RS60921B1 - Postupak za dobijanje (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1-6-naftiridin-3-karboksamida i njegovo prečišćavanje za upotrebu kao aktivnog farmaceutskog sastojka - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi i poboljšani postupak za dobijanje (4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenil) -5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin- 3-karboksamid formule (I)

te proizvodnju i upotrebu kristalne modifikacije I (4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida formule (I).

[0002] Jedinjenje formule (I) deluje kao nesteroidni antagonist mineralnog kortikoidnog receptora i može se koristiti kao sredstvo za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti kao što su, na primer, srčana insuficijencija i dijabetička nefropatija.

[0003] Jedinjenje formule (I) i postupak njegove proizvodnje su opisani u WO 2008/104306 i ChemMedChem 2012, 7, 1385, pri čemu je detaljna diskusija o istraživačkoj sintezi objavljena u obe publikacije. Nedostatak tamo opisane sinteze je činjenica da ova sinteza nije pogodna za dalji postupak velikih tehničkih razmera, jer se mnogi koraci odvijaju sa vrlo visokim razređenjem, sa vrlo velikim viškom reagensa i time sa relativno malim ukupnim prinosom. Osim toga, neophodna su mnoga hromatografska međuprečiš. avanja, koja su po pravilu tehnički vrlo složena i zahtevaju veliku potrošnju rastvarača, skupa su i zbog toga ih treba izbegavati ako je moguće. Neke faze se ne mogu primeniti zbog bezbednosnih i proceduralnih poteškoća.

[0004] Stoga je postojala potreba za industrijski izvedivom sintezom koja daje jedinjenje formule (I) tako da bude reproducibilno sa visokim ukupnim prinosom, sa niskim proizvodnim troškovima i visokom čistoćom i koje ispunjava sve regulatorne zahteve kako bi se klinička ispitivanja snabdela aktivnim sastojkom i da bi se koristilo za kasnije podnošenje zahteva.

[0005] Sa ovim pronalaskom pronađena je vrlo efikasna sinteza koja omogućava ispunjavanje gore pomenutih zahteva.

[0006] U publikaciji ChemMedChem 2012, 7, 1385 u kojoj je objavljena istraživačka sinteza jedinjenja formule (I), pri čemu se jedinjenje formule (I) dobija u 10 koraka sa ukupnim prinosom od 3,76% u teoriji polazeći od vanilina. Jedinjenje formule (I) je dobijeno kao amorfna čvrsta supstanca isparavanjem frakcija hromatografije; definisani postupak kristalizacije u završnoj fazi za podešavanje polimorfizma još uvek nije opisan.

[0007] Sledeća šema 1 prikazuje poznati postupak za dobijanje jedinjenja formule (I).

[0008] Koriste se 3 hromatografska prečišćavanja, kao i faza hiralne hromatografije za

odvajanje enantiomera racemata formule (XIII). Neke od faza se odvijaju sa vrlo jakim

razređivanjem i uz upotrebu veoma velikih količina reagensa.

[0009] Posebno sekvenca za proizvodnju nitril-aldehidnog intermedijara (VI), koji igra

centralnu ulogu u ovoj sintezi, nije prihvatljiva sa gledišta ekonomije atoma.

[0010] Osim toga, ovaj proces se ne može preneti u industrijske razmere, jer se, s jedne

strane, koriste vrlo skupi reagensi, poput trifluorometansulfonskog anhidrida [(III) => (IV)] i viška terc-butil estra akrilne kiseline. Kada se pojača Heck-ova reakcija (IV) => (V), u kotlu se formira ostatak sličan plastici, što je rezultat polimerizacije viška terc-butil estra akrilne kiseline. To u tehničkom smislu nije prihvatljivo, jer postoji rizik da se mešač slomi i da to dovede do pojave previše ostataka u mešalicama koje treba ukloniti.

[0011] Naknadno cepanje dvostruke veze sa natrijum-perjodatom i visoko toksičnim osmijum-tetroksidom takođe treba izbegavati, jer pod opisanim eksperimentalnim uslovima to dovodi do kašnjenja reakcije i, kao rezultat, do jake egzotermije i do s tim povezanog bežanja.

[0012] Šema 2 ilustruje novi postupak prema ovom pronalasku, koji daje jedinjenje formule (I) u 9 faza sa 27,7% u teoriji ukupnim prinosom bez hromatografskog prečišćavanja međufaza.

[0013] Metil estar (XV) i aldehid (XVI) nisu izolovani, već dalje reaguju direktno u rastvoru, što rezultuje sa samo 7 faza koje treba izolovati. Za odvajanje enantiomera koristi se preparativna hiralna HPLC metoda (npr. SMB tehnologija, Varicol).

[0014] Aldehid (VI) je poznat iz literature (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) i predstavlja važnu međufazu ove sinteze, pa je sada moguće i kupiti jedinjenje.

Polazeći od 4-cijano-2-metoksitoluena (VIa), dibromid (VIb) se proizvodi sa NBS-om, koji se u etanolu sa 2,46 ekv. srebrnog nitrata (u vodi) pretvara u ciljni aldehid (VI). Ova sinteza opisana u literaturi i postupak opisan u istraživačkoj sintezi potpuno su neprikladni za povećavanje do višetonskih razmera, tako da je postojala velika potreba za novom, efikasnijom i ekonomski povoljnijom sintezom.

[0015] Halobenzojeve kiseline (XIV) i (XIVa)

su komercijalno dostupni u većim količinama. Razvijen je vrlo efikasan i jeftin postupak u kojem se međufaze (XV) i (XVI)

ne izoluju, već rastvorene u rastvoru, dalje pretvaraju. To je moguće samo zato što su prinos i čistoća odgovarajuće reakcije veoma visoki (> 95% teor. vredn.). Estar metil etra (XV) poznat je iz literature (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, tom 35, str.734-740) i sprovodi se pretvaranjem sa vrlo isparljivim, po zdravlje štetnim i skupim metil jodidom.

[0016] Novim postupkom prema ovom pronalasku bilo je moguće pokazati da se manje isparljiv, jeftiniji dimetil sulfat može analogno koristiti. Polazeći od kiseline (XIV), u rastvaraču kao što je aceton, 2-butanon, THF, 2-metil-THF, DMF, DMA ili NMP sa dimetil sulfatom uz pomoć pomoćne baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum karbonat, litijum karbonat, N-metilimidazol, trietilamin, piridin, 2,6-lutidin reagovali su na temperaturi od 50-100 °C dajući estar metil etra (XV). Ovo je metoda poznata stručnjacima u esterifikaciji kiselina i eterifikaciji fenola (Tetrahedron, 2013, tom 69, str. 2807 - 2815, Journal of American Chemical Society, 2013, tom 135, str.5656 - 5668). Pokazalo se da je posebno poželjno pretvaranje u acetonu pod refluksom (56 °C) upotrebom dimetil sulfata i kalijum karbonata. U tu svrhu se dimetil sulfat dozira u vrelu reakcionu smešu tokom 4 sata. Aceton se izdestiliše i zameni toluenom (redestilacija). Za obradu se dodaje voda (uništavanje viška dimetil sulfata), faza toluena se odvaja i opere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida i rastvor toluena se destiluje do određene zapremine (služi za azeotropno sušenje, tj. uklanjanje vode za sledeću fazu). Određivanje sadržaja rastvora pokazuje gotovo potpunu konverziju (> 96% od teorije). Umesto jedinjenja broma, analogno se može koristiti jedinjenje hlora; postignute konverzije su identične jedinjenju broma.

[0017] Priprema aldehida (XVI) opisana je u literaturi, primeri koji se mogu pomenuti su: Glaxo Group Limited US2008 / 312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, tom 21, str.397-402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, tom 35, str.734-740, Journal of Materials Chemistry, 2011, tom 21, str. 9523 - 9531. Međutim, početni materijali korišćeni u reakcijama su veoma skupi i nisu dostupni u velikim količinama, pa je razvijen novi postupak zasnovan na estru metil etra (XV). Konverzija (XV) u aldehid (XVI) uspeva sa REDAL-om (natrijum-bis (2-metoksietoksi) aluminijum-dihidrid) u toluenu uz dodatak N-metilpiperazina. Ovaj metod je opisan u literaturi (Synthesis 2003, br.6, 823-828 i Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Ako se reakcija izvodi analogno stehiometriji datoj u literaturi, pored aldehida pronađeno je još jedno jedinjenje. Ispostavilo se da je to odgovarajući benzil alkohol, koji nastaje prekomernom redukcijom do 10%. Ispostavilo se da je važno tačno postaviti stehiometriju REDAL-a i N-metilpiperazina, 1,21 ekv. REDAL 1,28 ekv. N-metilpiperazin, tada je moguće ovaj nusproizvod, koji narušava kristalizaciju u sledećoj fazi, smanjiti na < 1%. U tu svrhu 65% REDAL rastvor u toluenu je stavljen na 0-5 °C (poželjno 1,21 ekv.) i doziranjem je dodato 1,28 ekv. N-metilpiperazina. Ovako dobijeni rastvor REDAL-a sa N-metilpiperazinom dozira se u rastvor bromometil estra (XIV) u toluenu koji se uvodi tokom oko 30 minuta, a zatim jedan sat meša na 0 °C. Reakcioni rastvor se gasi na vodi/kiselini, poželjno razvodnj. sumpornoj kiselini i toluenska faza se odvaja i ispira vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Toluen se izdestiliše i ponovo destiliše u DMF (rastvarač sledeće faze). Prinos konverzije je obično > 94% teorijske vrednosti.

Odgovarajuća reakcija sa jedinjenjem hlora teče analogno, prinosi su adekvatni. Rastvor DMF-a se koristi direktno u sledećoj reakciji.

[0018] U daljem toku sinteze, bromoaldehid (XVI) je na način poznat u principu metodama poznatim stručnjacima (Sinth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett.2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett.2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583) preveden u nitril, pri čemu se dobija nitril aldehid (VI). U slučaju jedinjenja broma, pokazalo se da je posebno korisno sprovođenje reakcije katalizovane paladijumom sa kalijumovim heksacijanoferatom * 3 H2O kao izvorom cijanida (Tetrahedron Lett.48 (2007), 1087-1090). U tu svrhu, brom aldehid (XVI) je stavljen u DMF (8-10-struko), stavljeno 0,22 ekv. kalijum heksacijanoferata * 3 H2O i 1 ekv. natrijum karbonata i zatim dodato 0,005 ekv. paladijum acetata. Smeša se zagreva na 120 °C 3 sata. Rastvor se ohladi na 20 °C, zatim se doda voda i etil acetat. Etil acetatna faza se odvaja, vodena faza se ponovo ispere etil acetatom, a zatim se spojene faze etil acetata redestiliraju do izopropanola. Proizvod se taloži taloženjem u vodi na tački ključanja. Posle izolacije se suši u vakuumu. U nekim slučajevima je proizvod nataložen direktno iz DMF-a dodavanjem vode i, nakon izolovanja i sušenja, korišćen direktno u sledećoj fazi. Prinosi ove reakcije su uglavnom> 85% od teorijske vrednosti. Paladijum acetat nije dovoljan za konverziju jedinjenja hlora; pokazalo se da su ovde korisni paladijumovi katalizatori poznati stručnjaku, kao što je opisano u Tetrahedron Lett.48 (2007), 1087-1090, a prinosi su nešto niži nego kod jedinjenja broma, obično 80-85% teorijske vrednost.

[0019] Estar cimeta (VIII a, b) dobija se polazeći od aldehida formule (VI) u Knevenagelovoj reakciji sa cijanoesterom (VIII) kao E / Z smeša:

[0020] U istraživačkoj specifikaciji je u 16,6-strukom dihlorometanu i 0,2 ekv. piperidina/0,2 ekv. ledene sirćetne kiseline zagrevano na separatoru vode 20 sati. Posle obrade u vodi se nakon isparavanja rastvarača kristalizuje iz metanola; dobija se ciljno jedinjenje u 52% teorijske vrednosti.

[0021] Reakcija se poželjno odvija u ključalom dihlorometana (10-strukom) sa dodatkom 5-20 mol% piperidina, poželjno 10 mol%, i 5-20 mol% ledene sirćetne kiseline, poželjno 5-10 mol%, na separatoru vode. Vreme reakcije je 4-12 sati, ali poželjno 5-6 sati, naročito poželjno 6 sati. Cijanoestar (VII) je 1,0-1,5 ekv., ali poželjno 1,1 do 1,35 ekv. ili je dodato 1,25 ekv. na 1,35 ekv. Naročito poželjno 1,1 ekv. Dobijanje cijanoestra (VII) je opisano u Pharmazie, 2000, tom. 55, str.747 - 750 i Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006).

Kada se reakcija završi, smeša se ohladi na 20 °C i organska faza se dvaput ispere vodom. Organsko ispiranje se predestilira na 2-butanol i E/Z smeša estra cimeta (VIII a b) se bez međuizolovanja koristi direktno za naknadnu reakciju sa heterociklom (IX) da bi se dobio dihidropididin (X):

[0022] U istraživačkoj sintezi, je u svrhu daljeg pretvaranja sa heterociklom (X) u izopropranolu uz refluks zagrevani 40 sati.

[0023] Utvrđeno je da se reakcija poželjno odvija u sekundarnom alkoholu, kao što su izopropanol, izobutanol, 2-amil alkohol, cikloheksanol na temperaturama od 80-160 °C, pod normalnim pritiskom i u autoklavu (2-10 bara), pri čemu je vreme reakcije 8-40 h, ali se poželjno izvodi 20-25 sati u ključalom 2-butanolu pod normalnim pritiskom ili u izopropanolu u autoklavu (100 °C, 2-10 bara, poželjno 3-5 bara, 8-24 h). U svrhu obrade, smeša se ohladi na 0 °C do 20 °C, kristali se odfiltriraju i dodatno isperu izopropanolom, zatim osuše (u vakuumu, 60 °C).

[0024] Ako se želi izbeći upotreba dihlorometana iz ekoloških razloga, pokazalo se korisnim pripremiti estar cimeta (VIII a, b) u izopropanolu, u tu svrhu aldehid (VI) se stavlja u izopropanol (3-9-struko, poželjno 5-7-struko) i doda se 5-20 mol% piperidina, poželjno 5-10 mol%, 10 mol% i 5-20 mol% ledene sirćetne kiseline, poželjno 5-10 mol% ili 10 mol%. Pri 30 °C se 1,0-1,5 ekv., poželjno 1,1-1,35 ekv. ili 1,35 ekv., naročito poželjno 1,1 ekv. cijanoestra (VII), po potrebi rastvoren u malo izopropanola, dozirano dodaje 3 sata i dodatno meša 1 sat na 30 °C. Estar cimeta (VIIIa, b) kristalizuje tokom reakcije. Proizvod se zatim filtrira, ako je prikladno nakon hlađenja, poželjno na 0 °C, ispere sa malo izopropanola (ohlađenog na 0 °C) i upotrebi u sledećoj reakciji, kao što je gore opisano, u vlažnom stanju. Prinos je > 96% od teorijskog. Sledeća reakcija se poželjno sprovodi u 10-15-strukom (u

1

odnosu na aldehid (VI)), poželjno 11-12-strukom izopropanolu tokom 20-24 sata na 100 °C pod pritiskom. Po završetku reakcije i hlađenju, proizvod se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem. Zatim se suši na 40-90 °C u vakuumu. Budući da se konverzija u estar cimeta odvija gotovo kvantitativno, lako možete standardizovati postupak za sledeću fazu bez potrebe za prilagođavanjem količine heterocikla (IX), tako da se proizvod izopropanol može koristiti u vlažnom stanju. Prinosi su > 87% od teorijskog. Heterocikl (IX) se može pripremiti postupcima poznatim iz literature, kao što je opisano npr. u Synthesis 1984, 765-766.

[0025] Polazeći od dihidropiridina (X), etil etar (XI) se dobija reakcijom pod kiselom katalizom sa ortoestrom, gde R označava -H i -metil:

[0026] U istraživačkoj sintezi u tu svrhu je pretvarano u 25-strukom DMF-u sa 20,2 ekv. trijetil ortoformijata, katalitičkom količinom konc. sumporne kiseline na 135 °C. Suženo je do suve materije, a ostatak je prečišćen hromatografijom, prinos je bio 86% teorijske vrednosti. Zbog visokog nivoa razblaženja i upotrebe trietil ortoformijata, koji je lako zapaljiv na niskoj temperaturi i koji se primenjuje sa veoma velikim viškom, i naknadne hromatografije, ovaj postupak nije pogodan za tehničku primenu.

[0027] Iznenađujuće je utvrđeno da se reakcija može sprovesti mnogo koncentrisanije (do 1,5 g rastvarača na 1 g edukta) u rastvaračima kao što su dimetilacetamid, NMP (1-metil-2-pirolidon), DMF (dimetilformamid) uz dodavanje 4-10 mas. % konc. sumporne kiseline, poželjno 6-8 mas. %. Iznenađujuće, reakcija se tada odvija sa 2,5-5 ekv. ili 5 ekv. ortoestra. Utvrđeno je da je u reakciji mnogo jeftinije koristiti odgovarajući trietilorto sirćetni estar, jer s jedne strane reaguje mnogo čistije i mnogo ga je teže zapaliti, što ga čini posebno idealnim za tehničku primenu. Reakcija se poželjno izvodi u DMA (dimetilacetamid) i/ili NMP (1-metil-2-pirolidon), na temperaturama od 100-120 °C, poželjno 115 °C. Pokazalo se korisnim destilovati deo rastvarača (DMA i/ili NMP) na povišenoj temperaturi (100-120 °C pod vakuumom) pre početka stvarne reakcije, kako bi se uklonili ostaci izopropanola iz predfaze, budući da inače nastaju neželjeni nusproizvodi. Primena: Smeša se meša 1,5-3 sata, po mogućnosti 2 sata. Za obradu, voda se dodaje direktno u pripremljenu smešu, pri čemu proizvod kristalizuje. Da bismo imali posebno stabilan i ponovljiv postupak, prvo dodamo deo vode (npr.1/3), zatim inokuliramo i dodamo preostalu količinu vode. Ovaj postupak garantuje da ćete uvek dobiti istu kristalnu modifikaciju koja pokazuje najbolje izolaciono ponašanje. Proizvod se ispere vodom i osuši. Prinosi su > 92% teorijske vrednosti.

[0028] Polazeći od etil etra (XI), kiselina (XII) se dobija alkalnom saponifikacijom i naknadnom kiselom obradom:

[0029] U istraživačkoj sintezi saponifikacija je izvedena uz jako razblaživanje (33,9-struko) u smeši DME/vode 3:1. Primarni cilj ovde bio je povećati protok i zameniti korišćeni DME (dimetoksietan) koji ima vrlo nisku tačku paljenja i zbog toga je posebno kritičan za široku upotrebu. Iznenađujuće je pronađeno da se reakcija takođe može izvesti na mnogo koncentrisaniji način u smešama THF-a/vode. U tu svrhu se poželjno radi sa smešom THF-a/voda 2:1 (9-struko), rastvor natrijum hidroksida se dodaje doziranjem na 0-5 °C, a zatim se meša na 0-5 °C 1-2 sata. Takođe se može koristiti kalijum hidroksid, ali je poželjan NaOH. Za obradu se vrši ekstrakcija sa MTBE (metil terc-butil etar) i etil acetatom, a za izolovanje se pH podešava na 6,5-7,0 ili pH 7 pomoću mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, ali poželjno hlorovodonična kiselina. Zatim se doda zasićeni rastvor amonijumske soli odgovarajuće kiseline, ali poželjno rastvor amonijum hlorida, pri čemu proizvod kvantitativno kristalizuje. Posle izolovanja, ispere se vodom i etil acetatom ili acetonitrilom ili acetonom, ali poželjno acetonitrilom, i osuši na 40-50 °C u vakuumu. Prinos je približno kvantitativan (99%). Alternativna poželjna obrada: Alternativno, se za obradu dodaje toluen, zatim se dodaje natrijum acetat i smeša se meša na 20 °C, potom se faze odvoje i na 0 °C vodena faza se ispere sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline podešene na pH 6,5-7,0 (pri pH 9,5-10 može se inokulirati ako je potrebno). Smeša se ostavi da se kratko meša i proizvod se odfiltrira, ispere sa malo vode i toluena i osuši u vakuumu na 40-50 °C. I u ovom slučaju ostvareni prinosi su kvantitativni.

[0030] Naknadna konverzija kiseline u amid (XIII) izvedena je u istraživanjima na sledeći način: Kiselina (XII) je rastvorena u oko 10-strukom DMF-u, dodato je 1,25 ekv.1,1'-karbodiimidazola i 0,1 ekv. DMAP-a (4- (dimetilamino)-piridina) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim je dodato 20 ekv. amonijaka u obliku vodenog 25% rastvora i ta smeša je premeštena u uljno kupatilo zagrejano na 110 °C. Tokom ovog postupka trenutno nastanu veće količine amonijaka, koje izlaze iz sistema i takođe uzrokuju nagli porast pritiska. Dodata je u oko 90-struku vodu i podešena na pH 7 dodavanjem natrijum acetata. Istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši (prinos: 59% teorijske vrednosti). Još jedna delimična količina je izolovana iz matične lužine zametnom ekstrakcijom (približno 100-struki etil acetat), i ta delimična količina je mešanjem ekstrahovana iz izuzetno zapaljivog dietil etra i sadržala je približno 14% DMF-a. Očigledno je da se takav proces nikako ne može primeniti na operativnom nivou i stoga je postojala velika potreba za alternativnim procesom. Napor potreban da se izoluje ova delimična količina nema nikakve veze sa izolovanom količinom.

[0031] Iznenađujuće je utvrđeno da kada se kiselina (XII) pretvori u THF, amid (XIII) kristalizuje direktno iz rastvora i može se dobiti u visokom prinosu i čistoći. U tu svrhu,

1

karboksilna kiselina (XII) se sa 1,1 do 1,6 ekv. poželjno 1,3-1,4 ekv.1,1'-karbodiimidazola konvertuje u imidazolid putem DMAP katalize (5-15 mol%, poželjno 10 mol%) u THF-u, što se odvija na temperaturama između 20-50 °C, a kao poželjan postupak se pokazalo da se počne na 20 °C, zatim meša 1 do 2 sata na ovoj temperaturi, a zatim meša 2 do 3 sata na 50 °C. Po završetku aktivacije, dodaje se 3-8 ekv., poželjno 4,5 ekv. heksametildisilazana i kuva se 16-24 sata, ali poželjno 16 sati, uz refluks. Dobijeno jedinjenje disililamida može se opciono izolovati, ali pokazalo se korisnijim nastaviti reakciju u jednoj posudi. Kada se reakcija završi, smeša se stoga ohladi na 0-3 °C i dozirano se doda smeša vode /ili u smeši sa THF; količina vode od 0,5 do 0,7-struke (u odnosu na edukt) se pokazala korisnom za upotrebu, a naročito je korisna količina od 0,52-struke vode. Voda se može dozirati direktno ili u smeši sa približno jednostrukom do dvostrukom zapreminom THF-a. Po završetku gašenja, smeša se refluksuje tokom 1-3 sata, po mogućnosti 1 sat. Smeša se ohladi na 0 °C i meša 1-5 sati, poželjno 3 sata, na ovoj temperaturi, a zatim se proizvod izoluje filtracijom ili centrifugiranjem. Ispira se THF-om i vodom i suši u vakuumu na povišenoj temperaturi (30 do 100 °C, poželjno na 60 °C do 90 °C ili na 40 °C do 70 °C). Prinosi su vrlo visoki i uglavnom su > 93% teorijske vrednosti. Čistoća je obično > 99% (HPLC, 100% metoda). Jedinjenje (XIII) se takođe može dobiti direktno reakcijom sa gasovitim amonijakom u autoklavu (približno 25 do 30 bara). Da bi se to postiglo, vrši se prethodno opisana predaktivacija, a zatim se zagreva pod pritiskom pod gasom amonijaka. Po završetku reakcije, smeša se ohladi i proizvod se odfiltrira. Prinosi i čistoća postignuti na ovaj način su uporedivi.

[0032] Da bi se došlo do jedinjenja formule (I), racemična smeša amida (XIII) mora se razdvojiti u antipode. U objavljenoj istraživačkoj sintezi, u ove svrhe je korišćena posebno sintetisana hiralna faza (sopstvena proizvodnja) koja je kao hiralni selektor sadržala N-(diciklopropilmetil) -N2-metakriloil-D-leucin amid. Ovaj selektor je proizveden u višestepenoj fazi, a zatim polimerizovan na specijalnom silika gelu. Metanol/etil acetat je služio kao mobilna faza. Glavni nedostatak ove metode bilo je vrlo malo opterećenje, 30 mg po odvajanju na hromatografskom stubu od 500∗63 mm, tako da je postojala velika potreba da se pronađe što efikasniji metod odvajanja, koji bi omogućio odvajanje antipoda u višetonskom opsegu. Iznenađujuće je utvrđeno da se odvajanje može izvršiti i u komercijalno lako dostupnoj fazi. Ovo je faza Chiralpak AS-V, 20 µm. Smeša metanol/acetonitril 60:40 je korišćena kao mobilna faza. Ova smeša ima veliku prednost što se posle obrade destilacijom može povratiti kao eluent, sa identičnim sastavom (60:40 odgovara azeotropu. Na taj način se postiže vrlo efikasan postupak u kome je prinos razdvajanja > 47% teorijske vrednosti (50% je teorijski moguće). Ovde je optička čistoća > 93% e.e., ali poželjno> 98,5% e.e.. U ovom slučaju, hromatografija se može izvoditi na komercijalno dostupnom stubu za hromatografiju, ali su poželjne tehnike poznate stručnjaku kao što su SMB ili Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901). Na primer, oko 500 kg racemičnog amida (XIII) izdvojeno je SMB postrojenjem, pri čemu je postignut prinos od 48%. Proizvod se kao 3-8%-ni, poželjno 5-7%-ni rastvor stavlja u smešu metanol/acetonitril 60:40 i može se direktno koristiti u „finalnoj obradi“. Mogući su i drugi odnosi smeše rastvarača između acetonitrila i metanola (90:10 do 10:90). Alternativno, druge smeše rastvarača, kao što su acetonitril/etanol u odnosima smeša od 10:90 do 90:10, takođe se mogu koristiti za odvajanje SMB. Odgovarajući odnos rastvarača delimično zavisi od tehničkih svojstava SMB postrojenja i možda će biti potrebno prilagoditi ga (npr. različite brzine protoka, recikliranje rastvarača na isparivaču sa tankim filmom).

[0033] Pošto je jedinjenje formule (I) razvijeno u obliku tablete, postoji velika potreba za ponovljivim izolovanjem izolovanog jedinjenja formule (I) u definisanom kristalnom obliku, tako da se može obezbediti ponovljiva bioraspoloživost. Iznenađujuće je pronađeno da jedinjenje formule (I) može kristalizovati iz metanola, etanola, THF-a, acetonitrila i njihovih smeša sa vodom, reprodukujući samo jedan polimorf I koji ima definisanu tačku topljenja od 252 °C. Povoljno se koristi etanol ili denaturisani etanol.

[0034] Konačni postupak kristalizacije: Iz GMP-tehničkih razloga, približno 5-7% rastvor proizvoda u metanolu/acetonitrilu 60:40 (ili, ako ste radili u etanolu/acetonitrilu, približno 4% rastvor etanol/acetonitril 50:50) se prvo podvrgne filtraciji čestica, a zatim se rastvarač promeni u etanol; prednost se daje upotrebi etanola denaturisanog toluenom. U tu svrhu se ponovo destiluje i koncentruje nekoliko puta, a svaki put se dodaje sveži etanol. Posle

1

zamene, dodaje se dovoljno etanola dok se faza rastvora ne prođe na tački ključanja i zatim suzi na oko 3- do 4-struku zapreminu pod normalnim pritiskom ili pod malo smanjenim pritiskom, pri čemu se proizvod kristalizuje. Ohladi se na 0 °C, a zatim se kristali izoluju i osuše na 40-50 °C. u vakuumu. Prinosi su uglavnom > 90% teorijske vrednosti. Postignuta hemijska čistoća je > 99,8%, a sadržaj ∼ 100% odgovara kriterijumima za komercijalne proizvode prema smernici ICH. Preostali rastvarač, u ovom slučaju etanol, je < 0,02%. Optička čistoća je >> 99% e.e.

[0035] Predmet ove objave je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što rentgenski difraktogram jedinjena pokazuje vršne maksimume (Peakmaxima) ugla 2-Theta na 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5.

[0036] Još jedan predmet ove objave je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što IC spektar (IR-ATR) jedinjenja pokazuje pojasne maksimume (Bandenmaxima) na 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 i 1031 cm<-1>.

1

[0037] Još jedan predmet ove objave je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što Raman spektar pokazuje pojasne maksimume (Bandenmaxima) na 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 i 155 cm<-1>.

[0038] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I, naznačen time, što se jedinjenje formule (I) koje postoji u jednoj ili više modifikacija ili kao solvat meša u inertnom rastvaraču pri temperaturi od 20 °C – 120 °C i jedinjenje formule (I) se izoluje u kristalnoj modifikaciji I.

[0039] Preferirani rastvarači za postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I su metanol, etanol, THF, acetonitril, kao i njihove smeše. Posebno preferiran je etanol ili denaturisani etanol.

[0040] Poželjan opseg temperature za postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I je od 20 °C do 90 °C.

[0041] Još jedan predmet ove objave je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano, za lečenje bolesti.

[0042] Još jedan predmet ove objave je lek koji sadrži jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano i ne sadrži veće udele nekog drugog oblika jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano. Još jedan predmet ove objave je lek koji sadrži jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano sa više od 90 težinskih procenata računato u odnosu na ukupnu količinu sadržanog jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano.

1

[0043] Još jedan predmet ove objave je upotreba jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano. Za proizvodnju leka za lečenje bolesti srca i krvotoka.

[0044] Još jedan predmet ove objave je postupak lečenja kardiovaskularnih bolesti davanjem delotvorne količine jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije (I) kao što je gore opisano.

[0045] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja (I), naznačen time, što se jedinjenje formule (XIV) ili formule

dodavanjem dimetilsulfata pretvara u jedinjenje formule (XV) ili (XVa)

a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidridom i 1,28 ekv. N-metilpiperazinom redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

i aldehid (XVI) ili (XVIa) se bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

1

[0046] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struk), sa 5- 10 mol% piperidinom i 5 -10 mol% ledenim sirćetom na 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

.

[0047] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule (X)

1

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

.

[0048] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF-a/vode (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

.

2

[0049] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule

u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, a u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom 16 do 24 sati zagreva uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)

.

[0050] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

, i što se neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1.28 ekv. N-metilpiperazina redukuje na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

i aldehid (XVI) ili (XVIa) se bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

i jedinjenje formule (VI)

se rastvoreno u izopropanolu (3-7-struki), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

.

[0051] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struki), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

i što se jedinjenje formule (X)

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

2

[0052] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje form

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/vode (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

[0053] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje form

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

i što se jedinjenje formule (XII)

2

u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom zagreva 16 do 24 sati uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)

.

[0054] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (1), naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1.28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

2

i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

i što se jedinjenje formule (VI)

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5- 10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

i što se jedinjenje formule (X)

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

2

[0055] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

i što se jedinjenje formule (X)

2

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

.

2

[0056] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što jedinjenje formule

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

i što se jedinjenje formule (XII)

u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom zagreva 16 do 24 sati uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)

.

[0057] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule (XIV) ili (XIVa)

1

dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

i što se jedinjenje formule (VI)

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

2

pretvara u jedinjenja (

i što se jedinjenje formule (X)

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

.

[0058] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (VIIIa+b)

4

i što se jedinjenje formule (X)

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

i što se jedinjenje formule (XII)

u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom zagreva 16 do 24 sati uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)

.

[0059] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time, što se jedinjenje formule (XIV) ili formule (XIVa)

dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

, a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

i što se jedinjenje formule (VI)

rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

pretvara u jedinjenja (

i što se jedinjenje formule (X)

uz mešanje sa 2,5 - 5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

i što se jedinjenje formule (XI)

u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

i što se jedinjenje formule (XII)

u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom zagreva 16 do 24 sati uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)

[0060] Proces kristalizacije je vrlo robustan i daje jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I (talište 252 ° C) na ponovljiv način. Iznenađujuće, u kristalizaciji je takođe moguće koristiti materijal manje optičke čistoće; moglo se pokazati da čak i materijal od 93% e.e. nakon kristalizacije i dalje ima vrednost > 99% e.e.

[0061] Jedinjenje formule (I) se obično mikronizuje i dodatno formuliše u farmaciji.

Ispostavilo se da jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I ima vrlo dobra svojstva stabilnosti (čak i pri visokoj vlažnosti) i da se može bez problema čuvati > 2 godine.

[0062] Nova istraživačka sinteza omogućila je pripremu jedinjenja formule (I) na vrlo efikasan način. Postupak nudi značajne prednosti u odnosu na stanje tehnike u pogledu skalabilnosti i tehničke primene. Ukupan prinos je znatno veći u poređenju sa objavljenim podacima i postignute su odlične čistoće aktivnog sastojka. Novi postupak omogućava ponovljivu, ekonomičnu proizvodnju definisanog jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I, čije postojanje još uvek nije opisano u stanju tehnike.

[0063] Ovde predstavljen inventivni postupak već je uspešno proizvedeno 200 kg materijala za klinička ispitivanja.

[0064] Jedinjenje formule (I) i jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I deluju kao antagonisti mineralokortikoidnog receptora i pokazuju nepredvidiv, dragocen spektar farmakoloških efekata. Stoga su pogodna za upotrebu kao lekovi za lečenje i/ili profilaksu bolesti kod ljudi i životinja.

4

[0065] Objavljena jedinjenja su pogodna za profilaksu i/ili lečenje različitih bolesti i stanja povezanih sa bolestima, posebno bolesti koje karakteriše ili povećanje koncentracije aldosterona u plazmi ili promena koncentracije aldosterona u plazmi u odnosu na koncentraciju renina u plazmi ili koje prate ove promene. Primeri uključuju: idiopatski primarni hiperaldosteronizam, hiperaldosteronizam u nadbubrežnoj hiperplaziji, adenome nadbubrežne žlezde i/ili karcinome nadbubrežne žlezde, hiperaldosteronizam u cirozi jetre, hiperaldosteronizam kod srčane insuficijencije i (relativni) hiperaldosteronizam kod esencijalne hipertenzije.

[0066] Zbog svog mehanizma delovanja, objavljena jedinjenja su takođe pogodna za profilaksu iznenadne srčane smrti kod pacijenata kod kojih postoji povećani rizik od umiranja od iznenadne srčane smrti. To su posebno pacijenti koji npr. boluju od jedne od sledećih bolesti: primarne i sekundarne hipertenzije, hipertenzivne bolesti srca sa ili bez kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije rezistentne na terapiju, akutne i hronične srčane insuficijencije, koronarne bolesti srca, stabilne i nestabilne angine pektoris, ishemije miokarda, proširene kardiomiopatije primarne urođene kardiomiopatije, kao što je Brugadin sindrom, kardiomiopatije izazvane Čagasovom bolešću, šok, arterioskleroza, atrijalna i ventrikularna aritmija, prolazni i ishemični napadi, moždani udar, inflamatorne kardiovaskularne bolesti, periferne i srčane vaskularne bolesti, periferne smetnje cirkulacije okluzivni arterijski poremećaji poput Claudicatio intermittens, asimptomatična disfunkcija leve komore, miokarditis, hipertrofične promene na srcu, plućna hipertenzija, grčenje koronarnih i perifernih arterija, tromboza, tromboembolijske bolesti kao i vaskulitis.

[0067] Objavljena jedinjenja se takođe mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje nastanka edema, kao što su, na primer, plućni edem, bubrežni edem ili edem izazvan srčanom insuficijencijom, i restenoza, kao što su one posle terapija trombolizom, perkutane transluminalne angioplastike (PTA) i koronarne angioplastike (PTCA), transplantacije srca i operacije bajpasa.

[0068] Osim toga, otkrivena jedinjenja su pogodna za upotrebu kao diuretik koji štedi kalijum i za poremećaje elektrolita kao što su, na primer, hiperkalcemija, hipernatremija ili hipokalemija.

[0069] Objavljena jedinjenja su takođe pogodna za lečenje bubrežnih bolesti, kao što su akutna i hronična bubrežna insuficijencija, hipertenzivna bolest bubrega, arteriosklerotski nefritis (hronični i intersticijski), nefroskleroza, hronična bubrežna insuficijencija i cistične bolesti bubrega, za prevenciju oštećenja bubrega izazvanih, na primer, imunosupresivima kao što je ciklosporin A kod transplantacija organa, kao i kod raka bubrega.

[0070] Osim toga se objavljena jedinjenja mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje dijabetes melitusa i bolesti koje su posledica dijabetesa, kao npr. neuropatije i nefropatije.

[0071] Otkrivena jedinjenja se takođe mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje mikroalbuminurije, na primer uzrokovane dijabetes melitusom ili visokim krvnim pritiskom, kao i proteinurija.

[0072] Objavljena jedinjenja su takođe pogodna za profilaksu i/ili lečenje bolesti koje su povezane ili sa povećanjem koncentracije glukokortikoida u plazmi ili sa lokalnim povećanjem koncentracije glukokortikoida u tkivu (npr. srce). Na primer: funkcionalni poremećaji nadbubrežne žlezde koji dovode do prekomerne proizvodnje glukokortikoida (Cushing-ov sindrom), nadbubrežni kortikalni tumori sa rezultujućom prekomernom proizvodnjom glukokortikoida i tumori hipofize koji autonomno proizvode ACTH (adrenokortikotropni hormon) i tako dovode do nadbubrežne hiperplazije sa rezultujućom Cushing-ovom bolešću.

[0073] Pored toga, otkrivena jedinjenja se mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje gojaznosti, metaboličkog sindroma i opstruktivne apneje u snu.

[0074] Objavljena jedinjenja se takođe mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje zapaljenskih bolesti, npr. uzrokovane virusima, spirohetama, gljivicama, bakterijama ili mikobakterijama, kao i zapaljenskih bolesti nepoznate etiologije, kao što su poliartritis, eritematozni lupus, peri- ili poliarteritis, dermatomiozitis, skleroderma i sarkoidoza.

[0075] Osim toga, objavljena jedinjenja mogu se koristiti za lečenje bolesti centralnog nerva kao što su depresija, stanja anksioznosti i hronični bol, naročito migrene, kao i kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonov sindrom.

[0076] Objavljena jedinjenja su takođe korisna za profilaksu i/ili lečenje vaskularnih oštećenja, npr. nakon intervencija kao što su perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), implantacija stenta, koronarna angioskopija, reokluzija ili restenoza nakon operacija bajpasa, kao i kod endotelne disfunkcije, kod Rejnoove bolesti, kod Thrombangiitis obliterans (Buergerov sindrom) i kod tinitusa.

[0077] Još jedan predmet objave je upotreba objavljenih jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, naročito gore pomenutih bolesti.

[0078] Još jedan predmet objave je upotreba objavljenih jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti, naročito gore pomenutih bolesti.

[0079] Još jedan predmet objave je postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, naročito gore pomenutih bolesti, koristeći efikasnu količinu najmanje jednog od objavljenih jedinjenja.

[0080] Objavljena jedinjenja mogu da se koriste samostalno ili po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet objave su lekovi koji sadrže najmanje jedno od objavljenih jedinjenja i jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, posebno za lečenje i/ili prevenciju prethodno pomenuti bolesti. Kao prikladne aktivne supstance za kombinovanje primera radi i preferirano pomenimo sledeće:

aktivne supstance koje snižavaju krvni pritisak, na primer i preferirano iz grupe kalcijumovih antagonista, angiotenzinskih AII antagonista, ACE blokatora, endotelinskih antagonista, inhibitora renina, blokatora alfa receptora, blokatora beta receptora i inhibitora ro-kinaze; diuretike, posebno petljaste diuretike poput tijazida i diuretika sličnih tijazidu; antitrombozno delujuća sredstva, na primer i preferirano iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanata ili profibrinolitičkih supstanci;

aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i preferirano iz grupe agonista tiroidoreceptora, inhibitora sinteze holesterina kao što su na primer i preferirano inhibitori HMG-CoA reduktaze ili inhibitori sinteze skvalena, ACAT inhibitora, CETP inhibitora, MTP inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonista, blokatora apsorpcije holesterina, inhibitora lipaze, polimernih adsorbera žučne kiseline, blokatora ponovne apsorpcije žučne kiseline i lipoprotein(a) antagonista;

organske nitrate i donatore NO, kao na primer natriujmnitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalativni NO;

4

pozitivno-inotropno aktivna jedinjenja, kao na primer glikozidi srca (digoksin), betaadrenergijski i dopaminergijski agonisti poput izoproterenola, adrenalina, noradrenalina, dopamina i dobutamina;

jedinjenja koja inhibiraju razgradnju cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozinmonofosfata (cAMP), kao na primer inhibitori fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, posebno PDE 5 inhibitori poput sildenafila, vardenafila i tadalafila, te PDE 3 inhibitori poput amrinona i milrinona;

natriuretički peptidi, kao npr. "atrial natriuretic peptide" (ANP, anaritidi), "B-type natriuretic peptide" ili "brain natriuretic peptide" (BNP, nesiritidi), "C-type natriuretic peptide" (CNP) kao i urodilatin;

Calcium-Sensitizer-i, kao što je na primer i preferirano levosimendan;

od NO nezavisni, ali od hema zavisni stimulatori guanilatciklaze, kao što su posebno jedinjenja opisana u in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451; aktivatore guanilatciklaze nezavisni od NO i hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510;

inhibitore humane neutrofilne elastaze (HNE), kao što su na primer Sivelestat ili DX-890 (Reltran);

jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za transdukciju signala, kao što su na primer inhibitori tirozinkinaze, posebno Sorafenib, Imatinib, Gefitinib i Erlotinib; i/ili

jedinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, kao što su na primer i preferirano etomoksir, dihloracetat, ranolazin ili trimetazidin.

[0081] U poželjnom obliku izvođenja se objavljena jedinjenja daju u kombinaciji sa diuretikom, kao što je na primer i preferirano furosemind, bumetanid, tormesid, bendroflumetijazid, hlortijazid, hidrohlortijazid, hidroflumetijazid, metiklotijazid, politijazid, trihlormetijazid, hlortalidon, indapamid, metolazon, kinetazon, acetazolamid, dihlorfenamid, metazolamid, glicerin, izosorbid, manitol, amilorid ili triamteren.

[0082] Pod sredstvima koja snižavaju krvni pritisak se pre svega podrazumevaju jedinjenja iz grupe kalcijumovih antagonista, angiotenzinskih AII antagonista, ACE blokatora, endotelinskih antagonista, inhibitora renina, blokatora alfa receptora, blokatora beta receptora, inhibitora ro-kinaze kao i diuretici.

[0083] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma kao što je na primer i preferirano, nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.

[0084] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa antagonistom angiotenzina AII kao što su, na primer i preferirano, losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ili embusartan.

[0085] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa ACE inhibitorom, kao što je na primer i preferirano enalapril, kaptopril, lizinopril, ramipril, delapril, fosinopril, kinopril, perindopril ili trandopril.

[0086] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa endotelinskim antagonistom, kao što je na primer i preferirano bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitakssentan.

[0087] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što je na primer i preferirano aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 ili SPP-1148.

[0088] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa blokatorom alfa-1-receptora, kao što je na primer i preferirano, prazosin.

[0089] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se koriste u kombinaciji sa blokatorom beta receptora, kao što je na primer i preferirano propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bizoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol. U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se koriste u kombinaciji sa inhibitorom ro-kinaze, kao što je na primer i preferirano, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ili BA-1049.

4

[0090] Pod antitrombotičkim agensima (antitromboticima) se poželjno podrazumevaju jedinjenja iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanata ili profibrinolitičkih supstanci.

[0091] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom agregacije trombocita, kao što je na primer i preferirano aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.

[0092] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što je na primer i preferirano kselagatran, melagatran, bivalirudin ili kleksan.

[0093] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa antagonistom GPIIb / IIIa, kao što je na primer i preferirano, tirofiban ili abciksimab.

[0094] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se koriste u kombinaciji sa inhibitorom faktora Xa, kao što su, na primer i poželjno, rivaroksaban (BAY 59-7939), DU-176b, apiksaban, otamiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.

[0095] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa heparinom ili derivatom heparina sa niskom molekularnom težinom (LMW).

[0096] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa antagonistom vitamina K kao što je na primer i preferirano, kumarin.

[0097] Sredstva koja menjaju metabolizam lipida su poželjno jedinjenja iz grupe CETP inhibitora, agonista receptora štitaste žlezde, inhibitora sinteze holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze ili inhibitori sinteze skvalena, ACAT inhibitori, MTP inhibitori, PPAR-alfa, PPAR -gama i/ili PPAR-delta agonisti, inhibitori apsorpcije holesterola, polimerni adsorberi žučne kiseline, inhibitori reapsorpcije žučne kiseline, inhibitori lipaze kao i antagonisti lipoproteina (a).

4

[0098] U poželjnom rešenju, otkrivena jedinjenja se daju u kombinaciji sa CETP inhibitorom, kao što je na primer i preferirano, torcetrapib (CP-529414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 ili CETP vakcina (Avant).

[0099] U poželjnom izvođenju, otkrivena jedinjenja se daju u kombinaciji sa agonistom receptora štitaste žlezde, kao što je na primer i preferirano D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).

[0100] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze iz klase statina, kao što je na primer i preferirano, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin ili pitavastatin.

[0101] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom sinteze skvalena kao što je na primer i preferirano, BMS-188494 ili TAK-475.

[0102] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa ACAT inhibitorom, kao što je na primer i preferirano avasimib, melinamid, paktimib, eflucimib ili SMP-797.

[0103] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom MTP, kao što je na primer i preferirano, implitapid, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.

[0104] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa PPAR-gama agonistom, kao što je na primer i preferirano, pioglitazon ili rosiglitazon.

[0105] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa PPAR-delta agonistom, kao što je na primer i preferirano, GW-501516 ili BAY 68-5042.

[0106] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holesterola, kao što je na primer i preferirano ezetimib, tikvezid ili pamakezid.

4

[0107] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i preferirano, orlistat.

[0108] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa polimernim adsorberom žučne kiseline, kao što je na primer i preferirano, holestiramin, kolestipol, kolezolvam, holestagel ili kolestimid.

[0109] U poželjnom rešenju, objavljena jedinjenja se koriste u kombinaciji sa blokatorom reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i preferirano, inhibitori ASBT (= IBAT) kao npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.

[0110] U poželjnom obliku izvođenja, objavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa antagonistom lipoproteina (a), kao što je na primer i preferirano, gemcabene kalcijum (CI-1027) ili nikotinska kiselina.

[0111] Ova objava se takođe odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednom ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci i njihovu upotrebu u gore pomenute svrhe.

[0112] Objavljena jedinjenja mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu mogu se primeniti na pogodan način, npr. oralni, parenteralni, plućni, nazalni, sublingvalni, lingvalni, bukalni, rektalni, dermalni, transdermalni, konjunktivni, očni ili kao implantat ili stent.

[0113] Objavljena jedinjenja se mogu davati u oblicima aplikacije pogodnim za ove načine aplikacije.

[0114] Za oralnu primenu, su pogodni oblici aplikacije koji su prema stanju tehnike funkcionalni i koji brzo i/ili modifikovano otpuštaju objavljena jedinjenja i sadrže navedena jedinjenja u kristalnom i/ili amorfizovanom i/ili rastvorenom obliku, kao npr. tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa enteričkim ili odloženo rastvorljivim ili nerastvorljivim oblogama koje kontrolišu oslobađanje objavljenog jedinjenja), tablete ili filmovi/oblatne koji se brzo raspadaju u usnoj duplji, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), obložene tablete, granule, peleti, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.

4

[0115] Parenteralna aplikacija može se obaviti zaobilazeći korak apsorpcije (npr. intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uz uključivanje apsorpcije (npr. intramuskularno, potkožno, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Kao oblici aplikacije za parenteralnu primenu su između ostalog pogodni preparati za injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.

[0116] Za ostale načine aplikacije, pogodni su npr. oblici lekova za inhalaciju (uključujući tablete za inhalaciju u prahu, filmove/oblatne ili kapsule, supozitorije, preparate za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, mešavine za mućkanje), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flasteri), mleko, paste, pene, puder, implantati ili stentovi.

[0117] Poželjna je oralna ili parenteralna aplikacija, naročito oralna i intravenska aplikacija.

[0118] Objavljena jedinjenja se mogu pretvoriti u navedene oblike aplikacije. To se može učiniti na način poznat sam po sebi, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim materijalima. Ovi pomoćni materijali uključuju nosače (npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (npr. tečni polietilen glikoli), emulgatore i disperzante ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum dodecil sulfat, polioksisorbitan oleat), veziva (npr. polivinilpirolidoni), sintetičke i prirodne polimere (npr. albumini), stabilizatore (npr. antioksidansi kao što je askorbinska kiselina), boje (na primer neorganski pigmenti kao što su oksidi gvožđa) i korektore ukusa i/ili mirisa.

[0119] Generalno se za parenteralnu aplikaciju pokazalo korisnim davanje količina od oko 0,001 do 1 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine da bi se postigli efikasni rezultati. U slučaju oralne aplikacije, doza je oko 0,01 do 100 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 20 mg/kg i sasvim posebno poželjno 0,1 do 10 mg/kg telesne težine.

[0120] Ipak, može eventualno biti potrebno odstupiti od pomenutih količina, u zavisnosti od telesne težine, načina aplikacije, individualne reakcije na aktivni sastojak, vrste preparata i vremena ili intervala u kome se aplikacija vrši. U nekim slučajevima može biti dovoljno da se koristi manje od gore pomenute minimalne količine, dok se u drugim slučajevima gornja

4

granica mora prekoračiti. Ako se daju veće količine, bilo bi uputno rasporediti ih u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.

[0121] Sledeći primeri izvođenja objašnjavaju pronalazak. Pronalazak nije ograničen na ove primere.

[0122] Ako nije drugačije naznačeno, procenti u sledećim testovima i primerima jesu težinski procenti; delovi su težinski delovi. Odnosi rastvarača, odnosi razblaženja i podaci o koncentraciji tečno/tečnih rastvora uvek se odnose na zapreminu.

Eksperimentalni deo

Skraćenice i akronimi:

[0123]

MS :

Masa iz masene spektrometrije

HPLC:

Tečna hromatografija visokih performansi

DMF :

Dimetilformamid

Red-A1

Rastvor u toluenu: natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrid u toluenu

THF :

Tetrahidrofuran

Vod. HCl:

razvodnjena solna kiselina

DMAP:

4-(dimetilamino)-piridin

Primeri

Primer 1

Metil-4-brom-2-metoksibenzoat (XV)

[0124] 3,06 kg (22,12 mol) kalijum karbonata se stavi u 3,6 l acetona i zagreva do refluksa. U ovu suspenziju se dozira 1,2 kg 4-bromo-2-hidroksibenzojeve kiseline (5,53 mol), suspenduje se u 7,8 l acetona i ispere sa 0,6 l acetona. Smeša se refluksuje jedan sat (snažno izdvajanje gasa!). Zatim se dozira 2,65 kg (21,01 mol) dimetil sulfata tokom 4 sata, uz ključanje. Smeša je zatim mešana pod refluksom 2,5 sata. Većina rastvarača se destiluje (dok se ne promeša) i doda se 12 l toluena, a zatim se preostali aceton destiluje na 110 °C. Izdestiluje se približno 3 litra destilata; što se nadoknadi dodavanjem dodatnih 3 litra toluena u smešu. Ostavljeno je da se ohladi na 20 °C, dodato je 10,8 litara vode i snažno promešano. Organska faza se odvaja i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 6,1 l toluena. Kombinovane organske faze se isperu sa 3 litra zasićenog rastvora natrijum hlorida i faza toluena se koncentruje na oko 4 litra.

Određivanje sadržaja isparavanjem delimične količine daje pretvoreni prinos od 1,306 kg (96,4% teorijske vrednosti). Rastvor se koristi direktno u sledećoj fazi.

HPLC metoda A: ST približno 11,9 min.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]<+>

<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,62 (d, 1H).

Primer 2

4-brom-2-metoksibenzaldehid (XVI)

[0125] 1,936 kg (6,22 mol) 65% -nog rastvora Red-A1 u toluenu sa 1,25 l toluena u početku se stavlja na -5 °C. U ovaj rastvor se dozira 0,66 kg (6,59 mol) 1-metilpiperazina i ispere sa 150 ml toluena, temperatura se održava između -7 i -5 °C. Smeša se ostavi da se na 0 °C dodatno promeša 30 minuta. Ovaj rastvor se zatim doziranjem doda u rastvor 1,261 kg (5,147 mol) metil 4-bromo-2-metoksibenzoata (XV), rastvorenog u 4 l toluena, i temperatura se održava na -8 do 0 °C. Ispira se dva puta sa 0,7 l toluena i dodatno meša 1,5 sata na 0° C. Za obradu se dozira na 0 °C hladnu razvodnjenu sumpornu kiselinu (12,5 l vode 1,4 kg konc. sumporne kiseline). Temperatura treba da poraste najviše do 10 °C (sporo doziranje). Ako je potrebno, pH vrednost se podešava na 1 dodavanjem još sumporne kiseline. Organska faza se odvaja i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 7,6 l toluena. Kombinovane organske faze se isperu sa 5,1 l vode, a zatim u velikoj meri koncentruju, a ostatak se preuzme u 10 litara DMF. Ponovo se sužava na zapreminu od pribl.5 litara. Određivanje sadržaja isparavanjem

1

dela količine daje konvertovani prinos od 1,041 kg (94,1% teorijske vrednosti). Rastvor se koristi direktno u sledećoj fazi. Za obradu se dozira na 0 °C hladnu razvodnjenu sumpornu kiselinu od (12,5 l vode 1,4 kg konc. sumporne kiseline). Temperatura treba da poraste najviše do 10 °C (sporo doziranje). Ako je potrebno, pH vrednost se podešava na 1 dodavanjem još sumporne kiseline. Organska faza se odvaja i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 7,6 l toluena. Kombinovane organske faze se isperu sa 5,1 l vode, a zatim u velikoj meri koncentruju, a ostatak se preuzme u 10 litara DMF. Ponovo se sužava na zapreminu od pribl.5 litara. Određivanje sadržaja isparavanjem delimične količine daje konvertovani prinos od 1,041 kg (94,1% teorijske vrednosti). Rastvor se koristi direktno u sledećoj fazi.

HPLC metoda A: ST oko 12,1 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]<+>

<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)

Primer 3

4-formil-3-metoksibenzonitril (VI)

[0126] 719 g (3,34 mol) 4-bromo-2-metoksibenzaldehida (XVI) u obliku rastvora u 4,5 l DMF pomeša se sa 313 g (0,74 mol) kalijum heksacijanoferata (Ka [Fe (CN) 6]) i 354 g (3,34 mol) natrijum karbonata i dodatnih 1,2 l DMF i 3,8 g (0,017 mol) paladijum acetata. Meša se 3 sata na 120 °C. Sve se ostavi da se ohladi na 20 °C i u smešu se doda 5,7 l vode. Ekstrahuje se sa 171 etil acetata, a vodena faza se ponovo ispere sa 171 etil acetata. Organske faze se kombinuju i u najvećoj meri sužene, preuzimaju sa 5 litara izopropanola i suze na oko 2 litra. Zagreva se do ključanja i ukapavanjem doda 2 litra vode. Sve se ostavi da se ohladi na 50 °C. i doda se još 2 litra vode. Hladi se na 3 °C i meša jedan sat na ovoj temperaturi. Proizvod se odfiltrira i ispere vodom (2 puta po 1,2 l). Suši se na 40 °C u vakuumu.

Prinos: 469 g (87 % teorijske vrednosti) čvrste supstance bež boje.

HPLC metoda A: ST oko 8,3 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).

Primer 4

2

2-cijanoetil 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-2.8-dimetil-5-okso-1,4,5,6-tetrahidro-1,6-nafthiridin-3-karboksilat (X)

Varijanta A

[0127] 1,035 kg (6,422 mol) 4-formil-3-metoksibenzonitrila (VI), 1,246 kg (8,028 mol) 2-cijanoetil-3-oksobutanoata, 54,6 g (0,642 mol) piperidina i 38,5 g (0,642 mol) ledene sirćetne kiseline refluksovano je na vodenom separatoru u 10 l dihlorometana tokom 6.5 sati.

Ostavljeno je da se ohladi na sobnu temperaturu i organska faza je isprana dva puta sa po 5 litara vode. Zatim se dihlorometanska faza koncentruje pod normalnim pritiskom, a ostatak, koji još uvek može da se meša, rastvori se u 15,47 kg 2-butanola i doda se 0,717 kg (5,78 mola) 4-amino-5-metilpiridona. Preostali dihlorometan se destiluje dok se ne postigne unutrašnja temperatura od 98 °C. Smeša se zatim refluksuje 20 sati. Ohladi se na 0 °C, meša 4 sata na ovoj temperaturi i proizvod se odfiltrira. Suši se na 40 °C. u vakuumu u atmosferi nosećeg gasa.

Prinos: 2,049 kg (87,6 % teorijske vrednosti računato u odnosu na 4-amino-5-metilpiridon, pošto se ta komponenta koristi u deficitu) blago žućkaste čvrste supstance.

HPLC metoda A: ST oko 9,7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).

Varijanta B

[0128] 1.344 kg (8,34 mol) 4-formil-3-metoksibenzonitrila (VI), 71 g (0,834 mol) piperidina i 50,1 g (0,834 mol) ledene sirćetne kiseline se stavi u 6 l izopropanola i doziranjem na 30 °C u roku od 3 sata se doda rastvor 1,747 kg (11,26 mol) 2-cijanoetil 3-oksobutanoata u 670 ml izopropanola. Meša se jedan sat na 30 °C. Hladi se na 0-3 °C i meša 0,5 sata. Proizvod se odfiltrira i ispere dva puta sa po 450 ml hladnog izopropanola. Da bi se odredio prinos, suši se u vakuumu na 50 °C (2.413 kg, 97% teorijske vrednosti); međutim, po pravilu, zbog visokog prinosa, nastavlja se rad direktno sa proizvodom navlaženim izopropanolom. U tu svrhu, proizvod se rastvori u 29 l izopropanola i doda se 1,277 kg (7,92 mol) 4-amino-5-metilpiridona i zatim se zagreva tokom 24 sata na temperaturi unutrašnjosti od 100 °C pod nadpritiskom od oko 1,4 bara u zatvorenoj posudi. Hladi se na 0° C tokom 5 sati pomoću rampe, a smeša se zatim na 0 °C meša 3 sata. Filtrira se i opere sa 2,1 l hladnog izopropanola. Suši se u vakuumu na 60 stepeni.

Prinos: 2,819 kg (88% teorijske vrednosti računato u odnosu na 4-amino-5-metilpiridon, jer se ova komponenta koristi u deficitu) čvrste supstance blago žute boje.

HPLC metoda A: ST oko 9,7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).

Primer 5

2-cijanoetil-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat (XI)

[0129] 2.142 kg (5,3 mola) 2-cijanoetil 4- (4-cijano-2-metoksifenil) -2,8-dimetil-5-okso-1,4,5,6-tetrahidro-1,6-naftiridin-3 karboksilat (X) i 4,70 kg (29 mola) trietil ortoacetata se rastvara u 12,15 l dimetilacetamida i dodaje se 157,5 g koncentrovane sumporne kiseline. Smeša se zagreva na 115 °C tokom 1,5 sata, a zatim ohladi na 50 °C. Na 50 °C ukapavanjem se dodaje 12,15 l vode tokom 30 minuta. Kada se dodavanje završi, inokuliše se 10 g naslovnog vezivanja (XI) i doda se još 12,15 l vode ukapavanjem na 50 °C tokom 30 minuta. Smeša se ohladi na 0 °C (rampa, 2 sata) i meša na 0 °C tokom 2 sata. Proizvod se odfiltrira, ispere dva puta sa po 7,7 l vode i osuši na 50 °C u vakuumu.

Prinos: 2114,2 g (92,2 % teorijske vrednosti) blago žućkaste čvrste supstance.

HPLC metoda B: ST oko 10,2 min.

MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

Alternativno se reakcija može izvesti u NMP-u (1-metil-2-pirolidon)

2-cijanoetil-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat (XI)

4

[0130] 2,142 kg (5,3 mola) 2-cijanoetil 4- (4-cijano-2-metoksifenil) -2,8-dimetil-5-okso-1,4,5,6-tetrahidro-1,6-naftiridin-3 karboksilata (X) i 2,35 kg (14,5 mol) trietil ortoacetata rastvara se u 3,21 kg NMP (1-metil-2-pirolidon) i dodaje se 157,5 g koncentrovane sumporne kiseline. Smeša se zagreva na 115 °C tokom 1,5 sata, a zatim ohladi na 50 °C. Ukapavanjem se dodaje 2,2 l vode na 50 °C tokom 30 minuta. Kada se dodavanje završi, inokuliše se 10 g naslovnog jedinjenja (XI) i doda se dodatnih 4,4 l ukapavanjem na 50 °C tokom 30 minuta. Smeša se ohladi na 0 °C (rampa, 2 sata) i meša na 0 °C tokom 2 sata. Proizvod se odfiltrira, ispere se dva puta sa po 4 l vode i osuši na 50 °C u vakuumu.

Prinos: 2180,7 g (95,1 % teorijske vrednosti) blago žućkaste čvrste supstance.

HPLC metoda B: ST oko 10,2 min.

Primer 6

4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karbonska kiselina (XII)

[0131] 2,00 kg (4,624 mol) 2-cijanoetil 4- (4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksilata (XI) rastvoreno je u smeši 12 l THF-a i 6 l vode i ohlađeno na 0 °C. Rastvor natrijum hidroksida (pripremljen od 0,82 kg 45%-nog vodenog rastvora NaOH (9,248 mol) i 4,23 l vode) dodaje se ovom rastvoru ukapavanjem na 0 °C tokom 15 minuta i smeša se meša na 0 °C tokom 1,5 sata.2 puta se ekstrahuje sa po 4,8 l metil terc-butil etra i jednom sa 4,8 l etil acetata. Vodeni rastvor se podešava na pH 7 na 0 °C razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (pripremljenom od 0,371 kg 37% HCI i 1,51 l vode). Smeša se ostavi da se zagreje na 20 °C i doda se vodeni rastvor od 2,05 kg amonijum hlorida u 5,54 l vode. Smeša se meša na 20 °C tokom 1 sata, proizvod se filtrira i ispere dva puta sa po 1,5 litra vode i jednom sa 4 litra acetonitrila. Suši se na 40 °C. u vakuumu u atmosferi nosećeg gasa.

Prinos: 1736,9 g (99 % teor. vredn.) skoro bezbojnog praha (sasvim blagi žuti ton).

HPLC metoda C: ST: oko 6,8 min.

MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]<+ 1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).

Alternativna priprema sa toluenom u svrhu izdvajanja:

4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karbonska kiselina (XII)

[0132] 2,00 kg (4,624 mol) 2-cijanoetil 4- (4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksilata (XI ) rastvoreno je u smeši od 12 l THF-a i 6 l vode i ohlađeno na 0 °C. Rastvor natrijum hidroksida (pripremljen od 0,82 kg 45%-nog vodenog rastvora NaOH (9,248 mol) i 4,23 l vode) dodaje se ovom rastvoru ukapavanjem na 0 °C tokom 15 minuta i smeša se meša na 0 °C tokom 1,5 sata. Doda se 5 L toluena i 381,3 g natrijum acetata i snažno se promeša. Faze se ostave da se slegnu i organska faza se odvoji. Vodena faza se podešava na pH 6,9 sa 10%-nom hlorovodoničnom kiselinom (10 g naslovnog jedinjenja inokuliše se na oko pH 9,5). Po završetku taloženja proizvoda, mešanje se nastavlja jedan sat na 0 °C, a zatim se filtrira i ispere dva puta sa po 4 l vode i dva puta sa po 153 ml toluena. Suši se na 40 °C u vakuumu u atmosferi nosećeg gasa (azot, 200 mbar. Prinos: 1719,5 g (98% teorijske vrednosti) gotovo bezbojnog praha (vrlo neznatno nijansa žute boje).

HPLC metoda C: ST: oko 6,8 min.)

Primer 7

4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (XIII)

[0133] 1,60 kg (4,22 mol) 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karbonska kiselina (XII) i 958 g (5,91 mol) 1,1-karbodiimidazola se stavi u 8 l THF-a i doda se 51 g (0,417 mol) DMAP-a na 20 °C. Smeša se meša jedan sat na 20 °C (stvara se gas!), a zatim zagreva na 50 °C tokom 2,5 sata. U ovaj rastvor se doda 2,973 kg (18,42 mol) heksametildisilazana i smeša se refluksuje 22 sata. Dodaje se još 1,8 l THF-a i smeša se ohladi na 5 °C. Smeša od 1,17 l THF-a i 835 g vode dozira se tokom 3 sata, tako da temperatura ostaje između 5 i 20 °C. Smeša se zatim refluksuje jedan sat, potom ohladi preko rampe (3 sata) na 0 °C i na ovoj temperaturi meša jedan sat. Proizvod se filtrira i ispere dva puta sa po 2,4 litra THF-a i dva puta sa po 3,2 litra vode. Suši se u vakuumu na 70 °C u atmosferi nosećeg gasa.

Prinos: 1,501 kg (94 % teorijske vrednosti) skoro bezbojnog praha (sasvim lagani žuti ton). HPLC metoda B: ST oko 6,7 min.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Primer 8

(4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) kao rastvor u acetonitrilu/metanolu 40:60

Razdvajanje enantiomera na SMB sistemu

[0134] Kao dovodni rastvor služi rastvor koja se adekvatno koncentraciji sastoji od 50 g racemata 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (XIII), rastvoren u 1 litru smeše metanol/acetonitril 60:40.

[0135] Hromatografiše se na stacionarnoj fazi: Chiralpak AS-V, 20 mm, koristeći SMB sistem. Pritisak je 30 bara i kao eluent se koristi smeša metanol/acetonitril 60:40.

[0136] 9,00 kg 4- (4-cijano-2-metoksifenil) -5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (XII) nalazi se u 180 l rastvorio smešu koja se sastojala od metanola/acetonitrila 60:40 i hromatografisao SMB. Nakon koncentrovanja frakcija koje sadrže proizvod, dobija se 69,68 litara 6,2%-nog rastvora (odgovara 4,32 kg (4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) kao rastvor u acetonitrilu/metanolu 40:60).

Prinos: 4,32 kg (48% teorijske vrednosti), rastvoreno u 69,68 litara acetonitrila/metanola 40:60 kao bezbojna frakcija.

Čistoća enantiomera: > 98,5% e.e. (HPLC, metoda D)

Proba se sužava u vakuumu i daje: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Primer 9

(4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I)

Kristalizacija i podešavanje polimorfije

[0137] 64,52 litara 6,2% rastvora iz primera 8 u smeši acetonitrila/metanola 40:60 (odgovara 4,00 kg jedinjenja 1) je filtrirano kroz filtersku sveću (1,2 mm) i zatim koncentrovano na 250 mbara tako da se rastvor i dalje može mešati. Dodato je 48 l etanola, denaturisano toluenom i ponovo destilovano na 250 mbara do granice mešanja (predestilacija na etanol). Dodato je još 48 l etanola, denaturisano toluenom i zatim destilovano pod normalnim pritiskom do ukupne zapremine približno 14 l (temperatura omotača 98 °C.). Smeša je ohlađena na 0 °C pomoću rampe (4 sata), mešana 2 sata na 0 °C i proizvod je filtriran. Svaki put se ispere sa po 4 l hladnog etanola, a zatim osuši na 50 °C u vakuumu.

Prinos: 3,64 kg (91 % teorijske vrednosti) bezbojnog kristalnog praha

Čistoća enantiomera: 99 % e.e. (HPLC metoda D); vremena retencije/RRT: (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1) oko 11 min. RRT: 1,00 ; (4R)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) oko 9 min. RRT: 0,82

Čistoća: > 99,8% (HPLC metoda B), ST: oko 6,7 min.

Udeo: 99,9 % (u odnosu na eksterni standard)

specifična vrednost obrtaja (hloroform, 589 nm, 19,7 °C, c = 0.38600 g/100 ml): - 148,8°. MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Tačka topljenja: 252 °C (jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I)

Fizičko-hemijska karakterizacija jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

[0138] Jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I topi se pri 252°C, ΔH = 95 -113 Jg<-1>(brzina zagrevanja 20 Kmin<-1>, Slika 1).

[0139] Primećena je depresija tačke topljenja u zavisnosti od brzine zagrevanja.

[0140] Tačka topljenja opada pri manjoj brzini zagrevanja (npr.2 Kmin<-1>) zato što dolazi do razgradnje.

[0141] Nisu primećeni dodatni fazni prelazi. Primećen je gubitak mase od oko 0,1 % do temperature od 175 °C.

Stabilnost i zadržavanje vlage

[0142] Uzorci jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I bili su skladišteni na 85% i 97% rel. vlažnosti (25 °C). Uzorci su ocenjeni nakon 12 meseci pomoću DSC, TGA i KSRPD. Posle 12 meseci, u oba slučaja utvrđena je promena mase < 0,1%. To znači da jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I ne pokazuje značajnu apsorpciju vode pod ovim uslovima skladištenja. Prema DSC, TGA i KSRPD nema razlike u odnosu na jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I.

Farmaceutska formulacija (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida formule (I)

[0143] Proizveden je rastvor granulata jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I u mikronizovanom obliku, hipromeloza 5 cP, natrijum laurilsulfat u prečišćenoj vodi.

[0144] Mikrokristalna celuloza, monohidrat laktoze i natrijum kroskarmeloze su pomešani u jednoj posudi ili granulatoru fluidizovane podloge (predsmeša).

[0145] Predsmeša i rastvor granulata su granulisani u granulatoru fluidne podloge.

[0146] Mazivo magnezijum stearat je dodat, pošto je granulat osušen i prosejan. Na taj način je proizvedena smeša spremna za presovanje.

[0147] Uz upotrebu rotacione prese za tablete je smeša spremna za presovanje ispresovana u tablete.

[0148] Homogena suspenzija za oblaganje proizvedena je od hipromeloze, talka, titanijum dioksida, žutog oksida gvožđa, crvenog oksida gvožđa i prečišćene vode. U prikladnom uređaju za oblaganje je suspenzija za oblaganje naprskana na tablete.

HPLC uslovi/metode

Metoda A

[0149]

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25 °C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm

0': 70% TFA 0,1%*; 30% acetonitril 17': 20% TFA 0,1% ; 80% acetonitril 18': 70% TFA 0,1 %; 30% acetonitril *: TFA u vodi

Metoda B

[0150]

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25 °C, 1 ml/min , 255 nm, 6 nm

0': 90% TFA 0,1%; 10% acetonitril 20': 10% TFA 0,1% ; 90% acetonitril

1 18': 10% TFA 0,1 %; 90% acetonitril

Metoda C

[0151]

Nucleodur Gravity C18

150*2 mm, 3,0 µm

35 °C, 0,22 ml/min. , 255 nm, 6 nm

Rastvor A: 0,58 g amonijum hidrogen fosfat i 0,66 g amonijum dihidrogen fosfat u 1 L vode (pufer od amonijum fosfata pH 7,2)

Rastvor B: acetonitril

0': 30% B; 70% A

15': 80% B; 20% A

25': 80% B; 20% A

Metoda D

[0152]

Dužina stuba: 25 cm

Unutrašnji prečnik: 4,6 mm

Punjenje: Chiralpak IA, 5 µm

Reagensi: 1. Acetonitril, za HPLC

2. Metil-tert-butil etar (MTBE), p.a.

Ispitni rastvor Uzorak se u koncentraciji od 1,0 mg/mL rastvori u acetonitrilu.

(npr. oko 25 mg uzorka, precizno izvaganog, u acetonitrilu rastvoriti u 25,0 mL.) Eluent A. Acetonitril

B. Metil-tert-butil etar (MTBE), p.a.

Brzina protoka 0,8 mL/min

Temperatura preći stuba 25 °C

Detekcija dužine mernih talasa: 255 nm

Širina pojasa: 6 nm

Zapremina injekcije 5 µL

Sastav eluenta A i B pomešati u zapreminskom odnosu od 90:10.

Vreme rada hromatograma 30 min

Vremena zadržavanja/RRT:

2

(4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1) oko 11 min. RRT: 1,00

(4R)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1) oko 9 min. RRT: 0,82

Lattice constants jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I [0153]

Mod. I

Crystal system orthorhombic

Space group P2(1)2(1)2(1)

Molecules per unit

cell 4

Length of axis a [Å] 7.8610(3)

Length of axis b [Å] 11.7797(6)

Length of axis c [Å] 20.1792(8)

α [°] 90

β [°] 90

γ [°] 90

Calculated density at

100 K [g cm-3] 1.345

Merni parametri rentgenske difraktometrije za merenje jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I:

[0154]

4

Uslovi merenja za IC i Raman spektroskopiju za merenje jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I:

[0155]

IR:

Raman:

Opis slika: Slika 1: DSC (20Kmin<-1>) i TGA jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I Slika 2: RENTGEN monokristala modifikacije 1 (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1)

Slika 3: Rentgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I Slika 4: Raman spektar jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 5: FT infracrveni (IR) spektar (KBr) jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 6: FT infracrveni (IR) spektar (ATR) jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 7: FT-Near infracrveni (NIR) spektar jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 8: FT-Far infracrveni (FIR) spektar jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 9: Čvrsto telo<13>C-NMR spektar jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I

Slika 10: Stabilnost jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I pod vlažnošću vazduha (x osa % Relativna vlažnost /y osa Promena težine u %)

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja (I)

   naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

   dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

   , a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

   i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

   dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

   a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

   i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

   i što se jedinjenje formule (VI)

   rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

   pretvara u jedinjenja (

   .
3. 3. Postupak prema zahtevima 1 i 2, naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

   dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

   1 a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

   i aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

   i što se jedinjenje formule (VI)

   rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5- 10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

   pretvara u jedinjenja (

   i što se jedinjenje formule (X) 2

   uz mešanje sa 2,5 -5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

   .
4. 4. Postupak prema zahtevima 1, 2 i 3, naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

   dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

   a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv. N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

   i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

   i jedinjenje formule (VI)

   rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

   pretvara u jedinjenja (

   i što se jedinjenje formule (X) 4

   uz mešanje sa 2,5 -5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

   i što se jedinjenje formule (XI)

   u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)
5. 5. Postupak prema zahtevima 1, 2, 3 i 4 naznačen time, što se jedinjenja formule (XIV) ili formule (XIVa)

   dodavanjem dimetilsulfata pretvaraju u jedinjenja formule (XV) ili (XVa)

   a neizolovani metil estri formule (XV) ili (XVa) se sa 1,21 ekv. REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrida i 1,28 ekv N-metilpiperazina redukuju na aldehid formule (XVI) ili (XVIa)

   i što se aldehid (XVI) ili (XVIa) bez izolovanja dalje pretvara u nitril formule (VI)

   i što se jedinjenje formule (VI)

   rastvoreno u izopropanolu (3-7-struko), 5-10 mol% piperidinu i 5-10 mol% ledenom sirćetu pri 30 °C sa jedinjenjem formule (VII)

   pretvara u jedinjenja (

   i što se jedinjenje formule (X)

   uz mešanje sa 2,5 -5 ekv. trietilorto sirćetnog estra u dimetilacetamidu pri 100 do 120 °C u trajanju od 1,5 do 3 sata pretvara u jedinjenje formule (XI)

   i što se jedinjenje formule (XI)

   u smeši THF/voda (2:1, 9-struko) sa lužinom natrona saponifikuje u jedinjenje formule (XII)

   i što se jedinjenje formule (XII)

   u reakciji u jednoj posudi u THF-u prvo pretvara sa karbodiimidazolom i katalitičkim količinama 4-(dimetilamino)-piridina, u drugom koraku se zajedno sa heksametildisilazanom zagreva 16 do 24 sati uz refluks i u trećem koraku sa THF-om i/ili vodom hidrolizuje u jedinjenje formule (XIII)
6. 6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I, naznačen time, što se jedinjenje formule (I) dobija postupkom prema jednom od zahteva 1 do 5 u jednoj ili više modifikacija ili kao solvat i što se u inertnom rastvaraču meša pri temperaturi od 20 °C – 120 °C i što se jedinjenje formule (I) izoluje u kristalnoj modifikaciji I, koju karakteriše rentgenski difraktogram koji je izmeren pomoću Cu- K alfa 1 izvora zračenja i pokazuje vršne maksimume 2 Theta ugla pri 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5.
7. 7. Postupak za proizvodnju leka koji obuhvata korake iz zahteva 6.