[go: up one dir, main page]

RS60307B1 - Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana - Google Patents

Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Info

Publication number
RS60307B1
RS60307B1 RS20200593A RSP20200593A RS60307B1 RS 60307 B1 RS60307 B1 RS 60307B1 RS 20200593 A RS20200593 A RS 20200593A RS P20200593 A RSP20200593 A RS P20200593A RS 60307 B1 RS60307 B1 RS 60307B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
decan
diazaspiro
cis
phenyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
RS20200593A
Other languages
English (en)
Inventor
Sven Kühnert
René Michael Koenigs
Achim Kless
Anita Wegert
Ingo Konetzki
Paul Ratcliffe
Ruth Jostock
Thomas Koch
Klaus Linz
Wolfgang Schröder
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS60307B1 publication Critical patent/RS60307B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana, njihovu pripremu i upotrebu u medicini, naročito kod različitih neuroloških poremećaja, uključujući, ali bez igraničenja na bol, neurodegenerativne poremećaje, neuroinflamatorne poremećaje, neuropsihijatrijske poremećaje, zloupotrebu/zavisnost od supstance.
[0002] Opioidni receptori su grupa Gi/o protein-spojenih receptora koji su široko rasprostranjeni u ljudskom telu. Opioidni receptori su trenutno dalje podeljeni u četiri glavne klase, tj. tri klasična opioidna receptora mu-opioidni (MOP) receptor, kapa-opioidni (KOP) receptor i delta-opioidni (DOP) receptor kao i receptor sličan opioidnom receptoru (ORL-1), koji je skorije otkriven na osnovu njegove visoke homologije sa navedenim klasičnim opioidnim receptorima. Posle identifikacije endogenog liganda ORL-1 receptora, koji je poznat kao nociceptin/orfanin FQ, visoko bazni peptid od 17 aminokiselina izolovan iz tkivnih ekstrakata 1995., ORL-1 receptor je preimenovan u "receptor nociceptin opioidnog peptida" i skraćeno kao "NOP-receptor".
[0003] Klasični opioidni receptori (MOP, KOP i DOP) kao i NOP receptor su široko rasprostranjeni/eksprimirani u ljudskom telu, uključujući mozak, kičmenu moždinu, na perifernim senzornim neuronima i intestinalnom traktu, pri čemu se obrazac raspodele razlikuje između različitih klasa receptora.
[0004] Nociceptin deluje na molekularnom i ćelijskom nivou na isti način kao opioidi. Međutim, njegovi farmakološki efekti se donekle razlikuju od i čak su suprotni od onih od opioida. Aktivacija NOP-receptora se translatira u složenu farmakologiju modulacije bola, koja, u zavisnosti od puta primene, modela bola i uključene vrste, dovodi do pronociceptivne ili antinociceptivne aktivnosti. Pored toga, NOP receptorni sistem je ushodno regulisan pod uslovima hroničnog bola. Nađeno je da sistemska primena selektivnih agonista NOP receptora ispoljava potentnu i efikasnu analgeziju kod modela nehumanih primata akutnog i inflamatornog bola u odsustvu sporednih efekata. Pokazano je da je aktivacija NOP receptora bez pojačavajućih efekata, ali da inhibira opioidom-posredovano nagrađivanje kod glodara i nehumanih primata (prikaz: Schroeder et al, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800 i reference navedene u njemu).
[0005] Pored uključenosti NOP receptora u nocicepciju, rezultati iz prekliničkih eksperimenata sugerišu da bi agonisti NOP receptora mogli biti korisni pored ostalog u lečenju neuropsihijatrijskih poremećaja (Witkin et al, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Značajno, DOP receptor je takođe uključen u modulaciju, ne samo bola, već takođe neuropsihijatrijskih poremećaja (Mabrouk et al, 2014; Pradhan et al., 2011).
[0006] Snažni opioidi koji deluju na MOP receptorno mesto su široko korišćeni za tretman srednjeg do teškog akutnog i hroničnog bola. Međutim, terapeutski prozor snažnih opioida je ograničen teškim sporednim efektima kao što su mučnina i povraćanje, konstipacija, vrtoglavica, pospanost, respiratorna depresija, fizička zavisnost i zloupotreba. Pored toga, poznato je da agonisti MOP receptora pokazuju samo redukovanu efikasnost pod uslovima hroničnog i neuropatskog bola.
[0007] Poznato je da su neki da gore navedenih sporednih efekata snažnih opioida posredovani preko aktivacije klasičnih opioidnih-receptora unutar centralnog nervnog sistema. Pored toga, periferni opioidni receptori, kada su aktivirani, mogu da inhibiraju prenošenje nociceptivnih signala u oba tipa studija, kliničkim studijama i studijama na životinjama (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
[0008] Na taj način, da bi se izbegli CNS-posredovani štetni efekti posle sistemske primene, jedan pristup je bio obezbediti periferno ograničene ligande opioidnog receptora koje ne prolaze lako krvno-moždanu barijeru i prema tome slabo se raspoređuju u centralnom nervnom sistemu (videti na primer WO 2015/192039). Takva jedinjenja koja periferno deluju mogu da kombinuju efikasnu analgeziju sa ograničenim sporednim efektima.
[0009] Sledeći pristup je bio obezbediti jedinjenja koja interaguju sa NOP receptorom i MOP receptorom. Takva jedinjenja su na primer opisana u WO 2004/043967, WO 2012/013343 i WO 2009/118168.
[0010] Dodatni pristup je bio obezbediti analgetike multi-opioidnih receptora koji moduliraju više od jednog podtipa opioidnog receptora da bi se obezbedila aitivna ili sinergistička analgezija i/ili smanjeni sporedni efekti kao što su zloupotreba ili tolerancija.
[0011] Sa jedne strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji selektivno deluju na NOP receptorni sistem, ali koji su manje izraženi na klasičnom opioidnom receptornom sistemu, naročito MOP receptornom sistemu, dok bi bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti. Sa druge strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji deluju na NOP receptorni sistem i takođe do ravnoteženog stepena na MOP receptorni sistem, dok bi bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti.
[0012] Postoji potreba za lekovima koji su efikasni u lečenju bola i koji imaju prednosti u poređenju sa jedinjenjima iz stanja tehnike. Tamo gde je moguće, takvi lekovi bi trebalo da sadrže takvu malu dozu aktivnog sastojka da se može osigurati zadovoljavajuća terapija bola bez pojave nepodnoščjivih štetnih efekata koji su se javili sa tretmanom.
[0013] Cilj pronalaska je obezbediti farmakološki aktivna jedinjenja, poželjno analgetike koji imaju prednosti u poređenju sa stanjem tehnike.
[0014] Ovaj cilj je postignut pomoću predmeta patentnih zahteva.
[0015] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na derivate 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana prema opštoj formuli (I)
gde
R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog;
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I; Poželjno uz uslov da R<1>i R<2>ne označavaju istovremeno -H;
R<3>označava
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, monoili polisupstituisanog;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil izborno vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O- ili -S(=O)2-;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-članu cikloalkil grupu izborno vezanu preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, monoili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-;
R<5>označava
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, monoili polisupstituisan;
gde "mono- ili polisupstituisan" označava da su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, -NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i -S(=O)2NR<21>R<22>;
gde
R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6-alkila, -C(=O)N(C-C6-alkil)2, -O-C1-C6-alkila i -S(=O)2-C1-C6-alkila;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisana ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
ili R<21>i R<22>unutar -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H, -C1-C6-alkil, -C(=O)-C1-C6-alkil, ili -S(=O)2-C1-C6-alkil, gde je navedeni -C1-C6-alkil linearar ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br -I, -OH, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila i -C(=O)NH2; i gde je navedeni prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
[0016] „(Hetero-)aril“ označava „heteroaril ili aril“. Poželjno, aril obuhvata, ali bez ograničenja na fenil i naftil. Poželjno, heteroaril obuhvata, ali bez ograničenja na -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil. Poželjno, cikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja na -ciklopropil, -ciklobutil-, -ciklopentil i -cikloheksil. Poželjno, heterocikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja na -aziridinil, -azetidinil, -pirolidinil, -piperidinil, -piperazinil, -morfolinil, -sulfamorfolinil, -oksiridinil, -oksetanil, -tetrahidropiranil i -piranil.
[0017] Kada je grupa vezana preko asimetrične grupe kao što je -C(=O)O- ili -C(=O)O-CH2-, navedena simetrična grupa može biti raspoređena u bilo kom smeru. Na primer, kada je R<4>vezan za strukturu jezgra preko -C(=O)O-, raspored može biti R<4>-C(=O)O-jezgro ili jezgro-C(=O)O-R<4>.
[0018] U poželjnim primerima izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH ili -C1-C6-alkil; Poželjno -H.
[0019] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, monoili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -H i R<2>označava -CH3.
[0020] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -CH3i R<2>označava -CH3.
[0021] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-. Poželjno, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-.
[0022] U sledećem poželjnom primeru izvođenja,
R<1>označava -H ili -CH3; i
R<2>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-cikloalkil, -CH2-ciklobutil- ili -CH2-ciklopentil; ili R<2>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezna preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-oksetanil ili -CH2-tetrahidrofuranil.
[0023] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3.
[0024] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, izborno vezanu preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog. U poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, Poželjno -F. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -benzil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -benzil nesupstituisan, mono- ili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, poželjno -F.
[0025] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu. Poželjno, R<3>označava -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -tienil, -piridinil, -imidazolil ili benzimidazolil, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl ili -CH3.
[0026] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -H.
[0027] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-alkila, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-CN, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-O-C1-C4-alkil, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; ili sa -C(=O)NR<21>R<22>gde R<21>i R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H ili -C1-C6-alkil; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim cikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN ili -OH; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim heterocikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN ili -OH. Poželjnije, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -O-C1-C4-alkilom ili -C(=O)N(C1-C4-alkil)2.
[0028] U sledećem pšoželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-,
1
linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana peko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0029] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -oksetanil, -tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksetanil, -tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0030] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0031] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -piridinil, -pirimidinil, -pirazinil ili -pirazolinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -piridinil, -pirimidinil, -pirazinil ili -pirazolinil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0032] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava -fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -pirolidinila, -piperidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članim arilom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članim heterocikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; poželjno -C(=O)-morfolininolom, zasićenim, nesupstituisanim; -S(=O)C1-C4-alkilom; -S(=O)2C1-C4-alkilom; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2.
[0033] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; poželjno -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil ili -tienil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil ili -tienil, u svakom slučaju nesupstitusan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -pirolidinila, -piperidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-
3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -C(=O)-morfolinila, zasićenog, nesupstituisanog; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2.
[0034] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava bicikličnu 9-10-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<5>označava imidazo[1,2-a]pirazin, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -C1-C4-alkilom.
1
[0035] Poželjno, R<5>označava -fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od
-F; -Cl; -Br; -I;
-CN; -C1-C4-alkila; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila;
-C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
-NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila;
-OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2;
-S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2;
-3-12-članog cikloalkila, zsićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -5-14-članog heteroarila, nsupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-
3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-.
[0036] U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
1
�
gde u svakom slučaju
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su definisani kao u prethodnom tekstu,
R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; poželjno -H ili -OH;
R<D>označava -H ili -F;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0037] Poželjno, u jedinjenjima prema opštoj formuli (I) ili bilo kom od jedinjenja prema opštim formulama (II-A) do (VIII-C), R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:
1
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
[0038] U naročito poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku
R<1>označava -H ili -CH3;
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen, nesupstituisan; ciklopropil vezan preko -CH2-; ili tetrahidropiranil vezan preko -CH2-;
R<3>označava -fenil, benzil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; ili
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni, nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavsino izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)NH-C1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2ili -C(=O)NRR' gde R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-5-;
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena;
3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena;
-fenil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3; gde je navedeni -fenil vezan preko -C1-C6-alkilena-; ili
-piridila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni -piridil vezan preko -C1-C6-alkilena-;
R<5>označava
-fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od
-F; -Cl; -Br; -I;
-CN; -C1-C4-alkila; -C1-C4-alkil-OH; -CF3; -C1-C4-alkil-CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-C(=O)NHC1-C6-alkila; -C1-C4-alkil-C(=O)N(C1-C6-alkil)2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila;
-C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
-NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila;
-OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2;
-S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2;
-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2) -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -5-14-članog heteroarila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; i
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0039] U naročito poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku
R<1>označava -H ili -CH3; i/ili
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni, nesupstituisani; poželjno, R<2>označava -CH3ili -CH2CH3; poželjnije, R<1>i R<2>oba označavaju -CH3; i/ili
R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; poželjno, R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa -F; poželjnije, R<3>označava fenil, nesupstituisan; i/ili R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila; ili
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; poželjno, R<4>označava 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-; poželjnije, R<4>označava -ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH, gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-; i/ili
R<5>označava -fenil, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil ili imidazo[1,2-a]pirazin, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -pirolidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članim arilom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-
3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -C(=O)-morfiolinila, zasićenog, nesupstituisanog; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2; i/ili
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0040] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
4
4
4
4
4
4
4
cs-- - - me amno--oso--en -,- azaspro . ean-- -SC-3169
fenoksi]-sirćetna kiselina
1
2
4
1
2
4
i njihove fiziološki prihvatljive soli.
[0041] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C4-alkil", "-C1-C6-alkil" i bilo koji drugi alkil ostaci mogu biti linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni. Linearni zasićeni alkil obuhvata metil, etil, n-propil, n-butil-, n-pentil i n-heksil. Primeri granatog zasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na izo-propil, sek-butil- i tercbutil-. Primeri linearnog nezasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na vinil, propenil, alil i propargil.
[0042] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C4-alkil", "-C1-C6-alkil" i bilo koji drugi alkil ostaci mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani. Primeri supstituisanog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2i -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
[0043] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C6-alkilen-", "-C1-C4-alkilen" i bilo koji drugi alkilen ostatak može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri zasićenog alkilena obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- i -C(CH3)2CH2CH2-. Primeri nezasićenog alkilena obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH=CH-, -C≡C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- i -CH=CH-C≡C-.
[0044] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C6-alkilen-", "-C1-C4-alkilen" i bilo koji drugi alkilen ostatak može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanog -C1-C6-alkilena- obuhvataju, ali bez ograničenja na -CHF-, -CF2-, -CHOH- i -C(=O)-.
[0045] Prema pronalasku, grupe mogu biti vezane preko -C1-C6-alkilena-, tj. grupe ne moraju biti direktno vezane za strukturu jezgra jedinjenja prema opštoj formuli (I), ali mogu biti vezane za strukturu jezgra jedinjenja prema opštoj formuli (I) ili njegovu periferiju preko -C1-C6-alkilen-linkera.
[0046] Prema pronalasku, "3-12-člana cikloalkil grupa" označava nearomatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu, ali ne heteroatoma u prstenu. Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih cikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ciklooktan, hidrindan i dekalin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih cikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksen, 1,3-cikloheksadien i 1,4-cikloheksadien. 3-12-člana cikloalkil grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u svojoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-člane
1
cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 3-12-članim heterocikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 6-14-članim aril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju su vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe.
[0047] Prema pronalasku, 3-12-člana cikloalkil grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj.3-12-člana cikloalkil grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil-, -CH2-ciklopentil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil-, -CH2CH2-ciklopentil i -CH2CH2-cikloheksil.
[0048] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 3-12-člana cikloalkil grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 3-12-članih cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-1-hidroksi-ciklobutil-.
[0049] Prema pronalasku, "3-12-člana heterocikloalkil grupa" označava nearomatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 3 do 12 atoma u prstenu, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, dok sumpor može biti oksidovan (S(=O) ili S(=O)2), dok preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika i dok biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele zajedni heteroatom(e). Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih heterocikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na aziridin, azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin, piperazin, triazolidin, tetrazolidin, oksiran, oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tiiran, tietan, tetrahidrotiofen, diazepan, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, morfolin, tiomorfolin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih heterocikloalkil grupa
2
prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na oksazolin, pirazolin, imidazolin, izoksazolin, tiazolin, izotiazolin i dihidropiran. 3-12-člana heterocikloalkil grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može biti izborno kondenzovana sa 3-12-članom cikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 3-12-članih heterocikloalkil grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primeri 3-12-člane heterocikloalkil grupe kondenzovane sa 6-14-članom aril grupom obuhvataju, ali bez ograničenja na 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primer 3-12-člane heterocikloalkil grupe kondenzovane sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe.
[0050] Prema pronalasku, 3-12-člana heterocikloalkil grupa može izborno biti vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 3-12-člana heterocikloalkil grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilenlinkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika prstena ili za heteroatom prstena 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-oksetan, -CH2-pirolidin, -CH2-piperidin, -CH2-morfolin, -CH2CH2-oksetan, -CH2CH2-pirolidin, -CH2CH2-piperidin i -CH2CH2-morfolin.
[0051] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 3-12-člana heterocikloalkil grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 3-12-članih heterocikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-karboksamido-N-pirolidinil-, 3,4-dihidroksi-N-pirolidinil, 3-hidroksi-N-pirimidinil, 3,4-dihidroksi-N-pirimidinil, 3-okso-N-piperazinil, -tetrahidro-2H-tiopiranil dioksid i tiomorfolinil dioksid.
[0052] Prema pronalasku, "6-14-člana aril grupa" označava aromatičnu, monociklinču, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, ali ne sadrži heteroatome u prstenu. Primeri poželjnih 6-14-članih aril grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na benzen, naftalen, antracen i fenantren. 6-14-člana aril grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12-članom cikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenenom, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 6-14-članih aril grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-člane aril grupe. Primer 6-14-člane aril grupe kondenzovane sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom obuhvata, ali bez ograničenja na 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 6-14-člane aril grupe. Primeri 6-14-članih aril grupa kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-člane aril grupe.
[0053] Prema pronalasku, 6-14-člana aril grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 6-14-člana aril grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), već može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 6-14-člane aril grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5i -CH=CH-C6H5.
[0054] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 6-14-člana aril grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 6-14-članih aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-metoksifenil i 3-metoksifenil.
[0055] Prema pronalasku, "5-14-člana heteroaril grupa" označava aromatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma u prstenu, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno
4
nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu su preostali atomi prstena su atomi ugljenika i pri čemu biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele zajednički heteroatom(e). Primeri poželjnih 5-14-članih heteroaril grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furan, tiofen, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, indolicin, 9H-hinolicin, 1,8-naftiridin, purin, imidazo[1,2-a]pirazin i pteridin. 5-14-člana heteroaril grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12-članom cikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnosima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koje su u svakom slučaju vezane preko 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri 5-14-člane heteroaril grpe kondenzovane sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa kondenzovanih sa 6-14-članim aril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koje su u svakom slučaju vezane preko 5-14-člane heteroaril grupe.
[0056] Prema pronalasku, 5-14-člana heteroaril grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj.5-14-člana heteroaril grupa ne mora biti dirketno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-oksazol, -CH2-izoksazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridin, -CH2-pirimidin, -CH2-piridazin, -CH2CH2-oksazol, -CH2CH2-izoksazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridin, -CH2CH2-pirimidin i -CH2CH2-piridazin.
[0057] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 5-14-člana heteroaril grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-metoksi-4-piridinil, 2-metoksi-5piridinil, 3-metoksi-4-piridinil, 3-metoksi-6-piridinil, 4-metoksi-2-piridinil, 2-metilsulfonil-5-piridinil, 3-metilsulfonil-6-piridinil, 3-metoksi-6-piridazinil, 2-nitrilo-5-pirimidinil, 4-hidroksi-2-pirimidinil, 4-metoksi-pirimidinil i 2-metoksi-6-pirazinil.
[0058] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (I')
gde su R<1>do R<5>, R<11>do R<20>definisani kao u prethodnom tekstu,
ili njihova fiziološki prihvatljiva so.
[0059] U jednom poželjnom primeru izvođenja, višak cis-izomera koji je tako označen je najmanje 50% de, poželjnije najmanje 75% de, poželjnije najmanje 90% de, najpoželjnije najmanje 95% de i naročito najmanje 99% de.
[0060] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (IX) ili (X)
gde
R<2>označava -H ili -CH3;
R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil;
R<C>označava -H ili -OH;
R<E>označava -H, -CH3, -F, -CF3, -ciklopropil, -aziridinil, -OH; -O-C1-C4-alkil; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkil; ili -O-C1-C4-alkil-CONH2;
R<F>označava
-CF3, -ciklopropil, -S(=O)2CH3,
-NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil;
-6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili
-5-14-člani heteroaril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
U označava =CH- ili =N-; i
V označava =CH- ili =N-;
ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
[0061] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (XI)
gde
R<2>označava -H ili -CH3;
R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil;
R<H>označava
-CN; -C1-C4-alkil; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkil; -C(=O)-C1-C4-alkil; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkil; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkil; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
-3-12-člani cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
-3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil je izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-
3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; R<G>označava
-CF3, -S(=O)2CH3;
-NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil;
-3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
-3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3;
ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
[0062] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku slobodnih baza.
[0063] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku fiziološki prihvatljivih soli.
[0064] Za svrhe opisa, "so" bi trebalo razumeti kao bilo koji oblik jedinjenja u kome ono preuzima jonski oblik ili je naelektrisano i spojeno sa protiv-jonom (katjonom ili anjonom) ili je u rastvoru. Ovaj termin bi takođe trebalo razumeti tako da označava komplekse jedinjenja sa drugim molekulima i jonima, naročito komplekse koji su povezani preko jonskih interakcija. Poželjne soli su fiziološki prihvatljive, naročito fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama ili takođe so formiranu sa fiziološki prihvatljivom kiselinom.
[0065] Fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama su soli određenog dotičnog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki prihvatljive, naročito kada su korišćene kod ljudi i/ili sisara. Primeri fiziološki prihvatljivih soli određenih kiselina obuhvataju, ali bez ograničenja na soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i sirćetne kiseline.
[0066] Pronalazak takođe obuhvata izotopske izomere jedinjenja prema pronalasku, pri čemu najmanje jedan atom jedinjenja je zamenjen izotopom odgovarajućeg atoma koji se razlikuje od izotopa koji se prirodno pretežno javlja, kao i bilo kojim smešama izotopskih izomera takvog jedinjenja. Poželjni izotopi su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C i<14>C.
[0067] Određena jedinjenja prema pronalasku su korisna za modulaciju farmakodinamijskog odgovora od jednog ili više opioidnih receptora (mu, delta, kapa, NOP/ORL-1) bilo centralno ili periferno, ili oba. Farmakodinamijski odgovor može biti pripisan jedinjenju koje stimuliše (agonizuje) ili inhibira (antagonizuje) jedan ili više receptora. Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da antagonizuju jedan opioidni receptor, dok takođe agonizuju jedan ili više drugih receptora. Jedinjenja prema pronalasku koja imaju agonističku aktivnost mogu biti puni agonisti ili delimični agonisti.
[0068] Kao što su ovde korišćena, jedinjenja koja se vezuju za receptore i imitiraju regulatorne efekte endogenih liganada su definisana kao "agonisti". Jedinjenja koja se vezuju za receptor, ali ne proizvode regulatornie fekat, već pre blokiraju vezivanje liganada za receptor, su definisana kao "antagonisti".
[0069] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti na mu opioidnim (MOP) i/ili kapa opioidnim (KOP) i/ili delta opioidnim (DOP) i/ili nociceptin opioidnim (NOP/ORL-1) receptorima.
[0070] Jedinjenja prema pronalasku se snažno vezuju za MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptore.
[0071] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti modulatori na MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptorima i prema tome jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena/orimenjivana za lečenje, poboljšanje ili sprečavanje bola.
[0072] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti jednog ili više opioidnih receptora.U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0073] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti jednog ili više opioidnih receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0074] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0075] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonistističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0076] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0077] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više MOP, KOP i DOP receptora.
[0078] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0079] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na MOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor; - imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
- mogu se smatrati opioidnim „pan“ agonistima, tj. imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0080] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor; - imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor;
1
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0081] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor; - imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0082] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
2
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju začajnu aktivnost na NOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0083] U nekim primerima izvođenja, oželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, agonističku aktivnost na KOP receptor i antagonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor kao i agonističku aktivnost na NOP receptor; - imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor kao i antagonističku aktivnost na NOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor, nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor.
[0084] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
- imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0085] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu antagonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnua ktivnost na DOP receptor; ili
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0086] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
4
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
- imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0087] Za svrhu specifikacije, "nemaju značajnu aktivnost" označava da je aktivnost (agonistička/antagonistička) datog jedinjenja na tom receptoru niža za faktor od 1000 ili više u poređenju sa njegovom aktivnošću (agonističkom/antagonističkom) na jedan ili više drugih opioidnih receptora.
[0088] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku kao lekove.
[0089] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju bola. Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje bola koji sadrži primenu količine jedinjenja prema pronalasku koja ublažava bol na subjekta kod koga postoji potreba za tim, poželjno na čoveka. Bol je poželjno akutan ili hroničan. Bol je poželjno nociceptivan ili neuropatski.
[0090] Dodatni aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamatornih poremećaja, neuropsihijatrijskih poremećaja i zloupotrebe/zavisnosti od supstance. Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje bilo kog od gore navedenih poremećaja, bolesti ili stanja koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na subjekta kod koga postoji potreba za tim, poželjno na čoveka.
[0091] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiziološki prihvatljiv nosač i najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku.
[0092] Poželjno, kompozicija prema pronalasku u čvrstom, tečnom obliku ili pasti; i/ili koja sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od 0.001 do 99 tež. %, Poželjno od 1.0 do 70 tež. %, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0093] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može izborno da sadrži pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatne aktivne sastojke.
[0094] Primeri pogodnih fiziološki prihvatljivih nosača, aditiva i/ili pomoćnih supstanci su punioci, rastvarači, razblaživači, boje i/ili vezujuća sredstva. Ove supstance su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike (videti H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0095] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od poželjno od 0.001 do 99 tež. %, poželjnije od 0.1 do 90 tež. %, poželjnije od 0.5 do 80 tež. %, najpoželjnije od 1.0 do 70 tež. % i naročito od 2.5 do 60 tež. %, na bazi ukupne težine farmaceutske kompozicije.
[0096] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je poželjno za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primernu, poželjno za oralnu primenu.
[0097] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski oblik doze koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.
[0098] U jednom poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski oblik doze prema pronalasku je proizveden za primenu dva puta na dan, za primenu jednom na dan ili za primenu ređe od jednom na dan. Primena je poželjno sistemska, naročito oralna.
[0099] Farmaceutski oblik doze prema pronalasku može biti primenjivan, na primer, kao tečni oblik doze u obliku rastvora za injekciju, kapi ili sokova, ili kao polu-čvrsti oblik doze u obliku granula, tableta, peleta, flastera, kapsula, flastera/flastera koji se nanosi prskanjem ili aerosolova. Izbor pomoćnih supstanci itd. i njihovih količina za upotrebu zavisi od toga da li će se oblik primene primenjivati oralno, peroralno, parenteralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno, rektalno ili lokalno, na primer na kožu, mukozu ili u oči.
[0100] Farmaceutski oblici doze u obliku tableta, dražeja, kapsula, granula, kapi, sokova i sirupa su pogodni za oralnu primenu i rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako mogu rekonstituisati i takođe sprejevi su pogodni za parenteralnu, topikalnu i inhalatornu primenu. Jedinjenja prema pronalasku u depou, u rastvorenom obliku ili u flasteru, izborno sa dodavanjem sredstava koja stimulišu prodiranje kroz kožu, su pogodni preparati za perkutanu primenu.
[0101] Količina jedinjenja prema pronalasku koja će se primeniti na pacijenta varira u zavisnosti od težine pacijenta, od tipa primene, od indikacije i od težine bolesti. Obično, od 0.00005 mg/kg do 50 mg/kg, Poželjno primenjeno je od 0.001 mg/kg do 10 mg/kg, najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku.
[0102] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za primenu jedinjenja prema pronalasku. Pogodni postupci za sintezu jedinjenja prema pronalasku su poznati u principu stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0103] Poželjni putevi sinteze su opisani u daljem tekstu:
[0104] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena preko različitih puteva sinteze. U zavisnosti od puta sinteze, različiti intermedijeri su pripremljeni i zatim su dalje odreagovali.
[0105] U poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIa):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0106] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIb):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu i PG je zaštitna grupa.
[0107] Poželjno zaštitna grupa je -p-metoksibenzil. Prema tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijer aprema opštoj formuli (IIIc):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0108] Kao što je već naznačeno, u opštoj formuli (IIIc), -p-metoksibenzil grupa predstavlja zaštitnu grupu koja može biti odcepljena u toku puta sinteze.
[0109] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu
- intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i prema opštoj formuli (IIIb); ili
- intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i prema opštoj formuli (IIIc); ili
- intermedijera prema opštoj formuli (IIIb) i prema opštoj formuli (IIIc); ili
- intermedijera prema opštoj formuli (IIIa), prema opštoj formuli (IIIb) i prema opštoj formuli (IIIc).
[0110] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak, ali ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za njegov obim.
Primeri
[0111] "RT" označava sobnu temperaturu (23 ± 7 °C), "M" označava koncentraciju u mol/l, "aq." označava vodeni, "zas." označava zasićeni, "ras." označava rastvor, "konc." označava koncentrovan.
[0112] Dodatne skraćenice:
Fiziološki rastvor zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CC hromatografija na koloni
cHex cikloheksan
dba dibenzilidenaceton
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
Et etil
Etar dietil etar
EE etil acetat
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h čas(ovi)
H2O voda
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat LDA Litijum-diizoproilamid
Me metil
m/z odnos mase-prema-naelektrisanju
MeOH metanol
MeCN acetonitril
min minuti
MS masena spektrometrija
NBS N-bromosukcinimid
NIS N-jodosukcinimid
NEt3trietilamin
PE petrol etar (60-80°C)
RM reakciona smeša
RT sobna temperatura
TFA trifluorosirćetna kiselina
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid tBME terc-butil-metil etar
THF tetrahidrofuran
v/v zapremina prema zapremini
w/w težina prema težini
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[0113] Prinosi pripremljenih jedinjenja nisu optimizovani. Sve temperature su nekorigovane.
[0114] Svi početni materijali, koji nisu eksplicitno opisani, su ili komercijalno dostupni (detalji nabavljača kao što su na primer Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamin, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, itd. mogu se naći u Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US ili the SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili je njihova sinteza već precizno opisana u specijalističkoj literaturi (eksperimentalni vodiči se mogu naći u Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL ili SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili se mogu pripremiti upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0115] Odnosi mešanja rastvarača ili eluenata za hromatografiju su specificirani u zapr./zapr.
[0116] Svi intermedijerni proizvodi i primeri jedinjenja su analitički okarakterisani pomoću masene spektrometrije (MS, m/z za [M+H]<+>). Pored<1>H-NMR i<13>C spektroskopija je izvedena za sve primere jedinjenja i izabrane intermedijerne proizvode.
Primedba vezana za stereohemiju
[0117] CIS označava relativnu konfiguraciju jedinjenja koje je ovde opisano, u kome su oba atoma azota nacrtana na istoj strani cikloheksan prstena kao što je opisano u sledećoj ilustrovanoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
CIS konfiguracija
[0118] TRANS označava jedinjenja, u kojima su oba atoma azota na suprotnim stranama cikloheksan prstena kao što je opisano u sledećoj ilustrovanoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
TRANS konfiguracija
Sinteza intermedijera
Sinteza INT-600: 5-(cis-8-(Dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril
[0119]
1
[0120] Cs2CO3(1.1 g, 3.66 mmol) je dodat u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-976) (0.5 g, 1.83 mmol), Xanthphos (0.158 g, 0.274 mmol), Pd2(dba)3(0.083 g, 0.091 mmol) i 5-bromopirimidin-2-karbonitrila (0.52 g, 2.74 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h na 90°C, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc (20 mL) i filtriran kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se dobio 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (INT-600) (0.4 g) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza INT-799: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0121]
Korak 1: CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0122] NaOH (1.42 g, 35.5 mmol) dodat je u rastvor CIS-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-794) (3 g, 7.09 mmol) u
2
DMSO (90 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 30 min. Dodat je ((1-(Bromometil)ciklobutoksi)metil)benzen (5.4 g, 21.3 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 dana na 80°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana dietil etrom (4x300 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel; 65-70% EtOAc u petrol etru kao eluentu) da bi se dobilo 2.5g (59%) CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.8).
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0123] TFA (12mL) dodat je u CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (2.5 g, 4.18 mmol) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na 70°C u trajanju od 6 h. Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x150mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel; 5% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo 500mg (33%) CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-799) (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.5). [M+H]<+>358.2
Sinteza INT-951: CIS-1-[(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitril
[0124]
Korak 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril
[0125] NaH (50% u mineralnom ulju) (2.44 g, 50.89 mmol) dodavan je u rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5 g, 12.72 mmol) u DMF (100 mL) na 0°C u porcijama tokom 10 min. 1-(Bromometil)ciklobutankarbonitril (4.4 g, 25.44 mmol) ukapavanjem je dodavan tokom 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zatim ugašena vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3x200mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5g (sirov) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan-karbonitrila kao gumasta braon tečnost. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamid
[0126] TFA (100mL) dodat je u 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril (5 g, 10.28 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na dobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski
4
proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3x150mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.5g (sirovog) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamida. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan karbonitril
[0127] Tionil hlorid (35 mL) dodat je u 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarboksamid (3.5 g, 9.11 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je mešana na refluksu u trajanju od 2h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x150mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.3 g (34% posle tri koraka) CIS-1-[(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitrila (INT-951). [M+H]<+>367.2.
Sinteza INT-952: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0128]
[0129] U rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) u THF (500 mL) dodat je KOtBu (7.1 g, 63 mmol) na 50 °C. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa, ciklobutil-metilbromid (11.3 g, 76 mmol) je dodat u jednoj porciji i mešanje je nastavljeno na refluksu u trajanju od 12 h. Ponovo su dodati KOtBu (7.1 g) i ciklobutil-metilbromid (11.3 g). Reakciona smeša je ostavljena da se meša još 2 h na refluksu, zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (150 mL) i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je filtriran kroz čep od silika gela upotrebom DCM/MeOH (19/1 zapr./zapr.) smeše. Filtrat je koncentrovan in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz vrelog etanola da bi se proizvelo 7.8 g CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-952). [M+H]<+>461.3..
Sinteza INT-953: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0130]
Korak 1: 1-Ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on
[0131] U mešani rastvor 3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (4 g, 12.04 mmol) u anhidrovanom DMF (60 ml) dodat je NaH (1.38 g, 60% disperzija u ulju, 36.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 min, bromometilciklobutan (3 ml, 26.5 mmol) je ukapavanjem dodavan i mešanje je nastavljeno u trajanju od 50 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x200ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralni aluminijum oksid, EtOAc - petrol etar (2:8)) da bi se dobio 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on (2.4 g, 50%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc – petrol etar (6:4); Rf= 0.48.
Korak 2: 1-Ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0132] U mešani rastvor 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (1 g, 2.5 mmol) u MeOH (7 ml) dodat je 10% vodeni rastvor HCl (8 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x50ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, EtOAc - petrol etar (1:3)→(3:7)) da bi se dobio 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion (650 mg, 73%, bezbojno viskozno ulje). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (6:4); Rf= 0.40.
Korak 3: 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0133] U mešani rastvor N-izobutil-N-metilamina (1.34 ml, 11.23 mmol) i MeOH/H2O (8 ml, 1:1, zapr./zapr.) dodat je 4N vodeni rastvor HCl (1.5 ml) i reakciona smeša je mešana 10 min na 0°C (ledeno kupatilo). Dodati su rastvor 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-diona (1 g, 2.80 mmol) u MeOH (7 ml) i KCN (548 mg, 8.42 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45°C u trajanju od 20 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (3x30ml), kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, viskozno žuto ulje). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (1:1); Rf= 0.45. Proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 4: CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0134] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, 2.81 mmol) je hlađena u ledenom kupatilu (∼0°C) i rastvor fenilmagnezijum bromida (26 ml, ∼2M u THF) je lagano dodavan na 0°C-5°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min, zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4x30 ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo svetlo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, eluent: EtOAc -petrol etar (15:85)→ (2:4)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (135 mg, 10%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (1:1); Rf= 0.6
Korak 5: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0135] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (130 mg, 0.25 mmol) hlađena je u ledenom kupatilu i smeša TFA/CH2Cl2(2.6 ml, 1:1, zapr./zapr.) je lagano dodavana na 0°C-5°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 20 h, zatim je ugašena rastvorom NH3u metanolu (10ml, ∼10% u MeOH) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio svetlo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen dva puta pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, eluent: MeOH - CHCl3(1:99) → (2:98)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metilpropil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-953) (65 mg, 66%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: MeOH - CHCl3(5:95); Rf= 0.25; [M+H]<+>384.3
Sinteza INT-958: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0136]
Korak 1: Etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilat
[0137] KOtBu (57.0 g, 508.4 mmol) dodat je u rastvor 2-(piridin-2-il)acetonitrila (50.0 g, 423.7 mmol) i etil akrilata (89.0 g, 889.8 mmol) u THF (500 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2x500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 68.0 g (60%; sirov) etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata kao braon tečnost (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 2: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0138] Rastvor etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata (68.0 g, 250.0 mmol) dodat je u smešu konc. vodenog rastvora HCl i glacijalne sirćetne kiseline (170mL/510mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 16 h. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44.0g (88%) 4-okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitrila INT-958 kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.45). [M+H]<+>201.1
Sinteza INT-961: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
[0139]
Korak 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0140] Rastvor 4-okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitrila (INT-958) (44.0 g, 220.0 mmol), etilen glikola (27.0 g, 440.0 mmol) i PTSA (4.2 g, 22.0 mmol) u toluenu (450 mL) je zagrevan do 120°C u trajanju od 16 h upotrebom Dean Stark aparata. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetat (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 45.0 g (85%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao svetlo braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.55).
Korak 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamid
[0141] Kalijum karbonat (50.0 g, 368.84 mmol) i 30% vodeni rastvor H2O2(210.0 mL, 1844.2 mmol) dodati su u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (45.0 g, 184.42 mmol) u DMSO (450 mL) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.5 L) i mešana u trajanju od 1 h. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom, petrol etrom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 32.0 g (66%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.35).
1
Korak 3: metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamat
[0142] Smeša 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida (25.0 g, 95.41 mmol), natrijum hipohlorita (5tež.% vodeni rastvor, 700 mL, 477.09 mmol) i KF-Al2O3(125.0 g) u metanolu (500 mL) je zagrevana do 80°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak je ispran metanolom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom (3x500mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 18.0g (66%) metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.52.)
Korak 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0143] Suspenzija metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata (18.0 g, 61.64 mmol) u 10tež.% vodenom rastvoru NaOH (200 mL) je zagrevana do 100°C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, čvrsti ostatak je ispran vodom i kombinovani filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (4x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12.5g (88%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao svetlo braon polu-čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.22.).
Korak 5: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
[0144] Natrijum cijanoborohidrid (13.7 g, 0.213 mol) dodavan je u porcijama u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (12.5 g, 53.418 mmol) i 35tež.% vodeni rastvor formaldehida (45 mL, 0.534 mol) u acetonitrilu (130 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.5 g (72%) 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-ona (INT-961) kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.32.). [M+H]<+>219.1
1 1
Sinteza INT-965: 4-Dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on
[0145]
Korak 1: 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro 4.5] dekan-8-karbonitril
[0146] Dimetilamin hidrohlorid (52 g, 0.645 mol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-ona (35g, 0.224 mmol) u MeOH (35 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan u trajanju od 10 min i redom su dodavani 40tež.% vodeni raastvor dimetilamina (280 mL, 2.5 mol) i KCN (32 g, 0.492 mol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 48 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom (100mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44 g 8-(dimetilamino)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila (93%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro [4.5] dekan-8-amin
[0147] 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (35 g, 0.167 mol) u THF (350 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor 3M fenilmagnezijum bromida u dietil etru (556 mL, 1.67 mol) na -10°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 4 h na -10°C do 0°C i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1 L) i ekstrahovana sa EtOAc (2x600 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 60 g N,N-dimetil-8-fenil-1, 4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-amina kao tečnost.
Korak 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon
1 2
[0148] Rastvor N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (32 g, 0.123 mol) u 6N vodeni rastvor HCl (320 mL) je mešan na 0°C u trajanju od 2 h i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x150 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 sa čvrstim NaOH i ekstrahovan sa etil acetatom (2x200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 7g 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-ona (INT-965) (25% u 2 koraka) kao braon čvrsta supstanca. [M+H]<+>218.1
Sinteza INT-966: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0149]
Korak 1: 9,12-Dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion
[0150] KCN (93.8 g, 1441.6 mmol) i (NH4)2CO3(271.8 g, 1729.9 mmol) dodati su u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (150 g, 961 mmol) u MeOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) (1.92 L) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena in vacuo da bi se dobilo 120 g (55%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (2x1.5 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo dodatnih 30 g (14%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona (TLC sistem: 10% Metanol u DCM; Rf: 0.4).
1
Korak 2: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-1,3-dion
[0151] Cs2CO3(258.7 g, 796.1 mmol) dodat je u rastvor 73a (150 g, 663.4 mmol) u MeCN (1.5 L) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Dodat je rastvor p-metoksibenzil bromida (96 mL, 663.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1.0L) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x1.5L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran dietil etrom i pentanom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 151 g (65%) 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6).
Korak 3: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-on
[0152] AlCl3(144.3 g, 1082.6 mmol) dodat je u rastvor LiAlH4(2M u THF) (433 mL, 866.10 mmol) u THF (4.5 L) na 0°C pod atmosferom argona i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion (150g, 433.05mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(500 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x2.0 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 120g (84%) 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.5).
Korak 4: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0153] Rastvor 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-ona (120 g, 361.03 mmol) u 6N vodenom rastvoru HCl (2.4 L) je mešan na 0°C
1 4
u trajanju od 2 h i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x2.0L). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 sa 50% vodenim rastvorom NaOH i zatim ekstrahovan sa DCM (2 x 2.0L). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovane Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 90 g 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (INT-966) kao prljavobela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4) [M+H]<+>289.11.
Sinteza INT-971: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0154]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0155] Analogno postupku opisanom za INT-951 Korak 1 CIS-8-Dimetilamino-8-[3-(metoksimetiloksi)-fenil]-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-968) je preveden u CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-(metoksimetoksi)fenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
1
[0156] TFA (0.2mL) dodat je u rastvor CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-metoksifenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (300 mg, 0.57 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešan na 0°C u trajanju od 3 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostataka pomoću preparativne TLC (3% MeOH u DCM kao pokretna faza) proizvelo je 50 mg (18%) CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-971) kao prljavo belu čvrstu supstancu. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.20) [M+H]<+>478.3
Sinteza INT-974: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0157]
Korak 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0158] Dimetilamin hidrohlorid (76.4 g, 936.4 mmol) dodat je u rastvor 3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312.13 mmol) u MeOH (180 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan 15 min i redom su dodavani 40tež.% vodeni rastvor dimetilamina (780 mL) i KCN (48.76 g, 749.11 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 h i završetak reakcije je praćen pomoću NMR. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.0 L) i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2x2.0L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 90g (85%) 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.35, 0.30).
1
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0159] 3-Fluorofenilmagnezijum bromid (1M u THF) (220 mL, 219.17 mmol) ukapavanjem je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (15 g, 43.83 mmol) u THF (300 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakcija je izvedena u 4 serije (15 g x 2 i 5 g x 2) i serije su kombinovane zua prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (230-400 mreža) (2 puta) (0-20% metanol u DCM) eluent i zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 5.6 g (11%) CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-974) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM u prisustvu amonijaka; Rf: 0.1). [M+H]<+>412.2
Sinteza INT-975: CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0160]
[0161] KOtBu (1M u THF) (29.30mL, 29.30mmol) dodat je u rastvor CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona INT-976 (8.0 g, 29.30 mmol) u THF (160 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Dodat je 4-metoksibenzil bromid (4.23 mL, 29.30 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (150mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x150mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i
1
koncentrovan in vacuo. Reakcija je izvedena u 2 serije (8 g x 2) i serije su kombinovane za prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (0-10% metanol u DCM) i zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 11 g (47%) CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) kao belu čvrstu supstancu. [M+H]<+>394.2
Sinteza INT-976: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0162]
Korak 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
[0163] U hermetički zatvorenoj epruveti 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on (INT-965) (2 g, 9.22 mmol) je suspendovan u 40mL EtOH/H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(3.62 g, 23.04 mmol) i KCN (0.6 g, 9.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i razblažena ledenom vodom i filtrirana kroz stakleni filter. Čvrsti ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion (1.8 g, 86%) kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca (TLC: 80% EtOAc u heksanu; Rf : 0.25).
Korak 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-on
1
[0164] LiAlH4(2M u THF) (70 mL, 139.4 mmol) dodat je u rastvor 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-diona (10 g, 34.8 mmol) u THF/Et2O (2:1 zapr./zapr.) (400 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 4 h na 60°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4(100mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 5.7g (59%) 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaspiro [4, 5] dekan-2-ona kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.3).
Korak 3: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0165] Smeša CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-ona (8g, 29.30mmol) je prečišćena pomoću preparativne hiralne SFC (kolona: Chiralcel AS-H, 60% CO2, 40% (0,5% DEA u MeOH)) da bi se dobilo 5g CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-976) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>274.2.
Sinteza INT-977: so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline
[0166]
Korak 1: terc-butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline
1
[0167] Rastvor CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5.0 g, 12.7 mmol) u THF (18 mL) hlađen je do 0°C i tretiran sa rastvorom LDA (2M u THF/heptanu/etru, 25.4 mL, 50.8 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 30 min. Rastvor je zatim hlađen do 0°C ponovo i dodat je terc-butil-bromoacetat (5.63 mL, 38.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika gela dalo je tercbutil estar CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-sirćetne kiseline (4.4 g).
Korak 2: so trifluorosirćetne kiseline cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline
[0168] terc-Butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline (200 mg, 0.4 mmol) rastvoren je u TFA (5 mL) i zagrevan do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature sve isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je apsorbovan u THF (1mL) i dodavan ukapavanjem u dietil etar (20 mL). Dobijeni talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila CIS-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetna kiselina; so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline (INT-977) (119 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[M+H]<+>332.2
Sinteza INT-978: CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid
[0169]
11
[0170] So trifluorosirćetne kiseline CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline (INT-977) (119 mg, 0.35 mmol) je rastvorena u DCM (5 mL). Redom su dodavani trietilamin (0.21 mL, 1.6 mmol), dimetilamin (0.54 mL, 1.1 mmol) i T3P (0.63 mL, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom Na2CO3(5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x5mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se proizveo CIS-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid (INT-978) (39 mg) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>359.2
Sinteza INT-982: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0171]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil-)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0172] Rastvor NaOH (2.85 g, 71.2 mmol) u DMSO (25 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Dodat je CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-975) (7.00 g, 17.8 mmol) i mešanje je nastavljeno 15 min.
1-(Bromo-metil)-1-metil-ciklobutan (8.7 g, 53.4 mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana DCM (3x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (70 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika gela dalo je CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil-)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (6.5g) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0173] U rastvor CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (6.66 g, 14.0 mmol) u DCM (65 mL) dodat je TFA (65 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM (100 mL) i vodu (60 mL) i bazifikovan sa 2M vodenim rastvorom NaOH do pH 10. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz EtOAc dala je CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metilciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-982) (3.41 g) kao prljavobelu čvrstu supstancu. [M+H]<+>356.3
Sinteza INT-984: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0174]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0175] Analogno postupku opisanom za INT-951 Korak 1 CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) je preveden u CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0176] Analogno postupku opisanom za INT-982 Korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-984).
Sinteza INT-986: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0177]
Korak 1: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0178] N-Jodosukcinimid (3.11g, 13.92mmol) dodat je u rastvor CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-950) (4 g, 9.28 mmol) u smeši acetonitrila i THF (1:1 zapr./zapr., 80 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N vodenim rastvorom NaOH do pH∼10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je snažno mešan sa smešom 10tež.% vodenog rastvora limunske kiseline (5
11
mL) i DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je bazifikovana sa 5N vodenim rastvorom NaOH do pH∼10 i ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 3.5g (sirov) CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.60.).
Korak 2: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on
[0179] Natrijum cijanoborohidrid (1.56 g, 25.17 mmol, 3 ekviv.) dodat je u rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (3.5 g, 8.39 mmol), acetaldehida (738 mg, 16.78 mmol, 2 ekviv.) i sirćetne kiseline (0.5 mL) u metanolu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (230-400 mreža) (20-25% etil acetat u petrol etru) proizvelo je 2.3g (62%) CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on kao čvrstu supstancu. (TLC sistem: 50% EtOAc u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 3: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-986)
[0180] Metal natrijum (1.18 g, 51.68 mmol, 10 ekviv.) dodat je u tečni amonijak (∼25 mL) na -78°C. Rezultujuća smeša je mešana 10min na -78°C. Rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (2.3 g, 5.16 mmol) u THF (25 mL) dodat je na -78°C. Reakciona smeša je mešana 15min, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1h. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.30 g (72%) CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-986) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.15.). [M+H]<+>356.3
Sinteza INT-987: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0181]
[0182] Analogno postupku kao što je opisan za INT-982 Korak 2 CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-952) je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-987).
Sinteza INT-988: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil-)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0183]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil-)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0184] Natrijum hidroksid (78.06 mg, 4.0 ekviv.) je suspendovan u DMSO (3.5 mL), mešan u trajanju od 10 minuta, dodat je 8-(dimetilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) (192.0 mg, 1.0 ekviv.), reakciona smeša je mešana u
11
trajanju od 5 min, zatim je dodat 2-(1-metoksiciklobutil-)etil 4-metilbenzensulfonat (416.2 mg, 3.0 ekviv.) u DMSO (1.5 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 50°C. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (283 mg žuto ulje) je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent DCM/EtOH 98/2 do 96/4) da bi se dobio 8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil-)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on 163 mg (66%).
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil-)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-988)
[0185] Analogno postupku opisanom za INT-982 Korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil-)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil-)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-988). Masa: m/z 386.3 (M+H)<+>.
Sinteza INT-989: CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0186]
[0187] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) (1250 mg, 4.6 mmol), 5-bromo-2-hloro-pirimidin (1.5 ekviv., 6.7 mmol, 1327 mg), Cs2CO3(2 ekviv., 9.15 mmol, 2980 mg), XantPhos (0.15 ekviv., 0.69 mmol, 397 mg) i Pd2(dba)3(0.05 ekviv., 0.23 mmol, 209 mg) rastvoreni su u suvom 1,4-dioksanu (120 ekviv., 549 mmol, 47 mL) pod atmosferom azota i mešani na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa DCM (3x70 mL), kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (2.8 g) je
11
suspendovan u 10 mL DCM i mešan u trajanju od 10 min. Dobijeni talog je otfiltriran i ispran malom količinom DCM da bi se dobilo 1213 mg CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-989) kao bela čvrsta supstanca. Ishodna tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom (1428 mg), suspendovana u 3 mL DCM, lagano je dodato 3 mL pentana i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Talog je otfiltriran, ispran malim količinama pentana i DCM da bi se dobila druga porcija INT-989 (215 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.27 (tt, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H). Masa: m/z 386.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-991: litijum CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat
[0188]
[0189] Metil CIS-5-[8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karboksilat (INT-990) (950 mg, 2.32 mmol) je suspendovan u smešu MeOH (140 ekviv., 325 mmol, 13 mL) i THF (70 ekviv., 162 mmol, 13 mL). Dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksida (1.3 mL). Reakciona smeša je mešana 5 dana na sobnoj temperaturi. Dodato je još 1.3 mL 2M vodenog rastvora litijum hidroksida i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc (10 mL) i mešan preko noći. Talog je otfiltriran (1.07 g) i ispran sa DCM (3 mL), pentanom i sušen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca (960 mg) koja sadrži INT-990 i rezidualne soli litijuma korišćena je direktno u sledećim koracima. Masa: m/z 394.2 (M-Li)-.
Sinteza INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on
11
Korak 1 i korak 2: etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorid (INT-1004)
[0191] Smeša 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ona (25.0 g, 160.25 mmol, 1.0 ekv.) i 2M rastvora EtNH2u THF (200 ml, 2.5 ekv.400.64 mmol) u EtOH (30 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 48h. Reakciona smeša je koncentrovana pod atmosferom argona i ostatak je razblažen etrom (60 ml), i dodat je sveže pripremljeni rastvor PhLi [pripremljen dodavanjem 2.5M n-BuLi u THF (70.5 ml, 1.1 ekv.176.27 mmol) u rastvor bromobenzena (27.675g, 1.1 ekv.176.275 mmol) u etru (100 ml) na -30 °C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5h, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (100 ml) na 0°C i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 750 ml). Kombinovani sloj je ispran vodom (3 x 350 ml), fiziološkim rastvorom (300 ml), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil metil ketonu (100 ml) i trimetilsilil hlorid (37.5 ml) je dodat na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana acetonom, a zatim sa THF da bi se dobio etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-
11
amin hidrohlorid kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Ova reakcija je izvedena u 2 serije u razmeri od 25 g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 18 % (17.1 g, 57.575 mmol). LCMS: m/z 262.2 (M+H)<+>.
Korak 3: 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanon (INT-1005)
[0192] U rastvor etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorida (10.1 g, 34.0 mmol, 1 ekv.) u vodi (37.5 ml) dodata je koncentrovan vodeni rastvor HCl (62.5 ml) na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim rastvorom NaOH (pH ∼14) na 0°C i ekstrahovana sa DCM (2x750 ml). Organski sloj je ispran vodom (400 ml), fiziološkim rastvorom (400 ml), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 4-etilamino-4-fenilcikloheksanon koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Ova reakcija je izvedena u sledećoj seriji u razmeri od 15.1g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 92 % (17.0 g, 78.34 mmol).
Korak 4: cis i trans smeša 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (INT-1006 i INT-1007)
[0193] U rastvor 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanona (17 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (250 ml) i vodi (200 ml) dodat je (NH4)2CO3(18.8 g, 195.85 mmol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Dodat je KCN (5.09 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) i mešanje je nastavljeno na 60 °C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom (250 ml), EtOH (300 ml), heksanom (200 ml) i sušena pod sniženim pritiskom da bi se proizvela cis i trans smeša 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (13.0 g, 45.29 mmol, 58%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 58 % (13 g, 45.296 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.2.
Korak 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (INT-1006)
[0194] U rastvor cis i trans smeše 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (12g) u MeOH-DCM (1:1, 960 ml) dodat je rastvor L-vinske kiseline u MeOH (25 ml) i
11
dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i zatim održavana u frižideru u trajanju od 16 h. Istaložena ćvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana sa MeOH-DCM (1:5, 50 ml) da bi se dobila tartaratna so 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (7.5 g) kao bela čvrsta supstanca. U ovu čvrstu supstancu dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(pH∼8) i dobijena smeša je ekstrahovana sa 25% MeOH-DCM (2 x 800 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (300 ml), fiziološkim rastvorom (300 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa 20 % DCM-heksanom i dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion kao bela čvrsta supstanca. Ovaj korak je izveden u 2 serije (12 g & 2.4 g) i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 31.2 % (5.0 g, 17.421 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.0.
Korak 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008)
[0195] U suspenziju LiAlH4(793 mg, 20.91 mmol, 3.0 ekv.) u THF (15 ml) dodata je suspenzija CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (2.0 g, 6.97 mmol, 1.0 ekv.) u THF (60 ml) na 0°C i reakciona smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(20 ml), mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h i filtrirana kroz čep od celita. Ostatak je ispran sa 15% MeOH-DCM (500 ml). Kombinovani filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa 15% DCM-heksanom da bi se dobio CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008) (1.6 g, 5.86 mmol, 84%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 84 % (1.6 g, 5.86 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 274.2.
Sinteza INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0196]
12
Korak 1: 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamid
[0197] Titanijum etoksid (58.45 g, 256.4mmol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (20 g, 128.20 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (15.51g, 128.20 mmol) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(500 mL) tokom perioda od 30 min. Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 10 g (sirovog) 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilidene)propan-2-sulfinamida kao bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 30% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamid
[0198] Fenilmagnezijum bromid (1M u THF, 116 mL, 116 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamida (10 g, 38.61 mmol) u THF (500 mL) na -10°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 2h na -10°C do 0°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50mL) na 0°C i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 230-400 mreža; 40-60% etil acetat u heksanu) da bi se proizvelo 6.0 g (46%) 2-metil-N-(8-fenil1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida kao tečnost (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 3: 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorid
[0199] 2N rastvor HCl u dietil etru (17.80 mL, 35.60 mmol) dodat je u rastvor 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida (6.0g, 17.80 mmol) u DCM (60 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran dietil etrom da bi se proizvelo 3g (sirov) 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.10).
Korak 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0200] Natrijum cijanoborohidrid (2.17 g, 33.45 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida (3.0 g, 11.15 mmol) i tetrahidrofuran-3-karbaldehida (4.46 mL, 22.30 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo na 30°C i u ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3g (sirov) 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.22).
Korak 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin)
[0201] Natrijum cijanoborohidrid (1.76 g, 28.39 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (3.0 g, 9.46 mmol), 37% formaldehida u vodi (7.70 mL, 94.60 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i u ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarrač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel 230-400 mreža; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 2.50 g (83%) N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.25).
Korak 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon
[0202] 5% Sumporna kiselina u vodi (25 mL) dodata je u N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (2.50 g, 7.55 mmol) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 2.0g (sirov) 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanona kao gusta tečnost (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.20).
Korak 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0203] 4-(Metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon (1.50 g, 5.22 mmol) je suspendovan u 30 mL EtOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(1.9 g, 13.05 mmol) i KCN (0.34 g, 5.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1.0 g (sirov) 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona kao čvrsta supstanca (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.18).
Korak 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
12
[0204] Diastereomerna smeša 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (1.0 g) je odvojena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 400 mg izomera 1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 60 mg izomera 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 300 mg smeše oba izomera. Uslovi reverzno-fazne preparativne HPLC: pokretna faza: 10mM amonijum bikarbonat u H2O/acetonitrilu, kolona: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5µm, gradijent (T/B%): 0/35, 8/55, 8.1/98, 10/98, 10.1/35, 13/35, stopa protoka: 25 ml/min, razblaživač: pokretna faza+ THF.
Korak 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1026)
[0205] LiAlH4(1M u THF) (4.48 mL, 4.48 mmol) dodat je u rastvor CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (izomer-1) (0.4 g, 1.12 mmol) u THF:Et2O (2:1 zapr./zapr., 15 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 16 h. Smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(1000 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 230-400 mreža; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 0.3g (78%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1026) kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.2). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 344.2.
Sinteza INT-1031: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0206]
Korak 1: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0207] Analogno postupku opisanom za INT-952 CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-974) je preveden u CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0208] Analogno postupku opisanom za INT-982 Korak 2 1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u 1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1031).
Sinteza INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0209]
Korak 1: 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on
[0210] Litijumaluminijumhidrid (2.2 ekviv., 292 mmol) je suspendovan u THF (400 mL) i suspenzija je hlađena do 0°C. 8-(Dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (B, 75 mg, 0,261 mmol) (Korak 1 INT-965) dodavan je ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi i zatim 2 h na 40°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4, dodat je EtOAc (400 mL) i rezultujuća smeša je mešana 2 h i zatim ostavljena bez mešanja u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran i ispran sa EtOAc i
12
MeOH. Dobijeni čvrsti ostatak je suspendovan u metanolu i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je otfiltriran i odbačen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je temeljno suspendovan u vodi (50 mL) na 40 °C, talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on (11.4 g, 41%). Masa: m/z 213.2 (M+H)<+>.
Korak 2: 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0211] Analogno postupku opisanom za INT-1003 Korak 3 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on je tretiran koncentrovanim vodenim rastvorom HCl da bi se preveo u 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion. Masa: m/z 169.1 (M+H)<+>.
Korak 3: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037)
[0212] Analogno postupku opisanom za INT-965 Korak 1 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion je tretiran dimetil aminom i kalijum cijanidom da bi se preveo u 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037). Masa: m/z 223.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0213]
[0214] U suspenziju 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (200 mg, 0.90 mmol) u THF (4 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat 1M bromo(mtolil)magnezijum u THF (4 ekviv., 3.6 mmol, 3.6 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je nova porcija 1M bromo(m-tolil)magnezijuma u THF (1 ekviv., 0.8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je ugašena metanolom/vodom. Čvrsti NH4Cl i DCM dodati su u rezultujuću smešu i talog je
12
otfiltriran. Organska faza filtrata je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su sušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH, 100/0 do 65/35) da bi se proizveo CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1038) (81 mg, 31%). Masa: m/z 288.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0215]
Korak 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0216] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (250.0 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.) u EtOH (2.5 L) i vodi (2.1 L) dodat je (NH4)2CO3(276.2 g, 2.87 mol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Dodat je KCN (74.92 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18h i zatim filtrirana u vrelom stanju da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je isprana vodom (2.5 L), etanolom (1 L) i heksanom (2.5 L). Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (223 g, 0.776 mol, 65%) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je sakupljen iz višestrukih serija (∼450 g) koje su sadržale smešu cis i trans izomera. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (1 L) i heksanom (1 L). Čvrsti materijal je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ∼100 g smeše cis i trans (glavnog) izomera. Sirovi materijal je delimično rastvoren u vrelom MeOH (600 mL) i hlađen do sobne temperature, filtriran kroz sinterovani levak, ispran sa MeOH (200 mL), a zatim etrom (150 mL) i sušen da bi se dobio TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (50 g, 0.174 mmol, ∼9-10%).
12
Korak 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059)
[0217] Analogno postupku opisanom za INT-976 Korak 2 TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion je tretiran sa LiAlH4da bi se preveo u TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059). Masa: m/z 274.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1068 i INT-1069: CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0218]
Korak 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitril
[0219] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (50 g, 230.096 mmol) u MeOH (400 mL) dodat je NH4Cl (24.6 g, 460.8 mmol), a zatim NH4OH (400 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 15 min. Dodat je NaCN (22.5 g, 460.83 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana
12
sa DCM (3x750 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (750 mL), fiziološkim rastvorom (750 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa DCM/heksanom da bi se dobio sirovi 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilcikloheksankarbonitril (50 g, 90%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 244.2 (izrač. MM.
244.09).
Korak 2: N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0220] U rastvor 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitrila (5.0 g, 20.57 mmol, 1.0 ekv.) u THF (100 ml) dodati su DIPEA (10.72 ml, 61.71 mmol, 3.0 ekv.), trifluorosirćetna kiselina (1.89 ml, 24.69 mmol, 1.2 ekv.) i T3P (18.2 ml, 30.85 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h, zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa 10 % MeOH u DCM (2×250 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 339.9 (izrač. MM 339.36).
Korak 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)cikloheksan-1,4-diamin
[0221] U suspenziju LiAlH4(4.03 g, 106.19 mmol, 6.0 ekv.) u suvom THF (40 mL) ukapavanjem je dodavan N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid (6.0 g, 17.69 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (100 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4na 0°C, dodat je višak THF i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit i filter kolač je ispran 10% MeOH u DCM (150 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-cikloheksan-1,4-diamin (4.2 g, crude) kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je direktno
12
korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 330.0 (izrač. MM 329.40).
Korak 4: CIS- i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068 i INT-1069)
[0222] U rastvor 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-cikloheksan-1,4-diamina (4.2 g, 12.76 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (60 ml) dodat je KOH (4.29 g, 76.56 mmol, 6.0 ekv.) u vodi (120 ml) na 0°C, nakon čega je dodat COCl2(15.6 ml, 44.66 mmol, 3.5 ekv., 20% u toluenu) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (2 × 200 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068) (1.5g) (glavni izomer, polarna tačka na TLC) i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1069) kao manji izomer (nepolarna tačka na TLC) (120 mg, 92.93% pomoću HPLC) kao prljavo-bele čvrste supstance. CIS-izomer: LC-MS: m/z [M+1]<+>=356.2 (izrač. MM = 355.40). HPLC: 98.53%, Kolona: Xbridge C-18 (100 x4.6), 5µ, Razblaživač: MeOH, Pokretna faza: A) 0.05% TFA u vodi; B) ACN stopa protoka: 1ml/min, Rt= 5.17 min.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.43-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.66-2.63 (d, 2H, J = 12.72 Hz), 1.89 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H).
[0223] Za dodatne intermedijere sinteza analogna prethodno opisanim postupcima je data u sledećoj tabeli. Sinteze gradivnih blokova i intermedijera su opisane prethodno unutar ove prijave ili se mogu izvesti analogno ovde opisanim postupcima ili pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Takav stručnjak će takođe znati koje gradivne blokove i intermedijere je potrebno izabrati za sintezu svakog ilustrovanog jedinjenja.
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1 1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1 2
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1 4
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
1
14 Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
Interme Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
dijer postupku [M+H]<+>
Sinteza ilustrovanih jedinjenja
Sinteza SC_3013: cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
[0225] NaH (60% u mineralnom ulju, 0.076 g, 3.19 mmol, 3 ekviv.) je dodat u rastvor 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitrila INT_600 (0.4 g, 1.06 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C. Smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i zatim hlađena do 0°C. (1-(terc-Butildimetilsililoksi)ciklobutil)metil 4-metilbenzen-sulfonat (1.18 g, 3.19 mmol, 3 ekviv.) je dodavan ukapavanjem tokom perioda od 5 min i reakcionas meša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i dalje zagrevana do 70°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se dobio CIS-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksiciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (0.25 g).
Sinteza SC_3014: cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
[0226]
[0227] cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on INT-987 (500 mg, 1.464 mmol), 2-hloropirimidin-5-karbonitril (409 mg, 2.928 mmol) i Cs2CO3(954 mg, 2.928 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) mešani su pod atmosferom azota u trajanju od 18 h na 105°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je 2N vodeni rastvor NaOH (3 ml) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 10 min. Smeša je ekstrahovana prvo sa EtOAc i zatim sa mešavinom DCM (30 ml) i metanola (5 ml). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (eluiranje sa gradijentom DCM/EtOAc) čime
14
je dobijen cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril SC_3014 (57 mg).
Sinteza SC_3016: amid cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0228]
[0229] cis-2-[1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-5-karbonitril SC_3014 (40 mg, 0.09 mmol) je rastvoren u DMSO (1.2 mL) i dodati su K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) i vodonik peroksid (30%, 0.13 mL 1.260 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h, zatim je razblažena sa 2N NaOH (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se proizveo amid cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline SC_3016 (40 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3022: cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0231] cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on INT-987 (240 mg, 0.7 mmol), Pd-XPhos generacije 2 (138 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3(457 mg, 1.4 mmol) i 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin (319 mg, 1.4 mmol) suspendovani su u anhidrovanom 1,4-dioksanu (3 mL) pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodata je voda (3 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x10 mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. Konačno prečišćavanje upotrebom jake katjonsko-izmenjivačke smole dalo je cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3022 (145 mg) kao belu čvrstu supstancu.
Sinteza SC_3028: cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0232]
Korak 1: litijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzoat
[0233] Metil 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)benzoat SC_3081 (400 mg) je rastvoren u metanolu (5 mL) i DCM (5 mL). Dodat je rastvor litijum hidroksida (2 M u vodi, 1 mL) i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sve isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se proizveo ltijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzoat (403 mg).
14
Korak 2 cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid (SC_3028)
[0234] Litijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)benzoat (80 mg, 0.17 mmol) je suspendovan u DCM (1 mL) i redom su dodavani trietilamin (0.23 mL, 1.7 mmol) i dimetilamin (2M rastvor THF, 0.17 mL) i T3P (0.20 mL, 0.34 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 18 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se proizveo cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid SC_3028 (28 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3045: cis-4-Metoksi-5-[1-(3-metoksipropil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril
[0235]
[0236] N-jodosukcinimid (150 mg, 0.67 mmol) je dodat u suspenziju cis-5-[8-(dimetilamino)-1-(3-metoksipropil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitrila SC_3040 (214 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu/THF (2/1 zapr./zapr., 10 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N NaOH rastvorom do pH∼10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću preparativne „flash“ hromatografije da bi se dobio cis-4-metoksi-5-[1-(3-
14
metoksipropil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril SC_3045 (81 mg) kao čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3064: cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid
[0237]
[0238] Natrijum hidroksid (51 mg, 1.3 mmol) je dodat u anhidrovani DMSO (4.5 mL) i mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je cis-5-[8-(Dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril INT_600 (80 mg, 0.21 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min i zatim zagrevana do 50°C. Dodat je 2-bromo-N-propil-acetamid (153 mg, 0.85 mmol) i mešanje je nastavljeno na 50°C u trajanju od jednog časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se proizveo cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid SC_3064 (22 mg) kao čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3065: 5-(cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksipirimidin-2-karbonitril
[0239]
14
[0240] Cs2CO3(274 mg, 0.84 mmol) je dodat u rastvor cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona INT_986 (150 mg, 0.42 mmol), Xanthphos (36 mg, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(19 mg, 0.0211 mmol) i 5-bromo-4-metoksipirimidin-2-karbonitrila (135 mg, 0.633 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) pod atmosferom argona. Smeša je ponovo isprana argonom u trajanju od 5 min i reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 5h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Ostatak je razblažen vodom (20 mL) i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (EtOAc / petrol etar 1/9) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.15 g), koja je dalje isprana n-pentanom da bi se dobilo 0.1 g 5-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksipirimidin-2-karbonitrila SC_3065.
Sinteza SC_3008: cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril
[0241]
[0242] cis-2-[1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfanil-benzonitril (320 mg, 0.66 mmol, pripremljen od 2-jodo-5-(metiltio)benzonitrila i INT-987 analogno SC_3022) je rastvoren u smeši metanola
14
(9 mL) i vode (8 mL). Oksone® (807 mg, 1.3 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se proizveo cis-2-[1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril SC_3008 (66 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3023: cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksipirimidin-5-il)-8-fenil-1,3 -diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0243]
[0244] Bor tribromid (1M u DCM, 0.38 mL, 0.387 mmol) je dodat u rastvor cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona SC_3015 (180 mg, 0.387 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min na 0°C i zatim 16 h na sobnoj temperaturi, ugašena metanolom (2 mL), Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću normalno-fazne preparativne HPLC da bi se proizveo cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3023 (60 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ u ppm): δ 8.43 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 8H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 5H).
Sinteza SC_3025: cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
14
Korak 1: 5-(cis-1-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril
[0246] NaH (60% u mineralnom ulju, 63.8 mg, 1.59 mmol) dodat je na 0°C u rastvor 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitrila INT-600 (0.2 g, 0.53 mmol) u DMF (8 mL) u trajanju od 10 min na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, (3-bromopropoksi)(tercbutil)dimetilsilan (252 mg, 1.06 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 min na 0°C i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prtečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se dobio 5-(cis-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (100 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (SC_3025)
[0247] 1M TBAF rastvor u THF (0.36 mL, 0.36 mmol) dodat je u 5-(cis-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (0.1 g, 0.18 mmol) u THF (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana dietil etrom (3x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog
1
Na2SO4. Rastvarači su isparavani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (etil acetat/n-heksan = 45:55) i zatim ispran n-pentanom (5 mL) da bi se dobio cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (70 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ u ppm): δ 9.18 (s, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.84 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.57-1.43 (m, 4H).
Sinteza SC_3097: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0248]
počevši odavde do kraja dela dodati su svi postupci.
Korak 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolin
[0249] K2CO3(14.2g, 103mmol) je dodat u rastvor morfolina (9.0 g, 103 mmol) u acetonitrilu (900 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. 5-Bromo-2-hloropirimidin (20 g, 103 mmol) je dodavan u porcijama. Reakciona smeša je mešana 16h na 80°C, zatim hlađena do soben temperature i razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen gromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) (20% EtOAc u petrol etru) da bi se dobilo 18.0 g (71%) 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 30% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.6).
1 1
Korak 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3097)
[0250] K2CO3(0.53 g, 3.85 mmol, 2.5 ekviv.) je dodat u suspenziju CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-799) (0.55 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) i 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (0.37 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (20 mL) i dobijena suspenzija je prečišćena azotom u trajanju od 5 min. Redom su dodavani bakar (I) jodid (0.29 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) i trans-1,2-diaminocikloheksan (0.35 g, 3.085 mmol, 2 ekviv.), reakciona posuda je hermetički zatvorena i reakciona smeša je mešana na 130°C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodenim rastvorom amonijaka (10 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog ostatka hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) (60-70% EtOAc u petrol etru) dalo je 0.35 g (48%) CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3097) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: EtOAc, Rf: 0.7).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.60 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 8H), 3.21 (s, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H). Masa: m/z 521.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3099: CIS-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0251]
1 2
[0252] N-Jodosukcinimid (162 mg, 0.72 mmol) je dodat u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC-3097) (250 mg, 0.48 mmol) u acetonitrilu (8.0 mL) i THF (8.0 mL) na 0°C i dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (2x30 mL), organski sloj je ispran 2N vodenim rastvorom NaOH, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne prep. HPLC da bi se proizvelo 0.12 g (49%) CIS-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3099) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem 5% MeOH u DCM Rf: 0.5.). Uslovi preparativne reverzno-fazne HPLC: kolona: Luna-Fenil-Hexyl-C18 (150<∗>19mm) 5 µm; pokretna faza: 10mM amonijum bikarbonata/acetonitrila, gradijent (T/%B): 0/50, 7/85, 7.1/98, 9/98, 9.1/50, 12/50; stopa protoka: 25 ml/min; razblaživač: pokretna faza THF.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.63 (s, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34-7.30 (t, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 8H), 3.35 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 7H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 3H). Masa: m/z 507.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3100: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid
[0253]
Korak 1: terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat
1
[0254] Analogno postupku opisanom za SC_3097 Korak 1 terc-butil piperazin-1-karboksilat je reagovao sa 5-bromo-2-hloropirimidinom da bi se konvertovao u terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat.
Korak 2: terc-butil 4-(5-((cis)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0255] K2CO3(0.38 g, 2.8 mmol, 2.5 ekviv.) je dodat u suspenziju CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (0.4 g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) (INT-799) i terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata (0.38 g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (25 mL) i dobijena smeša je prečišćena azotom u trajanju od 5 min. Redom su dodati bakar (I) jodid (0.21g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) i trans-1,2-diaminocikloheksan (0.25 g, 2.24 mmol, 2 ekviv.), reakciona posuda je hermetički zatvorena i reakciona smeša je mešana u trajanju od 10h na 130°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodenim rastvorom amonijaka (10 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) (60-70% EtOAc u petrol etru) dalo je 0.5 g (72%) terc-butil 4-(5-((cis)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata kao prljavo belu čvrstu supstancu (TLC sistem: 1:1 EtOAc/petrol etar, Rf: 0.3).
Korak 3: CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid (SC_3100)
[0256] 4N HCl u dioksanu (2 mL) dodat je u terc-butil 4-(5-(cis-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (0.15 g, 0.24 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca koja je triturisana sa n-pentanom i liofilizovana vodom u trajanju od 16 h da bi se proizvelo 0.14g CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorida (SC_3100) kao
1 4
bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 10.42 (br s, 1H), 9.34 (br s, 2H), 8.63 (s, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 6H), 2.52-2.49 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.00-1.95 (t, 2H), 1.87-1.81 (m, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). Masa: m/z 520.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3103: CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0257]
[0258] Cs2CO3(2g, 6.451mmol) je dodat u argonom prečišćeni rastvor CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-987) (1.1 g, 3.225 mmol, 1 ekviv.), Xantphos (279 mg, 0.483 mmol, 0.15 ekviv.), Pd2(dba)3(295 mg, 0.322 mmol, 0.1 ekviv.) i 5-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)piridina (774 mg, 3.225 mmol, 1 ekviv.) u 1,4-dioksanu (55 mL). Smeša je ponovo prečišćena argonom u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 18 h, zatim hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (80 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (neutralna alumina, 0-3% metanol u DCM) da bi se dobilo 0.6 g (37%) CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3103) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.5).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 8H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 4H). Masa: m/z 501.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3105: CIS-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
1
[0260] NaH (60% u mineralnom ulju) (36.80mg, 0.92mmol) dodavan je u pocijama u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (200mg, 0.46mmol, pripremljen od INT-976 i 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzena analogno SC_3103) u DMF (30 mL) na 0°C pod atmosferom argona i dobijena smeša je mešana u trajanju od 10 min. (Bromometil)ciklopropan (122mg, 0.92mmol) je dodavan ukapavanjem na 0°C, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smša je dalje mešana u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (30mL) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža, 50-60% etil acetat u heksanu kao eluent) da bi se dobilo 80mg (35%) CIS-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3105) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.70).1H NMR (CDCl3): δ 7.85-7.83 (d, 2H), 7.73-7.71 (d, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). Masa: m/z 482.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3109: CIS-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
[0261]
1
Korak 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0262] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je reagovao sa 2-bromobenzonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril.
Korak 2: CIS-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid SC_3109
[0263] CIS-2-[8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil)etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]benzonitril (57.0 mg, 1.0 ekviv.) je rastvoren u DMSO (1.6 mL), dodati su vodonik peroksid (0.167 mL, 14.0 ekviv., 30 tež.% u vodenom rastvoru) i K2CO3(32.4 mg, 2.0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je zatim ugašena sa 10 mL vode, ekstrahovana sa DCM (3x10 mL), kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom (24 mg sirovog proizvoda). Vodena faza je koncentrovana do sušenja (91 mg), suspendovana u DCM, talog je otfiltriran i organski rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo dodatnih 56 mg sirovog proizvoda. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (DCM/EtOH 95/5) da bi se dobilo 37 mg (62%) CIS-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamida (SC_3109) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 7H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (s, 3H), 3.13 - 3.10 (s, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.71 -2.65 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (s, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.44 - 1.36 (td, 2H). Masa: m/z 505.32 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3112: CIS- 2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0264]
1
Korak 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0265] Analogno postupku opisanom za SC_3103 1-bromo-2-cijanobenzen je reagovao sa CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-976) koji će se konvertovati u CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril.
Korak 2: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0266] U rastvor CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitrila (500 mg, 1.336 mmol, 1.0 ekviv.) u DMSO (16 ml) dodat je natrijum hidroksid (213 mg, 5.334 mmol, 4.0 ekviv.) i smeša je mešana na 60 °C u trajanju od 30 min. Rastvor 1-oksa-spiro[2.3]heksana (237 mg, 6.68 mmol, 5.0 ekviv.) u DMSO (4 ml) je dodat na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na 55°C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc /Heksan, 7/3) da bi se proizveo CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (200 mg, 0.436 mmol, 32 %) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Masa: m/z 459.4 (M+H)<+>
Korak 3: CIS- 2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (SC_3112)
[0267] Analogno postupku opisanom za SC_3099 CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril je
1
reagovao sa N-jodosukcinimidom da bi se konvertovao u CIS-2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (SC_3112). Prinos: 29%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.75 (dd, 1H, J = 7.76 Hz, 1.16 Hz), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.87 (bs, 6H), 1.73-1.46 (m, 6H). Masa: m/z 445.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3120: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oksopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0268]
[0269] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (100 mg, 0.259 mmol) je postavljen u reakcionu bočicu za mikrotalasni reaktor (5 mL), bočica je isprana azotom, dodati su anhidrovani n-butanol (50 ekviv., 13.0 mmol, 1.2 mL), diizopropiletilamin (5 ekviv., 1.30 mmol, 0.224 mL) i piperazin-2-on (1.2 ekviv., 0.311 mmol, 31 mg), bočica je hermetički zatvorena u reakciona smeša je mešana u trajanju od 2.5 h na 140°C (konvencionalno zagrevanje). Reakciona smeša je ohlađena, prebačena u posudu sa 1 grlićem i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (128 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na aluminijum oksidu (neutralan) (DCM/MeOH gradijent 100/0 do 97/3) da bi se proizvelo 65 mg (56%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oksopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (SC_3120).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (td, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H). Masa: m/z 437.27 (M+H)<+>.
1
Sinteza SC_3129: CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitril
[0270]
[0271] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (1 ekviv., 0.47 mmol, 180 mg), Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0,047 mmol, 54 mg) i (3-cijanofenil)boronska kiselina (1.5 ekviv., 0.70 mmol, 103 mg) rastvoreni su u degaziranom suvom tetrahidrofuranu (9.5 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.9 ekviv., 0.89 mmol, 0.89 mL). Dobijena bistra reakciona smeša je mešana preko noći na 70°C. Dodata je nova porcija Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0,047 mmol, 54 mg) i reakcija je mešana dodatnih 12 h na 70°C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), mešana u trajanju od 10 min, talog je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (285 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (gradijent DCM/MeOH, 100/0 do 80/20) da bi se proizvelo 130 mg (62%) CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrila (SC_3129).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 2H), 8.60 (dp, 2H), 7.93 (dt, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.98 (s, 10H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). Masa: m/z 453.24 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3130: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0272]
1
[0273] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3124) (100 mg, 0.23 mmol) je rastvoren u DCM (150 ekviv., 34 mmol, 2.2 mL) pod atmosferom azota. U dobijeni rastvor dodati su 4-dimetilaminopiridin (0.05 ekviv., 0.012 mmol, 1.4 mg) i diizopropiletilamin (3 ekviv., 0.67 mmol, 0.119 mL) i smeša je hlađena do 0°C. Dodat je metansulfonilhlorid (2 ekviv., 0.46 mmol, 0.036 mL), ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 mL), razblažena sa DCM (10 mL), dobijena braon suspenzija je filtrirana kroz stakleni filter, filtrat je prebačen u levak za odvajanje, organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (81 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na aluminijum oksidu (gradijent DCM/EtOH 97/3 do 96/4) da bi se proizveo 51 mg (43%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (SC_3130).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). Masa: m/z 514.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3132: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0274]
1 1
Korak 1: CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0275] Analogno postupku opisanom za SC_3099 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3245) je reagovao sa N-jodosukcinimidom da bi se konvertovao u CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0276] NaH (60% u mineralnom ulju) (296.3mg, 7.407 mmol, 1.5 ekviv.) je dodavan u porcijama u rastvor CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (2 g, 4.938 mmol, 1 ekviv.) u DMF (20 mL) na 0°C pod atmosferom argona i dobijena smeša je mešana u trajanju od 10 min. Ukapavanjem je
1 2
dodavan 1-(bromometil)-4-metoksibenzen (1.092 g, 5.432 mmol, 1.1 ekviv.). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 16h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Reakciona smeša je razblažena vodom (150 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x60mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža; 0-4% MeOH/DCM) da bi se dobilo 2 g (77%) CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem 5% MeOH u DCM Rf: 0.55).
Korak 3: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0277] (Bromometil)ciklopropan (0.461 mL, 4.762 mmol, 5 ekviv.) je dodavan ukapavanjem u smešu CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (500 mg, 0.952 mmol, 1 ekviv.) i K2CO3(657 mg, 4.762 mmol, 5 ekviv.) u acetonitrilu (20 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i mešana na 95°C u trajanju od 24h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža; 0-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobilo 220 mg (39%) CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC 50% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.65) i 230 mg neodreagovalog početnog materijala.
Korak 4: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3132)
[0278] TFA (4.2mL) je dodat ukapavanjem u rastvor CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-
1
(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (210mg, 0.363mmol) u DCM (0.05mL) na 0 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 16h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Višak TFA je isparavan pod sniženim pritiskom i rezidualna količina TFA je uklonjena kao azeotropna smeša sa DCM (2x5mL). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se proizvelo 105mg (63%) CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3132) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem 50% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.35).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.41-0.39 (m, 2H), 0.06- -0.01 (m, 2H). Masa: m/z = 460.2 (M+H).
Sinteza SC_3133: CIS-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0279]
[0280] 1-Metilpiperazin (2 ekviv., 0.5 mmol, 55 µL) i [5-[8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonil]oksilitijum (INT-990) (100 mg, 0.25 mmol) su suspendovani u DCM (1.6 mL), redom su dodavani trietilamin (10 ekviv., 2.5 mmol, 336 µL) i anhidrid propilfosfonske kiseline (≥50 tež.% rastvor u etil acetatu) (2 ekviv., 0.5 mmol, 297 µL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dobijena smeša je ugašena sa 2M vodenim rastvorom NaOH (2 mL), organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (88 mg) je rastvoren u 3 mL DCM i lagano je dodavano 6 mL pentana. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 min. Talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se
1 4
dobilo 69 mg (58%) CIS-8-dimetilamino-3-[2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3133).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.17 -3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.56 - 1.46 (m, 2H). Masa: m/z 478.29 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3146: CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksamid
[0281]
[0282] Metil CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat (INT-990) (100 mg, 0.244 mmol) je rastvoren u 7N NH3u metanolu (25 ekviv. NH3, 0.9 mL) u bočici za mikrotalasni reaktor. Reakciona posuda je hermetički zatvorena, reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 dana na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na neutralnom aluminijum oksidu (DCM/ EtOH, gradijent 90/10 do 74/26) da bi se proizvelo 38 mg (39%) CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksamida (SC_3140).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.28 (ddd, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 8H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.56 -1.45 (m, 2H). Masa: m/z 395.22 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3146: metil CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetat
[0283]
1
[0284] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3124) (200 mg, 0.46 mmol) je rastvoren u suvom acetonitrilu (5 mL) pod atmosferom azota, redom su dodavani K2CO3(1.2 ekviv., 0.55 mmol, 76 mg) i metil-2-hloroacetat (1.5 ekviv., 0.69 mmol, 0.06 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 5 h. Dodata je nova porcija metil-2-hloroacetata (1.5 ekviv., 0.69 mmol, 0.06 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u DCM, talog je otfiltriran i ispran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 106 mg sirovog proizvoda. „Flash“ hromatografija na silika gelu (eluent DCM/EtOH gradijent 98/2 do 96/4) proizvela je 168 mg (72%) metil CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetata (SC_3146).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 3.63 (t, 7H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). Masa: m/z 508.4 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3162: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0285]
[0286] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (200 mg, 0.52 mmol), tributil(2-piridil)stanan (1.5 ekviv., 0.78 mmol, 286 mg)
1
i Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0.052 mmol, 60 mg) su rastvoreni u degaziranom anhidrovanom DMF (150 ekviv., 77.7 mmol, 6 mL) pod atmosferom azota. Dodat je cezijum fluorid (2.2 ekviv., 1.14 mmol, 173 mg) i reakciona smeša je mešana na 90°C preko noći. Dobijena suspenzija je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa etilacetatom (30 mL), zatim DCM (30 mL), DCM faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 320 mg sirovig proizvoda. „Flash“ hromatografija na silika gelu (eluent DCM/0.1N NH3u MeOH, gradijent 95/5 do 70/30) proizvela je 72 mg (33%) CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3162).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 2H), 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (td, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 10H), 1.57 -1.47 (m, 2H). Masa: m/z 429.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3169: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina
[0287]
Korak 1: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril
[0288] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 2-(2-bromofenoksi)acetonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril.
1
Korak 2: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina (SC_3169)
[0289] CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril (134 mg, 0.331 mmol) je rastvoren u konc. vodenom rastvoru HCl (1.4 mL, 50 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 2 h i hlađena do sobne temperature. Talog je otfiltriran, ispran vodom (2x) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 31 mg (22%) CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetne kiseline (SC_3169).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.31 (t, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H). Masa: m/z 424.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3173: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0290]
Korak 1: CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0291] Analogno postupku opisanom za SC_3133 litijum CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat (INT-990) je reagovao sa 1-(terc-butoksikarbonil)piperazinom da bi se konvertovao u CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat.
1
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC 3173)
[0292] CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat (230 mg, 0.41 mmol) je rastvoren u TFA (2.2 mL, 28.6 mmol, 70 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM i dodat je zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(do pH 10). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rekristalizacija ostatka iz DCM/pentana dala je 105 mg (56%) CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3173).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H). Masa: m/z 464.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3182: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0293]
[0294] Et3N (0.39 g, 3.89mmol) je dodat u rastvor CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-989) (0.5 g, 1.29mmol) i piperidin-4-ola (0.32 g, 3.24mmol) u DMF (10mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 130°C u trajanju od 16h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 10% vodenim rastvorom NaOH i organski proizvod je ekstrahovan sa 1/9 zapr./zapr. MeOH/DCM. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću
1
preparativne TLC upotrebom 10% MeOH/DCM kao eluenta da bi se dobilo 130mg CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3182) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.1).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (s, 2H), 7.39-7.26 (m, 6H), 4.68 (d, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H). Masa: m/z 451.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3186: CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0295]
[0296] Jedinjenje je sintetisano unutar paralelnog niza. Argonom isprana suva reakciona posuda opremljena pregradom napunjena je rastvorima INT-976 (0.1 M, 1 mL) i 1-bromo-2-metilbenzena (0.15 M, 1 mL) u dioksanu. U dobijenu smešu dodati su Cs2CO3(200 µmol), XantPhos (10 µmol) i Pd2(dba)3(5 µmol). Reakciona posuda je isprana još jednom argonom, hermetički zatvorena i reakciona smeša je mućkana na 100°C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u 3 mL dihlorometana i 3 mL vode, organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x3 mL). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3186).
Masa: m/z 363.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3208: CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-on
[0297]
1
[0298] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (150 mg, 0.38 mmol), Pd(t-Bu3P)2(0.1 ekviv., 0.02 mmol, 10 mg) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indolin-2-on (2 ekviv., 0.78 mmol, 201 mg) rastvoreni su u degaziranom anhidrovanom THF (80 ekviv., 31 mmol, 2.5 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor Na2CO3(5.5 ekviv., 2.14 mmol, 2.14 mL). Dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 8 h i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom sve dok se nije javilo taloženje. Talog je otfiltriran, suspendovan u 30 mL DCM, ponovo otfiltriran, ispan pentanom (5 mL) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 143 mg (76%) CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-ona (SC_3208).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.39 (d, 5H), 7.29 (dt, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 9H), 1.60 - 1.44 (m, 3H). Masa: m/z 484.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3221: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0299]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
1 1
[0300] Analogno postupku opisanom za SC_3103 2-metoksietanamin je reagovao sa CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-989) da bi se konvertovao u CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3221)
[0301] BBr3(1M u DCM) (2.2mL, 2.22mmol) je dodat u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (0.55g, 1.06mmol) u DCM (20 mL) na -78°C tokom 15min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h, zatim ugašena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je pečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo 82 mg (19%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3221) (TLC sistem: 10% MeOH u DCM (atmosfera amonijaka); Rf: 0.3).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (s, 2H), 7.39-7.24 (m, 6H), 6.70 (t, 1H), 4.64 (br, s, 1H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.37 (br m, 2H), 1.94-1.86 (m, 10H), 1.45 (m, 2H). Masa: m/z 411.2 (M+H)<+>
Sinteza SC_3224: CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0302]
[0303] K2CO3(0.53g, 3.89mmol) je dodat u rastvor CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (500mg, 1.29mmol) i 1H-indazola
1 2
(306mg, 2.59mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 140°C u trajanju od 48h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM (50mL), filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije upotrebom neutralne alumine (0-10% MeOH/DCM), a zatim reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo 77mg (13%) CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3224) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6).
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.10 (s, 2H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.57-7.53 (t, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 3.72 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 10H), 1.52 (m, 2H). Masa: m/z 468.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3235: CIS-metil 2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)fenoksi)acetat
[0304]
[0305] CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina (120 mg, 0.28 mmol) je rastvorena u metanolu (1.4 mL, 125 ekviv.) i ukapavanjem je dodat tionil hlorid (4 ekviv., 1.13 mmol, 83 µL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (112 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (gradijent DCM/ MeOH 97/3 do 88/12) da bi se dobilo 92 mg (74%) CIS-metil 2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetata (SC_3235).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (dd, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 2H). Masa: m/z 438.2 (M+H)<+>.
1
Sinteza SC_3238: CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitril
[0306]
[0307] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (240 mg, 0.56 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0.05 ekviv., 0.028 mmol, 23 mg) i (2-cijanofenil)boronska kiselina (1.125 ekviv., 0.63 mmol, 92 mg) rastvoreni su u degaziranom 1,2-dimetoksietanu (100 ekviv., 56 mmol, 5.8 mL) i dodat je Cs2CO3(3.3 ekviv., 1.84 mmol, 600 mg) u vodi (175 ekviv., 98 mmol, 1.8 mL). Dobijena bistra reakciona smeša je mešana 3 dana na 60°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x15 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (355 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (gradijent DCM/ MeOH 95/5 do 70/30) da bi se dobilo 60 mg proizvoda, koji je dalje prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo 15.4 mg (6%) CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrila (SC_3238).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 2H), 8.27 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (ddt, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 11H), 1.55 - 1.51 (m, 2H). Masa: m/z 453.24 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3239: CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0308]
1 4
[0309] Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-989) (250 mg, 0.65 mmol), isprana azotom, dodati su 7N rastvor NH3u metanolu (108 ekviv., 70 mmol, 10 mL) i dioksan (37 ekviv., 24 mmol, 2 mL), bočica je hermetički zatvorena i reakciona smeša je mešana na 115°C u trajanju od 12 h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je zatim hlađena do 4 °C preko noći. Formirani talog je otfiltriran, ispran sa DCM (mala količina), vodom (2x), etrom (2x) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 180 mg (76%) CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3239) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 7.26 (tt, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 4H), 1.47 (d, 2H). Masa: m/z 367.23 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3240: CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)ciklopropankarboksamid
[0310]
[0311] CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3239) (50 mg, 0.14 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1.3 ekviv., 0.18 mmol, 22 mg) rastvoreni su u suvom piridinu (200 ekviv., 27 mmol, 2.2 mL) pod atmosferom azota. Dodat je ciklopropankarbonil hlorid (1.3 ekviv., 0.18 mmol, 16 µL) u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Dodata je nova porcija ciklopropankarbonil hlorida (3 ekviv., 0.42 mmol, 37 µL) i reakciona smeša je mešana na
1
90 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL), ekstrahovana sa DCM (3x10 mL), organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod snuiženim pritiskom. Ostatak je suspendovan temeljno u 3 mL DCM, talog je otfiltriran, ispran etrom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 47 mg (79%) CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)ciklopropankarboksamida (SC_3240) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.01 (td, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 0.82 - 0.72 (m, 4H). Masa: m/z 435.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3242: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0312]
Korak 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin
[0313] Analogno postupku opisanom za SC_3097 Korak 1 5-bromo-2-hloro-piridin je reagovao sa piperazinom da bi konvertovao u 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on (SC_3242)
[0314] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) (80 mg, 0.29 mmol), 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin (2 ekviv., 0.56 mmol, 142 mg) i kalijum
1
fosfat (4 ekviv., 1.17 mmol, 248 mg) suspendovani su u N,N'-dimetiletilendiaminu (18 ekviv., 5.27 mmol, 0.6 mL) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 h, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x15 mL). Kombinovane organske faze su sadržale talog koji je otfiltriran, ispran izopropanolom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 79 mg (62%) CIS-8-(dimetil-amino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (SC_3242).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.78 - 2.73 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H). Masa: m/z 435.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3275: CIS-8-(etilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0315]
[0316] CIS-8-amino-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (70 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DCM (3.8 mL) pod atmosferom azota. Redom su dodavani sirćetna kiselina (0.1 ekviv., 0.015 mmol, 0.8 µL) i acetaldehid (1.1 ekviv., 0.16 mmol, 9 µL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (2 ekviv., 0.29 mmol, 62 mg) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim na 50°C u trajanju od 5 h. Dodate su nove količine acetaldehida (1.1 ekviv., 0.16 mmol, 9 µL) i natrijum triacetoksiborohidrida (2 ekviv., 0.29 mmol, 62 mg) i reakciona smeša je mešana dodatnih 24 h na 50°C. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3do pH > 7, razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (70 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (DCM/EtOH gradijent 99/1 do 95/5) da bi se proizvelo 43 mg (58%) CIS-8-(etilamino)-1-
1
((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3275).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 2H), 7.55 -7.49 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.38 (td, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.81 (td, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 0.99 (t, 3H). Masa: m/z 504.3 (M+H)<+>
Sinteza SC_3292 i SC_3293: enantiomer 1 i enantiomer 2 CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona
[0317]
[0318] Cs2CO3(0.85g, 2.61mmol) je dodat u argonom prečišćeni rastvor CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1026) (0.3 g, 0.87 mmol), Xanthphos (45 mg, 0.087 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol) i 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (0.29 g, 1.30 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL). Smeša je prečišćena argonom u trajanju od 5 min i mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (20mL), filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža; 3% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje koje je dalje prečišćeno pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 0.1g (23%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4) kao smeša enantiomera. Uslovi reverzno-fazne preparativne HPLC: pokretna faza: 110mM amonijum bikarbonat u H2O/acetonitrilu; kolona: X-BRIDGE-C18 (150<∗>19), 5 µm; gradijent pokretne faze (min/%B): 0/30, 8/82, 8.1/100, 10/100, 10.1/30, 12/30; stopa protoka: 19 ml/min; razblaživač: pokretna faza THF. Enantiomerna smeša CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-
1
diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (100mg) razdvojena je pomoću hiralne SFC da bi se dobilo 35 mg enantiomera 1 (SC-3292) i 40 mg enantiomera 2 (SC-3293) kao prljavo-bele čvrste supstance. Uslovi preparativne SFC: kolona: Chiralpak IA (250x30) mm, 5µm; % CO2: 50.0%; % ko-rastvarač: 50.0% (100% Metanol); ukupan protok: 70.0 g/min; povratni pritisak: 100.0 bar; UV: 256 nm; vreme slaganja: 13.5 min; load/inj.: 9.5 mg; br. injekcija: 11. SC-3292:<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.23 (široki s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 3.68-3.58 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 10H), 1.47 (m, 3H). SC-3293:<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.23 (široki s, 1H), 7.37-7.36 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 3H), 2.13-1.86 (m, 10H), 1.48 (m, 3H). Masa: m/z 490.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3313: CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0319]
Korak 1: 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin
[0320] 2-Azido-5-bromo-pirimidin (400 mg, 1.94 mmol) i etinilciklopropan (1.3 ekviv., 2.522 mmol, 0.21 mL) rastvoreni su u terc-butanolu (5 mL). Redom su dodavani rastvori natrijum askorbata (0.1 ekviv., 0.194 mmol, 38 mg) u vodi (2.5 mL) i bakar (II) sulfat pentahidratu (0.1 ekviv., 0.194 mmol, 48 mg) u vodi (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana pod uslovima sredine u trajanju od 18 h, zatim razblažena sa 20 mL 1M vodenog rastvora NH4OH i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4and koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (510 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu
1
(DCM/EtOH 99/1) da bi se proizvelo 143 mg 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidina kao bela čvrsta supstanca. Masa: m/z 266.0 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC 3313)
[0321] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3 -triazol-1-il)pirimidinom da bi se konvertovao u CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3313).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 10H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.84 (tt, 2H). Masa: m/z 459.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3319: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0322]
[0323] Cs2CO3(145 mg, 0.45 mmol, 2 ekviv.), CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1024) (65 mg, 0.223 mmol, 1 ekviv.), Xanthphos (19 mg, 0.033 mmol, 0.15 ekviv.), Pd2(dba)3(10 mg, 0.011 mmol, 0.05 ekviv.) i 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol (102 mg, 0.446 mmol, 2 ekviv.) su sipani u bočicu mikrotalasnog reaktora (2-5mL), bočica je hermetički zatvorena i isprana azotom (3x). 1,4-Dioksan (1.5 mL) je dodat preko šprica i reakciona smeša je mešana na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 10 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je rastvor Xanthphos (19 mg, 0.033 mmol, 0.15 ekviv.) i Pd2(dba)3(10 mg, 0.011 mmol, 0.05 ekviv.) u 1,4 dioksanu (1 mL) i reakciona smeša je mešana na 130°C u mikrotalasnom reaktoru
1
dodatnih 10 h. Dobijena suspenzija je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (gradijent 0% do 16% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 41 mg (42%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3319).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 8H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H). Masa: m/z 440.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3340: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid
[0324]
Korak 1: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitril
[0325] Analogno postupku opisanom za SC_3097 Korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa (3-bromo-piridin-4-il)-acetonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitril.
Korak 2: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid (SC_3340)
[0326] U rastvor CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitrila (600 mg, 1.54 mmol, 1.0 ekviv.) u EtOH (50 ml) dodat je NaOH
1 1
(247 mg, 6.16 mmol, 4.0 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 16 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 4% MeOH u DCM) i konačno preparativnom HPLC (kolona: Gemini NX-C18 (50 x 4.6), 3µm, razblaživač: DMSO, pokretna faza: gradijent 0.05% HCOOH u vodi/ACN stopa protoka: 1ml/min) da bi se proizveo CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid (SC_3340) (40 mg, 0,098 mmol, 4% prinos posle dva koraka) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 4.92 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.32 (bs, 2H), 1.94-1.77 (m, 10H), 1.52 (bs, 2H). Masa: m/z 408.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3352: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroksibenzo[d]oksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0327]
Korak 1: CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on
[0328] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 7-bromo-3-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-3H-benzooksazol-2-onom (pripremljen od 7-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-on i trimetilsililetoksimetilhlorida praćenjem standartnog postupka) da bi se konvertovao u CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil) benzo[d]oksazol-2(3H)-ona. Masa: m/z 537.2 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroksibenzo[d]oksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3352)
1 2
[0329] U rastvor CIS-7-[8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il]-3H-benzooksazol-2-ona (350 mg, 0.65 mmol, 1.0 ekv.) u 1,4-dioksanu (2 mL) ukapavanjem je dodavan 4M HCl u dioksanu (6 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM (200 mL) i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 2% MeOH/DCM) da bi se proizveo CIS-7-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-3H-benzooksazol-2-on (SC_3352) (85 mg, 0.21 mmol, 32%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100°C), δ (ppm) = 11.19 (bs, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 8.06), 6.76 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 10H), 1.56-1.51 (m, 2H). Masa: m/z 407.1 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3354: CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzamid trifluoroacetatna so
[0330]
[0331] 3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT 989) (200 mg, 0.52 mmol, 1 ekviv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid (129 mg, 0.52 mmol, 1 ekviv.), Pd2(dba)3(95 mg, 0.10 mmol, 0.2 ekviv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (X-Phos) (99 mg, 0.21 mmol, 0.4 ekviv.) sipani su u posudu za mikrotalasni reaktor i isprani azotom (2x). Redom su dodati anhidrovani 1,4-dioksan (9 mL) i natrijum karbonat (213 mg, 2.07 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 8 h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc/vodi (1/1, zapr./zapr.) i filtriran
1
kroz stakleni filter. Čvrsti ostatak je rastvoren u MeOH/DCM/TFA, filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 75 mg (25%) CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzamid trifluoroacetatne soli (SC_3354).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.39 (t, 2H). Masa: m/z 471.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3357: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0332]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tosyl-1H-indol-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0333] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 3-bromo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indolom da bi se preveo u CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tosyl-1H-indol-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on. Masa: m/z 543.1 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3357)
[0334] U rastvor 8-dimetilamino-8-fenil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (275 mg, 0.51 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (24 mL) dodat je 10N vodeni rastvor NaOH (1.2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 1.5 h, zatim koncentrovana, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc
1 4
(150 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 2% MeOH/DCM) da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (SC_3357) (130 mg, 0.33 mmol, 65%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100°C), δ (ppm) = 10.55 (bs, 1H), 7.62-7.60 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.37-7.23 (m, 7H), 7.04 (t, 1H, J = 7.48 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 7.44 Hz), 6.71 (bs, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 10H), 1.59-1.54 (m, 2H). Masa: m/z 389.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3379: CIS-3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0335]
[0336] U rastvor 8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3357) (150 mg, 0.38 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (6 mL) dodati su NaOH (39 mg, 0.96 mmol, 2.5 ekv.) i Bu4NHSO4(129 mg, 0.38 mmol, 1.0 ekv.) na 0°C i reakciona smeša je mešana 30 min, a zatim je dodat acetil hlorid (54 µl, 0.76 mmol, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, zatim razblažena sa DCM (150 ml) i isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 1% MeOH/DCM), zatim je izvršena prep HPLC da bi se dobio 3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (SC_3379) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Napomena: Izvedene su dve serije istih reakcija i prinos je izračunat na osnovu toga. Prinos: 13% (45 mg, 0.1 mmol). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100°C), δ (ppm) = 8.34-8.32 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.36 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 10H), 1.61-1.59 (m, 2H). Masa: m/z 431.2 (M+H)<+>.
1
Sinteza SC_3388: CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroksifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0337]
[0338] CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-3-piridil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3368) (42 mg, 0.091 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) i rastvor je hlađen do 0°C. Bor tribromid (1M rastvor u DCM, 4 ekviv., 0.36 mmol, 0.36 mL) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ugašena metanolom i razblažena vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2x), kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (gradijent eluenta DCM/EtOH) da bi se proizvelo 16 mg (39%) CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroksifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3388).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 8H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (t, 2H). Masa: m/z 449.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3396: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)indolin-2-on
[0339]
1
Korak 1: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2,3-dion
[0340] Analogno postupku opisanom za SC_3242 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 4-bromo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-2,3-dionom koji će se konvertovati u CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2,3-dion. Masa: m/z 539.2 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2-on
[0341] U rastvor CIS-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-2,3-diona (600 mg, 1.11 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (9 mL) dodat je hidrazin hidrat (9 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 16 h, zatim koncentrovana, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina, 0.5% MeOH/DCM) da bi se dobio 8-dimetilamino-3-[1-(4-metoksi-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (275 mg, 0.52 mmol, 47%) kao braon čvrsta supstanca. Masa: m/z 525.2 (M+H)<+>.
1
Korak 3: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)indolin-2-on (SC_3396)
[0342] Rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[1-(4-metoksi-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-ona (275 mg, 0.52 mmol, 1.0 ekv.) u TFA (4 mL) je mešan na 90°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (50 mL), bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina, 5% MeOH u DCM) da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (SC_3396) (60 mg, 0.14 mmol, 28%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 100°C): δ (ppm) = 9.98 (bs, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 7.52 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H). Masa: m/z 405.3 (M+H)<+>.
[0343] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno i kombinovanjem prethodno opisanih postupaka:
1
P r S 4 Hemijske strukture svih primera
[0344]
21
22
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
41
42
�
44
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
Farmakološka istraživanja
[0345] Funkcionalno istraživanje na humanom mu-opioidnom receptoru (hMOP), humanom kapa-opioidnom receptoru (hKOP), humanom delta-opioidnom receptoru (hDOP) i humanom receptoru za nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP)
Analiza vezivanja receptora za humani mu-opioidni peptid (hMOP)
[0346] Analiza vezivanja hMOP receptora je izvedena kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.052 mg/ml goveđeg serum albumina (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Finalna zapremina analize (250 µl/komorici) obuhvatala je 1 nM [N-alil-2.3-<3>H]nalokson kao ligand (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA) i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 25 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25 % DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5 % DMSO koncentracija, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA). Posle inkubacije u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 rpm stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nalokson-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog kapa-opioidnog peptida (hKOP)
[0347] Analiza vezivanja hKOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.076 mg BSA/ml. Krajnja zapremina analize od 250 µl po komorici obuhvata 2 nM [<3>H]U69,593 kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 100 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA
4
kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po komorici) koje su prethodno napunjene za 15 minuta na sobnoj temperaturi sa hKOP receptornim membranama (14.8 µg/250 µl finalna zapremina analize po komorici). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ove inkubacije, mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene sa „topseal“ i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 rpm. Stopa signala je merena posle kratkog kašnjenja od 5 minuta pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]U69.593-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog delta-opioidnog peptida (hDOP)
[0348] Analiza vezivanja hDOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 5 mM MgCl2(pH 7.4). Krajnja zapremina analize od (250 µl/komorici) obuhvata 1 nM [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 10 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po komorici) koje su prethodno napunjene za 15 minuta na sobnoj temperaturi sa hDOP receptornim membranama (15.2 µg/250 µl finalna zapremina analize po komorici). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 120 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 rpm. Stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovina-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog nociceptina/orfanin FQ peptida (hNOP)
[0349] Analiza vezivanja hNOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 10mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7.4). Krajnja zapremina analize (250 µl/komorici) obuhvatala je 0.5 nM [leucil-<3>H]nociceptina kao ligand (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA) i test jedinjenje u serijskom razblaženju ili 1 µM neobeleženog nociceptina za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25 % DMSO u H2O da bi se proizvela krjanja koncentracija od 0.5 % DMSO, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 rpm stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nociceptinspecifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
�
Protokol za [<35>S]GTPγS funkcionalne analize NOP/MOP/KOP/DOP
[0350] Preparati ćelijske membrane CHO-K1 ćelija transficiranih humanim MOP receptorom (Art.-br. RBHOMM) ili humanim DOP receptorom (Art.-br.RBHODM) i HEK293 ćelija transficiranih humanim NOP receptorom (Art.-br.RBHORLM) ili humanim KOP receptorom (Art.-br.6110558) dostupni su iz PerkinElmer (Waltham, MA). Takođe su korišćene membrane iz CHO-K1 ćelija transficiranih receptorom za humani nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP) (Art.-br. 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). [<35>S]GTPγS (Art.-br. NEG030H; serija-br. #0112, #0913, #1113 kalibrisana do 46.25 TBq/mmol) je dostupan iz PerkinElmer (Waltham, MA).
2
[0351] Analize [<35>S]GTPγS su izvedene uglavnom kao što je opisano od strane Gillen et al (2000). One su izvedene kao homogene scintilacione analizine blizine (SPA) u mikrotitarskim luminescentnim pločama, gde svaka komorica sadrži 1.5 mg WGA-obloženih SPA-kuglica. Da bi se testirala agonistička aktivnost test jedinjenja na ćelijske membrane iz CHO-K1 ili HEK293 koje eksprimiraju hNOP, hMOP, hDOP i hKOP receptor, 10 ili 5 µg, membranskog proteina po analizi je inkubirano sa 0.4 nM [<35>S]GTPγS i serijske koncentracije receptor-specifičnih agonista u puferu koji sadrži 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM ditiotreitol, 1.28 mM NaN3i 10 µM GDP u trajanju od 45 min na sobnoj temperaturi. Mikrotitarske ploče su zatim centrifugirane u trajanju od 10 min na 830 da bi se istaložile SPA kuglice. Mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene i vezana radioaktivnost [cpm] je odreiđvana posle kašnjenja od 15 min pomoću 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0352] Nestimulisana bazalna aktivnost vezivanja (UBSobs[cpm]) je određivana iz 12 nestimulisanih inkubata i postavljena je kao 100% bazalnog vezivanja. Za određivanje potencije i efikasnosti, aritmetička sredina zabeleženog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS (TBobs[cpm]) svih inkubata (duplikata) stimulisanih pomoću receptor-specifičnih agonista (tj. N/OFQ, SNC80, DAMGO ili U69,593) transformisana je u procenat ukupnog vezivanja (TBobs[%]) u odnosu na bazalnu aktivnost vezivanja (tj.100% vezivanja). Potencija (EC50) odgovarajućeg agonista i njegovog maksimalnog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBizrač.[%]) iznad njegovog izračunatog bazalnog vezivanja (UBSizrač.[%]) određeni su iz njegovih transformisanih podataka (TBobs[%]) pomoću nelinearne regresione analize sa XLfit za svaku pojedinačnu seriju koncentracija. Zatim je određena razlika između izračunatog nestimulisanog vezivanja [<35>S]GTPγS (UBSizrač.[%]) i maksimalnog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBizrač.[%]) pomoću svakog testiranog agonista (tj. Blizrač.[%]). Ova razlika (B1izrač.[%]) kao mera maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići od strane datog agonista korišćena je za izračunavanje relativne efikasnosti test jedinjenja naspram maksimalnog pojačanja koje se može postići od strane receptor-specifičnog punog agonista, npr. N/OFQ (B1izrač.-N/OFQ[%]) koje je podešeno kao 100% relativne efikasnosti za hNOP receptor. Slično tome, procenat efikasnosti test jedinjenja na hDOP, hMOP ili hKOP receptoru određuje se naspram izračunatog maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS od strane punih agonista SNC80 (Blizrač.-SNC80[%]), DAMGO (B1izrač.-DAMGO[%]) i U69,593 (Blizrač.-U69,593[%]) koji su podešeni kao 100% relativne efikasnosti na svakom receptoru, respektivno.
[0353] Gore navedeni opis i primeri su dati samo za ilustraciju pronalaska i nije bila namera da budu ograničavajući.
4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema opštoj formuli (I)
    gde R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I; R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, monoili polisupstituisanog; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil izborno vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O- ili -S(=O)2-; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, monoili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; R<5>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde "mono- ili polisupstituisan" označava da su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, -NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i -S(=O)2NR<21>R<22>; gde R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkil, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2, -O-C1-C6-alkila i -S(=O)2-C1-C6-alkila; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, momo- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, momo- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkil; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; ili R<21>i R<22>unutar -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H, -C1-C6-alkil, -C(=O)-C1-C6-alkil ili -S(=O)2-C1-C6-alkil, pri čemu je navedeni C1-C6-alkil linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila i -C(=O)NH2; i gde je navedeni prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH ili -C1-C6-alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što (i) R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, monoili polisupstituisan; ili (ii) R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<1>označava -H ili -CH3; i gde R<2>označava -CH2-cikloalkil, -CH2-ciklobutil-, -CH2-ciklopentil, -CH2-oksetanil ili -CH2-tetrahidrofuranil; ili (iv) R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, monoili polisupstituisan; ili (ii) R<3>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili (iii) R<3>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, monoili polisupstituisanu.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<4>označava -H; ili (ii) R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (iv) R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (v) R<4>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (vi) R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<5>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<5>označava monocikličnu 5-6-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili (iii) R<5>označava bicikličnu 9-10-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili, u vezi sa (ii) ili (iii), (iv) R<5>označava poželjno -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
    �
    gde u svakom slučaju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su definisani kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; R<D>označava -H ili -F; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
    2
    �
    �
    �
    �
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<1>označava -H ili -CH3; R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen, nesupstituisan; ciklopropil vezan preko -CH2-; ili tetrahidropiranil vezan preko -CH2-; R<3>označava -fenil, benzil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; ili R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supsituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)NH-C1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2ili -C(=O)NRR' gde R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-5-; 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; 3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; -fenil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3; gde je navedeni -fenil vezan preko -C1-C6-alkilena-; ili -piridil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -piridil vezan preko -C1-C6-alkilena-; R<5>označava -fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-C4-alkila; -C1-C4-alkil-OH; -CF3; -C1-C4-alkil-CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-C(=O)NHC1-C6-alkila; -C1-C4-alkil-C(=O)N(C1-C6-alkil)2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila; -C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; 4 -NH2; -NHC1-C4-alkila; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila; -OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2; -S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -5-14-članog heteroarila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril izborno vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; i R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima strukturu prema opštoj formuli (I')
    gde su R<1>do R<5>, R<11>do R<20>definisani kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova fiziološki prihvatljiva so. 4 1
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima strukturu prema opštoj formuli (IX) ili (X)
    gde R<2>označava -H ili -CH3; R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil; R<C>označava -H ili -OH; R<E>označava -H, -CH3, -F, -CF3, -ciklopropil, -aziridinil, -OH; -O-C1-C4-alkil; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkil; ili -O-C1-C4-alkil-CONH2; R<F>označava -CF3, -ciklopropil, -S(=O)2CH3, -NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil; -6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili -5-14-člani heteroaril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; U označava =CH- ili =N-; i V označava =CH- ili =N-; ili njegova fiziološka prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prena bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koje ima strukturu prema opštoj formuli (XI) 4 2
    gde R<2>označava -H ili -CH3; R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil; R<H>označava -CN; -C1-C4-alkil; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkil; -C(=O)-C1-C4-alkil; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkil; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkil; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; -3-12-člani cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; R<G>označava -CF3, -S(=O)2CH3; -NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil; -3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani 4 heterocikloalkil izborno vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirazin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; amid cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-metilsulfonil-pirimidin-4-karbonitril; cis-5-[1-(2-Metoksi-etil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; amid cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; 4 4 cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenill,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-benzamid; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1-propil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilammo-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilammo-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metil-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-etil-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 4 cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-(4-metoksi-butil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; amid cis-N-(Ciklobutil-metil)-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(3-Metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-metil-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-Metoksi-5-[1-(3-metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; 4 cis-4-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-4-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-6-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-4-karbonitril; cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetilacetamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-N,N-Dimetil-2-(8-metilamino-2-okso-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-acetamid; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; CIS-4-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril; 4 cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-6-metoksi-piridin-2-karbonitril; cis-4-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril; amid cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; metil estar cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 4 cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; metil estar cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzojeve kiseline; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilsulfonil-benzonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-fluoro-benzonitril; amid cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metoksi-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 4 cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on dihidrohlorid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; mravlja kiselina; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-8-Dimetilammo-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-4-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; 41 cis-4-[8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; cis-2-[8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[8-Dimetilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-4-Metoksi-5-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-(8-Metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-Ciklopropil-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-3-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid cis-8-[(Ciklopropil-metil)-metil-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-4-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksi-benzonitril; cis-4-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksi-benzonitril; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksietil)-pirimidin-2-karboksilne kiseline; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-5-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; trans-5-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; metil estar cis-2-[4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-fluoro-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksietil)-N-metil-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilizonikotinonitril; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluoro-benzonitril; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluorobenzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzilamino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-fluorofenil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluorobenzamid; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluoro-benzamid; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilammo-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 41 cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-5-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilpiridin-4-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzotiazol-6-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-o-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-m-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; metil estar cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; metil estar cis-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; metil estar cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; cis-3-(1,3-Benzodioksol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-hinolin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2,3-Dihidro-1H-indol-6-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; metil estar cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpiridin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamnio-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metoksi-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1,3-Benzodioksol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1H-indazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metil-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-([2,1,3]Benzoksadiazol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-acetamid; 41 cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-4-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; metil estar cis-2-[2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-3-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline; cis-2-[4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-acetamid; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(3-Metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karbonitril; 41 cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(2-metoksifenil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1-(piridin-2-il-metil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Amino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-piridazin-3-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-Metoksi-4-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Metilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(4-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 41 cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-il-metil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-1-(Ciklopropil-metil)-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-metil-amino]-acetamid; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]amino]-cetamid; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-tiofen-2-karboksilne kiseline; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 41 cis-8-Dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-izohinolin-4-il-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-izohinolin-5-il-8-fenil-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-3-[2-(Azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 42 cis-8-Metilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometiloksi)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril; cis-3-[2-(4-Ciklopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-3-[4-(Azetidin-1-il)-2-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamid; cis-3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-8-Dimetilamino-3-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3 -il)-piridin-3-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamo-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-2-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(Benzotiazol-7-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il] amino]-acetamid; cis-2-[3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-4-il]-acetamid; cis-8-Dimetilamino-3-[4-(metilsulfonil-metil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(4-metil-3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2,4-dimetil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-[6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-[4-(trifluorometil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-izopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilnikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(1-metilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-hidroksi-benzooksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometiloksi)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Acetil-1H-indol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metil-nikotinonitril; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoronikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1-(2-okso-2-pirolidin-1-iletil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metil-piridin-3-karboksilne kiseline; amid cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoro-piridin-3-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-m-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-izonikotinonitril; 42 cis-8-Dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilammo-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-metoksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(5-Hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(5-Hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; amid cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-ciklopropankarboksilne kiseline; amid cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,5-trimetil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline; cis-3-[4,6-Bis(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-hinazolin-6-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-hinazolin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-[Metil-(oksetan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-hinazolin-6-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-izonikotinonitril; amid cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,2-trimetil-propionamid; cis-8-Dimetilamo-3-[2-(1-metil-2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[6-(Azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-izonikotinonitril; cis-3-[3,5-Bis(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(3-Hlorofenil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifuorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-1H-benzoimidazol-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 42 cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Metilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[5-(Azetidin-1-il)-3-metil-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(6-(azetidin-1-il)-4-fluoropiridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-(ciklopropankarbonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-hidroksietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-(ciklopropilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 42 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid; cis-2-(5-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid; cis-8-(dimetilamino)-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridazin-4-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-3-(2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 42 cis-8-(dimetilamino)-3-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(oksetan-3-ilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-ciklopropoksi-4-metilpirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilciklopropankarboksamid; cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilpivalamid; cis-3-(4-(azetidin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(oksetan-3-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-ciklopropil-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on i njihove fiziološki prihvatljive soli.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju bola.
  15. 15. Lek koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 42
RS20200593A 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana RS60307B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151012 2016-01-13
EP17700389.4A EP3402781B1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
PCT/EP2017/025005 WO2017121647A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60307B1 true RS60307B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=55129633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200593A RS60307B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS20250212A RS66559B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250212A RS66559B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Country Status (30)

Country Link
US (7) US20170197970A1 (sr)
EP (2) EP3722284B1 (sr)
JP (2) JP6893516B2 (sr)
KR (2) KR102768715B1 (sr)
CN (2) CN108699006B (sr)
AR (2) AR107434A1 (sr)
AU (1) AU2017206908B2 (sr)
BR (1) BR112018014305B1 (sr)
CA (1) CA3011176C (sr)
CL (1) CL2018001911A1 (sr)
CO (1) CO2018008447A2 (sr)
CY (1) CY1122923T1 (sr)
DK (2) DK3402781T5 (sr)
EA (2) EA037598B1 (sr)
EC (1) ECSP18060834A (sr)
ES (2) ES2807549T3 (sr)
FI (1) FI3722284T3 (sr)
HR (2) HRP20250176T1 (sr)
HU (2) HUE049771T2 (sr)
IL (2) IL260496B (sr)
LT (2) LT3722284T (sr)
MX (1) MX378607B (sr)
PE (1) PE20221732A1 (sr)
PL (2) PL3722284T3 (sr)
PT (2) PT3722284T (sr)
RS (2) RS60307B1 (sr)
SI (2) SI3402781T1 (sr)
TW (1) TWI635082B (sr)
WO (1) WO2017121647A1 (sr)
ZA (1) ZA201805356B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2807549T3 (es) 2016-01-13 2021-02-23 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero)-aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
PE20181375A1 (es) 2016-01-13 2018-08-28 Gruenenthal Chemie Derivados de 3-((hetero)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
HRP20200809T1 (hr) 2016-01-13 2020-08-07 Grünenthal GmbH Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
MX379359B (es) 2016-01-13 2025-03-11 Gruenenthal Gmbh Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano.
US10961242B2 (en) * 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
PE20211733A1 (es) 2019-01-11 2021-09-06 Gruenenthal Chemie Amidas de pirrolidina sustituidas
CN110862395B (zh) * 2019-11-13 2020-09-29 株洲千金药业股份有限公司 一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法
US20240400537A1 (en) 2023-04-25 2024-12-05 Gruenenthal Gmbh Cis-8-(3,5-difluorophenyl)-8-(dimethylamino)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-one derivatives

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR100729242B1 (ko) 2001-04-18 2007-06-15 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
EP1519939B9 (en) 2002-07-05 2011-04-06 Targacept, Inc. N-aryl diazaspirocyclic compounds and methods of preparation and use thereof
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
ZA200510329B (en) 2003-05-23 2007-04-25 Zealand Pharma As Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
BRPI0717657A2 (pt) 2006-10-19 2013-12-24 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que o compreende, usos de compostos, métodos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios alimentares, displidemia e hipertensão e profilaxia de diabetes do tipo ii
WO2008092878A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Glaxo Group Limited Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
CN101679430B (zh) 2007-04-09 2013-12-25 詹森药业有限公司 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
NZ588779A (en) 2008-03-27 2012-06-29 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
EP3154971A4 (en) 2014-06-13 2017-11-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
HRP20200809T1 (hr) 2016-01-13 2020-08-07 Grünenthal GmbH Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
ES2807549T3 (es) 2016-01-13 2021-02-23 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero)-aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
PE20181375A1 (es) 2016-01-13 2018-08-28 Gruenenthal Chemie Derivados de 3-((hetero)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
MX379359B (es) 2016-01-13 2025-03-11 Gruenenthal Gmbh Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano.
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
LT3402811T (lt) 2016-01-13 2022-06-10 Novo Nordisk A/S Egf(a) analogai su riebalų rūgščių pakaitais
JP6862457B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017206908A1 (en) 2018-08-30
PT3402781T (pt) 2020-07-07
CL2018001911A1 (es) 2018-10-19
EP3402781A1 (en) 2018-11-21
CN114149413A (zh) 2022-03-08
FI3722284T3 (fi) 2025-03-14
BR112018014305A2 (pt) 2018-12-11
CY1122923T1 (el) 2021-10-29
EA202190281A1 (ru) 2021-09-01
HRP20200782T1 (hr) 2020-08-21
AR107434A1 (es) 2018-05-02
ZA201805356B (en) 2021-04-28
IL260496B (en) 2021-09-30
HUE070444T2 (hu) 2025-06-28
US10807988B2 (en) 2020-10-20
PE20221732A1 (es) 2022-11-07
CO2018008447A2 (es) 2018-08-31
LT3402781T (lt) 2020-06-10
ES3014458T3 (en) 2025-04-22
AR124672A2 (es) 2023-04-19
PL3402781T3 (pl) 2020-09-21
NZ745185A (en) 2024-03-22
TWI635082B (zh) 2018-09-11
HUE049771T2 (hu) 2020-10-28
KR20180097732A (ko) 2018-08-31
MX378607B (es) 2025-03-11
EP3722284B1 (en) 2025-01-22
CA3011176C (en) 2023-09-19
EP3402781B1 (en) 2020-03-04
IL285355A (en) 2021-09-30
PL3722284T3 (pl) 2025-03-31
SI3402781T1 (sl) 2020-10-30
US20210032256A1 (en) 2021-02-04
KR102719137B1 (ko) 2024-10-21
ECSP18060834A (es) 2018-08-31
JP2021091716A (ja) 2021-06-17
SI3722284T1 (sl) 2025-04-30
MX2018008643A (es) 2018-11-19
DK3402781T5 (da) 2020-06-02
CN108699006B (zh) 2021-11-05
US20180201616A1 (en) 2018-07-19
CA3011176A1 (en) 2017-07-20
KR102768715B1 (ko) 2025-02-18
US20190106429A1 (en) 2019-04-11
RS66559B1 (sr) 2025-03-31
PT3722284T (pt) 2025-03-07
US20210188860A1 (en) 2021-06-24
LT3722284T (lt) 2025-02-25
ES2807549T3 (es) 2021-02-23
WO2017121647A1 (en) 2017-07-20
DK3722284T3 (da) 2025-03-10
IL285355B1 (en) 2023-01-01
JP6893516B2 (ja) 2021-06-23
IL285355B2 (en) 2023-05-01
US20190375754A1 (en) 2019-12-12
DK3402781T3 (da) 2020-05-18
JP7148660B2 (ja) 2022-10-05
TW201730156A (zh) 2017-09-01
EA201891611A1 (ru) 2019-01-31
KR20240070681A (ko) 2024-05-21
CN108699006A (zh) 2018-10-23
BR112018014305B1 (pt) 2023-10-17
US20170197970A1 (en) 2017-07-13
HRP20250176T1 (hr) 2025-04-11
US20230303573A1 (en) 2023-09-28
JP2019501937A (ja) 2019-01-24
AU2017206908B2 (en) 2020-07-09
EA037598B1 (ru) 2021-04-20
EP3722284A1 (en) 2020-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7148660B2 (ja) ３－（（ヘテロ－）アリール）－８－アミノ－２－オキソ－１，３－ジアザ－スピロ－［４．５］－デカン誘導体
RS60315B1 (sr) Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
EP3402783B1 (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
RS60224B1 (sr) Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60855B1 (sr) Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
HK40036373A (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK40036373B (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK40035886A (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260520B (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260520A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
EA045034B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана
HK1260461B (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260461A1 (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260528A1 (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260528B (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives