[go: up one dir, main page]

RS60957B1 - Sinergistične kompozicije koje sadrže (r)-dimiracetam (1) i (s)-dimiracetam (2) u ne-racematnom odnosu - Google Patents

Sinergistične kompozicije koje sadrže (r)-dimiracetam (1) i (s)-dimiracetam (2) u ne-racematnom odnosu

Info

Publication number
RS60957B1
RS60957B1 RS20201220A RSP20201220A RS60957B1 RS 60957 B1 RS60957 B1 RS 60957B1 RS 20201220 A RS20201220 A RS 20201220A RS P20201220 A RSP20201220 A RS P20201220A RS 60957 B1 RS60957 B1 RS 60957B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimiracetam
peripheral sensory
sensory neuropathy
composition
disorder
Prior art date
Application number
RS20201220A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Scherz
Carlo Farina
Original Assignee
Metys Pharmaceuticals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metys Pharmaceuticals AG filed Critical Metys Pharmaceuticals AG
Publication of RS60957B1 publication Critical patent/RS60957B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Slične reference povezane sa ovom aplikacijom
[0001] Ova prijava traži prednost ranije podnete u odnosu na Evropsku Patentnu Prijavu broj 17173760.4, podnetu 31. maja 2017., koja je ovde u celini uključena kao referenca.
Polje pronalaska
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)) u određenim odnosima i na njihove farmaceutski prihvatljive solvate ili ko-kristale, na farmaceutske kompozicije koje uključuju ove kompozicije, na njihovu upotrebu kao medikamenta i na upotrebu inventivnih kompozicija ili farmaceutskih kompozicija za tretman i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja obično i preferirano izabranih od periferne senzorne neuropatije, prvenstveno perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napad; depresija; umanjena spoznaja; i motoneuronske bolesti, kao što je amitrofična lateralna skleroza.
Poreklo pronalaska
[0003] Glutaminska kiselina je ekscitatorni neurotransmiter koja je široko rasprostranjena u mozgu. Prva indikacija njene uloge kao ekscitatornog prenosioca potiče iz 1950-te kada je uočeno da intravenska primena glutamata dovodi do konvulzija. Međutim, registrovanje celokupnog sistema glutamaternog neurotransmitera, sa biosintetičkim i kataboličnim enzimima, mehanizmima preuzimanja u ćelijama, intracelularnog skladištenja i sistema oslobađanja i njihovih jonskih kanala na površini ćelija i G protein udvojenih receptora, nije se desilo sve do 1970-te i 1980-te kada su prvi put identifikovani pogodni farmakološki mehanizmi. To se dogodilo 1990., kada su novonastale mogućnosti u molekularnoj biologiji obezbedile način za molekularnu identifikaciju i klasifikaciju glutamaternih jonskih kanala, receptora, transportera, itd.
[0004] Jonski kanali vezani za membranu koji su zavisni od eksictatornih amino kiselina glutamata i glicina, a takođe su odgovor na ksenobiotično jedinjenje N-metil-D-aspartat (NMDA), kontrolišu protok i dvovalentnih i monovalentnih katjona u pre- i post-sinaptičkim nervnim ćelijama (videti Foster i saradnici, Nature 1987, 329:395-396; Mayer i saradnici, Trends in Pharmacol. Sci.1990, 11:254-260). Oni su molekularno, elektrofiziološki i farmakološki različiti od glutamat-zavisnih, katjon-konduktovanih jonskih kanala koji reaguju na ksenobiotička sredstva kainat ili alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionatnu kiselinu (AMPA); i na sličan način se razlikuju od familije glutamat-zavisnih G proteinudvojenih receptora, takozvanih metabotropnih glutamat receptora.
[0005] NMDA-preferirajući glutamat-zavisni jonski kanal ima hetero-tetramernu strukturnu bazu: dve obavezne GluN1 jedinice i dve promenljive GluN2 receptor subjedinice enkodirane sa GRIN1 genom i jednim od četiri GRIN2 gena, tim redom. Jedna ili obe GluN2 subjedinice mogu potencijalno da budu zamenjene sa GluN3A ili GluN3B subjedinicom. Produkt GRIN1 gena ima 8 varijanti spajanja dok postoje 4 različita GRIN2 gena (GRIN2A-D) koji enkodiraju četiri različite GluN2 subjedinice. Mesto vezivanja glicina se nalazi na GluN1 subjedinici a mesto vezivanja glutamata se nalazi na GluN2 subjedinici (Paoletti P i saradnici, Nat Rev Neurosci.2013; 14(6):383-400).
[0006] Opisano je više klasa pozitivnih ili negativnih alosternih modulatora glutamat-zavisnih jonskih kanala; oni vezuju glutamat zavisne jonske kanale na međuspoju unutrašnje subjedinice ligand-vezujućih domena (LBD’e) odgovarajućih jonskih kanala, mestu koje je različito od glutamat- ili glicin-vezujućih mesta prisutnih u okviru LBD (Sun i saradnici, 2002; Jin i saradnici, 2005; Hackos i saradnici, 2016). Takođe su opisani alosterni modulatori (Wang i saradnici 2017) koji se vezuju za domen trans-membrane glutamat zavisnog jonskog kanala NMDA tipa, gde visoko identični strukturni motif (takozvani "Lurcher domain") ograničava protok jona kroz poru kada je jonski kanal zatvoren ili u deaktiviranom stanju (Karakas and Furukawa, 2014; Lee i saradnici, 2014; Ogden and Traynelis, 2013).
[0007] Alosterni modulatori glutamat-zavisnih jonskih kanala imaju terapeutski potencijal i čak su korisni za zdravlje pojedinaca, u različitim oblastima, kao što su učenje, proces pamćenja, ponašanje, pažnja, osećanja, motoneuronska bolest, periferna senzorna neuropatija i osećaj bola (Cull-Candy S i saradnici, Curr Opin Neurobiol.2001; 11(3):327-35).
[0008] Jedinjenja koja regulišu funkciju NMDA receptora mogu da budu korisna u tretmanu brojnih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, uključujući ali bez ograničenja na bipolarni poremećaj (Martucci L i saradnici, Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21), veliki depresivni poremećaj (Li N i saradnici, Biol Psychiatry.2011; 69(8):754-61), depresiju rezistentnu na tretman (Preskom SH i saradnici J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7) i druge poremećaje ponašanja (uključujući šizofreniju (Grimwood S i saradnici, Neuroreport.
1999; 10(3):461-5), pre- i post-porođajnu depresiju (Weickert CS i saradnici Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), sezonski afektivni poremećaj, i slično; Alzheimer-ovu bolest (Hanson JE i saradnici, Neurobiol Dis.2015; 74:254- 62; Li S i saradnici, J Neurosci.
2011; 31(18):6627-38) i druge demencije (Orgogozo JM i saradnici Stroke 2002, 33: 1834-1839), Parkinson-ovu bolest (Duty S, CNS Drugs.2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K i saradnici, Exp Neurol.2000; 163(1):239-43; Leaver KR i saradnici Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94), Huntington-ovu koreu (Tang TS i saradnici, Proc Natl Acad Sci USA.2005; 102(7):2602-7; Li L i saradnici, J Neurophysiol.2004; 92(5):2738-46), multiple sklerozu (Grasselli G i saradnici, Br J Pharmacol.2013; 168(2):502-17), kognitivno oštećenje (Wang D i saradnici 2014, Expert Opin Ther Targets 2014; 18(10):1121-30), povredu glave (Bullock MR i saradnici, Ann N Y Acad Sci.1999; 890:51-8), povredu kičmene moždine, šlog (Yang Y i saradnici, J Neurosurg.2003; 98(2):397-403), epilepsiju (Naspolini AP i saradnici, Epilepsy Res.2012 Jun; 100(1-2):12-9), poremećaje kretanja (na primer diskineze) (Morissette M i saradnici, Mov Dizord.2006; 21 (1):9-17), različite neurodegenerativne bolesti (na primer amiotrofna lateralna skleroza (Fuller PI i saradnici, Neurosci Lett.2006; 399(1-2):157-61) ili neurodegeneracija povezana sa bakterijskim ili hroničnim infekcijama, glaukom (Naskar R i saradnici Semin Ophthalmol. 1999 Sep;
14(3):152-8), bol (na primer hronični, kancerogeni, post-operativni i neuropatični bol (Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics.2009; 6(4):693-702), dijabetičnu neuropatiju, migrenu (Peeters M i saradnici, J Pharmacol Exp Ther.2007; 321(2):564- 72), cerebralnu ishemiju (Yuan H i saradnici, Neuron.2015; 85(6):1305-18), encefalitis (Dalmau J. i saradnici, Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8.), autizam i poremećaje autističnog spektra (Won H. i saradnici, Nature. 2012; 486(7402):261-5), poremećaje pamćenja i učenja (Tang, Y. P. i saradnici, Nature. 1999; 401(6748):63-9), opsesivno kompulsivni poremećaj (Arnold PD i saradnici, Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9.), hiperaktivni poremećaj (ADHD) (Dorval KM i saradnici, Genes Brain Behav.2007; 6(5):444-52), PTSD (Haller J i saradnici Behav Pharmacol. 2011; 22(2): 113-21; Leaderbrand K i saradnici Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35- 40), tinitus (Guitton MJ and Dudai Y, Neural Plast.2007; 80904; Hu SS i saradnici 2016; 273(2): 325-332), poremećaje sna (kao što su narkolepsija ili preterana dnevna pospanost, patent WO 2009/058261 A1), vertigo i nistagmus (Straube A. i saradnici, Curr Opin Neurol.2005; 18(1):11-4; Starck M i saradnici J Neurol.1997 Jan; 244(1):9-16), anksioznost, autoimune poremećaje kao što je neuropsihijatgrijski sistemski eritematozni lupus (Kowal C i saradnici Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2006; 103, 19854-19859) i bolesti zavisnosti (na primer zavisnost od alkohola, zavisnost od lekova) (Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Dizord.2004; 3(3):169-79.; Shen H i saradnici, Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(48):19407-12).
[0009] Simptomi periferne senzorne neuropatije, uključujući jedan od najistaknutijih simptoma, periferni neuropatični bol (Zilliox LA, 2017), su klinička stanja koja se često viđaju: procenjuje se da su rasprostranjeni u 7% do 10% opšte populacije (van Hecke O i saradnici, 2014). U Sjedinjenim Državama je procenjeno da se samo bolna dijabetična periferna neuropatija javlja kod približno 10 miliona ljudi. Periferna senzorna neuropatija je često rezistentna na tretman što dovodi do nezadovoljstva pacijenata sa tretmanom. Pokazano je da više lekova deluje u lečenju periferne senzorne neuropatije povezane sa dijabetičnom neuropatijom i post-herpetičnom neuralgijom i ovi lekovi se često koriste i za lečenje neuropatičnog bola povezanog sa drugim stanjima. Ovi tretmani često imaju neželjene sporedne efekte i nekontinuirani tretman može da bude problematičan. Važno je da se prepozna da periferna senzorna neuropatija utiče na mnoge aspekte svakodnevnog života i povezana je sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, smanjenjem kvaliteta života, lošim snom i većom anksioznošću i depresijom. U suštini, merenja kvaliteta života ljudi sa hroničnom perifernom senzornom neuropatijom su nizak nivo kao i kod pacijenata sa kliničkom depresijom, bolešću koronarne arterije, skorašnjeg infarkta miokarda ili loše kontrolisanog dijabetes melitusa (Smith BH i saradnici, 2007).
[0010] Američka akademija za neurologiju je objavila vodič za tretman bolne dijabetične neuropatije (Bril V i saradnici, 2011), post-herpetične neuralgije (Dubinsky RM i saradnici, 2004) i trigeminalne neuralgije (Gronseth G i saradnici, 2008). Takođe je objavljeno više drugih vodiča iz klinčke prakse za tretman neuropatičnog bola (Attal N i saradnici, 2010; Moulin D, i saradnici, 2014).
[0011] Senzorna neuropatija je često klasifikovana kao centralna ili periferna, u zavisnosti od mesta lezije koja izaziva simptome. Primeri stanja povezanih sa perifernom senzornom neuropatijom su dijabetična neuropatija, neuropatija povezana sa humanim imunodeficijentnim virusom, periferna neuropatija indukovana hemoterapijom, postherpetična neuralgija, trigeminalna neuralgija, sindrom kompleksnog regionalnog bola, kompresivne mononeuropatije, radikuloneuropatije, inflamatorne neuropatije (akutna i hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija), post-traumatična neuropatija ili neuropatija fantomskog uda.
[0012] Uobičajeno, periferna senzorna neuropatija ima i pozitivne i negativne simptome. Pozitivni simptomi uključuju peckanje ("žmarci"), bockanje, osećaje slične žarenju ili osećaje razdiranja, bol, simptome slične sečenju nožem, simptome povlačenja ili zatezanja, osećaj pečenja ili sagorevanja, bol od strujnog udara. Negativni simptomi uključuju utrnulost, mrtvilo ili osećaj obuvenih čarapa. Neki posebni aspekti periferne senzorne neuropatije uključuju hiperalgeziju (pojačan odgovor na stimulaciju je obično bolan); alodiniju (bol zbog stimulansa koji obično ne izaziva bol); hiperesteziju (povećana osetljivost na stimulaciju); paresteziju (nenormalnu osetljivost ili izazvanu ili spontanu); disesteziju (osećaj nenormalne osetljivosti); hipoesteziju (smanjenje bola u odgovoru na normalni bolni stimulans); analgeziju (gubitak osećaja bola); i anesteziju (gubitak osetljivosti). Smatra se da pozitivni znaci ili simptomi predstavljaju pojačanu aktivnost u nervnim putevima zbog smanjenja praga ili povećanja ekscitabilnosti. Negativni znaci ili simptomi se objašnjavaju kao smanjenje ili izostanak osećaja i nastaju zbog gubitka senzorske funkcije.
[0013] Mada je otkriveno da su neka farmakološka sredstva efikasna u tretmanu simptoma periferne senzorne neuropatije (Finnerup NB i saradnici, 2015), samo jako mali broj pacijenata koji pate od neuropatičnog bola pokazuje potpuni odgovor na terapiju lekom. Za većinu pacijenata, razumno je da očekuju da tretman bol učini podnošljivim. Generalno, 30% smanjenja bola na numeričkoj skali od 11 tačaka se smatra kliničkim značajnim i predstavlja "umereno olakšanje" ili "značajno poboljšanje." Takođe je važno da se prepoznaju i leče komorbiditeti, kao što su anksioznost i depresija, a ciljevi sekundarnog tretmana mogu da uključe poboljšanje sna, unapređenje funkcija i podizanje na viši nivo kvaliteta života. Ovi ciljevi se najbolje postižu kada je farmakološka terapija jedna komponenta multidisciplinarnog pristupa tretmanu.
[0014] Lekovi za neuropatični bol odobreni od US Agencije za hranu i lekove su karbamazepin, duloksetin, pregabalin, gabapentin, topični lidokain i topični kapsaicin.
Tamadol i opioidni analgetici su efikasni kod različitih tipova neuropatičnog bola ali se generalno ne preporučuju kao prva linija tretmana zbog zabrinutosti za bezbednost u toku dugotrajne terapije. Međutim, preporučuju se kao prva linija tretmana kod akutnog neuropatičnog bola, neuropatičnog bola zbog kancera i epizodnih pogoršanja jakog neuropatičnog bola. Upotreba jakih opioida (codein, morfin, oksikodon i fentanil) u tretmanu različitih stanja neuropatičnog bola je kontraverzna i zavod za javno zdravlje je objavio povećan broj smrti povezanih sa prepisivanjem opioida. Ozbiljni rizici od predoziranja, zavisnosti i zloupotrebe koje nose ovi lekovi mogu da nadmaše potencijalne koristi.
[0015] Prema tome, postoji urgentna i važna medicinska potreba za razvojem nove oralnoefikasne terapije za perifernu senzornu neuropatiju i periferni neuropatični bol koja je toksikološki benigna i potencijalno ne dovodi do fenomena zavisnosti i zloupotrebe.
[0016] Takođe postoji važna medicinska potreba za razvojem nove oralno-efikasne terapije za neuropsihijatrijske bolesti, kao što su bolesti opisane u 5-tom izdanju Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dizorders (DSM-5); i za tretman motoneuronskih bolesti, kao što je amiotropna lateralna skleroza.
[0017] Dimiracetam (2,5-dioksohexahidro-1H-pirolo[1,2-a]imidazol - IUPAC naziv: (RS)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion) je derivat bicikličnog 2-pirolidinona i nootropski član racetam familije:
[0018] AU 2012/201853 otkriva upotrebu dimiracetama, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, samog ili zajedno sa drugim aktivnim sastojcima, u proizvodnji medikamenta korisnog za tretman i/ili prevenciju hroničnog bola.
[0019] WO 93/09120 se odnosi na neke procese za izradu određenih kondenzovanih derivata imidazola a posebno za izradu asimetričnih derivata kondenzovanog imidazola.
[0020] US 5,200,406 pokazuje da dimiracetam može da bude koristan u poboljšanju učenja i lečenju teškoća u pamćenju. Jedan primer bolesti koja se tretira sa dimiracetamom je Alzheimer-ova bolest.
[0021] Dimiracetam je prvenstveno otkriven kao kognitivni pojačivač i pokazano je da je sposoban da poboljša učenje i pamćenje kod pacova (Pinza M i saradnici, 1993; EP 3354 83). U jednodoznim studijama na zdravim humanim dobrovoljcima (Torchio L i saradnici, 1995), nađeno je da dimiracetam poboljšava, nasuprot placebu, neka merenja prolaznog pada u kognitivnoj performansi indukovanoj injekcijom skopolamina. Opisane su druge medicinske upotrebe dimiracetama, posebno uključujući njegovu široku efikasnost na modelima neuropatičnog bola kod glodara. Efikasnost dimiracetama u tretmanu neuropatičnog bola različitog porekla je dokumentovana u utvrđenim modelima neuropatičnog bola indukovanog oštećenjem nerava, hemoterapijom ili osteoartritisa indukovanog mono-jodoacetatom (MIA)-(Fariello R i saradnici, 2014); Di Cesare Mannelli L i saradnici, 2015a; Di Cesare Mannelli L i saradnici, 2015b; WO 2008/125674; EP 2857 017 B1, US 2010/0125096; WO 2012/055057). Simptomi neurotoksičnosti indukovani hemoterapijom reaguju na dimiracetam nezavisno od hemoterapeutskog sredstva koje je korišćeno: modeli sa dideoksicitidinom-(ddC-), oksaliplatinom-, vinkristiom-, paklitekselom- i sorafenibom- svi odgovaraju na efekte dimiracetama; a pokazano je da dimiracetam nije efikasan samo u lečenju već takođe u prevenciji simptoma nastalih od primene ovih hemoterapeutskih sredstava. Pojedinačna oralna primena dimiracetama može potpuno, ali prolazno, da vrati hiperalgeziju i alodiniju natrag na nivo zdravstvene kontrole. Sa ponavljajućom oralnom primenom dva puta dnevno, maksimalni efekat postaje kontinuiran, bez znakova tahifilakse, ili tolerisan, uprkos smanjenju doze ili povećanju inter-doznog intervala u odnosu na oralnu primenu jedanput dnevno. Osim toga, efekti dimiracetama su specifični u zavisnosti od bolesti: u modelu unilateralnog hroničnog konstriktivnog oštećenja (CCI), kada se kod pacova razvija stanje perifernog neuropatičnog bola u jednom zadnjem udu podvrgnutom hirurški ubačenoj ligaturi oko skiatičnog nerva, ali ne i u drugom udu podvrgnutom lažnoj operaciji, jedna oralna doza dimiracetama smanjuje odgovor na bol samo u udu sa ligatiranim nervom, bez izazivanja algezije ili alodinije u lažno-operisanom udu; ovaj profil je izrazito različit od efekata, na primer, opijata, koji deluju na oba uda u ovom modelu (Christensen D i saradnici, 1998).
[0022] Mehanizam farmakološkog delovanja dimiracetama je bio istražen korišćenjem sinaptozomalnih priprema hipokampusa i kičmene moždine. Ovo ispitivanje je namenjeno da farmakološki imitira fiziološki proces glutamatom izazvanog oslobađanja glutamata; njegov pH-, Zn<2+>- i osetljivosti na ifenprodil ukazuju na uključenost NMDA-receptor izooblika koji sadrži pH-senzitivne GluN1 i GluN2A subjedinice (Fariello i saradnici, 2014). Inhibicija signalizacije glutamata je utvrđena osnova za prevenciju ili tretman neuropatičnog bola (Latremoliere and Woolf, 2009). U kičmenoj moždini, na čvoru gde dovodni periferni nervi čine svoju prvu i jedinu sinaptičku vezu sa interneuronima centralnog nervnog sistema (Marieb, Wilhelm and Mallat, 2017), glutamatom-indukovano oslobađanje glutamata je komponenta za stimulaciju ili "senzitizaciju" signalizacije nastale iz oštećenog perifernog nerva (Latremolier and Woolf, 2009).
[0023] U sinaptozomalnim preparatima hipokampusa, dimiracetam je umereno potentni inhibitor sa IC50od približno 3 µM za inhibiciju NMDA-plus-glicinom izazvanog oslobađanja [<3>H]-D-aspartata prethodno unesenog u sinaptozomalni preparat. Međutim, u sinaptozomalnim preparatima kičmene moždine, dimiracetam je mnogo potentniji, sa IC50od približno 20 nM za inhibiciju oslobađanja NMDA-plus-glicinom izazvanog [<3>H]-D-aspartat (Fariello R i saradnici, 2014).
[0024] Sposobnost dimiracetama da oslobodi glutamatom izazvani glutamat u kičmenoj moždini ističe njegovu korist u prevenciji ili tretmanu periferne senzorne neuropatije; drugi mehanizmi u mozgu mogu da istaknu njegovu efikasnost u tretmanu depresije kod pacova (Fariello i saradnici, 2011; WO 2015/010217); i njegovu efikasnost u modelima skopolaminom-indukovanog kognitivnog poremećaja kod pacova i ljudi (Pinza i saradnici, 1993).
[0025] Dimiracetam je asimetrično jedinjenje sa jednim stereocentrom, ali je podvrgnut kliničkom razvoju kao racematna smeša njegovih (R)- i (S)-enantiomera. Ovo je urađeno čak iako je (R)-dimiracetam mnogo aktivniji enantiomer (WO 2008/125674), zbog toga što je nađeno da je racemat dimiracetama čak više potentan nego svaki pojedinačni enantiomer. Na primer, kod pacova prethodno tretiranih sa 2’,3’-dideoksicitidinom (ddC, zalcitabin), pojedinačna oralna doza (R)-dimiracetama dovodi do delimičnog efikasnog odgovora, dok (S)-enantiomer dovodi do slabijeg odgovora nego odgovarajuća doza (R)-enantiomera. Sa druge strane, racematni dimiracetam daje superiorni odgovor u poređenju ili samo sa (R)- ili (S)-dimiracetamom (WO 2008/125674). Ovaj redosled potencije (S)-, (R)-, i racemata je takođe uočen u delovanju dimiracetama na ponovnu MIA-indukovanu hiperalgeziju (WO 2008/125674).
Kratak sadržaj
[0026] Iznenađujuće i neočekivano je nađeno da kompozicije (R)- i (S)-enantiomera dimiracetama koje imaju enantiomerni višak (ee) (R)-dimiracetama (1) veći ili jednak sa 30% a manji od ili jednak sa 60% ispoljavaju veću farmakološku potenciju nego odgovarajući pojedinačni enantiomeri ili čak nego racemat i na taj način obezbeđuje sinergistički efekat koji nije mogao da se predvidi na osnovu potencije pojedinačnih enantiomera ili racemata. Ove kompozicije preferirano inhibiraju NMDA plus glicinom izazvano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz spinalnih sinaptozoma pacova za najmanje približno 40%, preferirano najmanje približno 45%, u koncentraciji od približno 10 nM.
[0027] Prema tome, iznenađujuće i neočekivano je nađeno da preferirana inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 33% (odgovara odnosu 2:1 (R):(S) dimiracetam enantiomera) inhibira NMDA plus glicinom-izazvano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz spinalnih sinaptozoma pacova za približno 50% u koncentraciji od 10 nM (Slika 1A, Tabela 1). Druga preferirana inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% (odgovara odnosu 3:1 (R):(S) dimiracetam enantiomera) čak inhibira NMDA plus glicinom-izazvano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz spinalnih sinaptozoma pacova za 52% u koncentraciji od 1 nM (Slika 1B, Tabela 1). Kao poređenje, racematni dimiracetam inhibira NMDA plus glicinom-izazvano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz spinalnih sinaptozoma pacova za 36% u koncentraciji od 10 nM, što odgovara utvrđenoj IC50od15 nM (Slika 1C; Tabela 1); (R)-dimiracetam ima utvrđenu IC50od 123 nM (SLIKA 1D); a (S)-dimiracetam ima utvrđenu IC50od 418 nM (SLIKA 1E).
[0028] Ovi iznenađujući rezultati su potvrđeni u drugim različitim modelima perifernog neuropatičnog bola kod pacova, kao što su model MIA indukovanog artritisa kolena ili model neuropatičnog bola indukovanog oksaliplatinom. Prema tome, inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama su mnogo efikasnije od racematne smeše dimiracetama u smanjenju perifernog neuropatičnog bola u testu pritiska na šapu nakon primene natrijum monojodoacetata (MIA; SLIKA 2), ili u prevenciji oksaliplatinom indukovanog perifernog neuropatičnog bola (SLIKA 3). Inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama su takođe mnogo efikasnije od kompozicija u kojima je prisutan višak (S)-enantiomera dimiracetama (SLIKA 2).
[0029] Prema tome, inventivne kompozicije (R)- i (S)-enantiomera dimiracetama koje imaju
1
enantiomerni višak (ee) (R)-dimiracetama veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa 60% su farmakološki mnogo efikasnije u datoj dozi u poređenju ili samo sa čistim enantiomerima ili sa racematnim dimiracetamom. Izraz racematni dimiracetam se odnosi na smešu težinski 1:1 (R)- i (S)-enantiomera, koja na taj način ima enantiomerni višak (ee) (R)-dimiracetama od 0%. Prema tome, efekat povezan sa ovim pronalaskom je sinergistički efekat koji je iznenađujuće nastao iz specifičnog opsega odnosa između (R)-dimiracetama i (S)-dimiracetama.
[0030] Mada su vremenski profili koncentracije u plazmi pacova nakon oralne primene ili (R)- ili (S)-dimiracetama identični, a (R)- i (S)-enantiomeri ne prelaze jedan u drugi in vivo (SLIKA 4A i SLIKA 4B, tim redom), karakteristike inventivnih kompozicija enantiomera se ne objašnjavaju farmakokinetikom ili metabolizmom enantiomera. Činjenica da su i (R)- i (S)-enantiomeri pojedinačno efikasni (mada sa različitom potencijom) i da je njihova farmakološka potencija veća kada se kombinuju u odgovarajućem odnosu nego što je potenija racemata, pokazuje da sa racematnim dimiracetamom dele isti farmakološki mehanizam i da su pogodni za tretman istih medicinskih indikacija. Prema tome, inventivne kompozicije su korisne i mogu da se koriste za tretman i/ili prevenciju velikog broja bolesti i poremećaja kako je detaljno dato u opisima. Bolesti ili poremećaji su obično i preferirano izabrani od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napadi, depresija ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti, kao što je amiotrofna lateralna skleroza. Još povoljnije, bolest ili poremećaj je obično izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola; napada; depresije; ili kognitivnog poremećaja.
[0031] U prvom aspektu, pronalazak daje kompoziciju koja uključuje (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5- a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1 ,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)),
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate i ko-kristale,
pri čemu je enantiomerni višak (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) jednak sa ili veći od 30% a manji ili jednak sa 60%.
[0032] Jedan specifičan primer ovakve kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom je neracematna smeša 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona (dimiracetama) i njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili ko-kristala, pri čemu navedena ne-racematna smeša uključuje (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol- 2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)) u enantiomernom višku (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) većem od ili jednakom sa 30% a manjim od ili jednakim sa 60%.
[0033] U narednom aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kompoziciju iz ovog pronalaska, na primer ne-raematnu smešu iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0034] Ovde je otkriven komplet delova koji uključuje (R)-dimiracetam (1) i (S)-dimiracetam (2) i uputstva za kombinaciju (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) da se dobije enantiomerni višak (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) jednak sa ili veći od 30% i manji od ili jednak sa 60%. U ovom aspektu, primenjuju se isti preferirani opsezi enantiomernog viška (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) i enantiomerni odnosi (R)-dimiracetama (1) prema (S)-dimiracetamu (2) kako je ovde dato u vezi sa kompozicijom.
[0035] U još jednom aspektu, pronalazak daje kompoziciju iz pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu kao medikament.
[0036] U još jednom aspektu, pronalazak daje kompoziciju iz pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napadi, depresija ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti, kao što je amiotrofna lateralna skleroza.
[0037] Ovde je otkriven postupak za tretman i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja kod životinja, preferirano ljudi, pri čemu je bolest ili poremećaj obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napadi, depresija ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti, kao što je amiotrofna lateralna skleroza, pri čemu ovaj postupak uključuje primenu kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska na životinjama, preferirano na ljudima.
[0038] U još jednom aspektu, pronalazak daje upotrebu kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska u proizvodnji medikamenta za tretman i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napadi, depresija ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti, kao što je amiotrofna lateralna skleroza.
[0039] U još jednom aspektu, pronalazak daje elemente za proizvodnju koji uključuju kompoziciju iz pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska, kontejner ili ambalažu i pisani opis i uputstvo za primenu kao što je uputstvo za korisnika.
[0040] Treba da se razume da kompozicija iz ove prijave obuhvata ne-racematnu smešu iz ovog pronalaska, tako da se bilo šta što se odnosi na kompoziciju iz ovog pronalaska takođe podrazumeva kao referenca za ne-racematnu smešu iz ovog pronalaska.
[0041] Drugi aspekti i ostvarenja ovog pronalaska će postati očigledni iz daljeg opisa.
Opis slika
[0042]
SLIKA 1A: efekti povećanja molarnih koncentracija inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 33.3% (što odgovara odnosu 2:1 (R):(S)) na NMDA (10 µM) plus glicinom- (1 µM) stimulisano oslobađanje [<3>H]-D-Asp iz prethodnonadraženih sinaptozoma kičmene moždine.
SLIKA 1B: efekti povećanja molarnih koncentracija inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% (što odgovara odnosu 3:1 (R):(S)) na NMDA (10 µM) plus glicinom- (1 µM) stimulisano oslobađanje [<3>H]-D-Asp iz prethodnonadraženih sinaptozoma kičmene moždine.
1
SLIKA 1C: efekti povećavanja molarnih koncentracija dimiracetamnog racemata na NMDA (10 mM) plus glicinom- (1 µM) stimulisano oslobađanje [<3>H]-D-Asp iz prethodno-nadraženih sinaptozoma kičmene moždine.
SLIKA 1D: efekti povećavanja molarnih koncentracija (R)-dimiracetama na NMDA (10 mM) plus glicinom- (1 µM) stimulisano oslobađanje [<3>H]-D-Asp iz prethodno-nadraženih sinaptozoma kičmene moždine.
SLIKA 1E: efekti povećavanja molarnih koncentracija (S)-dimiracetama na NMDA (10 mM) plus glicinom- (1 µM) stimulisano oslobađanje [<3>H]-D-Asp iz prethodno-nadraženih sinaptozoma kičmene moždine. Na Slikama 1A-E, rezultati su iskazani kao % povećanja bazalnog oslobađanja, a rezultati su proseci ± S.E.M. iz 6 eksperimenata koji su izvršeni u triplikatu.
SLIKA 2: antihiperalgezični efekat jedne doze inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% (što odgovara odnosu od 3:1 (R):(S) enantiomera) u poređenju sa dimiracetamnim racematom i kompozicijom sa viškom (S)-enantiomera dimiracetama u odnosu 1:3 (R):(S) u modelu MIA-indukovanom osteoartritisu kod pacova. Prag bola je procenjen pomoću Randall & Selitto analgenizatora. Rezultati su iskazani u gramima i svaka vrednost predstavlja prosek ± S.E.M. za 20 pacova. **: P < 0.01 u odnosu na MIA sa vehikulumom.
SLIKA 3: efekat ponovljene oralne primene inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% (što odgovara odnosu od 3:1 (R):(S) enantiomera) i dimiracetamnog racemata na oksaliplatinom indukovanu mehaničku hiperalgeziju. Prag bola je procenjen pomoću Randall & Selitto analgenizatora pre jutarnje primene a svaka vrednost predstavlja prosek iskazan u gramima i svaka vrednost predstavlja prosek ± S.E.M. za 6 pacova. *P<0.05 i **P<0.01 i u odnosu na životinje tretirane oksaliplatinom vehikulumom; °P<0.05 i °°P<0.01 u odnosu na oksaliplatin dimiracetam 15 mg/kg; #P<0.05 i ##P<0.01 u odnosu oksaliplatin dimiracetam 50 mg/kg.
SLIKA 4A: Poređenje vremenskih profila koncentracije u plazmi (R)-enantiomera nakon oralne primene (R)-dimiracetama (75 mg/kg) i nakon oralne primene racematnog dimiracetama (150 mg/kg)
SLIKA 4B: poređenje vremenskog profila koncentracije u plazmi (S)-enantiomera nakon oralne primene (S)-dimiracetama (2) (75 mg/kg) i nakon oralne primene racematnog dimiracetama (150 mg/kg). Slike 4A i 4B pokazuju da in vivo farmakološka superiornost inventivnih kompozicija ne može da se pripiše farmakokinetičkim razlikama.
SLIKA 5: inhibicija oslobađanja NMDA+glicin-indukovanog [<3>H]-D-aspartata (kvadrati) racematnim dimiracetamom (kružići) i pet različitih enantiomernih smeša (kružići sa odnosom R i S od 2:1 do 4:1). Ovi rezultati su dobijeni u Primeru 5.
SLIKA 6: test pasivnog izbegavanja. Enantiomerne smeše dimiracetama sa tri različita odnosa R:S (1:1, 2:1 i 3:1) su primenjene oralno u količini od 3, 10 ili 30 mg/kg, 30 min pre trening testa na dan 1. Skopolamin (1.5 mg/kg i.p.) je injektovan neposredno nakon kazne na dan 1. Vreme latencije zabeleženo u toku trajanja treninga je bilo uporedivo za sve grupe (približno 15 s). Na dan 2, izvedena je sesija zadržavanja a vreme latencije je zabeleženo u barima. Rezultati su iskazani kao prosek ± S.E.M. za 12 miševa ispitivanih u 2 različite eksperimentalne grupe. ##P<0.01 u odnosu na vehikulum vehikulum (vehikulum); *P<0.05 i **P<0.01 u odnosu na skopolamin vehikulum (skopolamin).
SLIKA 7: test forsiranog plivanja. Enantiomerne smeše dimiracetama sa tri različita odnosa R:S (1:1, 2:1 i 3:1) su primenjene oralno u količini od 10, 30 ili 100 mg/kg, 25 min pre testa. Miševi su stavljeni u staklene cilindre sa vodom u toku 6 minuta, a trajanje mobilnosti je beleženo u toku poslednja 4 min. Rezultati su iskazani kao prosek ± S.E.M. za 12 miševa ispitivanih u 2 različite eksperimentalne grupe. *P<0.05 i **P<0.01 prema vehikulum vehikulum (vehikulum) (što ukazuje da su životinje tretirane sa vehikulumom umesto skopolaminom i odmah zatim ponovo tretirane sa vehikulumom umesto test jedinjenjem).
Detaljan opis
[0043] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni nazivi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja kako je obično poznato stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici kojoj pripada ovaj pronalazak.
[0044] Izraz "približno" kada se koristi da okarakteriše enantiomerni višak označava ±4% u odnosu na datu numeričku vrednost, ukoliko nije drugačije navedeno. U svakom od ostvarenja pronalaska, "približno" može da bude izbrisano.
[0045] Izraz "preferirano" se koristi da opiše karakteristike ili ostvarenja koja nisu zahtevana u ovom pronalasku ali mogu da dovedu do unapređenja tehničkih efekata i zbog toga su poželjna ali ne neophodna.
[0046] U vezi sa ovde navedenim numeričkim vrednostima, ukoliko nije eksplicitno drugačije navedeno, mesto poslednje decimale numeričke vrednosti preferirano pokazuje njegov stepen tačnosti. Prema tome, ukoliko nisu date druge granice greške, maksimalna granica je
1
preferirano konstatovana zaokruživanjem na zadnjoj decimali. Prema tome, vrednost od 2.5 preferirano ima granicu greške od 2.45 do 2.54.
[0047] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje u određenom odnosu uključuju (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7atetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)). Jasno je da naziv "kompozicija" ne zahteva da (R)-dimiracetam (1) i (S)-dimiracetam (2) moraju da budu izmešani. Oni mogu da budu formulisani zajedno ili odvojeno i da se primenjuju istovremeno ili po redu, pod uslovom da je kod subjekta koji se tretira dostignut odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) kako se traži ovim pronalaskom. Preferirano, inventivna kompozicija je smeša (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), ali inventivna kompozicija može takođe da obuhvati kombinaciju jednog ili više članova koji sadrže (R)-dimiracetam (1) i jedan ili više članova koji sadrže (S)-dimiracetam (2), ili kombinaciju jednog ili više članova koji sadrže (R)-dimiracetam (1) i jedan ili više članova koji sadrže racematni dimiracetam.
[0048] Pored toga, dimiracetam koji se nalazi u kompoziciji iz ovog pronalaska treba da bude prisutan u ukupnom opsegu odnosa (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), alternativno predstavljen kao enantiomerni višak (R)-dimiracetama (1), kako se traži u ovom pronalasku. Drugim rečima, protiv suštine ovog pronalaska je da teoretski podeli kompoziciju koja sadrži jednake količine (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) u komponentu koja sadrži višak (R)-dimiracetama (1) i drugu komponentu koja sadrži višak (S)-dimiracetama (2). Prema tome, u bilo kom fizičkom obliku da je kompozicija iz ovog pronalaska, kompozicija iz ovog pronalaska kao celina treba da ispuni zahteve u vezi sa opsegom odnosa (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), alternativno predstavljenih kao enantiomerni višak (R)-dimiracetama (1). Razumljivo je da su odnosi (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), alternativno izraženi kao enantiomerni višak (R)-dimiracetama (1), zasnovani na statistički značajnom broju molekula dimiracetama, koji obično prevazilazi 1000 molekula dimiracetama. U ovom pronalasku, relativne količne (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) su izražene kao odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) ili kao enantiomerni višak (R)-dimiracetama (1).
[0049] Razumljivo je da se "odnos" (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), kako se ovde koristi, odnosi na težinski odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), ukoliko nije eksplicitno drugačije navedeno. Ukoliko se koriste solvati (R)-dimiracetama (1) i/ili (S)-dimiracetama (2), u ovoj računici se odbacuje rastvarač. Drugim rečima, odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) se izračunava na sledeći način:
1
Odnos (R)-dimiracetama (1) i količina /R)-dimiracetama (1) težinski
=
(S)-dimiracetama (2) količina (S)-dimiracetama (2) težinski
[0050] Kao što je stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznato, odnos jedinjenja koja se razlikuju samo po asimetričnosti, kao u slučaju (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), može da se odredi brojnim načinima poznatim u tehnici, uključujući ali bez ograničenja na hromatografiju koja koristi asimetričnu podršku, polarimetrijsko merenje rotacije polarizacionog svetla, nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju upotrebom asimetričnih reagenasa za promene, ili derivatizaciju jedinjenja upotrebom asimetričnog jedinjenja kao što je Mosher-ova kiselina nakon hromatografije ili nuklearne magnetne rezonantne spektroskopije. Enantiomeri mogu dalje da se izoluju iz smeša postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, uključujući asimetričnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC) i direktnu frakcionu kristalizaciju racemata, to jest, dimiracetama, tehnikama asimetrične ko-kristalizacije koja koristi formiranje specifičnih interakcija vodoničnih veza prisutnih u ko-kristalima (videti Springuel GR, i saradnici, 2012; i US Patent 6,570,036). Korisni partneri ko-kristalizacije uključuju enantiomere mandelatne kiseline, malatne kiseline, vinske kiseline i njihovih derivata; ili enantiomeri mogu da se izrade asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Eliel and Wilen, 1994.
[0051] Odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) (koji može takođe da se označi kao asimetrična čistoća) inventivne kompozicije kao što je ne-racematna smeša, može takođe da se izrazi kao njihov enantiomerni višak (ee), obično i preferirano kako je određeno asimetričnom HPLC (za detalje videti Primere) i izračuna preko jednačine:
ee = (AR– AS)/(AR+ AS) x 100%
gde je ARoblast pika (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, to jest (R)-enantiomera (1) dimiracetama, u HPLC hromatogramu rastvora uzorka a ASje oblast pika (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, to jest (S)-enantiomera (2) dimiracetama, u HPLC hromatogramu rastvora uzorka.
[0052] U vezi sa ovim, zabeleženo je da, mada je prethodno pomenuta asimetrična "čistoća", suština ovog pronalaska nije da postigne visoku asimetričnu čistoću (R)-dimiracetama (1) ili (S)-dimiracetama (2). Nasuprot tome, suština ovog pronalaska je da određeni opseg odnosa
1
između (R)-dimiracetama (1) ili (S)-dimiracetama (2) dovede do određenog sinergističkog efekta. Nasuprot slučaju u kome samo treba da se poboljša čistoća jedinjenja, to jest, kada je poznat cilj, to jest da se dobije jedno specifično jedinjenje u idealnoj čistoći od 100%, ovaj pronalazak se zasniva na prethodno nepoznatom odnosu dva jedinjenja, to jest (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2).
[0053] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" pokazuje da jedinjenje ili kompozicija, obično i preferirano solvati, ko-kristali ili nosači, moraju da budu hemijski ili toksikološki kompatibilni sa drugim sastojcima, obično i preferirano sa inventivnom kompozicijom, kada se ona obično i preferirano koristi u formulaciji ili kada se obično i preferirano koristi za lečenje životinja, preferirano ljudi. Preferirano, naziv "farmaceutski prihvatljiv" pokazuje da jedinjenje ili kompozicija, obično i preferirano solvati, ko-kristali ili nosač, moraju da budu hemijski i toksikološki kompatibilni sa drugim sastojcima, obično i preferirano sa inventivnom kompozicijom, kada se ona obično i preferirano koristi u formulaciji ili kada se obično i preferirano koristi za lečenje životinja, preferirano ljudi. Poznato je da farmaceutske kompozicije mogu da se formulišu tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što su tehnike objavljene u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd edition.
[0054] "Solvat" se odnosi na asocijaciju ili kompleks jedne ili više molekule rastvarača i ili (R) enantiomera (1) dimiracetama ili (S)-enantiomera (2) dimiracetama. Primeri rastvarača koji formiraju solvate uključuju, ali bez ograničenja na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin. Izraz "hidrat" se odnosi na kompleks u kome je molekula rastvarača voda.
[0055] "Ko-kristal" se odnosi na kristalnu strukturu koja sadrži najmanje dva različita jedinjenja koja su u čvrstom stanju u svom čistom obliku pod uslovima sredine. Najmanje dva različita jedinjenja mogu da uključe (R)-dimiracetam (1) i/ili (S)-dimiracetam (2) i/ili bilo koje druge komponente kompozicije ili podloge farmaceutske kompozicije. Ko-kristali su izrađeni od neutralnih molekulskih vrsta i sve vrste zadržavaju neutralnost nakon kristalizacije; a dalje, obično i preferirano, to su kristalni materijali sa dve homogene faze gde su dva ili više jedinjenja koja ga izrađuju prisutna u različitom stehiometrijskom odnosu. Videti na primer, Wang Y and Chen A, 2013; i Springuel GR, i saradnici, 2012; i US Patent 6,570,036. Razumljivo je da (R)-dimiracetam (1) i/ili (S)-dimiracetam (2) mogu da budu u obliku bilo kog polimorfa. Različiti ko-kristali i tehnike za izradu ovakvih ko-kristala su opisane u RSC Drug Discovery, Pharmaceutical Salts and Co-crystals, publikovani 2012., od
1
strane Royal Society of Chemistry and edited by Johan Wouters and Luc Quéré, posebno u odeljcima 15 i 16. Preferirani primeri formiranih ko-kristala su primeri otkriveni u Tabeli 16.1 ove reference. Čak još poželjniji ko-kristali uključuju ko-kristale α-hidroksi kiselina, α-keto kiselina i/ili α-keto amida sa dimiracetam enantiomerima u (R) do (S)-odnosima kako je ovde otkriveno. U primere α-hidroksi kiselina spadaju atromlečna kiselina, benzilinska kiselina, 4-hloromandelinska kiselina, limunska kiselina, 3,4-dihidroksimandelinska kiselina, etil piruvat, galakturonska kiselina, glukonolakton, glukuronska kiselina, glukuronolakton, glikolna kiselina, 2-hidroksibutanoatna kiselina, 2-hidroksipentanoatna kiselina, 2-hidroksiheksanoatna kiselina, 2-hidroksiheptanoatna kiselina, 2-hidroksikaprilna kiselina, 2-hidroksinonanska kiselina, 2-hidroksidekanoatna kiselina, 2-hidroksiundekanoatna kiselina, 4-hidroksimandelinska kiselina, 3-hidroksi-4-metoksimandelinska kiselina, 4- hidroksi-3-metoksimandelinska kiselina, α-hidroksiarahidonska kiselina, α-hidroksibuterna kiselina, αhidroksiizobuterna kiselina, α-hidroksilaurinska kiselina, α-hidroksimiristinska kiselina, αhidroksipalmitinska kiselina, α-hidroksistearinska kiselina, 3-(2’-hidroksifenil)mlečna kiselina, 3-(4’-hidroksifenil)mlečna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, metilmlečna kiselina, metilpiruvat, galaktarinska kiselina, α-fenilsirćetnu kiselinu, αfenilpiruvinska kiselina, piruvinska kiselina, saharinska kiselina, vinska kiselina i tartronska kiselina. U primere α-keto kiselina spadaju 2-ketoetanoatna kiselina (glioksilna kiselina), metil 2-ketoetanoat, 2-ketopropanoatna kiselina (piruvinska kiselina), metil 2-ketopropanoat (metil piruvat), etil 2-ketopropanoat (etil piruvat), propil 2-ketopropanoat (propil piruvat), 2-fenil-2-ketoetanoatna kiselina (benzoilmravlja kiselina), metil 2-fenil-2-ketoetanoat (metil benzoilformat), etil 2-fenil-2-ketoetanoat (etil benzoilformat), 3-fenil-2-ketopropanoatna kiselina (fenilpiruvinska kiselina), metil 3-fenil-2-ketopropanoat (metil fenilpiruvat), etil 3-fenil-2-ketopropanoat (etil henilpiruvat), 2-ketobutanoatna kiselina, 2-ketopentanoatna kiselina, 2-ketoheksanoatna kiselina, 2-ketoheptanoatna kiselina, 2-ketooktanoatna kiselina, 2-ketododekanoatna kiselina i metil 2-ketooktanoat. U primere α-keto amida spadaju bilo koja jedinjenja koja mogu da se dobiju reakcijom bilo kog od prethodnih primera α-keto kiselina sa primarnim ili sekundarnim aminima.
[0056] U prvom aspektu, pronalazak daje kompoziciju koja uključuje (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)),
1
i/ili njihve farmaceutski prihvatljive solvate i njihove ko-kristale,
pri čemu je enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) jednak sa ili veći od 30% i manji od ili jednak sa 60%. Ova kompozicija, kao i bilo koje druge kompozicije i farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom preferirano inhibiraju NMDA plus glicinom izazvano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz sinaptozoma kičmene moždine pacova za najmanje približno 36%, preferirano najmanje približno 40%, još poželjnije najmanje približno 45%, čak još poželjnije približno 50%, u koncentraciji od približno 10 nM. Ispitivanje za merenje ovog parametra je dato u Primeru 5.
[0057] Jedan primer ovakve kompozicije je ne-racematna smeša 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol- 2,5-diona i njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili ko-kristala, pri čemu navedena ne-racematna smeša uključuje (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)) u enantiomernom višku (ee) navedenog (R)-dimiracetama 1 većem od ili jednakom sa 30% a manjem od ili jednakim sa 60%.
[0058] Uobičajeno, preferirane su ne-solvatisane ili ne-ko-kristalisane kompozicije. Dalje su preferirane ne-solvatisane i ne-ko-kristalisane kompozicije.
[0059] Prema tome, u narednom aspektu, pronalazak daje kompoziciju 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, pri čemu navedena kompozicija uključuje (R)-3,6,7,7atetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)) u enantiomernom višku (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) većem od i jednakim sa 30% i manjim od ili jednakim sa 60%.
2
[0060] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa približno 54%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa 54%.
[0061] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 33% i manji od ili jednak sa približno 54%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 33% i manji od ili jednak sa 54%.
[0062] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa približno 53%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa 53%.
[0063] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 33% i manji od ili jednak sa približno 53%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 33% i manji od ili jednak sa 53%.
[0064] Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 33% i manji od ili jednak sa približno 50%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 33% i manji od ili jednak sa 50%.
[0065] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 30% i manji od ili jednak sa približno 50%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 30% i manji od ili jednak sa 50%.
[0066] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 35% i manji od ili jednak sa približno 54% a preferirano manji od ili jednak sa približno 53%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 35% i manji od ili jednak sa 54%, a preferirano manji od ili jednak sa 53%.
[0067] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 40% i manji od ili jednak sa približno 54% a preferirano manji od ili jednak sa približno 53%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 40% i manji od ili jednak sa 54%, a preferirano manji od ili jednak sa 53%.
[0068] Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa približno 45% i manji od ili jednak sa približno 54% a preferirano manji od ili jednak sa približno 53%. Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je veći od ili jednak sa 45% i manji od ili jednak sa 54%, a preferirano manji od ili jednak sa 53%.
[0069] Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je izabran od približno 33%, približno 35%, približno 37%, približno 39%, približno 41%, približno 43%, približno 45%, približno 47% približno 50% i približno 53%. Još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je izabran od 33%, 35%, 37%, 39%, 41%, 43%, 45%, 47%, 50% i 53%.
[0070] Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je izabran od približno 50%.
[0071] Čak još poželjnije, navedeni enantiomerni višak (ee) datog (R)-dimiracetama (1) je 50%.
[0072] Kako je stručnjaku sa iskustvom poznato, umesto enantiomernog viška, može da se koristi odnos (R)-dimiracetama (1) prema (S)-dimiracetamu (2). Preferirani opsezi za odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) su 2:1 do 3.5:1, preferirano 2:1 do 3.3:1, Još poželjnije 2.0:1.0 do 3.3:1.0, čak još poželjnije 2.00:1.00 do 3.30:1.00. Naredni preferirani opsezi su 2.0:1.0 do 3.25:1.0, 2.00:1.00 do 3.25:1.00, 2:1 do 3:1, 2.0:1.0 do 3.0:1.0 i 2.00:1.00 do 3.00:1.00. Naredni preferirani opsezi uključuju 2.3:1 do 3.3:1, 2.6:1 do 3.3:1, 2.7:1 do 3.2:1, 2.8:1 do 3.2:1, 2.9:1 do 3.1:1 kao i 3:1 i 3.0:1.0. Drugi preferirani opsezi uključuju 2.1:1 do 2.9:1, 2.2:1 do 2.8:1, 2.3:1 do 2.7:1, 2.4:1 do 2.6:1, kao i 2.5:1 i 2.5:1.0.
[0073] U narednom aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kompoziciju iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0074] Ovde je otkriven komplet delova koji uključuje (R)-dimiracetam (1) i (S)-dimiracetam (2) i uputstvo za kombinovanje (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) da se dobije enantiomerni višak (ee) navedenog (R)-dimiracetama (1) jednak sa ili veći od 30% i manji od ili jednak sa 60%. Dalje, razumljivo je da komplet može alternativno da se koristi, kad god je opisana upotreba kompozicije iz ovog pronalaska. Stručnjak sa iskustvom će da razume da komponente kompleta mogu da se kombinuju pre primene, kada je to poželjno ili komponente kompleta mogu da se primene odvojeno. U ovom drugom slučaju, komponente kompleta se obično primenjuju u vremenskom rasponu najduže od 30 min kako bi se postigao efekat iz ovog pronalaska.
[0075] U još jednom aspektu, pronalazak daje kompoziciju iz ovog pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu kao medikament.
[0076] U još jednom aspektu, pronalazak daje kompoziciju iz pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u tretmanu ili prevenciji velikog broja bolesti i poremećaja kao što je navedeno u daljem tekstu:
a) za prevenciju ili tretman pozitivnih simptoma periferne neuropatije, uključujući osećaj hladnoće, osećaje trnjenja, paljenja ili bockanja, kao što su osećaji povezani sa hemoterapijom, antiblastičnom terapijom, virusnom infekcijom i virusnim tretmanom, postherpetičnom neuralgijom, osteonekrozom, trigeminalnom neuralgijom ili dijabetičnom perifernom neuropatijom, uključujući primarnu alodiniju, sekundarnu alodiniju ili druge bolove i neprijatnosti povezane sa osetljivošću kičmene moždine ili viših struktura mozga ili puteva neurona;
b) za prevenciju ili tretman bola, uključujući bol kostiju i zglobova, osteonekrotični bol, bol ponavljajućih pokreta, dentalni bol, dismenorealni bol, kancerni bol, miofascijalni bol, hirurški bol, preoperativni bol i sindrome post-hirurškog bola kao što su sindrom nakon mastektomije, sindrom nakon toraktomije ili bol patrljka, kao i bol povezan sa anginom, neuroma bol, sindrom kompleksa regionalnog bola, hronični karlični bol i hronični bol donjeg dela leđa;
c) za prevenciju ili tretman inflamatornog bola, kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatske bolesti, hronični artritični bol i povezane neuralgije, teno-sinovitis i giht;
d) za prevenciju ili tretman neuropatičnog bola, kao što su bol indukovan hemoterapijom, bol nakon traumatične povrede, bol nakon loma, bolna traumatična mononeuropatija, bolna polineuropatija, bol nastao od povrede kičme, lumbaga, nagnječenja ili uklještenja nerva, sakralni bol, trigeminalna neuralgija, migrena i migrenozna glavobolja, post-herpetična neuralgija, bol fantomskog uda, post-herpetični bol, dijabetična neuropatija, sindrom centralnog bola izazvan lezijom na bilo kom nivou perifernog nervnog sistema;
e) za prevenciju ili tretman neuropsihijatrijskih poremećaja. U primere neuropsihijatrijskih
2
poremećaja spadaju šizofrenija, psihoze koje uključuju šizofreniju, šizofreni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzionalni poremećaj, kratak psihotični poremećaj, poremećaj povezan sa supstancama, paranoidna šizofrenija, disorganizovana šizofrenija, katatonična šizofrenija ili nediferencirana šizofrenija, psihotični poremećaj indukovan susptancama, poremećaji povezani sa supstancama i adiktivna ponašanja;
f) epilepsiju i druge napade, i fokalne i generalizovane;
g) gojaznost i druge poremećaje ishrane povezane sa prekomernim unosom hrane, bulumija nervoza;
h) cerebralnih deficita nakon šloga, edema mozga, cerebralne ishemije, cerebralne hemoragije, neurodegenerativnih bolesti, operacije srčanog bajpasa i graftinga, perinatalne hipoksije, zastoja rada srca i hipoglikemičnog cerebralnog oštećenja;
i) poremećaja spavanja kao što su insomnija, narkolepsija ili poremećaj nemirnih nogu;
j) anksioznih poremećaja, kao što su afektivni poremećaj, napadi panike, panični poremećaj, poremećaj akutnog stresa, agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivnokompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatičnog stresa, poremećaj anksioznosti razdvajanja, socijalna fobija, specifična fobija, anksiozni poremećaj indukovan supstancama;
k) poremećaja raspoloženja, kao što su depresija, anhedonija, unipolarna depresija, bipolarni poremećaj, psihotična depresija;
l) zavisnosti od supstance, zavisnosti od lekova, tolerancije, zavisnosti ili skidanja sa supstanci uključujući alkohol, amfetamin, kanabis, kokain, halucinogene, inhalante, nikotin, opioide, fenciklidin, sedative, hipnotike ili anksiolitike;
m) umanjene kognitivne funkcije, kao što su smanjenje spoznaje povezane sa godinama ili poremećaji spoznaje kao što su različiti tipovi demencije povezani sa Alzheimer-ovom bolešću, ishemijom, traumom, vaskularnim problemima ili šlogom, HIV oboljenje, Parkinsonova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest, Creutzfeldt-Jacob-ova bolest, hemoterapija, perinatalna hipoksija, druga opšta medicinska stanja ili zloupotreba supstanci;
n) Parkinson-ove bolesti, uključujući parkinsonizam indukovan lekovima ili post-encefalitični parkinsonizam;
o) poremećaje nedostatka pažnje, kao što su smanjena pažnja zbog hiperaktivnosti (ADHD), obsesivno-kompulsivni poremećaj, fobije, posttraumatični stres sindrom, autizam i spektar autističnih poremećaja, poremećaj kontrole impulsa;
p) tinitusa, staračke nagluvosti;
q) za poboljšanje učenja i pamćenja;
r) za prevenciju ili za tretman nasleđenih ili sporadičnih poremećaja motornih neurona. U primere spadaju amiotrofna lateralna skleroza, primarna lateralna skleroza, progresivna mišićna atrofija, progresivna bulbarna paraliza, Friedrich-ova ataksija, fragilni X sindrom;
s) za prevenciju ili za tretman poremećaja kretanja. U primere spadaju distonija, horea, uključujući Huntington-ovu horeu, distonija povezana sa Parkinsonom, Creutzfeldt-Jakob bolest, progresivna supranuklearna paraliza, višestruka sistemska atrofija, kortikobazalna degeneracija, kalcifikacija bazalnih ganglija;
t) za akinezije kao što su akinetični-rigidni sindromi,
u) za diskinezije kao što su parkinsonizam indukovan lekovima kao što su parkinsonizam indukovan neurolepticima, neuroleptički maligni sindrom, akutna distonija indukovana neurolepticima, neurolepticima-indukovana akautna akatizija, neurolepticima-indukovana tardivna diskinezija i lekovima indukovani posturalni tremor, uključujući nevoljni tremor, posturalni tremor i ciljani tremor, horea (kao što su Sydenham-ova horea, Huntington-ova bolest, benigna nasledna horea, neuroakantocitoze, simptomatična horea, lekovima indukovana horea i hemibalizam), generalizovani ili fokalni mioklonusi, tikovi (uključujući pojedinačne tikove, kompleksne tikove i simptomatične tikove) i distonija (uključujući generalizovanu distoniju kao što su idiopatska distonija, lekovima indukovana distonija,
2
simpatomatična distonija i paraoksimalna distonija i fokalna distonija kao što je blefarospazam, oromandibularna distonija, spazmodična distonija, spazmodični tortikolis aksijalna distonija, distonični piščev grč i hemiplegična distonija), mišićni spazmi i poremećaji povezani sa grčevima ili slabošću mišića uključujući tremore;
v) i za urinarnu inkontinenciju, multiple sistemsku atrofiju, tuberkulozu sklerozu, olivo-ponto cerebralnu atrofiju, cerebralnu paralizu, lekovima indukovani optički neuritis, ishemičnu retinopatiju, dijabetičnu retinopatiju, glaukom, spastičnost, mioklonuse i diskinezije povezane sa Tourette-ovim sindromom.
[0077] Razumljivo je da je prethodno navedena lista bolesti data samo kao specifični primer i ne treba je tumačiti kao ograničenje ovog pronalaska. Od prethodno navedenih, preferirane su jedna ili više bolesti izabrane od a), e), q), r) i s).
[0078] Bolest ili poremećaj je obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napad, depresija; ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti kao što je amiotrofna lateralna skleroza.
[0079] Osim toga, kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se koriste za poboljšanje učenja i pamćenja kod zdravih osoba, na primer u obliku ne-terapeutske upotrebe.
[0080] Ovde je otkriven postupak za tretman i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napad, depresija; ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti kao što je amiotrofna lateralna skleroza, pri čemu navedeni postupak uključuje primenu kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska.
[0081] Dalje je otkriven postupak za tretman bolesti ili poremećaja, pri čemu se na životinji, preferirano čoveku kome je to potrebno, primenjuje terapeutski efektivna količina kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska. Naziv "terapeutski efektivna količina" se ovde odnosi na količinu dovoljnu da popravi jedan ili više simptoma stanja ili bolesti koja se tretira, preferirano između 10 mg i 3000 mg po primeni datih jedanput dnevno ili dva puta dnevno ili tri puta dnevno oralnim putem. Ovde je otkriven postupak za prevenciju bolesti ili poremećaja, pri čemu se opravdano očekuje da je terapeutski efektivna količina kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska primenjena na
2
životinji, preferirano čoveku, ona koja je potrebna. Izraz " terapeutski efektivna količina" se ovde odnosi na količinu dovoljnu da popravi jedan ili više očekivanih simptoma stanja ili bolesti koje treba da se izbegnu, preferirano između 10 mg i 3000 mg po primeni datih jedanput dnevno ili dva puta dnevno ili tri puta dnevno oralnim putem.
[0082] U još jednom aspektu, pronalazak daje upotrebu kompozicije iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz pronalaska u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj obično i preferirano izabran od periferne senzorne neuropatije, preferirano perifernog neuropatičnog bola i drugih simptoma periferne senzorne neuropatije; i neuropsihijatrijskih stanja kao što su napad, depresija; ili kognitivni poremećaj; i motoneuronskih bolesti kao što je amiotrofna lateralna skleroza.
[0083] Deo ovog pronalaska je takođe primena inventivne kompozicije ili inventivne farmaceutske kompozicije zajedno sa aktivnim sastojcima i aktivnim sredstvima, tim redom, čije prisustvo kao neželjene efekte pobuđuje periferni neuropatični bol i druge simptome periferne neuropatije, posebno sa antitumornim i antivirusnim lekovima. Kompozicija ili farmaceutska kompozicija se preferirano koristi sama ili sa najmanje jednim antitumornim lekom ili najmanje jednim antivirusnim lekom. Još poželjnije, kompozicija ili farmaceutska kompozicija se koristi sama. Još poželjnije, kompozicija ili farmaceutska kompozicija se koristi sa najmanje jednim antitumornim lekom. Alternativno, preferirano, kompozicija ili farmaceutska kompozicija se koristi sa najmanje jednim antivirusnim lekom.
[0084] Dalje je poželjno da se kompozicija ili farmaceutska kompozicija primenjuje zajedno sa najmanje jednim antitumornim lekom ili sa najmanje jednim antivirusnim lekom pri čemu je zajednička primena navedene kompozicije ili navedene farmaceutske kompozicije sa navedenim najmanje jednim antitumornim lekom ili sa navedenim najmanje jednim antivirusnim lekom konkurentna, istovremena, po redu ili odvojena.
[0085] Neograničavajući primeri ovakvih antitumornih lekova su izabrani iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine. Neograničavajući primeri ovakvih antivirusnih lekova su izabrani od analoga nukleozida ili analoga nukleotida. Dalje je preferirano da je antitumorni lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine. Navedeni antitumorni lek je preferirano izabran od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela, kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina,
2
pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina i oksaliplatina. Navedeni antivirusni lek je preferirano izabran od zalcitabina, didanozina, starvudina i zidovudina.
[0086] Kompozicija ili farmaceutska kompozicija se preferirano koristi sa najmanje jednim antivirusnim lekom, pri čemu je navedeni antivirusni lek preferirano izabran od nukleozida ili nukleotida i pri čemu je dalje navedeni antivirusni lek preferirano izabran od zalcitabina, didanozian, starvudina ili zidovudina.
[0087] Navedena bolest ili poremećaj je preferirano napad. Alternativno, navedena bolest ili poremećaj je preferirano depresija. Dalje preferirano, navedena bolest ili poremećaj je kognitivni poremećaj. Čak još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija. Još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferni neuropatični bol.
[0088] Navedena bolest ili poremećaj je još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) dijabetične neuropatije, (ii) post-herpetične neuropatije, (iii) lumbaga, (iv) karličnog bola, (v) hirurškog bola, (vi) povreda od lomova, (vii) povreda kičme, (viii) sindroma kompleksnog regionalnog bola, (ix) osećaja fantomskog uda, (x) periferne senzorne neuropatije povezane sa osteoartritisom, (xi) periferne senzorne neuropatije povezane sa reumatoidnim artritisom, (xii) periferne senzorne neuropatije povezane sa autoimunom osteoartrozom, (xiii) glavobolje (xiv) fibromialgije, (xv) periferne senzorne neuropatije indukovane antiblastičnim terapijama, (xvi) periferne senzorne neuropatije indukovane hemoterapeutskim sredstvom, (xvii) periferne senzorne neuropatije povezane sa visceralnom povredom, (xviii) periferne senzorne neuropatije povezane sa osteonekrozom, (xix) periferne senzorne neuropatije povezane sa infekcijom humanim imunodeficijentnim virusom i (xx) periferne senzorne neuropatije indukovane antivirusnim sredstvom.
[0089] Navedena bolest ili poremećaj je preferirano periferna senzorna neuropatija, pri čemu je periferna senzorna neuropatija izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) dijabetične neuropatije, (ii) post-herpetične neuropatije, (iii) lumbaga, (iv) karličnog bola, (v) hirurškog bola, (vi) povreda od lomova, (vii) povreda kičme, (viii) sindroma kompleksnog regionalnog bola, (ix) osećaja fantomskog uda, (x) periferne senzorne neuropatije povezane sa osteoartritisom, (xi) periferne senzorne neuropatije povezane sa reumatoidnim artritisom, (xii) periferne senzorne neuropatije povezane sa autoimunom osteoartrozom, (xiii) glavobolje (xiv) fibromialgije, (xv) periferne senzorne neuropatije indukovane antiblastičnim terapijama, (xvi) periferne senzorne neuropatije indukovane hemoterapeutskim sredstvom, (xvii) periferne senzorne neuropatije povezane sa visceralnom povredom, (xviii) periferne senzorne
2
neuropatije povezane sa osteonekrozom, (xix) periferne senzorne neuropatije povezane sa infekcijom humanim imunodeficijentnim virusom, (xx) periferne senzorne neuropatije indukovane antivirusnim sredstvom i (xxi) perifernog neuropatičnog bola.
[0090] Navedena bolest ili poremećaj je dalje preferirano periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija dijabetična neuropatija. Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je periferna senzorna neuropatija post-herpetična neuropatija. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija lumbago.
Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija karlični bol. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija hirurški bol.
Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija povreda zbog lomova. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija povreda kičme. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija simdrom kompleksnog regionalnog bola. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija osećaj fantomskog uda. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija povezana sa osteoartritisom. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija povezana sa reumatoidnim artritisom. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija neuropatija periferna nerava povezana sa autoimunom osteoartrozom. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija glavobolja. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija fibromialgija. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija indukovana antiblastičnim terapijama. Navedena bolest ili poremećaj je dalje periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom. Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija povezana
2
sa visceralnom povredom. Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija povezana sa osteonekrozom. Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija povezana sa infekcijom humanim imunodeficijentnim virusom.
Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija, pri čemu je navedena periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom. Navedena bolest ili poremećaj je dalje preferirano neuropatija perifenih nerava, pri čemu je periferna senzorna neuropatija periferni neuropatični bol.
[0091] Navedena periferna senzorna neuropatija je preferirano izabrana od periferne senzorne neuropatije indukovane hemoterapeutskim sredstvom ili periferne senzorne neuropatije indukovane antivirusnim sredstvom.
[0092] Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je obično i preferirano navedeno hemoterapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine. Čak još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je navedeno hemoterapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine. Čak još poželjnije navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je navedeno hemoterapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela, kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina, pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina. Navedena bolest ili poremećaj je čak još poželjnije periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je navedeno hemoterapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od sorafeniba, vinkristina, pakliteksela ili oksaliplatina. Najpoželjnije, navedena periferna senzorna neuropatija je indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je navedeno hemoterapeutsko sredstvo sorafenib, pakliteksel, vinkristin, cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin.
[0093] Još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom, pri čemu je preferirano navedeno antivirusno sredstvo inhibitor nukleozid reverzne transkriptaze. Čak još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom, pri čemu je preferirano navedeno antivirusno sredstvo izabrano od zalcitabina, didanozina, starvudina ili zidovudina. Čak još poželjnije, navedena bolest ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija indukovana zalcitabinom.
[0094] Preferirano, navedena hemoterapijom indukovana periferna senzorna neuropatija podrazumeva simptome alodinije ili disestezije, još češće, alodinije ili disestezije ruku ili stopala a još poželjnije alodinije ili disestezije ruku ili stopala indukovanih sorafenibom, vinkristinom, paklitekselom ili karboplatinom, cisplatinom ili oksaliplatinom.
[0095] Čak još poželjnije, navedena senzorna neuropatija je povezana sa bolom, parestezijom, dizestezijom ili alodinijom.
[0096] Čak još poželjnije, inventivna kompozicija ili inventivna farmaceutska kompozicija može da se primeni profilaktički, startujući pre nego što antitumorno hemoterapeutsko sredstvo indukuje perifernu senzornu neuorpatiju i njene prateće simptome.
[0097] Još poželjnije, inventivna kompozicija ili inventivna farmaceutska kompozicija može da se primeni sa prekidima. Osim toga, u ovom pronalasku je preferirano da inventivna kompozicija ili inventivna farmaceutska kompozicija može da se primeni istovremeno sa ponovljenim ciklusima primene antitumornog hemoteraputskog sredstva.
[0098] Doza će da zavisi od načina primene, ozbiljnosti bolesti, starosti i težine pacijenta ili subjekta i drugih faktora koji se normalno uzimaju u obzir od strane ordinirajućeg lekara kada se određuje pojedinačni režim i nivo doze za određenog pacijenta ili subjekta.
[0099] Kompozicija ili farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da se primeni bilo kojim načinom, uključujući oralnu, intramuskularnu, subkutanu, topičnu, transdermalnu, intranazalnu, intravenoznu, sublingvalnu ili intrarektalnu primenu. Uobičajeno i preferirano, farmaceutska kompozicija iz pronalaska se primenjuje u jediničnom doznom obliku jedanput dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno oralinim putem a najpoželjnije jedanput dnevno ili dva puta dnevno. U najpoželjnijem ostvarenju, kompozicija ili farmaceutska kompozicija iz pronalaska se primenjuje dva puta dnevno.
[0100] Uobičajeno i preferirano, oralna doza inventivne kompozicije ili inventivne farmaceutske kompozicije je između 10 mg i 3000 mg po primeni, još poželjnije između 20 mg do 2000 mg po primeni, a još poželjnije između 50 mg i 1000 mg po primeni. Uobičajeno i preferirano, navedena kompozicija ili navedena farmaceutska kompozicija se primenjuje oralno dva puta dnevno u dozi između10 mg i 3000 mg po primeni, još poželjnije između 20
1
mg do 2000 mg po primeni, a još poželjnije između 50 mg i 1000 mg po primeni.
[0101] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da se izradi mešanjem odgovarajuće izabranih i farmaceutski prihvatljivih podloga, vehikuluma, adjuvansa, aditiva, surfaktanata, dezikanata ili razblaživača poznatih stručnjaku sa dobrim iskustvom u tehnici i može da se pogodno prilagodi za oralnu, parenteralnu ili topičnu primenu. Uobičajeno i preferirano farmaceutska kompozicija iz pronalaska se primenjuje u obliku tablete, kapsule, sahete, praška, granula, peleta, oralnog ili parenteralnog rastvora, suspenzije, supozitorija, masti, kreme, losiona, gela, paste i/ili može da sadrži lipozome, micele i/ili mikrosfere.
[0102] Farmaceutski prihvatljiv nosač farmaceutske kompozicije iz pronalaska je bez ograničenja bilo koja farmaceutski prihvatljiva podloga, vehikulum, adjuvans, aditiv, surfaktant, dezikant ili razblaživač. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, skrob, tragakanta, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, lako topljivi voskovi, kako buter. Farmaceutski prihvatljivi nosači iz pronalaska mogu da budu čvrsti, polu-čvrsti ili tečni.
[0103] Tablete, kapsule ili sahete za oralnu primenu se obično izrađuju u jediničnim doznim oblicima i mogu da sadrže uobičajene podloge kao što su vezivna sredstva, punioci, razblaživači, sredstva za tabletiranje, lubrikansi, deterdženti, dezintegratori, boje, korigensi ukusa i sredstva za vlaženje. Tablete mogu da budu obložene u skladu sa postupcima dobro poznatim u tehnici. U pogodne punioce spadaju i preferirani su celuloza, manitol, laktoza i slična sredstva. Pogodni dezintegratori uključuju i preferirani su skrob, polivinil pirolidon i derivati skroba kao što je natrijum skrob glikolat. U pogodne lubrikanse spadaju ili su preferirani, na primer, magnezijum stearat. U pogodna sredstva za vlaženje spadaju ili su preferirani natrijum lauril sulfat. Ove čvrste oralne kompozicije mogu da se izrade uobičajenim postupcima mešanja, punjenja ili tabletiranja. Operacije mešanja mogu da se ponavljaju zbog distribucije aktivnog sastojka u kompozicijama koje sadrže velike količine punilaca. Ove operacije su uobičajene.
[0104] Oralne tečne kompozicije mogu da se izrade u obliku, na primer, vodenih rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira ili u obliku suvog produkta za rekonstituciju sa vodom ili sa odgovarajućim tečnim nosačem u vreme upotrebe. Tečne kompozicije mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na primer, sorbitol, sirup, metilcelulozu, želatin, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, aluminijum stearat gel ili hidrogenizovane jestive masti; emulgujuća sredstva, na primer, lecitin, sorbitan monooleat ili akaciju; nevodene nosače (koji mogu da uključe jestiva ulja), na primer bademovo ulje,
2
frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre kao što su glicerin estri, propilen glikol ili etil alkohol; konzervanse, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbatnu kiselinu i ukoliko je potrebno, uobičajene korigense ukusa ili boje. Oralne formulacije mogu takođe da uključe ili mogu da budu formulisane kao uobičajene formulacije kao što su tablete ili granule. Za parenteralnu primenu, tečna dozna jedinica može da se izradi tako da sadrži inventivnu kompoziciju i sterilni nosač.
[0105] Oralne formulacije mogu opciono dalje da uključe komponente za maskiranje ukusa kako bi se optimizovala percepcija ukusa oralne formulacije. Primeri ovakvih komponenti za maskiranje ukusa mogu da budu korigensi na bazi citrusa, sladića, nane, grejpa, crne ribizle ili eukaliptusa poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0106] Parenteralni rastvori se uobičajeno izrađuju rastvaranjem jedinjenja u nosaču i sterilizacijom filtriranjem, pre punjenja u odgovarajuće bočice ili ampule i zatvaranja.
[0107] Adjuvansi, kao što su lokalni anestetici, konzervansi i sredstva za puferovanje mogu da se dodaju u farmaceutsku kompoziciju. Za povećanje stabilnosti, kompozicija može da se zamrzne nakon punjenja bočice a voda da se ukloni pod vakuumom. Prednost je da se u farmaceutsku kompoziciju uključi surfaktant ili humektant da bi se obezbedila ravnomerna distribucija inventivne kompozicije.
[0108] Topične formulacije uključuju i preferirane su masti, kreme, losioni, geli, gume, rastvori, paste ili mogu da sadrže lipozome, micele ili mikrosfere.
[0109] Subjekti koji se tretiraju kompozicijom ili farmaceutskom kompozicijom iz pronalaska su ljudi i životinje. Preferirane životinje su kućni ljubimci i domaće životinje, uključujući ali bez ograničenja zamorce, zečeve, konje, magarce, kamile, goveda, ovce, koze, svinje, mačke, pse i papagaje. Poželjniji subjekti su sisari, a još poželjniji su ljudi.
[0110] U još jednom aspektu, pronalazak daje produkt za proizvodnju koji uključuje kompoziciju iz pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska, kontejner ili pakovanje i pisano uputstvo i uputstvo za primenu kao sastavni deo pakovanja.
[0111] Dalje je predočeno da kompozicije (R)-dimiracetama ili (S)-dimiracetama sa drugim racematima kao što su aniracetam, brivaracetam, cebaracetam, koluracetam, doliracetam, dupracetam, etiracetam/levetiracetam, fasoracetam, imuracetam, metilfenilpiracetam, nebracetam, nefiracetam, omberacetam (Noopept), oksiracetam, fenilpiracetam, fenilpiracetam hidrazid, piracetam, pramiracetam, rolipram, rolziracetam i/ili seletracetam mogu takođe da se koriste za izradu sinergističkih smeša i kompozicija, posebno ako su odnosi (R)-dimiracetama ili (S)-dimiracetama i drugog racetama, ili enantiomera drugog racetama, izabrani u okviru ovde otkrivenih opsega za smeše (R)-dimiracetama i (S)-dimiracetama.
[0112] Dalje je predočeno da kompozicije (R)-dimiracetama ili (S)-dimiracetama, sa drugim derivatima dimiracetama, kao što su oni otkriveni u US 7544705 ili u US 8334286, mogu takođe da se koriste za izradu sinergističkih smeša i kompozicija, posebno ako su odnosi (R)-dimiracetama i jedinjenja sličnog dimiracetamu, ili enantiomera jedinjenja sličnog dimiracetamu, izabrani u okviru ovde otkrivenih opsega za smeše (R)-dimiracetama i (S)-dimiracetama.
[0113] Ovde je otkriven postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, oštećenja ili poremećaja, koji uključuje: primenu na subjektu kompozicije iz zahteva 1, pri čemu je bolest, oštećenje ili poremećaj periferna senzorna neuropatija, napad, depresija ili kognitivni poremećaj. U ovom postupku, bolest, oštećenje ili poremećaj je preferirano periferna senzorna neuropatija, neupsihijatrijski poremećaj, motoneuronski poremećaj ili poremećaj kretanja. Još preciznije, bolest, oštećenje ili poremećaj je periferna senzorna neuropatija. Periferna senzorna neuropatija je preferirano periferni neuropatični bol. Periferna senzorna neuropatija je preferirano izabrana od dijabetične neuropatije, post-herpetične neuropatije, lumbaga, karličnog bola, hirurškog bola, oštećenja zbog lomova, oštećenja kičme, sindroma kompleksa regionalnog bola, osećanja fantomskog uda, periferne senzorne neuropatije povezane sa osteoartritisom, periferne senzorne neuropatije povezane sa reumatoidnim artritisom, periferne senzorne neuropatije povezane sa autoimunom osteoartrozom, glavoboljom, fibromialgijom, periferne senzorne neuropatije indukovane antiblastičnim terapijama, periferne senzorne neuropatije indukovane hemoterapeutskim sredstvom, periferne senzorne neuropatije povezane sa visceralnim oštećenjem, periferne senzorne neuropatije povezane sa osteonekrozom, periferne senzorne neuropatije povezane sa infekcijom humanim imunodeficijentnim virusom, perifernog neuropatičnog bola ili periferne senzorne neuropatije indukovane antivirusnim sredstvom. U nekim slučajevima, periferna senzorna neuropatija je periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom ili periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom. U nekim slučajevima, periferna senzorna neuropatija je periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je hemoteraputsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine a pri čemu je preferirano hemoteraputsko sredstvo izabrano od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela,
4
kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina, pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina i oksaliplatina. U nekim slučajevima, periferna senzorna neuropatija je periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom, pri čemu je antivirusno sredstvo inhibitor nukleozid reverzne transkriptaze. U nekim slučajevima, inhibitor nukleozid reverzne transkriptaze je zalcitabin, didanozin, stavudin ili zidovudin.
[0114] U nekim slučajevima, postupak dalje uključuje primenu antitumornog leka, pri čemu je antitumorni lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine. U nekim slučajevima, antitumorni lek je izabran iz grupe koja se sastoji od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela, kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina, pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina i oksaliplatina. U nekim slučajevima, postupak dalje uključuje primenu antivirusnog leka, pri čemu je antivirusni lek nukleozid ili nukleotid. U nekim slučajevima, antivirusni lek je zalcitabin, didanozin, starvudin ili zidovudin. U nekim slučajevima, kompozicija se primenjuje oralno dva puta dnevno u dozi od između 10 mg i 3000 mg po primeni, između 20 mg do 2000 mg po primeni, ili između 50 mg i 1000 mg po primeni.
[0115] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za poboljšanje učenja i pamćenja, uključujući primenu na subjektu kompozicije iz ovog pronalaska kako je ovde opisano. U nekim slučajevima ovog postupka, subjekt je zdrav subjekt.
[0116] Ovde citirane ne-patentne reference su date skraćeno, sa prvim autorom praćeno godinom izdavanja. Svi citirani su navedeni u daljem tekstu.
Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T; European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol.2010 Sep;17(9):1113-e88. PMID: 20402746 Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem.1976 May 7;72:248-54. PMID: 942051
Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology.2011 May 17;76(20):1758-65. Erratum in: Neurology. 2011 Aug 9;77(6):603. PMID: 21482920
Camilleri P, Eggleston D, Farina C, Murphy JA, Pfeiffer U, Pinza M, Senior LA. Chiral highperformance liquid chromatography of some related bicyclic lactams. Journal of Chromatography A, 654 (1993) 207-213.
Cavaletti G, Tredici G, Petruccioli MG, Dondè E, Tredici P, Marmiroli P, Minoia C, Ronchi A, Bayssas M, Etienne GG. Effects of different schedules of oksaliplatin treatment on the peripheral nervous system of the rat. Eur J Cancer.2001 Dec;37(18):2457-63. PMID:
11720843
Christensen D, Idänpään-Heikkilä JJ, Guilbaud G, Kayser V. The antinociceptive effect of combined systemic administration of morphine and the glicin/NMDA receptor antagonist, (+)-HA966 in a rat model of peripheral neuropathy. Br J Pharmacol.1998 Dec;125(8):1641-50. Erratum in: Br J Pharmacol 1999 Apr;126(8):1881. PMID: 9886755 Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, Boutwell C, Ali H; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004 Sep 28;63(6):959-65. PMID: 15452284
Di Cesare Mannelli L, Maresca M, Farina C, Scherz MW, Ghelardini C. A model of neuropathic pain induced by sorafenib in the rat: Effect of dimiracetam. Neurotoxicology. 2015a Sep;50:101-7. PMID: 26254739
Di Cesare Mannelli L, Micheli L, Farina C, Scherz M i Ghelardini C. Effects dimiracetama on oksaliplatin-induced hyperalgesia and allodynia in the rat. Journal of Clinical Oncology 2015b 33:15_suppl, e20650-e20650.
Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994). ISBN: 978-0-471-01670-0
Fariello RG, Ghelardini C, Di Cesare Mannelli L, Bonanno G, Pittaluga A, Milanese M, Misiano P, Farina C. Broad spectrum and prolonged efficacy dimiracetama in models of neuropathic pain. Neuropharmacology. 2014 Jun;81:85-94. PMID: 24486381
Fariello RG, Ghelardini C, Di Cesare Manneli L, Zanardelli M, Farina C. Antidepressant-like activity dimiracetama (NT-11624) in the rat forced swimming test. Program No.
89.08/EE25. 2011 Neuroscience Meeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2011. Online.
Fernihough J, Gentry C, Malcangio M, Fox A, Rediske J, Pellas T, Kidd B, Bevan S, Winter J. Pain related behaviour in two models of osteoarthritis in the rat knee. Pain.2004;
Nov;112(1-2):83-93. PMID: 15494188
Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Kamerman PR, Lund K, Moore A, Raja SN, Rice AS, Rowbotham M, Sena E, Siddall P, Smith BH, Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol.2015 Feb;14(2):162-73. PMID:
25575710
Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchiel K, Nurmikko T, Zakrzewska JM. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies. Neurology.
2008 Oct 7;71(15):1183-90. PMID: 18716236
Guingamp C, Gegout-Pottie P, Philippe L, Terlain B, Netter P, Gillet P. Mono-iodoacetateinduced experimental osteoarthritis: a dose-response study of loss of mobility, morphology and biochemistry. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9): 1670-9. PMID: 9324022
Guzman RE, Evans MG, Bove S, Morenko B, Kilgore K. Mono-iodoacetate-induced histologic changes in subchondral bone and articular cartilage of rat femorotibial joints: an animal model of osteoarthritis. Toxicol Pathol.2003;31(6):619-24. PMID: 14585729 Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain.2009 Sep;10(9):895-926. PMID: 19712899.
Marieb EN, Wilhelm PB & Mallat JB, eds. Human Anatomy, 8th edition. Pearson, London (2017).
Moulin D, Boulanger A, Clark AJ, Clarke H, Dao T, Finley GA, Furlan A, Gilron I, Gordon A, Morley-Forster PK, Sessle BJ, Squire P, Stinson J, Taenzer P, Velly A, Ware MA, Weinberg EL, Williamson OD; Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2014 Nov-Dec;19(6):328-35. PMID: 25479151
Nakamura Y, Iga K, Shibata T, Shudo M, Kataoka K. Glial plasmalemmal vesicles: a subcellular fraction from rat hippocampal homogenate distinct from synaptosomes. Glia. 1993 Sep;9(1):48-56. PMID: 7902337
Paluzzi S, Alloisio S, Zappettini S, Milanese M, Raiteri L, Nobile M, Bonanno G. Adult astroglia is competent for Na+/Ca2+ exchanger-operated exocytotic glutamate release triggered by mild depolarization. J Neurochem.2007 Nov;103(3):1196-207. PMID:
17935604
Pinza M, Farina C, Cerri A, Pfeiffer U, Riccaboni MT, Banfi S, Biagetti R, Pozzi O, Magnani M, Dorigotti L. Synthesis and pharmacological activity of a series of dihidro-1H-pirolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-dions, a novel class of potent cognition enhancers. J Med Chem.1993 Dec 24;36(26):4214-20. PMID: 8277504
Randall LO, Selito JJ. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch Int Pharmacodyn Ther.1957 Sep 1;111(4):409-19. PMID: 13471093
Smith BH, Torrance N, Bennett MI, Lee AJ. Health and quality of life associated with chronic pain of predominantly neuropathic origin in the community. Clin J Pain.2007 Feb;23(2):143-9. PMID: 17237663
Springuel GR, Leyssens T. Innovative chiral resolution using enantiospecific cocrystallization in solution. Cryst Growth Des. 2012; 12 (7): 3374-3378. DOI: 10.1021/ cg300307z.
Torchio L, Lombardi F, Visconti M, Doyle E. Determination of the polar drug dimiracetam in human plasma and serum by column-switching high-performance liquid chromatography. J Chromatogr B Biomed Appl.1995 Apr 7;666(1):169-77. PMID: 7655615
van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain.2014 Apr;155(4):654-62. Erratum in: Pain.2014 Sep;155(9):1907. PMID: 24291734
Wang Y, Chen A. Crystallization-based separation of enantiomers, in Stereoselective Synthesis of Drugs i Natural Products, 2nd volume; Andrushko V, Andrushko N, Eds. Wiley-Interscience, New York (2013). ISBN: 978-1-118-03217-6
Zilliox LA. Neuropathic Pain. Continuum (Minneap Minn).2017 Apr;23(2, Selected Topics in Outpatient Neurology):512-532. PMID: 28375916.
PRIMERI
[0117] Primeri ovog pronalaska su isključivo za ilustraciju i ne-limitirajući. Uzorci racematnog dimiracetama, (R)-dimiracetama i (S)-dimiracetama mogu da se sintetišu koristeći komercijalno raspoložive početne materijale, to jest:
Izrada R,S-dimiracetama kako je opisano u US 5,200,406:
Izrada R,S-Dimiracetam kako je opisano u WO 2012/013640:
Izrada R-Dimiracetama kako je opisano u WO 93/09120:
(nastavlja se)
Izrada S-Dimiracetama kako je opisano u WO 93/09120:
[0118] Ove komercijalne zalihe mogu da se koriste kako su dobijene od dobavljača bez naknadnog prečišćavanja, koristeći postupke i tehnike preparativnih sinteza dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
PRIMER 1: Sinteza kompozicije dimiracetama
4
[0119] (R)- i (S)-dimiracetam kao i racematna smeša dimiracetama su izrađeni u skladu sa postupcima opisanim u WO 93/09120; Pinza i saradnici, 1993; i WO 2012/013640 kao i u Camilleri i saradnici, 1993. Enantiomerni višak sintetizovanog (R)- i (S)-dimiracetama je određen kako je opisano u Camilleri i saradnici, 1993. Enantiomerni višak (R)- i (S)-dimiracetama, kada su korišćeni odvojeno za izradu kompozicije iz ovog pronalaska, je bio jednak sa ili veći od 96% za svaki enantiomer.
[0120] Za postizanje traženog enantiomernog viška jednakog sa ili većeg od 30% ee (višak (R) i manajeg od ili jednakog sa 60% ee (višak (R)), kao i drugih željenih specifičnih kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, može da se primeni nekoliko postupaka poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, ove kompozicije su izrađene ili mešanjem pojedinačnih enantiomera ili mešanjem racemata dimiracetama sa određenim količinama (R)-dimiracetama. Osim toga, počevši od racematnog dimiracetama, deo ili ukupan (S)-enantiomer može da se ukloni preparativnom hromatografijom na asimetričnoj koloni.
PRIMER 2: Inhibicija NMDA glicinom indukovanog oslobađanja glutamata iz sinaptozoma kičmene moždine pacova
Eksperimenti oslobađanja neurotransmitera
[0121] Simpatozomi kičmene moždine pacova, oslobođeni od glie, pripremljeni su u skladu sa potupkom koji su dali Paluzzi S. i saradnici, 2007, modifikacijom postupka od strane Nakamura i saradnici, 1993, kako sledi.
[0122] Korišćeni su Sprague-Dawley pacovi starosti između 90 do 130 dana. Životinje su smeštene na konstantnu temperaturu (22 ± 1°C) i relativnu vlažnost (50%) pod regularnim rasporedom svetlo-tama (svetlo 7.00 - 19.00). Hrana i voda su bili slobodno raspoloživi.
[0123] Pacovi su žrtvovani dekapitacijom a cela kičmena moždina je brzo uklonjena i čuvana na 4°C. Kičmena moždina pacova je homogenizovana (90 opm; 24 gore-dole zamaha u 2 min) u 10 zapremina (1 g tkiva u 10 ml) ledeno hladne 0.32 M saharoze, puferovane na pH 7.4 upotrebom mlina za tkivo od stakla-teflona (klirens 0.25 mm). Homogenat se centrifugira (5 min, 1000 g na 4°C) da se uklone nukleusi i ostaci a supernatant se pažljivo rasloji na 0-4°C na diskontinuiranom Percoll® (Sigma Aldrich, St Louis, MO, USA) gradijentu (2, 6, 10 i 20% v/v u Tris-puferovanoj saharozi) i centrifugira 5 min na 33,500 g. Sloj između 10 i 20% Percoll (to jest sinaptozomalna frakcija) se sakupi i ispere centfugiranjem u fiziološkom medijumu koji ima sledeći sastav (mM): NaCl, 140; KCl, 3; MgSO41.2; NaH2PO4, 1.2;
NaHCO35; CaCl21.2; HEPES 10; glukoza, 10; pH 7.4. Sadržaj proteina se meri u skladu sa Bradford MM, 1976., koristeći kao standard albumin seruma govečeta.
[0124] Sinaptozomi (približno 70 µg proteina) se inkubiraju 15 min na 37°C u 2.5 mL 0.05 µM [<3>H]-D-aspartata ([<3>H]-D-Asp; Perkin Elmer Italia, Monza, Milano, Italy). Nakon toga se suspenzija razblaži do 122.5 mL sa fiziološkim medijumom održavajući temperaturu na 37°C i po 5 mL alikvota suspenzije sinaptozomala se u slojevima nanese na mikroporozne filtere stavljene na dno seta od 24 paralelne komore za superfuziju zapremine 25 mL održavajući temperaturu na 37°C (Superfusion system, Ugo Basile, Comerio, Varese, Italy). Superfuzija se nakon toga započinje sa fiziološkim medijumom pri brzini od 0.5 mL/min i nastavi u toku 46 min. Počevši u t = 37 min, na svaki minut se sakuplja devet uzastopnih uzoraka filtrata. NMDA (10 µM) i glicin (1 µM) se uvedu na završetku uzimanja prvog uzorka i odražavaju sve do završetka eksperimenta.
[0125] Sadržaj radioaktivnosti u svakom uzorku filtrata se meri postupcima scintilografije, koristeći Ultima Gold scintilacionu tečnost (Perkin-Elmer Milan, Italy). Svaki uzorak zapremine 0.5 mL se broji na radioaktivnost dodavanjem 3 mL scintilacione tečnosti.
[0126] Sadržaj tricijuma izmeren u svakom uzorku se izražava kao frakcioni procenat (to jest, procenat sadržaja svakog uzorka u odnosu na ukupan [<3>H] sadržaj na početku odgovarajućeg perioda sakupljanja). Efekti leka se procenjuju izračunavanjem odnosa između izliva u sedam sakupljenih frakcija (u kojima je dostignut maksimum efekta NMDA) i izliva prve frakcije (osnovno oslobađanje, pre aplikacije NMDA+glicin). Ovaj odnos se poredi sa istim odnosom sedme i prve frakcije dobijenim pod kontrolnim uslovima.
Efekti NMDA-indukovanog oslobađanja glutamata u sinaptozomalnim frakcijama
[0127] Ispitivani su mogući efekti racematnih i ne-racematnih dimiracetam smeša na NMDA plus glicinom indukovano oslobađanje transmitera iz sinaptozoma kičmene moždine pacova.
[0128] Inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 33.3%, što odgovara odnosu 2:1 (R):(S) dimiracetam enantiomera, inhibira NMDA plus glicinom indukovano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz sinaptozoma kičmene moždine pacova sa procenjenom IC50od 10 nM (Slika 1A), pri čemu inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50%, što odgovara odnosu od 3:1 (R):(S) dimiracetam enantiomera, inhibira NMDA plus glicinom indukovano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz sinaptozoma kičmene moždine pacova sa procenjenom IC50manjom od 1 nM (Slika IB). Kao poređenje, racematni dimiracetam, to jest 1:1 (R):(S), inhibira NMDA plus glicinom indukovano oslobađanje [<3>H]-D-aspartanske kiseline iz sinaptozoma kičmene moždine pacova sa procenjenom IC50od 14.6 nM (Slika 1C; Tabela 1), dok (R)-dimiracetam ima procenjenu IC50od 123 nM (SLIKA ID) a (S)-dimiracetam procenjenu IC50od 418 nM (SLIKA 1E).
[0129] Naredni set potvrđenih eksperimentalnih rezultata je dat u Tabeli 1.
Tabela 1: Inhibicija oslobađanja [<3>H]-D-Asp indukovane sa 10 µM NMDA plus 1 µM glicina u sinaptozomima kičmene moždine pacova racematnim dimiracetamom i preferiranim inventivnim ne-racematnim dimiracetam smešama. Rezultati su izraženi kao % inhibicije NMDA plus glicinom stimulisanog oslobađanja. Rezultati su prosek ± S.E.M. za 3 do 6 eksperimenata izvršenih u triplikatu.
PRIMER 3: Model indukovanog perifernog neuropatičnog bola kod pacova
Procena bolnog odgovora
[0130] Na piku bolnog odgovora u skladu sa modelom koji se procenjuje, procenjivani su efekti jedne doze test jedinjenja, vehikuluma i uporedivih lekova. Posle toga, za ispitivanje mogućnosti razvoja tolerancije, ispitivana je ponovljena primena smeša racematnog i neracematnog dimiracetama. Procenjeni su i hiperalgezija i alodinija. Sve procene efikasnosti su izvedene a da ispitivači nisu znali šta su primenjivali na pacovima.
4
Test pritiska na šapu (hiperalgezija)
[0131] Osetljivost šape na mehanički pritisak je određena pomoću Randall & Selitto aparata (Randall i Selitto, 1957) primenom sile koja je povećavana konstantnom brzinom (32 g/s). Stimulans koji je doveo do povlačenja šape je zabeležen pre i u različitim vremenima nakon tretmana. Rezultati predstavljaju prosek mehaničkih pragova za povlačenje šape izraženo u gramima. Kako bi se izbegla mogućnost povrede šape pacova, maksimalna primenjena sila je određena na 240 g. U protokolu pojedinačne primene, testovi pritiska na šapu su izvedeni pre (pre-doze) i u određenim intervalima nakon tretmana.
Model osteoartritisa kolena
[0132] Jedna intraartikularna injekcija natrijum monojodoacetata (MIA) je primenjena u zglob kolena pacova u skladu sa postupkom koji su opisali Fernihough J i saradnici, 2004. Natrijum monojodoacetat (MIA) inhibira metabolizam hondrocita što dovodi do degradacije hrskavice u obliku fokalnih lezija sličnih osteoartritisu u hrskavici povezano sa zadebljanjem subhondralne kosti 14 dana nakon primene (Guingamp i saradnici, 1997). Stoga ovaj model može lako i brzo da reprodukuje osteoartritisu slične lezije i funkcionalni poremećaj kod pacova, slično kako je uočeno kod bolesti ljudi (Guzman i saradnici, 2003). Sedam dana nakon injekcije, inflamatorna komponenta opada a preostali bol se smatra neuropatičnim po prirodi. Ukratko, pacovi su duboko anestezirani sa dietil etrom. Nakon ukidanja refleksa povlačenja zadnje šape izazvanog štipanjem, igla od 27 godža se ubaci u zglobnu šupljinu između tibijalnog platoa i femoralnih kondila. Kada se postave, 2 mg MIA se razblaži do zapremine od 25 mL sa 1% CMC (karboksimetilceluloza u vodi, Sigma-Aldrich, Italy) i injektuje u zglob kolena a pacov se ostavi 14 dana da se oporavi pre ispitivanja bola.
[0133] Životinje su primile jednu dozu racematnog dimiracetama (150 i 300 mg/kg p.o.) ili kompozicije (R) i (S) enantiomera dimiracetama od 150 i 300 mg/kg u odnosu od 3:1 (R):(S) i 1:3 (R):(S) na dan 16 nakonj MIA injekcije. Kontrolni pacovi su tretirani sa istom zapreminom fiziološkog rastvora.
Hemoterapijom indukovana periferna senzorna neuropatija – oksaliplatin model
[0134] Periferna senzorna neuropatija je kod odraslih pacova indukovana primenom oksaliplatina (Tocris) u količini od 2.4 mg/kg i.p. u fiziološkom rastvoru jedanput dnevno u toku 5 uzastopnih dana svake nedelje u toku 3 nedelje (kumulativna doza od 36 mg/kg) kako su dali Cavaletti i saradnici, 2001. Počevši od dana 21 nakon prve primene oksaliplatina, ispitivan je efekat ponovljene oralne primene racematnog dimiracetama ili preferirane inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% što odgovara odnosu od 3:1 (R):(S) enantiomera na oksaliplatinom indukovanu mehaničku hiperalgeziju.
PRIMER 4: Rezultati eksperimenata na modelima perifernog neuropatičnog bola kod pacova
1. Model osteoartritisa kolena
[0135] Uticaj racematnog dimiracetama i različitih kompozicija ne-racematnih smeša dimiracetam enantiomera na periferni neuropatični bol je ispitivan testom pritiska na šapu nakon jedne intraartikularne injekcije natrijum monojodoacetata (MIA) u zglob kolena pacova (model osteoartritisa kolena) kako je prethodno opisano.
[0136] Slika 2 pokazuje rezultate dobijene u testu pritiska na šapu nakon oralne primene jedne doze racematne smeše dimiracetama i različitih ne-racematnih smeša (R)-dimiracetama i (S)-dimiracetama, to jest preferirane inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% što odgovara odnosu od 3:1 (R):(S) enantiomera i kompozicije od 1:3 (R) :(S). Preferirana inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% je mnogo efikasnija u smanjenju perifernog neuropatičnog bola u testu pritiska na šapu nakon injekcije natrijum monojodoacetata (MIA) nego racematna smeša dimiracetama ili smeša sa viškom (S)-enantiomera dimiracetama [1:3 (R):(S)].
2. Oksaliplatin model
[0137] Nakon ponovljene oralne primene ili racematnog dimiracetama ili preferirane inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50%, merana je oksaliplatinom indukovana mehanička hiperalgezija. Prag bola je ispitivan pomoću Randall & Selitto analgezimetra pre jutarnje primene. Preferirana inventivna kompozicija sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50% je mnogo potentnija nego racematni
4
dimiracetam u smanjenju oksaliplatnom indukovane hiperalgezije (Slika 3A), alodinije (Slika 3B) i osetljivosti na hladnoću (Slika 3C). Prema tome, takođe u ovom modelu hemoterapeutski indukovane periferne senzorne neuropatije, inventivna kompozicija sa viškom (R)-enantiomera dimiracetama je mnogo efikasnija u smanjenju perifernog neuropatičnog bola nego ista količina racematne smeše dimiracetama. Pojava tolerancije nije uočena.
PRIMER 5: In vitro inhibicija oslobađanja prethodno uvedenog [<3>H]-D-aspartata indukovanog dodavanjem NMDA+glicina u sinaptozome kičmene moždine pacova
[0138] Kako bi se utvrdili rasponi odnosa (R):(S) enantiomernih smeša dimiracetam enantiomera koji obezbeđuju inhibtornu potenciju superiornu u odnosu na racematni dimiracetam, testirane su brojne smeše 2:1 do 4:1 (R):(S) pri koncentraciji od 10 nM. Ovi eksperimenti su izvedeni po prethodno objavljenoj metodologiji (Fariello i saradnici Neuropharmacology. 2014, (81), 85-94) a rezultati su pokazani na Slici 5.
[0139] Osim toga, rezultati mogu da budu sumirani kako je pokazano u niže datoj Tabeli 2:
Tabela 2
gde je s.d. standardna devijacija a s.e. je standardna greška proseka.
[0140] Kako iz ovih podataka može da se vidi, kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, posebno one koje imaju odnos od 2:1 do 3.3:1 (R):(S), ili između ovih vrednosti, pokazuju značajno povećanu inhibitornu potenciju koja je jasno superiorna u odnosu na inhibitornu potenciju racematnog dimiracetama.
4
PRIMER 6: In vivo aktivnost anti-amnezije u paradigmi pasivnog izbegavanja kod miševa
[0141] Racematni dimiracetam i dve različite smeše njegovih R i S enantiomera (2:1 (R):(S) i 3:1 (R):(S), tim redom) su testirani u testu pasivnog izbegavanja kod miševa u dozama od 3, 10 i 30 mg/kg, 30 min nakon oralne primene.
[0142] Postupci. Test je izveden u skladu sa postupnim metodom koji su opisali Jarvik ME ad Kopp R, Psychol Rep, 21:221-224, 1967. Aparatura se sastoji od dvodelne akrilne kutije, sa osvetljenim delom povezanim sa tamnim delom preko vrata sa giljotinom. Miševi su primili kažnjavajući električni šok (0.3 mA, 1:s) čim su ušli u tamni deo. Test je izvođen dva uzastopna dana. Miševi su stavljeni u svetlu stranu dvodelne kutije: vreme zadržavanja pre ulaska u tamni deo je mereno u fazi ispitivanja prvog dana i nakon 24 h u isto vreme zadržavanja drugog dana. Miševi su kažnjavani prilikom ulaska u tamnu sobu u fazi ispitivanja i to su zapamtili u sesiji narednog dana, ukoliko njihovo pamćenje nije poremećeno amnezijskim lekom. U fazi ispitivanja, miševi koji nisu ušli u tamni deo nakon 60 s zadržavanja su isključeni iz nastavka eksperimenta; približno 20-30% miševa iz svake grupe je isključeno. Svi ispitivani lekovi su primenjeni oralno 30 min pre faze testiranja; za prekid pamćenja, miševima je injektovan amnezijski lek skopolamin (1.5 mg/kg i.p.) neposredno nakon završetka faze testiranja.
[0143] Miševi tretirani vehikulumom su primili i.p. injekciju fiziološkog rastvora neposredno nakon faze testiranja kao kontrola injekcije skopolamina. Nakon 24 h, test je ponovljen (faza retencije); u toku drugog dana nije primenjen ni jedan lek. Maksimalno dozvoljeno zadržavanje od ulaska u fazu retencije je bilo 180 s. Rezultati su pokazani na Slici 6.
[0144] U skladu sa tim, može da se vidi da su uočena zadržavanja u slučajevima kada je korišćen odnos 3:1 ili odnos 2:1 R:S enantiomera mnogo veća nego u slučaju kada je korišćen racemat dimiracetama.
PRIMER 7: Aktivnost anti-depresanta u testu forsiranog plivanja (Porsolt) kod miševa
[0145] Racematni dimiracetam i dve smeše njegovih R i S enantiomera (2:1 i 3:1, tim redom) su ispitivani u testu forsiranog plivanja (Porsolt) kod miševa u dozama od 10, 30 i 100 mg/kg, 25 min nakon oralne primene.
[0146] Postupci. Korišćeni test forsiranog plivanja je isti kao onaj kako je opisano u Porsolt
4
RD, Bertin A, Jalfre M, Arch. Int Pharmacodyn. Ther.1977, 229:327- 336. Ukratko, miševi se pojedinačno stave u staklene cilindre (visina: 25 cm, promer: 10 cm) u kome se nalazi 12 cm vode na održavanoj temperaturi od 22-23 °C i tu se ostave 6 min. Miševi se ocenjuju kao nepokretni ukoliko plutaju u vodi u uspravnom položaju i čine samo male pokrete da održe glavu iznad vode. Trajanje mobilnosti se beleži u toku najmanje 4 min od 6 min testa.
Produženje trajanja mobilnosti se uzima kao indikacija efekta sličnom antidepresantu.
Rezultati su pokazani na Slici 7.
[0147] U skladu sa tim, može da se vidi da je mobilnost miševa koja je postignuta upotrebom odnosa 3:1 ili odnosa 2:1 R:S enantiomera dimiracetama značajno veća nego u slučaju racemata dimiracetama.
[0148] U vezi sa prethodnim, može da se vidi da efekti datih odnosa R:S enantiomera dimiracetama dovode do smanjenja oslobađanja glutamata iz sinaptozoma kičemene moždine pacova, redukuju periferni neuropatični bol, anti-amnestijske efekte i anti-depresantne efekte koji su jasno bolji nego u slučaju kada je korišćen racemat dimiracetama.
PRIMER 8: Test pritiska na šapu, Von Frey test i test hladne ploče u oksaliplatin modelu kod pacova
[0149] Nakon ponovljene oralne primene ili racematnog dimiracetama ili preferirane inventivne kompozicije sa enantiomernim viškom (R)-dimiracetama od 50%, merena je mehanička hiperalgezija indukovana oksaliplatinom. Prag bola je ispitivan pomoću Randall & Selitto analgezimetra (Leighton i saradnici Br. J. Pharmacol.93:553-560, 1988) pre jutarnje primene. Ujutru na dan 28, takođe su ispitivana mehanička alodinija (Sakurai i saradnici Pain 147:165-74, 2009) i osetljivost na hladnoću, koristeći von Frey test i test hladne ploče (Di Cesare Mannelli i saradnici Exp Neurol 261 :22-33, 2014), tim redom. Kako je pokazano na Slici 3 i Tabeli 3, preferirana inventivna kompozicija sa enantiomernim viškoma (R)-dimiracetama od 50% je mnogo potentnija u smanjenju hiperalgezije indukovane oksaliplatinom, alodinije i osetljivosti na hladnoću. Prema tome, takođe u ovom modelu hematoterapeutski indukovane senzorne neuropatije, inventivna kompozicija sa viškom (R)-enantiomera dimiracetama je mnogo efikasnija u smanjenju perifernog neuropatičnog bola nego racematna smeša dimiracetama. Nije uočen razvoj tolerancije.
4
Tabela 3. Efekat racematnog dimiracetama i inventivne smeše (R:S 3:1)
[0150] Test pritiska na šapu, Von Frey test i test hladne ploče su izvedeni na sledeći način:
Test pritiska na šapu
[0151] Mehanička senzitivnost šape je određena pomoću Randall & Selitto aparata naprezanjem sile da se povećava konstantnom brzinom (32 g/s). Stimulans pri kome pacovi povlače šapu se procenjuje pre i u različita vremena nakon tretmana. Rezultati predstavljaju prosečne mehaničke pragove izražene u gramima. Kako bi se izbeglo moguće oštećenje životinjskih šapa, maksimalna primenjena sila je fiksirana na 240 g (Leighton i saradnici Br. J. Pharmacol.93:553-560, 1988).
Von Frey test
[0152] Životinje su smeštene u boksove od pleksiglasa veličine 20 cm x 20 cm sa metalnim
4
mrežastim podom, 20 cm iznad klupe. Životinje su ostavljene da se prilagode sredini 15 min pre testa. Korišćena je elektronska Von Frey jedinična vlas (Ugo Basile, Varese, Italy): prag povlačenja je procenjen nanošenjem sila u rasponu od 0 do 50 g sa 0.2 g preciznosti. Punktat stimulansa je dat u središnji deo tabana svake prednje šape ispod žičanog poda kroz plastični vrh a prag povlačenja se automatski pojavljivao na ekranu. Prag senzitivnosti šape se definiše kao minimum sile potrebne da pobudi snažan i trenutan refleks povlačenja šape. Nezavisni pokreti povezani sa lokomotorikom nisu razmatrani kao reakcija povlačenja. Stimulans je nanet na svaku zadnju šapu u intervalima od 5 s. Merenja su ponovljena 5 puta a finalna vrednost je dobijena kao prosek 5 merenja (Sakurai i saradnici Pain 147:165-74, 2009).
Test hladne ploče
[0153] Životinje su stavljene u čeličnu kutiju (12 cm x 20 cm x 10 cm) sa hladnom pločom kao podom. Temperatura hladne ploče je održavana konstantno na 4°C ± 1°C. Ponašanje povezano sa bolom (to jest podizanje i lizanje zadnje šape) je uočeno i zabeleženo je vreme (s) prvog znaka. Granično vreme zadržavanja podizanja šape ili lizanja je podešeno na 60 s (Di Cesare Mannelli i saradnici Exp Neurol 261 :22-33, 2014).

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja uključuje (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((R)-dimiracetam (1)) i (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-dion ((S)-dimiracetam (2)),
    i/ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate ili ko-kristale, naznačena time što je enantiomerni višak (ee) (R)-dimiracetama (1) jednak sa ili veši od 33% i manji od ili jednak sa 54%.
  2. 2. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je odnos (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2) 2:1 do 3.3:1.
  3. 3. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1:ili 2, naznačena time što su (R)-dimiracetam (1) i/ili njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati ili ko-kristali i (S)-dimiracetam (2) i/ili njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati ili ko-kristali upakovani odvojeno.
  4. 4. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je kompozicija neracematna smeša 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona (dimiracetama) i njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili ko-kristala, pri čemu ne-racematna smeša sadrži (R)-dimiracetam (1) u odnosu na (S)-dimiracetam (2) u enantiomernom višku (ee) (R)-dimiracetama (1) jednakim sa ili većim od 33% i manjim od ili jednakim sa 54%.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje kompoziciju iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  6. 6. Kompozicija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačena time što je za upotrebu kao medikament.
  7. 7. Kompozicija ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 6 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja, naznačena time što je bolest, povreda ili poremećaj izabran od periferne senzorne neuropatije, napada, depresije, kognitivnog poremećaja, neuropsihijatrijskog poremećaja, motoneuronskog poremećaja ili poremećaja kretanja, pri čemu je periferna senzorna neuropatija preferirano periferni neuropatični bol, dijabetična neuropatija, post-herpetična neuropatija, lumbago, karlični bol, hirurški bol, povreda lomom, povreda kičme, sindrom kompleksnog regionalnog bola, osećaj fantomskog uda, periferna senzorna neuropatija povezana sa osteoartritisom, periferna senzorna neuropatija povezana sa reumatoidnim artritisom, periferna senzorna neuropatija povezana sa autoimunim osteoartritisom, cefaleom, fibromialgijom, periferna senzorna neuropatija indukovana antiblastičnom terapijom, periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, periferna senzorna neuropatija povezana sa visceralnim oštećenjem, periferna senzorna neuropatija povezana sa osteonekrozom, periferna senzorna neuropatija povezana sa infekcijom humanim imunodeficijentnim virusom, periferni neuropatični bol ili periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom, još poželjnije periferna senzorna neuropatija indukovana hemoteraputskim sredstvom ili periferna senzorna neuropatija indukovana antivirusnim sredstvom.
  8. 8. Kompozicija za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što je periferna senzorna neuropatija periferna senzorna neuropatija indukovana hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je hemoteraputsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine i pri čemu je preferirano hemoteraputsko sredstvo izabrano od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela, kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina, pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina i oksaliplatina i/ili antivirusnim sredstvom, pri čemu je antivirusno sredstvo inhibitor nukleozid reverzne transkriptaze i pri čemu je preferirano antivirusno sredstvo izabrano od zalcitabina, didanozina, starvudina i zidovudina.
  9. 9. Kompozicija za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 7 ili 8, naznačena time što se kompozicija ili farmaceutska kompozicija koristi sa najmanje jednim antitumornim lekom, pri čemu je antitumorni lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora kinaze, inhibitora proteazoma, taksana, vinca alkaloida i soli platine a pri čemu je još poželjniji antitumorni lek izabran od sorafeniba, sunitiniba, afatiniba, aksitiniba, vandetaniba, vemurafeniba, iksazomiba, bortezomiba, pakliteksela, docetaksela, kabazitaksela, vinkristina, vinblastina, vindezina, vinorelbina, nedaplatina, lobaplatina, pikoplatina, satraplaina, cisplatina, karboplatina i oksaliplatina i/ili sa najmanaje jednim antivirusnim lekom, pri čemu je preferirani antivirusni lek izabran od nukleozida ili nukleotida i pri čemu je dalje preferirani antivirusni lek izabran od zalcitabina, didanozina, starvudina i zidovudina.
  10. 10. Kompozicija za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentih zahteva 7 do 9, naznačena time što se kompozicija ili farmaceutska kompozicija primenjuje oralno dva puta dnevno u dozi od između 10 mg i 3000 mg po primeni, još poželjnije između 20 mg do 2000 mg po primeni, a još poželjnije između 50 mg i 1000 mg po primeni.
  11. 11. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačena time što je za upotrebu u postupku poboljšanja učenja i pamćenja.
  12. 12. Postupak za izradu kompozicije u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutske kompozicije u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačen time što uključuje kombinaciju (R)-dimiracetama (1) i (S)-dimiracetama (2), ili (R)-dimiracetama (1) i racemata dimiracetama.
  13. 13. (R)-dimiracetam (1) i/ili (S)-dimiracetam (2) i/ili racemat dimiracetama, naznačeni time što su za upotrebu u izradi kompozicije u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutske kompozicije u skladu sa patentnim zahtevom 5.
  14. 14. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je za ne-terapeutsku upotrebu za poboljšanje učenja i pamćenja kod zdravih subjekata.
RS20201220A 2017-05-31 2018-05-30 Sinergistične kompozicije koje sadrže (r)-dimiracetam (1) i (s)-dimiracetam (2) u ne-racematnom odnosu RS60957B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17173760 2017-05-31
EP18728356.9A EP3534898B1 (en) 2017-05-31 2018-05-30 Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
PCT/EP2018/064125 WO2018219977A1 (en) 2017-05-31 2018-05-30 Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60957B1 true RS60957B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=59053899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201220A RS60957B1 (sr) 2017-05-31 2018-05-30 Sinergistične kompozicije koje sadrže (r)-dimiracetam (1) i (s)-dimiracetam (2) u ne-racematnom odnosu

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10738054B2 (sr)
EP (2) EP3534898B1 (sr)
JP (2) JP6810983B2 (sr)
KR (1) KR102269493B1 (sr)
CN (1) CN110719779B (sr)
AU (1) AU2018276382B2 (sr)
BR (1) BR112019025006A2 (sr)
CA (1) CA3061274C (sr)
CL (1) CL2019003503A1 (sr)
CO (1) CO2019013212A2 (sr)
CY (1) CY1123386T1 (sr)
DK (1) DK3534898T3 (sr)
EA (1) EA201992817A1 (sr)
EC (1) ECSP19085426A (sr)
ES (1) ES2825498T3 (sr)
GE (2) GEP20227336B (sr)
HR (1) HRP20201608T1 (sr)
HU (1) HUE050981T2 (sr)
IL (1) IL270833B (sr)
JO (1) JOP20190251A1 (sr)
LT (1) LT3534898T (sr)
MX (1) MX376381B (sr)
NI (1) NI201900122A (sr)
PE (1) PE20200699A1 (sr)
PH (1) PH12019502580A1 (sr)
PT (1) PT3534898T (sr)
RS (1) RS60957B1 (sr)
SG (1) SG11201909720SA (sr)
SI (1) SI3534898T1 (sr)
UA (1) UA125703C2 (sr)
WO (1) WO2018219977A1 (sr)
ZA (1) ZA201906863B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190251A1 (ar) * 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية
BR112021010739A2 (pt) * 2018-12-04 2021-08-24 Metys Pharmaceuticals AG Composições sinérgicas compreendendo (r)-(2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida e (s)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida) em uma proporção não racêmica
CN119158021A (zh) * 2024-09-24 2024-12-20 上海市精神卫生中心（上海市心理咨询培训中心） GluN3B抑制剂在制备预防或治疗肥胖及相关代谢综合征的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200406A (en) 1988-02-08 1993-04-06 I.S.F. Societa Per Azioni Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines
IT1233860B (it) 1988-02-08 1992-04-21 Isf Spa Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
KR20010080364A (ko) * 1998-12-02 2001-08-22 마르크 젠너 치료제 및 그 용도
EP1034826A1 (en) 1999-03-05 2000-09-13 Reuter Chemische Apparatebau Co-crystallization process
ITMI20030573A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
WO2008073381A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 University Of Kentucky Research Foundation Synergistic effects of combinations of nornicotine and opioids for the treatment of pain
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
AU2012201853B2 (en) * 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
US20100249164A1 (en) 2007-10-31 2010-09-30 Renger John J Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
EP2098526B1 (en) 2008-02-22 2014-01-15 Neurotune AG Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions
US9125898B2 (en) * 2008-11-14 2015-09-08 Neurotune Ag Acetam derivatives for pain relief
PL2598504T3 (pl) 2010-07-26 2014-10-31 Neurotune Ag Sposób otrzymywania dimiracetamu
WO2012055057A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Neurotune Ag Therapeutic use of dimiracetam to prevent the hand & foot syndrome caused by sorafenib
WO2015010217A1 (en) 2013-07-24 2015-01-29 Neurotune Ag Dimiracetam in the treatment of depression
JOP20190251A1 (ar) * 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019013212A2 (es) 2020-01-17
SG11201909720SA (en) 2019-11-28
CA3061274C (en) 2023-03-21
IL270833A (en) 2020-01-30
PE20200699A1 (es) 2020-06-23
US20200331919A1 (en) 2020-10-22
EP3735971A1 (en) 2020-11-11
WO2018219977A1 (en) 2018-12-06
BR112019025006A2 (pt) 2020-06-16
AU2018276382B2 (en) 2021-03-25
AU2018276382A1 (en) 2019-10-31
HRP20201608T1 (hr) 2021-01-08
US10738054B2 (en) 2020-08-11
GEAP202115251A (en) 2021-08-10
HUE050981T2 (hu) 2021-01-28
NZ758086A (en) 2020-12-18
EP3534898A1 (en) 2019-09-11
MX376381B (es) 2025-03-07
LT3534898T (lt) 2020-12-10
IL270833B (en) 2021-05-31
ECSP19085426A (es) 2020-05-29
KR102269493B1 (ko) 2021-06-25
PH12019502580B1 (en) 2020-09-28
CL2019003503A1 (es) 2020-04-24
NI201900122A (es) 2020-07-01
MX2019013897A (es) 2020-01-20
KR20200009093A (ko) 2020-01-29
CA3061274A1 (en) 2018-12-06
JP6810983B2 (ja) 2021-01-13
ES2825498T3 (es) 2021-05-17
US20180346472A1 (en) 2018-12-06
GEP20217336B (en) 2022-01-10
ZA201906863B (en) 2021-02-24
PH12019502580A1 (en) 2020-09-28
DK3534898T3 (da) 2020-09-07
SI3534898T1 (sl) 2020-11-30
CY1123386T1 (el) 2021-12-31
JP7157471B2 (ja) 2022-10-20
CN110719779A (zh) 2020-01-21
CN110719779B (zh) 2022-02-01
PT3534898T (pt) 2020-10-06
EP3534898B1 (en) 2020-08-05
EA201992817A1 (ru) 2020-04-06
JP2021073171A (ja) 2021-05-13
JOP20190251A1 (ar) 2019-10-21
JP2020521816A (ja) 2020-07-27
UA125703C2 (uk) 2022-05-18
GEP20227336B (en) 2022-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7157471B2 (ja) （ｒ）－ジミラセタム（１）と（ｓ）－ジミラセタム（２）を非ラセミ比で含む相乗的組成物
CN113195494B (zh) 包含非外消旋比例的R-2-（取代的磺酰基）-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6（2H）-酮和S-2-（取代的磺酰基）-六氢-吡咯并[1,2- a]吡嗪-6（2H）-酮的协同组合物
ES2953785T3 (es) Composiciones sinérgicas que comprenden (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporción no racémica
OA19959A (en) Synergistic compositions comprising (R)Dimiracetam (1) and (S)-Dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
HK40016465B (zh) 包含非外消旋比例的(r)-地来西坦(1)和(s)-地来西坦(2)的协同组合物
NZ758086B2 (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
EA041317B1 (ru) Синергетические композиции, содержащие (r)-димирацетам (1) и (s)-димирацетам (2) в нерацемическом соотношении
HK40016465A (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
HK40060217A (en) Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio
HK40060217B (en) Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio