[go: up one dir, main page]

RS60964B1 - Ror-gama (rory)-modulatori - Google Patents

Ror-gama (rory)-modulatori

Info

Publication number
RS60964B1
RS60964B1 RS20201281A RSP20201281A RS60964B1 RS 60964 B1 RS60964 B1 RS 60964B1 RS 20201281 A RS20201281 A RS 20201281A RS P20201281 A RSP20201281 A RS P20201281A RS 60964 B1 RS60964 B1 RS 60964B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
phenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
Prior art date
Application number
RS20201281A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Maria Gerardus Barbara Cals
David Machnik
Sander Bernardus Nabuurs
Jean-François Sabuco
Original Assignee
Lead Pharma B V
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lead Pharma B V, Sanofi Sa filed Critical Lead Pharma B V
Publication of RS60964B1 publication Critical patent/RS60964B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su modulatori RORγ, na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenute i na njihovu primenu u tretmanu RORγ-posredovanih bolesti ili stanja, a naročito autoimunih bolesti i upalnih bolesti.
[0002] T-helper (TH) ćelije igraju krucijalnu ulogu u adaptivnom imuno-sistemu jer koordinišu odbranu od specifičnih patogena. Linije TH-ćelija koje proizvode interleukin 17 (IL-17), poput TH17-ćelija, su direktno implicirane u patologiji brojnih autoimunih i upalnih bolesti, uključujući, ali bez ograničenja, psorijazu, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, Crohn-ovu bolest, astmu, hroničnu opstruktivnu pulmonalnu bolest, i bolest iritiranog creva.
[0003] Interleukin 17 i interleukin 23 (IL-23) su dva ključna citokina u biologija TH17. IL-17 izlučuju TH17-ćelije, a predstavlja snažan induktor zapaljenja tkiva; za IL-23 je pokazano da je ključni saučesnik u amplifikovanju i stabilizovanju proliferacije TH17-ćelija preko IL-23-receptora (IL-23R).
[0004] RORγt (retinoic-acid-receptor-related orphan receptor γt) deluje kao glavni regulator razvoja TH17-ćelija, a takođe i kao kritična komponenta u ćelijama koje proizvode IL-17, a nisu TH17, poput, na primer γδ T-ćelija. Porodica ROR-gena je deo super-porodice nuklearnog hormonskog receptora, i obuhvata tri člana (RORα, RORβ, i RORγ). Svaki gen je eksprimiran u različite izoforme, koje se najviše razlikuju u svojoj N-terminalnoj sekvenci. Identifikovane su dve izoforme RORγ: RORγ1 i RORγ2 (takođe poznat kao RORγt). Termin RORγ se ovde koristi da se opišu obe, RORγ1 i/ili RORγ2.
[0005] Jedinjenja koja moduliraju RORγ su opisana u Internacionalnoj patentnoj aplikaciji WO2015/082533 (Lead Pharma Cel Models IP BV) i u EP 3101 009 A1 (Lead Pharma Cel Models IP BV et al.).
[0006] Poznajući važnu ulogu RORγ u imuno- i upalnim-poremećajima, poželjno je da se pripreme modulatori RORγ sa poboljšanim bezbednosnim profilima koji mogu da se koriste u tretmanu bolesti posredovanih sa RORγ. Ovaj pronalazak obezbeđuje takva nova RORγmodulatorna jedinjenja sa poboljšanim bezbednosnim profilima.
[0007] Ova prijava tako obezbeđuje nova RORγ-modulatorna jedinjenja koja su predstavljena sa (Formulom I):
gde apsolutna konfiguracija jedinjenja (I) odgovara onoj od jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB):
[0008] 2-{4-[(ciklopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil}acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] 2-{4-[(ciklopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil}acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] Osim ako je drugačije navedeno, sledeće definicije su namenjene da ilustruju i definišu značenje i obim brojnih termina korišćenih za opisivanje elemenata ove prijave.
[0011] Termin farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predstavljenog sa malopre pomenutom (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) obuhvata one soli koje su, u okviru profesionalne medicinske procene, prikladne za primenu koja podrazumeva kontakt sa tkivima ljudi i nižih životinja pri čemu ne dolazi do nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koje su srazmerne prihvatljivom omeru korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stanju tehnike. Kisela funkcija jedinjenja može da se reaguje sa nekom organskom ili mineralnom bazom, poput natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili litijum hidroksida.
[0012] Osim jedinjenja predstavljenih sa malopre pomenutom (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati takođe spadaju u obim ove prijave.
[0013] U drugim aspektima ove prijave je bilo otkriveno da se jedinjenje iz ove prijave sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) takođe može administrira kao prolek.
[0014] Pomenuti prolekovi su definisani kao jedinjenja sa (Formulom VI), (Formulom VIA), (Formulom VIB), (Formulom VIC) ili (Formulom VID) pri čemu pomenuti odgovaraju jedinjenjima sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) sa sulfinilnom grupom umesto sulfonilne grupe. Apsolutna konfiguracija hiralnih centara prolekova nije određena, ali je arbitrarno pripisana. Stručnjaci znaju da sulfoksidi mogu da omoguće poboljšanu rastvorljivost u vodi kada ih se uporedi sa njihovim sulfonskim pandanima.
[0015] 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid.
[0016] (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] Nadalje, jedinjenja iz ove prijave ne pokazuju značajnu toksičnost zbog čega su prikladni za primenu kao medikamenti.
[0021] Jedinjenja iz ove prijave inhibiraju aktivnost RORγ. Modulacija aktivnosti RORγ može da se izmeri primenom, na primer, biofizičke studije premeštaja (prirodnog) liganda, biohemijske testove AlphaScreen ili FRET, ćelijskih testova sa GAL4-reporter genom, ćelijskih testova sa reporterom IL-17-promotora ili funkcionalne testove IL-17 ELISA uz pomoć, na primer, mišjih ćelija slezine ili ljudskih mononukleranih ćelija periferne krvi (PBMC), koje su bile kultivirane u TH17 polarizovanom stanju.
[0022] U takvim testovima, interakcija jedinjenja sa RORγ može da se odredi uz pomoć merenja, na primer, modulirane interakcije jedinjenja sa peptidima, izvedenim iz kofaktora sa, domenom iz RORγ koji veže ligand (IC50), ili merenjem moduliranja genskih produkata transkripcije posredovane sa RORγ uz pomoć jedinjenja uz korišćenje, na primer, testova sa reporterom poput luciferaze ili testova IL-17 ELISA.
[0023] Stručnjak prepoznaje da željene IC50vrednosti zavise o testiranom jedinjenju. Na primer, jedinjenje sa IC50vrednost (protiv biološke mete) manjom od 10<-5>M se generalno smatra kandidatom za selekciju leka. U nekim izvedbama, ova vrednost je manja od 10<-6>M.
[0024] Bezbednosni profil je procenjen uz pomoć inhibicije jonskih kanala preko ljudskog gena sličnog etar-à-go-go (hERG) i inhibicije CYP3A4.
[0025] Pomenuti ljudski gen sličan etar-à-go-go (hERG, Kv 11.1) igra važnu ulogu u srčanoj bezbednosti, a test hERG patch clamp je ključan regulatorni zahtev pre prvog kliničkog testiranja na ljudima (instrukcije FDA).
[0026] Inhibicija hERG struje (IKr), prisutne u repolarizacijskoj fazi srčanog akcijskog potencijala, može da produži srčani akcijski potencijal uzrokujući produživanja QT-intervala u elektrokardiogramu koje rezultuje povećanim rizikom od potencijalno fatalne ventrikularne aritmije koja se kod ljudi naziva "Torsade de Pointes".
[0027] Pomenuti hERG-test, u kojem se hERG eksprimira u CHO-ćelijama, obezbeđuje informacije o interakciji jedinjenja sa hERG-kanalom. Amplituda struja hERG kalijumskog repa kanala se beleži uz prisutnu kontrolu, a rastvor testiranog jedinjenja je u različitim koncentracijama. Tada se IC50vrednost određuje iz krive odgovora na dozu.
[0028] Identifikacija inhibicije CYP3A4 (što je moguće ranije) kod pronalaska leka je ključna za sprečavanje pojave potencijalnih neželjenih toksičnih efekata koji su povezani sa interakcijama lek-lek (instrukcije FDA).
[0029] Kod testa inhibicije CYP3A4 se određuje (in vitro) IC50testiranog jedinjenja kao direktnog inhibitora CYP3A4, a uz pomoć merenja inhibicije turn-over-a supstrata (proba) CYP3A4 (midazolam i testosteron) u njihove specifične metabolite tj., 1'-hidroksimidazolam, 6β-hidroksitestosteron, u ljudskim jetrinim mikrosomima.
[0030] Stručnjak prepoznaje da željene IC50vrednosti zavise o testiranom jedinjenju. Na primer, veće IC50vrednosti se vide kod malopre pomenutih testova uz bolje bezbednosne profile uz smanjene srčane rizike i smanjene potencijalne neželjene toksične efekte povezane sa interakcijama lek-lek.
[0031] Ova prijava se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i opciono nekim drugim terapeutski aktivnim agensima.
[0032] Ova prijava se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i opciono sa drugim terapeutski aktivnim agensima.
[0033] Ova prijava se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0034] Ova prijava se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0035] Pomenuti ekscipijenti moraju da budu "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima kompozicije i da nisu štetni za same recipijente.
[0036] Ova prijava se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski aktivni agens.
[0037] Ova prijava nadalje uključuje jedinjenje sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) zajedno sa jednim ili više drugih lek(ova).
[0038] Ova prijava nadalje uključuje jedinjenje sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) zajedno sa jednim ili više drugih lek(ova).
[0039] Kompozicije uključuju, na primer, one prikladne za oralno, sublingvalno, supkutano, intravenozno, intramišićno, nazalno, lokalno, ili rektalno administritranje, i slično, pri čemu se uvek govori u unitarnim doznim formama za administriranje.
[0040] Za oralno administriranje, pomenuto jedinjenje iz ove prijave može da dolazi u formi diskretnih jedinica, poput tableta, kapsula, u formi raznih prahova, granulata, rastvora, suspenzija, i slično.
[0041] Za parenteralno administriranje, farmaceutska kompozicija jedinjenja iz ove aplikacije može da bude u formi unitarnih doza ili kontejnera sa multi-dozama, na primer, tečnosti za injekcije sa unapred određenim količinama, na primer u zatvorenim bočicama ili ampulama, i mogu takođe da budu uskladištene u liofilizovanom stanju (smrzavanje-sušenje) pri čemu je neposredno pre upotrebe potrebno samo dodavanje sterilnog vodenog nosioca, na primer, vode.
[0042] Izmešani sa takvim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, pomenuti aktivni agensi mogu biti komprimirani u čvrste dozne jedinice, poput pilula, tableta, ili mogu da se procesiraju u kapsule ili čepiće. Uz pomoć farmaceutski prihvatljivih tečnosti, aktivni agens može da se primenjuje u formi fluidne kompozicije, na primer, kao preparat za injekciju, u formi rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, na primer, nazalni sprej.
[0043] Za pripremu čvrstih doznih jedinica, predviđena je primena konvencionalnih aditiva poput filera, koloranata, polimernih veznika i slično. Opšte uzeto, može da se primenjuje bilo koji farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, koji ne interferiše sa funkcijom aktivnog jedinjenja. Prikladni ekscipijenti sa kojima jedinjenje iz ove prijave može da se administrira u formi čvrstih kompozicija uključuju laktozu, skrob, celulozne derivate i slično, ili njihove smeše, korišćene u prikladnim količinama. Za parenteralno administriranje vodenih suspenzija, mogu da se koriste izotonični slani rastvori i sterilni rastvori za injektiranje, koji sadrže farmaceutski prihvatljive agense za stvaranje disperzije i/ili agense na vlaženje, poput propilen glikola ili butilen glikola.
[0044] Ova prijava nadalje uključuje farmaceutsku kompoziciju, kao šta je malopre opisano, zajedno sa materijalima za pakovanje koji su prikladni za pomenutu kompoziciju, pri čemu pomenuti materijali za pakovanje sadrže instrukcije za primenu pomenute kompozicije koja je namenjena kao šta je malopre opisano.
[0045] Tačna doza i režim administriranja jedinjenja iz ove prijave, ili neke farmaceutske kompozicije, može da varira u zavisnosti o korišćenom jedinjenju, ruti za administriranje, i dobu i stanju pojedinačnog subjekta kojem će se pomenuti medikament administrirati.
[0046] Opšte uzeto, parenteralno administriranje zahteva niže doze u odnosu na druge postupke administriranja, koji su manje ili više zavisni o apsorpciji. Međutim, doze za ljude preferirano sadrže 0.0001 - 100 mg po kg telesne težine. Željena doza može da bude administrirana kao jedna doza ili u formi više pod-doza koje se administriraju tokom odgovarajućih intervala tokom dana.
[0047] Jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom prijavom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju kao medikamenti.
[0048] Jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom prijavom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju kao medikamenti.
[0049] Jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom prijavom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju kao medikament u nekoj terapiji.
[0050] Jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom prijavom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju kao medikament u terapiji.
[0051] Daljnji aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji.
[0052] Daljnji aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji.
[0053] Daljnji aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski
1
prihvatljive soli u tretmanu RORy-posredovanih bolesti ili RORγ-posredovanih stanja.
[0054] Daljnji aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretmanu RORγ-posredovanih bolesti ili RORγ-posredovanih stanja.
[0055] Drugi aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretmanu autoimunih bolesti, a naročito onih bolesti kod kojih TH17-ćelije i ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu.
[0056] Drugi aspekt ove aplikacije se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretmanu autoimunih bolesti, a naročito onih bolesti u kojima TH17-ćelije i ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu.
[0057] Pomenuto uključuje, ali bez ograničenja, tretman reumatoidnog artritisa, psorijaze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti i multiple skleroze.
[0058] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za tretman upalnih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu, ali nisu limitirani na respiratorne bolesti, osteoartritis i astmu.
[0059] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste u tretmanu upalnih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu poput, ali bez da se ograničavaju na respiratorne bolesti, osteoartritis i astmu.
[0060] Takođe, jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste u tretman infektivnih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu poput, ali bez ograničavanja na mukoznu lišmanijazu.
[0061] Takođe, jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste u tretmanu infektivnih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu poput, ali bez ograničavanja na mukoznu lišmanijazu.
[0062] Jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu takođe da se koriste za tretman drugih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu poput, ali bez ograničavanja na Kawaski-evu bolest i Hashimotov tireoiditis.
[0063] Jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu takođe da se koriste za tretman drugih bolesti u kojima TH17-ćelije i/ili ne-TH17-ćelije, koje eksprimiraju TH17-hallmark citokine, igraju važnu ulogu poput, ali bez ograničavanja na Kawaski-evu bolest i Hashimotov tireoiditis.
[0064] U jednom drugom aspektu, ova aplikacija se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretmanu multiple skleroze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kawaski-eve bolesti, Hashimotovog tireoiditisa, raka i mukozne lišmanijaze.
[0065] U još jednom aspektu, ova aplikacija se odnosi na primenu jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretmanu multiple skleroze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kawaski-eve bolesti, Hashimotovog tireoiditisa, raka i mukozne lišmanijaze.
[0066] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, namenjena za pripremu medikamenta, mogu da se koriste u terapijama za tretman ili prevenciju multiple skleroze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, psorijaze i reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kawaski-eve bolesti, Hashimotovog tireoiditisa, raka i mukozne lišmanijaze.
[0067] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, namenjena za pripremu medikamenta, mogu da se koriste u terapijama za tretman ili prevenciju multiple skleroze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, psorijaze i reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kawaski-eve bolesti, Hashimotovog tireoiditisa, raka i mukozne lišmanijaze.
[0068] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za tretman ili prevenciju psorijaze.
[0069] U drugom aspektu, jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za tretman ili prevenciju psorijaze.
[0070] U još jednom aspektu, jedinjenja sa (Formulom I), (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom aplikacijom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za tretman upalne bolesti creva.
[0071] U još jednom aspektu, jedinjenja sa (Formulom IA) ili (Formulom IB) u skladu sa ovom prijavom ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za tretman upalne bolesti creva.
Primeri
[0072] Ova prijava će sad biti objašnjena uz pomoć primera. Međutim, obim ove prijave nije ograničen samo na sledeće primere.
[0073] Jedinjenja iz ove prijave mogu jednostavno da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionom shemom, ili primenom njenih modifikacija, uz korišćenje lako dostupnih početnih materijala, reagenasa ili prethodno opisanih intermedijara i konvencionalnih procedura sinteze.
1
[0074] Skraćenice koje se koriste u ovoj shemi i pomenuti eksperimentalni detalji su navedeni ispod, a neki dodatni su već poznati stručnjacima sintetičke hemije.
[0075] Skraćenice koje se ovde koriste su sledeće: TMSCF3: trifluorometiltrimetilsilan; TBAF: tetra-N-butilamonijum fluorid; TMS: trimetilsilil; LiHMDS: litijum bis(trimetilsilil)amid; Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0); T3P: 1-propanfosfonski anhidrid; DIPEA: diizopropiletilamin, N-etil-N-izopropil-propan-2-amin; ST: sobna temperatura; DMF: dimetilformamid; CH2Cl2, DCM: dihlorometan; THF: tetrahidrofuran; Et2O: dietil etar; DMSO: dimetilsulfoksid; EtOH: etanol; TLC: tanko-slojna hromatografija; EtOAc: etil acetat; ACN, CH3CN: acetonitril; MeOH: metanol; TFA: trifluorosirćetna kiselina; HCl: hlorovodonična kiselina; Et3N, TEA: trietilamin; NaCl: natrijum hlorid; NaHCO3: natrijum bikarbonat; H2O: voda; MgSO4: magnezijum sulfat; Na2SO4: natrijum sulfat.
[0076] Hemijski nazivi preferirano su IUPAC-nazivi, koji su generisani primenom Accelrys Draw 4.1.
[0077] Ako je neko hemijsko jedinjenje opisano uz istovremeno korišćenje njegove hemijske strukture i njegovog hemijskog naziva, a postoji dvosmislenost između strukture i naziva, tada je referentna samo struktura.
Primer 1
[0078] 2-[4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid.
Korak 1:
[0079]
[0080] U rastvor 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona (10.5 g) u 100 mL THF na 0 °C pod argonom je dodan TMSCF3(12.7 g), a nakon toga i 1 M rastvor TBAF u THF (90 mL) tokom 45 min. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na ST, a tada je razblažena sa Et2O (200 mL), isprana sa vodom (2 x 200 mL), slanicom (100 mL), osušena i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu, uz korišćenje 0% do 20% EtOAc u cikloheksanu (eluent) koje daje 11.5 g (84%) 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol u formi žutog ulja.
MS(ES<+>) m/z 302.9 / 304.9 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70 (t, J=53.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H).
Korak 2:
[0081]
1
[0082] U rastvor 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (11.4 g) u THF (100 mL) pod argonom su dodani 1M rastvor LiHMDS u THF (112 mL), 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil (1.6g), a nakon toga i Pd2(dba)3(2.16 g). Reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 1 h, a tada je ohlađena do 0 °C, pa je kap po kap dodan 12N vodeni rastvor HCI (15 mL). Nakon mešanja tokom 1 h na ST, reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(400 mL) pa je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Produkt je taložen u DCM, filtriran pa je ispran sa minimalnom količinom DCM koje daje željeni produkt (4.75 g). Filtrat je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu, uz korišćenje 0% do 50% EtOAc u cikloheksanu (eluent) koje daje 1.4 g željenog produkta. 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (6.15 g, 68%) je dobiven u formi prljano-bele čvrste materije.
MS(ES<+>) m/z 242.0 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 (s, 2 H), 6.22 - 6.74 (m, 3 H), 7.11 - 7.35 (m, 3 H).
Korak 3:
[0083]
[0084] U rastvor 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoro-propan-2-ol (0.55 g) u DCM (10 mL) su dodani 2-[4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil]sirćetna kiselina (0.58 g) i N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (1.19 mL), a nakon toga, kap po kap, i 50% rastvor T3P u DCM (0.8
1
mL). Reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Dodani su EtOAc (100 mL) i voda (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanicom (100 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je smrvljen u DCM (5 mL), filtriran i ispran sa 10% DCM u pentanu (5 mL), a tada je osušen koje daje 0.72 g (66%) 2-[4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid u formi prljano-bele čvrste materije.
MS(ES<+>) m/z 478.1 [M+H]<+>.
Primeri 2 i 3
[0085] Dva enantiomera su odvojena u Primeru 1 uz pomoć hiralne hromatografije uz korišćenje kolone Chiralpak AD 20 µm, 76.5 x 350 mm i mobilne faze EtOH:MeOH (90:10), 350 mL/min, uz UV-detekcije kod 254 nm.
[0086] Započinjući sa 5 g racemata u 500 mL EtOH, pet injekcija rastvora je dodano kako bi se dobilo, nakon koncentrovanja, 2.17 g Primera 2 (prvi enantiomer koji se eluira) i 2.02 g Primer 3.
Primer 2 - jedinjenje sa (Formulom IA): (+)-2-[4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0087]
[0088] MS(ES<+>) m/z 478.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.82 (m, 1 H), 3.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (t, J=53.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1 H). Optička rotacija: [α]D<20>= 1.5° (c = 3 mg/mL, DMSO).
1
Primer 3 - jedinjenje sa (Formulom IB): (-)-2-[4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0089]
[0090] MS(ES<+>) m/z 478.0 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.82 (m, 1 H), 3.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (t, J=53.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1 H). Optička rotacija: [α]D<20>= -4.6°(c = 3 mg/mL, DMSO).
Primer difrakcija 4-X-zraka na pojedinačnom kristalu
[0091] Apsolutna konfiguracija Primera 2 i 3 je određena iz podataka difrakcije X-zraka na pojedinačnom kristalu (XRSCD) uz korišćenje anomalne disperzije i analize Bijvoet-ovih razlika.
[0092] Pojedinačni kristal sa prikladnim kristalografskim kvalitetom za određivanje kristalne strukture iz podataka difrakcije na pojedinačnom kristalu je izolovan iz eksperimenta sporog isparavanja rastvora iz Primera 2 i 3 u hloroformu.
Apsolutna konfiguracija Primera 2
[0093] Podaci su sakupljeni na difraktometru Bruker Smart Apex za pojedinačne kristale. Korišten je IµS mikrofokusni izvor X-zraka od molibdena, koji je operirao na 50 kV i 0.6 mA, uz emisiju Mo-Kα zračenja (λ = 0.710731 Å). Arealni detektor Charge-Coupled Device (CCD-chip: 4K, 62 mm) je bio pozicioniran na 6.0 cm. Azotni kriostat (Oxford Cryosistems; Cryostream Plus 700) je omogućio da se XRSCD-eksperiment provodi na 100 K. Pojedinačni
1
kristal veličine 25 x 250 x 250 µm<3>u uljanoj kapljici (Paratone N™) je bio postavljen u mylaromči MiTeGen sa malom pozadinom. Sakupljena je refleksija cele Ewald-sfere (3 omega skeniranja sa 680 okvira uz širinu okvira od 0.3°). Vreme akumulacije je bilo podešeno na 80 s za svaki okvir koji se stiče.
Matrica za orijentaciju i unitarna ćelija su uspostavljeni uz pomoć korišćenja programa CELL_NOW (v2008/4). Profil 3D-refleksije i integracija svih refleksija su provedeni uz pomoć programa SAINT (v8.34A). Program TWINABS (v2012/1) je korišćen za korekciju Lorentzovih i polarizacionih efekata i apsorpcije primerka. Osim toga, podaci HKLF4 i HKLF5 su odgovarajuće generisani za rešavanje i doradu uz pomoć programskog paketa SHELXTL (v2014/7).
[0094] Podaci za kristalnu strukturu su sledeći:
• Triklinički, prostorna grupa P1
• a = 7.9892(13) Å, b = 11.4301 (18) Å, c = 11.6936(19) Å
• a = 83.022(2)°, β = 77.006(2)°, γ = 81.071(2)°
• V = 1023.7(3) Å<3>, Z= 2, T = 100(2) K,
• izmereno 11704 refleksija (3.6 ≤ 2Θ ≤ 58.2), 11704 jedinstvenih (Rsigma= 0.0229) • 736 parametara i 3 ograničenja
[0095] Konačni R1je 2.7 % (I > 2σ(I)), a wR2je 7.1% (svi podaci) uz Gof = 1.030.
[0096] Standardna procedura za određivanje apsolutne strukture uz pomoć tehnika difrakcije X-zraka se bazira na određivanju Flack-parametra (x) uz njegovu pridruženu standardnu nesigurnost kao deo procedure poboljšanja najmanjih-kvadrata. Očekivane vrednosti su 0 (unutar -3 esd) za korektnu i 1 za invertovanu apsolutnu strukturu. U slučaju Primera 2 -jedinjenje sa (Formulom IA), Flack x = 0.095(33) uz pomoć klasičnog podešavanja sa svim intenzitetima i 0.072(21) iz 3969 izabranih količnika (Parsons-ov postupak koji postiže veću preciznost) ukazuje da je apsolutna konfiguracija Primera 2 - jedinjenja sa (Formula IA) pouzdano određena.
Osim toga, primenjena je i procedura naknadne dorade na bazi pristupa Bayesian-statistike (potpuno različit način od Flack-postupka). Kombinujući procenu maksimalne verovatnoće i Bayesian-statistiku ne samo da se kvalitativno pripisuje apsolutna struktura, već se takođe ostvaruje i kvantitativnu pouzdanost pomenute procene. Analiza apsolutne strukture Primera 2 – jedinjenja sa (Formulom IA) uz korišćenje postupka verovatnoće je provedena uz korišćenje
1
programskog paketa Olex2. Dobivana vrednost je Hooft y = 0.13(5) koje ukazuje da je apsolutna struktura tačno određena (analiza Bijvœt-para uz korišćenje Student t-distribucije uz 88% pokrivenost Bijvœt-para: korišteno 4639 parova). Postupak je takođe izračunao da je verovatnoća da je struktura invertovana jednaka nuli.
Tako, ovi rezultati pokazuju da je apsolutna konfiguracija Primera 2 – jedinjenja sa (Formulom IA) R (verovatnoća: 100%).
Apsolutna konfiguracija Primera 3
[0097] Podaci su skupljeni na difraktometru Bruker Smart Apex na pojedinačnom kristalu. Korišten je IµS mikrofokusni izvor X-zraka od molibdena, koji je operirao na 50 kV i 0.6 mA, uz emisiju Mo-Kα zračenja (λ = 0.710731 Å). Arealni detektor Charge-Coupled Device (CCD-chip: 4K, 62 mm) je bio pozicioniran na 6.0 cm. Azotni kriostat (Oxford Cryosistems; Cryostream Plus 700) je omogućio da se XRSCD-eksperiment provodi na 100 K. Pojedinačni kristal veličine 40 x 150 x 200 µm<3>u uljanoj kapljici (Paratone N™) je bio postavljen u mylaromči MiTeGen sa malom pozadinom. Sakupljena je refleksija cele Ewald-sfere (3 omega skeniranja sa 680 okvira uz širinu okvira od 0.3°). Vreme akumulacije je bilo podešeno na 75 s za svaki okvir koji se stiče.
Matrica za orijentaciju i unitarna ćelija su uspostavljeni uz pomoć korišćenja programskog paketa Bruker AXS Apex2 (v2014.11 0). Profil 3D-refleksije i integracija svih refleksija su provedeni uz pomoć programa SAINT (v8.34A). Program SADABS (v2014/5) je korišćen za korekciju Lorentz-ovih i polarizacionih efekata i apsorpcije primerka. Okvirna prostorna grupa je određena uz pomoć programa XPREP (v2014/2). Program SHELXTL XT (v2014/4) je korišćen sa ciljem rešavanja strukture uz pomoć postupka intrinzičnog faziranja. Program SHELXTL XLMP (v2014/7) je korišćen za doradu dobivenog rešenja uz pomoć izračuna najmanjih-kvadrata pune matrice (full-matrix least-squares) na F<2>.
[0098] Podaci za kristalnu strukturu su sledeći:
• Triklinički, prostorna grupa P1
• a = 8.0022(5) Å, b = 11.4394(8) Å, c = 11.7044(8) Å
• α = 83.0030(10)°, β = 76.9840(10)°, γ = 80.9850(10)°
• V = 1026.83(12) Å<3>, Z = 2, T = 100(2) K
• izmereno 10430 refleksija (3.6 ≤ 2Θ ≤ 57.8), 8932 jedinstvenih (Rint= 0.0081) • 737 parametara i 3 ograničenja
2
[0099] Konačni R1je 2.5 % (I > 2σ(I)), a wR2je 6.8% (svi podaci) uz Gof = 1.024.
[0100] Standardna procedura za određivanje apsolutne struktura uz pomoć tehnika difrakcije X-zraka se bazira na određivanju Flack-parametra (x) uz njegovu pridruženu standardnu nesigurnost kao deo procedure poboljšanja najmanjih-kvadrata. Očekivane vrednosti su 0 (unutar -3 esd) za korektnu i 1 za invertovanu apsolutnu strukturu. U slučaju Primera 3 -jedinjenje sa (Formulom IB), Flack x = 0.063(47) uz pomoć klasičnog podešavanja sa svim intenzitetima i 0.058(9) iz 3969 izabranih količnika (Parsons-ov postupak koji postiže veću preciznost) ukazuje da je apsolutna konfiguracija Primera 3 - jedinjenja sa (Formula IB) pouzdano određena.
Osim toga, primenjena je i procedura naknadne dorade na bazi pristupa Bayesian-statistike. Kombinujući procenu maksimalne verovatnoće i Bayesian-statistiku ne samo da se kvalitativno pripisuje apsolutna struktura, već se takođe ostvaruje i kvantitativnu pouzdanost pomenute procene.
Analiza apsolutne strukture Primera 3 – jedinjenja sa (Formulom IB) uz korišćenje postupka verovatnoće je provedena uz korišćenje programskog paketa Olex2. Dobivana vrednost je Hooft y = 0.059(8) koje ukazuje da je apsolutna struktura tačno određena (analiza Bijvœt-para uz korišćenje Student t-distribucije uz 75% pokrivenost Bijvœt-para: korišteno 4049 parova). Postupak je takođe izračunao da je verovatnoća da je struktura invertovana jednaka nuli. Tako, ovi rezultati pokazuju da je apsolutna konfiguracija Primera 3 – jedinjenja sa (Formulom IB) S (verovatnoća: 100%).
Primer 5 – test sa RORγ GAL4-reporter genom
[0101] Primeri 2-3 Jedinjenja sa Formulom IA i Jedinjenja sa Formulom IB iz ove prijave i primer br.37 iz dokumenta WO2015/082533 su testirani sa ciljem da im se ispita sposobnost da inhibiraju aktivnost RORγ uz pomoć testa sa RORγ GAL4-reporter genom.
[0102] Procedura testa je opisana ispod, a rezultati su predstavljeni u Tabeli 1.
[0103] Sistem GAL4 one-hybrid reporter koji koristi očitanje uz pomoć luciferaze je korišćen sa ciljem da se odredi inhibicija RORγ u 293FT-ćelijama. Domen koji veže ligand iz RORγ (LBD) je fuzionisan sa kvašćevim domenom koji veže DNA iz GAL4 (DBD), a ceo sistem je stavljen pod kontrolom neposrednog ranog promotora iz ljudskog citomegalovirusa (CMV), uz korišćenje ekspresionog vektora pFN26A (Promega) i standardnih postupaka za kloniranje rekombinantne DNA. Sa ciljem da služi kao kontrola u testu, generisan je sličan vektor u kojem je GAL4-DBD fizionisan na belančevinu 16 (VP16) iz Herpes simplex virusa, koji je konstitutivni transkripcioni aktivator.
[0104] Sa ciljem da se prati inhibitorni efekt jedinjenja na RORγ je korišćen konstrukt sa transkripcionim reporterom. Vektor pGL4.35 (Promega) sadrži devet kopija uzvodne aktivacione sekvence (upstream activator sekvenca, UAS) gena GAL4. Ova sekvenca pokreće transkripciju reporterskog gena luc2P kao odgovor na vezanje fuzione belančevine koja sadrži domen za vezanje DNA iz gena GAL4, koji je, na primer, eksprimiran uz pomoć vektora za eksprimiranje GAL4-RORy-LBD i GAL4-VP16, opisanih iznad. Kako bi se omogućilo GAL4-fuzionoj belančevini da pokrene ekspresiju luciferaznog reportera, pomenuti vektor za eksprimiranje pGL4.35 i odgovarajući vektor za eksprimiranje koji sadrži GAL4-fuzionu belančevinu su bili bulk-transfektovani u 293FT-ćelije uz primenu standardnih tehnika transfekcije.
[0105] Dan nakon transfekcije, ćelije su posejane u pločice sa 96-komorica, testirano jedinjenje je dodano, a pločice su inkubirane preko noći. Nakon toga, aktivnost luciferaze iz svica je kvantifikovana uz korišćenje reagensa za detektovanje luciferaze uz luminiscentno očitanje.
Detaljan opis testa
[0106] 293FT-ćelije (Invitrogen) su bile transfektovane sa vektorom koji eksprimira GAL4-fuzijsku belančevinu (kao šta je opisano iznad) i sa konstruktom sa transkripcionim reporterom (pGL4.35, Promega).60 µL TransIT-293 reagensa za transfekciju (Mirus Bio) je dodano, kap po kap, u 1500 µl medijuma Opti-MEM I Reduced Serum (Invitrogen), a smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi (ST) tokom 5 do 20 min. 1500 µL smeše ovog reagensa je dodano u 5 µg vektora koji eksprimira GAL4-fuzionu belančevinu i 5 µg konstrukta sa transkripcionim reporterom, a smeša je inkubirana na ST tokom 20 min.
[0107] Sa ciljem da se 293FT-ćelije sakupe iz T75-boce, najpre je medijum kulture izvučen iz ćelijske suspenzije. Nakon toga, ćelije su isprane sa slanicom koja je bila puferovana sa fosfatom (PBS; Lonza), a nakon toga je PBS odstranjen. Sa ciljem da se ćelije odvoje, u bocu je dodan 1 ml TrypLE Express (Invitrogen), nakon čega je smeša ostavljena na ST do početka odvajanja ćelija (vizualna provera). Ćelije su sakupljene u 5 mL medijuma za testiranje (DMEM medijum za kulture, Lonza, 10% dijalizovani FBS (Invitrogen) i Pen/Strep, Lonza) sa ciljem da se postigne suspenzija pojedinačnih ćelija. 10x10<6>ćelija je oboreno u talog centrifugovanjem pa su ponovo suspendovane u 10 mL medijuma za testiranje. Nakon toga, ćelijska suspenzija je dodana u tubu sa smešom za transfekciju, pa je cela prenesena u T75-bocu (Greiner) i ostavljena da se inkubira preko noći (16-24 h) na 37° C uz 5% CO2.
[0108] Za potrebe ispitivanja jedinjenja, ćelije su sakupljene (kao šta je opisano iznad) i prebrojane. 13x10<6>ćelija je oboreno u talog centrifugovanjem, supernatant je izvučen vakumskom sisaljkom, a ćelije su ponovo suspendovane u 17.3 mL medijuma za testiranje koje daje ćelijsku suspenziju od 0.75x10<6>ćelija/mL. 80 µL ćelijske suspenzije (60000 ćelija) je posejano po komorici u belim pločicama sa 96-komorica, ravnim dnom i koje su bile tretirane sa medijum za kulturu (Greiner).
[0109] Testirana jedinjenja su razblažena, započinjući od stok-rastvora 10 mM dimetilsulfoksida (DMSO), u serije rastvora u DMSO do finalne testirane koncentracije od 500x. Nakon toga, pomenuti rastvori su razblaženi do finalne koncentracije od 5x u dva koraka razblaživanja od 10-puta u medijumu za testiranje. Konačna koncentracija DMSO u 5xrastvoru testiranog jedinjenja je iznosila 1%.20 µL 5x-rastvora testiranog jedinjenja je dodano u svaku test-komoricu u pločicama sa 96-komorica u kojima je prethodno bilo dodano 80 µl ćelijske suspenzije, koje rezultuje u finalnu testiranu koncentraciju DMSO od 0.2%.
[0110] Pločice su bile inkubirane preko noći (16-24 h) na 37 °C uz 5% CO2.
[0111] Za očitanje luciferaze, reagens sa luciferazom (Britelite Plus, Perkin Elmer) je bio ostavljen na ST. U svaku test-komoricu na pločicama je dodano 100 µL 2.5-puta razblaženog reagensa Britelite Plus, a nakon toga je sve inkubirano na ST tokom 10 min. Luminiscentni signal luciferaze je izmeren uz pomoć čitača Wallac Victor Microplate (Perkin Elmer).
[0112] Vrednosti pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) za testirana jedinjenja su izračunate iz signala luciferaze uz pomoć programa GraphPad Prism (GraphPad Software).
Primer 6 – IL-17 test sa mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC)
[0113] Primeri 2-3 iz ove prijave i primer br.37 iz dokumenta WO2015/082533 su testirani sa ciljem provere njihove sposobnosti da inhibiraju proizvodnju IL-17A u anti-CD3/anti-CD28
2
stimulisanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi (PBMC) koje su bile izolovane iz ljudske krvi. Procedura testa je opisana ispod, a rezultati su predstavljeni u Tabeli 1.
[0114] Ovaj test je dizajniran da meri nivoe IL-17A koji se izlučuje iz anti-CD3/anti-CD28 stimulisanih PBMC sa ciljem da se izmeri inhibicija RORγ-posredovane proizvodnje IL-17A.
Detaljan opis testa
[0115] Medijum za testiranje se sastoji od 90% RPMI 1640 (Lonza), 10% fetalnog kravljeg seruma inaktivisanog toplinom (FBS, Lonza) i rastvora 100 U/mL penicilin/streptomicin.
[0116] Anti-CD3 antitelo (BD Pharmingen) je razblaženo do koncentracije 10 µg/ml u PBS (Lonza). 30 µL rastvora 10 µg/ml anti-CD3 je dodano u unutrašnje 60 komorice u pločici sa 96-komorica, U-dnom i koja je bila tretirana sa ćelijskom kulturom (Greiner). Pločice su inkubirane preko noći (16-24 h) na 37 °C uz 5% CO2.
[0117] Mononuklearne ćelije periferne krvi su odvojene iz trombocitno-leukocitnog međusloja (Sanquin) primenom medijuma za separaciju Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) u skladu sa protokolom proizvođača pa su ponovo suspendovane u medijumu za testiranje na 37 °C.
[0118] Testirana jedinjenja su razblažena, započinjući sa stok-rastvorom 10 mM dimetilsulfoksida (DMSO), u serijske rastvore u DMSO do 200x kao finalna testirana koncentracija. Nakon toga, pomenuti rastvori su razblaženi kroz dva koraka razblaživanja u medijumu za testiranje do 5x finalne testirane koncentracije. Koncentracija DMSO u 5x rastvoru testiranog jedinjenja ne iznosila 2.5%.
[0119] Anti-CD28 antitelo (BD Pharmingen) je razblaženo do 10 µg/mL u medijumu za testiranje. Suspenzije PBMC su razblažene do koncentracije od 2.2x10<6>ćelija/mL u medijumu za testiranje na 37 °C.
[0120] Za potrebe ispitivanja jedinjenja, pločice premazane sa anti-CD3 su isprane dva puta sa PBS; komorice su nakon toga isisane u vakuumu. U svaku komoricu za testiranje je dodano 90 µL PBMC-suspenzije, 30 µL rastvora sa anti-CD28 i 30 µL 5x rastvora testiranog jedinjenja, koje rezultuje u finalnu testiranu koncentraciju sa 0.5% DMSO. Sve ostale komorice su ispunjene sa PBS kako bi se sprečilo isparavanje. Pločice su inkubirane tokom 5 dana na 37 °C uz 5% CO2.
[0121] Nakon inkubacija, pločice su centrifugovane na 1500 rpm tokom 4 min, a supernatant je sakupljen. Nakon toga, IL-17A nivoi u supernatantima su određeni uz pomoć kompleta hemikalija IL-17A AlphaLISA (Perkin Elmer) u skladu sa protokolom proizvođača.
[0122] Vrednosti za pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) za testirana jedinjenja su izračunate iz IL-17A signala primenom softvera GraphPad Prism (GraphPad Software).
Tabela 1
Primer 7 – protokol sa hERG kanalom
[0123] Primeri 2-3 iz ove prijave i primer br.37 iz dokumenta WO2015/082533 (referenca) su testirani (in vitro) protiv hERG (ljudski Etar-à-go-go-Related Gen) kalijumovog kanala. Procedura testa je opisana ispod, a rezultati su predstavljeni u Tabeli 2.
Detaljan opis testa
[0124] Smrznute CHO-ćelije (ćelije jajnika hrčka) koje stabilno eksprimiraju hERG kanale su odleđene i posejane na stakalca u Petrijevim pločama. Ćelije su kultivirane u medijumu HAM F-12 koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom uz 100 IU/mL penicilina, 100 µg/mL streptomicina i 500 µg/mL G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA) u atmosferi 95% vazduha/5% CO2na 37 °C. CHO-ćelije su spremne za test patch-clamping nakon kultiviranja tokom 1-5 dana. hERG-struje su snimljene na sobnoj temperaturi uz korišćenje tehnike whole-
2
cell patch-clamp uz pomoć amplifajera Axopatch 200B (Molecular Devices, Sunnyvale CA). Elektrode (otpor: 1-3 MΩ) su bile opremljene sa staklenim kapilarnim tubama TW150F-(World Precision Instruments, Sarasota, FL) i ispunjene sa rastvorom koji sadrži (u mM): kalijum aspartat (120); KCI (20); Na2ATP (4); HEPES (5); MgCl2(1); pH 7.2 je podešen uz pomoć KOH. Spoljni rastvor za snimanje je sadržavao (u mM): NaCl (130); KCl (4); natrijum acetat (2.8); MgCl2(1); HEPES, (10); glikoza (10); CaCl2(1), pH 7.4 je podešen sa NaOH. hERG-struje su potaknute uz pomoć depolarizujućih pulseva tokom 2s do 20 mV, a nakon toga uz pomoć repolarizacije do -40 mV od -80 mV tokom 1.6s uz zadržavanje potencijala kod frekvencije od 0.1 Hz. Struje su bile analizovane primenom softverskog paketa pCLAMP (Molecular Devices). Vrednosti IC50lekova su dobivene uz pomoć peak tail struja tokom koraka sa -40 mV primenom nelinearnog podešavanja najmanjih-kvadrata (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA).
Primer 8 – protokol inhibicije CYP3A4
[0125] Primeri 2-3 iz ove prijave i primer br.37 iz dokumenta WO2015/082533 (referenca) su testirani sa ciljem da se ispita inhibicija CYP3A4 primenom dve različite probe: midazolam i testosteron.
[0126] Procedura testa je opisana ispod, a rezultati su predstavljeni u Tabeli 2.
Detaljan opis testa
[0127] Testirana jedinjenja, rastvorena u DMSO u izabranim koncentracijama, su dodana u fosfatni pufer (50 mM, pH 7.4) koji je sadržavao mikrosome ljudskih jetra (0.1 mg/mL), MgCl2(6 mM) i EDTA (0.5 mM) uz supstrat CYP3A-probe, midazolam (3 µM) ili testosteron. Jedinjenje je ispitivano u koncentracijama 1, 3, 10 i 30 µM, a finalna koncentracija DMSO tokom inkubacije je bila 0.5%. Nakon dodavanje 1 M NADPH, smeša je inkubirana na 37 °C tokom 10 min (midazolam) ili 30 min (testosteron). Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja hladnog CH3CN koji je sadržavao interni standard, smeša je centrifugovana, a formiranje CYP3A-specifičnog metabolita (1'-hidroksimidazolam ili 6-β-hidroksitestosteron) je kvantifikovano primenom UPLC-MS/MS. Izračunata je relativna aktivnost CYP3A za svaku testiranu koncentraciju, a IC50vrednosti su određena primenom XLfit.
Tabela 2
2
[0128] Ova aplikacija obezbeđuje nova jedinjenja koja moduliraju RORγ, Primeri 2 i 3, koji inhibiraju aktivnost RORγ, a kod kojih su inhibicija hERG i inhibicija CYP3A4 smanjene u odnosu na jedinjenja iz prijašnjeg stanja tehnike (primer 37 iz dokumenta WO2015/082533). Zbog toga se čini da jedinjenja sa (Formulom IA) i (Formulom IB) limitiraju rizike koji se odnose na srčanu bezbednost i na potencijalne nedozvoljene toksične efekte povezane sa interakcijama lek-lek uz istovremeno održavanje aktivnosti moduliranja RORγ.
[0129] Primeri 9, 10, 11, 12 i 13: sinteza prolekova:
Primer 9 - jedinjenje sa (Formulom VI): 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0130]
Korak 1:
[0131]
2
[0132] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom i tri grla pod argonom je dodan hidrogen peroksid (2.64 mL, 25.88 mmol, 30% u vodi), kap po kap, u rastvoru etil 2-[4-(ciklopropilmetilsulfanil)fenil]acetata (3 g, 11.98 mmol) u 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (12.53 mL, 113.84 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na ST, a tada je dodan 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata (50 mL), a nakon i slanica (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanicom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u ACN (15 mL), koncentrovan pod smanjenim pritiskom pa je osušen u visokom vakuumu kako bi se dobilo 3.16 g etil 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]acetata u formi bele čvrste materije. MS(ES<+>) m/z 267.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H), 1.18 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 0.82 -0.96 (m, 1 H), 0.45 - 0.61 (m, 2 H), 0.19 - 0.36 (m, 2 H).
Korak 2:
[0133]
[0134] U boci od 100 mL sa okruglim dnom je dodan 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5.41 mL, 5.41 mmol) u rastvor etil 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]acetata (400 mg, 1.50 mmol) u EtOH (25 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na ST, a tada je koncentrovana u vakuumu. Talog je rastvoren u vodi, a tada je zakiseljen sa vodenim rastvorom 1N HCI do postizanja pH 1. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani jednom sa slanicom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu koje daje 306 mg 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]sirćetne kiseline u formi bele čvrste materije. MS(ES+) m/z 239.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 0.85 - 0.96 (m, 1 H), 0.46 - 0.64 (m, 2 H), 0.20 - 0.36 (m, 2 H).
2
Korak 3:
[0135]
[0136] 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (151.8 mg, 0.63 mmol), N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (0.33 mL, 1.89 mmol) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (50% u DCM, 0.48 mL, 0.82 mmol, kap po kap) su dodani u rastvor 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]sirćetne kiseline (150 mg, 0.63 mmol) u DCM (25 mL), koji je prethodno bio stavljen pod argonom u ledenoj banji. Nakon mešanja tokom 30 min, pomenuta ledena banja je odstranjena, a reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Tada su dodani DCM i voda, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, sa 0.5N vodenim rastvorom HCl, sa vodom, i konačno sa slanicom. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu, uz korišćenje 98% do 95% DCM u MeOH (eluent) koje daje 206 mg 2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid u formi prljano-bele pene.
MS(ES<+>) m/z 462.0 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.45 - 7.79 (m, 9 H), 6.38 - 6.88 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.67 - 2.90 (m, 2 H), 0.75 - 0.96 (m, 1 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 0.14 - 0.37 (m, 2 H).
Primeri 10, 11, 12 i 13:
[0137] Stereoizomeri VIA i VID su odvojeni iz VI uz pomoć hiralne hromatografije uz korišćenje kolone Chiralpak AD 20µm, 350 x 76.5 mm u mobilnoj fazi heptan:EtOH (50:50), 400 mL/min uz UV-detekciju na 254 nm.
Započinjući sa 160 mg racemata u 100 mL heptan:EtOH (50:50), jedna injekcija rastvora je omogućila prinos, nakon koncentrovanja, od 34 mg Primera 10 (prvi enantiomer koji se eluira),
2
35 mg Primera 13 (zadnji enantiomer koji se eluira), i 70 mg smeše Primera 11 i 12.
Pomenuti stereoizomeri VIB i VIC su odvojeni iz odgovarajuće smeše primenom hiralne hromatografije uz korišćenje kolone Cellulose-4 5µm, 250 x 4.6 mm u mobilnoj fazi heptan:EtOH (70:30), 45 mL/min uz UV-detekciju na 254 nm.
Započinjući sa 70 mg smeše u 8 mL EtOH, četiri injekcije rastvora omogućuju prinos, nakon koncentrovanja, 29 mg VIB (prvi enantiomer koji se eluira), i 30 mg VIC.
Primer 10 - jedinjenje sa (Formulom VIA): (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0138] Apsolutna konfiguracija je pripisana arbitrarno.
[0139] MS(ES<+>) m/z 462.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
Optička rotacija: [α]D<20>= -63.6° (c = 3.8 mg/mL, DMSO).
Primer 11 - jedinjenje sa (Formulom VIB): (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0140] Apsolutna konfiguracija je pripisana arbitrarno.
[0141] MS(ES<+>) m/z 462.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
Optička rotacija: [α]D<20>= -83.1° (c = 4.2 mg/mL, DMSO).
Primer 12 - jedinjenje sa (Formulom VIC): (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0142] Apsolutna konfiguracija je pripisana arbitrarno.
[0143] MS(ES<+>) m/z 462.0 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
Optička rotacija: [α]D<20>= 85.6° (c = 5.8 mg/mL, DMSO).
Primer 13 - jedinjenje sa (Formulom VID): (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-
1
N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil]fenil]acetamid.
[0144] Apsolutna konfiguracija je pripisana arbitrarno.
[0145] MS(ES<+>) m/z 462.0 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
Optička rotacija: [α]D<20>= 60.9° (c = 3.8 mg/mL, DMSO).
Primer 14 – ravnotežna vodena rastvorljivost
Priprema primerka
[0146] Ispitivano jedinjenje sa ciljanom koncentracijom od 2 mg/mL u vodenom fosfatnom puferu (50 mM na pH=7.4) je tačno izvagano. Rastvor je potresan preko noći (šejker rock'n roll) na ST uz zaštitu od svetla (oko 24 h). Rastvor je filtriran u napravi sa filterskom pločicom (mikropločica "Solvinert" od Millipore sa integrisanim PTFE-filterom; 0.45 µm), a filtrat je doziran primenom LC/UV-postupka.
Priprema reference (standarda)
[0147] Ispitivano jedinjenje sa ciljanom koncentracijom od 0.1 mg/mL u DMSO je tačno izvagano. Rastvor je sonifikovan na ST pa je zaštićen od svetla. Referentni rastvor je doziran primenom LC/UV-postupka, a pH solubilizovane frakcije je izmeren.
Tabela 3
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima Formulu (I):
  2. ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što njegova apsolutna konfiguracija odgovara jedinjenju sa Formulom (IA), 2-{4-[(ciklopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil}acetamid:
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što njegova apsolutna konfiguracija odgovara jedinjenjima sa Formulom (IB), 2-{4-[(ciklopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil}acetamid:
  4. 4. Jedinjenje, naznačeno time, što ima Formulu VI: 4
    2-[4-(ciklopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid. (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid. (-)-2-[4-[(S)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid. (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid. (+)-2-[4-[(R)-ciklopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]fenil]acetamid. ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Proces za pripremu jedinjenja sa Formulom (I) kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačen time, što amin sa Formulom (II)
    reaguje sa jedinjenjem sa Formulom (III):
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u terapiji.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu RORγ-posredovanih bolesti ili stanja.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu RORγ-posredovanih autoimunih bolesti, RORγ-posredovanih upalnih bolesti i RORγ-posredovanih infektivnih bolesti.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu reumatoidnog artritisa, psorijaze, upalne bolesti creva, Crohn-ove bolesti i multiple skleroze.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu osteoartritisa ili astme.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu mukozne lišmanijaze.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se primenjuje u tretmanu Kawaski-eve bolesti ili Hashimotovog tireoiditisa.
  13. 13. Medikament, naznačen time, što sadrži neko jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  14. 14. Farmaceutski kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4 ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 14, naznačena time, što dodatno sadrži barem jedan dodatni terapeutski aktivni agens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201281A 2016-12-05 2017-12-05 Ror-gama (rory)-modulatori RS60964B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16202175 2016-12-05
PCT/EP2017/081489 WO2018104288A1 (en) 2016-12-05 2017-12-05 ROR gamma (RORy) modulators
EP17826439.6A EP3548016B1 (en) 2016-12-05 2017-12-05 Ror-gamma (rory)-modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60964B1 true RS60964B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=57482312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201281A RS60964B1 (sr) 2016-12-05 2017-12-05 Ror-gama (rory)-modulatori

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10196350B2 (sr)
EP (1) EP3548016B1 (sr)
JP (1) JP6955563B2 (sr)
KR (1) KR102554776B1 (sr)
CN (1) CN110352054B (sr)
AR (1) AR110481A1 (sr)
AU (1) AU2017373593B2 (sr)
CL (1) CL2019001406A1 (sr)
CO (1) CO2019007186A2 (sr)
CR (1) CR20190321A (sr)
DK (1) DK3548016T3 (sr)
DO (1) DOP2019000119A (sr)
EA (1) EA201991373A1 (sr)
EC (1) ECSP19047767A (sr)
ES (1) ES2830759T3 (sr)
HU (1) HUE052470T2 (sr)
IL (1) IL267045B (sr)
LT (1) LT3548016T (sr)
MA (1) MA46965B1 (sr)
MX (1) MX389171B (sr)
MY (1) MY194174A (sr)
NZ (1) NZ755105A (sr)
PE (1) PE20191545A1 (sr)
PH (1) PH12019501231A1 (sr)
PL (1) PL3548016T3 (sr)
PT (1) PT3548016T (sr)
RS (1) RS60964B1 (sr)
TW (1) TWI705958B (sr)
UA (1) UA123751C2 (sr)
UY (1) UY37507A (sr)
WO (1) WO2018104288A1 (sr)
ZA (1) ZA201902288B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2572334A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 New York University Compositions and methods for modulation of ror.gamma.t
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP6242868B2 (ja) 2012-05-08 2017-12-06 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用のためおよび疾患の処置のためのテトラヒドロ［１，８］ナフチリジンスルホンアミドおよび関連化合物
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
US9359315B2 (en) 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
DK3077372T3 (en) 2013-12-05 2019-04-23 Lead Pharma Holding Bv ROR GAMMA MODULATORS
TW201605797A (zh) 2013-12-10 2016-02-16 葛蘭馬克製藥公司 作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物
WO2015090507A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-tetrazolo[1,5-a]pyrazines as ror-gamma inhibitors
WO2015101928A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators
JP6466461B2 (ja) 2014-02-03 2019-02-06 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒｏｒガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
CA2942871A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
AP2016009403A0 (en) 2014-04-14 2016-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compounds as modulators of ror gamma
SMT202100286T1 (it) 2015-05-15 2021-07-12 Aurigene Discovery Tech Ltd Composti di tetraidrochinolinone sostituito come modulatori ror-gamma
EP3101007A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101006A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101008A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
DK3331863T3 (da) 2015-08-03 2020-04-27 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte forbindelser som ror-gamma-modulatorer
WO2017213137A1 (ja) 2016-06-09 2017-12-14 アグロカネショウ株式会社 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
JP2019026575A (ja) 2017-07-27 2019-02-21 アグロカネショウ株式会社 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL267045A (en) 2019-07-31
MX389171B (es) 2025-03-20
DOP2019000119A (es) 2019-09-30
HUE052470T2 (hu) 2022-02-28
US20200190028A1 (en) 2020-06-18
EA201991373A1 (ru) 2019-11-29
AU2017373593A1 (en) 2019-07-25
PE20191545A1 (es) 2019-10-24
PT3548016T (pt) 2020-10-08
LT3548016T (lt) 2021-01-11
BR112019010461A2 (pt) 2019-09-10
NZ794287A (en) 2025-02-28
KR102554776B1 (ko) 2023-07-11
CR20190321A (es) 2019-09-11
CL2019001406A1 (es) 2019-10-18
US11299456B2 (en) 2022-04-12
NZ755105A (en) 2023-01-27
MX2019006517A (es) 2019-08-22
MA46965B1 (fr) 2020-12-31
UA123751C2 (uk) 2021-05-26
KR20190096365A (ko) 2019-08-19
ZA201902288B (en) 2020-10-28
UY37507A (es) 2018-06-29
DK3548016T3 (da) 2020-11-16
JP2020500886A (ja) 2020-01-16
PL3548016T3 (pl) 2021-02-08
ES2830759T3 (es) 2021-06-04
IL267045B (en) 2021-07-29
EP3548016A1 (en) 2019-10-09
TW201835038A (zh) 2018-10-01
ECSP19047767A (es) 2019-08-30
US20180162808A1 (en) 2018-06-14
US20190119204A1 (en) 2019-04-25
PH12019501231A1 (en) 2019-09-23
CO2019007186A2 (es) 2019-08-20
AR110481A1 (es) 2019-04-03
CN110352054A (zh) 2019-10-18
TWI705958B (zh) 2020-10-01
AU2017373593B2 (en) 2022-04-07
US10196350B2 (en) 2019-02-05
WO2018104288A1 (en) 2018-06-14
EP3548016B1 (en) 2020-09-02
MY194174A (en) 2022-11-17
JP6955563B2 (ja) 2021-10-27
CN110352054B (zh) 2022-11-01
CA3045946A1 (en) 2018-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108430974B (zh) RORγ调节剂
EP3303291B1 (en) Ror-gamma modulators
RU2730454C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
CN103608010A (zh) 作为stat蛋白的抑制剂的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物
KR102591910B1 (ko) Ror 감마 (rory) 조정제
CA2824460A1 (en) Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
US11299456B2 (en) ROR gamma (RORγ) modulators
US11203592B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CA3045946C (en) Ror gamma (ror.gamma.) modulators
HK40008271B (en) Ror-gamma (rory)-modulators
HK40008271A (en) Ror-gamma (rory)-modulators
BR112019010461B1 (pt) Moduladores de ror gama (ror?), composição farmacêutica, medicamento, processo de preparação e seus usos