RS59982B1

RS59982B1 - 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on i njegova upotreba

Info

Publication number: RS59982B1
Application number: RS20200220A
Authority: RS
Inventors: Mikkel Fog Jacobsen; Sebastian Brandes
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2020-03-31
Also published as: MX365707B; US20150336867A1; SMT202000131T1; EP2943460A2; CN104955796B; MX2015007727A; AR094054A1; BR112015014384A2; PT2943460T; ZA201504405B; IL239097A; EP2943460B1; US9309165B2; DK2943460T3; WO2014096151A3; HRP20200385T1; LT2943460T; AU2013366693B2; CN104955796A; CA2893224C

Description

Opis

PODRUČJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupke za pripremu 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona kao i na upotrebu dobijenog jedinjenja.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Deuterisani 1-piperazino-3-fenil-indani za lečenje šizofrenije su otkriveni u američkoj patentnoj prijavi br.13/527,364. Američka patentna prijava br.13/527,364 takođe otkriva kako specifični deuterisani 1-piperazino-3-fenil-indani mogu da se dobiju preko 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona. Ipak, otkriveni putevi za sintezu i racemskog i enantiomerno čistog 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona se oslanjaju na neekonomičnu upotrebu visokog opterećenja ili hilarnog katalizatora rodijuma ili hiralnog katalizatora paladijuma. Shodno tome, novi postupci za sintezu racemskog i enantiomerno čistog 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona su poželjni, a ovde je opisan postupak preko jedinjenja 6-hloro-3-(fenild5)-inden-1-ona (I).

[0003] Clark, W. M. et al in Organic Letter, 1999, Vol.1, No.11, pp.1839-1842 su pokušali da pripreme 3-arilindenone, kao što je 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (I), sa grupama koje povlače elektrone (Cl, Br, NO2) na C(5)- ili C(6)-poziciji prstena indenona upotrebom Suzuki metodologije, ali nisu uspeli da dobiju značajne količine željenih proizvoda. Nasuprot tome, ovaj pronalazak opisuje uspešnu pripremu takvih 3-arilindenona, npr.6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (I), Suzuki metodologijom.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0004] Ovaj pronalazak otkriva postupke za pripremu jedinjenja 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I)

[0005] . U daljem aspektu ovaj pronalazak otkriva upotrebu 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) da bi se dobio racemski 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII) ili (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX).

[0006] Ovaj pronalazak dalje otkriva upotrebu 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) da bi se dobio 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Lista jedinjenja

[0007]

(I): 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on

(II): 6-hloro-1-indanon

(III): 3-bromo-6-hloro-inden-1-on

(IV): 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden

(V): 5-hloro-1-indanon

(VI): (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol

(VIa) 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol

(VII): (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol

(VIII): (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on

(VIIIa): 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on

(IX): (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on

(X): (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol

(Xa): (1S,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol

(Xb): 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol

(XI): (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan

(XIa): (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan

(XIb): 3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan

(XII): (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazin maleat

(XIIa): 1-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazin maleat

(Xllb): Farmaceutski prihvatljiva so 1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina

(XIII): (±)-trans-4-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin sukcinat (XIIIa): 4-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin

(XIV): 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazin L-(+)-tartrat

(XV): 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin fumarat

(XVa) Farmaceutski prihvatljiva so 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazina (XVI): 1(d3),2,2-trimetilpiperazin Bis-2,2,2-trifluoroacetat

(XVII): 2,2-dimetilpiperazin

(XVIII): tert-butil 3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilat hemi-D,L-tartrat

(XIX): (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamin

[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja (I)

kao i upotrebu jedinjenja za pripremu 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetilpiperazina i farmaceutski prihvatljivih soli 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetilpiperazina.

[0009] Ovaj pronalazak otkriva kako se može postići sinteza jedinjenja (I) prvom fazom koja obuhvata sintezu jedinjenja (III), 3-bromo-6-hloro-inden-1-ona, nakon čega sledi druga faza u kojoj (III) reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolanom, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, npr. paladijum(II)acetata, i baze, npr. kalijumfosfata.

[0010] Ovaj pronalazak dalje otkriva kako se sinteza jedinjenja (I) može postići od jedinjenja (IV), 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena, oksidacijom enamina (XIX), (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamina, npr. u prisustvu soli perjodata.

[0011] U daljem aspektu ovaj pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja (I) za pripremu jedinjenja (VIII) ili (IX) nekim od sledećih putanja.

(1) Redukcija nakon koje sledi premeštanje da bi se dobilo jedinjenje (VIII) (putanje B i D2 na šemi 1, u nastavku)

(2) Enantioselektivna redukcija nakon koje sledi premeštanje da bi se dobilo jedinjenje (IX) (putanje C i E1 na šemi 1, u nastavku)

(3) Hidrogenacija da bi se dobilo jedinjenje (VIII) (putanja D1 na šemi 1, u nastavku)

(4) Hidrogenacija organokatalizatorskog asimetričnog transfera da bi se dobilo jedinjenje (IX) (putanja E2 na šemi 1, u nastavku)

(5) Asimetrična hidrogenacija da bi se dobilo jedinjenje (IX) (putanja E3 na šemi 1, u nastavku).

[0012] Ove sintetičke putanje prema ovom pronalasku mogu biti sažeto prikazane kao što sledi:

[0013] U daljem aspektu ovaj pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja (VIII) dobijenog kako je prethodno otkriveno za pripremu jedinjenja (XIV) preko jedinjenja (X), (XI), (XII) i (XIII) (putanja A i B na šemi 2).

[0014] U daljem aspektu ovaj pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja (IX) dobijenog kako je prethodno otkriveno za pripremu jedinjenja (XV) ili jedinjenja (XIV) preko jedinjenja (Xa) i (Xla) (putanja C na šemi 2).

[0015] U daljem aspektu ovaj pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja (IX) dobijenog kako je prethodno otkriveno za pripremu jedinjenja (XV) ili jedinjenja (XIV) preko jedinjenja (Xa), (Xla) i (Xlla) (putanja A i B na šemi 2).

[0016] Drugi aspekt ovog pronalaska otkriva pripremu jedinjenja (XVI) od jedinjenja (XVII) preko jedinjenja (XVIII) (Šema 2).

[0017] Putanje sinteze prema pronalasku mogu biti ukratko prikazana na sledeći način:

[0018] Ovaj pronalazak će u nastavku biti ilustrovan neograničavajućim primerima.

Načini ostvarivanja prema pronalasku

[0019] Ukoliko nije drugačije naznačeno pozivanje na bilo koje od jedinjenja u načinima ostvarivanja u nastavku pokriva enantiomerno čisto jedinjenje ili mešavine enantiomera u bilo kom odnosu. Na primer jedinjenje (VIIIa) 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on se odnosi na racemsku mešavinu (VIIIa), tj. (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on, kao i na enantiomere (VIIIa) u bilo kom odnosu.

[0020] U prvom načinu ostvarivanja (E1) ovaj pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja strukture (I) (koje je takođe označeno kao jedinjenje formule (I) ili jedinjenje (I))

dobijeno reakcijom 3-bromo-6-hloro-inden-1-ona (III) sa 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolanom.

[0021] U daljem načinu ostvarivanja (E2) od (E1) jedinjenje (III) je dobijeno od (II) kao početnog materijala.

[0022] U daljem načinu ostvarivanja (E3) od (E2) sinteza jedinjenja (I) obuhvata sledeće faze:

1. Brominacija jedinjenja (II), npr. dodavanjem 2,2'-azo-bis-izobutironitrila i N-bromosukcinimida rastvoru koji obuhvata 6-hloro-1-indanon (II).

2. Bazno-izazvana eliminacija dodavanjem baze, npr. trietilamina, rastvoru iz faze 1 da bi se dobio 3-bromo-6-hloro-inden-1-on (III).

3. 3-bromo-6-hloro-inden-1-on (III) dobijen u fazi 2 je opciono odvojen i reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolanom, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora i baze da bi se dobilo jedinjenje (I).

[0023] U jednom načinu ostvarivanja (E4) od (E1) pri čemu sinteza jedinjenja (I) obuhvata sledeće faze:

1. Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) reakcijom između organometalne vrste (dobijene od monohalogenisanog benzena-d5) i 5-hloro-1-indanona (V) nakon čega sledi dehidracija.

2. Reakcija 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) sa jedinjenjem (XIX) i njegovo dalje oksidaciono cepanje da bi se dobilo jedinjenje (I).

[0024] U jednom načinu ostvarivanja (E5) od (E4) jedinjenje (I) je dobijeno postupkom koji obuhvata:

1. Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) grinjarovom reakcijom između bromobenzen-d5, magnezijum i 5-hloro-1-indanon (V) nakon čega sledi dehidracija.

2. Reagovanje 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom nakon čega sledi oksidaciono cepanje formiranog jedinjenja (XIX) da bi se dobilo jedinjenje (I).

[0025] U daljem načinu ostvarivanja (E6) od (E4) i (E5) oksidaciono cepanje u sintezi jedinjenja (I) je sprovedeno upotrebom oksidacionog sredstva izabranog iz grupe koju čine natrijum-metaperjodat, kalijum-metaperjodat, ozon, kalijumdihromat, natrijumdihromat, singletni kiseonik i mhloroperbenzojeva kiselina.

[0026] U određenom načinu ostvarivanja (E7) od (E6) oksidaciono cepanje je sprovedeno upotrebom natrijum-metaperjodata.

[0027] U jednom načinu ostvarivanja (E8) jedinjenje (I) dobijeno (E1) je redukovano da bi se dobio (Via), određenije (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol (VI).

[0028] U daljem načinu ostvarivanja (E9) od (E8) redukcija se odvija u prisustvu sredstva za redukciju izabranog iz grupe koju čine natrijumborohidrid, magnezijumborohidrid, kalcijumborohidrid, litijumborohidrid, natrijumtriacetoksiborohidrid, litijumtriacetoksiborohidrid, litijumaluminijumhibrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumdihidrid, diizobutilaluminijumhibrid i litijum trietilborohidrid.

[0029] U određenom načinu ostvarivanja (E10) od (E9) redukcija se odvija u prisustvu diizobutilaluminijumhibrida.

[0030] U jednom načinu ostvarivanja (E11) jedinjenje (VIa) dobijeno u (E8) je konvertovano u (VIIIa), određenije (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII), preko bazno-izazvanog premeštanja.

[0031] U jednom načinu ostvarivanja (E12) jedinjenje (I) dobijeno u (E1) je konvertovano u (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol(VII) enantioselektivnom redukcijom.

[0032] U određenom načinu ostvarivanja (E13) od (E12) enantioselektivna redukcija se odvija u prisustvu enantioselektivnih katalizatora i sredstava za redukciju izabranih iz grupe koju čine enantiomerno čist 2-metil-CBS-oksazaborolidin, o-tolil-CBS-oksazaborolidin, 2-Butil-CBS-oksazaborolidin, Alpine-Borane® i B-hlorodiizopinokamfeilboran.

[0033] U određenom načinu ostvarivanja (E14) od (E13) enantioselektivna redukcija se odvija u prisustvu enantiomerno čistog 2-Metil-CBS-oksazaborolidina.

[0034] U jednom načinu ostvarivanja (E15) od (E12) do (E14) jedinjenja (VII) je konvertovano u (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) preko bazno-izazvanog premeštanja.

[0035] U daljem načinu ostvarivanja (E18) bilo kog od (E11) i (E15) bazno-izazvano premeštanje se odvija u prisustvu prigodne baze izabrane iz grupe koju čine 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, kalijumbis(trimetilsilil)amid i litijum bis(trimetilsilil)amid.

[0036] U određenom načinu ostvarivanja (E17) od (E16) bazno-izazvano premeštanje se odvija u prisustvu 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana.

[0037] U jednom načinu ostvarivanja (E18) jedinjenje (I) dobijeno u (E1) je konvertovano da bi se dobio (Villa), određenije (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII) hidrogenacijom u prisustvu prigodnog katalizatora u prigodnom rastvaraču.

[0038] U specifičnom načinu ostvarivanja (E19) od (E18) jedinjenje (I) je konvertovano u jedinjenje (VIII) u prisustvu tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorida.

[0039] U specifičnom načinu ostvarivanja (E20) od (E18) rastvarač je etilacetat.

[0040] U jednom načinu ostvarivanja (E21) jedinjenje (I) dobijeno u (E1) je konvertovano u (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) asimetričnom hidrogenacijom u prisustvu prigodnog katalizatora u prigodnom rastvaraču.

[0041] U daljem načinu ostvarivanja (E22) od (E21) asimetrična hidrogenacija jedinjenja (I) je sprovedena u prisustvu soli rodijuma.

[0042] U daljem načinu ostvarivanja (E23) od bilo kog od (E21) i (E22) asimetrična hidrogenacija (I) sprovedena u prisustvu hiralnog fosfinskog liganda.

[0043] U specifičnom načinu ostvarivanja (E24) od (E22) rodijumova so je izabrana iz grupe koju čine bis(norbornadien)rodijum(I) trifluoromeatansulfonat, bis(norbornadien)rodijum(I) tetrafluoroborat, bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluoromeatansulfonat, bis(norbornadien)rodijum(I) tetrafluoroborat i bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrakis[(bis(3,5-trifluorometil)fenil]borat.

[0044] U specifičnom načinu ostvarivanja (E25) od (E23) pri čemu je hiralni fosfinski ligand izabran iz grupe koju čine (R)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioksol ((R)-DTBM-SEGFOS), (S)-(+)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2.2]-paraciklofan ((S)-Fanfos) i (S)-(+)-4,12-bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-[2.2]-paraciklofan ((S)-DM-Fanfos).

[0045] U specifičnom načinu ostvarivanja (E26) od (E21) rastvarač je etilacetat.

[0046] U jednom načinu ostvarivanja (E27) jedinjenje (VIII) od bilo kojih načina ostvarivanja (E11) i (E18) je konvertovano u (Xb), određenije (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (X).

[0047] U jednom načinu ostvarivanja (E28) od bilo kojih načina ostvarivanja (E15) do (E17) i (E21) do (E26) (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) je konvertovan u (1S,3S)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (Xa).

[0048] U jednom načinu ostvarivanja (E29) od (E27) (Xb) je konvertovan u (XIb) hlorinacijom, određenije (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (X) je konvertovan u (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XI) hlorinacijom.

[0049] U jednom načinu ostvarivanja (E30) od (E28) (1S,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (Xa) je konvertovan u (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XIa) hlorinacijom.

[0050] U daljem načinu ostvarivanja (E31) od bilo kog od (E29) i (E30) hlorinacija se odvija u prisustvu reagensa izabranog iz grupe koju čine tionilhlorid, fosforasti oksihlorid i fosforasti pentahlorid.

[0051] U određenom načinu ostvarivanja (E32) od (E31) pri čemu se hlorinacija odvija u prisustvu tionilhlorida.

[0052] U jednom načinu ostvarivanja (E33) od (E29) 3,5-Dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XIb) je konvertovan u (XIIb) nukleofilnom supstitucijom 2,2-dimetilpiperazinom ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 3,3-dimetilpiperazin grupu (XIIb); određenije (XI) je konvertovano u (XII) nukleofilnom supstitucijom 2,2-dimetilpiperazinom ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 3,3-dimetilpiperazin grupu (XII). U jednom načinu ostvarivanja (E34) od (E30) (1S,3S)-3,5-Dihloro-1-(fenild5)-indan (XIa) je konvertovan u jedinjenje (XIIa) nukleofilnom supstitucijom 2,2-dimetilpiperazinom ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 3,3-dimetilpiperazin grupu jedinjenja (XIIa). U daljem načinu ostvarivanja (E35) od bilo kog od (E33) i (E34) nukleofilna supstitucija je izvedena 2,2-dimetilpiperazinom u prisustvu baze.

[0053] U određenom načinu ostvarivanja (E36) od (E35) baza je karbonat, npr. kalijumkarbonat.

[0054] U jednom načinu ostvarivanja (E37) jedinjenje (XII) je konvertovano u jedinjenje (XIII) alkilacijom.

[0055] U jednom načinu ostvarivanja (E40) jedinjenje (Xlla) je alkilacijom konvertovano u jedinjenje (XVa), kao što je (XIV) ili (XV).

[0056] U daljem načinu ostvarivanja (E41) od bilo kog od (E37) i (E38) pri čemu je alkilacija izvedena u prisustvu aktivnog metil-d3davaoca i baze.

[0057] U specifičnom načinu ostvarivanja (E40) od (E39) aktivni metil davalac je izabran iz grupe koju čine metil jodid-d3, metil bromid-d3i dimetil sulfat-d6.

[0058] U određenom načinu ostvarivanja (E41) od bilo kog od (E39) i (E40) pri čemu aktivni davalac metila predstavlja metiljodid-d3.

[0059] U specifičnom načinu ostvarivanja (E42) od (E39) baza je odabrana iz grupe koju čine natrijum i kalijumhidroksid, natrijum i kalijumkarbonat, i natrijum i kalijum tert-butoksid.

[0060] U određenom načinu ostvarivanja (E43) od bilo kog od (E39) i (E42) baza je kalijumhidroksid.

[0061] U jednom načinu ostvarivanja (E44) (1S,3S)-3,5-Dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XIa) od (E30) je konvertovan u jedinjenje (XIV) ili (XV) nukleofilnom supstitucijom jedinjenjem (XVI) ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 1(d3),2,2-trimetilpiperazin grupu jedinjenja (XIV) ili jedinjenje (XV).

[0062] U daljem načinu ostvarivanja (E45) od (E44) nukleofilna supstitucija je izvedena sa jedinjenjem (XVI) u prisustvu baze.

[0063] U specifičnom načinu ostvarivanja (E46) od (E45) baza je izabrana iz grupe koju čine natrijum i kalijumhidroksid, natrijum i kalijumkarbonat, i natrijum i kalijumtertbutoksid.

[0064] U određenom načinu ostvarivanja (E47) od (E46) baza je kalijumkarbonat.

[0065] U određenom načinu ostvarivanja (E48) od (E45) jedinjenje (XVI) je dobijeno od jedinjenja (XVII) preko jedinjenja (XVIII).

Definicije

[0066] Enantiomerni višak je definisan kao apsolutna razlika između molarne frakcije svakog enantiomera.

[0067] Procentualni enantiomerni višak se izračunava na sledeći način

gde su R i S odgovarajuće molarne frakcije enantiomera u mešavini kao što je R+S=1.

[0068] Ovaj pronalazak će biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

[0069] Predviđeno je da jedinjenja opisana ovde označavaju bilo koji oblik jedinjenja, kao što je slobodna baza, njene farmaceutski prihvatljive soli, npr. farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, kao što je sukcinatna so, tartratna so, određenije L-(+)-tartratna so, i malonatne soli, hidrati ili solvati slobodne baze ili njenih soli, kao i bezvodni oblici, amorfni oblici, kristalni oblici i rastvori.

[0070] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina. Reprezentativni primeri prigodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfaminsku, nitritne kiseline i njima slične. Reprezentativni primeri prigodnih organskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzojevu, cimetnu, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, meatansulfonsku, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, pirogrožđanu, salicilnu, sukcinsku, meatansulfonsku, etansulfonsku, vinsku, askorbinsku, pamoinsku, bizmetilen salicilnu, etandisulfonsku, glukonsku, citrakonsku, aspartičnu, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, paminobenzoičnu, glutaminsku, benzensulfonsku, p-toluensulfonske kiseline, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromoteofilin i njima slične.

[0071] Ukoliko nije drugačije naznačeno pozivanje na bilo koje od jedinjenja otkrivenih u ovoj prijavi pokriva enantiomerno čisto jedinjenje kao i mešavine enantiomera u bilo kom odnosu.

Eksperiment

Opšti eksperiment

[0072] Ukoliko nije drugačije navedeno, sve reakcije se izvode pod azotom. Reakcije se prate analizom hromatografije na tankom sloju (TLC) i/ili LC-MS. Svi reagensi su nabavljeni i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Mrlje su vizualizovane izlaganjem ultraljubičastom (UV) svetlu (254 nm), ili bojenjem 5

1

mas./mas.% rastvorom fosfomolibdene kiseline (PMA) u etanolu ili baznom vodenom kalijumpermanganatu (KMnO4) i zatim zagrevanjem. Hromatografija na koloni je izvedena upotrebom Merck C60 (40-63 µm, 230-240 promer sita) silika gela. NMR spektri su snimljeni na 250, 500 ili 600 MHz (<1>H NMR), i kalibrisani na pik rezidualnog rastvarača. Za NMR podatke se koriste sledeće skraćenice: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet. Konstante kuplovanja su zaokružene na najbližih 0.5 Hz.

Enantiomerni višak je određen hiralnom HPLC.

[0073] Razdvajanje racemskih jedinjenja može biti izvedeno kako je otkriveno u

npr. WO12/093165 i WO11/003423.

LC-MS metoda

[0074] Acquity UPLC BEH C181.7 µm kolona; 2.1 x 50 mm radi na 60°C uz protok od 1.2 mL/minuta binarnog gradijenta koji se sastoji od vode 0.1 % mravlje kiseline (A) i acetonitrila 5% vode 0.1 % mravlje kiseline (B). UV detekcija na 254 nm.

Hiralna HPLC metoda

[0075] Phenomenex Lux 5µ Cellulose-2 kolona; 250 x 4.6 mm radi na 30°C uz protok od 0.5 ili 1.0 mL/minuta n-heksana:izopropanola:dietilamina, u odnosu 90:10:0.1. UV detekcija na 220 nm.

HPLC metode

[0076] Metoda 1: Chromolith Performance Rp-18e 2 µ kolona; 100 x 4.6 mm radi na 30°C uz protok od 2.0 mL/minuta vode:trietilamina:acetonitrila, u odnosu od 1000:5.5:1000, pri čemu je i pH podešena na 3 pomoću H3PO4. UV-detekcija na 254 nm.

[0077] Metoda 2: Agilent Zorbax SB-Phenyl 3.5 µ kolona; 150 x 4.6 mm radi na 40°C uz protok od 1.0 mL/minuta. UV-detekcija na 220 nm. Mobilna faza A: voda trifluorosirćetna kiselina = 1000 0.5 mL; mobilna faza B: acetonitril trifluorosirćetna kiselina = 1000 0.5 mL. Gradijent: 0 min: 90%A, 10%B; 20 min: 5%A, 95%B; 25 min: 5%A, 95%B; 25.1 min: 90%A, 10%B; 30 min: 90%A, 10%B.

[0078] Metoda 3: Phenomenex Luna C183.0 µ kolona; 150 x 4.6 mm radi na 40°C uz protok od 1.0 mL/minuta. UV-detekcija na 220 nm. Mobilna faza A: 25 mM fosfatni pufer pH 7.4:acetonitril = 40:60; mobilna faza B: voda:acetonitril = 10:90. Gradijent: 0 min: 100%A, 0%B; 32 min: 100%A, 0%B; 35 min: 50%A, 50%B; 37 min: 50%A, 50%B; 39 min: 100%A, 0%B; 40 min: 100%A, 0%B.

GC metoda

[0079] Rtx-5 amin 0.5 µ; 30 m x 0.25 mm uz protok od 1 mL/minuta helijuma. FID detekcija (250 °C). Gradijent: 0 min: 50 °C; 9 min: 140 °C; 11 min: 140 °C; 21 min: 240 °C; 23 min 240 °C; 26 min: 300 °C; 28 min: 300 °C.

Sinteza jedinjenja prema pronalasku

A. Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I)

[0080]

A1. Suzuki reakcijom (Šema 3, put A1):

Sinteza 3-bromo-6-hloro-inden-1-ona (III)

[0081] Rastvoru 6-hloro-1-indanona (II) (100.0 g, 600.2 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1.00 L) je dodat 2,2'-azo-bis-izobutironitril (9.86 g, 60.0 mmol) a nakon toga N-bromosukcinimid (224.3 g, 1.26 mol).

Reakcijska mešavina je brzo zagrejana do refluksa. Posle 30 min na temperaturi refluksa, dodato je još 2,2'-azo-bis-izobutironitrila (9.86 g, 60.0 mmol). Reakcijska mešavina je čuvana 4.5 h na temperaturi refluksa. Posle toga mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina je ohlađena do 0°C, i trietilamin (126 mL, 904 mmol) je dodat u kapima. Mešavina je mešana 1 h na 0°C, i zatim je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (1.0 L). Mešavina je snažno mešana 15 minuta. Mešanje je zaustavljeno, i uklonjen je vodeni sloj usisavanjem. Dodata je sveža voda (1.0 L), i mešavina je mešana 15 min. Vodeni sloj je zatim odvojen usisavanjem. Organska faza je dalje mućkana sa rasolom (500 mL) u odvojenom levku.

[0082] Organski sloj je odvojen i mešan sa MgSO4i aktivnim ugljem 30 min. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je uparen do suva in vacuo. Ovo je dalo sirov 3-bromo-6-hloro-inden-1-on (III) (190 g) u čvrstom obliku, koji je korišćen u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I)

[0083] Gore opisanom sirovom 3-bromo-6-hloro-inden-1-onu (III) je dodat paladijumacetat (5.78 g, 25.8 mmol), trifenilfosfin (13.5 g, 51.5 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolan (116 g, 566 mmol) nakon čega je dodat THF (1.50 L) na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (750 mL) i kalijumfosfat (115 g, 541 mmol). Reakcijska mešavina je snažno mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Formiran je taman gotovo crn rastvor. Dodat je heptan (0.70 L). Organska faza je zatim oprana vodom (1.0 L) i rasolom (0.5 L), osušena preko MgSO4, filtrirana i uparena do suva in vacuo. Ovo je dalo sirov 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I) u tamnom čvrstom obliku. Sirov 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I) je rastvoren u mešavini heptan-EtOAc (2:1) i rastvor je filtriran kroz silika gel. Filtrat je uparen do suva in vacuo. Ostatak se ponovo nataložio od heptana rastvaranjem u ključalom heptanu, pri čemu se filtrirao topao i ostavlja se da se ohladi do sobne temperature kako bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I) (75.8 g, 52%) u tamno narandžastom čvrstom obliku čistoće od 95% prema LC-MS analizi.

[0084] Analitički podaci za 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I):

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) 5H6.04 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.5, 2.0 Hz, 1H);<13>C NMR (150 MHz, CDCl3) δC122.7, 123.1, 123.5, 127.2 (t, J = 23.5 Hz), 128.7 (t, J = 23.5 Hz), 130.6 (t, J = 23.5 Hz), 132.2, 132.6, 134.2, 134.4 (t, J = 23.5 Hz), 135.7, 142.1, 162.8; LC-MS (APPI): m/e izračunato za C15H5D5ClO [M+H]<+>246.1, pronađeno 246.1.

A2. Oksidacijom (Šema 3, put A2):

Primer 1:

Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV)

[0085] Suspenziji magnezijuma (4.43 g, 182 mmol) u THF (15.0 mL) je dodat Red-AI (0.50 mL, 1.67 mmol, 65 mas./mas.% u toluenu). Mala količina (približno 5 ml) rastvora bromobenzen-d5 (29.3 g, 181 mmol) u THF (100 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Mešavina je nežno zagrevana (40-50°C) što je iniciralo reakciju. Inicijacija reakcije je detektovana egzotermom a preostali rastvor bromobenzena-d5je dodat u kapima kako bi se održavao stabilan refluks, kome je potrebno 35 minuta za završetak. Posle toga mešavina je zagrejana na temperaturi refluksa 1.5 h. Dobijena mešavina je ohlađena do sobne temperature, i rastvor je dekantovan (upotrebom kanile) od viška magnezijuma. Rastvoru je dodavan rastvor 5-hloro-1-indanona (V) (20.0 g, 120.0 mmol) u THF-u (100 mL) tokom 30 min, čime je temperatura održavana ispod 50°C (bez spoljnog zagrevanja ili hlađenja). Koncentrovana sumporna kiselina (13.3 mL, 96 mas./mas.%) je dodata veoma polako i pažljivo pri čemu je temperatura održavana ispod 50°C u reakcijskoj mešavini. Kada je dodavanje završeno, dodata je voda (125 mL). Većina THF je uklonjena uparavanjem in vacuo. Preostala vodena mešavina je ekstrahovana dva puta sa heptanom (2x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani zasićenim vodenim NaHCO3-rastvorom (100 mL), vodom (2x 100 mL) i rasolom (100 mL). Organska faza je snažno mešana sa MgSO4i aktivnim ugljem 20 min, i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je uparen do suva. Ostatak je zajednički uparen sa etanolom do suva in vacuo da bi se uklonila većina heptana destilacijom azeotropa. Ovo je obezbedilo sirov 6-hloro-3-(fenild5)-1H-inden (IV) (26.7 g) u čvrstom obliku. Sirov proizvod je ponovo nataložen iz etanola rastvaranjem minimalne količine ključalog etanola i polako hlađen do 5°C uz mešanje kako bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden (IV) (20.5 g, 74%) u čvrstom žućkastom obliku, čistoće 99% prema LC-MS analizi.

[0086] Analitički podaci za 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden (IV):

1

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δH3.49 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H);<13>C NMR (150 MHz, CDCl3) δC38.1, 121.2, 124.6, 126.5, 127.3 (t, J = 24.0 Hz), 127.4 (t, J = 24.0 Hz), 128.3 (t, J = 24.0 Hz), 131.1, 131.2, 135.6, 142.6, 144.7, 146.6; LC-MS (APPI): m/e izračunato za C15H6D5Cl (M<+>) 231.1, nađeno 231.1.

Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I)

[0087] Rastvoru 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden (3.00 g, 12.9 mmol) u THF (30.0 mL) je dodat 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (4.30 mL, 32.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je zagrevana 2.5 h na 45°C. Voda (15.0 mL) nakon čega sledi natrijum-metaperjodat (8.31 g, 38.8 mmol) je dodat. Mešavina je dalje zagrevana 1.5 h do 60°C uz snažno mešanje. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Filter kolač je temeljno opran dihloromeatanom. Kombinovani filtrati su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i upareni do suva in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koja eluira sa mešavinom heptan-EtOAc (20:1) da bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I) (2.86 g, 90%) u čvrstom žuto-narandžastom obliku, čistoće 97% prema LC-MS analizi.

[0088] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (I) su bili isti kao ovi ovde prijavljeni.

Primer 2:

Sinteza (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamina (XIX)

[0089] Okreti magnezijuma (5.60 kg, 230 mol) su suspendovani u 2-MeTHF-u (21.3 L).

Izopropilmagnezijumhlorid (25 mL, 50.0 mmol, 2 M) u THF-u je dodat okretima magnezijuma i suspenzija okreta magnezijuma je zagrejana do refluksa uz mešanje. Rastvor bromobenzena-d5 (34.23 kg, 211 mol) u 2-MeTHF-u (79.6 L) je dodavan okretima magnezijuma tokom 1 h 3 min.2-MeTHF (10.5 L) je dodat i reakcija je zagrevana 38 min do refluksa. Reakcija je zatim ohlađena do 22°C pre nego što je rastvor 5-hloro-1-indanona (V) (32.5 kg, 195 mol) rastvoren u 2-MeTHF (198 L) dodavan tokom 42 min, sa maksimalnom temperaturom od 44°C.2-MeTHF (10.5 L) je dodat i reakcija je mešana tokom noći. Vodeni HCl-rastvor (80 L, 15mas./mas.%) je dodat reakciji, i reakcija je mešana 2 h 46 min. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodenim NaCl-rastvorom (40 L, 15mas./mas.%). Faze su odvojene i zapremina organske faze je redukovana do 170 L. Reakcija je ohlađena do 30°C a zatim je dodat 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (31.0 kg, 260 mol). Reakcija je mešana tokom noći i zatim ohlađena do 6°C. Formirani talog je filtriran i dva puta opran sa heptanom (2x 38 L). Dobijeni čvrsti oblik je sušen u vakuum pećnici na 50°C dva dana da bi se dobio (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-iliden)-N,N-dimetilmetanamin (XIX) (48.0 kg, 86%) čistoće >99% prema HPLC analizi (metoda 1).

[0090] Analitički podaci za (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamin (XIX):<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δH3.26 (s, 6H), 7.11 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I)

[0091] Mešavina (E)-1-(6-hloro-3-fenil-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamina (XIX) (803 g, 2.80 mol), natrijum-metaperjodata (1.80 kg, 8,40 mol), THF (3.9 L) i vode (3.9 L) je mešana na 30°C. Posle 48 min egzoterm iz reakcije je ugrejao mešavinu do 36°C, pri čemu je maksimalna temperatura postignuta tokom reakcije. Reakcija je mešana tokom noći na 30°C i zatim je ohlađena do 21°C. Toluen (280 mL), meatansulfonska kiselina (546 mL) i heptan (4.2 L) su dodati i reakcija je ugrejana do 29°C. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (2x 4 L). Heptan (4 L) je dodat organskoj kiselini i zapremina organske faze je redukovana destilacijom in vacuo (maks.45°C) do 3 L. THF (280 mL) i heptan (4 L) su dodati, i reakcija je mešana tokom noći. Reakcija je ohlađena do 5°C za 2 h pre nego što je formirani talog filtriran i opran heptanom (2.5 L). Čvrsti oblik je sušen u vakuum pećnici na 40°C tokom noći da bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I) (508 g, 74%) čistoće >99% prema HPLC analizi (metoda 1).

[0092] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (I) su isti kao ovi prijavljeni ovde.

B. Sinteza (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ola (VI)

[0093]

[0094] Rastvoru 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (1.00 g, 4.07 mmol) u THF-u (10.0 mL) je dodat u trajanju od 45 min diizobutilaluminijumhibrid u THF-u (5.70 mL, 5.70 mmol, 1.0 M) na -10°C uz mešanje. Dobijena reakcijska mešavina je mešana 30 min na -10°C. Metanol (3.0 mL) je dodat na -10°C, i hlađenje je uklonjeno. Posle 5 min je dodat zasićeni vodeni rastvor kalijum-natrijumtartrata (10 mL). Dobijena mešavina je mešana 15 min, i dodat je zasićeni vodeni NH4CI-rastvor (5 mL) nakon čega je dodat dihloromeatan (30 mL). Organski sloj je odvojen, i opran rasolom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparen do suva in vacuo.

[0095] Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koja eluira sa heptanom-EtOAc (4:1) da bi se dobio (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol(VI) (907 mg, 90%) u čvrstom beličastom obliku, čistoće 98% prema LC-MS analizi.

[0096] Analitički podaci za (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol (VI):

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δH5.18 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H);<13>C NMR (150 MHz, CDCl3) δC74.8,

1

121.7, 124.3, 127.0 (t, J = 24.0 Hz), 127.8, 128.1 (t, J = 24.0 Hz), 128.6 (t, J = 24.0 Hz), 131.1, 134.1, 136.5, 140.2, 142.4, 150.5; LC-MS (APPI): m/e izračunato za C15H7D5ClO [M+H]<+>248.1, nađeno 248.2.

C. Sinteza (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ola (VII)

[0098] Rastvoru (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidina u THF-u (61 µL, 61 µmol, 1.0 M) je dodat THF (4.0 mL) nakon čega je dodat rastvor kompleksa boran-THF u THF-u (1.34 mL, 1.34 mmol, 1.0 M). Dobijeni rastvor je ohlađen do -10°C, i rastvor 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (300 mg, 1.22 mmol) u THF-u (4.0 mL) je polako dodavan tokom 1.5 h.. Reakcijska mešavina je mešana dodatnih 45 min na -10°C. Metanol (5 mL) je dodat da bi se reakcija ugušila, i mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Mešavina je zajednički uparena sa silika gelom. Kolona sa silika gelom je napunjena dobijenim materijalom, i elucija sa heptan-EtOAc (4:1) daje (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol(VII) (243 mg, 80%) u belom čvrstom obliku, sa 97% ee prema hiralnoj HPLC analizi.

[0099] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (VII) su bili isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VI).

D. Sinteza (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (VIII)

D1. Hidrogenacijom:

[0100]

Opšti postupak:

[0101] Čvrstoj mešavini 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (200 mg, 0.814 mmol) i tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorida (7.5 mg, 8.1 µmol) je dodat rastvarač (3.0 mL, za detalje videti tabelu 1.). Dobijeni rastvor je hidrogenisan 22 h na vodoničnom gasu od 4 bara na sobnoj temperaturi.

1

Reakcijska mešavina je uparena na silika gelu, napunjena u kolonu sa silika gelom i elucija sa heptan-EtOAc (20:1) je dala (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII). Dobijeno jedinjenje (VIII) je analizirano LC-MS-om, videti tabelu 1 za detalje.

Tabela 1. Skrining rastvarača:<1>

Primer:

[0102] Čvrstoj mešavini 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (200 mg, 0.814 mmol) i tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorida (7.5 mg, 8.1 µmol) je dodat EtOAc (3.0 mL). Dobijeni rastvor je hidrogenisan 22 h na vodoničnom gasu od 4 bara na sobnoj temperaturi. Reakcijska mešavina je uparena na silika gelu, napunjena u kolonu sa silika gelom i elucija sa heptan-EtOAc (20:1) je dala (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII) (164 mg, 81%).

[0103] Analitički podaci za (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (VIII):

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δH2.72 (dd, 1H , J = 4.0, 19.5 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8.0, 19.5 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 4.0, 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H ; J = 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δC44.0, 47.2, 123.2, 126.8 (t, J = 24.0 Hz), 127.3 (t, J = 24.0 Hz), 128.7 (t, J = 24.0 Hz), 134.4, 135.1, 138.2, 142.9, 156.0, 206.4; LC-MS (APPI): m/e izračunato za C15H7D5ClO [M+H]<+>248.1, nađeno 247.6.

D2. Premeštanjem:

[0104]

1

[0105] Rastvoru (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ola (VI) (200 mg, 0.807 mmol) i DABCO (1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan) (45.3 mg, 0.404 mmol) u THF-u (3.0 mL) je dodat trietilamin (281 µL, 2.02 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska mešavina je zagrejana na 60°C 1 h. Reakcijska mešavina je ohlađena i zajedno uparena sa silika gelom. Kolona sa silika gelom je napunjena dobijenim materijalom i elucija sa heptan-EtOAc (10:1) je dala (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIII) (188 mg, 94%).

[0106] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (VIII) su isti kao ovi prijavljeni ovde.

E. Sinteza (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (IX)

E1. Premeštanjem:

[0107]

[0108] Rastvoru (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ola(VII) (200 mg, 0.807 mmol, 97% ee) i DABCO (45.3 mg, 0.404 mmol) u THF-u (3.0 mL) je dodat trietilamin (281 µL, 2.02 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska mešavina je 1 h grejana na 60°C. Reakcijska mešavina je ohlađena i zajedno uparena sa silika gelom. Kolona sa silika gelom je napunjena dobijenim materijalom i elucija sa heptan-EtOAc (10:1) je dala (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (188 mg, 94%), sa 80% ee prema hiralnoj HPLC analizi.

[0109] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (IX) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VIII).

E2. Hidrogenacijom organokatalizatorskog asimetričnog transfera:

[0110]

Opšti postupak:

[0111] Rastvoru 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1 -ona (I) (300 mg) u rastvaraču je dodat katalizator i sredstvo za redukciju na sobnoj temperaturi ili na 60°C (za detalje videti tabelu 2.). Reakcijska mešavina je

1

mešana 10-24 h. Reakcijska mešavina je uparena na silika gelu, napunjena u kolonu sa silika gelom i elucija sa heptan-EtOAc (20:1) je dala (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX).

Tabela 2. Skrining uslova reakcije:

Primer:

[0112] Katalizator 4 je napravljen mešanjem ekvimolarnih količina (R)-TRIP i L-valintert-butil estra u Et2O. Formirani talog je filtriran i osušen in vacuo da bi se dobio katalizator 4.

[0113] Čvrstoj mešavini 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (300 mg, 1.22 mmol), sredstvu za redukciju 6 (402 mg, 1.59 mmol) i katalizatoru 4 (57 mg, 0.0610 mmol) je dodat Bu2O na sobnoj

1

temperaturi. Reakcijska mešavina je zagrevana 10 h na 60°C. Reakcijska mešavina je zajednički uparena sa silika gelom, napunjena u kolonu sa silika gelom i elucija sa heptan-EtOAc (20:1 to 10:1) je dala (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (287 mg, 95%), sa 46% ee prema hiralnoj HPLC analizi.

[0114] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (IX) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VIII).

E3. Asimetričnom hidrogenacijom (Šema 9):

Opšti postupak:

[0115] Čvrstoj mešavini metalnog prekursora i liganda, ili katalizatora je dodat rastvarač. Mešavina je snažno mešana 30 min na sobnoj temperaturi, posle čega je dodat rastvor 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) u rastvaraču (za detalje videti tabelu 3-6.). Dobijena mešavina je hidrogenisana na gasu hidrogena od 4 bara uz mešanje 18-70 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska mešavina je analizirana direktno LC-MS i hiralnim HPLC-om. Proizvod (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) je mogao biti izolovan uparavanjem reakcijske mešavine in vacuo i prečišćavanjem hromatografijom na koloni koja eluira sa heptan-EtOAc (20:1), ili ponovnim taloženjem iz etanola.

Tabela 3. Početan skrining uslova reakcije:<1>

2

1. Uslovi reakcije: Supstrat/Rh molarni odnos = 50; Ligand/Rh molarni odnos = 1; 200 mg 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-on (I); 3 mL rastvarača; gas vodonika od 4 bara; sobna temperatura; 18-70 h. 2. Metalni prekursori i ligandi/katalizatori:

7: (COD)2IrBArF, cas # 666826-16-0.

8: (Me-allil)2(COD)Ru, cas # 12289-94-0.

9: Pd(OCOCF3)2, cas # 42196-31-6.

10: (NBD)2RhBF4, cas # 36620-11-8.

11: (R)-BINAP, cas # 76189-55-4.

12: (S)-T-BINAP, cas # 100165-88-6.

13: (R)-DM-BINAP, cas # 137219-86-4.

14: (R)-DTBM-SEGFOS, cas # 566940-03-2.

15: (R)-Monofos, cas # 157488-65-8.

16: (S,R,R)-(+)-(3,5-Dioksa-4-fosfaciklohepta[2,1-a:3,4-a']dinaftalen-4-il)bis(1-feniletil)amin, cas # 415918-91-1.

17: ((1R,1'R,2S,2'S)-Duanfos, cas # 528814-26-8.

18: (S)-Fanfos, cas # 192463-40-4.

19: [((4R,5R)-Ph2-Ubafoks)Ir(COD)]BArF, cas # 880262-16-8.

20: (S)0-Me-f-Ketalfos, cas # 488760-58-3.

21: (R,R)-DIOP, cas # 32305-98-9.

22: (S,S)-Me-Dufos, cas # 136735-95-0.

2

23: (R)-Profos, cas # 67884-32-6.

24: (S,S)-hirafos, cas # 64896-28-2.

25: (R)-C3-Tunfos, cas # 301847-89-2.

26: RuCl2[(R)-BINAP][(S)-DAIPEN]

27: RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN], cas # 220114-01-2.

28: RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN], cas # 192139-90-5.

29: [(R)-BINAP]RuCl2p-cimen, cas # 145926-28-9.

30: [(S)-BINAP]RuCl2,cas # 134524-84-8.

31: (S,S)-Et-Dufos, cas # 136779-28-7.

32: (R)-Me-Bofoz, cas # 406680-94-2.

33: (S)-BINAPINE, cas # 528854-26-4.

34: (R,R)-Et-BPE, cas # 136705-62-9.

35: Taniafos SL-T001-1, cas # 1003012-96-1.

36: Valfos SL-W001-1, cas # 387868-06-6.

37: Josifos SL-J001-1, cas # 155806-35-2.

38: (S,S',R,R')-Tangfos, cas # 470480-32-1.

39: (R)-Ksilil-Fanfos, cas # 325168-89-6.

40: (R)-DM-SEGFOS, cas # 850253-53-1.

41: (R)-SEGFOS, cas # 244261-66-3.

3. Procenat UV dela u LC-MS.

4. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni na silika gelu. ND = nije određeno.

5. Iz analize reakcijske mešavine hiralnim HPLC.

6. Rastvarači koji se koriste:

DCE = 1,2-dihloroetan

MeOH = metanol

TFE = 2,2,2-trifluoroetanol

THF = tetrahidrofuran

EtOAc = etilacetat

[0116] Optimizacija sa četiri vodeća liganda:

Tabela 4. Uticaj odnosa ligand/rodijum:<1>

2

Optimizacija (S)-Fanfosom:

[0117]

Tabela 5. Skrining rastvarača:<1>

2

Tabela 6. Uticaj punjenja katalizatora:<1>

Primer 3:

[0118] Čvrstoj mešavini (NBD)2RhBF4(0.8 mg, 2 µmol) i (S)-Fanfos (3.5 mg, 6.1 µmol) je dodat EtOAc (bez kiseonika, 4.0 mL). Mešavina je snažno mešana 30 min, posle čega je rastvor 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (1.00 g, 4.07 mmol) u EtOAc (bez kiseonika, 3.0 mL) dodat zamuljanom rastvoru.

Dobijena mešavina je hidrogenisana na gasu vodonika od 4 bara uz mešanje tokom 18 h. Analiza reakcijske mešavine hiralnom HPLC je pokazala formiranje (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (IX) sa 86% ee. Reakcijska mešavina je uparena do suva in vacuo, a ostatak je ponovo rastvoren u minimalnom ključalom etanolu, i rastvor se ostavi da se polako ohladi do sobne temperature. Formirani talog je filtriran iz rastvora i osušen in vacuo da bi se dobio (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (712 mg, 71%) u obliku beličastog praška, sa 98% ee prema hiralnoj HPLC analizi. Drugi prinos bi mogao da bude dobijen hlađenjeme filtrata u frižideru (-5°C) da bi se dobio (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (64 mg, 6%), sa 93% ee prema hiralnoj HPLC analizi.

[0119] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (IX) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VIII).

Primer 4:

[0120] Čvrstoj mešavini [(S)-Fanfos][NBD]RhBF4kompleksa (17 mg, 20 µmol) i 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (10.0 g, 40.7 mmol) je dodat EtOAc (bez kiseonika, 100 mL). Mešavina je hidrogenisana na gasu vodonika od 4 bara uz mešanje od 2 h. Analiza hiralnim HPLC-om reakcijske mešavine je

2

pokazala formiranje (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (IX) sa 89% ee. Reakcijska mešavina je 1 h mešana sa aktivnim ugljem (1 g), i filtrirana kroz Celite. Filtrat je uparen do suva in vacuo, a ostatak je ponovo rastvoren u minimalnom ključalom etanolu, i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Formirani talog je filtriran iz rastvora i osušen in vacuo da bi se dobio (S)-6-hloro-3-(fenild5)-indan-1-on (IX) (7.1 g, 70%), sa 99% ee prema hiralnoj HPLC analizi.

[0121] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (IX) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VIII).

Primer 5:

[0122] Čvrstoj mešavini (NBD)2RhBF4(435 mg, 1.16 mmol) i (S)-Fanfosa (1.31 g, 2.27 mmol) je dodat EtOAc (bez kiseonika, 300 mL). Mešavina je snažno mešana 30 min, i dodata je suspenziji 6-hloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (I) (400 g, 1.63 mol) u EtOAc (bez kiseonika, 2.7 L). Mešavina je prenesena u 25 L autoklav i hidrogenisna 22 h na gasu vodonika od 4 bara na sobnoj temperaturi. Reakcijska mešavina je zatim promešana sa aktivnim ugljem (56 g) i umešavana je 1 h, i filtrirana kroz Arbocel BC 200® upotrebom dodatnog EtOAc (200 mL). Filtrat je uparen do suva in vacuo, i dodat je etanol (1.2 L).

Mešavina je zagrejana do 80°C da bi se formirao homogeni rastvor, koji je naknadno ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature, i dobijena suspenzija je dalje ohlađena u ledenom kupatilu, i filtrirana. Talog je opran sa ledenim etanolom (200 mL), i sušen in vacuo na 50°C jedan dan da bi se dobio (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (339 g, 84%) u čvrstom obliku, sa 99% ee prema hiralnoj HPLC analizi I čistoće od >99% prema LC-MS analizi.

[0123] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (IX) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (VIII).

F. Sinteza (±)-cis-6-h)oro-3-(feni)-d5)-indan-1-ola (X)

[0125] Suspenziji natrijumborohidrida (443 mg, 11.7 mmol) u IPA (10.0 mL) je dodat rastvor (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (VIII) (1.45 g, 5.85 mmol) u IPA (10.0 mL) i THF (5.0 mL) na -10°C. Mešavina se ostavi da se polako ugreje do sobne temperature tokom noći. Vodeni HCl-rastvor (10 mL, 4 M) je dodat pažljivo pri čemu je reakcijska mešavina ohlađena u ledenom kupatilu kako bi temperatura bila sobna ili ispod nje. Dobijena mešavina je koncentrovana uparavanjem in vacuo, i dodata je voda (20 mL). Vodena

2

mešavina je ekstrahovana EtOAc tri puta (3x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani rasolom (20 mL), osušeni preko MgSO4, i filtrirani. Filtrat je zajednički uparen sa silika gelom. Kolona sa silika gelom je napunjena dobijenim materijalom i elucija sa heptan-EtOAc (4:1) je dala (±)-cis-6-hioro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (X) (1.43 g, 98%) u beličastom čvrstom obliku, sa odnosom cis:trans od 97:3 prema<1>H NMR analizi, i čistoće 97% prema LC-MS analizi.

[0126] Analitički podaci za (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (X):

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δH1.96 (ddd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H);<13>C NMR (150 MHz, CDCl3) δc47.3, 47.8, 74.7, 124.1, 126.3, 126.4, 128.0, 128.5, 129.3, 133.2, 143.6, 144.1, 147.2; LC-MS (APPI): m/e izračunato za C15H9D5ClO [M+H]<+>250.1, nađeno 250.0.

G. Sinteza (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazin maleata (XII) preko (±)-cis-3,5-Dih)oro-1-(feni)-d5)-indana (XI)

[0127]

[0128] Tionilhlorid (2.01 kg, 16.9 mol) i THF (7.2 kg) su mešani i mešavina je ohlađena do 10-15ºC. Rastvor (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ola (X) (2.76 kg, 11.1 mol) u THF-u (7.2 kg) je polako dodavan i posle završetka dodat je THF (5.9 kg). Reakcijska mešavina je mešana na 15ºC približno 90 h. Voda (16.7 kg) je ohlađena do 11ºC i polako je dodata reakcijskoj mešavini, nakon čega je polako dodat vodeni NaOH-rastvor (7.8 kg, 27.7mas./mas.%), nakon čega je dodat EtOAc (10 kg). Mešavina je mešana 20-40 min. Faze su odvojene i organska faza je redukovana do zapremine od približno 6 L destilacijom. MIBK (16 kg) je dodat i zapremina je redukovana do približno 8 L destilacijom da bi se dobio rastvor jedinjenja (XI). Dodati su kalijumkarbonat (1.58 kg, 11.4 mol), 2,2-dimetilpiperazin (1.69 kg, 14.8 mol) i MIBK (13.6 kg). Reakcijska mešavina je mešana 35 h na 90-95ºC. Nakon hlađenja do sobne temperature voda (11 kg) je dodata i mešavina je mešana 30-60 min. Faze su odvojene. Voda (13.7 kg) je dodata organskoj kiselini i mešavina je polako mešana 30-60 min. Faze su odvojene i organska faza je blanko filtrirana. MIBK (5 kg), voda (7.8 kg) i vodeni HCl-rastvor (5.9 kg, 36mas./mas.%) su dodati i mešavina je 30 do 60 min mešana na 50ºC. Faze su odvojene, i MIBK (8 kg) je dodat vodenoj fazi i mešavina je ohlađena do 10-15ºC. Mešavina MIBK (3.5 kg) i vodenog NH3-rastvora (7.8 kg, 25 mas./mas.%) je polako dodavana mešavini i rekacijska mešavina je mešana 60-90 min na 20-25ºC. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (10.5 kg). Organska faza je redukovana do 8 L destilacijom. Maleinska kiselina (1.19 kg, 10.3 mol) i MIBK (9 kg) su dodati i reakcijska mešavina je nakon toga zagrejana do 75-80ºC. Nakon hlađenja do 10-15 ºC talog je filtriran i opran sa MIBK (10 kg). Čvrst oblik je sušen u vakuum pećnici na 50ºC približno 20 h da bi se dobio (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin maleat (XII) (3.47 kg, 68%).

[0129] Analitički podaci za (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazin maleat (XII):<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δH1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2.12 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.77 (bs, 1H), 3.16 (bs, 2H), 3.37 (bs, 1H), 4.48 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H, maleinska kiselina), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (bs, 2H).

H. Sinteza (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin sukcinata (XIII)

[0131] Jedinjenje (XII) (1.1 kg, 2.38 mol), TBME (11 L), voda (1.8 L) i vodeni NH3-rastvor (1 L, 25mas./mas.%) su mešani 1-2 h. Faze su odvojene i organska faza je oprana sa vodom (2x 2L). Vodeni KOH-rastvor (254 g, 3.85 mol, 85mas./mas.%) i voda (1.5 L) su dodati organskoj kiselini, nakon čega je dodat metiljodid-d3 (450 g, 3.11 mol). Reakcijska mešavina je mešana na 20-25ºC za 16-24 h. Voda (2 L) je dodata i nataloženi sporedni proizvod je filtriran. Voda (0.8 L) i vodeni NH3-rastvor (0.2 L, 25 mas./mas.%) su dodati filtratu i mešavina je mešana 20-40 min. Faze su odvojene i organska faza je oprana sa vodom (2 L). Faze su odvojene i acetilhlorid (38 g, 0.48 mol) je dodat organskoj kiselini koja je mešana 20-40 min. Voda (0.8 L) i vodeni NH3-rastvor (0.2 L, 25 mas./mas.%) su dodati i mešavina je mešana 20-40 min. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (2 L). Organska faza je uparena do suva. Sukcinska kiselina (225 g, 1.91 mol) i aceton su dodati kako bi se postigla ukupna rekacijska zapremina od 6-6.5 L. Reakcijska mešavina je zagrevana do refluksa i nakon toga je ohlađena do 5-10ºC.

1

Talog je filtriran i opran acetonom (1 L). Čvrst oblik je sušen u vakuum pećnici na 50ºC duže od 16 h da bi se dobilo jedinjenje (XIII) (630 g, 55%).

[0132] Analitički podaci za (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazin sukcinat (XIII):

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δH1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.02 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 2.37 (s, 4H, sukcinska kiselina), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 4H), 4.46 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

I. Sinteza 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin L-(+)-tartrata (XIV) ponovnim rastvaranjem

[0134] Jedinjenje (XIII) (1.00 kg, 2.08 mol), EtOAc (8 L), voda (2 L) i vodeni NH3-rastvor (1 L, 25 mas./mas.%) su mešani 0.5-1 h. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (2 L). Organska faza je redukovana do približno 1.5 L destilacijom. Dodati su aceton (10 L) i L-(+)-vinska kiselina (312 g, 2.08 mol). Mešavina je zagrevana do refluksa i nakon toga je ohlađena do 5-10ºC. Talog je filtriran, i opran acetonom (1.2 L). Vlažan filter kolač je mešan sa etanolom (11 L). Mešavina je zagrevana do refluksa i posle toga je ohlađena do 5-10ºC. Talog je filtriran i opran apsolutnim etanolom (1.2 L). Čvrsta materija je sušena u vakuum pećnici na 50ºC više od 16 h da bi se dobilo jedinjenje (XIV) (395 g, 37% prinos).

[0135] Analitički podaci za 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin L-(+)-tartrat (XIV):

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δH1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 3H), 2.77 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 4.07 (s, 2H, tartrat), 4.45 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H).

J. Sinteza (1S,3S)-6-hloro-3-(fenil-d3)-indan-1-ola (Xa)

2

[0137] Natrijumborohidrid (67 g, 1.77 mol) je rastvoren u IPA (2.1 L) i rastvor je ohlađen do -10°C. (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) (438 g, 1.77 mol) je rastvoren u THF-u (2.3 L) i IPA (0.4 L). Rastvor (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (IX) je 2 h 24 min dodavan rastvoru natrijumborohidrida sa maksimalnom temperaturom od -4°C tokom dodavanja. Reakcija je mešana tokom noći do postizanja sobne temperature. Reakcija je ohlađena do -2°C i vodeni HCl-rastvor (1.55 L, 4 M) je dodavan 1 h 35 min. Zapremina reakcije je redukovana destilacijom in vacuo do približno 2.5 L. Voda (2.5 L) i toluen (4 L) je dodat i reakcija je 15 min mešana na 45°C. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodenim NaClrastvorom (3 L, 5mas./mas.%). Faze su odvojene i organska faza je redukovana destilacijom in vacuo (maks.70°C) do približno 1.4 L. Organska faza je 9 min dodavana heptanu (12.5 L). Reakcija je ohlađena do -5°C i formiran talog je filtriran nakon 1 h 20 min. Talog je opran heptanom (1 L) a zatim osušen u vakuum peći na 40°C tokom noći da bi se dobio (1S,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (Xa) (377 g, 86%) kao beličast čvrst oblik, čistoće 99.5% prema HPLC analizi (metoda 2).

[0138] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (Xa) su isti kao ovi prijavljeni ovde za jedinjenje (X).

K. Sinteza 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-i))-1(d3),2,2-trimeti)-piperazin L-(+)-tartrata (XIV) preko (1S,3S)-3,5-Dihloro-1-(fenil-d5)-indana (XIa)

[0140] Ledeni rastvor jedinjenja (Xa) (25 g, 100 mmol) u 2-MeTHF (80 mL) je 10 min dodavan ledenom rastvoru tionilhlorida (11.0 mL, 152 mmol) u 2-MeTHF (60 mL), sa maksimalnom temperaturom 1°C.

Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ohlađena do 2°C, pre dodavanja vode (180 mL) u trajanju od 25 min, pri čemu je temperatura održavana na ne više od 18°C. pH je podešena na 7 dodavanjem vodenog NH3-rastvora (34 mL, 25mas./mas.%) i posle toga faze su odvojene. Organska faza je uparena in vacuo a dobijeno ulje je skinuto jednom sa MIBK (50 mL) da bi se dobilo sirovo jedinjenje (Xla). MIBK (160 mL), kalijumkarbonat (42.8 g, 310 mmol) i jedinjenje (XVI) (43.1 g, 120 mmol) su dodati i reakcija je zagrevana 24 h na 90°C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature a zatim je dodata voda (300 mL). Reakcija je mešana 15 min, faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (300 mL). Faze su odvojene i acetil hlorid (1.0 ml) je dodat organskoj kiselini. Reakcija je mešana 3 h, a zatim su dodati voda (20 mL) i vodeni NH3-rastvor (6 mL, 25mas./mas.%). Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (130 mL). Organska faza je filtrirana kroz Arbocel BC-200 a zatim je dodat vodeni HCl-rastvor (240 mL, 1.08 mol, 4.5 M). Reakcija je zagrevana do 50°C, faze su odvojene a vodenoj fazi su dodati MIBK (300 mL), a zatim vodeni NH3-rastvor (180 mL, 25mas./mas.%). Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (300 mL) a nakon toga je zapremina redukovana uparavanjem in vacuo. Dobijeno ulje je skinuto acetonom (100 mL). Ulje je zatim rastvoreno u etanolu (300 mL) i dodata je L-(+)-vinska kiselina (15.0 g, 100 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa a zatim je ohlađena do sobne temperature.

Dobijeni talog je filtriran a čvrsta materija je oprana acetonom (50 mL). Čvrsta materija je osušena u vakuum pećnici na 50°C tokom noći da bi se dobilo jedinjenje (XIV) (29.8 g, 58%), čistoće 97.8% prema HPLC analiza (metoda 3).

[0141] Analitički podaci (NMR i LC-MS) za jedinjenje (XIV) su isti kao ovi prijavljeni ovde.

L. Sinteza 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimeti)-piperazin fumarata (XV) preko (1S,3S)-3,5-Dihloro-1-(fenil-d5)-indana (XIa)

[0143] Ledeni rastvor jedinjenja (Xa) (23.7 g, 94.9 mmol) u 2-MeTHF (80 mL) je dodavan 10 min ledenom rastvoru tionilhlorida (10.3 mL, 142 mmol) u 2-MeTHF (60 mL), sa maksimalnom temperaturom 1°C. Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ohlađena do 3°C, pre dodavanja vode (180 mL) u trajanju od 25 min, pri čemu je temperatura održavana ispod 16°C. pH je

4

podešena na 7 dodavanjem vodenog NH3-rastvora (35 mL, 25mas./mas.%) a nakon toga faze su odvojene. Organska faza je uparena in vacuo a dobijeno ulje je skinuto jednom sa MIBK (50 mL) da bi se dobilo sirovo jedinjenje (Xla). MIBK (160 mL), kalijumkarbonat (40.7 g, 295 mmol) i jedinjenje (XVI) (40.9 g, 114 mmol) su dodati i reakcija je zagrevana 68 h na 80°C. Reakcija je ohlađena do 39°C a zatim je dodata voda (270 mL). Reakcija je mešana 15 min, faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (270 mL). Faze su odvojene i acetilhlorid (0.9 ml) je dodat organskoj kiselini. Reakcija je mešana 72 h, I zatim su dodati voda (25 mL) i vodeni NH3-rastvor (7 mL, 25mas./mas.%). Faze su odvojene i organska faza je oprana vodenim NaCl-rastvorom (100 mL, 7.5mas./mas.%) i naknadno vodom (100 mL).

Organska faza je filtrirana kroz Arbocel BC-200 a zatim je dodat vodeni HCl-rastvor (250 mL, 1.0 mol, 4.0 M). Reakcija je zagrevana do 55°C, faze su odvojene a vodenoj fazi su dodati MIBK (300 mL) a zatim i vodeni NH3-rastvor (100 mL, 25mas./mas.%). Faze su odvojene i organska faza je oprana vodom (300 mL) a nakon toga joj je zapremina redukovana uparavanjem in vacuo. Dobijeno ulje je skinuto sa acetonom (200 mL) a zatim i sa etanolom (200 mL). Ulje je zatim rastvoreno u etanolu (200 mL) i dodata je fumarna kiselina (9.75 g, 84.0 mmol). Reakcija je zagrejana do 55°C i zatim je ohlađena do sobne temperature. Dobijeni talog je filtriran a čvrsta materija je dva puta oprana etanolom (2x 25 mL). Čvrsta materija je dva dana sušena u vakuum pećnici na 50°C da bi se dobilo jedinjenje (XV) (26.4 g, 58%), čistoće 99.2% prema HPLC analizi (metoda 3).

[0144] Analitički podaci za 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazin fumarat (XV):

<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δH1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 6.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.73-2.40 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 6.53 (s, 2H, fumarat), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

M. Sinteza tert-butil 3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilat hemi-D,L-tartrata (XVIII)

[0146] 2,2-dimetilpiperazin (11.5 kg, 101 mol) je rastvoren u etanolu (48.5 L) i rastvor je ohlađen do približno 9°C. Di-tert-butildikarbonat (21.9 kg, 100 mol) je rastvoren u etanolu (41.7 L). Rastvor ditertbutildikarbonata je 2 h 30 min dodavan rastvoru dimetilpiperazina , pri čemu je temperatura reakcije održavana ispod 15°C. Etanol (12.4 L) je dodat i rastvor je mešan tokom noći na temperaturi između 12-25°C. Reakcija je zagrevana do refluksa i 75 L je destilovano. Etanol (76 L) je dodat reakciji i rastvor je zagrejan do 52°C i prenesen u suspenziju D,L-vinske kiseline (7.5 kg, 50.0 mol) u etanolu (25.2 L), i zagrejan do 51°C. Etanol (25.3 L) je dodat i reakcija se čuva na 20°C tokom noći. Talog je filtriran i opran etanolom (28.1 L). Čvrsta materija je osušena u vakuum pećnici na 50°C tokom noći da bi se dobilo jedinjenje (XVIII) (27.1 kg, 93%) čistoće 99% prema GC analiza.

[0147] Analitički podaci za tert-butil 3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilat hemi-D,L-tartrat (XVIII):

<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δH1.35 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3.10 (bs, 2H), 3.42 (bs, 2H), 3.63 (bs, 2H), 4.29 (s, 1H, tartrat), 7.60 ppm (bs, 3H);<13>C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δc22.3, 28.3, 39.0, 40.8, 50.2, 51.8, 53.6, 73.6 (tartrat), 80.6, 154.2, 178.3 (tartrat).

N. Sinteza 1(d3),2,2-trimetilpiperazin bis-2,2,2-trifluoroacetata (XVI)

[0148]

[0149] Jedinjenje XVIII (23.0 kg, 79.5 mol) je suspendovano u toluenu (133 L), voda (85.2 L) i vodeni NaOH-rastvor (14.1 kg, 27.7mas./mas.%) su dodati i reakcija je mešana 1 h. Nakon odvajanja faze, organska faza je dodata kalijumkarbonatu (11.1 kg, 80.3 mol). Dodat je N-metilpirolidin (7.0 kg).

Jodomeatan-d3(12.7 kg, 87.6 mol) je rastvoren u toluenu (11.5 L) i zatim je dodat reakciji, nakon čega je dodat toluen (11.5 L). Reakcija je mešana na 23°C tokom noći. Nakon što je kontrola u toku procesa pokazala da je preostalo 5.7% jedinjenja (XVIII), jodomeatan-d3(0.9 kg, 6.21 mol) i toluen (12.7 L) su dodati i reakcija je mešana tokom noći na 23°C. Voda (85 L) i vodeni NH3-rastvor (3.5 kg, 25mas./mas.%) su dodati i reakcija je mešana 40 min. Faze su odvojene i organska faza je redukovana destilacijom in vacuo do približno 20 L. Reakcija je ohlađena do 0°C i trifluorosirćetna kiselina (38.0 kg, 333 mol) je dodavana tokom 36 min. Reakcija je mešana na 39°C tokom noći i zatim je ohlađena do 13°C. Dietiletar (77.1 L) je dodat i reakcija je mešana na približno 22°C tokom noći. Reakcija je ohlađena do 8°C, umešavana tamo 3.5 h a zatim filtrirana. Filter kolač je opran dietiletrom (44.9 L) a zatim i sa više dietiletra (30.8 L). Dobijeni čvrsti oblik je osušen u vakuum peći na 50°C tokom noći da bi se dobilo jedinjenje (XVI) (23.4 kg, 82%) čistoće 93.2% prema GC analizi.

[0150] Analitički podaci za 1(d3),2,2-trimetilpiperazin bis-2,2,2-trifluoroacetat (XVI):

<1>H NMR (250 MHz, D2O) δH1.35 (s, 6H), 3.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.58-3.35 ppm (m, 4 H);<13>C NMR (62.5 MHz, D2O) δc17.0, 23.8, 37.0, 41.9, 47.3, 51.7, 60.8, 117.6 (q, J = 36 Hz, TFA), 164.0 (q, J = 291 Hz, TFA).

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja (I)

u kome je jedinjenje (I) dobijeno reakcijom 3-bromo-6-hloro-inden-1-ona sa 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolanom.
2. Postupak prema zahtevu 1 koji obuhvata sledeće faze a) 2,2'-azo-bis-izobutironitril i N-bromosukcinimid se dodaju rastvoru koji obuhvata 6-hloro-1-indanon b) Trietilamin se dodaje rastvoru iz faze a) da bi se dobio 3-bromo-6-hloro-inden-1-on c) 3-bromo-6-hloro-inden-1-on se odvaja i reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioksaborolanom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora i baze da bi se dobilo jedinjenje (I).
3. Postupak prema zahtevu 2 u kome je faza c) izvedena u prisustvu paladijumacetata i trifenilfosfina.
4. Postupak za proizvodnju jedinjenja (I)

koji obuhvata faze a) Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) reakcijom između organometalne vrste dobijene iz monohalogenisanog benzena-ds i 5-hloro-1-indanona (V) nakon koje sledi dehidracija. b) Reakcija 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) sa jedinjenjem (E)-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-1H-inden-1-ilidenmetil)-N,N-dimetilamina (XIX) i njegovo dalje oksidaciono cepanje da bi se dobilo jedinjenje (I).
5. Postupak prema zahtevu 4 koji obuhvata faze a) Sinteza 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena (IV) Grinjarovom reakcijom između bromobenzena-ds, magnezijuma i 5-hloro-1-indanona nakon koje sledi dehidracija. b) Reagovanje 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-indena iz faze a) sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom nakon čega sledi oksidaciono cepanje formiranog enaminskog poluproizvoda (XIX) da bi se dobilo jedinjenje (I).
6. Postupak prema zahtevima 4 ili 5 u kome je oksidaciono cepanje iz faze b) izvedeno upotrebom oksidacionog sredstva izabranog iz grupe koju čine natrijum-metaperjodat, kalijum-metaperjodat, ozon, kalijumdihromat, natrijumdihromat, singletni kiseonik i m-hloroperbenzojeva kiselina.
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 4 koji dalje obuhvata faze a) Jedinjenje (I) je redukovano da bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol (VIa). b) Jedinjenje (VIa) je konvertovano u 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (Villa) bazno-izazvanim premeštanjem.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 4 koji dalje obuhvata faze a) Jedinjenje (I) je konvertovano u (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-1H-inden-1-ol (VII) enantioselektivnom redukcijom u prisustvu enantioselektivnog katalizatora i sredstva za redukciju b) Jedinjenje (VII) je konvertovano u (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) preko bazno-izazvanog premeštanja.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 4 koji dalje obuhvata konverziju Jedinjenja (I) da bi se dobio 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (VIIIa) hidrogenacijom u prisustvu prigodnog katalizatora, kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorid, u prigodnom rastvaraču, kao što je etilacetat.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 4 koji dalje obuhvata konverziju Jedinjenja (I) da bi se dobio (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-on (IX) asimetričnom hidrogenacijom u prisustvu prigodnog katalizatora, kao što je rodijumova so, i hiralnog fosfinskog liganda i prigodnog rastvarača, kao što je etilacetat.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 7 do 10 u kome su jedinjenja dobijena prema bilo kom od zahteva 7 do 10 konvertovana u 3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan, određenije (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan ili (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze a) Redukcija (±)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (VIII), 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (Villa) ili (S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (IX) da bi se dobio odgovarajući indanol: (±)-cis-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (X), 6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ol (Xb) ili (1S,3S)-6-hloro-3-(fenild5)-indan-1-ol (Xa) u prisustvu prigodnog sredstva za redukciju, kao što je NaBH4; b) Hlorinacija, npr. u prisustvu tionilhlorida, bilo kog jedinjenja dobijenog u fazi a) da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje hloniranog indana (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XI), 3,5-dihloro-1-(fenild5)-indan (Xlb) ili (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (Xla).
12. Postupak prema zahtevu 11 u kome je (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XI), 3,5-dihloro-1-(fenild5)-indan (XIb) ili (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan (XIa) kako je dobijen prema zahtevu 11, konvertovan u farmaceutski prihvatljivu so (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina, 1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina ili 1-((1R, 3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze a) reakcija sa 2,2-dimetilpiperazinom ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 3,3-dimetilpiperazin grupu (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina, 1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina ili 1-((1R, 3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina; b) formiranje i opciono taloženje farmaceutski prihvatljive soli dodavanjem odgovarajuće kiseline.
13. Postupak prema zahtevu 12 u kome je farmaceutski prihvatljiva so (±)-trans-1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina, 1-(6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina ili 1-((1R, 3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina dobijena prema zahtevu 12 konvertovana u farmaceutski prihvatljivu so 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazina, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze a) alkilacija u prisustvu aktivnog metil-d3davaoca, kao što je metiljodid-d3, i baze, kao što je kalijumhidroksid, i b) taloženje farmaceutski prihvatljive soli dodavanjem odgovarajuće kiseline.
14. Postupak prema zahtevu 11 u kome je 3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan, određenije (±)-cis-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan ili (1S,3S)-3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indan, dobijen prema zahtevu 11 konvertovan u farmaceutski prihvatljivu so 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazina, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze a) nukleofilna supstitucija 3,5-dihloro-1-(fenil-d5)-indana sa 1(d3),2,2-trimetilpiperazin bis-2,2,2-trifluoroacetatom ili jedinjenjem koje naknadno može da se transformiše u 1(d3),2,2-trimetil-piperazin grupu 4-((1R,3S)-6-hloro-3-(fenil-d5)-indan-1-il)-1(d3),2,2-trimetil-piperazina b) taloženje farmaceutski prihvatljive soli dodavanjem odgovarajuće kiseline. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5