C. Reakcija se ohladi na RT, koncentruje u vakuumu i razblaži korišćenjem EtOAc. Doda se sirćetna kiselina (132 µl, 2.31 mmol) i mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli (2X), suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1) : heksana (0-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-10B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.54 (s, 2H), 4.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (tt, J = 19.4, 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 1.76 (s, 3H); m/z = 609 (M+1).

PRIMER 11B

3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0209]

Korak A - metil 3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetil propanoat. U flakon koji sadrži intermedijar A2 (45.6 mg, 0.15 mmol) i I-39B (50 mg, 0.14 mmol) u THF (2.7 mL) doda se trietilamin (56 µl, 0.40 mmol). Dobijena mešavina se meša na 80 °C 6 h zatim 24 h na 60 °C. Reakcija se ohladi na RT razblaži korišćenjem EtOAc i vode. Dobijena mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X), Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1):heksana (0-40%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 632 (M+1).

1

Korak B - 3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetil propanoat (80 mg, 0.13 mmol) u mešavini dioksana (5.8 mL) i vode (0.6 mL) doda se LiOH (30 mg, 1.28 mmol) Dobijena mešavina se meša na 80 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT, razblaži korišćenjem EtOAc i vode, i gasi dodavanjem sirćetne kiseline (87 µl, 1.52 mmol). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli suše preko anhidr. MgSO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1):heksana (10%-70%) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-11B.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.03 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); m/z = 604 (M+1).

[0210] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u primerima 9, 10 i 11, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 14.

Tabela 14

1

1

1

14

14

14

14

14

PRIMER 76B

(S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina

[0211]

14

Korak A - (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat.

Jedinjenje iz naslova pripremljeno je korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj koji je opisan u Primeru 11, Korak A, korišćenjem intermedijara I-A15 i I-11B kao polaznog materijala.

Korak B - (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat. Flakon pod azotom, koji sadrži (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat (100 mg, 0.17 mmol) i paladijum na ugljeniku (50 mg, 10 tež.%) u MeOH (8 mL) pročisti se vodonikom. Mešavina se meša na RT 6 h u atmosferi vodonika (∼2 atm). Čvrsta supstanca se isfiltrira i ispere korišćenjem MeOH (3X). Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 551 (M+1).

Korak C - (S)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži (S)-metil 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoat (80 mg, 0.145 mmol) u MeOH (5 mL) doda se LiOH (35 mg, 1.45 mmol) u 1 mL vode. Dobijena mešavina se meša 16 h na RT pre nego što se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (14.5 mL, 0.1 N), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-76B.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H); m/z = 537 (M 1).

14

PRIMER 77B

(S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina

[0212]

Korak A - (S)-etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat.

U mešavinu I-A2 (1.0 g, 3.2 mmol) i I-40B (1.16 g, 4.88 mmol) u THF (65 mL) na RT doda se trietilamin (1.3 mL, 9.76 mmol). Dobijena mešavina se greje na 65 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (1-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 500 (M+1).

Korak B - (S)-4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. U hermetički zatvorenu epruvetu koja sadrži (S)-etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat (1.5 g, 3.00 mmol) doda se amonijak (30 mL, 3 N u MeOH). Dobijena mešavina se greje na 40 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (5%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 471 (M+1).

Korak C - (S)-4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbotioamid. U flakon se stave (S)-4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-

1

d]pirimidin-5-karboksamid (1.1 g, 2.34 mmol), Lawessonov reagens (1.1 g, 2.81 mmol) i toluen (67 mL). Dobijena mešavina se greje na 80 °C 16 h. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (5%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 487 (M+1).

Korak D - (S)-etil 3-(2-(4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat. Hermetički zatvorena epruveta koja sadrži (S)-4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbotioamid (60 mg, 0.123 mmol) i etil 5-bromo-2,2-dimetil-4-oksopentanoat (48.9 mg, 0.185 mmol) u EtOH (1.2 mL) greje se na 80 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT i koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1): heksana da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 639 (M+1).

Korak E - (S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina. U flakon se stave (S)-etil 3-(2-(4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (130 mg, 0.12 mmol), LiOH (29 mg, 1.22 mmol) dioksan (2.2 mL) i voda (2.2 mL). Dobijena mešavina se meša na 60 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT, konc. u vakuumu zatim razblaži u EtOAc i vodi, i doda se sirćetna kiselina (84 µl, 1.46 mmol). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira . Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1): heksana da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-77B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); m/z = 611 (M+1).

PRIMER 78A

1 1

(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina

[0213]

[0214] (2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina se priprema korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su oni koji su opisani u Primeru 77, korišćenjem racemskog I-30 kao polaznog materijala da se formira racemski etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat.

[0215] Korak A - etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat. U flakon se stave I-A2 (1.0 g, 3.2 mmol), I-30 (0.85 g, 3.6 mmol), kalijum bikarbonat (390 mg, 3.9 mmol) i t-BuOH (100 mL). Dobijena mešavina se greje na 70 °C 8 h. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem vode. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (1-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

[0216] Racemski metil 2-(2-{4-amino-S-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)acetat se priprema kako je opisano u Pr-77B, Korak B i C, korišćenjem etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilata kao polaznog materijala.

[0217] Korak D. Racemski metil 2-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)acetat se razloži korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD-H) dajući izomeri A (brže eluirajući) i B (sporije eluirajući). Izomer A se zatim hidrolizuje korišćenjem ranije opisanih uslova (Korak E u Pr-77B) da se dobije Pr-78A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-

1 2

d6) δ 10.45 (br s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.94 (br s, 2H), 4.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.4-2.91 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); m/z = 569 (M+1).

[0218] Korišćenjem suštinski istih postupaka kao što su oni koji su opisani u primerima 77B i 78A, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 10. Hiralnost jedinjenja u Tabeli 15 rezultat je upotrebe hiralnog intermedijara i/ili separacije izomera izvedene u Koraku D ili E.

Tabela 15

1

14

1

1

PRIMER 97B

1 (S)-3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-N-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid

[0219]

[0220] Flakon koji sadrži primer 77B (80 mg, 0.13 mmol), trietilamin (53 mg, 0.52 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (100 mg, 0.26 mmol) u DMF (5 mL) meša se 10 min na RT pre dodavanja hidroksilamonijum hlorida (18 mg, 0.26 mmol). Dobijena mešavina se meša 1 h n RT, zatim se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH: DCM (2-4%) zatim reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH 1

4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-97B. H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.82 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); m/z = 626 (M 1).

PRIMER 98A

[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina

[0221]

1

Korak A - Etil 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat priprema se korišćenjem uslova sličnih onima koji su opisani za sintezu etil 4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilata, korišćenjem I-A1 i I-30 kao polaznog materijala.

Korak B - 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbohidrazid. Flakon koji sadrži etil 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat (900 mg, 1.69 mmol) i hidrazin hidrat (863 mg, 16.89 mmol) u MeOH (10 mL) meša se 2 h na 70 °C. Čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova koje se koristi u Koraku C bez prečišćavanja.

Korak C - 5-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on. Flakon koji sadrži 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbohidrazid (400 mg, 0.77 mmol) i N,N'-karbonildiimidazol (375 mg, 2.31 mmol) u DCM (25 mL) meša se 2 h na RT. Dobijena mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (2-4%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak D - Etil 2-(5-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-okso-1,3,4-oksadiazo1-3(2H)-il)acetat. U flakon koji sadrži 5-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (150 mg, 0.28 mmol), i kalijum karbonat (19 mg, 0.14 mmol) u DMF (20 mL) na -20 °C doda se etil 2-bromoacetat (41.5 mg, 0.25 mmol) i mešavina se meša 5 h na -20 °C. Reakcija se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (2-10%) da se dobije racemski proizvod iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALCEL® OD-H kolona) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).

1

Korak E - [5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina. U flakon koji sadrži etil 2-(5-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il)acetat, izomer A (25 mg, 0.04 mmol), u THF (3 mL) doda se LiOH (2.9 mg, 0.12 mmol) u vodi (1 mL). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT pre koncentrovanja u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 1.1 mL), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-98A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.06-2.83 (m, 2H), 1.82 (s, 3H); m/z = 603 (M 1).

PRIMER 99B

2-[5-14-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanska kiselina

[0222]

[0223] Jedinjenje iz naslova priprema se korišćenjem suštinski istih procedura kao što su one koje su opisane u Primeru 98A, korišćenjem metil 2-bromo-2-metilpropanoata kao polaznog materijala. Racemski Pr-99 razlaže se korišćenjem hiralne SFC (Kromasil (R,R) WHELK-01 5/100 kolona) dajući izomere Pr-99A (brže eluirajući) i Pr-99B (sporije eluirajući) jedinjenja iz naslova 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 3.11-2.86 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); m/z = 631 (M 1).

PRIMER 100B

1

(S)-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicin

[0224]

Korak A - (S)-tert-butil (3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicinat. U flakon koji sadrži Pr-21B (20 mg, 0.037 mmol) i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (12.19 mg, 0.04 mmol) u DMF (300 µl) na RT doda se trietilamin (52 µl, 0.37 mmol). Zatim se doda glicin tert-butil estar hidrohlorid (18 mg, 0.112 mmol). Dobijena mešavina se meša 20 min na RT. Isparljive supstance se uklone u vakuumu i zatim se doda voda i čvrsta supstanca se suši pod vakuumom. Sirovi materijal se koristi u sledećem koraku direktno.

Korak B - (S)-(3-(4-(4-amino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoil)glicin.

Sirovom proizvodu iz Koraka A doda se trifluorosirćetna kiselina (250 µl, 3.24 mmol) i DCM (0.7 mL) i reakcija se meša 2 h na RT. Reakciona mešavina se zatim koncentruje u vakuumu do suvog. Mešavina se filtrira i prečišćava masom pokrenutom reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-100B kao TFA so. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 7H), 6.55 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H); m/z = 595.3 (M+1).

1 1

[0225] Korišćenjem postupka koji je sličan opisanom u Pr-100B, sledeća jedinjenja iz Tabele 16 pripremljena su korišćenjem komercijalnih polaznih reagenasa ili jedinjenja poznatih iz literature. Metil estri se hidrolizuju korišćenjem ranije opisanih litijum hidroksidnih uslova.

Tabela 16

1 2

PRIMER 108B

(S)-N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid

[0226]

[0227] U flakon koji sadrži Pr-21B (20 mg, 0.037 mmol) i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (29.9 mg, 0.093 mmol) u DMF (300 µl) na RT doda se

1

trietilamin (26 µl, 0.186 mmol). Zatim se doda (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)metanamin (40 mg, 0.11 mmol). Dobijena mešavina se meša 20 min na RT. Reakcija se koncentruje u vakuumu do suvog, zatim se doda voda i čvrsta supstanca se sakupi i suši pod vakuumom. Rezidua se tretira korišćenjem HCl (1 mL, 4 M u dioksanu) i dobijena mešavina se meša na 80 °C, zatim koncentruje u vakuumu do suvog i rezidua se prečisti masom pokrenutom reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-108B kao TFA so. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 7H), 6.55 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H); m/z = 619 (M+1).

PRIMER 109B

3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina [0228]

Korak A - 4-amino-5-etinil-5-metil-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on. U flakon koji sadrži I-A2 (400 mg, 1.30 mmol) i I-10B (272 mg, 1.43 mmol) u t-BuOH (10 mL) doda se kalijum bikarbonat (130 mg, 1.30 mmol). Dobijena mešavina se meša na 70 °C 16 h, zatim gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Kombinovani organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu, rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - 4-amino-5-metil-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on. U fiolu za rad pod mikrotalasima, koja sadrži 4-amino-5-etinil-5-metil-2-(1-

1 4

(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (500 mg, 1.11 mmol) i bromotris(trifenilfosfin)bakar (I) (103 mg, 0.11 mmol) u DMSO (22 mL) doda se azidotrimetilsilan (770 µL, 5.54 mmol). Dobijena mešavina se izloži dejstvu mikrotalasa na 120 °C 1 h. Dobijena mešavina se ohladi na RT i razblaži korišćenjem EtOAc i zasićenog rastvora soli. U organsku fazu se doda vod. rastvor amonijum hidroksida i dobijena mešavina se meša 16 h. Vodeni sloj se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X), suši preko anhidr. MgSO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silikagela uz korišćenje gradijenta (EtOAc:EtOH 3:1): heksana da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - Etil 3-(4-(4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoat. U flakon koji sadrži 4-amino-5-metil-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (160 mg, 0.29 mmol) i K2CO3(121 mg, 0.87 mmol) u DMF (2.9 mL) doda se etil akrilat (38 µl, 0.35 mmol). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT, zatim razblaži korišćenjem EtOAc i zasićenog rastvora soli. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se najpre prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1):heksana, zatim masom pokrenutom reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli.

Korak D - 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina. U flakon koji sadrži etil 3-(4-(4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoat (22 mg, 0.037 mmol) u MeCN (1.8 mL) i vodu (1.8 mL) doda se LiOH (5 mg, 0.18 mmol). Dobijena mešavina se meša 30 min na RT, zatim razblaži u EtOAc i sirćetnoj kiselini (13 µl, 0.22 mmol). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. MgSO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1): heksana da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-109B.<1>H

1

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 19.1, 6.8 Hz, 3H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H). m/z = 567.1 (M+1).

PRIMER 110B

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina

[0229]

Korak A - (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat. Flakon koji sadrži I-A24 (100 mg, 0.30 mmol), I-11B (99 mg, 0.30 mmol) i kalijum bikarbonat (90 mg, 0.90 mmol) u t-BuOH (10 mL) meša se 16 h na 70 °C. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH: DCM (0-5%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat (105 mg, 0.17 mmol) u DCM (10 mL) na 0 °C u kapima se doda tribromoboran (1.0 mL, 10.6 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem ledene vode i pH vrednost mešavine se podesi na pH 7-8 dodavanjem NaHCO3. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X), Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od

1

silika-gela uz korišćenje MeOH : DCM (1-6%) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-110B, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.15-7.06 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 2.87 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H); m/z = 587 (M 1).

PRIMER 111B

(S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina

[0230]

Korak A - (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat. Flakon koji sadrži I-A36 (50 mg, 0.20 mmol), I-11B (65 mg, 0.20 mmol) i kalijum bikarbonat (60 mg, 0.60 mmol) u t-BuOH (5 mL) meša se 16 h na 75 °C. Reakcija se ohladi na RT i prekida dodavanjem vode. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem DCM (3X), Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH: DCM (0-3%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak B - (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat. U flakon pod inertnom atmosferom azota stave se (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat (140 mg, 0.26 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (28 mg, 0.039 mmol) i THF (10 mL). Dobijena mešavina se meša 30 min pre nego što joj se doda dimetilcink (1.57 mL, 1.57 mmol, 1 M u THF). Mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se prekida dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko

1

anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prvo prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%), zatim reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - (S)-3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina.

U flakon koji sadrži (S)-metil 3-(4-(4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoat (70 mg, 0.14 mmol) u THF (8 mL) doda se LiOH (16 mg, 0.68 mmol) u vodi (0.5 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT pre koncentrovanja u vakuumu. Rezidua se razblaži vodom (2 mL) i doda se hlorovodonična kiselina (6.8 mL, 0.1 N). Čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-111B.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H); m/z = 500 (M 1).

PRIMER 112B

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-dlpirimidin-6-on

[0231]

Korak A - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metinil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid. U flakon koji sadrži Pr-47B (1.0 g, 1.58 mmol) DMF (10 mL) doda se N,N'-karbonildiimidazol (1.28 g, 7.88 mmol). Mešavina se meša 30 min na RT i doda se NH4Cl (0.17 g, 3.15 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT, zatim sipa u

1

vodu i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3 X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propan nitril. U flakon koji sadrži (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid (800 mg, 1.40 mmol) i piridin (0.5 mL, 6.18 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C u kapima se doda anhidrid 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL, 3.54 mmol). Mešavina se meša 1 h na RT. Reakcija se zatim razblaži korišćenjem MeOH (20 mL) i koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak C - (S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on. U flakon koji sadrži (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propan nitril (170 mg, 0.31 mmol) i dibutilstananon (15.3 mg, 0.062 mmol) u toluenu (10 mL) doda se azidotrimetilsilan (177 mg, 1.54 mmol). Mešavina se meša 16 h na 100 °C, zatim se mešavina koncentruje u vakuumu. Rezidua se prvo prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) zatim reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-112B. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 9H), 5.76 (s, 2H), 3.16-2.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H); m/z = 595 (M 1).

PRIMER 113A

4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina

[0232]

1

Korak A - 4-amino-5-(4-bromofenil)-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-on. Flakon koji sadrži I-A16 (250 mg, 0.82 mmol), I-21A (263 mg, 0.82 mmol) i kalijum bikarbonat (180 mg, 1.80 mmol) u t-BuOH (10 mL) meša se na 70 °C 16 h. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 546 (M+1).

Korak B - Etil 4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži 4-amino-5-(4-bromofenil)-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (150 mg, 0.28 mmol) i Xphos prekatalizator druge generacije (43 mg, 0.055 mmol) u THF (0.5 mL) doda se 4-etoksi-4-oksobutilcink bromid (3.3 mL, 1.65 mmol). Dobijena mešavina se meša na 55 °C 16 h. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - 4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina. U flakon koji sadrži etil 4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanoat (100 mg, 0.17 mmol) u THF (4 mL) doda se LiOH (72 mg, 1.72 mmol) u vodi (4 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT pre nego što se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 17.2 mL), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-113A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (dd,

1

J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.06 (m, 9H), 5.92 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H); m/z = 552 (M 1).

PRIMER 114A

(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina

[0233]

Korak A - tert-butil 2-(4-(4-amino-2-{1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)acetat. U fiolu za rad pod mikrotalasima stave se 4-amino-5-(4-bromofenil)-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (Pr-113A, Korak A, izomer A) (150 mg, 0.28 mmol), bis(dibenzilidenaceton)paladijum (32 mg, 0.055 mmol), tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborat (32 mg, 0.11 mmol) i (2-(tert-butoksi)-2-oksoetil)cink(II) bromid (1.07 g, 4.13 mmol) u THF (15 mL). Reakciona mešavina se meša 1 h na RT i zatim izloži delovanju mikrotalasa u trajanju od 1 h na 120 °C. Reakcija se prekida dodavanjem zas. vod, rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - (4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina. U flakon se stave tert-butil 2-(4-(4-amino-2-{1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)acetat (65 mg, 0.11 mmol), DCM (5 mL) i trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se koncentruje u vakuumu, zatim razblaži vodom. pH vrednost se podesi na pH 10 dodavanjem natrijum hidroksida (1 N), a

1 1

zatim se pH vrednost podesi na pH 6 hlorovodoničnom kiselinom (1 N), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-114A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.04 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.86 (s, 3H); m/z = 524 (M 1).

[0234] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u primerima 113A i 114A, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 17.

Tabela 17

PRIMER 119B

3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazo1-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina

1 2

Korak A - 4-amino-5-(5-bromopiridin-2-il)-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on. Flakon koji sadrži I-A1 (200 mg, 0.59 mmol), I-19 (189 mg, 0.587 mmol) i kalijum bikarbonat (88 mg, 0.88 mmol) u t-BuOH (10 mL) meša se 16 h na 75 °C. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - metil-3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)akrilat. U flakon pod inertnom atmosferom azota stave se 4-amino-5-(5-bromopiridin-2-il)-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (300 mg, 0.49 mmol), paladijum (II) acetat (22 mg, 0.097 mmol), tri-tert-butilfosfin (394 mg, 0.20 mmol), trietilamin (0.14 mL, 0.97 mmol) i metil akrilat (126 mg, 1.46 mmol) u DMF (8 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na 100 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem vode. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc: petrol etra (20%-100%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak B - metil 3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanoat. Flakon koji sadrži metil-3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)akrilat (300 mg, 0.48 mmol), 4-metilbenzensulfonhidrazid (269 mg, 1.45 mmol), natrijum acetat trihidrat (328 mg, 2.41 mmol) u mešavini vode

1

(1 mL) i dimetoksietana (10 mL) meša se 16 h na 80 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem vode. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje EtOAc : petrol etra (30%-70%) zatim reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® IC kolona) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).

Korak C - 3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanoat izomer B (70 mg, 0.11 mmol) u MeOH (2 mL) doda se LiOH (13 mg, 0.56 mmol) u vodi (1 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT pre nego što se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 5.6 mL), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-119B.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); m/z = 610 (M 1).

PRIMER 120B

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina

[0236]

1 4

Korak A - metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoat. Flakon koji sadrži I-A1 (550 mg, 1.61 mmol), I-14 (657 mg, 1.61 mmol) i kalijum bikarbonat (485 mg, 4.84 mmol) u t-BuOH (25 mL) meša se 16 h na 70 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-2%) da se dobije racemski proizvod iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (Kromasil (R,R)WHELK-01 5/100 kolona) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući). m/z = 703 (M+1).

Korak B - metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanoat. Flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoat, izomer B (120 mg, 0.17 mmol), cink cijanid (26 mg, 0.22 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum-hloroformski adukt (17.7 mg, 0.017 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (19 mg, 0.034 mmol) i cink (11 mg, 0.17 mmol) u DMF (10 mL) meša se 1 h na 120 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu korišćenjem MeOH:DCM (0-2%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak C - 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanoat (58 mg, 0.090 mmol) u THF (2 mL) doda se LiOH (38 mg, 0.90 mmol) u vodi (2 mL). Dobijena mešavina se meša 1 h na RT pre nego što se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 8.9 mL), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i osuši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-120B. 1H NMR (300 MHz,

1

CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H),7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); m/z = 634 (M 1).

PRIMER 121B

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina

[0237]

Korak A - metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanoat. U epruvetu za rad pod mikrotalasima pod inertnom atmosferom azota dodaju se metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanoat, izomer B (100 mg, 0.14 mmol), 1,1'-bis(di-tertbutilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (9.3 mg, 0.014 mmol), kalijum karbonat (197 mg, 1.43 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (322 mg, 1.28 mmol) i dioksan (10 mL). Epruveta se ispirae azotom 4 min, zatim izloži delovanju mikrotalasa 2 h na 70 °C. Reakcija se ohladi na RT i gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli. Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-2%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak B - 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanoat (55 mg, 0.086 mmol) u THF (2

1

mL) doda se LiOH (36 mg, 0.86 mmol) u vodi (2 mL). Dobijena mešavina se meša 1 h na RT pre nego što se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 8.6 mL), čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-121B. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 4.80-4.76 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); m/z = 623 (M 1).

PRIMER 122B

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina [0238]

Korak A - metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metoksifenil)propanoat. Flakon koji sadrži I-A1 (143 mg, 0.42 mmol), I-17 (150 mg, 0.42 mmol) i kalijum bikarbonat (51 mg, 0.51 mmol) u t-BuOH (5 mL) meša se 16 h na 70 °C. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (Phenomenex Lux 5u Cellulose-4) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).

Korak B - 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-5-(2-oksohroman-7-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on. U flakon koji sadrži metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metoksifenil)propanoat, izomer A (60 mg, 0.092 mmol) u DCM (1 mL) na 0 °C doda

1

se u kapima tribromoboran (0.2 mL, 2.11 mmol). Dobijena mešavina se meša 1 h na 0 °C, zatim 16 h na RT. Reakcija se zatim gasi dodavanjem natrijum hidroksida. pH vrednost rastvora podesi se na pH 6 dodavanjem hlorovodonične kiseline (2 N). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije proizvod iz naslova.

Korak C - metil 3-(4-14-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanoat. Flakon koji sadrži 4-amino-2-(6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-5-(2-oksohroman-7-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (60 mg, 0.099 mmol) u MeOH (4 mL) meša se 3 h na 110 °C. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije proizvod iz naslova.

Korak D - 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina. U flakon koji sadrži metil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanoat (60 mg, 0.094 mmol) u THF (4 mL) doda se natrijum hidroksid (19 mg, 0.47 mmol) u vodi (0.5 mL). Dobijena mešavina se meša 6 h na RT, zatim koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se razblaži vodom i pH se podesi na pH 4 hlorovodoničnom kiselinom (1 N). Dobijeni rastvor se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se razblaži korišćenjem EtOAc : DCM : heksana (1:1:4) i čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i suši pod vakuumom da se dobije proizvod iz naslova Pr-122B.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); m/z = 625 (M 1).

PRIMERI 123A-139B

[0239] Korišćenjem postupka suštinski istog kao što je onaj opisan u Pr-1A, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 18.

1

Tabela 18

1

1

11

12

1

14

PRIMER 140A

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0240]

Korak A - Etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoat. Mešavina koja sadrži I-60 (460 mg, 1.273 mmol), I-A15 (432 mg, 1.273 mmol) i kalijum bikarbonat (637 mg, 6.36 mmol) u t-BuOH (10 ml) u flakonu meša se na 70 °C 48 sati. Reakcija se razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1):heksana da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 418 (M+1).

Korak B - 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina. Flakon koji sadrži etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-

1

fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoat (470 mg, 0.760 mmol) i LiOH (91 mg, 3.80 mmol) u mešavini MeCN (5 ml) i vode (5 ml) meša se na 40 °C 3 sata. Mešavina se ohladi na RT, razblaži korišćenjem EtOAc i zas. vod. rastvora KH2PO4ekstrahuje korišćenjem EtOAc, organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. MgSO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova Pr-140. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® AD) dajući izomer Pr-140A (brže eluirajući) i izomer Pr-140B (sporije eluirajući).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 -7.10 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (d, J = 15.1 Hz, 6H), m/z = 590 (M+1).

PRIMER 141A

2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina [0241]

[0242] Pr-141A priprema se prema suštinski istom postupku kao što je onaj koji je opisan u Pr-140A, uz korišćenje I-61 kao polaznog materijala. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALCEL® OZ) dajući izomer Pr-141A (brže eluirajući) i izomer Pr-141B (sporije eluirajući).

PRIMERI 142B-219A

[0243] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u Primeru 9B, Pr-10B i Pr-11B, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 19.

Tabela 19

1

1

1

1

1

11

dimetilbutanska kiselina

12

dimetilpropanska kiselina

1

dimetilpropanska kiselina

14

1

kiselina

1

1

1

PRIMERI 220B-233A

[0244] Korišćenjem postupka koji je suštinski isti kao onaj koje je opisan u Primeru 76B, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 20.

Tabela 20

1

tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska

2

21

22

PRIMER 234B

(S)-3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-D-alanin

[0245]

[0246] Primer 234B priprema se korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u primeru 77B, uz korišćenje I-40B kao polaznog materijala i 1-47 kao bromoketona.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 2.00 (s, 3H); m/z = 593 (M 1).

PRIMER 235B

3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il)propanska kiselina

[0247]

2

Korak A - tert-butil 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il)propanoat. Flakon koji sadrži I-A15 (136 mg, 0.45 mmol), I-77 (180 mg, 0.38 mmol) i kalijum bikarbonat (375 mg, 3.75 mmol) u t-BuOH (15 mL) meša se 16 h na 80 °C zatim se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® IC) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).

Korak B - 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il)propanska kiselina. Flakon koji sadrži tert-butil 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-4-il)propanoat, izomer B (70 mg, 0.095 mmol) i trifluorosirćetnu kiselinu (3 mL) meša se 16 h na 100 °C zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z = 561 (M 1).

PRIMER 236A

(S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]tiazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on

[0248]

2 4

Korak A - (S)-etil 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat.

Flakon koji sadrži I-A40 (130 mg, 0.49 mmol), I-35A (183 mg, 0.49 mmol) i kalijum bikarbonat (97 mg, 0.97 mmol) u t-BuOH (3 mL), meša se na 75 °C 16 h, zatim koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije proizvod iz naslova. m/z = 600 (M 1)

Korak B - (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina U flakon koji sadrži (S)-etil 3-(2{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (225 mg, 0.38 mmol) u MeOH (5 mL) i vodi (2.5 mL) na RT doda se LiOH (180 mg, 7.50 mmol). Mešavina se meša na RT 16 h. U mešavinu se doda HCl (7.5 mL, 1 N), i čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom (20 mL) i suši u sušnici da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 572 (M 1).

Korak C - (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanamid. U flakon koji sadrži (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (190 mg, 0.33 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (160 mg, 0.731 mmol) u DCM (3 mL) na RT doda se piridin (58 mg, 0.73 mmol) i dobijena mešavina se meša na RT 2 h. Ovome se doda amonijum bikarbonat (79 mg, 0.99 mmol) i mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X) i organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtriraju u filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidui se dodaju dihlorometan (4 mL) i TFA (2 mL). Mešavina se meša 2 h na RT pre nego što joj se doda voda (10

2

mL) i pH mešavine se podesi na pH=7 korišćenjem NaHCO3. Dobijena mešavina se ekstrahuje korišćenjem DCM (3 X), Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije proizvod iz naslova m/z = 571 (M 1).

Korak D - (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan nitril. U flakon koji sadrži (S)-3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanamid (180 mg, 0.32 mmol) i piridin (0.5 mL, 6.18 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C u kapima se doda TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol). Mešavina se meša 1 h na RT pre dodavanja MeOH (20 mL) i mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3 X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije proizvod iz naslova m/z = 553 (M 1).

Korak E - (S)-4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]tiazol-2-il}-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on.

Hermetički zatvorena epruveta koja sadrži (S)-3-(2-{4-amino-2[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan nitril (100 mg, 0.181 mmol), natrijum azid (118 mg, 1.81 mmol) i amonijum hlorid (97 mg, 1.81 mmol) u DMA (3 mL) meša se na 120 °C 16 h. Dobijena mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-236A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); m/z = 596 (M+1).

[0249] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj koji je opisan Pr-112B i Pr-236A, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 20.

Tabela 20

2

2

2

PRIMER 248B

4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)propil]oksazol-2-il}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on

[0250]

[0251] Flakon koji sadrži Pr-239A (60 mg, 0.098 mmol) i paladijum na ugljeniku (80 mg, 0.068 mmol, 10 tež.%) u MeOH (2 mL) vakumira se i pročisti (3X) azotom, pa zatim vodonikom. Mešavina se meša 5 h na RT u atmosferi vodonika (1.5 atm). Paladijum na ugljeniku se isfiltrira i ispere korišćenjem MeOH (3 X), EtOAc (3 X), i DCM (3 X). Kombinovani filtrat se koncentruje u vakuumu, Rezidua se zatim prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 2.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); m/z = 580 (M 1).

PRIMER 249B

4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on

[0252]

2

Korak A - 3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitril. Flakon koji sadrži I-A23 (126 mg, 0.44 mmol), I-69B (98 mg, 0.37 mmol) i kalijum bikarbonat (110 mg, 1.10 mmol) u t-BuOH (1.8 mL) meša se na 80 °C 16 h. Mešavina se zatim koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje (EtOAc:EtOH 3:1) : heksana (0-30%) da se dobije proizvod iz naslova.

Korak B - 4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on: U flakon koji sadrži 3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitril (120 mg, 0.24 mmol) u toluenu (1 mL) dodaju se dibutilkalaj oksid (6.0 mg, 0.02 mmol) i TMS azid (0.06 mL, 0.47 mmol). Dobijena mešavina se meša na 130 °C 2 dana, a zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% mravljom kiselinom kao modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-249B. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.49-7.08 (m, 7H), 6.57 (br s, 2H), 5.77 (s, 2H), 1.83 (s, 3H); m/z = 551 (M 1).

[0253] Korišćenjem suštinski istog postupka kao što je onaj opisan u Primeru 249B, pripremljena su sledeća jedinjenja iz Tabele 21

Tabela 21

21

PRIMER 254A

6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-karboksilna kiselina

[0254]

Korak A - 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nikotinonitril. Flakon koji sadrži I-71A (89 mg, 0.33 mmol), I-A15 (100 mg, 0.33 mmol) i kalijum bikarbonat (49 mg, 0.49 mmol) u t-BuOH (5 mL) meša se 16 h na 70 °C, i zatim koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak B - Metil 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nikotinat. U flakon koji sadrži 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nikotinonitril (120 mg, 0.23 mmol) u MeOH (10 mL) na RT doda se u kapima sumpor dihlorid (3 mL). Dobijena mešavina se meša 16 h na 80 °C zatim koncentruje u vakuumu. Rezidui se doda zas. vod. rastvor NaHCO3i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nikotinska kiselina. Flakon koji sadrži metil 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}nikotinat (90 mg, 0.16 mmol), litijum hidroksid (1.6 mL, 1 M u vodi, 1.6 mmol) u MeOH (5 mL) meša se 16 h na RT, a zatim koncentruje u vakuumu. Dodaju se voda (3 mL) i hlorovodonik (1 N, 1.6 mL). Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere vodom (3 X). Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-254A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 H, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 1.92 (s, 3H); m/z = 544 (M 1).

PRIMER 255A

6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinska kiselina

[0255]

Korak A - 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinonitril. Flakon koji sadrži I-72 (430 mg, 1.60 mmol), I-A15 (510 mg, 1.68 mmol) i kalijum bikarbonat (802 mg, 8.01 mmol) u t-BuOH (10 mL) meša se na 70 °C 16 h. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® IA) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući).

Korak B - Metil 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinat. U flakon koji sadrži 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinonitril, izomer A (40 mg, 0.076 mmol) u MeOH (10 mL) na RT, u kapima se doda sumpor dihlorid (1 mL, 13.70 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na 80 °C, a zatim se mešavina koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži zas. vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova.

Korak C - 6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pikolinska kiselina. Flakon koji sadrži metil 6-(4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pikolinat (40 mg, 0.072 mmol) i litijum hidroksid (69 mg, 2.87 mmol) u mešavini voda (1.5 mL) : THF (1.5 mL) meša se 16 h na RT. Ovome se doda hlorovodonična kiselina (28.7 mL, 0.1 N). Čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom (2 x 5 mL), i suši u sušnici da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-255A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.7 Hz,

21

1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 1.91 (s, 3H); m/z =544 (M 1).

PRIMER 256B

(S)-4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on [0256]

Korak A - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid. U flakon koji sadrži Pr-47B (1.0 g, 1.58 mmol) u DMF (10 mL) doda se di(1H-imidazol-1-il)metanon (1.28 g, 7.88 mmol). Mešavina se meša na RT 30 min pre nego što se doda amonijum hlorid (0.17 g, 3.15 mmol). Dobijena mešavina se meša na RT 16 h, zatim razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3 X). Organski slojevi se kombinuju, suše preko anhidr. Na2SO4, filtered, i filtrat se koncentruje u vakuumu do suvog. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije proizvod iz naslova, m/z = 570 (M 1).

Korak B - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propan nitril. U flakon koji sadrži (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid (0.8 g, 1.40 mmol) i piridin (0.5 mL, 6.18 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C, doda se u kapima TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol). Mešavina se meša na RT 1 h. Mešavina se razblaži korišćenjem MeOH i koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži vodom, eekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-5%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 552 (M 1).

Korak C - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil}-N-hidroksipropanimidamid. Flakon koji sadrži (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propan nitril (150 mg, 0.272 mmol) i vodeni rastvor hidroksilamina (7.5 mL, 0.272 mmol, 50%) u EtOH (7.5 mL) meša se na 30 °C 16 h. Mešavina se koncentruje u vakuumu i rezidua se liofilizuje da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 585 (M 1).

Korak D - (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenetil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on. Flakon koji sadrži (S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N-hidroksipropanimidamid (120 mg, 0.21 mmol), di(1H-imidazol-1-il)metanon (332 mg, 2.05 mmol,) u THF (12 mL) meša se na RT 16 h i na 50 °C 24 h. Mešavina se koncentruje u vakuumu i rezidui se doda zas. vod. rastvor NaHCO3. Mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) zatim reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-256B. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 6H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H); m/z = 611 (M 1).

PRIMER 257A

[2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etil]fosfonska kiselina

[0257]

21

Korak A - 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(dietoksimetil)fenil]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on. Flakon koji sadrži I-A15 (200 mg, 0.66 mmol), I-49 (228 mg, 0.66 mmol) i kalijum bikarbonat (79 mg, 0.79 mmol) u t-BuOH (4 mL) meša se na 70 °C 16 h. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 601 (M 1).

Korak B - 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzaldehid. U flakon koji sadrži 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(dietoksimetil)fenil]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on (250 mg, 0.25 mmol) u DCM (10 ml) na RT doda se TFA (1 mL) u kapima. Dobijena mešavina se meša 16 h na RT zatim koncentruje u vakuumu, razblaži korišćenjem EtOAc, ispere zas. vod. rastvorom NaHCO3, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 527 (M 1).

Korak C - Dietil 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}stirilfosfonat. Flakon koji sadrži 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzaldehid (120 mg, 0.228 mmol), dietil ((trifenilfosforaniliden)metil)fosfonat (470 mg, 1.139 mmol), (pripremljen prema J. Org. Chem., 1996, 61 (22), 7697) u mešavini DMF (2 mL) : toluen (10 mL) meša se na 90 °C 16 h. Reakcija se razblaži korišćenjem EtOAc, ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 661 (M 1).

21

Korak D - Dietil 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenetilfosfonat. Flakon koji sadrži dietil 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}stirilfosfonat (65 mg, 0.098 mmol), natrijum acetat (40 mg, 0.492 mmol) i 4-metilbenzensulfonhidrazid (55 mg, 0.295 mmol) u mešavini 1,2-dimetoksietan (20 mL) : voda (2 mL) meša se na 80 °C 16 h. Reakcija se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije racemski proizvod iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK® IA) dajući izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući). m/z = 663 (M 1).

Korak E - 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenetilfosfonska kiselina. U flakon koji sadrži dietil 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenetilfosfonat, izomer A (25 mg, 0.038 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C doda se u kapima bromotrimetilsilan (2 mL). Dobijena mešavina se meša 5 dana na RT. Mešavina se koncentruje u vakuumu i razblaži korišćenjem MeOH (2 mL). Dobijena mešavina se meša na RT 30 min. Mešavina se zatim koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-257A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 6H), 7.19-7.08 (m, 3H), 5.82 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 3H); m/z = 607 (M 1).

PRIMER 258B

2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etansulfonska kiselina

[0258]

21

Korak A - Etil 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etensulfonat. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži etil (dietoksifosforil) metansulfonat (3.46 g, 13.28 mmol) u THF (70 mL) na -78 °C doda se u kapima n-butilitijum (4.3 mL, 10.63 mmol, 2.5 M u heksanu). Dobijena mešavina se meša 30 min na -78 °C pre dodavanja 4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzaldehida (700 mg, 1.33 mmol) i dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 633 (M 1).

Korak B - 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etansulfonska kiselina.

Flakon koji sadrži etil 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)etensulfonat (750 mg, 1.19 mmol), natrijum acetat (1.46 g, 17.77 mmol), 4-metilbenzensulfonhidrazid (2.20 mg, 11.85 mmol) u mešavini 1,2-dimetoksietan (100 mL) : voda (20 mL) meša se na 80 °C 6 h. Reakcija se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova Pr-258. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK® IC) dajući izomer Pr-258A (brže eluirajući) i izomer Pr-258B (sporije eluirajući).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 8.7

21

Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.27-7.10 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.13-3.00 (m, 4H), 1.89 (s, 3H); m/z = 607 (M 1).

PRIMER 259B

(S)-3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N-(metilsulfonil)propanamid

[0259]

[0260] Flakon koji sadrži Pr-47B (100 mg, 0.17 mmol), 4-dimetilaminopiridin (26 mg, 0.21 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (47 mg, 0.24 mmol) u DMF (16 mL) meša se na RT 30 min pre dodavanja metansulfonamida (50 mg, 0.52 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-8%). Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-259B. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.20-7.11 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); m/z = 648 (M 1).

PRIMER 260A

(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoksi)sirćetna kiselina

[0261]

21

Korak A - 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-metoksifenil)-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H). Flakon koji sadrži I-A15 (200 mg, 0.59 mmol), I-50A (161 mg, 0.59 mmol) i kalijum bikarbonat (177 mg, 1.77 mmol) u t-BuOH (5 mL) meša se na 75 °C 16 h. Reakcija se gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 529 (M 1).

Korak B - 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-hidroksifenil)-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on. U flakon koji sadrži 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-metoksifenil)-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H) (255 mg, 0.48 mmol), i tribromoboran (1 mL) u DCM (5 mL) na 0 °C. Dobijena mešavina se meša na RT 16 h. Reakcija se prekida dodavanjem ledene vode. pH dobijene mešavine se podesi na pH 8 korišćenjem NaHCO3, i dobijena mešavina se ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se rastvori bromovodoničnom kiselinom (40%, 8 mL), i meša 16 h na 80 °C. Reakcija se sipa u ledenu vodu. pH dobijenog rastvora podesi se na pH 8 korišćenjem NaHCO3. ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova m/z = 515 (M 1).

Korak C - Etil 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoksi)acetat. U flakon

22

obmotan aluminijumskom folijom, stave se 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-(4-hidroksifenil)-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on (80 mg, 0.16 mmol), srebro karbonat (880 mg, 3.20 mmol), i etil 2-bromoacetat (7 mL) u acetonitrilu (80 mL). Mešavina se meša na 80 °C for 16 h. Čvrsta supstanca se isfiltrira i ispere dimetil sulfoksidom (3 X). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 601 (M 1).

Korak D - 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoksi)sirćetna kiselina. Flakon koji sadrži etil 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenoksi)acetat (55 mg, 0.09 mmol) i litijum hidroksid monohidrat (110 mg, 2.62 mmol) u mešavini THF (4 mL) : voda (4 mL) : MeOH (2 mL) meša se na RT 16 h. Dobijena mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% NH4HCO3modifikatorom). Frakcije se kombinuju i koncentruju u vakuumu. pH dobijenog rastvora podesi se na pH 4 korišćenjem hlorovodonične kiseline (1 N). Čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom (2 X), i suši u sušnici da se dobije proizvod iz naslova Pr-260A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (brs, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.50 (br, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.75 (s, 3H); m/z = 573 (M 1).

PRIMER 261C

3-[1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il]propanska kiselina

[0262]

Korak A - Etil 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat. Flakon koji sadrži I-A15 (1 g, 2.95 mmol), I-30 (0.84 g, 3.54 mmol) i kalijum bikarbonat (1.47 g, 14.74 mmol) u t-BuOH (15 mL) meša se na 70 °C 16 h. Dobijena mešavina se koncentruje u vakuumu. Rezidui se dodaju DCM i MeOH, i čvrsta supstanca se ukloni filtracijom. Filtrat se koncentruje u vakuumu, i rezidua se rekristalizuje iz EtOAc : petrol etra. m/z = 495 (M 1).

Korak B - 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on. U flakon koji sadrži etil 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilat (1.3 g, 2.63 mmol) u EtOH (50 mL) na 0 °C doda se natrijum hidroksid (6.6 mL, 13.2 mmol, 2 M) u kapima. Dobijena mešavina se meša 10 min na 0 °C pre gašenja reakcije dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 423 (M 1).

Korak C - Etil 3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il)propanoat.

U flakon koji sadrži 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on (300 mg, 0.71 mmol) u DCM (10 mL) doda se brom (227 mg, 1.42 mmol). Mešavina se meša na RT 3 h pre dodavanja etil 3-(pirolidin-3-il)propanoata (1460 mg, 8.51 mmol). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT, zatim gasi dodavanjem vode, i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije racemsko jedinjenje iz naslova. Racemski materijal se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK IA) dajući 4 pika, izomer A (brže eluirajući), izomer B (eluira se drugi), izomer C (eluira se treći), i izomer D (sporije eluirajući). m/z = 592 (M 1). Korak D - 3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il)propanska kiselina.

Flakon koji sadrži etil 3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il)propanoat, izomer C (47 mg, 0.079 mmol), i litijum hidroksid (2 mL, 2 M u vodi) u THF (6 mL) meša se 16 h na RT. Mešavina se koncentruje u vakuumu, i rezidui se dodaju voda (3 mL) i hlorovodonik (2 mL, 2 M u vodi). Čvrste supstance se sakupe filtracijom i isperu vodom (3X) i suše da se dobije proizvod iz naslova Pr-261C.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 5.79 (s, 2H), 3.48-3.30 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 3H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H); m/z = 564 (M 1).

PRIMER 261D

3-[1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il]propanska kiselina

[0263]

[0264] Primer 261D priprema se korišćenjem istog postupka kao Pr-261C uz korišćenjem etil 3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}pirolidin-3-il)propanoata, izomer D, kao intermedijara. m/z = 564 (M 1).

PRIMER 262B

3-(1-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-il)propanska kiselina

[0265]

22

[0266] Pr-262B priprema se korišćenjem istog protokola kao Pr-261C, kuplovanjem 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona sa etil 3-(piperidin-4-il)propanoatom da se dobije racemski etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanoat koji se razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (CHIRALPAK IC) dajući izomer A (brže eluirajući), i izomer B (sporije eluirajući). Izomer B se koristi za pripremanje Pr-262B, m/z = 578 (M+1)

PRIMER 263AA

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanska kiselina

[0267]

Korak A - 4-amino-5-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on.

Flakon koji sadrži I-A27 (0.8 g, 2.64 mmol), I-68 (1 g, 2.64 mmol) i kalijum bikarbonat (0.4 g, 3.96 mmol) u t-BuOH (20 mL) meša se 16 h na 70 °C. Reakcija se prekida dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje MeOH:DCM (0-10%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 649 (M 1).

Korak B - 4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(hidroksimetil)cikloheksil]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on. Flakon koji sadrži 4-amino-5-(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}cikloheksil)-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-on (0.61 g, 0.940 mmol), tetra-n-butilamonijum fluorid (1.3 g, 4.97 mmol) u THF (20 mL) meša se 16 h na RT. Reakcija se gasi dodavanjem zasićenog rastvora soli i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (60-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 535 (M 1).

Korak C - 4-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)cikloheksankarbaldehid. U flakon pod inertnom atmosferom azota, koji sadrži DMSO (0.14 mL, 1.97 mmol) i DCM (20 mL) na -78 °C u kapima se dodaje oksalil hlorid (0.14 mL, 1.65 mmol) u DCM (2 mL). Dobijena mešavina se meša na -78 °C 30 min, pre dodavanja rastvora 4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-[4-(hidroksimetil)cikloheksil]-5-metil-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (440 mg, 0.82 mmol) u DCM (2 mL) i DMSO (0.5 mL), u kapima, na -78 °C. Dobijena mešavina se meša 2 h na -78 °C, zatim se doda rastvor trietilamina (0.57 mL, 4.11 mmol) u DCM (2 mL). Dobijena mešavina se meša 30 min na -78 °C, zatim se greje na RT tokom 30 min. Reakcija se gasi dodavanjem vode i ekstrahuje korišćenjem DCM (3X). Organski slojevi se kombinuju, isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko anhidr. Na2SO4, i filtriraju. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (60-100%) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 533 (M 1).

Korak D - Etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)akrilat. U flakon koji sadrži etil 2-(dietoksifosforil)acetat (1.75 g, 7.81 mmol) u Et2O (40 mL) na 0 °C doda se natrijum hidrid (311 mg, 7.79 mmol). Dobijena mešavina se meša 15 min na RT pre nego što se doda rastvor 4-(4-amino-2-(6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-

22

il)cikloheksankarbaldehida (415 mg, 0.779 mmol) u THF (6 mL). Dobijena mešavina se meša 2 h na RT pre gašenja dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl, i ekstrahovanja korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, i filtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da se dobije jedinjenje iz naslova. m/z = 603 (M 1).

Korak E - Etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanoat. Flakon koji sadrži etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)akrilat (370 mg, 0.61 mmol), 4-metilbenzensulfonohidrazid (472 mg, 2.53 mmol), natrijum acetat (347 mg, 4.23 mmol) u dietilen glikol dimetil etru (10 mL) i vodi (1 mL) meša se na 80 °C 16 h. Reakcija se prekida dodavanjem vode, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje EtOAc : petrol etra (0-10%). Rezidua se prečisti reverznofaznom HPLC (ACN/voda sa 0.05% TFA modifikatorom). dajući izomer A (brže eluirajući), i izomer B (sporije eluirajući). Racemski izomer A se razlaže korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK IC) dajući izomer AA (brže eluirajući), izomer AB (sporije eluirajući). m/z = 605 (M 1).

Korak F - 3-(4-{-4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanska kiselina.

Flakon koji sadrži etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanoat, izomer AA (34 mg, 0.056 mmol), litijum hidroksid hidrat (34 mg, 0.81 mmol) u mešavini THF (4 mL) : voda (3 mL) meša se na RT 16 h. Reakcija se prekida dodavanjem hlorovodonične kiseline (8.1 mL, 0.1 N) ekstrahuje korišćenjem EtOAc (3X). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova Pr-263AA.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.76-1.59 (m, 6H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.26-0.89 (m, 4H); m/z = 577 (M 1).

PRIMER 263BA

22

3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanska kiselina

[0268]

[0269] Etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanoat, izomer B pripremljen kao u Pr-263AA razlaže se korišćenjem hiralne SFC (CHIRALPAK IB) dajući izomer BA (brže eluirajući) i izomer BB (sporije eluirajući). Etil 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}cikloheksil)propanoat BA se hidrolizuje da se dobije jedinjenje iz naslova Pr -263BA. BIOLOŠKI TESTOVI:

sGC funkcionalni test zasnovan na ćelijama (ciklični GMP-test za sGC aktivator: CASA test)

[0270] Solubilna guanilat ciklaza (soluble guanylate ciklase, sGC) je hem-sadržavajući enzim koji konvertuje GTP u sekundarni glasnik cGMP. Porast nivoa cGMP utiče na nekoliko fizioloških procesa uključujući vazorelaksaciju preko više nishodnih puteva. Stopa kojom sGC katalizuje formiranje cGMP znatno je povišena delovanjem NO i nedavno otkrivenih NO-nezavisnih aktivatora i stimulatora. Hem-zavisni aktivatori (heme-dependent activators, HDA) preferentno aktiviraju sGC koja sadrži fero-hem grupu. Da bi se odredio efekat sGC aktivatora na enzimsku aktivnost, razvijen je CASA test za praćenje stvaranja cGMP u liniji ćelija koje stabilno eksprimiraju heterodimerni sGC protein.

0271] Metodi: CHO-K1 ćelijska linija koja stabilno eksprimira sGC α1/β1 hetrodimer stvorena je korišćenjem standardnog protokola transfekcije. CHO-K1 ćelije su transfektovane plazmidima pIREShyghsGCα1 i pIRESneo-hsGCβ1 istovremeno, korišćenjem FUGENE reagensa. Klonovi koji stabilno eksprimiraju obe subjedinice, selektovani su higromicinom i neomicinom ∼2 nedelje. Klon #7 odabran je za test i označen je kao CHO-K1/sGC. CHO-K1/sGC ćelije održavane su u F-K12 medijumu koji sadrži 10% toplotom inaktivirani fetalni

22

goveđi serum (fetal bovine serum, FBS), 100 µg/mL penicilina/streptomicina, 0.5 mg/mL higromicina i 0.25 mg/mL G418. Ćelije su zatim krioprezervirane u LN2. Na dan testa, ćelije su otopljene i resuspendovane u EBSS testnom puferu (Sigma, E3024) kojem su dodati 5 mM MgCl2, 10 mM HEPES (4-(2-hidroksietil)piperazin-1-etansulfonska kiselina) i 0.05% BSA (bovine serum albumin, goveđi serum albumin) (EAB) i gustina ćelija je pomoću EAB podešena na 2.25X10<5>/mL. IBMX (3-izobutil-1-metilksantin, 0.5 mM) dodat je da bi se inhibirala degradacija cGMP. Jedinjenja su razblažena iz stok rastvora u DMSO i dodata testu u finalnoj koncentraciji u DMSO od 2.5%. Ćelije su preinkubirane u prisustvu ili odsustvu 1 µM dietilentriamina/azot oksidnog adukta (DETA-NO; Sigma, 17018) 30 min na 25 °C. Jedinjenja su zatim dodata i inkubirana 1 h na 37 °C. Na kraju perioda inkubacije, reakcija je završena i ćelije se liziraju detekcionim reagensom iz Cisbio kitova. Nivo unutarćelijskog cGMP određuje se korišćenjem HTRF-baziranog testnog kita (CisBio, 62GM2PEC), koji detektuje izmeštanje fluorescentno obeleženog cGMP sa specifičnog antitela. cGMP proizveden testnim jedinjenjima direktno se upoređuje sa maksimumom proizvodnjom cGMP (smatrano je da je ova vrednost jednaka 100% aktivaciji) pod uticajem publikovanog sGC-HDA jedinjenja A:

(Primer 1 u WO 2010/065275, publikovanom 10. juna 2010). Aktivnost testnih jedinjenja je zatim izražena kao procenat aktivnosti jedinjenja A, koje je standard u svakom eksperimentu. Ovaj procenat aktivacije izračunat je u prisustvu ili odsustvu DETA-NO i te vrednosti su zatim unete u dijagram. Tačke pregiba (IP) i maksimalno umnožavanje indukcije određeni su iz ovoga, korišćenjem Abase analysis softvera za 4P podešavanje.

[0272] Približne vrednosti tački pregiba za najpoželjnija jedinjenja bile su jednake ili manje od 1500 nM. Podaci za jedinjenja Primera prikazani su u Tabeli 22.

Tabela 22

22

22

2

21

22

2

[0273] Test vezivanja: Jačina vezivanja sGC jedinjenja za humani rekombinantni sGC enzim određivana je testom kompetitivnog vezivanja koji je uključivao hromatografiju zasnovanu na veličini čestica (size exclusion chromatography, SEC), uz korišćenje [<3>H] Pr-77B kao radioliganda.

[0274] [3H] Pr-77B pripremljen je korišćenjem standardizovane procedure razmene tricijuma. Matični (neobeleženi) molekul je najpre bio jodinisan, a zatim je zamena joda tricijumom, katalizovana Pd, obezbedila dobijanje obeleženog jedinjenja.

[0275] Metod: Pufer za vezivanje bio je sačinjen od 50 mM trietanolamina, pH 7.4, 3 mM MgCl2, 0.025 % BSA, 2 mM ditiotreitola (dithiothreitol, DTT), 300 µM DETA/NO i 400 µM GTP. Testovi su izvođeni na pločama sa 96 bunarčića u ukupnoj zapremini od 200 µL. Rekombinantni humani sGC protein (40 ng) inkubiran je sa 1.6 nM [3H] Pr-77B u trajanju od 24 sata na 37 °C u prisustvu i odsustvu različitih koncentracija sGC-testnih jedinjenja dostavljenih u vidu rastvora u DMSO, čineći ukupno 1% sadržaja organskog rastvarača. Nespecifično vezivanje definisano je kompeticijom sa 1 µM Pr-77B. Posle inkubacionog perioda, vezujuća mešavina se nanese na gel-filtracionu ploču (ThermoFischer kat. br.89808) preekvilibriše vezujućim puferom i centrifugira na 1000xg 3 min na 4 °C u stonoj centrifugi. Sakupljenim eluatima u izopločama sa belim okvirom i providnim bunarčićima (White Frame Clear Well Isoplates, Perkin Elmer Cat # 6005040) dodato je 100 µl UltimaGold scintilacionog koktela. Hermetički zatvorene ploče snažno su protresene i centrifugirane, i brojanje je vršeno posle 6 sati brojačem Wallac Microbeta TriLux 1450 LSC & Luminescence Counter (Perkin Elmer). Podaci iz eksperimenata kompeticije analizirani su da bi se odredile Kivrednosti, uz korišćenje one site - fit Kijednačine.

[0276] Približna vrednost Kinajpoželjnijih jedinjenja bila je jednaka ili manja od 1 nM. Podaci za jedinjenja Primera prikazani su u Tabeli 23.

Tabela 23

2 4

2

2

2

2

Akutna efikasnost kod spontano hipertenzivnih pacova (spontaneously hypertensive rats, SHR)

[0277] Spontano hipertenzivnim pacovima (SHR, mužjaci, Charles River) implantiran je DSI TA11PA-C40 telemetrijski uređaj (Data Sciences, Inc., St. Paul, MN) pod anestezijom izofluranom ili ketaminom/metomidinom. Kateter telemetrijske jedinice insertovan je u nishodnu aortu preko femoralne arterije i telemetrijski uređaj je implantiran supkutano u predelu levog boka. Životinje su ostavljene da se oporave od operacije 14 dana pre početka ispitivanja. Krvni pritisak, puls, i signali u vezi sa aktivnošću svesnih, slobodno pokretnih

2

pacova beleženi su kontinuirano tokom 30 sekundi, svakih 10 minuta. Na dan pre primene jedinjenja, svim životinjama je data jedna oralna doza prenosnika (10% transkutol/20% kremofor/70% voda) da bi se uspostavila bazalna, kontrolna vrednost. Efikasnost jedinjenja (PO) ili prenosnika u snižavanju krvnog pritiska procenjivana je posle jedne oralne gavaže. Podaci su beleženi kao prosečne vrednosti za sat vremena, i promene krvnog pritiska izračunavane su oduzimanjem podataka za polazne kontrolne vrednosti, na bazi perioda od jednog sata. Životinje su bile na normalnoj dijeti, uz 12-časovnu dnevno-noćnu ritmiku.

[0278] Određena su najveća smanjenja pikova sistolnog krvnog pritiska (systolic blood pressure, SBP) kod SHR pri određenoj P.O. dozi (mpk, miligrami po kilogramu) za sledeće Primere jedinjenja.

Kategorija A= smanjenje SBP kod SHR 5-25 mm Hg;

Kategorija B= smanjenje SBP kod SHRs 25-40 mm Hg;

Kategorija C= smanjenje SBP kod SHRs >40 mm Hg.

Tabela 24

24

Akutna efikasnost u plućnoj hipertenziji indukovanoj hipoksijom, kod pacova, posle intratrahealne primene

[0279] Charles River Sprague-Dawley (CD) mužjacima pacova teškim približno 350 g impalntirani su u plućnu arteriju i femoralnu arteriju HD-S21 telemetrijski transmiteri koji mogu da određuju dva pritiska (Data Sciences International (DSI)). Ovakav transmiter omogućava istovremeno merenje i plućnih i sistemskih hemodinamskih parametara kod iste životinje. Posle postoperativnog perioda od 7-10 dana, životinje su izložene normobaričnom hipoksičnom (10% kiseonika) okruženju korišćenjem Higher Peak Mountain Air Generator (MAG-10) povezanog sa modifikovanim kavezom za glodare preko prilagođenog ulaznog spoja. Kiseonik (10%), temperatura, vlažnost i CO2održavani su u normalnom opsegu, a životinje su držane na 12-časovnoj dnevno-noćnoj ritmici i imale su slobodan pristup hrani i vodi. Posle dve nedelje izlaganja hipoksičnoj sredini sa 10% O2, očitavanja sistolnog pritiska u plućnoj arteriji porasla su sa ∼25 mm Hg do više od 50 mm Hg. Korišćenjem 48-časovnih prosečnih kontrolnih vrednosti, životinje sa očitavanjima između 50 i 110 mm Hg (standardna devijacija manja od 10 mm Hg) i minimalnim promenama sistolnog sistemskog krvnog pritiska uključene su u studiju. Životinje su korišćene za ne više od 2 studije nedeljno, tokom 4 nedelje, uz najmanje 2 dana pauze (ispiranje) između doza testnog sredstva.

[0280] Jedinjenje ili prenosnik primenjivani su intratrahealno pod blagom izofluranskom anestezijom (5% u kiseoniku; stopa protoka 2.0 L/min tokom 3 minuta). Kada su anestezirani, pacovi su stavljeni na ugaoni intubacioni stalak u položaju supinacije i traheja je vizuelizovana korišćenjem malog laringoskopa. Životinje su tada primile 0.5 mL/kg prenosnika ili 0.5 mL/kg prenosnika koji je sadržao jedinjenje, intratrahealnom dostavom putem mikroraspršivača upotrebom Penn-Century Microsprayer® igle 3" (Model IA-1B-GP) prikačene na 1 mL špric sa visokim pritiskom (Penn Century-Model B-SYR-PL1000) (Penn-Century, Philadelphia, PA). Vrh Microsprayer® se insertuje u traheju do tačke na kojoj je traka na igli blizu vrha njuške, što postavlja vrh Microsprayer® ispred karine (račvanje traheje u bronhije). Posle dostavljanja doze, životinja se ostavi na leđima u svom kavezu, da se oporavi.

[0281] Hemodinamska merenja su beležena kontinuirano i očitavanja uređivana prema pomeranjima prosečnih vrednosti po satu posmatranja. Svaka životinja primila je prenosnik na dan 1, što je bilo praćeno prenosnikom ili testnim sredstvom na dan 2. Promena u odnosu na kontrolnu vrednost za prenosnik izračunavana je oduzimanjem vrednosti odgovora na prenosnik, na sat, za dan 1 od vrednosti odgovora na tretman, na sat, za dan 2 i podaci za grupe tretmana izraženi su kao sr. vrednost ± SEM.

[0282] Smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) i sistolnog plućnog arterijskog pritiska (pulmonary arterial pressure, PAP) merena su pri određenoj IT dozi (mpk miligrami po kilogramu) za sledeće Primere jedinjenja. Jedinjenja u Tabeli 25 postigla su minimalno smanjenje PAP od ≥15 mm Hg za odgovarajuće navedeno smanjenje SBP.

Kategorija A= smanjenje SBP 0-5 mmHg;

Kategorija B= smanjenje SBP 5-10 mmHg;

Kategorija C= smanjenje SBP >10 mmHg.

Tabela 25

24

Claims (34)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I)

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što X je C(H) ili N; svaki R1 je nezavisno halo, hidroksi, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil ili -O-C1-C3alkil; R2 je: (a.) C1-C6alkil, gde je pomenuti C1-C6alkil R2 nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 6 komponenti nezavisno odabranih između fluoro ili -O-C1-C3alkil; (b.) prsten C2 , gde je prsten C2: (i.) C3-C12cikloalkil; (ii.) fenil; (iii.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili (iv.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; gde je prsten C2 nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso; R4 je C1-C6alkil, CF3, ili C3-C6cikloalkil; prsten C3 je: (a.) fenil; 24 (b.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril ili 9- do 10-člani biciklični heteroaril koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; (c.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili (d.) C3-C6cikloalkil; svaki Ra je nezavisno odabran između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, okso, ili hidroksi; Y je: (a.) veza; (b.) grupa formule

   gde su RY1 i RY2 nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, C1-C3hidroksialkil, ili amino; ili alternativno RY1 i R<Y2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil; RY3 i RY4 su nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C Y4 1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY3 i R , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil; (c.) grupa formule

   (d.) prsten AH , gde je prsten AH C3-C6cikloalkil ili fenil, pri čemu je prsten A<H>nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo ili C1-C3alkil; (e.) grupa -CH=CH-; ili (f.) grupa

   Z je: (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH; (c.)

   (f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; ili (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3; donji indeks m je 0, 1, ili 2; donji indeks p je 0, 1, 2, ili 3; donji indeks q je 0 ili 1; donji indeks r1 je 0, 1, 2, 3, ili 4; i donji indeks r2 je 0 ili 1.
2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što: prsten C3 je: (a.) fenil; (b.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; (c.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili (d.) C3-C6cikloalkil; svaki Ra se nezavisno bira između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso; Y je: (a.) veza; (b.) grupa formule

   gde su RY1 i RY2 nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY1 i RY2 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil; 24 RY3 i RY4 su nezavisno H, C1-C3alkil, hidroksi, fluoro, ili C1-C3hidroksialkil; ili alternativno RY3 i RY4 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju C3-C6cikloalkil; (c.) grupa formule

   (d.) prsten AH , gde je prsten AH C3-C6cikloalkil ili fenil, pri čemu je prsten AH nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo ili C1-C3alkil.
3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je donji indeks q 1, i R<2>je C2-C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 5 fluoro.
4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je donji indeks q 1; R2 je prsten C2; prsten C2 je fenil, cikloheksil, adamantil, piridil, ili tetrahidropiranil; gde je prsten C2 nesupstituisan ili je nezavisno supstituisan sa 1 do 3 fluoro ili metil.
5. 5. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je prsten C<3>fenil, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil, triazolil, ili piridil.
6. 6. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je Y grupa formule
7. 7. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je Y grupa formule
8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je donji indeks r11; donji indeks r2 je 0; i RY1 i RY2 su nezavisno H ili C1-C3alkil.
9. 9. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je Z (a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH;
10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je Z -CO2H.
11. 11. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time, što je X C(H).
12. 12. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time, što je X N.
13. 13. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 12, naznačeno time, što je R<4>metil ili ciklopropil.
14. 14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što jedinjenje Formule (I) ima Formulu (IA)

    gde X je C(H) ili N; R1 je metil ili halo; C3 je fenil ili tiazolil; Ra je metil, cijano, ili halo; RY1 i RY2 su nezavisno H ili metil; 24 donji indeks m je 0 ili 1; i donji indeks p je 0 ili 1.
15. 15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što jedinjenje Formule (I) ima Formulu (IB)

    gde X je C(H) ili N; R1 je metil ili halo; R2 je prsten C2 , gde je prsten C2: (i.) C3-C12cikloalkil; (ii.) fenil; (iii.) 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; ili (iv.) 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži 1 do 2 heteroatoma odabrana između N, O, ili S; gde je prsten C2 nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 komponente nezavisno odabrane između halo, cijano, C1-C3alkil, -O-C1-C3alkil, ili okso C3 je fenil, tiazolil, ili oksazolil; Ra je metil, cijano, ili halo; RY1 i RY2 su nezavisno H ili metil; donji indeks m je 0 ili 1; i donji indeks p je 0 ili 1.
16. 16. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što jedinjenje Formule (I) ima Formula (IA) 2

    gde X je C(H) ili N; R1 je halo; C3 je fenil, tiazolil, oksazolil, ili benzotiazolil; Ra je metil, cijano, ili halo; RY1 i RY2 su nezavisno H, metil, ili amino; donji indeks m je 0 ili 1; i donji indeks p je 0 ili 1.
17. 17. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je jedinjenje: 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-bromofenil)propanska kiselina; 2 1 3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4-metilcikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 3-{4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(6-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-(1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 2 2 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-5-metil-2-[6-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzoeva kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 2 (4-(4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)sirćetna kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propanska kiselina; 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 1-[(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil] ciklopropankarboksilna kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2-metilpropanska kiselina; 2-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}sirćetna kiselina; 3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}propanska kiselina; 3-(4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-{4-[4-amino-2-(1-butil-6-hloro-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 2 4 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-pentil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-{4-[4-amino-2-(6-hloro-1-heksil-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 4-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina; 2-(2-{4-amino-2-(6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)sirćetna kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4-dimetilpentil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(2-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)propanska kiselina; 2 4-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)butanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina; 3-(4-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-6-metil-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-metilbenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 2 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-{2-[1-(adamantan-1-ilmetil)-6-hloro-1H-indazol-3-il]-4-amino-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-(4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[5-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)sirćetna kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-3-metilbutanska kiselina; 2-(2-{-4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina; 2 1-[(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina; (2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sirćetna kiselina; 3-(2-(4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-[4-amino-2-(1-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)propanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-4{-amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 2 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; 4-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoeva kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-ciklopropil-2-[5-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-N-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid; [5-(4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]sirćetna kiselina; 2-[5-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-il]-2-metilpropanska kiselina; (3-(4-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)glicin; 2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)-2-metilpropanska kiselina; (3-(4-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-alanin; (3-(4-(4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-L-alanin; 2 (2R)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina; (2S)-2-(3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamido)butanska kiselina; (3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-serin; (3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanoil)-D-treonin; N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanamid; 3-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(4-[4-amino-2-(1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}propanska kiselina; 4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-5-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-5,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-on; 4-(4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; (4-{4-amino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina; 4-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; 4-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)butanska kiselina; 2 2-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina; 2-(4-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)sirćetna kiselina; 3-(6-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}piridin-3-il)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-cijanofenil)propanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-metilfenil)propanska kiselina; ili 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-hidroksifenil)propanska kiselina.
18. 18. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je jedinjenje: 3-(2-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(4-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)propanska kiselina; 3-(3-{4-amino-2-[6-hloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[6-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 2 1 3-(2-{4-amino-5-metil-6-okso-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-{2-[4-amino-2-{6-hloro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1,3-oksazol-4-il}-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-(4-amino-2-[6-hloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(2-{4-amino-2-[1-(2,3-difluorobenzil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; ili 3-(2-{4-amino-2-[1-(cikloheksilmetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-il]-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-1,3-oksazol-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina.
19. 19. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. 20. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2 2
21. 21. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. 22. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. 23. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. 24. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je 2

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. 25. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. 26. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
27. 27. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2 4
28. 28. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
29. 29. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 28, naznačena time, što uključuje još i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava odabranih između inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonista receptora za angiotenzin II, inhibitora neutralne endopeptidaze, antagonista aldosterona, inhibitora renina, antagonista receptora za endotelin, inhibitora aldosteron sintaze, inhibitora fosfodiesteraze-5, vazodilatatora, blokatora kalcijumskog kanala, aktivatora kalijumskog kanala, diuretika, simpatolitika, beta-adrenergičkog blokirajućeg leka, alfa adrenergičkog blokirajućeg leka, centralnog alfa adrenergičkog agonista, perifernog vazodilatatora, sredstva za snižavanje lipida ili sredstva za promenu metabolizma.
30. 30. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju stanja odabranog između kardiovaskularne bolesti, disfunkcije endotela, dijastolne disfunkcije, ateroskleroze, hipertenzije, slabljenja rada srca, plućne hipertenzije (grupe I, II, III, IV prema WHO), angine pektoris, tromboze, restenoze, infarkta miokarda, moždanog udara, srčane insuficijencije, fibroze, plućne hipertonije, erektilne disfunkcije, astme, sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), hronične bolesti bubrega, cistične fibroze, srpaste anemije, skleroderme, Raynaudovog sindroma, dijabetesa, dijabetičke retinopatije, ciroze jetre, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), akutnog oštećenja pluća, plućne fibroze, ili intersticijalne bolesti pluća.
31. 31. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju plućne hipertenzije.
32. 32. Upotreba iz patentnog zahteva 31, naznačena time, što je stanje plućna arterijska hipertenzija.
33. 33. Upotreba iz patentnog zahteva 31, naznačena time, što je stanje plućna hipertenzija grupe III prema WHO.
34. 34. Upotreba iz patentnog zahteva 31, naznačena time, što je stanje plućna hipertenzija grupe IV prema WHO. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2