RS60749B1 - Natrijumova so inhibitora transportera mokraćne kiseline i njen kristalni oblik - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat, njegov kristalni oblik I, postupak pripreme i upotrebu. Jedinjenje formule (I) pripremlјeno prema postupku predmetnog pronalaska je korisno u lečenju bolesti gihta.

POZNATO STANJE TEHNIKE

[0002] Nedavno je prijavljeno da se prevalenca gihta povećava iz godine u godinu i da starost na počeku bolesti pokazuje trend ka mlađoj životnoj dobi usled pobolјšanja životnog standarda. Muškarci i žene u menopauzi su podložni gihtu, a maksimum incidence je u dobi od 40-50 godina. Kliničke karakteristike gihta su hiperurikemija, gihtni akutni artritis sa recidivima, taloženje gihtnih tofusa, karakterističan hronični artritis i deformitet zglobova, a bolest obično zahvata i bubreg što prouzrokuje hroničan intersticijski nefritis i uratnu nefrolitijazu. Preduslov gihta je hiperurikemija, tj. koncentracija mokraćne kiseline u serumu na 37 °C u zasićenju, od oko 420 umol/l (70 mg/l), pri čemu se smatra da osoba boluje od hiperurikemije kada je njena koncentracija mokraćne kiseline veća od prethodno navedene vrednosti. Ipak, samo se kod dela pacijenata sa hiperurikemijom razvija giht, a mehanizam njegovog nastanka nije jasan. Zapravo se samo pacijenti sa depozitima uratnih kristala, artritisom i/ili oboljenjem bubrega, kamenom u bubregu itd. smatraju onima koji boluju od gihta. Hiperurikemija je stoga važan osnovni biohemijski pokazatelj gihta i blisko je povezana s početkom razvoja gihta. Hiperurikemija je blisko povezana i sa pojavom hipertenzije, hiperlipidemije, ateroskleroze, gojaznosti i insulinske rezistencije, a postala je ozbilјna metabolička bolest koja preti lјudskom zdravlјu.

[0003] Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čoveka. Urikaza može nedostajati usled genskih mutacija urikaze tokom evolucije čoveka, a time se mokraćna kiselina ne može metabolisati u rastvorlјivi alantoin da bi se uklonila iz organizma. Stoga, kod pacijenata sa hiperurikemijom je prisutna prekomerna serumska koncentracija mokraćne kiseline. Pojava hiperurikemije je posledica: (1) povećanja proizvodnje mokraćne kiseline, što je odgovorno za 15% do 20% slučajeva početka gihta, na primer, ukoliko se u višku konzumira ishrana obogaćena purinom ili se više mokraćne kiseline sintetiše iz aminokiselina i nukleotida in vivo ili se prekomerna mokraćna kiselina proizvodi katabolizmom nukleinskih kiselina; (2) smanjenja u izlučivanju mokraćne kiseline i porast u reapsorpciji mokraćne kiseline što su glavni mehanizmi patogeneze hiperurikemije i gihta, zastupljeni u oko 80% do 85% slučajeva. Oko 95% reapsorpcije mokraćne kiseline se vrši od strane transportera mokraćne kiseline tipa 1 (URAT1) koji se nalazi u epitelnoj ćeliji proksimalne tubule bubrega. URAT1 je u potpunosti membranski protein koji je lociran u bubregu i koji pripada familiji nosača rastvorljivih supstanci tipa 22 (SLC22). On vrši izmenu urata i anjona i odgovoran je za regulaciju nivoa mokraćne kiseline u krvi. Prema tome, inhibitor URAT1 može pojačati izlučivanje mokraćne kiseline, inhibiranjem takve reapsorpcije.

[0004] Na farmaceutskom tržištu Kine je prisutno vrlo malo lekova za giht i još nije razvijen novi i bolji lek za giht. Lekovi izbora su i dalje alopurinol i benzbromaron. Febuksostat, odobren od FDA 2009. godine, pripada inhibitorima ksantin oksidaze (XO). Leči giht smanjujući proizvodnju mokraćne kiseline. RDEA-594 (Lesinurad), razvijen je od strane kompanije Ardea Biosciences Inc. i pojačava izlučivanje mokraćne kiseline inhibiranjem transportera mokraćne kiseline 1 (URAT1), čime se postiže namena, odnosno smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Na njegovu efikasnost ne utiču bubrežna funkcija i doza alopurinola. Lek unutar kliničke doze takođe ne utiče na efekat transporta Organskog anjonskog transportera 1/3 (OAT1/OAT3). Dodatno, specifičniji je za cilјne molekule u poređenju sa drugim urikosuričnim lekovima, a manje interaguje i sa ostalim lekovima.

FebuksostatRDEA-594

Strukturne formule febuksostata i RDEA-594

[0005] RDEA-594 se, međutim, nalazi u kliničkom ispitivanju lekova za lečenje HIV infekcije, a njegova aktivnost na transporter mokraćne kiseline URAT1 nije visoka, IC50 je oko 7 uM. Štaviše, doza u kliničkoj upotrebi je relativno visoka. Prema tome, još uvek postoji mnogo prostora za istraživanje transportera mokraćne kiseline URAT1 kao ciljnog molekula.

[0006] WO2014183555 prijavljuje serije jedinjenja sa višom inhibitornom aktivnošću za transporter mokraćne kiseline URAT1. Ova jedinjenja mogu efektivno inhibirati reapsorpciju mokraćne kiseline i izlučiti mokraćnu kiselinu iz organizma, kontinuirano time smanjujući sadržaj mokraćne kiseline u krvi da bi se postigla svrha u vidu lečenja gihta. Uključeno je i jedinjenje koje je kao što je prikazano ispod,

Jedinjenje opisano u prijavi Formula (I)

[0007] Da bi dodatno pobolјšala rastvorlјivost ovog jedinjenja u vodi, podnosilac prijave je razvio njegovu natrijumovu so (formula I). Rastvorlјivost u vodi se povećala od gotovo nerastvorlјivosti na 0,14 mg/mL. S druge strane, kristalna struktura farmaceutski aktivnog sastojka često utiče na hemijsku stabilnost leka. Različiti uslovi kristalizacije i uslovi skladištenja mogu dovesti do promena u kristalnoj strukturi jedinjenja, a ponekad i u srodnoj proizvodnji drugih vidova kristalnog oblika. U principu, amorfni lek ne karakteriše pravilna kristalna struktura, a često ga karakterišu i drugi nedostaci poput loše stabilnosti proizvoda, manje veličine čestica, poteškoća prilikom filtriranja, lake aglomeracije i slabe likvidnosti. Neophodno je stoga pobolјšati razne osobine prethodno navedenog proizvoda. Zasnovano na cilju pronalaska i razvoja njegovog novog oblika, postoji potreba potrage za novim kristalnim oblikom visoke čistoće i dobre hemijske stabilnosti.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0008] Predmet ovog pronalaska je da se obezbedi jedinjenje formule (I), tj. natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat. Navedeno u određenoj meri pobolјšava želјenu osobinu jedinjenja prijavljenog u WO2014183555 koje se upotrebljava kao farmaceutski aktivan sastojak.

[0009] Jedinjenje formule (I) može biti dobijeno reagovanjem 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilne kiseline sa natrijum-hidroksidom.

[0010] Podnosilac prijave je istražio serije kristalnih proizvoda jedinjenja formule (I) dobijenih u raznim uslovima kristalizacije, a na dobijenim kristalnim proizvodima su urađene rendgenska difrakciona i diferencijalna skenirajuća kalorimetrijska (DSC) merenja. Utvrđeno je da se stabilan oblik kristala, koji je označen kao kristalni oblik I, može dobiti pod specifičnim uslovima kristalizacije. DSC spektar kristalnog oblika I predmetne prijave karakteriše odsustvo apsorpcije unutar 300 °C, što ukazuje da je tačka toplјenja veća od 300 °C. Rendgenski difraktogram praha, koji je dobijen upotrebom Cu-Ka zračenja i koji je predstavlјen uglom 2θ i interplanarnim rastojanjem (d vrednost), prikazan je na Slici 1, u kome su karakteristični maksimumi na 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) i 30,37 (2,94).

[0011] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripreme kristalnog oblika jedinjenja formule (I). Preciznije, postupak obuhvata sledeće korake:

(1) rastvaranje čvrstog natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilata u bilo kom kristalnom obliku ili amorfnom obliku, u odgovarajućoj količini rastvarača uz zagrevanje, a zatim hlađenje rastvora da se istaložio kristal;

(2) izdvajanje kristala filtriranjem, zatim njegovo ispiranje i sušenje.

[0012] U koraku (1), rastvarač je smeša vode i bilo kog alkohola i ketona sa 3 ili manje atoma uglјenika; poželјnije je da su to smeše tipa voda/izopropanol, voda/aceton, aceton/voda/aceton, aceton/voda/izopropanol.

[0013] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, poželјna smeša rastvarača je smeša tipa aceton/voda/aceton, a odnos nije posebno ograničen. U poželјnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, zapreminski odnos navedene tri komponente je 1:1:5. Kada je smeša rastvarača tipa aceton/voda/aceton, to podrazumeva da se natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat rastvara u smeši rastvarača tipa aceton/voda dok rastvor ne postane bistar, nakon čega se dodaje deo acetona da bi se kristal istaložio. Aceton/voda/izopropanol je takođe sa sličnim značenjem.

[0014] Postupak rekristalizacije nije posebno ograničen i može biti izveden konvencionalnim procesom rekristalizacije. Na primer, materijal, tj. jedinjenje formule (I), može biti rastvoreno u organskom rastvaraču uz zagrevanje, a zatim se rastvor polako hladi uz mešanje, da se kristal istaložio. Po završetku kristalizacije, želјeni kristal može biti dobijen filtriranjem i sušenjem. Preciznije, kristal dobijen filtriranjem se obično suši u vakuumu pod sniženim pritiskom na temperaturi zagrevanja od oko 30∼100°C, poželјno 40∼60°C, da bi se uklonio rekristalizacioni rastvarač.

[0015] Dobijeni oblik kristala je određen na osnovu spektara diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i rendgenske difrakcione analize. U međuvremenu, određen je i rezidualni rastvarač u dobijenom kristalu.

[0016] Kristalni oblik jedinjenja formule (I) pripremlјen u skladu sa postupkom predmetnog pronalaska ne sadrži ili sadrži samo relativno nizak sadržaj rezidualnog rastvarača, što ispunjava zahtev Nacionalne farmakopeje u pogledu ograničenja sadržaja rezidualnog rastvarača u lekovitim proizvodima. Kristal predmetnog pronalaska je stoga pogodan za upotrebu u vidu farmaceutski aktivnog sastojka.

[0017] Rezultati istraživanja pokazuju da je kristalni oblik I jedinjenja formule (I) pripremlјen u skladu sa predmetnim pronalaskom stabilan u uslovima osvetlјenja, visoke temperature i visoke vlažnosti, a kristalni oblik I je takođe stabilan u uslovima uprašivanja, pritiska i zagrevanja, što ispunjava zahteve proizvodnje, transporta i skladištenja lekovitih proizvoda. Proces njegove pripreme je stabilan, ponovlјiv i može se kontrolisati, što je pogodno za industrijsku proizvodnju.

OPIS SLIKA NACRTA

[0018]

Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristalnog oblika I jedinjenja formule (I).

Slika 2 prikazuje DSC spektar kristalnog oblika I jedinjenja formule (I).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0019] Predmetni pronalazak je detalјno ilustrovan primerima koji slede. Predviđeno je da primeri predmetnog pronalaska ugrubo opišu tehnička rešenja predmetnog pronalaska i ne treba ih tumačiti ograničavajućim za područje premetnog pronalaska.

[0020] Instrumenti za ispitivanja upotrebljeni u eksperimentima

1. DSC spektar

Tip instrumenta: Mettler Toledo DSC 1 Stare<e>sistem

Gas za produvavanje: azot

Stopa zagrevanja: 10,0 °C/min

Temperaturni opseg: 40-300 °C

2. Rendgenski difraktogram

Tip instrumenta: Bruker D8 Focus rendgenski difraktometar za prah

Zraci: monohromatski Cu-Kα zraci (λ=1,5406)

Režim skeniranja: θ/2θ, opseg skeniranja: 2-40°

Napon: 40 KV, Električna struja: 40 mA

Primer 1

[0021] 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilna kiselina (pripremlјena prema postupku opisanom u WO 2014/183555) (1,0 g; 2,96 mmol), dodata je na 25 °C u trogrlu reakcionu tikvicu od 50 mL, nakon čega je dodato i 4,0 g anhidrovanog etanola. U kapima je dalje dodato 0,5 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida (118 mg, 2,96 mmol), uz mešanje, pa je nastavljeno mešanje reakcione smeše. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, dobijeni talog je ispran anhidrovanim etanolom i osušen pod vakuumom na 40°C. Dobijeno je 850 mg belog do žućkastog praha (prinos od 84,0%). Rendgenski difraktogram praha kristalnog uzorka je prikazan na Slici 1, gde su prisutni karakteristični maksimumi na oko 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) i 30,37 (2,94). DSC spektar je prikazan na Slici 2 i ne pokazuje apsorpciju unutar 300 °C, što ukazuje da je tačka toplјenja veća od 300 °C. Kristalni oblik je definisan kao kristalni oblik I.

Primer 2

[0022] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 250 mL, nakon čega je dodato i 30 ml vode. Smeša je grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je koncentrovana do oko 3 ml pod sniženim pritiskom. Polako je zatim dodato 150 ml izopropanola da bi se , uz mešanje, istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 689 mg bele čvrste supstance (prinos od 68,9%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 3

[0023] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 150 mL, nakon čega je dodato i 30 ml vode. Smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Direktno je dalje dodato 30 ml izopropanola da bi se, uz mešanje, istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 812 mg bele čvrste supstance (prinos 81,2%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 4

[0024] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 150 mL, nakon čega je dodato i 30 ml vode. Smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je koncentrovana do oko 3 ml pod sniženim pritiskom. Polako je potom dodato 30 ml acetona da bi se, uz mešanje, istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 918 mg bele čvrste supstance (prinos od 91,8%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 5

[0025] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 150 mL, nakon čega je dodato i 24 ml smeše acetona i vode (v/v=1:1). Smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je polako dodato 60 ml acetona. Smeša je zatim kontinuirano grejana na temperaturi refluksa tokom 10 min pre zaustavlјanja grejanja. Nakon toga, smeša je mešana da bi se istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 688 mg bele čvrste supstance (prinos od 68,8%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 6

[0026] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 150 mL, nakon čega je dodato i 24 ml smeše acetona i vode (v/v=1:1). Smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je polako dodato 60 ml acetona. Smeša je zatim kontinuirano grejana na temperaturi refluksa tokom 10 min pre zaustavlјanja grejanja. Nakon toga, smeša je mešana da bi se istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 752 mg bele čvrste supstance (prinos od 75,2%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 7

[0027] Jedinjenje formule (I) (pripremlјeno prema Primeru 1) (1,0 g; 2,78 mmol), dodato je u tikvicu sa jednim grlom od 500 mL, nakon čega je dodato i 30 ml vode. Smeša je grejana na temperaturi refluksa dok rastvor nije postao bistar, pa je polako dodato 300 ml acetona da bi se, uz mešanje, istaložio kristal. Sledećeg dana je smeša profiltrirana i osušena da bi se dobilo 728 mg bele čvrste supstance (prinos od 72,8%). Nakon analize i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i DSC, uzorak kristala je identifikovan kao kristalni oblik I.

Primer 8

[0028] Uzorak kristalnog oblika I koji je pripremljen u Primeru 1, rasprostrt je na ravnom, na vazduhu, da bi se ispitala njegova stabilnost u odgovarajućim uslovima osvetlјenja (4500 Lux), zagrevanja (40 °C, 60 °C) i visoke vlažnosti (RH 75%, RH 90 %). Uzorkovanja su vršena 5. i 10. dana. Čistoća detektovana HPLC postupkom je prikazana u Tabeli 1.

Tabela 1. Stabilnost uzorka kristalnog oblika I jedinjenja formule (I)

[0029] Rezultati studije stabilnosti su pokazali da je uzorak kristalnog oblika I sa dobrom stabilnošću nakon izlaganja vazduhu pod navednim uslovima osvetlјenja, visoke temperature i vlažnosti.

Primer 9

[0030] Kristalni oblik I jedinjenja formule (I), pripremlјen prema postupku iz Primera 1, je uprašen, zagrejan i komprimovan. Rezultati su pokazali da je kristalni oblik stabilan. Detalјni eksperimentalni podaci su prikazani ispod, u Tabeli 2.

Tabela 2. Posebna studija stabilnosti kristalnog oblika I jedinjenja formule (I)

Primer 10

[0031] U farmakokinetičkom ispitivanju jedinjenja iz Primera 1 predmetnog pronalaska, kao životinje za ispitivanje su upotrebljeni Sprague-Dawley (SD) pacovi. Jedinjenje iz Primera 1 je primenjivano pacovima intragastrično i intravenski, a zatim je koncentracija leka u plazmi određivana u različitim vremenskim tačkama, LC/MS/MS postupkom, da bi se utvrdilo farmakokinetičko ponašanje i da bi se procenile farmakokinetičke karakteristike jedinjenja predmetnog pronalaska kod pacova. Farmakokinetički parametri jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazani u Tabeli 3. Rezultati su pokazali da se jedinjenje predmetnog pronalaska dobro apsorbuje i da ga karakteriše izražen oralni apsorpcioni efekat. Prema srednjoj vrednosti AUC0-t, izračunato je da kod pacova apsolutna bioraspoloživost jedinjenja nakon jednokratne intragastrične primene od 3 mg/kg iznosi 74,1%.

Tabela 3. Farmakokinetički parametri jedinjenja nakon jednokratne intragastrične ili intravenske primene kod pacova (n=6, polovina životinja su bili mužjaci, polovina ženke)

Primer 11

[0032] U farmakokinetičkom ispitivanju jedinjenja iz Primera 1 predmetnog pronalaska, kao životinje za ispitivanje su upotrebljeni psi rase bigl. Jedinjenje iz Primera 1 je primenjeno psima intragastrično i intravenski, pa je koncentracija leka u plazmi određivana u različitim vremenskim tačkama, LC/MS/MS postupkom, da bi se utvrdilo farmakokinetičko ponašanje i da bi se procenile

1

farmakokinetičke karakteristike jedinjenja predmetnog pronalaska kod pasa. Farmakokinetički parametri jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazani u Tabeli 4. Rezultati su pokazali da se jedinjenje predmetnog pronalaska dobro apsorbuje i da ga karakteriše izražen oralni apsorpcioni efekat. Prema srednjoj vrednosti AUC0-t, izračunato je da kod pasa apsolutna bioraspoloživost jedinjenja nakon jednokratne intragastrične primene od 3 mg/kg iznosi 59,5%

Tabela 4. Farmakokinetički parametri jedinjenja nakon jednokratne intragastrične ili intravenske primene kod pasa (n = 6, polovina životinja su bili mužjaci, polovina ženke)

Claims (9)

1. Patentni zahtevi 1. Natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat formule (I),
2. 2. Kristalni oblik I natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilata formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što kristal karakteriše rendgenski drifraktogram praha, koji je dobijen upotrebom Cu-Ka zračenja i koji je predstavlјen 2θ uglom i interplanarnim rastojanjem, u kome su karakteristični pikovi na oko 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26 ), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) i 30,37 (2,94).
3. 3. Kristalni oblik I natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilata formule (I) prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što kristalni oblik I karakteriše rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 1.
4. 4. Postupak pripreme natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilata formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži korak reagovanja 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilne kiseline sa natrijum hidroksidom.
5. 5. Postupak pripreme kristalnog oblika I prema patentnom zahtevu 2 ili 3, koji obuhvata sledeće korake: 1) rastvaranje čvrstog natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilata u bilo kom kristalnom obliku ili amorfnom obliku, u odgovarajućoj količini rastvarača uz zagrevanje, a zatim hlađenje rastvora da bi se istaložio kristal, pri čemu rastvarač predstavlja smešu vode i bilo kog alkohola i ketona sa 3 ili manje atoma uglјenika; 2) izdvajanje kristala filtriranjem, zatim njegovo ispiranje i sušenje.
6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što je rastvarač u koraku 1) poželjno voda/izopropanol, voda/aceton, aceton/voda/aceton, aceton/voda/izopropanol.
7. 7. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat formule (I) prema patentnom zahtevu 1, ili kristalni oblik I prema patentnom zahtevu 2 ili 3, i farmaceutski prihvatlјiv nosač.
8. 8. Natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat formule (I) prema patentnom zahtevu 1, kristalni oblik I prema patentnom zahtevu 2 ili 3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za njegovu upotrebu u lečenju oboljenja povezanog sa transporterom mokraćne kiseline (URAT1).
9. 9. Natrijum 1-((6-bromohinolin-4-il)tio)ciklobutan-1-karboksilat formule (I) prema patentnom zahtevu 1, kristalni oblik I prema patentnom zahtevu 2 ili 3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je oboljenje giht. 1