RS60029B1

RS60029B1 - Novi derivati piperidinila, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number: RS60029B1
Application number: RS20200266A
Authority: RS
Inventors: András Kotschy; Csaba Wéber; Attila Vasas; Balázs Molnár; Árpád Kiss; Alba Macias; James Brooke Murray; Elodie Lewkowicz; Olivier Geneste; Maïa Chanrion; Didier Demarles
Original assignee: Servier Lab; Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2016-06-10
Filing date: 2017-06-09
Publication date: 2020-04-30
Also published as: TW201802092A; EA201892838A1; LT3468974T; MA45222B1; DK3468974T3; RU2018147430A; IL263463B; FR3052452B1; MD3468974T2; TN2018000410A1; MX2018015216A; PH12018502515A1; GEAP202014978A; DOP2018000270A; HRP20200361T1; SI3468974T1; CA3027014C; ECSP18090144A; TWI620750B; MY196562A

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate piperidinila, na postupak za njihovo dobijanje i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.

Jedinjenja ovog pronalaska su nova i imaju dragocena farmakološka svojstva za oblast apoptoze i onkologije.

Ubikitinizacija je proces kontrole nad esencijalnim ćelijskim funkcijama, kao š to su promet proteina i homeostaza, proteinska aktivacija i lokalizacija. Ubikitin je polipeptid, izgrađen od 76 amino kiselina, koji se kovalentno vezuje za postranslaciono modifikovane proteinske supstrate putem izopeptidne veze. Enzimi deubikitinizacije (DUBs) su najvećim delom cistein proteaze, koje cepaju ubikitin-ubikitin vezu ili ubikitin-protein vezu na glicinu C-kraja ubikitina. Otprilike 100 DUBs reguliše hiljade ubikitinizovanih proteina i onda, zapaža se izvesna izlišnost regulacije supstrata deubikitinaze.

Disregulacija DUBs se povezuje sa nekoliko bolesti, kao što su neurodegenerativne i infektivne bolesti (Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med.2011, 13, 1-17) i maligniteti kod čoveka (Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966). Prema tome, prekomerna ekspresija DUBs ili porast njihove aktivnosti, povezuje sa brojnim vrstama kancera (Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol. Carcinog.2006, 45, 260-269) i lošim prognozama.

Ubikitin specifična proteaza 7 (USP7), poznata i kao ubikitin-specifična proteaza povezana sa herpes virusom (HAUSP), pripada deubikitinizacionoj familij. Objavljeno je da USP7 stabilizuje brojne onkogene, uključene u preživljavanje i proliferacije preko progresije ćelijskog ciklusa, apoptoze, popravke DNA, replikacije DNA i epigenetskih faktora regulacije (Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68). Sem toga, pokazalo se da USP7 reguliše imuni odgovor preko inflamacije i Treg modulacije (Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27; Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623). Isto tako, USP7 je uključena i u druga patološka stanja, kao š to su neurorazvojni poremećaj (Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969) i virusne infekcije (Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans.2004, 32, 731-732).

Prekomerna ekspresija USP7 povezuje se sa kasnim stadijumima kancera i lošom prognozom u kancerima pluća, neuroblastoma, mijeloma, prostate, debelog creva i dojke. Iako su u literaturi objavljeni neki inhibitori, većina njih nije selektivna i, do danas, ni jedan inhibitor USP7 nije ušao na kliniku (Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). WO 2013/030218 takođe izlaže USP7 inhibitore korisne za lečenje kancera i imunoloških poremećaja. Postoji, prema tome, terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost proteina USP7.

Osim toga što su nova, jedinjenja ovog pronalaska imaju pro-apoptotska♦♦ i/ili antiproliferativna svojstva, što č ini mogućim njihovo korišćenje u patologijama koje uključuju nedostatke u apoptozi, kao, na primer, u lečenju kancera i imunih i auto-imunih bolesti.

Ovaj pronalazak se, preciznije, odnosi na jedinjenja formule (I):

u kojoj:

♦ R1predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu,

♦ R2predstavlja atom vodonika ili atom halogena,

♦ R3predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearni ili razgranati halo(C1-C6)alkil, -C(O)-R8grupu, -C(O)-OR8grupu,

♦ n je ceo broj jednak 0, 1 ili 2,

♦ W predstavlja grupu

u kojoj:

▪ A predstavlja heteroarilni prsten,

▪ X predstavlja atom ugljenika ili atom azota,

▪ R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Y1-NR6R7grupu, -Y1-OR6grupu, linearnu ili razgranatu halo(C1-C6)alkil grupu, okso grupu, -Y1-Cy1grupu, -Cy1-R7grupu, -Cy1-OR7grupu, ili -Y1-NR6-C(O)-R7grupu, ▪ R5predstavlja atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, ili -hidroksi(C1-C6)alkil grupu,

▪ R6predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili -Y2-Si[(C1-C4)alkil]3grupu,

▪ R7predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili -Y2-Cy2grupu,

▪ Y1i Y2nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vezu ili linearnu ili razgranatu (C1-C4)alkilen grupu,

♦ R8predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

♦ Cy1i Cy2nezavisno jedan od drugog, predstavljaju cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril grupu, ili heteroaril grupu,

pri čemu se podrazumeva da:

- "aril" označava fenil, naftil, ili indanil grupu,

- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota,

- "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 3 do 7 članova prstena,

- "heterocikloalkil" označava svaku nearomatičnu mono- ili bi-cikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota,

moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe, tako definisane, da budu supstituisane sa od 1 do 4 grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkenila, linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkinila, linearnog ili razgranatog halo(C1-C6)alkila, -Y1-OR’, -Y1-NR’R", -Y1-S(O)m-R’, okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -C(O)-R’, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R", -Y1-NR’-C(O)-R", -Y1-NR’-C(O)-OR", halogena, ciklopropila i piridinila, koje mogu biti supstituisane sa linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, pri čemu se podrazumeva da R’ i R", nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, linearni ili razgranati halo(C1-C6)alkil, linearnu ili razgranatu hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, fenil grupu, ciklopropilmetil grupu, tetrahidropiranil grupu,

ili supstituenti para (R’, R") zajedno sa atomom azota koji ih nosi, formiraju nearomatični prsten, izgrađen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može pored azota imati i drugi heteroatom, odabran od kiseonika i azota, pri čemu se podrazumeva da azot, koji je u pitanju, može biti supstituisan sa 1 do 2 grupe, predstavljene atomom vodonikaili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom,

i pri čemu se podrazumeva da je m ceo broj jednak 0, 1 i 2,

njihove enantiomere, dijastereoizomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.

Od farmaceutski prihvatljivih kiselina se mogu navesti, ne u smislu bilo kakvog ograničavanja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, mlečna kiselina, piruvatna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, kamforna kiselina itd.

Od farmaceutski prihvatljivih baza se mogu navesti, ne u smislu bilo kakvog ograničavanja, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, terc-butilamin itd.

Od heteroaril grupa se mogu navesti, ne u smislu bilo kakvog ograničavanja, pirolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinonil, indolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, dihidrociklopentatienil, benzotienil, tetrahidrobenzotienil, benzofuranil, imidazopiridinil, benzotriazolil, benzodioksolil, dihidrobenzodioksinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, dihidrotienodioksinil, hinazolinonil, pirolopiridazinil, dihidropirolizinil, tetrahidroindolizinil, etc.

Od cikloalkil grupa se mogu navesti, ne u smislu bilo kakvog ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.

Od heterocikloalkil grupa se mogu navesti, ne u smislu bilo kakvog ograničavanja, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, itd.

U drugom ostvarenju pronalaska, W, povoljno, predstavlja grupu

u kojoj su R4, R5i A, kao što su definisani za formulu (I).

Naročito,

ili

Preciznije,

predstavlja

U drugom ostvarenju pronalaska, W, povoljno, predstavlja grupu

u kojoj su R4, R5i A, kao što su definisani za formulu (I).

Preciznije,

predstavlja

R1, povoljno, predstavlja fenil grupu.

Korisno, jedinjenja formule (I) ispoljavaju trans konfiguraciju, kako sledi:

ili

Poželjnije, jedinjenja formule (I) ispoljavaju sledeću trans konfiguraciju:

Poželjno, R2predstavlja atom vodonika.

U izvesnom poželjnom ostvarenju pronalaska, R3predstavlja atom vodonika, metil grupu, -CH2-CH(CH3)2grupu, -CH2-CF3grupu, -C(O)-CH3grupu, -C(O)-CH(CH3)2grupu, -C(O)-CH2-C(CH3)3grupu, ili -C(O)-OC(CH3)3grupu.

U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R4predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Y1-NR6R7grupu, -Y1-OR6grupu, linearnu ili razgranatu halo(C1-C6)alkil grupu, -Y1-Cy1grupu, -Cy1-R7grupu, ili -Cy1-OR7grupu. Korisno, Cy1predstavlja fenil grupu, naftil grupu, tienil grupu, tiazolil grupu, pirazolil grupu, imidazolil grupu, piridinil grupu, pirimidinil grupu, piridinonil grupu, benzodioksolil grupu, dihidrobenzodioksinil grupu, ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ili piperidinil grupu.

Korisno, R5predstavlja atom vodonika, atom joda, atom hlora, metil grupu ili -CH2-OH grupu.

U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R6predstavlja atom vodonika, metil grupu, ili -(CH2)2-Si(CH3)3grupu.

R7poželjno predstavlja atom vodonika, metil grupu, ili -CH2-Cy2grupu. Poželjno, Cy2predstavlja fenil grupu.

Od poželjnih jedinjenja pronalaska, mogu se navesti:

- terc-butil (3S,4S)-4-({4-hidroksi-4-[(4-oksotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)metil]piperidin-1-il} karbonil)-3 -fenilpiperidin-1-karboksilat;

- terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[4-okso-7-(piridin-2-il)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat;

- terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[7-(4-metoksifenil)-4-okso-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat;

- terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[1-(4-metoksifenil)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat;

- terc-butil (3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-4-okso-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}-4-hidroksipiperidin-1 -il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat;

- terc-butil (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 5-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-1-fenil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(piridin-2-il)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(4-fluorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(3-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(4-fluorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(3-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(4-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(3-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(4-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-(2-metilpropil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[1-(4-metoksifenil)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-1,1-dimetil-3-fenilpiperidinijum;

- 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-(2-metilpropanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(3-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(3-hlorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-hlorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il) metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on;

Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), pri čemu je postupak naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II):

u kojoj su R2i n, kao što su definisani za formulu (I),

koje se podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):

u kojoj je R1kao što je definisano za formulu (I), a R3’ predstavlja -C(O)-OR8grupu u kojoj je R8kao što je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):

u kojoj su R1, R2, R3’ i n, kao što su ovde pretodno definisani,

jedinjenje formule (IV) se dalje konvertuje u epoksidno jedinjenje formule (V):

u kojoj su R1, R2, R3’ i n, kao što su ovde pretodno definisani,

jedinjenje formule (V) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI):

u kojoj je W kao što je definisano za formulu (I),

da bi se dobilo jedinjenje formule (I-a), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, R3’, n i W, kao što su ovde pretodno definisani,

pri čemu jedinjenje formule (I/a) može onda, ukoliko je neophodno, biti podvrgnuto reakciji uklanjanja R3’ grupe, da bi se dobilo jedinjenje formule (I-b), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, n i W, kao što su ovde pretodno definisani,

pri čemu jedinjenje formule (I/b) može onda, ukoliko je neophodno, biti podvrgnuto reakciji kuplovanja sa jedinjenjem formule R3"-Cl u kome R3" predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearan ili razgranat halo(C1-C6)alkil, ili -C(O)-R8grupu, u kojoj je R8kao š to je definisano za formulu (I),

da bi se dobilo jedinjenje formule (I-c), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, R3", n i W kao što su ovde pretodno definisani,

pri čemu jedinjenja formula (I/a) do (I/c), koja čine celinu jedinjenja formule (I), mogu onda da se prečiste prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koja se prevode, ukoliko se želi, u adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koja se eventualno razdvajaju u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja,

pri čemu se podrazumeva da, u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom ovde opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili intermedijera sinteze mogu da se zaštite, da im se zatim zaštita ukloni i obnovi funkcionalnost, kako to zahteva sinteza.

Jedinjenja formule (II), (III), (VI) i R3"-Cl se ili komercijalno nabave ili ih stručna lica u ovoj oblasti mogu dobiti putem konvencionalnih hemijskih reakcija, opisanih u literaturi.

Farmakološka ispitivanja jedinjenja pronalaska ispoljavaju pro-apoptotska i/ili antiproliferativna svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u ćelijama kancera je od najvažnijeg terapeutskog značaja u lečenju kancera i imunih i auto-imunih bolesti.

Među predviđenim načinima lečenja kancera, mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, lečenje kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća. Preciznije, jedinjenja prema pronalasku će biti korisna za lečenje hemo-, ciljnih terapijskih- ili radiorezistentnih kancera.

Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se nabrojati pre svega one, koje su pogodne za oralno, parenteralno, nazalno, per- ili trans-kutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno primenjivanje, posebno: tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketi, kapsule, glosete, lozenge, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, kao i ampule za pijenje ili injekcione.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže jedan ili više ekscipijenasa ili nosača, odabranih od diluenata, sredstava za podmazivanje, sredstava za vezivanje, sredstava za raspadljivost, stabilizatora, konzervanasa, apsorbenasa, boja, zaslađivača, aroma itd.

Kao primeri, bez namere ograničavanja, mogu se navesti:

♦ kao diluenti: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerol,

♦ kao sredstva za podmazivanje: silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol,

♦ kao sredstva za vezivanje: magnezijum aluminijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,

♦ kao sredstva za raspadljivost: agar, alginska kiselina i njena so natrijuma, efervescentne mešavine.

Doziranje zavisi od pola, starosti i težine pacijenta, načina primenjivanja, prirode terapijske indikacije, ili od svake dodatne terapije, a kreće se od 0.01 mg do 1 g na 24 sata u jednom ili više primenjivanja.

Sem toga, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa anti-kancerogenim sredstvom, odabranim od: genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze, inhibitora interakcije proteinprotein, imunomodulatora, inhibitora E3 ligaze, terapije himernih antigenih receptora T-ćelija i antitela i, takođe, na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije i njihovo korišćenje u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera.

Kombinacija jedinjenja formule (I) sa antikancerskim agensom može da se primeni istovremeno ili uzastopno. Način primenjivanja je poželjno oralni put i, odgovarajuće farmaceutske kompozicije mogu omogućiti neposredno ili odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Jedinjenja kombinacije mogu, sem toga, da se primene i u vidu dve zasebne farmaceutske kompozicije, od kojih svaka sadrži jedan aktivan sastojak, ili u vidu jedne farmaceutske kompozicije, u kojoj su aktivni sastojci pomešani.

Jedinjenja formule (I) mogu, takođe, da se koriste u kombinaciji sa radioterapijom u lečenju kancera.

Izrade i primeri koji slede ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni u kom smislu.

Opšte Procedure

Svi reagensi nabavljeni iz komercijalnih izvora su korišćeni bez prethodnog prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni iz komercijalnih izvora i korišćeni su bez prethodnog sušenja.

Flash hromatografija je izvođena na ISCO CombiFlash Rf 200i sa prethodno napunjenim silika-gel kartridžima (RediSep®RfGold High Performance).

Tankoslojna hromatografija je izvedenana 5 x 10 cm pločama, obloženim sa silikagelom Merck Type 60 F254.

Mikrotalasno zagrevanje je izvođeno u Anton Parr MonoWave ili CEM Discover® aparatu.

Prečišćavanja preparativnom HPLC su izvođena na sistemu tečne hromatografije HANBON NP7000 na Gemini-NX® 5µM C18, 250 mm x 50 mm i.d. koloni, radom pri brzini protoka od 99.9 mL min<-1>, sa UV detekcijom na seriji dioda (210 - 400 nm), korišćenjem 5 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, sem ukoliko nije drugačije navedeno. Analitika LC-MS: jedinjenja ovog pronalaska su opisana putem sistema tečne hromatografije visokih performanci-masene spektroskopije (HPLC-MS) na Agilent HP1200 sa Agilent 6140 kvadripolom LC/MS, uz rad u pozitivnom ili negativnom jon elektrosprej jonizacionom modu. Skenirajući opseg molekulskih težina je 100 do 1350. Paralelna UV detekcija je izvedena na 210 nm i 254 nm. Uzorci su aplikovani u vidu 1 mM rastvora u ACN, ili u mešavini THF/H2O (1:1) putem 5 µL-ske injekcione petlje. LCMS analize su izvedene na dva instrumenta, od kojihje jedan radio sa baznim, a drugi sa kiselim eluentima. Bazna LCMS: Gemini-NX, 3 µm, C18, 50 mm x 3.00 mm i.d. kolona na 23°C, pri brzini protoka od 1 mL min<-1>korišćenjem 5 mM amonijum bikarbonata (Rastvarač A) i acetonitrila (Rastvarač B) uz gradijent koji polazi od 100% Rastvarača A i završava sa 100% Rastvarača B za različito/određeno vremensko trajanje.

Kisela LCMS: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 µm, 50 mm x 4.6 mm i.d. kolona na 40 °C, pri brzini protoka od 1 mL min<-1>korišćenjem 0.02 % v/v vodene mravlje kiseline (Rastvarač A) i 0.02 % v/v mravlje kiseline u acetonitrilu (Rastvarač B) uz gradijent koji polazi od 100% Rastvarača A i završava sa 100% Rastvarača B za različito/određeno vremensko trajanje.

<1>H-NMR merenja su izvedena na Bruker Avance III 500 MHz spektrometru i Bruker Avance III 400 MHz spektrometru, korišćenjem DMSO-d6ili CDCl3kao rastvarača.<1>H NMR podaci su u vidu delta vrednosti, koje su date u delu na milion (ppm), korišćenjem zaostalog pika rastvarača (2.50 ppm za DMSO-d6i 7.26 ppm za CDCl3) kao internog standarda. Profili deljenja su označeni na sledeći način: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), quint (kvintet), sept (septet), m (multiplet), brs (široki singlet), brd (široki doublet), brt (široki triplet), brq (široki kvartet), brm (široki multiplet), vbrs (veoma široki singlet), dd (dublet dubleta), td (triplet dubleta), dt (dublet tripleta), dq (dublet kvarteta), ddd (dublet dubleta dubleta), dm (dublet multipleta), tm (triplet multipleta), qm (kvartet multipleta).

Kombinacija gasne hromatografije i masene spektrometrije niske rezolucije je izvedena na Agilent 6850 gas hromatografu i Agilent 5975C masenom spektrometru, korišćenjem kolone 15 m x 0.25 mm sa 0.25 µm HP-5MS oblogom i helijuma kao gasa nosača. Jonski izvor: EI<+>, 70 eV, 230°C, kvadripol: 150°C, interfejs: 300°C.

HRMS su određeni na Shimadzu IT-TOF, temperatura jonskog izvora 200 °C, ESI /-, jonizaciona voltaža: (+-)4.5 kV. Masena rezolucija min.10000.

Analiza elemenata je izvedena na analizatoru elemenata Thermo Flash EA 1112.

Lista skraćenica

Skraćenica Značenje

abs. apsolutni

aq. vodeni

Ar argon

AtaPhos∗PdCl2bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijum(II) Boc terc-butoksikarbonil

cc. koncentrovano

DCM dihlorometan

DEE dietil etar

DIPO diizopropil oksid

disp. disperzija

DMEDA N,N’-dimetiletilendiamin

DMF dimetilformamid

EDC.HCl N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid hidrohlorid

EEO etil etanoat

eq. ekvivalent

iPr2NH izopropilamin

LC tečna hromatografija

LDA litijum diizopropilamid

MeCN acetonitril

MSM metilsulfinilmetan

MTBE terc-butil metiletar

PDO p-dioksan

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum

r.t. sobna temperatura

sat. zasićen

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

Opšta Procedura 1

Korak 1:

U rastvor 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (Izrada R1a; 1.84 g, 12 mmol, 1 eq.) u abs. DMF-u (15 ml), koji se meša, doda se natrijum-hidrid (720 mg, 60 % disp. u mineralnom ulju, 18 mmol, 1.5 eq.) i, meša se 10 minuta na r.t. pod Ar. U reakcionu smešu se doda sredstvo za alkilovanje (13.18 mmol) i meša se u toku 1-6 sati na r.t. Smeša se izruči u vodu (150 ml), zatim ekstrahuje sa EEO (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i upare.

Korak 2:

Deo ovog ostatka (1.36 mmol) i litijum-hidroksid monohidrat (571 mg, 13.62 mmol, 10 eq.) se mešaju u mešavini PDO-voda (40 ml, 1:1 v/v) na 110°C u toku 7-36 sati. Reakciona smeša se neutrališe sa 1N aq. rastvorom HCl. Nastali talog se odfiltrira, ispere sa vodom i osuši.

Opšta Procedura 2

Korak 1:

Jedinjenje iz Izrade R1a (460 mg, 3 mmol, 1 eq.), heteroaril/aril-borna kiselina (7.5 mmol) i bakar(II)-acetat (817 mg, 4.5 mmol) se mešaju u piridinu (10 ml) na 50-60°C tokom 16-72 sati.

Obrada 1:

Smeša se upari na celitu, prečisti flash hromatografijom (heptan-EEO, gradijent).

Obrada 2:

Smeša je filtrirana, dobijeni filtrat prečišćen preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent).

Korak 2:

Nastalo jedinjenje (1.36 mmol) i litijum-hidroksid monohidrat (571 mg, 13.62 mmol, 10 eq.) se mešaju u smeši PDO-voda (40 ml, 1:1 v/v) na 110°C tokom 7-24 sata. Reakciona smeša se neutrališe sa 1N aq. HCl rastvorom. Dobijeni precipitat se odfiltrira, ispere sa vodom i osuši.

Opšta Procedura 3

Korak 1:

Jedinjenje iz Izrade R1b (746 mg, 5 mmol, 1 eq.), heteroaril/aril-jodid (10 mmol), CuJ (286mg, 1.5 mmol, 0.3 eq.), R,R-diaminocikloheksan (171 mg, 1.5 mmol, 0.3 eq.), anhidrovani K3PO4(4.24 g, 20 mmol, 4 eq.) su mešani u diglimu (15 ml) tokom 6-16 sati na 120°C u N2atmosferi.

Obrada 1:

Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (200 ml) (or.25 % aq. NH3) i ohladi na r.t. Smeša se filtrira, ispere sa vodom (3x30 ml), aq. NH3rastvorom (40 ml, 25 %), vodom (3 x 50 ml), heptanom (50 then 30 ml) i, osuši pod vakuumom.

Obrada 2:

Reakciona smeša se upari na Celitu, zatim prečisti flash hromatografijom (heptan:EEO, gradijent).

Korak 2:

Mešaju se odgovarajući 4-metoksi-7-aril-pirolo[2,3-d]pirimidin (61.3 mmol, 1 eq.), cc. vodeni HCl rastvor (10 ml, ∼12.2 M, 122.5 mmol, 2 eq.) i PDO (70 ml) na 100°C tokom 0.5-2 sata. Kada je reakcija završena, smeša se delimično upari. Nastala suspenzija se filtrira i čvrsta materija na filteru se ispere sa vodomi osuši.

Opšta procedura 4

Korak 1:

Jedinjenje iz Izrade R1a (154 mg, 1 mmol, 1 eq.), di-terc-butil-diazodikarboksilat (690 mg, 3 mmol, 3 eq.), trifenilfosfin (786 mg, 3 mmol, 3 eq.) i odgovarajući alkohol (3 mmol, 3 eq.) se mešaju u abs. toluenu (10 ml) u Ar atmosferi na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša se upari, stavi u THF i prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent).

Korak 2:

Deo ovog ostatka (4-hloro-7-aril/alkil-pirolo[2,3-d]pirimidin) (1.36 mmol) i litijumhidroksid monohidrat (571 mg, 13.62 mmol) se mešaju u smeši PDO-voda (40 ml, 1:1 v/v) na 110°C u toku 7-24 sata. Reakciona smeša se neutrališe sa 1N aq. rastvorom HCl. Nastali talog se odfiltrira, ispere sa vodom i osuši.

Opšta procedura 5

Pirimidin-4-on derivat (1 mmol), epoksidno jedinjenje Izrade R1c (400.5 mg, 1 mmol, 1 eq.) i K2CO3(276.4 mg, 2 mmol, 2 eq.) se mešaju u DMF-u (5 ml) na 75°C u toku 2-8 sati.

Obrada 1:

Smeša se izruči u mešavinu led-voda. Dobijeni precipitat se odfiltrira, ispere sa vodom i osuši.

Obrada 2:

Reakciona smeša se filtrira, čvrsta materija se ispere sa DMF-om. Dobijeni filtrat se prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent).

Opšta procedura 6

Jedinjenje dobijeno Opštom Procedurom 5 (∼ 1 mmol) se meša u aq.rastvoru HCl (1N, 10 ml, 10 mmol, 10 eq.) i PDO (5 ml) tokom 1-3 sata, na 75°C.

Obrada 1:

Smeša se ohladi na otprilike 0-5°C u ledenom kupatilu i, beli precipitat se odfiltrira, osuši u vakuumu (nastala HCl so).

Obrada 2:

Smeša se potpuno upari i, koristi se u sledećem koraku (nastala HCl so).

Obrada 3:

Smeša se prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent, što daje slobodnu bazu).

Opšta procedura 7

Jedinjenje dobijeno Opštom Procedurom 6 (1 mmol, 1 eq.), alkil-X (1 mmol, 1 eq.) i K2CO3(483 mg, 3.5 mmol, 3.5 eq.) se mešaju u DMF-u (10 ml) na r.t. u toku 4-16 sati.

Obrada 1:

Obrada 2:

Smeša se filtrira i filtrat se was injektuje na preparativnu LC (na C-18 Gemini-NX 5µm kolonu, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent).

Opšta procedura 8

Jedinjenje dobijeno Opštom Procedurom 6 (2.7 mmol), EDC.HCl (1.183 g, 6.172 mmol) i odgovarajuća karboksilna kiselina (2.7 mmol) se mešaju u piridinu (25 ml) na r.t. tokom 16 sati.

Obrada 1:

Reakciona smeša se upari, ostatak stavi u DMF i injektuje na preparativnu LC (na C-18 Gemini-NX 5µm kolonu, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent).

Obrada 2:

Reakciona smeša se upari i ostatak trituriše sa vodom. Dobijena čvrsta materija se odfiltrira.

Izrada R1b: 4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

Jedinjenje Izrade R1a (100 g, 0,651 mol, 1 eq.), NaOH (31,26 g, 0,781 mol, 1.2 eq.) i MeOH (400 ml) se mešaju na 90°C u toku 24 sata. Smeša se ugasi sa vodom (1200 ml) i ohladi na r.t. u ledenom kupatilu. Smeša se meša 30 minuta i filtrira kroz stakleni filter. Talog se ispere sa vodom (3 x 100 ml) zatim, osuši i jedinjenje Izrade R1b se dobija kao bela čvrsta materija. HRMS izračunato za C7H7N3O: 149.0589; dobijeno 150.0667 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ = 12.02 (vbrs, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7.

Izrada R1c: terc-butil (3R,4R)-4-(2-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karbonil)-3-fenil-piperidin-1-karboksilat

Korak 1: terc-butil (3R,4R)-4-(4-oksopiperidin-1-karbonil)-3-fenil-piperidin-1-karboksilat

4-piperidon hidrohlorid hidrat (0.969 g, 6.3 mmol), EDC.HCl (3.623 g, 18.9 mmol) i (3R,4R)-1-terc-butoksikarbonil-3-fenil-piperidin-4-karboksilna kiselina (1.928 g, 6.3 mmol) se rastvore u piridinu (10 mL) i mešaju na r.t. tokom 16 sati. Reakciona smeša se upari na celitu, prečisti flash hromatografijom (DCM:MeOH, gradijent) da bi se dobio naslovljeni proizvod. HRMS izračunato za C22H30N2O4: 386.2206; dobijeno 409.2093 [(M+Na)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ = 1.42 (s, 9 H), 4.14-1.50 (m, 16 H), 7.32-7.15 (m, 5 H).

Korak 2: Izrada R1c

terc-butil (3R,4R)-4-(4-oksopiperidin-1-karbonil)-3-fenilpiperidin-1-karboksilat) (60 g, 155 mmol 1 eq.) i trimetilsulfoksonijum-jodid (85.41 g, 388 mmol, 2.5 eq.) se stave u balon zaobljenog dna i rastvore/suspenduju u MeCN (150 ml) i MTBE (150 ml). Rastvori se NaOH (15.5 g, 388 mmol, 2.5 eq.) u vodi (21.6 ml) (∼40% rastvor). Vodeni NaOH rastvor se doda u smešu i, meša se na 60°C u toku 2 sata. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi do r.t., filtrira kroz sloj Celita i, filterski kolač ispere sa MTBE (2 x 60 ml). U organski sloj se doda voda (150 ml) i, nakon ekstrakcije se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još MTBE (2 x 60 ml). Spojeni organski slojevi se osuše preko MgSO4, te posle filtriranja upare, kako se dobija jedinjenje Izrade R1c u vidu čvrste pene bež boje. HRMS izračunato za C23H32N2O4: 400.2362; dobijeno 423.2247 [(M+Na)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ = 1.41 (s, 9 H), 1.79-0.86 (m, 6 H), 2.61-2.51 (m, 2 H), 4.16-2.73 (m, 10 H), 7.33-7.18 (m, 5 H).

Izrada R2b: 7-(piridin-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-jodopiridina kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2b. HRMS izračunato za C11H8N4O: 212.0698; dobijeno 213.0774 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104.

<15>N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2.

Izrada R2c: 7-(4-metoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodoanizola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2c. HRMS izračunato za C13H11N3O2: 241.0851; dobijeno 242.0929 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9.

Izrada R2e: 7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-fluoro-4-jodo-2-metoksibenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2e. HRMS izračunato za C13H10N3O2F: 259.0757; dobijeno 260.0818 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 124.5, 117, 116.5, 111, 103.4, 56.8.

Izrada R2g: 7-metil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i jodometana kao alkilirajućeg sredstva, dobija se jedinjenje Izrade R2g. HRMS izračunato za C7H7N3O: 149.0589; dobijeno 150,0668 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8.

Izrada R2h: 7-etil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i jodoetana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2h. HRMS izračunato za C8H9N3O: 163.0746; dobijeno 164.0823 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.38 (brs., 1 H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H).

Izrada R2i: 7-(prop-2-in-1-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1b (umesto jedinjenja Izrade R1a) i 3-bromoprop-1-ina kao reagenasa, (bez koraka hidrolize), sirovi metoksipirimidinski proizvod (400 mg, 2.3 mmol) se rastvori u PDO (4 ml) i, doda se vodeni HCl rastvor (37 %, 0.18 ml). Smeša se greje na 100°C u toku 30 minuta u Schlenk epruveti. Posle hlađenja, u reakcionu smešu se doda DIPO (4 ml) i, nastali precipitat se odfiltrira i osuši da bi se dobilo jedinjenje Izrade R2i. HRMS izračunato za C9H7N3O: 173.0589; dobijeno 174.0665 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.98 (d, 2 H), 3.42 (t, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.3, 144.3, 123.6, 102.5, 79.4, 76, 34.1.

Izrada R2j: 7-ciklopropil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i ciklopropilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2j. HRMS izračunato za C9H9N3O: 175.0746; dobijeno 176.0819 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs., 1 H), 7.89 (brs., 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 1.06-0.92 (m, 4 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 148.9, 143.8, 123.4, 108.8, 101.6, 27.5, 6.6.

Izrada R2k: 7-(buta-2,3-dien-1-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1b (umesto jedinjenja Izrade R1a) i 4-bromobuta-1,2-diena kao reagenasa, (bez koraka hidrolize), sirovi metoksipirimidinski proizvod (300 mg, 1.65 mmol) se rastvori u PDO (4 ml) i, doda se vodeni HCl rastvor (37 %, 0.18 ml). Smeša se greje na 100°C u toku 30 minuta u Schlenk epruveti. Posle hlađenja, reakciona smeša se upari da bi se dobilo jedinjenje Izrade R2k. HRMS izračunato za C10H9N3O: 187.0745; dobijeno 188.0821 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 208.3, 158.7, 147.4, 143.9, 123.9, 108.2, 102.1, 88.3,78.1,43.

Izrada R21: 7-(ciklopropilmetil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i ciklopropilmetil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2l. HRMS izračunato za C10H11N3O: 189.0902; dobijeno 190.0980 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 1.21 (m, 1 H), 0.52-0.35 (m, 4 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 143.7, 124, 108.1, 101.7, 49, 12.3, 4.07.

Izrada R2m: 7-(2-metilpropil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 1-bromo-2-metilpropana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2m. HRMS izračunato za C10H13N3O: 191.1059; dobijeno 192.1132 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.92 (d, 2 H), 2.1 (sept., 1 H), 0.82 (d, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.7, 143.7, 124.5, 108, 101.6, 52, 29.6, 20.2.

Izrada R2n: 9-metil-3H-pirimido[4,5-b]indol-4-on

Jedinjenje Izrade R1b (500 mg, 3.06 mmol) i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (810 mg, 6.13 mmol, d= 1.02, 795 µl) u 5 ml 1,4-dioksana se greje na 100°C tokom 102 sata, zatim se doda 5ml 1N HCl. Rastvori se u DMF-u i prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent) da bi se dobilo jedinjenje Izrade R2n. HRMS izračunato za C11H9N3O: 199.0746; dobijeno 200.0827 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.33 (brs, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.63 (dm, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 3.86 (s, 3 H)

<13>C-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.5, 153.5, 148.1, 137, 124.6, 122, 121.8, 121, 110.7, 100.1, 28.5

Izrada R2o: 7-(ciklobutilmetil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i (bromometil)ciklobutana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2o. HRMS izračunato za C11H13N3O: 203.1059; dobijeno 204.1134 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 1.92/1.74 (m+m, 4 H), 1.82 (m, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.7, 124.2, 101.7, 49.6, 36, 25.6, 18.

Izrada R2p: 7-[2-(dimetilamino)etil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-bromo-N,N-dimetiletilamin hidrobromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2p. HRMS izračunato za C10H14N4O: 206.1168; dobijeno 207.1242 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (brd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 2.16 (s, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.5, 143.7, 124.4, 108.1, 101.7, 59.2, 45.5,42.6.

Izrada R2q: 7-fenil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2q. HRMS izračunato za C12H9N3O: 211.0746; dobijeno 212.083 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6.

Izrada R2s: 7-(pirimidin-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Jedinjenje Izrade R1b (300 mg, 2.011 mmol, 1 eq.), 2-hloropirimidin (2.413 mmol, 1.2 eq.) i anhidrovani K2CO3(417 mg, 3.017 mmol, 1.5 eq.) se greju u DMF-u (10 ml) na 150°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MCN, gradijent) da bi se dobio 4-metoksi-7-pirimidin-2-ilpirolo[2,3-d]pirimidin.

Onda se dobijeni proizvod (0.633 mmol, 1 eq.), 1M vodeni HCl rastvor (3 ml) i PDO (60 ml) mešaju na 100°C u toku 1 sata. Kada je reakcija završena, smeša se upari i prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MCN, gradijent) kako se dobija jedinjenje Izrade R2cj. HRMS izračunato za C10H7N5O: 213.0651; dobijeno 214,0735 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 159.7, 158.7, 156, 148.1, 145.2, 123.3, 120.1, 111.4, 104.5.

Izrada R2t: 6,8-dimetilpirimido[5,4-b]indonzin-4(3H)-on

Jedinjenje Izrade R1b (1.74 g, 11.67 mmol) se rastvori u DMF-u (80 ml) i ohladi na 0°C. Polako se doda natrijum hidrid (60 % disp., 1.87 g, 46.67 mmol) i, rastvor se meša 30 minuta na 0°C. U reakcionu smešu se doda hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (2.11 g, 18.67 mmol) i ostavi se da se zagreje na r.t. i meša se 20 sati. U reakcionu smešu se doda voda (100 ml) i ekstrahuje se sa DCM (4 x 50 ml). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše preko MgSO4i upare.

Deo nastalog N-amino jedinjenja (300 mg, 1.83 mmol) i acetilacetona (206 µl, 201 mg 2.01 mmol) se rastvori u 5 ml sirćetne kiseline i greje se na 120°C tokom 2 sata i 30 minuta, onda se doda TFA (5 ml). Greje se na 120°C za više od 18 sati. Zatim, dodaju se 1 ml vode i 10 ml metanola, a onda se izvrši uparavanje. Ostatak se prečisti preparativnom LC (na C-18 Gemini-NX 5µm koloni, 5 mM vodeni NH4HCO3-MeCN, gradijent) kako se dobija jedinjenje Izrade R2t.

HRMS izračunato za C11H10N4O: 214.0855; dobijeno 215.0935 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.45 (d, 3 H), 2.44 (s, 3 H)

<13>C-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.7, 152.5, 143.4, 141.2, 138.9, 127.7, 115.5, 109.8, 91.2, 21.9, 17.4

Izrada R2u: 7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodo-1-metil-1H-imidazola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2u. HRMS izračunato za C10H9N5O: 215.0807; dobijeno 216.0879 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 9.24-7.3 (vbrs, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.77 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 121.7, 103.5, 35.

<15>N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 153.

Izrada R2v: 7-(tiofen-3-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i pinakol estra tiofen-3-borne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2v. HRMS izračunato za C10H7N3OS: 217.0310; dobijeno 218.0390 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5.

Izrada R2w: 7-(tiofen-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-jodotiofena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2w. HRMS izračunato za C10H7N3OS: 217.0310; dobijeno 218.0384 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.2 (brs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 147.2, 145.3, 138.7, 126, 124.3, 122.8, 119.2, 109.4, 104.2.

Izrada R2x: 7-(2,2,2-trifluoroetil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2x. HRMS izračunato za C8H6N3OF3: 217.0463; dobijeno 218.0543 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.06 (q, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 148.4, 144.9, 124.7, 124.4, 108.8, 103.2, 45.1.<19>F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -70.3.

Izrada R2y: 7-(1,3-tiazol-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-jodotiazola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ck. HRMS izračunato za C9H6N4OS: 218.0262; dobijeno 219.0335 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MeCN-d3) δ ppm 8.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MeCN-d3) δ ppm 154.5, 137.9, 116.8, 114.8, 104.2.

Izrada R2z: 7-[3-(dimetilamino)propil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3-dimetilaminopropil hlorid hidrohlorida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2z. HRMS izračunato za C11H16N4O: 220.1324; dobijeno 221.1401 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 2.15 (t, 2 H), 2.1 (s, 6 H), 1.85 (p, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 143.8, 124.2, 108.2, 101.7, 56.4, 45.6, 43, 28.6.

Izrada R2aa: 7-(3-metilfenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3-jodotoluena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2aa. HRMS izračunato za C13H11N3O: 225.0902; dobijeno 226.098 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (brs, 1 H), 7.49 (dm, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.22 (brd., 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.39 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 139.2, 137.8, 129.5, 128.1, 125.2, 124.2, 121.8, 109.7, 103.5, 21.4.

Izrada R2ab: 7-(4-metilfenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodotoluena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ab. HRMS izračunato za C13H11N3O: 225,0902; dobijeno 226.0987 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.06 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (dm, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 2.37 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.5, 136.8, 135.4, 130.1, 124.5, 124.1, 109.6, 103.4, 21.

Izrada R2ac: 7-benzil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i benzil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ac. HRMS izračunato za C13H11N3O: 225.0902; dobijeno 226.0986 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.36-7.17 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 124.3, 102.2, 48.1.

Izrada R2ad: 6-metil-7-fenil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i jodobenzena kao reagenasa, dobijen je 4-metoksi-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin (bez hidrolize).

Ovaj sirovi proizvod (450 mg, 2 mmol) se rastvori u THF-u (18 ml), meša na -78°C, zatim se doda LDA rastvor (1.8 M, 1.7 ml, 3 mmol). Posle jednog sata mešanja na -78°C, doda se rastvor jodometana (190 µl, 3 mmol) u THF-u (5 ml) i, nastavlja se sa mešanjem još 90 minuta. Onda se reakciona smeša razblaži sa slanim rastvorom (10 ml), upari na Celitu i prečisti flash hromatografijom (heksan-EEO=7-1).

Dobijeni sirovi proizvod (400 mg, 1.6 mmol), koji se rastvori u vodenom rastvoru cc. HCl (330 µl,∼12.2 M, 4 mmol) i PDO (5 ml), meša se 2 sata na 100°C. Kada je reakcija završena, smeša sedelimično upari i, formirana suspenzija se filtrira. Čvrsta materija na filteru se ispere sa vodom i osuši, kako se dobija jedinjenje Izrade R2de. HRMS izračunato za C13H11N3O: 225.0902; dobijeno 226.0985 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.55 (tm, 2 H), 7.49 (tm, 1 H), 7.4 (dm, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 2.17 (d, 3 H).

<13>C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158.4, 143.6, 136.2, 132.6, 129.6, 128.7, 128.5, 100.9, 13.3.

Izrada R2ae: 7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-fluorojodobenzena kao reagenasa, dobije se jedinjenje Izrade R2ae. HRMS izračunato za C12H8FN3O: 229.0651; dobijeno 230.0714 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 126.8, 124.2, 116.4, 103.5.

Izrada R2ai: 6-hloro-7-fenil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i jodobenzena kao reagenasa, dobije se 4-metoksi-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin (bez hidrolize).

Sirovi proizvod (394 mg, 1.75 mmol) se rastvori u THF-u (14 ml), meša na -78°C, zatim se doda LDA rastvor (1.8 M, 1.2 ml, 2.16 mmol). Posle jednog sata mešanja na -78°C, doda se rastvor heksahloroetana (632 mg, 2.63 mmol) u THF-u (5 ml) i, nastavlja se sa mešanjem još 90 minuta. Onda se reakciona smeša razblaži sa slanim rastvorom (10 ml), upari na Celitu i prečisti flash hromatografijom (heksan-EEO=9-1). Dobijeni sirovi proizvod (110 mg, 0.42 mmol), koji se rastvori u vodenom rastvoru cc. HCl (82 µl, ∼12.2 M, 1 mmol) i PDO (5 ml), meša se 2 sata na 100°C. Kada je reakcija završena, smeša se delimično upari i, formirana suspenzija se filtrira. Čvrsta materija na filteru se ispere sa vodom i osuši, kako se dobija jedinjenje Izrade R2dh.

HRMS izračunato za C12H8N3OCl: 245.0356; dobijeno 246.043 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.6-7.52 (m, 5 H), 6.78 (s, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 157.6, 148.2, 145.3, 101.6.

Izrada R2aj: 6-jodo-7-metil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Rastvor jedinjenja Izrade R1a (8 g, 52.1 mmol) u abs. DMF-u (50 ml) koji se meša, ohladi se na 0°C, te se onda doda natrijum-hidrid (3.13 g, 60 % disp. u mineralnom ulju, 78.2 mmol, 1.5 eq.) i, meša se u toku 20 minuta na r.t. pod Ar. U reakcionu smešu se doda metil jodid (8.2 g, 57.2 mmol, d=2.28, 3.6 ml) i meša se još 1.5 sat na r.t. Smeša se izruči u vodu (50 ml). Formiraju se jedinjenja u čvrstom stanju, koja se odfiltriraju.

Deo nastalog N-metilovanog jedinjenja (500 mg, 2.98 mmol) se rastvori u 5 ml abs. THF-a i ohladi se na -78°C. Zatim se, kap po kap, doda 2M LDA (1.7 ml, 3.4 mmol). Mešavina se meša na -78°C tokom 1 sata, a onda se doda jodid (757 mg, 2.98 mmol). Rastvor se ostavlja da se zagreje do r.t. i meša se u toku 22 sata, zatim se doda 5 ml vode. Čvrsto formirano jedinjenje se odfiltrira da bi se dobilo jedinjenje Izrade R2aj. HRMS izračunato za C7H6JN3O: 274.9556; dobijeno 275.9634 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H)<13>C-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.3, 149.1, 144.2, 111.4, 110.3, 80.4, 33.2

Izrada R2al: 6-jodo-7-(2-trimetilsililetoksimetil)-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

233 mg (0.82mmol) 2-[(4-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metoksi]etil-trimetilsilana se rastvori u 4 ml suvog THF-a i ohladi na -78°C i, doda se 500 µL (1.8M matični rastvor, 0.9 mmol, 1.1 eq.) LDA. Mešavina se meša pod azotom tokom 40 minuta na -78°C, zatim se doda 208 mg joda (0.82 mmol, 1 eq.) i, mešavina se ostavlja da se zagreje do r.t. Meša se 40 minuta pa se onda doda voda. Rastvor se ekstrahuje sa EEO (2 x 15 ml), spojene organske faze se osuše (magnezijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (eluent: heptan-EEO gradijent).

Nastali sirovi 2-[(4-hloro-6-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metoksi]etil-trimetilsilan se rastvori u 3 ml PDO i 3 ml vode i, doda se 166 mg (3.98 mmol) litijum hidroksid hidrata. Mešavina se zagreje i meša se na 110 °c u toku 5 sati. Rastvor se ohladi na r.t., pa se dodaje 1N HCl sve do pH 3-4. Formira se jedinjenje u čvrstom stanju, koje se odfiltrira i ispere sa vodom i dobija jedinjenje Izrade R2al.

HRMS izračunato za C12H18JN3O2Si: 391.0213; dobijeno 392.0298 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.1 (brs, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.45 (s, 2H), 3.51(m, 2H), 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).

<13>C-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 157.3, 149.9, 144.8, 112.9, 110.5, 79.3, 73.7, 66.0, 17.5.

Izrada R2am: 7-(3,4,5-trimetoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 5-jodo-1,2,3-trimetoksibenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2am. HRMS izračunato za C15H15N3O4: 301.1063; dobijeno 302.1138 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.7 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 103.2, 103, 60.6, 56.6.

Izrada R2an: 7-(3,5-dihlorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3,5-dihlorofenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2an. HRMS izračunato za C12H7Cl2N3O: 278.9966; dobijeno 280.0040 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.03 (vbrs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.64 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.3, 126.7, 123.8, 122.7, 104.4

Izrada R2ao: 7-(3-hloro-5-metoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3-hloro-5-metoksifenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ao. HRMS izračunato za C13H10ClN3O2: 275.0461; dobijeno 276.0541 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 161, 158.7, 147.5, 145, 139.7, 134.5, 124, 116.3, 112.7, 110.2, 109.4, 104, 56.4

Izrada R2ap: 7-(3,5-dimetoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-(3,5-dimetoksi)-fenil-4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)-dioksaborolana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ap. HRMS izračunato za C14H13N3O3: 271.0957; dobijeno 272.1030 [(M+H)<+>oblik].<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 3.8 (s, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.2, 103.5, 103.1, 98.9.

Izrada R2aq: 7-(3,4-dihlorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3,4-dihlorofenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2aq. HRMS izračunato za C12H7Cl2N3O: 278.9966; dobijeno 280.003 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 125.9, 124.3, 123.8, 104.2.

Izrada R2ar: 7-(4-hloro-3-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-hloro-3-fluorojodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ar. HRMS izračunato za C12H7ClFN3O: 263.0262; dobijeno 264.0339 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.7, 121.5, 112.8, 104.2.

Izrada R2as: 7-(4-hloro-3-metoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-hloro-5-jodoanizola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2as. HRMS izračunato za C13H10ClN3O2: 275.0461; dobijeno 276.0537 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 155.3, 147.4, 144.8, 137.7, 130.5, 124.2, 119.8, 117.3, 110, 109.4, 103.7, 56.9.

Izrada R2at: 7-(3,4-dimetoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i pinakol estra 3,4-dimetoksifenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2at. HRMS izračunato za C14H13N3O3: 271.0957; dobijeno 272.103 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 7.92 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.8 (s, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 116.9, 112.2, 109.3, 103.1, 56.3.

Izrada R2au: 4-{4-okso-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il}benzonitril

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodobenzonitrila kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2au. HRMS izračunato za C13H8N4O: 236,0698; dobijeno 237.0775 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.25 (brs, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.03 (m, 2 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 147.6, 145.2, 141.5, 134, 124.6, 123.6, 119, 110.6, 109.4, 104.7.

Izrada R2av: 7-[4-(trifluorometil)fenil]-3H,4H,7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodobenzotrifluorida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2av. HRMS izračunato za C13H8F3N3O: 279,0619; dobijeno 280.0691 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.23 (brs, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 145.1, 126.9, 124.7, 123.8, 110.4, 104.5<15>N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 170.9.

Izrada R2aw: 7-[4-(difluorometil)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-(difluorometil)-4-jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2aw. HRMS izračunato za C13H9F2N3O: 261.0714; dobijeno 262.0784 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 127.2, 124.7, 123.9, 115.1, 104.1.

Izrada R2ax: 7-[4-(hidroksimetil)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodobenzil alkohola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ax. HRMS izračunato za C13H11N3O2: 241.0851; dobijeno 242.0925 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8.

Izrada R2ay: 7-(4-hlorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-hloro-4-jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ay. HRMS izračunato za C12H8ClN3O: 245.0356; dobijeno 246.0427 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.78 (dm, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 144.8, 136.7, 131.7, 129.6, 126.1, 123.9, 109.9, 103.9.

Izrada R2az: 7-[4-(dimetilamino)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 4-(dimetilamino) fenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2az. HRMS izračunato za C14H14N4O: 254.1168; dobijeno 255.1243 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 2.94 (s, 6 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 125.6, 124.3, 112.7, 102.7, 40.6.

Izrada R2ba: 7-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ba. HRMS izračunato za C13H8F3N3O2: 295.0569; dobijeno 296.0648 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 126.4, 124.1, 122.5, 103.9.

Izrada R2bb: 7-[4-(benziloksi)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-benziloksijodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bb. HRMS izračunato za C19H15N3O2: 317.1164; dobijeno 318.1243 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.59 (dm, 2 H), 7.48 (dm, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.16 (dm, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 157.6, 147.3, 144.4, 137.4, 131, 129, 128.4, 128.2, 126.1, 124.3, 115.7, 109.4, 103.1, 69.9.

Izrada R2bc: 7-(5-metiltiofen-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-jodo-5-metiltiofena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bc. HRMS izračunato za C11H9N3OS: 231.0466; dobijeno 232.0541 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.76 (dq, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.46 (d, 3 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 124.2, 123.9, 119.4, 103.9, 15.4.

Izrada R2bd: 7-(5-hlorotiofen-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-hloro-5-jodotiofena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bd. HRMS izračunato za C10H6N3OSCl: 250.9920; dobijeno 252.0005 ((M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.28 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

<13>C-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.4, 146.8, 145.6, 136.4, 125.5, 124.6, 123.3, 117.5, 109.3, 104.6.

Izrada R2be: 7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 1,4-benzodioksan-6-borne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2be. HRMS izračunato za C14H11N3O3: 269,0800; dobijeno 270.0881 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 4 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.4, 124.3, 117.7, 117.6, 113.8, 103.2.

Izrada R2bf: 7-(2H-1,3-benzodioksol-5-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3,4-metilendioksifenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bf. HRMS izračunato za C13H9N3O3: 255,0644; dobijeno 256.0719 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.11 (s, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.5, 118.2, 108.7, 106.5, 103.1, 102.2.

Izrada R2bg: 7-(naftalen-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-naftalenborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bg. HRMS izračunato za C16H11N3O: 261,0902; dobijeno 262.0982 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (tm, 1 H), 7.57 (tm, 1 H), 6.74 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.6, 144.8, 135.4, 133.4, 132, 129.4, 128.4, 128.2, 127.4, 126.9, 124.4, 123.5, 122.3, 109.9, 103.8.

Izrada R2bh: 7-[3-(trifluorometil)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3-jodobenzotrifluorida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bh. HRMS izračunato za C13H8F3N3O: 279.0620; dobijeno 280.0699 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.18 (brs, 1 H), 8.07 (dm, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.77 (dm, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.1, 128.3, 124, 123.9, 121, 104.1.

Izrada R2bi: 7-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i pinakol estra 3-(4-metil-1-piperazinilmetil)benzeneborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bi. HRMS izračunato za C18H21N5O: 323.1746; dobijeno 324.1828 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.37/12.2/11.95 (brs, 3 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.67 (dm, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.8-3.3 (brm, 8 H), 2.8 (brs, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 130.3, 130, 127.3, 125.7, 124, 103.9, 58.7, 42.7.

Izrada R2bj: 7-[3-(hidroksimetil)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3-jodobenzil alkohola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bj. HRMS izračunato za C13H11N3O2: 241.0851; dobijeno 242.0935 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.64 (brt, 1 H), 7.55 (dm, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 144.6, 144.4, 137.7, 129.4, 125.4, 124.2, 123, 122.5, 109.7, 103.5, 62.9.

Izrada R2bk: 7-(3-hlorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-hloro-3-jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bk. HRMS izračunato za C12H8ClN3O: 245.0356; dobijeno 246.0437 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.74 (dm, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.47 (dm, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 131.3, 127.2, 124.1, 123.9, 122.9, 104.

Izrada R2bl: 7-(3-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-fluoro-3-jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bl. HRMS izračunato za C12H8N3OF: 229.0651; dobijeno 230.0729 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.72 (dm, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 131.4, 130.9, 123.9, 120.2, 114, 111.6.

<19>F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -111.7.

Izrada R2bm: 7-[3-(dimetilamino)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3-(N,N-dimetilamino)fenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bm. HRMS izračunato za C14H14N4O: 254.1168; dobijeno 255.1229 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.93 (dm, 1 H), 6.74 (dm, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 2.95 (s, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.9, 124.4, 112.4, 111.4, 108.6, 103.1, 40.5.

Izrada R2bn: 7-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3-(morfolino) fenilborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bn.

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=1.27, 7.93 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=1.96, 8.49 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=4.61 Hz, 4 H), 3.18 (t, J=4.61 Hz, 4 H).

Izrada R2bo: 7-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3-(trifluorometoksi)jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bo. HRMS izračunato za C13H8F3N3O2: 295.0569; dobijeno 296.0651 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.9, 123.2, 119.5, 117.1, 104.1.

Izrada R2bp: 7-(3-metoksifenil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 3-jodoanizola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bp. HRMS izračunato za C13H11N3O2: 241.0851; dobijeno 242.0928 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.82 (s, 3 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.4, 124.2, 116.7, 112.9, 110.5, 103.5.

Izrada R2bq: 7-[3-(benziloksi)fenil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-benziloksi-3-jodobenzena kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bq. HRMS izračunato za C19H15N3O2: 317.1164; dobijeno 318.1235 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.51-7.31 (m, 5 H), 7.44 (t, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (dm, 1 H), 7.05 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H).<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.5, 124.1, 116.8, 113.6, 111.4, 103.6, 70.

Izrada R2br: 7-(6-metilpiridin-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 2-jodo-6-metilpiridina kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2br. HRMS izračunato za C12H10N4O: 226.0855; dobijeno 227.0933 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 8.25 (dm, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.25 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 139.5, 122, 121.8, 113.8, 103.7, 24.4.

Izrada R2bs: 7-(6-metoksipiridin-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Smeša jedinjenja Izrade R1a (1.0 g, 6.51 mmol)), 2-jodo-6-metoksi-piridina (2.35 g, 9.77 mmol, 1.5 eq.), bakar(I)-jodida (125 mg, 0.65 mmol, 0.1 eq.), tribaznog kalijum-fosfata (2.76 g, 13 mmol, 2 eq.), (1R,2R)-(-)-1,2-diaminocikloheksana (74 mg, 0.65 mmol, 0.1 eq.) u PDO (50 ml) se meša u inertnoj atmosferi 4 sata na 100°C. Neorganske materije se odfiltriraju i filtrat se upari. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom (DCM).

Arilovani proizvod (920 mg, 3.5 mmol) i litijum-hidroksid monohidrat (1.48 g, 35 mmol) se mešaju u smeši PDO (15 ml) i vode (15 ml) na 110°C u toku 24 sata. Ostatak se zakiseli sa aq. HCl rastvorom (1N, 50 ml) i nastali precipitat se odfiltrira i osuši da bi se dobilo jedinjenje Izrade R2bs. HRMS izračunato za C12H10N4O2: 242.0804; dobijeno 243.0884 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 163.2, 158.5, 147.6, 147.4, 144.9, 141.9, 121.9, 111.2, 108.4, 108.4, 103.8, 53.9.

Izrada R2bt: 7-(naftalen-1-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 1-naftalenborne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bt. HRMS izračunato za C16H11N3O: 261.0902; dobijeno 262.0984 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.51 (tm, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 149.2, 144.6, 134.2, 134.1, 130.4, 129.5, 128.7, 127.8, 127.2, 126.4, 126.3, 126, 123, 108.7, 103.1

Izrada R2bu: 7-(piridin-3-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i piridin-3-borne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bu. HRMS izračunato za C11H8N4O: 212.0698; dobijeno 213.0774 [(M+H)<+>oblik].

<15>N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2.

Izrada R2bv: 7-(piridin-4-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 2, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i pinakol estra piridin-4-borne kiseline kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bv. HRMS izračunato za C11H8N4O: 212.0698; dobijeno 213.0773 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.31 (brs, 1 H), 8.69 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 151.3, 145.6, 122.8, 117.3, 105.

Izrada R2bw: 7-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 1-(difluorometil)-4-jodo-1H-pirazola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bw. HRMS izračunato za C10H7F2N5O: 251.0619; dobijeno 252.0682 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.2, 136.2, 123.2, 121.3, 111, 104.

Izrada R2bx: 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 3, polazeći od jedinjenja Izrade R1b i 4-jodo-1-metil-1H-pirazola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2bx. HRMS izračunato za C10H9N5O: 215.0807; dobijeno 216.0889 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 146.9, 144.7, 132.1, 124.3, 123.4, 121.4, 109, 103.4,38.5.

Izrada R2by: 7-(propan-2-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-jodopropana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2by. HRMS izračunato za C9H11N3O: 177.0902; dobijeno 178.0979 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.85 (sept., 1 H), 1.42 (d, 6 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23.

<15>N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 168.

Izrada R2ca: 7-ciklobutil-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i ciklobutil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ca. HRMS izračunato za C10H11N3O: 189.0902; dobijeno 190.0974 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7,31.8.

Izrada R2cb: 7-(1-metilpiperidin-4-il)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 4, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 4-hidroksi-1-metilpiperidina kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2cb. HRMS izračunato za C12H16N4O: 232.1324; dobijeno 233.1405 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.82 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 2.89/2.05 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02/1.82 (m, 4 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.9, 121.2, 102.1, 55.1, 52.1, 46.1, 32.3.

Izrada R2cc: 7-(2,2-difluoroetil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-jodo-1,1-difluoroetana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2cc. HRMS izračunato za C8H7N3OF2: 199.0557; dobijeno 200.0634 ((M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.37 (tt, 1 H), 4.6 (td, 2 H).

<13>C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 144.4, 124.8, 114.3, 102.5, 46.2.

Izrada R2cd: 7-(2-fluoroetil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 1-fluoro-2-jodoetana kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2cd. HRMS izračunato za C8H8NOF: 181.0651; dobijeno 182.0728 ((M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.91 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.74 (dt, 2 H), 4.43 (dt, 2 H).

<13>C-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 144, 124.3, 102, 83.1, 45.1.

Izrada R2ce: 7-(2-hidroksietil)-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-hloroetanola kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ce.

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.92 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=3.14 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=6.28 Hz, 2 H), 3.68 (q, J=5.49 Hz, 2 H).

Izrada R2cg: 7-[(4-hlorofenil)metil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 4-hlorobenzil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2cg. HRMS izračunato za C13H10ClN3O: 259.0512; dobijeno 260.0583 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.93 (s, 7.9 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.4, 144.2, 137.5, 132.5, 129.5, 129, 124.2, 108.3, 102.4, 47.5.

Izrada R2ch: 7-[(3-hlorofenil)metil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 3-hlorobenzil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ch. HRMS izračunato za C13H10ClN3O: 259.0512; dobijeno 260.0580 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.94 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.16 (dm, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.35 (s, 2 H).

<13>C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 144.3, 140.9, 133.6, 131.1, 128, 127.5, 126.4, 124.3, 108.4, 102.4, 47.5.

Izrada R2ci: 7-[(2-hlorofenil)metil]-3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on

Primenom Opšte Procedure 1, polazeći od jedinjenja Izrade R1a i 2-hlorobenzil bromida kao reagenasa, dobija se jedinjenje Izrade R2ci. HRMS izračunato za C13H10ClN3O: 259.0512; dobijeno 260.0587 [(M+H)<+>oblik].

<1>H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.95 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.5 (dm, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.72 (dm, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H).

<13>C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.8, 129.8, 128.8, 128.1, 124.5, 102.5, 46.

PRIMERI

Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ni u kom smislu ne ograničavaju.

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(7-metil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 1)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2g i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 1. HRMS izračunato za C30H39N5O5: 549.2951; dobijeno 550.3021 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-oksotieno[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 2)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 2. HRMS izračunato za C29H36N4O5S: 552.2406; dobijeno 553.2479 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-etil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 3)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2h i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 3. HRMS izračunato za C31H41N5O5: 563.3108; dobijeno 564.319 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil(3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-prop-2-inil-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 4)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2i i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 4. HRMS izračunato za C32H39N5O5: 573.2951; dobijeno 574.3024 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil(3R,4R)-4-[4-[(7-ciklopropil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 5)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2j i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 5. HRMS izračunato za C32H41N5O5: 575.3108; dobijeno 576.3189 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-hloro-4-okso-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 6)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 7-hloro-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrada R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 6. HRMS izračunato za C29H35ClN4O5S: 586.2017; dobijeno 609.1912 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-buta-2,3-dienil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 7)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2k i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 7. HRMS izračunato za C33H41N5O5: 587.3108; dobijeno 588.318 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(ciklopropilmetil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 8)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2l i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 8. HRMS izračunato za C33H43N5O5: 589.3264; dobijeno 590.3342 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(7-izobutil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 9)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2m i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 9. HRMS izračunato za C33H45N5O5: 591.342; dobijeno 592.3501 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(9-metil-4-okso-pirimido[4,5-b]indol-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 10)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2n i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 10. HRMS izračunato za C34H41N5O5: 599.3108; dobijeno 600.3181 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(ciklobutilmetil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 11)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2o i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 11. HRMS izračunato za C34H45N5O5: 603.342; dobijeno 604.3502 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(2-dimetilaminoetil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 12)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2p i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 12. HRMS izračunato za C33H46N6O5: 606.353; dobijeno 607.36 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil(3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 13)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2q i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 13. HRMS izračunato za C35H41N5O5: 611.3108; dobijeno 612.3192 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 14)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 7-fenil-3,5-dihidropirolo[3,2-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 14. HRMS izračunato za C35H41N5O5: 611.3108; dobijeno 612.3182 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(2-piridil)pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 15)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2b i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 15. HRMS izračunato za C34H40N6O5: 612.306; dobijeno 613.3132 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-1-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 16)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 1-fenil-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 16. HRMS izračunato za C34H40N6O5: 612.306; dobijeno 613.312 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(6-okso-9-fenil-purin-1-il)metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 17)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 9-fenil-1H-purin-6-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 17. HRMS izračunato za C34H40N6O5: 612.306; dobijeno 613.3142 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-bromo-4-okso-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 18)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 7-bromo-3H-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 18. HRMS izračunato za C29H36BrN5O5: 613.19; dobijeno 612.1851 [(M-H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(7-okso-3-fenil-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-6-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 19)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3-fenil-6H-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 19. HRMS izračunato za C34H39N5O6: 613.29; dobijeno 636.2782 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-pirimidin-2-il-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 20)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2s i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 20. HRMS izračunato za C33H39N7O5: 613.3013; dobijeno 614.3102 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(7-okso-3-fenil-triazolo[4,5-d]pirimidin-6-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 21)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3-fenil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 21. HRMS izračunato za C33H39N7O5: 613.3013; dobijeno 614.3095 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-({4-[(6,8-dimetil-4-oksopirimido[5,4-b]indolizin-3(4H)-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-il}karbonil)-3-fenilpiperidin-1-karboksilat (PRIMER 22)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2t i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 22. HRMS izračunato za C34H42N6O5: 614.3217; dobijeno 615.3301 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(1-metilimidazol-4-il)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 23)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2u i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 23. HRMS izračunato za C33H41N7O5: 615.3169; dobijeno 616.324 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(3-tienil)pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 24)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2v i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 24. HRMS izračunato za C33H39N5O5S: 617.2672; dobijeno 618.2736 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(2-tienil)pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 25)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2w i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 25. HRMS izračunato za C33H39N5O5S: 617.2672; dobijeno 618.2744 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 26)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2x i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 26. HRMS izračunato za C31H38F3N5O5: 617.2825; dobijeno 618.2912 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-tiazol-2-il-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 27)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2y i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 27. HRMS izračunato za C32H38N6O5S: 618.2625; dobijeno 641.251 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(dimetilamino)propil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 28)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2z i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 28. HRMS izračunato za C34H48N6O5: 620.3686; dobijeno 621.3731 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(m-tolil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 29)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2aa i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 29. HRMS izračunato za C36H43N5O5: 625.3264; dobijeno 626.3357 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(p-tolil)pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 30)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ab i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 30. HRMS izračunato za C36H43N5O5: 625.3264; dobijeno 626.3358 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-benzil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 31)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ac i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 31. HRMS izračunato za C36H43N5O5: 625.3264; dobijeno 626.3343 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(6-metil-4-okso-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 32)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ad i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER32. HRMS izračunato za C36H43N5O5: 625.3264; dobijeno 626.3335 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(7-okso-3-fenil-izotiazolo[4,5-d]pirimidin-6-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 33)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3-fenil-6H-izotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona i jedinjenja Izrada R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 33. HRMS izračunato za C34H39N5O5S: 629.2672; dobijeno 652.2559 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-fluorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 34)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ae i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER34. HRMS izračunato za C35H40FN5O5: 629.3013; dobijeno 530.2568 [(M+H-Boc) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-fluorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 35)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bl i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 35. HRMS izračunato za C35H40FN5O5: 629.3013; dobijeno 652.2909 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(7-bromo-4-okso-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 36)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 7-bromo-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrada R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 36. HRMS izračunato za C29H35BrN4O5S: 630.1511; dobijeno 653.1419 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(5-metil-2-tienil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il] metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 37)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bc i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 37. HRMS izračunato za C34H41N5O5S: 631.2828; dobijeno 654.2719 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(1-metil-4-piperidil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 38)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2cb i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 38. HRMS izračunato za C35H48N6O5: 632.3686; dobijeno 633.3766 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-cyanofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 39)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2au i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 39. HRMS izračunato za C36H40N6O5: 636.306; dobijeno 637.3127 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(4-metoksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il] metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 40)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2c i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 40. HRMS izračunato za C36H43N5O6: 641.3214; dobijeno 642.3297 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(3-metoksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il] metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 41)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bp i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobija se PRIMER 41. HRMS izračunato za C36H43N5O6: 641.3214; dobijeno 642.3313 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-[4-(hidroksimetil)fenil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 42)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ax i jedinjenja Izrade R1c, kao reagenasa, dobija se PRIMER 42. HRMS izračunato za C36H43N5O6: 641.3214; dobijeno 642.3288 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[6-(hidroksimetil)-4-okso-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 43)

Jedinjenje Izrade R1b (10 g, 67.05 mmol, 1 eq.), jodobenzen (87.2 mmol, 1.3 eq.), CuJ (1.28 g, 190.45, 6,705 mmol, 0.1 eq.), DMEDA (1.45 ml, 13,4 mmol, 1,18 g, 0.2 eq.), anhidrovani K2CO3(12.05 g, 87.16 mmol, 1.3 eq.) se suspenduju u suvom acetonitrilu (50 ml), pročiste sa N2i, meša se na 80°C u toku 1.5 h. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (200 ml) i ohladi na r.t. Mešavina se filtrira i ispere sa vodom (3 x 30 ml), aq. NH3rastvorom (40 ml, 25%), vodom (3 x 50 ml), heptanom (50 then 30 ml) i, osuši se vakuumski. U zaobljeni balon sa 3 grla, osušen na plameniku, u N2atmosferi se stavi 5 ml suvog THF-a. Doda se 420 µl (1.5 eq.) iPr2NH putem šprica i, zaobljeni balon se ohladi na -78°C. Preko šprica se doda 1.25 ml (1.5 eq.) n-BuLi i, meša se tokom 30 minuta. Onda se, kap po kap, doda 4-metoksi-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin, dobijen u prethodnom koraku (450 mg, 2 mmol, 1 eq.) koji je rastvoren u 20 ml suvog THF-a i, meša se u toku 1 sata. Zatim se doda metil oblikijat (360 mg, 3 eq.) rastvoren u 10 ml suvog THF-a. Kada je reakcija završena, doda se 40 ml sat. NH4Cl i, izvrši se ekstrakcija sa 3 x 40 ml EEO, osuši, filtrira i upari. Flash hromatografijom uz heksan:EEO, dobija se (4-metoksi-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-il)metanol.

Deo sirovog proizvoda (127 mg, 0.5 mmol) se rastvori u 2.5 ml PDO i, doda se cc. HCl (82 µL, 1 mmol, 2 eq.). Rastvor se zagreje, meša na 100°C 2 sata i, upari da bi se dobio 6-(hidroksimetil)-7-fenil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on, koji reaguje prema Opštoj Proceduri 5 sa jedinjenjem Izrade R1c kao reagensom, kako se dobija PRIMER 43. HRMS izračunato za C36H43N5O6: 641.3214; dobijeno 642.3295 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[1-(4-metoksifenil)-4-okso-pirazolo[3,4-d] pirimidin-5-il] metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 44)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 1-(4-metoksifenil)-5H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrada R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 44. HRMS izračunato za C35H42N6O6: 642.3166; dobijeno 665.3057 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(6-metoksi-2-piridil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 45)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bs i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 45. HRMS izračunato za C35H42N6O6: 642.3166; dobijeno 643.3231 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-hlorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 46)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ay i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 46. HRMS izračunato za C35H40ClN5O5: 645.2718; dobijeno 646.2787 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-hlorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 47)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bk i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 47. HRMS izračunato za C35H40ClN5O5: 645.2718; dobijeno 646.2821 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(6-hloro-4-okso-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 48)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ai i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 48. HRMS izračunato za C35H40ClN5O5: 645.2718; dobijeno 646.2782 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil(3R,4R)-4-[4-[[7-(5-hloro-2-tienil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 49)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bd i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 49. HRMS izračunato za C33H38ClN5O5S: 651.2282; dobijeno 652.2348 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 50)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bw i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 50. HRMS izračunato za C33H39F2N7O5: 651.2981; dobijeno 674.2867 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-dimetilaminofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 51)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2az i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 51. HRMS izračunato za C37H46N6O5: 654.353; dobijeno 655.3589 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(dimetilamino)fenil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 52)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bm i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 52. HRMS izračunato za C37H46N6O5: 654.353; dobijeno 655.3602 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(1,3-benzodioksol-5-il)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 53)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bf i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 53. HRMS izračunato za C36H41N5O7: 655.3006; dobijeno 655.3006 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[(2-hlorofenil)metil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 54)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ci i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 54. HRMS izračunato za C36H42N5O5Cl: 659.2875; dobijeno 660.2949 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[(3-hlorofenil)metil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 55)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ch i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 55. HRMS izračunato za C36H42ClN5O5: 659.2875; dobijeno 660.2933 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[(4-hlorofenil)metil]-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 56)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2cg i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 56. HRMS izračunato za C36H42ClN5O5: 659.2875; dobijeno 660.2949 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 57)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2e i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 57. HRMS izračunato za C36H42FN5O6: 659.3119; dobijeno 660.3194 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-[4-(difluorometil)fenil]-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 58)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2aw i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 58. HRMS izračunato za C36H41F2N5O5: 661.3076; dobijeno 662.3141 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(1-naphthil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 59)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bt i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 59. HRMS izračunato za C39H43N5O5: 661.3264; dobijeno 662.3345 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(2-naphthil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 60)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bg i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 60. HRMS izračunato za C35H35N5O5: 661.3264; dobijeno 606.2715 [(M+H-C(CH3)3) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 61)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ar i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 61. HRMS izračunato za C35H39ClFN5O5: 663.2624; dobijeno 564.218 [(M+H-Boc) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 62)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 7-(2-trimetilsililetoksimetil)-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 62. HRMS izračunato za C35H51N5O6Si: 665.3609; dobijeno 666.3696 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 63)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2be i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 63. HRMS izračunato za C37H43N5O7: 669.3162; dobijeno 670.3238 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-pirazolo[3,4-d] pirimidin-5-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 64)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 64. HRMS izračunato za C36H42N6O7: 670.3115; dobijeno 693.3019 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-dimetoksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 65)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2at i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 65. HRMS izračunato za C37H45N5O7: 671.3319; dobijeno 672.3396 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-dimetoksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 66)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ap i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 66. HRMS izračunato za C37H45N5O7: 671.3319; dobijeno 672.3401 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(6-iodo-7-metil-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 67)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2aj i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 67. HRMS izračunato za C30H38JN5O5: 675.1918; dobijeno 676.1994 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-hloro-5-metoksi-fenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 68)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ao i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 68. HRMS izračunato za C36H42ClN5O6: 675.2823; dobijeno 676.2891 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-hloro-3-metoksi-fenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 69)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2as i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 69. HRMS izračunato za C36H42ClN5O6: 675.2823; dobijeno 676.2885 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-dihlorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 70)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2aq i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 70. HRMS izračunato za C35H39Cl2N5O5: 679.2328; dobijeno 680.2399 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 71)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2an i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 71. HRMS izračunato za C35H39Cl2N5O5: 679.2328; dobijeno 680.2399 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirolo [2,3-d]pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 72)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2av i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 72. HRMS izračunato za C36H40F3N5O5: 679.2982; dobijeno 680.3068 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-[3-(trifluorometil)fenil]pirolo [2,3-d]pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 73)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bh i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 73. HRMS izračunato za C36H40F3N5O5: 679.2982; dobijeno 702.2875 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[6-iodo-4-okso-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 74)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2al i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 74. HRMS izračunato za C35H50JN5O6Si: 791.2575; dobijeno 792.265 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 75)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bo i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 75. HRMS izračunato za C36H40F3N5O6: 695.2931; dobijeno 696.2997 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 76)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ba i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 76. HRMS izračunato za C36H40F3N5O6: 695.2931; dobijeno 696.3006 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-(3-morfolinofenil)-4-okso-pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il] metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 77)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bn i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 77. HRMS izračunato za C39H48N6O6: 696.3635; dobijeno 697.3708 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[4-okso-7-(3,4,5-trimetoksifenil)pirolo[2,3-d] pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 78)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2am i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 78. HRMS izračunato za C38H47N5O8: 701.3425; dobijeno 702.3487 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-benziloksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 79)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bb i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 79. HRMS izračunato za C42H47N5O6: 717.3527; dobijeno 718.3603 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-benziloksifenil)-4-okso-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 80)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bq i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 80. HRMS izračunato za C42H47N5O6: 717.3527; dobijeno 740.3423 [(M+Na) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[[7-[3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]-4-oksopirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 81)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bi i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 81. HRMS izračunato za C41H53N7O5: 723.4108; dobijeno 724.4175 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[[6-cijano-4-okso-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroksi-piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 82)

PRIMER 74 se rastvori u PDO i dodaju se bakar cijanid (4.2 eq), tetraetilamonijum cijanid (1.05 eq.), Pd2(dba)3(0.1 eq.) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (0.4 eq.). Smeša se greje i meša na 110°C sve dok se reakcija ne završi. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz DCM-MeOH gradijent da bi se dobio PRIMER 82. HRMS izračunato za C36H50N6O6Si: 690.3561; dobijeno 691.3637 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 83)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3H,4H,7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 83 kao HCl so. HRMS izračunato za C24H29N5O3: 435.2271; dobijeno 436.2345 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 84)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 1 kao reagensa, dobija se PRIMER 84 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C25H31N5O3: 449.2427; dobijeno 450.2517 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]tieno[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 85)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 2 kao reagensa, dobija se PRIMER 85 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C24H28N4O3S: 452.1882; dobijeno 453.1933 [(M+H) oblik].

▪ 7-etil-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 86)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 3 kao reagensa, dobija se PRIMER 86 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C26H33N5O3: 463.2583; dobijeno 464.2654 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-prop-2-inil-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 87)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 4 kao reagensa, dobija se PRIMER 87 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C27H31N5O3: 473.2427; dobijeno 474.2502 [(M+H) oblik].

▪ 7-ciklopropil-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 88)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 5 kao reagensa, dobija se PRIMER 88 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C27H33N5O3: 475.2583; dobijeno 476.2668 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-izopropil-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 89)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2by i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 89 kao HCl so. HRMS izračunato za C27H35N5O3: 477.274; dobijeno 478.2819 [(M+H) oblik].

▪ 7-(2-hidroksietil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 90)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ce i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 90 kao HCl so. HRMS izračunato za C26H33N5O4: 479.2533; dobijeno (NMR dostupan oblik].

▪ 7-(2-fluoroetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 91)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2cd i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 91 kao HCl so. HRMS izračunato za C26H32N5O3F: 481.2489; dobijeno 482.2555 [(M+H) oblik].

▪ 7-hloro-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]tieno[3,4-d]pirimidin-4-on (PRIMER 92)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 6 kao reagensa, dobija se PRIMER 92 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C24H27ClN4O3S: 486.1492; dobijeno 487.1544 [(M+H) oblik].

▪ 7-buta-2,3-dienil-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 93)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 7 kao reagensa, dobija se PRIMER 93 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H33N5O3: 487.2583; dobijeno 488.2657 [(M+H) oblik].

▪ 7-ciklobutil-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 94)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2ca i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 94 kao HCl so. HRMS izračunato za C28H35N5O3: 489.274; dobijeno 490.2796 [(M+H) oblik].

▪ 7-(ciklopropilmetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 95)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 8 kao reagensa, dobija se PRIMER 95 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H35N5O3: 489.274; dobijeno 490.2817 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-izobutil-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 96)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 9 kao reagensa, dobija se PRIMER 96 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H37N5O3: 491.2896; dobijeno 492.2963 [(M+H) oblik].

▪ 7-(2,2-difluoroetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 97)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2cc i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 97 kao HCl so. HRMS izračunato za C26H31N5O3F2: 499.2395; dobijeno 500.2485 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-9-metil-pirimido [4,5-b]indol-4-on (PRIMER 98)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 10 kao reagensa, dobija se PRIMER 98 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H33N5O3: 499.2583; dobijeno 500.2677 [(M+H) oblik].

▪ 7-(ciklobutilmetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 99)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 11 kao reagensa, dobija se PRIMER 99 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H37N5O3: 503.2896; dobijeno 504.2957 [(M+H) oblik].

▪ 7-(2-dimetilaminoetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 100)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 12 kao reagensa, dobija se PRIMER 100 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H38N6O3: 506.3005; dobijeno 254.1581 [(M+2H)2+ oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 101)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 13 kao reagensa, dobija se PRIMER 101 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C30H33N5O3: 511.2583; dobijeno 512.2648 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenil-5H-pirolo [3,2-d]pirimidin-4-on (PRIMER 102)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 14 kao reagensa, dobija se PRIMER 102 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C30H33N5O3: 511.2583; dobijeno 512.2647 [(M+H) oblik].

▪ 5-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-1-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (PRIMER 103)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 16 kao reagensa, dobija se PRIMER 103 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H32N6O3: 512.2536; dobijeno 513.2623 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2-piridil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 104)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 15 kao reagensa, dobija se PRIMER 104 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H32N6O3: 512.2536; dobijeno 257.134 [(M+2H)2+ oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(3-piridil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 105)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bu i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 105 kao HCl so. HRMS izračunato za C29H32N6O3: 512.2536; dobijeno 513.261 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(4-piridil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 106)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bv i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 106 kao HCl so. HRMS izračunato za C29H32N6O3: 512.2536; dobijeno 513.2609 [(M+H) oblik].

▪ 1-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-9-fenil-purin-6-on (PRIMER107)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 17 kao reagensa, dobija se PRIMER 107 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H32N6O3: 512.2536; dobijeno 513.2616 [(M+H) oblik].

▪ 7-bromo-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-on (PRIMER 108)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 18 kao reagensa, dobija se PRIMER 108 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C24H28BrN5O3: 513.1376; dobijeno 514.1462 [(M+H) oblik].

▪ 6-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-3-fenil-izoksazolo [4,5-d]pirimidin-7-on (PRIMER 109)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 19 kao reagensa, dobija se PRIMER 109 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H31N5O4: 513.2376; dobijeno 514.2451 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-pirimidin-2-ilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 110)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 20 kao reagensa, dobija se PRIMER 110 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H31N7O3: 513.2488; dobijeno 257.6326 [(M+2H)2+ oblik].

▪ 6-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-3-fenil-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on (PRIMER 111)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 21 kao reagensa, dobija se PRIMER 111 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H31N7O3: 513.2488; dobijeno 514.2576 [(M+H) oblik].

▪ 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-6,8-dimetilpirimido[5,4-b]indolizin-4(3H)-on (PRIMER 112)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 22 kao reagensa, dobija se PRIMER 112 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H34N6O3: 514.2692; dobijeno 515.2757 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(1-metilimidazol-4-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 113)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 23 kao reagensa, dobija se PRIMER 113 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H33N7O3: 515.2645; dobijeno 516.2728 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 114)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bx i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 114 kao HCl so. HRMS izračunato za C28H33N7O3: 515.2645; dobijeno 516.2716 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2-tienil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on(PRIMER 115)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 25 kao reagensa, dobija se PRIMER 115 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H31N5O3S: 517.2148; dobijeno 518.2231 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(3-tienil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 116)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 24 kao reagensa, dobija se PRIMER 116 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C28H31N5O3S: 517.2148; dobijeno 518.2233 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 117)

PRIMER 62 (610 mg, 0.92 mmol) se rastvori u 12 ml DCM, zatim se dodaju TFA (211 ml, 2.73 mmol, 3 eq.) i mravlja kiselina (399 µl, 10.6 mmol, 11.5 eq.). Smeša se meša na r.t. u toku 118 sati, onda se doda kalijum karbonat (2.22g 16.1 mmol). Rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x70 ml) i organska faza osuši (MgSO4) i upari.

112 mg (0.2 mmol) sirovog 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-onskog proizvoda se rastvori u 2 ml suvog THF-a, zatim se dodaju trietilamin (42 µl, 0.3 mmol, 1.5 eq.) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (32 µl, 0.22 mol, 1.2 eq.). Smeša se meša na r.t. u toku 141 sati, zatim se doda 5 ml vode. Rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x10 ml) i organska faza osuši (MgSO4) i upari.

Dobijeni 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on se rastvori u 270 µl suvog THF-a i, dodaju se tetrabutilamonijum fluorid (270 µl, 1M u THF-u, 0.27 mmol) i molekularna sita i, meša se na 75°C tokom 20 sati, zatim se molekularna sita odfiltriraju i ostatak prečisti preparativnom HPLC uz postupak gradijenta 25mM NH4HCO3-acetonitril, da bi se dobio PRIMER 117. HRMS izračunato za C26H30F3N5O3: 517.2301; dobijeno 518.2361 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 118)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 26 kao reagensa, dobija se PRIMER 118 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C26H30F3N5O3: 517.2301; dobijeno 518.2386 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-tiazol-2-il-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 119)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 27 kao reagensa, dobija se PRIMER 119 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C27H30N6O3S: 518.21; dobijeno 519.2181 [(M+H) oblik].

▪ 7-[3-(dimetilamino)propil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 120)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 28 kao reagensa, dobija se PRIMER 120 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C29H40N6O3: 520.3162; dobijeno 261.1666 [(M+2H)2+ oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-metil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 121)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od PRIMERA 101 i metil jodida kao reagenasa, dobija se PRIMER 121 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C31H35N5O3: 525.274; dobijeno 526.2802 [(M+H) oblik].

▪ 7-benzil-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 122)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 31 kao reagensa, dobija se PRIMER 122 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C31H35N5O3: 525.274; dobijeno 526.2822 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(p-tolil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 123)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 30 kao reagensa, dobija se PRIMER 123 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C31H35N5O3: 525.274; dobijeno 526.2816 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(m-tolil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 124)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 29 kao reagensa, dobija se PRIMER 124 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C31H35N5O3: 525.274; dobijeno 526.2825 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-6-metil-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 125)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 32 kao reagensa, dobija se PRIMER 125 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C31H35N5O3: 525.274; dobijeno 526.2827 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(6-metil-2-piridil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 126)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2br i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji se podvrgne reakciji prema Opštoj Proceduri 6, da bi se dobio PRIMER 126 u vidu HCl soli. HRMS izračunato za C30H34N6O3: 526.2692; dobijeno 527.2764 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-okso-7-fenil-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 127)

PRIMER 6 (370 mg, 0.63 mmol) se rastvori u 2 ml THF i 2 ml vode, zatim se dodaju fenil borna kiselina (308 mg, 2.52 mmol, 4 eq.), AtaPhos∗PdCl2(8.6 mg, 0.012 mmol, 0.2 eq.) i cezijum karbonat (617 mg, 1.89 mmol, 3 eq.). Smeša se greje i meša u Anton Paar mikrotalasnom reaktoru tokom 1 sata na 100°C. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC uz postupak gradijenta 5mM NH4HCO3-MeCN, kako se dobio PRIMER 127. HRMS izračunato za C35H40N4O5S: 628.2719; dobijeno 629.2788 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(6-okso-1H-piridin-2-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 128)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 45 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 128. HRMS izračunato za C29H32N6O4: 528.2485; dobijeno 529.2567 [(M+H) oblik].

▪ 6-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-3-fenil-izotiazolo [4,5-d]pirimidin-7-on (PRIMER 129)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 33 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 129. HRMS izračunato za C29H31N5O3S: 529.2148; dobijeno 530.2223 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-fluorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 130)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 34 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 130. HRMS izračunato za C30H30FN5O3: 529.2489; dobijeno 530.2584 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3-fluorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 131)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 35 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 131. HRMS izračunato za C30H32FN5O3: 529.2489; dobijeno 530.2571 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(5-metil-2-tienil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 132)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 37 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 132. HRMS izračunato za C29H33N5O3S: 531.2304; dobijeno 532.2361 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(1-metil-4-piperidil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 133)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 38 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 133. HRMS izračunato za C30H40N6O3: 532.3162; dobijeno 267.1658 [(M+2H)2+ oblik].

▪ 4-[3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-4-okso-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il]benzonitril (PRIMER 134)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 39 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 134. HRMS izračunato za C31H32N6O3: 536.2536; dobijeno 537.2599 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(4-metoksifenil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 135)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 40 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 135. HRMS izračunato za C31H35N5O4: 541.2689; dobijeno 542.2784 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(3-metoksifenil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 136)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 41 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 136. HRMS izračunato za C31H35N5O4: 541.2689; dobijeno 542.2777 [(M+H) oblik].

▪ 7-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 137)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 42 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 137. HRMS izračunato za C31H35N5O4: 541.2689; dobijeno 542.2787 [(M+H) oblik].

▪ 7-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 138)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od jedinjenja Izrade R2bj i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, nastaje Boc-zaštićeni sirovi proizvod, koji reaguje prema Opštoj Proceduri 6 da bi se dobilo jedinjenje PRIMERA 138. HRMS izračunato za C31H35N5O4: 541.2689; dobijeno 542.2769 [(M+H) oblik].

▪ 6-(hidroksimetil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 139)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 43 kao reagensa, dobija se jedinjenje PRIMERA 139. HRMS izračunato za C31H35N5O4: 541.2689; dobijeno 542.2763 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(6-metoksi-2-piridil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 140)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 45 kao reagensa, dobije se PRIMER 140. HRMS izračunato za C30H34N6O4: 542.2642; dobijeno 543.2698 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-fluorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-metil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 141)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od jedinjenja PRIMERA 130 i metil jodida kao reagenasa, dobije se PRIMER 141. HRMS izračunato za C31H34N5O3F: 543.2646; dobijeno 544.2721 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3-hlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 142)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 47 kao reagensa, dobije se PRIMER 142. HRMS izračunato za C30H32ClN5O3: 545.2194; dobijeno 546.2248 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-hlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 143)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 46 kao reagensa, dobije se PRIMER 143. HRMS izračunato za C30H32ClN5O3: 545.2194; dobijeno 546.2262 [(M+H) oblik].

▪ 6-hloro-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 144)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 48 kao reagensa, dobije se PRIMER 144. HRMS izračunato za C30H32ClN5O3: 545.2194; dobijeno 546.2277 [(M+H) oblik].

▪ 7-(5-hloro-2-tienil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 145)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 49 kao reagensa, dobije se PRIMER 145. HRMS izračunato za C28H30ClN5O3S: 551.1758; dobijeno 552.1844 [(M+H) oblik].

▪ 7-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 146)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 50 kao reagensa, dobije se PRIMER 146. HRMS izračunato za C28H31F2N7O3: 551.2457; dobijeno 552.254 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-fenilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 147)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 101 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 147. HRMS izračunato za C32H35N5O4: 553.2689; dobijeno 554.2757 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-dimetilaminofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 148)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 51 kao reagensa, dobije se PRIMER 148. HRMS izračunato za C32H38N6O3: 554.3005; dobijeno 555.3076 [(M+H) oblik].

▪ 7-[3-(dimetilamino)fenil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 149)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 52 kao reagensa, dobije se PRIMER 149. HRMS izračunato za C32H38N6O3: 554.3005; dobijeno 555.3086 [(M+H) oblik].

▪ 7-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 150)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 53 kao reagensa, dobije se PRIMER 150. HRMS izračunato za C31H33N5O5: 555.2482; dobijeno 556.2556 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-metil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(4-metoksifenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 151)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od PRIMERA 135 i metil jodida kao reagenasa, dobija se PRIMER 151. HRMS izračunato za C32H37N5O4: 555.2845; dobijeno 556.2922 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3-hlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-metil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 152)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od PRIMERA 142 i metil jodida kao reagenasa, dobija se PRIMER 152. HRMS izračunato za C31H34N5O3Cl: 559.235; dobijeno 560.2425 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-hlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-metil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 153)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od PRIMERA 143 i metil jodida kao reagenasa, dobija se PRIMER 153. HRMS izračunato za C31H34N5O3Cl: 559.235; dobijeno 560.2423 [(M+H) oblik].

▪ 7-[(4-hlorofenil)metil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 154)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 56 kao reagensa, dobije se PRIMER 154. HRMS izračunato za C31H34ClN5O3: 559.235; dobijeno 560.2418 [(M+H) oblik].

▪ 7-[(3-hlorofenil)metil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 155)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 55 kao reagensa, dobije se PRIMER 155. HRMS izračunato za C31H34ClN5O3: 559.235; dobijeno 560.2432 [(M+H) oblik].

▪ 7-[(2-hlorofenil)metil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 156)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 54 kao reagensa, dobije se PRIMER 156. HRMS izračunato za C31H34ClN5O3: 559.235; dobijeno 560.2429 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 157)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 57 kao reagensa, dobije se PRIMER 157. HRMS izračunato za C31H34FN5O4: 559.2595; dobijeno 560.2638 [(M+H) oblik].

▪ 7-[4-(difluorometil)fenil]-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 158)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 58 kao reagensa, dobije se PRIMER 158. HRMS izračunato za C31H33F2N5O3: 561.2551; dobijeno 562.2636 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2-naftil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 159)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 60 kao reagensa, dobije se PRIMER 159. HRMS izračunato za C34H35N5O3: 561.274; dobijeno 562.2831 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(1-naftil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 160)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 59 kao reagensa, dobije se PRIMER 160. HRMS izračunato za C34H35N5O3: 561.274; dobijeno 562.2827 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 161)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 61 kao reagensa, dobije se PRIMER 161. HRMS izračunato za C30H31N5O3FCl: 563.21; dobijeno 564.2181 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 162)

PRIMER 62 (1.6 g, 2.4 mmol) se rastvori u 30 ml DCM, onda se dodaju TFA (3 ml) i mravlja kiselina (550 µl, 7.2 mmol, 3 eq.). Smeša se meša na r.t. tokom 4 dana, zatim se doda kalijum karbonat (15 g, 108 mmol). Rastvor se ekstrahuje sa DCM i organska faza se osuši (MgSO4) i upari, kako se dobija PRIMER 162. HRMS izračunato za C30H43N5O4Si: 565.3084; dobijeno 566.3138 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-izobutil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil] -7-fenilpirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 163)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od jedinjenja PRIMERA 101 i 1-bromo-2-metil-propana kao reagenasa, dobije se PRIMER 163. HRMS izračunato za C34H41N5O3: 567.3209; dobijeno 568.328 [(M+H) oblik].

▪ 7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 164)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 63 kao reagensa, dobije se PRIMER 164. HRMS izračunato za C32H35N5O5: 569.2638; dobijeno 570.2709 [(M+H) oblik].

▪ 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (PRIMER 165)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 64 kao reagensa, dobije se PRIMER 165. HRMS izračunato za C31H34N6O5: 570.2591; dobijeno 571.2663 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 166)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 130 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 166. HRMS izračunato za C32H34FN5O4: 571.2595; dobijeno 572.2679 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3,5-dimetoksifenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 167)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 66 kao reagensa, dobije se PRIMER 167. HRMS izračunato za C32H37N5O5: 571.2795; dobijeno 572.2881 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3,4-dimetoksifenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 168)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 65 kao reagensa, dobije se PRIMER 168. HRMS izračunato za C32H37N5O5: 571.2795; dobijeno 572.2892 [(M+H) oblik].

▪ 5-[[1-[(3R,4R)-1,1-dimetil-3-fenil-piperidin-1-ijum-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-1-(4-metoksifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (PRIMER 169)

Primenom Opšte Procedure 7, polazeći od jedinjenja PRIMERA 135 i metil jodida kao reagenasa, dobije se PRIMER 169. HRMS izračunato za C32H39N6O4: 571.3027; dobijeno 571.3038 [(M+) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-6-jodo-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 170)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 67 kao reagensa, dobije se PRIMER 170. HRMS izračunato za C25H30JN5O3: 575.1393; dobijeno 576.1455 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3-hloro-5-metoksi-fenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo [2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 171)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 68 kao reagensa, dobije se PRIMER 171. HRMS izračunato za C31H34ClN5O4: 575.2299; dobijeno 576.2382 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-hloro-3-metoksi-fenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 172)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 69 kao reagensa, dobije se PRIMER 172. HRMS izračunato za C31H34ClN5O4: 575.2299; dobijeno 576.2382 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3,5-dihlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 173)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 71 kao reagensa, dobije se PRIMER 173. HRMS izračunato za C30H31N5O3Cl2: 579.1804; dobijeno 580.1891 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3,4-dihlorofenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 174)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 70 kao reagensa, dobije se PRIMER 174. HRMS izračunato za C30H31Cl2N5O3: 579.1804; dobijeno 580.187 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-[4-(trifluorometil) fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 175)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 72 kao reagensa, dobije se PRIMER 175. HRMS izračunato za C31H32N5O3F3: 579.2457; dobijeno 580.2529 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-[3-(trifluorometil) fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 176)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 73 kao reagensa, dobije se PRIMER 176. HRMS izračunato za C31H32F3N5O3: 579.2457; dobijeno 580.2509 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-1-(2-metilpropanoil)-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 177)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 101 i 2-metilpropanske kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 177. HRMS izračunato za C34H39N5O4: 581.3002; dobijeno 582.3072 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-(4-metoksifenil)pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 178)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 135 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 178. HRMS izračunato za C33H37N5O5: 583.2795; dobijeno 584.2868 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-(3-metoksifenil)pirolo [2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 179)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 136 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 179. HRMS izračunato za C33H37N5O5: 583.2795; dobijeno 584.2863 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-(3-hlorofenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 180)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 142 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 180. HRMS izračunato za C32H34ClN5O4: 587.2299; dobijeno 588.238 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acetil-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil]metil]-7-(4-hlorofenil)pirolo[2,3-d] pirimidin-4-on (PRIMER 181)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 143 i sirćetne kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 181. HRMS izračunato za C32H34ClN5O4: 587.2299; dobijeno 588.2366 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 182)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 76 kao reagensa, dobije se PRIMER 182. HRMS izračunato za C31H32N5O4F3: 595.2407; dobijeno 596.2494 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 183)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 75 kao reagensa, dobije se PRIMER 183. HRMS izračunato za C31H32N5O4F3: 595.2407; dobijeno 596.2491 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil] metil]-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 184)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 101 i 2,2-dimetilpropanske kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 184. HRMS izračunato za C35H41N5O4: 595.3159; dobijeno 596.3221 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(3-morfolinofenil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 185)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 77 kao reagensa, dobije se PRIMER 185. HRMS izračunato za C34H40N6O4: 596.3111; dobijeno 597.3187 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-(3,4,5-trimetoksifenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 186)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 78 kao reagensa, dobije se PRIMER 186. HRMS izračunato za C33H39N5O6: 601.29; dobijeno 602.296 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-fenil-piperidin-4-karbonil]-4-hidroksi-4-piperidil] metil]-7-fenil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 187)

Primenom Opšte Procedure 8, polazeći od jedinjenja PRIMERA 101 i 3,3-dimetilbutanske kiseline kao reagenasa, dobije se PRIMER 187. HRMS izračunato za C36H43N5O4: 609.3315; dobijeno 610.3384 [(M+H) oblik].

▪ 7-(4-benziloksifenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 188)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 79 kao reagensa, dobije se PRIMER 188. HRMS izračunato za C37H39N5O4: 617.3002; dobijeno 618.3083 [(M+H) oblik].

▪ 7-(3-benziloksifenil)-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil] metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 189)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 80 kao reagensa, dobije se PRIMER 189. HRMS izračunato za C37H39N5O4: 617.3002; dobijeno 618.3051 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-[3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 190)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 81 kao reagensa, dobije se PRIMER 190. HRMS izračunato za C36H45N7O3: 623.3584; dobijeno 624.3656 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-7-fenil-tieno[3,4-d]pirimidin-4-on (PRIMER 191)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 127 kao reagensa, dobije se PRIMER 191. HRMS izračunato za C30H32N4O3S: 528.2195; dobijeno 529.2265 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-6-jodo-7-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on (PRIMER 192)

Jedinjenje PRIMERA 74 (647 mg, 0.82 mmol) se rastvori u 13 ml DCM, zatim se doda TFA (188 µl, 2.46 mmol, 3 eq.) i mravlja kiselina (356 µl, 9.43 mmol, 11.5 eq.). Mešavina se meša na r.t. u toku 214 sati, onda se doda kalijum karbonat (1.99 g, 14.3 mmol). Rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x70 ml) i, organska faza se osuši (MgSO4) i upari, kako se dobija PRIMER 192. HRMS izračunato za C30H42JN5O4Si: 691.2051; dobijeno 692.2155 [(M+H) oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(4-oksopirido[3,2-d]pirimidin-3-il)metil]piperidin-1-karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat (PRIMER 193)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 193. HRMS izračunato za C30H37N5O5: 547.2795; dobijeno 548.2870 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirido[3,2-d] pirimidin-4-on (PRIMER 194)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od PRIMERA 193 kao reagensa, dobije se PRIMER 194 kao HCl so. HRMS izračunato za C25H29N5O3: 447.227; dobijeno 448.2365 [(M+H)<+>oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-[(6-hloro-4-okso-pirido[3,2-d]pirimidin-3-il)metil]-4-hidroksipiperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 195)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 6-hloro-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 195. HRMS izračunato za C30H36ClN5O5: 581.2405; dobijeno 604.2239 [(M+Na) oblik].

▪ 6-hloro-3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]pirido[3,2-d]pirimidin-4-on (PRIMER 196)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 195 kao reagensa, dobije se PRIMER 196 kao HCl so. HRMS izračunato za C25H28ClN5O3: 481.1881; dobijeno 482.1949 [(M+H)+ oblik].

▪ terc-butil (3R,4R)-4-[4-hidroksi-4-[(6-metoksi-4-okso-pirido[3,2-d]pirimidin-3-il)metil] piperidin-1-karbonil]-3-fenil-piperidin-1-karboksilat (PRIMER 197)

Primenom Opšte Procedure 5, polazeći od 6-metoksi-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona i jedinjenja Izrade R1c kao reagenasa, dobije se PRIMER 197. HRMS izračunato za C31H39N5O6: 577.29; dobijeno 578.2976 [(M+H) oblik].

▪ 3-[[4-hidroksi-1-[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-karbonil]-4-piperidil]metil]-6-metoksi-pirido [3,2-d]pirimidin-4-on (PRIMER 198)

Primenom Opšte Procedure 6, polazeći od jedinjenja PRIMERA 197 kao reagensa, dobije se PRIMER 198 kao HCl so. HRMS izračunato za C26H31N5O4. 477.2376; dobijeno 478.2458 [(M+H)<+>oblik].

FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE

PRIMER A: Ispitivanje inhibicije USP7 putem čitanja intenziteta fluorescencije (FLINT)

Aktivnost USP7 je izmerena primenom Rhodamin-110 c-terminalno obeleženog Ubikitina kao supstrata (Viva Biosciences). Inkubacija sa USP7 dovodi do oslobađanja Rhodamin-110, što dovodi do porasta fluorescencije, koja se može koristiti za kontinuirano merenje USP7 aktivnosti.

USP7 su izvedene u 50 µL-skom volumenu, u crnim čvrstim pločama sa 384 pozicije niskog vezivanja (Coming #3575). Reakcioni pufer se sastojao od 100 mM Bicine pH 8.0, 0.01% TritonX100, 1 mM TCEP i 10 % DMSO.

0.25 nM His-His-USP7 (aa208-560, [C315A]) se inkubira sa jedinjenjem (konačna koncentracija 10 % DMSO) tokom 60 minuta na 30°C. Reakcija onda otpočinje dodatkom 500 nM Ubiquitin-Rhodamin-110 supstrata i, ploča se čita svakih 3 minuta u toku 21 minuta kako se meri oslobađanje Rhodamin-110. Očitavanja intenziteta fluorescencije (FLINT) su merena na Biomek Neo čitaču ploča (Ex.485 nm, Em.535 nm).

Inhibicija rastućih doza jedinjenja je izražena kao procenat smanjenja kinetičke brzine u poređenju sa utvrđenim kinetičkim brzinama između kontrola ’samo DMSO’ i ’totalna inhibicija’ (bez USP7). Određene su koncentracije inhibicije, koje daju 50% sniženje kinetičkebrzine (IC50), iz krive doznog odgovora u 11-tačaka, u XL-Fit korišćenjem 4-parametarskog logaritamskog modela (Sigmoidal Dose-Response Model).

Rezultati prikazani u Tabeli 1, u nastavku, prikazuju da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između USP7 proteina i fluorescentnog peptida, koji je ovde prethodno opisan.

PRIMER B: In vitro citotoksičnost

Ispitivanja citotoksičnosti su izvedena na MM1S ćelijskoj liniji multiplog mijeloma. Ćelije se raspodeljuju na mikropločama i izlažu test jedinjenjima u toku 96 sati. Ćelijsko preživljavanje se onda kvantitativno određuje kolorimetrijskim testom, Tetrazolijum test u mikrokulturi (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).

Rezultati se izražavaju u IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira ć elijsko preživljavanje za 50%) i, predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.

Rezultati prikazuju da su jedinjenja pronalaska citotoksična.

Tabela 1: IC50USP7 inhibicije i citotoksičnosti za MM1S ćelije

PRIMER C: Anti-tumorska aktivnost in vivo

Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana u ksenograft modelu ćelija multiplog mijeloma i/ili akutne limfoblastne leukemije.

Humane tumorske ćelije su nakalemljene subkutano imunosupresovanim miševima.

Kada zapremina tumora (TV) dostigne otprilike 200 mm<3>, miševi se tretiraju per os sa raznim jedinjenjima jednom dnevno tokom 5 dana i 2 dana su bez tretmana u toku 3 nedelje. Masa tumora se meri dva puta nedeljno od početka tretmana.

Jedinjenja pronalaska ispoljavaju anti-tumorske aktivnosti, predstavljene sa TGI (inhibicija rasta tumora) na kraju perioda tretmana. TGI je definisana na sledeći način:

sa:

DTV (delta zapremina tumora) u Dx= (TV u Dx) - (TV pri randomizaciji za svaku životinju).

PRIMER D: Farmaceutska kompozicija: Tablete

1000 tableta koje sadrže dozu od 5 mg jedinjenja odabranog od Primera 1 do 198 5 g Pšenični skrob 20 g Kukuruzni skrob 20 g Laktoza 30 g Magnezijum stearat 2 g Silika 1 g Hidroksipropilceluloza 2 g

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

u kojoj: ♦ R1predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu, ♦ R2predstavlja atom vodonika ili atom halogena, ♦ R3predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearni ili razgranati halo(C1-C6)alkil, -C(O)-R8grupu, -C(O)-OR8grupu, ♦ n je ceo broj jednak 0, 1 ili 2, ♦ W predstavlja grupu

u kojoj: ▪ A predstavlja heteroarilni prsten, ▪ X predstavlja atom ugljenika ili atom azota, ▪ R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Y1-NR6R7grupu, -Y1-OR6grupu, linearnu ili razgranatu halo(C1-C6)alkil grupu, okso grupu, -Y1-Cy1grupu, -Cy1-R7grupu, -Cy1-OR7grupu, ili -Y1-NR6-C(O)-R7grupu, ▪ R5predstavlja atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, ili -hidroksi(C1-C6)alkil grupu, ▪ R6predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili -Y2-Si[(C1-C4)alkil]3grupu, ▪ R7predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili -Y2-Cy2grupu, ▪ Y1i Y2nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vezu ili linearnu ili razgranatu (C1-C4)alkilen grupu, ♦ R8predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ Cy1i Cy2nezavisno jedan od drugog, predstavljaju cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril grupu, ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, ili indanil grupu, - "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, - "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 3 do 7 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku nearomatičnu mono- ili bi-cikličnu grupu spojenih prstenova, sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu je moguće da aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe, tako definisane, budu supstituisane sa od 1 do 4 grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkenila, linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkinila, linearnog ili razgranatog halo(C1-C6)alkila, -Y1-OR’, -Y1-NR’R", -Y1-S(O)m-R’, okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -C(O)-R’, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R", -Y1-NR’-C(O)-R", -Y1-NR’-C(O)-OR", halogena, ciklopropila i piridinila, koje mogu biti supstituisane sa linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, pri čemu se podrazumeva da R’ i R", nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, linearni ili razgranati halo(C1-C6)alkil, linearnu ili razgranatu hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, fenil grupu, ciklopropilmetil grupu, tetrahidropiranil grupu, ili supstituenti para (R’, R") zajedno sa atomom azota koji ih nosi, formiraju nearomatični prsten, izgrađen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može pored azota imati i drugi heteroatom, odabran od kiseonika i azota, pri čemu se podrazumeva da azot, koji je u pitanju, može biti supstituisan sa 1 do 2 grupe, predstavljene atomom vodonika ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, i pri čemu se podrazumeva da je m ceo broj jednak 0, 1 i 2, njihove enantiomere, dijastereoizomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što W predstavlja grupu

u kojoj su R4, R5i A, kao što su definisani u zahtevu 1.
3. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što W predstavlja grupu

u kojoj su R4, R5i A, kao što su definisani u zahtevu 1.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R1predstavlja fenil grupu.
5. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R2predstavlja atom vodonika.
6. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R3predstavlja atom vodonika, metil grupu, -CH2-CH(CH3)2grupu, -CH2-CF3grupu, -C(O)-CH3grupu, -C(O)-CH(CH3)2grupu, -C(O)-CH2-C(CH3)3grupu, ili -C(O)-OC(CH3)3grupu.
7. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R4predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Y1-NR6R7grupu, -Y1-OR6grupu, linearnu ili razgranatu halo(C1-C6)alkil grupu, -Y1-Cy1grupu, -Cy1-R7grupu, ili -Cy1-OR7grupu.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R5predstavlja atom vodonika, atom joda, atom hlora, metil grupu ili -CH2-OH grupu.
9. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R6predstavlja atom vodonika, metil grupu, ili -(CH2)2-Si(CH3)3grupu.
10. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R7predstavlja atom vodonika, metil grupu, ili -CH2-Cy2grupu.
11. Jedinjenja prema zahtevu 1, a to su: - terc-butil (3S,4S)-4-({4-hidroksi-4-[(4-oksotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)metil]piperidin-1-il}karbonil)-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[4-okso-7-(piridin-2-il)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[7-(4-metoksifenil)-4-okso-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - terc-butil (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[1-(4-metoksifenil)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - terc-butil (3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-4-okso-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil}-4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - terc-butil (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-fenilpiperidin-1-karboksilat; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 5-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-1-fenil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(piridin-2-il)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(4-fluorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(3-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(4-fluorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(3-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(4-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(3-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(4-hlorofenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-(2-metilpropil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil} piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - (3R,4R)-4-[(4-hidroksi-4-{[1-(4-metoksifenil)-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidin-1-il)karbonil]-1,1-dimetil-3-fenilpiperidinijum; - 3-[(4-hidroksi-1-{[(3R,4R)-1-(2-metilpropanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil} piperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(3-metoksifenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(3-hlorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acetil-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-(4-hlorofenil)-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on; - 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-fenilpiperidin-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-7-fenil-3,7-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-on.
12. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II):

u kojoj su R2i n, kao što su definisani za formulu (I), koje se podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):

u kojoj je R1kao što je definisano za formulu (I), a R3’ predstavlja -C(O)-OR8grupu u kojoj je R8kao što je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):

gde su R1, R2, R3’ i n, kao što su ovde pretodno definisani, jedinjenje formule (IV) se dalje konvertuje u epoksidno jedinjenje formule (V):

gde su R1, R2, R3’ i n, kao što su ovde pretodno definisani, jedinjenje formule (V) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI):

u kojoj je W kao što je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I-a), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, R3’, n i W, kao što su ovde pretodno definisani, pri čemu jedinjenje formule (I/a) može onda, ukoliko je neophodno, biti podvrgnuto reakciji uklanjanja R3’ grupe, da bi se dobilo jedinjenje formule (I-b), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, n i W, kao što su ovde pretodno definisani, pri čemu jedinjenje formule (I/b) može onda, ukoliko je neophodno, biti podvrgnuto reakciji kuplovanja sa jedinjenjem formule R3"-Cl u kome R3" predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearan ili razgranat halo(C1-C6)alkil, ili -C(O)-R8grupu, u kojoj je R8kao što je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I-c), poseban slučaj jedinjenja formule (I):

u kojoj su R1, R2, R3", n i W kao što su ovde pretodno definisani, pri čemu jedinjenja formula (I/a) do (I/c), koja čine celinu jedinjenja formule (I), mogu onda da se prečiste prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koja se prevode, ukoliko se želi, u adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koja se eventualno razdvajaju u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da, u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom ovde opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili intermedijera sinteze mogu da se zaštite, da im se zatim zaštita ukloni i obnovi funkcionalnost, kako to zahteva sinteza.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 11, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, za upotrebu kao pro-apoptotska i/ili antiproliferativna sredstva.
15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, za upotrebu u lečenju kancera i auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
17. Primena farmaceutske kompozicije prema zahtevu 13 u proizvodnji lekova za upotrebu kao pro-apoptotskih i/ili anti-proliferativnih sredstava.
18. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 13 u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera i auto-imunih i bolesti imunog sistema.
19. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 13 u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
20. Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 11, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
21. Upotreba jedinjenja formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 11, ili njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
22. Kombinacija jedinjenja formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 11 sa anti-kancerogenim sredstvima izabranim od: genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze, inhibitora protein-protein interakcije, imunomodulatora, inhibitora E3 ligaze, terapije himernih antigenih receptora T-ćelija i antitela.
23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema zahtevu 22 u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
24. Kombinacija prema zahtevu 22 za upotrebu u lečenju kancera.
25. Upotreba kombinacije prema zahtevu 22 u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera.
26. Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 11, za upotrebu u lečenju kancera koji zahtevaju radioterapiju. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5