[go: up one dir, main page]

RS60295B1 - Antagonisti kanabionoidnih receptora cb1 za upotrebu u lečenju oboljenja vezanih za abnormalnosti neuronskih dendrita - Google Patents

Antagonisti kanabionoidnih receptora cb1 za upotrebu u lečenju oboljenja vezanih za abnormalnosti neuronskih dendrita

Info

Publication number
RS60295B1
RS60295B1 RS20200303A RSP20200303A RS60295B1 RS 60295 B1 RS60295 B1 RS 60295B1 RS 20200303 A RS20200303 A RS 20200303A RS P20200303 A RSP20200303 A RS P20200303A RS 60295 B1 RS60295 B1 RS 60295B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cannabinoid receptor
antagonist
use according
dendritic
chlorophenyl
Prior art date
Application number
RS20200303A
Other languages
English (en)
Inventor
Mintegui Andrés Ozaita
García Arnau Busquets
López Rafael Maldonado
Original Assignee
Univ Pompeu-Fabra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Pompeu-Fabra filed Critical Univ Pompeu-Fabra
Publication of RS60295B1 publication Critical patent/RS60295B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na antagoniste kanabinoidnih receptora CB1, odabrane od neutralnih antagonista i inverznih agonista za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju oboljenja vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti, gde navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Dendritska arhitektura određuje ulaze u neuron i njegovu ulogu u neuronskim kolima. Dendritska stabla su jako dinamične strukture koje se granaju i povlače kao odgovor na dobijenu informaciju i stabilizuju se i održavaju uglavnom postsinaptičkom signalizacijom.
[0003] Takozvane dendritske patologije su brojna oboljenja koja dele crtu neuronske dendritske abnormalnosti (pregled u Kaufmann and Moser, 2000). One uključuju promene u obrascima dendritskog grananja, fragmentaciju dendrita, povlačenje ili gubitak dendritskog grananja i promene u morfologiji i broju spina. Dendritske spine su male membranske protruzije (izraštaji) iz dendrita, gde se zapremine glava spina kreću od 0,01 µm<3>do 0,8 µm<3>. Spine sa jakim sinaptičkim kontaktima tipično imaju veliku glavu, koja se spaja sa dendritom preko membranskog vrata. Najznačajnije klase oblika spina su "tanka", "zdepasta", "pečurkasta" i "široka": tanke spine imaju manju glavu i uzan vrat; zdepaste spine nemaju očigledno suženje između glave i spoja sa drškom; pečurkaste spine imaju veliku glavu i uzan vrat, a široke spine su kratke i karakteriše ih veliki vrat i velika glava spine. Studije elektronskom mikroskopijom su pokazale da postoji kontinuum oblika između ovih kategorija. Smatra se da su promenljiv oblik i zapremina spine korelisani sa jačinom i zrelošću svake spinske sinapse: smatra se da su tanak i zdepast tip nezrele forme, dok su pečurkasti i širok tip zrele forme spina.
[0004] Objavljeno je da dendritske abnormalnosti, a naročito promene u dendritskim spinama, doprinose nekim stanjima vezanim za mentalnu retardaciju, kao što su Daunov sindrom (Martinez de Langran, 2012), Angelmanov sindrom (Dan, 2009; Baudry et al., 2012) i Retov sindrom, and drugim neurološkim oboljenjima, kao što je tuberozna skleroza (Machado-Salas, 1984; Tavazoie et al., 2005 (Chapeau et al., 2009).
[0005] Lečenje ovih dendritskih patologija je rađeno različitim pristupima, do sad bez uspeha. Lečenje genetskih bolesti koje izazivaju mentalnu retardaciju je uglavnom fokusirano na kontrolisanje simptoma i bilo kojih zdravstvenih stanja izvedenih iz navedenih bolesti. Međutim, poslednjih godina su napravljeni važni napori da se razviju terapije usmerene na one gene ili proteine za koje je nađeno da su izmenjeni u ovim stanjima. Tako, na promer, neke studije su pokazale da obnavljanje funkcije MECP2, pogotovo primenom faktora rasta sličnog insulinu 1 (IGF-1), može da bude obećavajuća terapija za Retov sindrom. Molekul RG1662, koji je inverzni agonist GABA-A receptora, glavna inhibitorna "vrata" u neuronsko kolo, je sada u fazi I kliničkog ispitivanja na osobama sa Daunovim sindromom. Slično, inhibitor mTOR-a rapamicin, za koji je nađeno da poboljšava funkciju mozga i smanjuje veličinu tumora u mišjem modelu tuberozne skleroze, je u kliničkom ispitivanju.
[0006] Međutim, nijedna od ovih novih terapija se do sad nije dokazala da potpuno vlada bolešću. Prema tome, u struci još uvek postoji potreba za novim metodima lečenja bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti.
KRATAK OPIS SLIKA
[0007] Slika 1. (A) Reprezentativno bojenje DiOlistics-om hipokampalnih dendrita u CA1 polju hipokampusa (levi panel) i ukupni brojevi dendritskih spina posle farmakoloških tretmana (srednji panel). Podela na skali: 2 µm. Podaci su izraženi kao srednje vrednosti ± s.e.m. *P < 0,05 (Fmr1<-/y>prema WT). (B) Morfološka analiza dendriskih spina u CA1 polju hipokampusa posle farmakoloških tretmana. Podaci su izraženi kao srednje vrednosti ± s.e.m. *P < 0,05, *P < □0,01, **P < 0,001 (Fmr1<-/y>versus WT); #P < 0,05, ###P < 0,001 (rimonabant prema nosaču).
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
[0008] Autori predmetnog pronalaska su uočili da je, na njihovo iznenađenje, administracija antagonista kanabinoidnog receptora CB1 (kao što je neutralni antagonist ili inverzni agonist kanabinoidnog receptora CB1), a specifičnije, administracija rimonabanta, u stanju da povrati izmenjenu gustinu i morfologiju spina CA1 piramidalnih neurona Fmr1 nokaut miševa. Prema tome, administracija antagonista, specifičnije, neutralnog antagonista ili inverznog agonista, kanabinoidnog receptora CB1, kao što je rimonabant, je korisna za lečenje onih patologija koje su vezane za promene neuronskih dendrita.
[0009] Prema tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na antagoniste odabrane od neutralnih antagonista ili inverznih agonista kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti, gde navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti. Predmetni opis dalje otkriva antagoniste, specifičnije, neutralne antagoniste ili inverzne agoniste, kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti.
[0010] U jednom drugom aspektu, opis se odnosi na upotrebu antagonista, specifičnije, neutralnih antagonista ili inverznih agonista, kanabinoidnog receptora CB1 u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti.
[0011] U još jednom aspektu, opis se odnosi na metod lečenja ili sprečavanja bolesti vezane za neuronske dendritske abnormalnosti u subjektu, koji obuhvata davanje navedenom subjektu terapijski efektivne količine antagonista, specifičnije, neutralnog antagonista ili inverznog agonista kanabinoidnog receptora CB1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na antagonist, odabran od neutralnih antagonista ili inverznih agonista kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti, gde navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti. Predmetni opis dalje otkriva antagoniste, specifičnije, neutralne antagoniste ili inverzne agoniste, kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti.
[0013] U jednom drugom aspektu, opis se odnosi na upotrebu antagonista, specifičnije, neutralnog antagonista ili inverznog agonista, kanabinoidnog receptora CB1, u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti.
[0014] U još jednom aspektu, opis se odnosi na a metod lečenja ili sprečavanja bolesti vezane za neuronske dendritske abnormalnosti u subjektu, koji obuhvata davanje navedenom subjektu terapijski efektivne količine antagonista, specifičnije, neutralnog antagonista ili inverznog agonista kanabinoidnog receptora CB1.
[0015] Termin "kanabinoidni receptor CB1" ili "CB1R", kao što se ovde koristi, se odnosi na člana familije kanabinoidnih receptora, koji su receptori kuplovani sa G proteinom koje aktiviraju kanabinoidi. Kanabinoidni receptor CB1 se pretežno eksprimira u centralnom nervnom sistemu, ali i u plućima, jetri i bubregu. U ljudima, kanabinoidni receptor CB1 je kodiran genom CNR1, identifikovanim u bazi podataka Genebank preko ID gena: 1268 (February 25, 2013).
[0016] Termin "antagonist kanabinoidnog receptora CB1", kao što se ovde koristi, se odnosi na bilo koji molekul koji se vezuje za kanabinoidni receptor CB1 i kome nedostaje suštinska sposobnost da aktivira sam receptor. Antagonist tako može da spreči ili smanji funkcionalnu aktivaciju ili zauzimanje receptora od strane agonista kakav je anandamid, kad je agonist prisutan. Termin "antagonist kanabinoidnog receptora CB1", kao što se ovde koristi, treba da obuhvata i neutralne antagoniste i inverzne agoniste kanabinoidnog receptora CB1. "Neutralni antagonist" je jedinjenje koje blokira dejstvo agonista, ali nema nikakav efekat na intrinsičnu ili spontanu aktivnost receptora. "Inverzni agonist" je sposoban i da blokira dejstvo agonista na receptor i da smanji konstitutivnu aktivnost receptora.
[0017] Stručnjak zna kako da odredi afinitet određenog molekula za kanabinoidni receptor CB1 i time da odredi da li je ovaj konkretan molekul antagonist kanabinoidnog receptora CB1. Na primer, afinitet molekula za kanabinoidni receptor CB1 se može odrediti primenom metodologije opisane u Wiley et al (Wiley et al, JPET 2012, 340: 433-44). Ukratko, membranski preparati iz jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO), koje su stabilno transfektovane humanim kanabinoidnim receptorom CB1, se inkubiraju sa radioligandima [<3>H]SR141716 (za CB1 kanabinoidni receptor) ili [<3>H]CP55,940 (i za CB1 i za CB2 kanabinoidni receptor) u odsustvu ili prisustvu različitih koncentracija testiranog jedinjenja. Posle završetka testa vezivanja brzim filtriranjem na vakuumu kroz Whatman GF/B filtere od staklenih vlakana i iscrpnog pranja, vezana radioaktivnost je određena tečnom scintilacionom spektrofotometrijom. Dalje, patentna prijava WO2004078261A1 (strane 20 do 28) otkriva testove koje stručnjak može da izvodi za razlikovanje antagonista kanabinoidnog receptora (i neutralnih antagonista i inverznih agonista); ukratko, ligandi kanabinoidnog receptora se mogu funkcionalno okarakterisati, na primer, prema:
(i) njihovom efektu na aktivnost adenilil ciklaze i/ili
(ii) njihovom efektu na vezivanje [<35>S]-g-GTP.
[0018] Inverzni agonist će (i) stimulisati aktivnost adenilil ciklaze i (ii) inhibirati vezivanje [<35>S]-g-GTP. Neutralni antagonist će (i) blokirati inhibiciju aktivnosti adenilil ciklaze agonistom CB1 i (2) blokirati stimulaciju vezivanja [<35>S]-g-GTP agonistom CB1.
[0019] U nekim rešenjima, antagonist kanabinoidnog receptora CB1 ima IC50od oko 1 µM do oko 1 nM. U drugim rešenjima, antagonist ima IC50od oko 0,1 µM do 0,01 µM, 1,0 µM do 0,1 µM, ili 0,01 µM do 1 nM. Poželjno je da kanabinoidni antagonist bude selektivan za CB1 receptor i da ima IC50za CB1 receptor koji je jedna četvrtina onog za CB2 receptor ili manji, ili poželjnije, jedna desetina IC50za CB2 receptor ili manji od, ili još poželjnije, IC50u odnosu na CB1 receptor koji je stoti deo onoga za CB2 receptor.
[0020] Antagonisti kanabinoidnog receptora CB1 mogu, između ostalog, biti proteini, peptidi ili mali organsji molekuli. Ilustrativni neograničavajući primeri antagonista kanabinoidnog receptora CB1 ukjlučuju jedinjenja iz Tabele 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U jednom konkretnom rešenju, antagonist kanabinoidnog receptora CB1 je izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz Tabele 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Tabela 1
[0022] Termin "njegova farmaceutski prihvatljiva so", kao što se ovde koristi, se odnosi na derivate jedinjenja iz Tabele 1, gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukjlučuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; soli alkalnih metala ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ukjlučuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli koje je formiralo roditeljsko jedinjenje, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli ukjlučuju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz neorganskih ili organskih kiselina odabranih od 1,2-etandisulfonske, 2-acetoksibenzojeve, 2-hidroksietansulfonske, sirćetne, askorbinske, benzensulfonske, benzojeve, bikarbonske, karbonske, limunske, edetske, etan disulfonske, etan sulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, glikolarsanske, heksilrezorcinske, hidrabaminske, bromovodonične, hlorovodonične, jodovodonične, hidroksimaleinske, hidroksinaftonske, izetionske, mlečne, laktobionske, lauril sulfonske, maleinske, jabučne, bademove, metansulfonske, napsilinske, azotne, oksalne, pamoinske, pantotenske, fenilsirćetne, fosforne, poligalakturonske, propionske, saliciklične, stearinske, subacetatne, ćiibarne, amidosulfonske, sulfanilinske, sumporne, taninske, vinske i toluensulfonske.
[0023] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz Tabele 1 se mogu sintetisati iz roditeljskog jedinjenja, koje sadrži baznu ili kiselu grupu, pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih formi ovih jedinjenja sa stehiometrjskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smesi ova dva; uopšteno su korisne nevodene sredine kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Liste pogodnih soli se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990, p 1445.
[0024] U jednom poželjnom rešenju pronalaska ili opisa, antagonist kanabinoidnog receptora CB1 je jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (ili "rimonabant" ili "SR141716A") ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prema tome, u jednom konkretnomm rešenju, pronalazak je povezan sa jedinjenjem 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamidom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima, gde navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti. Predmetni opis otkriva jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima.
[0025] Termin "sprečavanje", kao što se ovde koristi, znači da je antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno, jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristan kad se daje pacijentu kome nije dijagnostikovan mogući poremećaj ili bolest u vreme davanja, nego kod koga se normalno očekuje da razvije poremećaj ili bolest ili da je pod povećanim rizikom za poremećaj ili bolest. Prema pronalasku ili opisu, kanabinoidni receptor CB1, poželjno jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, će usporiti razvoj simptoma poremećaja ili bolesti, odložiti početak poremećaja ili bolesti, ili sprečiti da se kod osobe uopšte razvije poremećaj ili bolest.
[0026] Termin "lečenje", kao što se ovde koristi, se odnosi na bilo koji proces, delovanje, primenu, terapiju, ili slično, gde se subjektu (ili pacijentu), ukjlučujući ljudsko biće, obezbeđuje medicinska pomoć sa ciljem poboljšanja subjektovog stanja, direktno ili indirektno, ili usporavanja napredovanja stanja ili poremećaja subjekta, ili ublažavanja bar jednog simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0027] Termin "pacijent" ili "subjekt", kao što se ovde koristi, se odnosi na bilo koju životinju, poželjno sisara i ukjlučuje, ali nije ograničen na, domaće i gajene životinje, primate i ljude, na primer, ljudska bića, primate koji nisu ljudi, krave, konje, svinje, ovce, koze, pse, mačke ili glodare. U jednom poželjnom rešenju, subjekt je ljudsko biće bilo kog uzrasta ili rase. U jednom konkretnom rešenju, subjekt pati od bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima. U jednom drugom konkretniom rešenju, subjektu nije dijagnostikovano da pati od bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima, nego se smatra da je pod povećanim rizikom da razvije navedenu bolest.
[0028] Termin "bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima", kao što se ovde koristi, se odnosi na stanje u kom se ispoljavaju neuronske dendritske abnormalnosti. U pronalasku, navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti. Dendritske abnormalnosti mogu da utiču na piramidalne neurone. Termin "piramidalni neuron" ili "piramidalna ćelija", kao što se ovde koristi, se odnosi na tip neurona prisutan u cerebralnom korteksu, hipokampusu i amigdali i odlikuje se somom trouglastog oblika, jednim aksonom, velikim apikalnim dendritom zajedno sa mnogobrojnim bazalnim dendritima i dendritskim spinama. Piramidalni neuroni su uključeni u kognitivnu sposobnost, gde igraju kritičnu ulogu u prepoznavanju složenih objekata unutar oblasti korteksa za vizuelnu obradu. Prema tome, u jednom konkretnom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je bolest povezana sa dendritskim abnormalnostima piramidalnih neurona. Termin "dendritske abnormalnosti", kao što se ovde koristi, se odnosi na promenu broja i dužine dendritskih grana ili na aberantnu morfologiju i broj dendritskih spina. Termin "spina" ili "dendritska spina", kao što se ovde koristi, se odnosi na mali membransku izraštaj iz neuronskog dendrita koji tipično dobija input iz jedne sinapse akson. U jednom konkretnom rešenju, neuronske dendritske abnormalnosti čine povećan broj i/ili gustina spina. U jednom drugom konkretniom rešenju, neuronske dendritske abnormalnosti su aberantna morfologija dendritskih spina. U još jednom konkretniom rešenju, dendritske abnormalnosti čine povećan broj i/ili gustina i aberantna morfologija dendritskih spina.
[0029] U jednom konkretnijem rešenju, neuronske dendritske abnormalnosti su povećan broj nezrelih spina (tanke i zdepaste spine). Kriterijum za klasifikaciju morfologije dendritskih spina koji se obično koristi u struci se zasniva na prečniku glave, prečniku vrata, ukupnoj dužini i drugim geometrijskim dimenzijama, da se opišu spine i kvalitativno i kvantitativno. Ukratko, protruzije (izraštaji) iz dendrita se klasifikuju u pet tipova na osnovu njihove morfologije: protruzije klase 1, koje se zovu i zdepasti izraštaji, su duge 0,5 mm, nemaju veliku glavu spine i deluju kao da nemaju vrat; klasa 2, ili pečurkaste spine su duge između 0,5 i 1,25 mm i odlikuju se kratkim vratom i velikom glavom spine; klasa 3, ili tanke spine su u opsegu od 1,25 do 3,0 mm i imaju izdužene vratove spina sa malim glavama; klasa 4 ili široke spine su duge između 0,5 i 1,25 mm i odlikuju se velikim vratom i velikom glavom spine i klasa 5 ili razgranate spine su u opsegu od 1,25 do 3,0 mm i imaju izdužene vratove spina sa dve ili više glava spina.
[0030] Ilustrativni neograničavajući primeri bolesti vezanih za neuronske dendritske abnormalnosti su Daunov sindrom, Angelmanov sindrom, Retov sindrom i tuberozna skleroza.
[0031] U jednom konkretnom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je izabrana iz grupe koja se sastoji od Daunovog sindroma, Angelmanovog sindroma, Retovog sindroma i tuberozne skleroze.
[0032] Termin "Daunov sindrom" ili "trizomija 21", kao što se ovde koristi, se odnosi na hromozomsko stanje izazvano prisustvom svih ili dela treće kopije hromozoma 21. Tipično je povezan sa kašnjenjem u kognitivnoj sposobnosti i fizičkom rastu, i posebno u određenom skupu facijalnih karakteristika. Kognitivna disfunkcija u pacijentima sa Daunovim sindromom je korelisana sa smanjenim grananjem i složenošću dendrita, zajedno sa manjim brojem spina abnormalnog oblika u kortikalnim neuronima (Martinez de Lagran, M. et al, Cereb Cortex 2012, 22(12): 2867-77).
[0033] Termin "Angelmanov sindrom", kao što se ovde koristi, se odnosi na složen neurogenetski poremećaj koji se odlikuje zakasnelim razvojem, intelektualnim smetnjama, teškim oštećenjem govora, motornim oštećenjem i epilepsijom. Uzrok Angelmanovog sindroma je nedovoljna ekspresija UBE3A gena koju su mogle da izazovu različite abnormalnosti na the hromozomu 15 nasleđenom od majke. Nedavni nalazi u životinjskim modelima su pokazali izmenjene formacije dendritskih spina u različitim regionima mozga, ukjlučujući hipokampus i cerebelarni korteks (Dan B, Epilepsia 2009, 50(11): 2331-9) i defektnu citoskeletnu reorganizaciju izazvanu aktivnošću spina (Baudry M et al, Neurobiol Dis 2012, 47(2): 210-5).
1
[0034] Termin "Retov sindrom", kao što se ovde koristi, se odnosi na neurorazvojni poremećaj vezan za X hromozom, koji dovodi do razvojnih nazadovanja, naročito u oblastima ekpresivnog jezika i upotrebe šaka. Kliničke crte ukjlučuju male šake i stopala i usporavanje rasta glave, ukjlučujući mikrocefaliju u nekim slučajevima. Retov sindrom je udružen sa neuropatologijama dendritskih spina, konkretno, smanjena gustina dendritskih spina u hipokampalnim piramidalnim neuronima je nađena u pacijentima sa Retovim sindromom (Chapleau CA et al, Neurobiol Dis 2009, 35(2): 219-33).
[0035] Termin "tuberozna skleroza" ili "Bourneville-ova bolest", kao što se ovde koristi, se odnosi na neurokutani sindrom izazvan mutacijama u jednom od dva gena, TSC1 i TSC2, koji kodiraju proteine hamartin i tuberin, respektivno, gde oba deluju kao supresori tumora. Tuberozna skleroza dovodi do rasta nemalignih tumora u mozgu i drugim vitalnim organima kao što su bubrezi, srce, oči, pluća i koža. Različiti tipovi dendritskih abnormalnosti su opisani u pacijentima sa tuberoznom sklerozom (Machado-Salas JP, Clin Neuropathol 1984, 3(2): 52-8) i u miševima kojima nedostaje ekspresija Tsc1 ili Tsc2 (Tavazoie SF, Nat Neurosci 2005, 8(12): 1727-34).
[0036] U jednom konkretnom rešenju pronalaska, rimonabant za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je izabran iz grupe koju čine Daunov sindrom, Angelmanov sindrom, Retov sindrom i tuberozna skleroza.
[0037] U jednom konkretnom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je Daunov sindrom.
[0038] U jednom drugom konkretniom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je Angelmanov sindrom.
[0039] A u još jednom konkretniom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je Retov sindrom.
[0040] U jednom drugom konkretniom rešenju, bolest povezana sa neuronskim dendritskim abnormalnostima je tuberozna skleroza.
[0041] Metod administracije antagonista kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenja 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, će zavisiti od bolesti koja se leči i od drugih faktora kao što su trajanje terapije i da li će antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, biti administrirana u cilju sprečavanja ili lečenja. Prema tome, antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se može administrirati hronično, subhronično ili akutno.
[0042] Termin "hronično", kao što se ovde koristi, se odnosi na metod administracije u kom se antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kontinualno administrira pacijentu u dužim vremenskim periodima da bi se održao terapijski efekat tokom ovog perioda. Oblici hronične administracije ukjlučuju dnevnu administraciju više doza jedinjenja, dvaput dnevno, tri puta dnevno ili češće. Alternativno, hronična administracija može da uključuje administraciju bolusa ili kontinualnu transfuziju koja se može izvoditi svaki dan, svaki drugi dan, na svaka 3 do 15 dana, svakih 10 dana ili više. Tipično, hronična administracija traje bar jednu nedelju, bar dve 7 nedelje, bar 8 nedelja, bar 9 nedelja, bar 10 nedelja, bar 11 nedelja, bar 12 nedelja, bar četiri meseca, bar 5 meseci, bar 6 meseci, bar 9 meseci, bar jednu godinu, bardve godine years ili više.
[0043] Termin "akutno", kao što se ovde koristi, se odnosi na metod administracije u kom je pacijent izložen jednoj dozi antagonista kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenja 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili višestrukoj dozi ali u kraćem vremenskom periodu kao, na primer 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 sati ili 2, 3, 4, 5, ili 6 dana.
[0044] U jednom konkretnom rešenju, antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira hronično, poželjno u periodu od bar 7 dana.
[0045] Antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se mogu davati bilo kojim pogodnim putem administracije, kao što je, ali bez ograničenja, parenteralni, oralni, topički, nazalni, rektalni put. U jednom konkretnom rešenju, antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira oralno. U jednom drugom konkretniom rešenju, antagonist kanabinoidnog receptora CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira parenteralnim putem, npr. intravenskom, intraperitonealnom, intrakranijalnom, subkutanom, intradermalnom, intramuskularnom, intratekalnom ili epiduralnom administracijom. U jednom konkretnijem rešenju, on se administrira intraperitonealno. U jednom drugom konkretniom rešenju, on se administrira intrakranijalno. Termin "terapijski efektivna količina", kao što se ovde koristi, se odnosi na dovoljnu količinu jedinjenja da omogući željeni efekat i uopšteno će biti određena, između ostalog, karakteristikama samog jedinjenja i terapijskim efektom koji treba postići. Ona će zavisiti i od subjekta koji se leči, težine bolesti navedenog subjekta, izabranog oblika doze, puta administracije, itd. Iz tog razloga, doze pomenute ovde se moraju uzimati samo kao smernice za stručnjaka, koji mora da prilagodi doze u zavisnosti od prethodno pomenutih varijabli. U jednom rešenju, efektivna količina proizvodi poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti koja se leči.
[0046] U jednom konkretnom rešenju, kanabinoidni receptor CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira intraperitonealno u dozi od 1mg/kg telesne mase na dan, sedam uzastopnih dana.
[0047] U jednom drugom konkretniom rešenju, kanabinoidni receptor CB1, poželjno jedinjenje -(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihloro-fenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira oralno u dozi od 1mg/kg telesne mase na dan, sedam uzastopnih dana.
PRIMER
Gustina dendritskih spina i morfološka analiza u Fmr1<-/y>miševima tretiranim rimonabantom
Materijali i metodi
[0048] Životinje: Fmr1 nokaut (KO) miševi u FVB pozadini (Fmr1 KO, FVB.129P2-Pde6b<+>Tyr<c-ch>Fmr1<tm1Cgr>/J) i prirodni miševi (WT, FVB.129P2-Pde6b<+>Tyr<c-ch>/AntJ) su kupljeni od The Jackson Laboratory i ukršteni da bi se dobila Fmr1<-/y>i WT legla. Sve eksperimentalne životinje su gajene u Barcelona Biomedical Research Park (PRBB) Animal Facility. Fmr1<-/y>i WT miševi su korišćeni u uzrastu od 12 do 16 nedelja. Miševi su držani četiri u kavezu u okruženju sa kontrolisanom temperaturom (21 ± 1 °C) i vlažnošću (55 ± 10%). Hrana i voda su bile dostupne ad libitum. Svi eksperimenti su izvođeni tokom svetle faze 12 h svetlotamnog ciklusa (svetla paljena u 8 am, a gašena u 8 pm). Životinje su uzimane u ruke jednu nedelju pre početka eksperimenata. Sve procedure sa životinjama su pratile standardne etičke smernice (European Communities Directive 86/60-EEC) i bile su odobrene od strane lokalnog etičkog komiteta (Comitè Ètic d'Experimentació Animal-Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona, CEEA-PRBB). I PRBB ima uverenje Animal Welfare Assurance (#A5388-01, IACUC, datum odobrenja 06/08/2009) koje je izdala kancelarija Office of Laboratory Animal Welfare (OLAW) koja prirpada National Institutes of Health (USA). Sve testove ponašanja su vršili istraživači koji nisu znali pripadnost eksperimentalnoj grupi.
[0049] Lekovi i tretmani: rimonabant je nabavljen od Sanofi-Aventis (Sanofi-Aventis Recherche). Rimonabant je injektiran intraperitonealno (i.p.) u zapremini od 10 ml po kg.
[0050] Morfološka analiza dendritskih spina: analiza dendritskih spina je rađena kao što je prethodno opisano (Lee KW. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(9): 3399-404), u miševima koji su primili hroničnu administraciju rimonabanta (1 mg kg<-1>, 7 d.) ili njegov nosač. Mozgovi su ekstrahovani posle perfuzije (4% PFA u PB) 3h posle poslednje administracije rastvora rimonabanta ili nosača sedmog dana tretmana. Sekundarni do tercijarnih dendrita piramidalnih neurona iz CA1 regiona hipokampusa su odabrani za analizu spina, na osnovu prethodno opisanih kriterijuma (Lee KW. et al., Proc Natl Acad Sci USA.
2006; 103(9): 3399-404).
[0051] Statistička analiza: rezultati su objavljeni kao srednje vrednosti ± s.e.m. Eksperimenti su ocenjeni jednosmernom analizom varijanse (ANOVA), a zatim Dunnett-ovim post-hoc testom po potrebi. Poređenja su smatrana statistički značajna kad je P < 0,05.
Rezultati
[0052] Prethodno je objavljeno da Fmr1<-/y>miševi ispoljavaju obrazac izmenjene morfologije spina u dendritima oblasti CA1 hipokampusa u poređenju sa prirodnim miševima. Fmr1 KO miševi su korišćeni kao model za procenu kapaciteta antagonista CB1 kanabinoidnog receptora da povrati abnormalnu morfologiju spina.
[0053] Povećana gustina dendritskih spina na CA1 piramidalnim neuronima u Fmr1<-/y>miševima, životinjskom modelu ovog tipa bolesti, je normalizovana farmakološkom blokadom CB1 kanabinoidnog receptora pomoću antagonista rimonabanta (1 mg/kg, i.p., 7 d.) (Slika 1). Kad su spine klasifikovane na osnovu njihove morfologije (desni panel), kod Fmr1<-/y>miševa tretiranih rimonabantom se pokazalo smanjenje broja tankih/zdepastih (nezrelih) spina, a povećanje broja pečurkastih/širokih (zrelih) spina u poređenju sa Fmr1<-/y>miševima tretiranim nosačem.
1

Claims (13)

  1. PETENTNI ZAHTEVI 1. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 odabran od neutralog antagonista ili inverznog agonista kanabinoidnog receptora CB1, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti povezane sa neuronskim dendritskim abnormalnostima, gde navedene dendritske abnormalnosti nisu izazvane spoljnim stimulusom, nego poremećenim sazrevanjem neuronske dendritske plastičnosti.
  2. 2. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 1, gde je navedeni antagonist izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz Tabele 1:
    1
    1
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 2, gde je navedeni antagonist jedinjenje 5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 2, gde je navedeni antagonist odabran od: • 1-(2,4-dihlorofenil)-5-(4-jodofenil)-4-metil-N-(1-piperidil)pirazol-3-karboksamid, • (6aR,10aR)-3-(1-metansulfonilamino-4-heksin-6-il)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirana, • N-[(2S,3S)-4-(4-hlorofenil)-3-(3-cijanofenil)-2-butanil]-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oksi}propanamida, • 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-etil-N-(1-piperidinil)-1H-pirazol-3-karboksamida, • 4S-(-)-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N'-[(4-hlorofenil)-sulfonil]-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karboksamidina, • (±)-N-{1-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-azetidinil}-N-(3,5-difluorofenil)-metansulfonamida, • 1-[8-(2-hlorofenil)-9-(4-hlorofenil)-9H-purin-6-il]-4-(etilamino)piperidin-4-karboksamida i • (±)-5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-N-(1-piperidinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksamida 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  5. 5. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 2, gde je navedeni antagonist odabran od: • jedinjenja AM4113 formule:
    • jedinjenja VCHSR1 formule:
    • jedinjenja AM6527 formule:
    i • jedinjenja BPR0432 formule: 1
    ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  6. 6. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je bolest vezana za dendritske abnormalnosti piramidalnih neurona.
  7. 7. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde neuronske dendritske abnormalnosti čine aberantna morfologija i/ili broj dendritskih spina.
  8. 8. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 7, gde je broj dendritskih spina povećan.
  9. 9. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema zahtevu 8, gde je broj nezrelih spina (tanke i zdepaste spine) povećan.
  10. 10. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde se navedeni antagonist administrira oralno.
  11. 11. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde se navedeni antagonist administrira intraperitonealno.
  12. 12. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde je navedena bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od Daunovog sindroma, Angelmanovog sindroma, Retovog sindroma i tuberozne skleroze.
  13. 13. Antagonist kanabinoidnog receptora CB1 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde je navedena bolest izazvana mutacijom koja invalidira FMR1 gen. 1
RS20200303A 2013-03-19 2013-03-19 Antagonisti kanabionoidnih receptora cb1 za upotrebu u lečenju oboljenja vezanih za abnormalnosti neuronskih dendrita RS60295B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2013/055728 WO2014146699A1 (en) 2013-03-19 2013-03-19 Antagonists of the cannabionoid receptor cb1 for use in the treatment of diseases associated with neuronal dendritic abnormalities
EP13710850.2A EP2976074B1 (en) 2013-03-19 2013-03-19 Antagonists of the cannabionoid receptor cb1 for use in the treatment of diseases associated with neuronal dendritic abnormalities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60295B1 true RS60295B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=47901995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200303A RS60295B1 (sr) 2013-03-19 2013-03-19 Antagonisti kanabionoidnih receptora cb1 za upotrebu u lečenju oboljenja vezanih za abnormalnosti neuronskih dendrita

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9662320B2 (sr)
EP (1) EP2976074B1 (sr)
CY (1) CY1122879T1 (sr)
DK (1) DK2976074T3 (sr)
ES (1) ES2781756T3 (sr)
HR (1) HRP20200324T1 (sr)
HU (1) HUE048755T2 (sr)
LT (1) LT2976074T (sr)
PL (1) PL2976074T3 (sr)
PT (1) PT2976074T (sr)
RS (1) RS60295B1 (sr)
SI (1) SI2976074T1 (sr)
SM (1) SMT202000164T1 (sr)
WO (1) WO2014146699A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
GB2495118B (en) 2011-09-29 2016-05-18 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
GB2549277B (en) 2016-04-11 2021-02-17 Gw Res Ltd Cannabidiolic Acid for use in the Treatment of Autism Spectrum Disorder
GB2549278B (en) 2016-04-11 2021-02-17 Gw Res Ltd Use of cannabidivarin in the treatment of autism spectrum disorder
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
KR20200026920A (ko) * 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
GB2568929A (en) 2017-12-01 2019-06-05 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
EP3669876A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-24 Aelis Farma 3béta-(benzyloxy)-17alpha-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of cognitive disorders
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255093A1 (en) * 1999-06-14 2008-10-16 Tam Peter Y Compositions and methods for treating obesity and related disorders
WO2004078261A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7625942B2 (en) * 2004-03-19 2009-12-01 Axonyx, Inc. Method of treating Down syndrome
WO2005120496A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-22 Regents Of The University Of California TREATING LEARNING DEFICITS WITH INHIBITORS OF HMG CoA REDUCTASE
WO2006012403A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Methods of treatment: cell signaling and glutamate release
WO2006124506A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Abbott Laboratories Combination and use of drugs
DK1983984T3 (en) * 2006-02-02 2018-06-14 Novartis Ag Treatment of tuberous sclerosis
US20080004313A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Mai De Ltd. Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
WO2010020585A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin reuptake inhibitors for the treatment of rett syndrome
EP2544688B1 (en) * 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
PL2976074T3 (pl) 2020-07-27
HRP20200324T1 (hr) 2020-06-12
LT2976074T (lt) 2020-03-25
DK2976074T3 (da) 2020-03-30
HUE048755T2 (hu) 2020-08-28
EP2976074A1 (en) 2016-01-27
SMT202000164T1 (it) 2020-05-08
US20160067235A1 (en) 2016-03-10
WO2014146699A1 (en) 2014-09-25
EP2976074B1 (en) 2020-01-01
ES2781756T3 (es) 2020-09-07
SI2976074T1 (sl) 2020-07-31
US9662320B2 (en) 2017-05-30
PT2976074T (pt) 2020-03-11
CY1122879T1 (el) 2021-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60295B1 (sr) Antagonisti kanabionoidnih receptora cb1 za upotrebu u lečenju oboljenja vezanih za abnormalnosti neuronskih dendrita
Rogawski et al. Preclinical pharmacology of perampanel, a selective non‐competitive AMPA receptor antagonist
US11221329B2 (en) Treatment of neurological and neurodevelopmental diseases and disorders associated with aberrant ion channel expression and activity
HK1251472A1 (zh) 治療痛覺過敏的方法
JP6660369B2 (ja) 神経障害を治療する方法
Trinh et al. Adenosine receptor signalling in Alzheimer’s disease
TW202114679A (zh) 治療特發性肺纖維化的方法
Garai et al. Discovery of a biased allosteric modulator for cannabinoid 1 receptor: preclinical anti-glaucoma efficacy
JP2016519662A (ja) Ｋ２ｐチャネルの調節
WO2014078377A1 (en) Methods and compositions for treating schizophrenia
TW201919625A (zh) 用於治療腦損傷之組合物及方法
TWI736519B (zh) 治療神經退化性疾病之組合物及方法
TW202019932A (zh) 芳香雜環nmda受體調節劑及其用途
JP2021169483A (ja) 心的外傷後ストレス障害を治療する方法
WO2012164103A2 (en) Blockers of the nogo-a s1pr pathway for the treatment of diseases characterized by neuronal damage and lack of subsequent repair
TW201808269A (zh) 用於治療搔癢症及／或發癢之方法
EP3031458A1 (en) Use of 1-[(2-phenylcycloprop-1-yl)carbonyl]-2-[(1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]perhydroindole in the treatment of schizophrenia-associated cognitive deficits
US10336687B2 (en) Selected amide of Y-hydroxybutyric acid and uses thereof in the treatment of alcohol misuse
Wulff et al. Chemical genetics: receptor–ligand pairs for rapid manipulation of neuronal activity
JP7169592B2 (ja) Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
Hinton et al. Antagonists of ionotropic receptors for the inhibitory neurotransmitter GABA: Therapeutic indications
WO2019068771A1 (en) USE OF SIGMA RECEPTOR LIGANDS AGAINST AGE-RELATED COGNITIVE DISORDERS
JP7092776B2 (ja) ｃｒｍｐ２のＳＵＭＯ関連修飾の小分子拮抗物質及びその使用
KR20180068494A (ko) 운동신경세포 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2025042610A1 (en) Pifithrin analogues and methods of treating rett syndrome