[go: up one dir, main page]

RS59600B2 - Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije - Google Patents

Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Info

Publication number
RS59600B2
RS59600B2 RS20191431A RSP20191431A RS59600B2 RS 59600 B2 RS59600 B2 RS 59600B2 RS 20191431 A RS20191431 A RS 20191431A RS P20191431 A RSP20191431 A RS P20191431A RS 59600 B2 RS59600 B2 RS 59600B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
poloxamer
trehalose
methionine
toxin
Prior art date
Application number
RS20191431A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Abiad
Bhas Dani
Evgenyi Shalaev
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59974865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59600(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of RS59600B1 publication Critical patent/RS59600B1/sr
Publication of RS59600B2 publication Critical patent/RS59600B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/84—Products or compounds obtained by lyophilisation, freeze-drying
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju aktivni sastojak botulinskog toksina i neproteinske ekscipijense kao što je definisano u patentnim zahtevima.
POZADINA
[0002] Farmaceutska kompozicija je formulacija koja sadrži najmanje jedan aktivni sastojak (poput toksina klostridije) kao i, na primer, jedan ili više ekscipijenasa, pufera, nosača, stabilizatora, konzervanasa i/ili punilaca, i pogodna je za davanje pacijentu radi ostvarenja željenog dijagnostičkog rezultata ili terapijskog dejstva. Ovde opisane farmaceutske kompozicije poseduju dijagnostičku, terapijsku i/ili istraživačku upotrebljivost.
[0003] Radi stabilnosti skladištenja i pogodnog rukovanja, farmaceutska kompozicija se može formulisati kao liofilizovani (tj. osušeni zamrzavanjem) ili vakuumski osušeni prah koji se može rekonstituisati pomoću odgovarajuće tečnosti, poput fiziološkog rastvora ili vode, pre davanja pacijentu. Alternativno, farmaceutska kompozicija se može formulisati kao vodeni rastvor ili suspenzija. Farmaceutska kompozicija može sadržati proteinski aktivni sastojak. Nažalost, proteinski aktivni sastojak može biti veoma težak za stabilizaciju (tj. zadržan u stanju u kojem je gubitak biološke aktivnosti minimiziran), što dovodi do gubitka proteina i/ili gubitka proteinske aktivnosti tokom formulacije, rekonstitucije (ako je neophodno) i skladištenja farmaceutske kompozicije pre upotrebe. Problemi stabilnosti mogu nastati zbog adsorpcije površine proteinskog aktivnog sastojka, fizičke nestabilnosti, poput, npr., denaturacije ili agregacije, ili hemijske nestabilnosti, poput, npr., unakrsnog vezivanja, deamidacije, izomerizacije, oksidacije, formiranja kiselih ili baznih vrsta, Majarove reakcije i fragmentacije. Kako bi se sprečila takva nestabilnost, koriste se različiti ekscipijensi na bazi proteina, poput albumina i želatina, radi stabilizacije proteinskog aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji.
[0004] Nažalost, uprkos njihovim poznatim dejstvima stabilizacije, prisutni su značajni nedostaci upotrebe proteinskih ekscipijenasa, poput albumina ili želatina, u farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, albumin i želatin su skupi i veoma ih je teško dobiti. Dalje, krvni proizvodi ili proizvodi životinjskog porekla poput albumina i želatina kada se daju pacijentu mogu podvrgnuti pacijenta potencijalnom riziku od dobijanja krvnih patogena ili infektivnih agenasa. Stoga, poznato je da postoji mogućnost da prisustvo proteinskog ekscipijensa životinjskog porekla u farmaceutskoj kompoziciji može dovesti do slučajnog uključivanja infektivnih elemenata u farmaceutsku kompoziciju. Na primer, navedeno je da se upotrebom albumina ljudskog seruma mogu preneti prioni u farmaceutsku kompoziciju. Stoga, poželjno je pronaći odgovarajuće neproteinske ekscipijense, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata, koji se mogu koristiti za stabilizaciju proteinskog aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji.
[0005] Jedinstvene karakteristike toksina klostridije dalje ograničavaju i ometaju odabir odgovarajućih neproteinskih ekscipijenasa za farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije. Na primer, toksini klostridije su veliki proteini sa prosečnom molekularnom masom od oko 150 kDa, i dalje su kompleksovani sa proteinima nepovezanim sa toksinima koji povećavaju veličinu na oko 300-900-kDa. Veličina kompleksa toksina klostridije čini ga mnogo krhkijim i labilnijim od manjih, manje kompleksnih proteina, čime se otežava umešavanje i rukovanje formulacijom ako je cilj održavanje stabilnosti toksina klostridije. Stoga, upotreba neproteinskih ekscipijenasa, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata mora biti u mogućnosti da uspostavi interakciju sa aktivnim sastojkom toksina klostridije na način koji ne dovodi do denaturacije, fragmentacije ili na drugi način deaktivacije toksina ili dovodi do disocijacije proteina nepovezanih sa toksinima prisutnih u kompleksu toksina.
[0006] Drugi problem povezan sa aktivnim sastojkom toksina klostridije je izuzetna bezbednost, preciznost i tačnost koja je neophodna u svim fazama postupka formulacije. Stoga, neproteinski ekscipijens sam po sebi ne treba da bude toksičan ili težak za rukovanje kako se ne bi pooštrili već izuzetno strogi zahtevi.
[0007] Još jedna teškoća povezana sa aktivnim sastojkom toksina klostridije su neverovatno male količine toksina klostridije koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji. Kao i inače kod enzima, biološke aktivnosti toksina klostridije zavise, najmanje delimično, od njihove trodimenzionalne konformacije. Stoga, toksin klostridije se detoksikuje toplotom, različitim hemikalijama, površinskim istezanjem i površinskim sušenjem. Pored toga, poznato je da razblaživanje kompleksa toksina klostridije dobijeno poznatim postupcima kultivacije, fermentacije i prečišćavanja na mnogo manju koncentraciju koja se koristi u farmaceutskoj kompoziciji rezultira rapidnom inaktivacijom toksina. Izuzetno mala količina aktivnog sastojka toksina klostridije koji se koristi u ovoj farmaceutskoj kompoziciji čini ovaj aktivni sastojak veoma podložnim adsorpciji, npr., na površinama laboratorijskog posuđa od stakla, posuda, u ampuli u kojoj se farmaceutska kompozicija rekonstituiše i na unutrašnjoj površini šprica koji se koristi za ubrizgavanje farmaceutske kompozicije. Takva adsorpcija aktivnog sastojka toksina klostridije na ovim površinama može dovesti do gubitka aktivnog sastojka i do denaturacije preostalog aktivnog sastojka toksina klostridije, a oba smanjuju ukupnu aktivnost aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji. Stoga se upotrebljavaju neproteinski ekscipijensi, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata koji moraju biti u mogućnosti da deluju kao površinski blokatori kako bi se sprečila adsorpcija aktivnog sastojka toksina klostridije na površini.
[0008] Još jedan problem povezan sa aktivnim sastojkom toksina klostridije jeste pH-senzitivnost povezana sa kompleksnim formiranjem. Na primer, poznato je da je 900-kDa BoNT/A kompleks rastvorljiv u razblaženim vodenim rastvorima na pH 3,5-6,8. Međutim, na pH iznad oko 7 proteini nepovezani sa toksinima se disociraju od 150-kDa neurotoksina, što dovodi do gubitka toksičnosti, naročito kako pH raste iznad pH 8,0. Pogledati Edward J. Schantz et al., pp.44-45, Preparation and characterization of botulinum toxin type A for human treatment, in Jankovic, J., et al., Therapy with Botulinum Toxin (Marcel Dekker, Inc., 1994). Pošto se veruje da proteini nepovezani sa toksinima održavaju ili pomažu stabilizaciji sekundarnih i tercijarnih struktura od kojih zavisi toksičnost, disocijacija ovih proteina dovodi do nestabilnijeg aktivnog sastojka toksina klostridije. Stoga, neproteinski ekscipijensi koji se koriste za formulisanje farmaceutske kompozicije koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije moraju biti u mogućnosti da deluju u okvirima pH nivoa neophodnog za održavanje aktivnosti aktivnog sastojka toksina klostridije.
[0009] WO 2010/090677 opisuje farmaceutske kompozicije toksina klostridije u čvrstom obliku bez životinjskih proteina koje obuhvataju aktivni sastojak toksina klostridije i najmanje dva ekscipijensa. US 2016/0250302 opisuje postupke za lečenje rinitisa koji obuhvataju intranazalno davanje topikalne kompozicije koja obuhvata prečišćen botulinski neurotoksin, nosač i modifikator viskoznosti u jednu ili više unutrašnjih površina nosa. WO 2007/041664 opisuje farmaceutske kompozicije toksina klostridije koje obuhvataju toksin klostridije, poput botulinskog toksina, pri čemu je toksin klostridije prisutan u farmaceutskoj kompoziciji stabilizovan pomoću neproteinskog ekscipijensa poput polivinilpirolidona, disaharida, trisaharida, polisaharida, alkohola, metala, aminokiseline, surfaktanta i/ili polietilen glikola. US 2010/0330123 opisuje formulacije botulinskog toksina koje su stabilizovane bez upotrebe bilo kakvih proteinskih ekscipijenasa.
[0010] Ono što je stoga neophodno jeste farmaceutska kompozicija toksina klostridije, pri čemu je aktivni sastojak toksina klostridije (poput botulinskog toksina) stabilizovan pomoću neproteinskog ekscipijensa. Ovaj pronalazak se odnosi postupak za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija botulinskog toksina sa neproteinskim ekscipijensima čija funkcija je stabilizacija aktivnog sastojka botulinskog toksina prisutnog u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji.
SAŽETAK
[0011] U jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata natrijum hlorid. Kompozicija ovog pronalaska obuhvata poloksamer i može dodatno obuhvatati polisorbat. U nekim primerima izvođenja, kompozicija obuhvata poloksamer 188 i polisorbat 20. U ovom pronalasku, antioksidans je metionin.
[0012] U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija dalje obuhvata EDTA ili EDTA analog. U nekim primerima izvođenja, relativni maseni udeo EDTA-e je u opsegu od oko 0,01% do oko 0,05%. U nekim primerima izvođenja, relativni maseni udeo poloksamera 188 je u opsegu od oko 2% do oko 5%.
OPIS
[0013] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju stabilne tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0014] Određeni primeri izvođenja ovog otkrivanja takođe obezbeđuju kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje različitih bolesti, poremećaja i stanja, uključujući, na primer, depresiju (npr. veliki depresivni poremećaj), glavobolju (npr. migrenu, tenzionu glavobolju i slično), bol, atrijalnu fibrilaciju, hiperhidrozu, mišićni spasticitet, cervikalnu distoniju, blefarospazam, hiperaktivnu bešiku (npr. hiperaktivnost neurogenog detruzora i idiopatsku hiperaktivnu bešiku), bol u bešici (npr. intersticijalni cistitis, sindrom bola u bešici), stanja na koži (npr. bore, fine bore, preteranu proizvodnju sebuma, akne, rozaceu), nepravilnosti i slično pomoću kompozicija obezbeđenih prema postupku ovog pronalaska. Primeri izvođenja mogu uključivati različite tehnike davanja, uključujući, na primer, ubrizgavanje, poput intramuskularnog, intrakutanog, subkutanog ili slično, instilaciju, intravensku, transdermalnu i topikalnu.
Definicije
[0015] Kako se ovde koriste, reči ili pojmovi izloženi u nastavku imaju sledeće definicije:
[0016] Reči „jedan“ i „neki“ se ovde koriste da bi se odnosile na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana. Primera radi, „jedan element“ označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0017] „Oko“ ili „otprilike“ kako se ovde koriste označavaju u prihvatljivom opsegu greške za određenu vrednost koju utvrđuje stručnjak iz ove oblasti, što će delimično zavisiti od toga kako se ta vrednost meri ili utvrđuje (tj., ograničenja mernog sistema). Na primer, „oko“ se može kretati u okviru 1 ili više od 1 standardne devijacije, prema praksi u tehnici. Tamo gde su određene vrednosti opisane u prijavi i patentnim zahtevima, osim ako je drugačije naznačeno, pojam „oko“ znači u prihvatljivom opsegu greške za određenu vrednost.
[0018] „Davanje“ ili „davati“ označava fazu pružanja (tj. davanja) farmaceutske kompozicije subjektu ili alternativno subjektu koji prima farmaceutsku kompoziciju. Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se lokalno davati različitim postupcima. Na primer, intramuskularno, intradermalno, subkutano davanje, intratekalno davanje, intraperitonealno davanje, topikalno (transdermalno), instilacija i implantacija (na primer, uređaja sa sporim oslobađanjem poput polimernog implanta ili miniosmotske pumpe) svi mogu biti prikladni načini davanja.
[0019] „Ublažavanje“ označava smanjenje u pojavljivanju bola, glavobolje ili bilo kog simptoma ili uzroka stanja ili bolesti. Stoga, ublažavanje uključuje određeno smanjenje, značajno smanjenje, skoro potpuno smanjenje i potpuno smanjenje.
[0020] „Bez životinjskih proteina“ označava odsustvo proizvoda ili jedinjenja izvedenih iz krvi, sakupljenih iz krvi i drugih proizvoda ili jedinjenja životinjskog porekla. „Životinja“ označava sisara (poput čoveka), pticu, reptila, ribu, insekta, pauka ili druge životinjske vrste. „Životinja“ isključuje mikroorganizme, poput bakterija. Stoga, farmaceutska kompozicija bez životinjskih proteina može uključivati botulinski neurotoksin. Na primer, farmaceutska kompozicija „bez životinjskih proteina“ označava farmaceutsku kompoziciju koja je ili značajno oslobođena ili suštinski oslobođena ili potpuno oslobođena albumina izvedenog iz seruma, želatina i drugih proteina životinjskog porekla, poput imunoglobulina. Primer farmaceutske kompozicije bez životinjskih proteina je farmaceutska kompozicija koja obuhvata ili koja se sastoji od botulinskog toksina (kao aktivnog sastojka) i odgovarajućeg polisaharida kao stabilizatora ili ekscipijensa.
[0021] „Antioksidans“ se odnosi na bilo koje jedinjenje koje sprečava reakciju aktivnog sastojka sa kiseonikom. Antioksidansi se mogu šire podeliti u tri kategorije: (i) sakrificijalni antioksidansi, koji reaguju sa kiseonikom brže od određenog aktivnog sastojka i stoga mogu apsorbovati kiseonik, npr., askorbinska kiselina i sulfiti; (ii) završeci lanca, što su molekuli koji formiraju stabilne radikale zbog slabih veza sa atomima vodonika koji se napadaju tokom širenja lanaca radikala konzumiranjem kiseonika, npr., metionin, NAC, glutationin, lipoinska kiselina, butilisani hidroksitoluen (BHT) i cistein, (iii) helatni agensi, koji smanjuju katalitičku aktivnost prelaznih metala formiranjem kompleksa sa metalima, npr., EDTA, EGTA i DTPA i njihovih analoga.
[0022] „Biološka aktivnost“ opisuje povoljna ili nepovoljna dejstva leka na živu materiju. Kada je lek kompleksna hemijska mešavina, ovu aktivnost sprovodi aktivni sastojak supstance, ali se može modifikovati od strane drugih konstituenata. Biološka aktivnost se može proceniti kao potentnost ili kao toksičnost putem in vivo LD50ili ED50analize, ili putem in vitro analize poput, na primer, analiza potentnosti na bazi ćelije (CBPA) kao što je opisano u U.S.20100203559 i U.S.20100233802. Aktivnosti kompozicija ovog pronalaska mogu se meriti putem bilo koje odgovarajuće analize i nisu ograničene na aktivnosti koje meri CBPA. Potentnost opisana u ovim primerima takođe obuhvata potentnost koja se meri putem LD50.
[0023] „Botulinski toksin“ označava neurotoksin koji proizvodi Clostridium botulinum, kao i botulinski toksin (ili njegov laki lanac ili teški lanac) rekombinantno napravljen od strane neklostridijelnih vrsta. Izraz „botulinski toksin“, kako se ovde koristi, obuhvata serotipove A, B, C, D, E, F i G botulinskog toksina i njihove podtipove i bilo koje druge tipove njihovih podtipova ili bilo koje restrukturisane proteine, analoge, derivate, homologe, delove, poddelove, varijante ili verzije, u svakom slučaju, bilo čega od navedenog. „Botulinski toksin“, kako se ovde koristi, takođe obuhvata „modifikovani botulinski toksin“. Dalje, „botulinski toksin“ kako se ovde koristi takođe obuhvata kompleks botulinskog toksina (na primer, 300, 600 i 900kDa komplekse), kao i neurotoksičnu komponentu botulinskog toksina (150 kDa) koji nije povezan sa kompleksnim proteinima.
[0024] „Toksin klostridije“ se odnosi na bilo koji toksin koji proizvodi neki soj toksina klostridije koji može sprovesti celokupan ćelijski mehanizam, pri čemu toksin klostridije intoksikuje ćeliju i obuhvata vezivanje toksina klostridije za receptor toksina klostridije niskog ili visokog afiniteta, internalizaciju kompleksa toksin/receptor, translokaciju lakog lanca toksina klostridije u citoplazmu i enzimsku modifikaciju supstrata toksina klostridije. Neograničavajući primeri toksina klostridije uključuju botulinski toksin poput BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, Tetanus toksina (TeNT), Baratii toksina (BaNT) i Butyricum toksina (BuNT). BoNT/C2citotoksin i BoNT/C3citotoksin, koji nisu neurotoksini, su izuzeti iz pojma „toksin klostridije“. Ovde opisani toksin klostridije uključuje, bez ograničenja, varijante toksina klostridije koje se prirodno javljaju, poput, npr., izoforma toksina klostridije i podtipova toksina klostridije; varijante toksina klostridije koje se ne javljaju prirodno, poput, npr., konzervativnih varijanti toksina klostridije, nekonzervativnih varijanti toksina klostridije, himeričnih varijanti toksina klostridije i aktivnih fragmenata toksina klostridije ili bilo koje njihove kombinacije. Ovde opisan toksin klostridije takođe uključuje kompleks toksina klostridije. Kako se ovde koristi, pojam „kompleks toksina klostridije“ odnosi se na kompleks koji obuhvata toksin klostridije i proteine nepovezane sa toksinom (NAP), poput, npr., kompleksa botulinskog toksina, kompleksa Tetanus toksina, kompleksa Baratii toksina i kompleksa Butyricum toksina. Neograničavajući primeri kompleksa toksina klostridije uključuju one koje proizvodi Clostridium botulinum, poput, npr., 900-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/A kompleksa, 300-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/B kompleksa, 500-kDa BoNT/C1kompleksa, 500-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/E kompleksa i 300-kDa BoNT/F kompleksa.
[0025] „Aktivni sastojak toksina klostridije“ odnosi se na molekul koji sadrži bilo koji deo toksina klostridije koji ostvaruje dejstvo tokom ili nakon davanja subjektu ili pacijentu. Kako se ovde koristi, pojam „aktivni sastojak toksina klostridije“ obuhvata kompleks toksina klostridije koji obuhvata otprilike 150-kDa toksin klostridije i druge proteine koji se kolektivno nazivaju proteini nepovezani sa toksinima (NAP), otprilike sam 150-kDa toksin klostridije ili modifikovani toksin klostridije, poput, npr., ponovo targetovanih toksina klostridije.
[0026] „Deformitet“ označava kozmetičku, fizičku ili funkcionalnu nepravilnost, defekt, abnormalnost, nesavršenost, nesklad, depresiju ili distorziju.
[0027] „Efektivna količina“ kada se primenjuje na biološki aktivan sastojak označava onu količinu sastojka koja je generalno dovoljna za ostvarenje željene promene kod subjekta. Na primer, ako je željeno dejstvo smanjenje simptoma autoimune bolesti, efektivna količina sastojka je ona količina koja dovodi do najmanje značajnog smanjenja simptoma autoimunog poremećaja, što za posledicu nema značajniju toksičnost.
[0028] „Efektivna količina“ kada se koristi da označi količinu ekscipijensa ili specifičnu kombinaciju ekscipijenasa dodatih u kompoziciju toksina klostridije, odnosi se na količinu svakog ekscipijensa koji je neophodan za dostizanje željene početne povraćene potentnosti aktivnog sastojka toksina klostridije. U aspektima ovog primera izvođenja, efektivna količina ekscipijensa ili kombinacije ekscipijenasa dovodi do početne povraćene potentnosti od, npr., najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100%. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija aktivnog sastojka toksina klostridije smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najviše 10%, najviše 20%, najviše 30%, najviše 40%, najviše 50%, najviše 60%, najviše 70%, najviše 80%, najviše 90% ili najviše 100%.
[0029] „Teški lanac“ označava teški lanac botulinskog neurotoksina. Poseduje molekularnu masu od oko 100kDa i može se navoditi kao H lanac ili kao H.
[0030] HCoznačava fragment (oko 50kDa) izveden iz H lanca botulinskog neurotoksina koji je otprilike jednak segmentu karboksilnog kraja H lanca ili delu koji odgovara tom fragmentu u netaknutom H lancu. Veruje se da je imunogenski i da sadrži deo prirodnog ili botulinskog neurotoksina divljeg tipa uključenog u presinaptičko vezivanje visokog afiniteta za motorne neurone.
[0031] HNoznačava fragment (oko 50kDa) izveden iz H lanca botulinskog neurotoksina koji je otprilike jednak segmentu amino kraja H lanca ili delu koji odgovara tom fragmentu u netaknutom H lancu. Veruje se da sadrži deo prirodnog ili botulinskog neurotoksina divljeg tipa uključenog u translokaciju L lanca preko intracelularne endozomalne membrane.
[0032] „Laki lanac“ označava laki lanac klostridijelnog neurotoksina. Poseduje molekularnu masu od oko 50kDa i može se navoditi kao L lanac, L ili kao proteolitički domen (sekvenca aminokiseline) botulinskog neurotoksina.
[0033] LHNili L-HNoznačava fragment izveden iz klostridijelnog neurotoksina koji sadrži L lanac ili njegov funkcionalni fragment spojen sa HNdomenom. Može se dobiti iz netaknutog klostridijelnog neurotoksina proteolizom, u cilju uklanjanja ili modifikovanja HCdomena.
[0034] „Implant“ označava kompoziciju sa kontrolisanim oslobađanjem (npr., pulsatilno ili kontinuirano) ili sistem za isporuku leka. Implant može biti, na primer, ubrizgan, umetnut ili implantiran u ljudsko telo.
[0035] „Tečna kompozicija“, „tečna farmaceutska kompozicija“ ili „tečna formulacija“ odnosi se na farmaceutski aktivan preparat leka ili biološki aktivnog sastojka koji se može čuvati u tečnom farmaceutskom ekscipijensu, poput pufernog agensa, tokom dužeg vremenskog perioda, tako da može biti spreman za upotrebu kada je to lekaru potrebno. Tečna farmaceutska kompozicija se proizvodi bez postupka liofilizacije.
[0036] „Lokalno davanje“ označava direktno davanje farmaceutika u mesto ili u njegovoj blizini na ili u telu životinje, na kojem mestu je poželjno biološko dejstvo farmaceutske kompozicije, poput preko, na primer, intramuskularnog ili intra ili subdermalnog ubrizgavanja ili topikalnog davanja. Lokalno davanje isključuje sistemske načine davanja, poput intravenskog ili oralnog davanja. Topikalno davanje je tip lokalnog davanja u kojem se farmaceutski agens primenjuje na kožu pacijenta.
[0037] „Lioprotektor“ ili „lioprotektant“ označava supstancu koja je uključena u liofilizovanu formulaciju radi zaštite aktivnog sastojka toksina klostridije tokom postupka sušenja zamrzavanjem. Lioprotektori uključuju, na primer, polihidroksilna jedinjenja poput šećera (mono, di i polisaharida), polialkohola i njihovih derivata. Primerni lioprotektori koji se mogu koristiti sa ovde opisanim liofilizovanim formulacijama uključuju saharozu, trehalozu, manitol, sorbitol, glukozu, rafinozu, maltozu, glicerol, laktozu, fruktozu, galaktozu i njihove kombinacije.
[0038] „Liofilizovana kompozicija“, „liofilizovana farmaceutska kompozicija“, „liofilizovana formulacija“ ili „čvrsta kompozicija“ odnosi se na formulaciju koja sadrži aktivni sastojak toksina klostridije koji je podvrgnut liofilizaciji, postupku sušenja zamrzavanjem ili vakuumskog sušenja; i može se rekonstituisati rekonstitucionim prenosnikom, poput, na primer, fiziološkog rastvora ili vode, pre davanja pacijentu. Liofilizovana kompozicija može biti zamrzavanjem osušena kompozicija ili vakuumski osušena kompozicija.
[0039] „Modifikovani botulinski toksin“ označava botulinski toksin čija je najmanje jedna od njegovih aminokiselina izbrisana, modifikovana ili zamenjena, u poređenju sa izvornim botulinskim toksinom. Pored toga, modifikovani botulinski toksin može biti rekombinantno proizvedeni neurotoksin ili derivat ili fragment rekombinantno napravljenog neurotoksina. Modifikovani botulinski toksin zadržava najmanje jednu biološku aktivnost izvornog botulinskog toksina, poput mogućnosti vezivanja za receptor botulinskog toksina ili mogućnosti inhibiranja oslobađanja neurotransmitera iz neurona. Jedan primer modifikovanog botulinskog toksina je botulinski toksin koji ima laki lanac iz jednog serotipa botulinskog toksina (poput serotipa A) i teški lanac iz drugačijeg serotipa botulinskog toksina (poput serotipa B). Još jedan primer modifikovanog botulinskog toksina je botulinski toksin spojen sa neurotransmiterom, poput supstance P.
[0040] „Mutacija“ označava strukturnu modifikaciju sekvence proteina ili nukleinske kiseline koja se prirodno javlja. Na primer, u slučaju mutacija nukleinske kiseline, mutacija može biti brisanje, dodavanje ili supstitucija jednog ili više nukleotida u DNK sekvenci. U slučaju mutacije sekvence proteina, mutacija može biti brisanje, dodavanje ili supstitucija jedne ili više aminokiselina u sekvenci proteina. Na primer, specifična aminokiselina koja obuhvata sekvencu proteina može biti supstituisana drugom aminokiselinom, na primer, aminokiselinom odabranom iz grupe koja uključuje aminokiseline alanin, asparagin, cistein, asparaginsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, fenilalanin, glicin, histidin, izoleucin, lizin, leucin, metionin, prolin, glutamin, arginin, serin, treonin, valin, triptofan, tirozin ili bilo koju drugu aminokiselinu koja se javlja ili ne javlja prirodno ili hemijski modifikovane aminokiseline. Mutacije sekvence proteina mogu biti rezultat mutacija DNK sekvenci koje, kada se transkribuju i kada se rezultujuća mRNK translatuje, proizvode mutiranu sekvencu proteina. Mutacije sekvence proteina se takođe mogu stvoriti fuzijom sekvence peptida koja sadrži željenu mutaciju sa željenom sekvencom proteina.
[0041] „Pacijent“ označava ljudskog ili neljudskog subjekta koji prima medicinsku ili veterinarsku negu. U skladu sa tim, kompozicije kako su ovde opisane se mogu koristiti u lečenju bilo koje životinje, poput, na primer, sisara ili slično.
[0042] „Periferno davati“ ili „periferno davanje“ označava subdermalno, intradermalno, transdermalno ili subkutano davanje, ali isključuje intramuskularno davanje. „Periferno“ označava u subdermalno mesto i isključuje visceralna mesta.
[0043] „Farmaceutska kompozicija“ označava kompoziciju koja obuhvata aktivni farmaceutski sastojak, poput, na primer, aktivnog sastojka toksina klostridije kao što je botulinski toksin, i najmanje jedan dodatni sastojak, poput, na primer, stabilizatora ili ekscipijensa ili slično. Farmaceutska kompozicija je stoga formulacija koja je pogodna za dijagnostičko ili terapijsko davanje subjektu, poput ljudskog pacijenta. Farmaceutska kompozicija može biti, na primer, u liofilizovanom ili vakuumski osušenom stanju, rastvor formiran nakon rekonstitucije liofilizovane ili vakuumski osušene farmaceutske kompozicije ili rastvor ili čvrsta materija koja ne zahteva rekonstituciju.
[0044] „Farmakološki prihvatljiv ekscipijens“ je sinonim za „farmakološki ekscipijens“ ili „ekscipijens“ i odnosi se na bilo koji ekscipijens koji u značajnoj meri nema dugoročno ili trajno štetno dejstvo kada se daje sisaru i obuhvata jedinjenja poput, npr., agensa stabilizacije, punioca, krioprotektanta, lioprotektanta, aditiva, prenosnika, nosača, razređivača ili pomoćnog sredstva. Ekscipijens se generalno meša sa aktivnim sastojkom ili mu se dozvoljava da razblaži ili okruži aktivni sastojak i može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni agens. Takođe je predviđeno da farmaceutska kompozicija koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije može uključivati farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji olakšavaju obradu aktivnog sastojka u farmaceutski prihvatljive kompozicije. U meri u kojoj bilo koji farmakološki prihvatljiv ekscipijens nije kompatibilan sa aktivnim agensom toksina klostridije, razmatra se njegova upotreba u farmaceutski prihvatljivim kompozicijama. Neograničavajući primeri farmakološki prihvatljivih ekscipijenasa mogu se pronaći u, npr., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed.1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed.2001); i Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003).
[0045] Konstituentni sastojci farmaceutske kompozicije mogu biti uključeni u jednu kompoziciju (odnosno, svi konstituentni sastojci, osim bilo koje zahtevane rekonstitucione tečnosti, su prisutni u trenutku početnog sjedinjavanja farmaceutske kompozicije) ili kao dvokomponentni sistem, na primer vakuumski osušena kompozicija rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji može, na primer, sadržati sastojak koji nije prisutan tokom početnog sjedinjavanja farmaceutske kompozicije.
Dvokomponentni sistem može obezbediti nekoliko pogodnosti, uključujući omogućavanje uključivanja sastojaka koji nisu dovoljno kompatibilni za dugoročno skladištenje sa prvom komponentom dvokomponentnog sistema. Na primer, rekonstitucioni prenosnik može uključivati konzervans koji obezbeđuje dovoljnu zaštitu od rasta mikroba tokom perioda upotrebe, na primer tokom jedne nedelje čuvanja u frižideru, ali nije prisutan tokom dve godine čuvanja u zamrzivaču, u kojem periodu može degradirati toksin. Drugi sastojci, koji mogu biti nekompatibilni sa botulinskim toksinom ili drugim sastojcima u dužim vremenskim periodima, mogu biti uključeni na ovaj način; odnosno, dodati drugom prenosniku (npr. u rekonstitucionom prenosniku) tokom približnog vremena upotrebe. Farmaceutska kompozicija može takođe uključivati agense konzervacije poput benzil alkohola, Benzoeve kiseline, fenola, parabena i sorbinske kiseline. Farmaceutske kompozicije mogu uključivati, na primer, ekscipijense, poput površinski aktivnih agenasa; agense disperzije; inertne razblaživače; agense granulacije i dezintegracije; agense vezivanja; agense lubrikacije; konzervanse; fiziološki degradabilne kompozicije poput želatina; vodene prenosnike i rastvarače; uljne prenosnike i rastvarače; agense suspenzije; agense disperzije ili vlaženja; agense emulzifikacije, demulgatore; pufere; soli; agense zgušnjavanja; punioce; antioksidanse; agense stabilizacije; i farmaceutski prihvatljive polimerne ili hidrofobne materijale i druge sastojke poznate u tehnici i opisane, na primer u Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa..
[0046] „Polisaharid“ označava polimer više od dva monomera molekula saharida. Monomeri mogu biti isti ili različiti.
[0047] „Agens stabilizacije“, „stabilizacioni agens“ ili „stabilizator“ označava supstancu koja deluje tako da stabilizuje aktivni sastojak toksina klostridije tako da se potentnost farmaceutske kompozicije povećava u odnosu na nestabilizovanu kompoziciju.
[0048] „Stabilizatori“ mogu uključivati ekscipijense i mogu uključivati proteinske i neproteinske molekule.
[0049] „Surfaktant“ se odnosi na prirodno ili sintetičko amfifilno jedinjenje. Surfaktant može biti nejonski, cviterjonski ili jonski. Neograničavajući primeri surfaktanata uključuju poloksamer, polisorbat i njihove kombinacije.
[0050] „Terapijska formulacija“ označava formulaciju koja se može koristiti za lečenje i samim tim ublažavanje poremećaja ili bolesti, poput, na primer, poremećaja ili bolesti karakterisane hiperaktivnošću (tj. spasticitetom) perifernog mišića.
[0051] „TEM“ kako se ovde koristi, je sinonim za „Targetirani modulator egzocitoze“ ili „retargetiranu endopeptidazu“. Generalno, TEM obuhvata enzimski domen iz lakog lanca toksina klostridije, domen translokacije iz teškog lanca toksina klostridije i ciljni domen. Ciljni domen TEM-a obezbeđuje izmenjenu mogućnost targetiranja ćelija koja targetira molekul prema receptoru koji nije receptor izvornog toksina klostridije koji koristi toksin klostridije koji se prirodno javlja. Ova retargetirana mogućnost se ostvaruje zamenom domena vezivanja toksina klostridije koji se prirodno javlja ciljnim domenom koji poseduje aktivnost vezivanja za receptor netoksina klostridije. Iako se vezuje za receptor netoksina klostridije, TEM prolazi kroz sve druge faze postupka intoksikacije, uključujući internalizaciju kompleksa TEM/receptor u citoplazmu, formiranje pore u membrani vezikule i dvolančanom molekulu, translokaciju enzimskog domena u citoplazmu i ispoljavanje proteolitičkog dejstva na komponentu SNARE kompleksa ciljne ćelije.
[0052] „Agens toničnosti“ ili „izotonični agens“ označava ekscipijens male molekularne mase koji je uključen u liofilizovanu ili tečnu formulaciju kako bi se obezbedila izotoničnost. Na primer, disaharid poput trehaloze ili saharoze, polialkohol poput sorbitola ili manitola, monosaharid poput glukoze, i so poput natrijum hlorida mogu poslužiti kao agens toničnosti.
[0053] „Topikalno davanje“ isključuje sistemsko davanje neurotoksina. Drugim rečima, i za razliku od konvencionalnih terapijskih transdermalnih postupaka, topikalno davanje botulinskog toksina ne dovodi do toga da značajnije količine, poput većine, neurotoksina prodiru u cirkulacioni sistem pacijenta.
[0054] „Lečenje“ označava ublažavanje (ili eliminaciju) najmanje jednog simptoma stanja ili poremećaja, poput, na primer, bora, spasticiteta, depresije, bola (poput, na primer, glavobolje), hiperaktivne bešike ili slično, bilo privremeno ili trajno.
[0055] Kako se ovde koristi, pojam „jedinica“ ili „U“ odnosi se na LD50dozu ili dozu utvrđenu analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA). LD50doza se definiše kao količina aktivnog sastojka toksina klostridije, kompleksa toksina klostridije ili modifikovanog toksina klostridije koji je ubio 50% miševa kojima je ubrizgan toksin klostridije, kompleks toksina klostridije ili modifikovani toksin klostridije. CBPA doza se utvrđuje kao što je opisano u US Patentu br.8,618,261.
[0056] „Varijanta“ označava klostridijelni neurotoksin, poput serotipa A, B, C, D, E, F ili G divljeg tipa botulinskog toksina, koji je modifikovan zamenom, modifikacijom, dodavanjem ili brisanjem najmanje jedne aminokiseline u odnosu na botulinski toksin divljeg tipa, kog ciljna ćelija prepoznaje i internalizuje i koji katalitički apsorbuje SNARE (SNAP (rastvorljivi NSF protein za vezivanje) Receptor) protein u ciljnoj ćeliji.
[0057] Primer varijante komponente neurotoksina može obuhvatati varijantu lakog lanca botulinskog toksina koji poseduje jednu ili više aminokiselina koje su supstituisane, modifikovane, izbrisane i/ili dodate. Ova varijanta lakog lanca može posedovati istu ili bolju sposobnost sprečavanja egzocitoze, na primer, oslobađanja neurotransmiterskih vezikula. Pored toga, biološko dejstvo varijante može biti smanjeno u poređenju sa matičnim hemijskim entitetom. Na primer, varijanta lakog lanca botulinskog toksina tipa A čija je sekvenca aminokiseline uklonjena može imati kraću biološku perzistentnost u odnosu na matični (ili izvorni) laki lanac botulinskog toksina tipa A.
[0058] Šećer je definisan u sledećem delu. Kako se ovde koristi, pojam „polialkohol“ je sinonim za „šećerni alkohol“, „polihidrični alkohol“ i „poliol“ i odnosi se na derivat šećera koji ima alkoholnu grupu (CH2OH) umesto aldehidne grupe (CHO), poput, npr., manitola iz manoze, ksilitola iz ksiloze i laktitola iz laktuloze. Neograničavajući primeri poliola uključuju glikol, glicerol, arabitol, eritritol, ksilitol, maltitol, sorbitol (gluktiol), manitol, inozitol, laktitol, galaktitol (iditol), izomalt. Drugi neograničavajući primeri šećernih ekscipijenasa mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
Farmaceutske kompozicije
[0059] Određeni primeri izvođenja ovog pronalaska uključuju postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnom zahtevu 5.
[0060] Kako se ovde koristi, pojam „terapijski efektivna koncentracija“ je sinonim za „terapijski efektivnu količinu“, „efektivnu količinu“, „efektivnu dozu“ i „terapijski efektivnu dozu“ i odnosi se na minimalnu dozu botulinskog toksina neophodnu za dostizanje željenog terapijskog dejstva i uključuje dozu dovoljnu za smanjenje simptoma povezanog sa tegobom koja se leči. U aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija botulinskog toksina smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100%. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija botulinskog toksina smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najviše 10%, najviše 20%, najviše 30%, najviše 40%, najviše 50%, najviše 60%, najviše 70%, najviše 80%, najviše 90% ili najviše 100%.
[0061] Predviđeno je da se bilo koja količina botulinskog toksina može dodati prilikom formulacije farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina aktivnog sastojka toksina može povratiti. U aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najmanje 0,1 U/ml, najmanje 1,0 U/ml, najmanje 10 U/ml, najmanje 50 U/ml, najmanje 100 U/ml, najmanje 200 U/ml ili najmanje 1000 U/ml. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najviše 0,1 U/ml, najviše 1,0 U/ml, najviše 10 U/ml, najviše 50 U/ml, najviše 100 U/ml, najviše 200 U/ml ili najviše 1000 U/ml. U dodatnim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je od oko 0,1 U/ml do oko 1000 U/ml ili oko 1,0 U/ml do oko 1000 U/ml. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je od oko 0,001 U/ml do oko 100 U/ml, oko 0,01 U/ml do oko 100 U/ml, oko 0,1 U/ml do oko 100 U/ml ili oko 1,0 U/ml do oko 100 U/ml.
[0062] U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najmanje 1,0 pg, najmanje 10 pg, najmanje 100 pg, najmanje 1,0 ng, najmanje 10 ng, najmanje 100 ng, najmanje 1,0 µg, najmanje 10 µg, najmanje 100 µg ili najmanje 1,0 mg. U dodatnim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najviše 1,0 pg, najviše 10 pg, najviše 100 pg, najviše 1,0 ng, najviše 10 ng, najviše 100 ng, najviše 1,0 µg, najviše 10 µg, najviše 100 µg ili najviše 1,0 mg. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 10 µg, oko 10 pg do oko 10 µg, oko 100 pg do oko 10 µg, oko 1,0 ng do oko 10 µg, oko 10 ng do oko 10 µg ili oko 100 ng do oko 10 µg. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 1,0 µg, oko 10 pg do oko 1,0 µg, oko 100 pg do oko 1,0 µg, oko 1,0 ng do oko 1,0 µg, oko 10 ng do oko 1,0 µg ili oko 100 ng do oko 1,0 µg. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 5,0 µg, oko 10 pg do oko 5,0 µg, oko 100 pg do oko 5,0 µg, oko 1,0 ng do oko 5,0 µg, oko 10 ng do oko 5,0 µg ili oko 100 ng do oko 5,0 µg. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 10 µg, oko 10 pg do oko 10 µg, oko 100 pg do oko 10 µg, oko 1,0 ng do oko 10 µg, oko 10 ng do oko 10 µg ili oko 100 ng do oko 10 µg.
[0063] U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G ili BoNT mozaik, poput BoNT/DC, BoNT/CD i BoNT/FA. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata varijantu toksina kao aktivni sastojak toksina. U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata varijantu toksina koja se prirodno javlja ili varijantu toksina koja se ne javlja prirodno. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata BoNT/A varijantu, BoNT/B varijantu, BoNT/C1varijantu, BoNT/D varijantu, BoNT/E varijantu, BoNT/F varijantu ili BoNT/G varijantu, pri čemu varijanta predstavlja bilo varijantu koja se prirodno javlja ili varijantu koja se ne javlja prirodno.
[0064] Kako se ovde koristi, pojam „kompleks botulinskog toksina“ odnosi se na kompleks koji obuhvata botulinski toksin i povezane NAP-ove kao kompleks botulinskog toksina. Neograničavajući primeri kompleksa toksina uključuju one koje proizvodi Clostridium botulinum, poput, npr., 900-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/A kompleksa, 300-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/B kompleksa, 500-kDa BoNT/C1 kompleksa, 500-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/E kompleksa i 300-kDa BoNT/F kompleksa. Kompleksi toksina mogu se prečistiti pomoću postupaka opisanih u Schantz, supra, (1992); Hui Xiang et al., Animal Product Free System and Process for Purifying a Botulinum Toxin, U.S. Patent 7,354,740. Kompleksi toksina mogu se dobiti iz, npr., List Biological Laboratories, Inc. (Campbell, California), the Centre for Applied Microbiology and Research (Porton Down, U.K), Wako (Osaka, Japan) i Sigma Chemicals (St Louis, Missouri).
[0065] Kako se ovde koristi, pojam „neproteinski ekscipijens“ odnosi se na bilo koji ekscipijens koji nije polipeptid koji obuhvata najmanje petnaest aminokiselina. Predviđeno je da se bilo kakav neproteinski ekscipijens koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija toksina opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ovog neproteinskog ekscipijensa.
[0066] Kako se ovde koristi, pojam „šećer“ odnosi se na jedinjenje koje obuhvata jednu do 10 jedinica monosaharida, npr., monosaharid, disaharid, trisaharid i oligosaharid koji obuhvata četiri do deset jedinica monosaharida. Trehaloza je prisutna u tečnoj kompoziciji proizvedenoj prema ovom pronalasku i predviđeno je da se bilo koji dalji šećer koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati upotrebom ovog šećera. U nekim primerima izvođenja, šećer može funkcionisati kao agens toničnosti. Monosaharidi su polihidroksi aldehidi ili polihidroksi ketoni sa tri ili više atoma ugljenika, uključujući aldoze, dialdoze, aldoketoze, ketoze i diketoze, kao i ciklične oblike, dezoksi šećere i amino šećere i njihove derivate, pod uslovom da matični monosaharid ima (potencijalnu) karbonilnu grupu. Monosaharidi uključuju trioze, poput gliceraldehida i dihidroksiacetona; tetroze, poput eritroze, eritruloze i treoze; pentoze, poput arabinoze, liksoze, riboze, ribuloze, ksiloze, ksiluloze; heksoze, poput aloze, altroze, fruktoze, fukoze, galaktoze, glukoze, guloze, idoze, manoze, psikoze, ramnoze, sorboze, tagatoze, taloze i trehaloze; heptoze, poput sedoheptuloze i manoheptuloze; oktoze, poput oktuloze i 2-keto-3-dezoksi-manooktonata; nonoze poput sialoze; i dekoze. Oligosaharidi su jedinjenja u kojima su najmanje dve jedinice monosaharida spojene glikozidnim vezama. U skladu sa brojem jedinica, nazivaju se disaharidi, trisaharidi, tetrasaharidi, pentasaharidi, heksosaharidi, heptosaharidi, oktosaharidi, nonosaharidi, dekosaharidi, itd. Oligosaharid može biti nerazgranat, razgranat ili cikličan. Uobičajeni disaharidi uključuju, bez ograničenja, saharozu, laktozu, maltozu, trehalozu, celobiozu, gentiobiozu, kojibiozu, laminaribiozu, manobiozu, melibiozu, nigerozu, rutinozu i ksilobiozu. Uobičajeni trisaharidi uključuju, bez ograničenja, rafinozu, akarbozu, maltotriozu i melezitozu. Drugi neograničavajući primeri specifičnih upotreba ekscipijenasa šećera mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
[0067] Farmaceutska kompozicija proizvedena prema ovom pronalasku obuhvata trehalozu. U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina dalje obuhvata monosaharid. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata dalji disaharid, trisaharid, tetrasaharid, pentasaharid, heksosaharid, heptosaharid, oktosaharid, nonosaharid ili dekosaharid. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata oligosaharid koji obuhvata dve do deset jedinica monosaharida. U ovom pronalasku korišćena je trehaloza, a saharoza predstavlja naročito poželjne dalje šećere za upotrebu u ovom pronalasku.
[0068] Trehaloza se koristi u postupku za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati upotrebom ove količine šećera. U aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, koji je poželjno trehaloza, dodata u formulaciju je oko 1,0% (masenih), oko 1,5% (masenih), oko 2,0% (masenih), oko 2,5% (masenih), oko 3,0% (masenih), oko 3,5% (masenih), oko 4,0% (masenih), oko 4,5% (masenih), oko 5,0% (masenih), oko 5,5% (masenih), oko 6,0% (masenih), oko 6,5% (masenih), oko 7,0% (masenih), oko 7,5% (masenih), oko 8,0% (masenih), oko 8,5% (masenih), oko 9,0% (masenih), oko 9,5% (masenih), oko 10% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, kog predstavlja trehaloza, dodatog u formulaciju je najmanje 1,5% (masenih), najmanje 2,0% (masenih), najmanje 2,5% (masenih), najmanje 3,0% (masenih), najmanje 3,5% (masenih), najmanje 4,0% (masenih), najmanje 4,5% (masenih), najmanje 5,0% (masenih), najmanje 5,5% (masenih), najmanje 6,0% (masenih), najmanje 6,5% (masenih), najmanje 7,0% (masenih), najmanje 7,5% (masenih), najmanje 8,0% (masenih), najmanje 8,5% (masenih), najmanje 9,0% (masenih), najmanje 9,5% (masenih), ali ne više od 10% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, kog predstavlja trehaloza, dodatog u formulaciju je najviše 1,5% (masenih), najviše 2,0% (masenih), najviše 2,5% (masenih), najviše 3,0% (masenih), najviše 3,5% (masenih), najviše 4,0% (masenih), najviše 4,5% (masenih), najviše 5,0% (masenih), najviše 5,5% (masenih), najviše 6,0% (masenih), najviše 6,5% (masenih), najviše 7,0% (masenih), najviše 7,5% (masenih), najviše 8,0% (masenih), najviše 8,5% (masenih), najviše 9,0% (masenih), najviše 9,5% (masenih), ali ne manje od 1% (masenih).
[0069] Uobičajeni disaharidi uključuju, bez ograničenja, saharozu, laktozu, maltozu, trehalozu, celobiozu, gentiobiozu, kojibiozu, laminaribiozu, manobiozu, melibiozu, nigerozu, rutinozu i ksilobiozu.
[0070] Kako se ovde koristi, pojam „surfaktant“ odnosi se na prirodno ili sintetičko amfifilno jedinjenje. Surfaktant može biti nejonski, cviterjonski ili jonski. Poloksamer 188 (PLURONIC® F68) se koristi u ovom pronalasku. Drugi primeri surfaktanata uključuju polisorbate poput polisorbata 20 (TWEEN® 20), polisorbata 40 (TWEEN® 40), polisorbata 60 (TWEEN® 60), polisorbata 61 (TWEEN® 61), polisorbata 65 (TWEEN® 65), polisorbata 80 (TWEEN® 80) i polisorbata 81 (TWEEN® 81); poloksamere (polietilenpolipropilen kopolimeri), poput Poloksamera 124 (PLURONIC® L44), Poloksamera 181 (PLURONIC® L61), Poloksamera 182 (PLURONIC® L62), Poloksamera 184 (PLURONIC® L64), Poloksamera 237 (PLURONIC® F87), Poloksamera 338 (PLURONIC® L108), Poloksamera 407 (PLURONIC® F127), etre polioksietilenglikol dodecila, poput BRIJ® 30 i BRIJ® 35; 2-dodekoksietanol (LUBROL®-PX); etar polioksietilen oktil fenila (TRITON® X-100); natrijum dodecil sulfat (SDS); solutol HS15; 3-[(3-Holamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonat (CHAPS); 3-[(3-Holamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroksi- 1-propansulfonat (CHAPSO); monolaurat saharoze; i natrijum holat. Drugi neograničavajući primeri ekscipijenasa surfaktanta mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
[0071] Stoga u ovom pronalasku farmaceutska kompozicija obuhvata surfaktant, koji je Poloksamer 188.
[0072] Poloksamer 188 se koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija toksina opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ove količine surfaktanta. U aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je oko 0,5% (masenih), oko 1,0% (masenih), oko 1,5% (masenih), oko 2,0% (masenih), oko 2,5% (masenih), oko 3,0% (masenih), oko 3,5% (masenih), oko 4,0% (masenih), oko 4,5% (masenih), oko 5,0% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je najmanje 0,5% (masenih), najmanje 1,0% (masenih), najmanje 1,5% (masenih), najmanje 2,0% (masenih), najmanje 2,5% (masenih), najmanje 3,0% (masenih), najmanje 3,5% (masenih), najmanje 4,0% (masenih), najmanje 4,5% (masenih), ali ne više od 5% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je najviše 1,0% (masenih), najviše 1,5% (masenih), najviše 2,0% (masenih), najviše 2,5% (masenih), najviše 3,0% (masenih), najviše 3,5% (masenih), najviše 4,0% (masenih), najviše 4,5% (masenih), najviše 5,0% (masenih), ali ne manje od 0,5 % (masenih).
[0073] Ove farmaceutske kompozicije proizvedene prema ovom pronalasku obuhvataju antioksidans metionin. Drugi primeri antioksidansa uključuju, bez ograničenja, cistein, N-acetil-cistein (NAC), natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, butilisani hidroksianizol, butilisani hidroksitoluen, vitamin E i analoge uključujući Troloks C; helatore poput EDTA (natrijumova so etilen diamin tetrasirćetne kiseline), EGTA (etilen glikol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetrasirćetna kiselina), DTPA (dietilentriaminpentasirćetna kiselina), analoga ili njihovih derivata i kombinacije navedenog. U formulacijama ovog pronalaska, metionin je jedini antioksidans koji se koristi. U ovom pronalasku, količina metionina dodatog u formulaciju je u opsegu od 0,1% (masenih) do 0,3% (masenih).
[0074] Dalje je predviđeno da farmaceutska kompozicija opisana u ovoj specifikaciji može opciono uključivati, bez ograničenja, druge farmaceutski prihvatljive komponente (ili farmaceutske komponente), uključujući, bez ograničenja, konzervanse, podešivače toničnosti, soli, antioksidanse, agense za podešavanje osmolalnosti, agense emulzifikacije, agense zaslađivanja ili dodavanja ukusa i slično. U ovom pronalasku, pufer je histidin. Podrazumeva se da se kiseline ili baze mogu koristiti za podešavanje pH farmaceutske kompozicije po potrebi. Puferovani pH nivo korišćen u formulisanju farmaceutske kompozicije, pod uslovom da se terapijski efektivna količina aktivnog sastojka toksina, koji je botulinski toksin, povraća upotrebom ovog efektivnog pH nivoa. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, efektivni pH nivo je najmanje oko pH 5,5, najmanje oko pH 6,0, najmanje oko pH 6,5, ali ne više od 7. U drugom aspektu ovog primera izvođenja, efektivni pH nivo je najviše oko pH 5,0, najviše oko pH 5,5, najviše oko pH 6,0, najviše oko pH 6,5, najviše oko pH 7,0 ali ne manje od 5. U drugom aspektu ovog pronalaska, efektivni pH nivo je oko pH 5,0 do oko pH 6,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 7,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 5,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 6,5. Efektivni pH od 5,5 do 6,0 je naročito poželjan.
[0075] U određenim primerima izvođenja kompozicija proizvedena prema ovom pronalasku imaće pH, na primer, 7,0 ili 6,9 ili 6,8 ili 6,7 ili 6,6 ili 6,5 ili 6,4 ili 6,3 ili 6,2 ili 6,1 ili 6,0 ili 5,9 ili 5,8 ili 5,7 ili 5,6 ili 5,5 ili 5,4 ili 5,3 ili 5,2 ili 5,1. Poželjna je pH od 5,5 do 6,5, a pH od 5,5 do 6,0 je naročito poželjna.
[0076] Predviđeno je da se bilo koja koncentracija pufera može koristiti u formulisanju farmaceutske kompozicije, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ove efektivne koncentracije pufera, kog predstavlja histidin. U aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 0,1 mM, najmanje 0,2 mM, najmanje 0,3 mM, najmanje 0,4 mM, najmanje 0,5 mM, najmanje 0,6 mM, najmanje 0,7 mM, najmanje 0,8 mM ili najmanje 0,9 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 1,0 mM, najmanje 2,0 mM, najmanje 3,0 mM, najmanje 4,0 mM, najmanje 5,0 mM, najmanje 6,0 mM, najmanje 7,0 mM, najmanje 8,0 mM ili najmanje 9,0 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 10 mM, najmanje 20 mM, najmanje 30 mM, najmanje 40 mM, najmanje 50 mM, najmanje 60 mM, najmanje 70 mM, najmanje 80 mM ili najmanje 90 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 100 mM, najmanje 200 mM, najmanje 300 mM, najmanje 400 mM, najmanje 500 mM, najmanje 600 mM, najmanje 700 mM, najmanje 800 mM ili najmanje 900 mM. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 0,1 mM, najviše 0,2 mM, najviše 0,3 mM, najviše 0,4 mM, najviše 0,5 mM, najviše 0,6 mM, najviše 0,7 mM, najviše 0,8 mM ili najviše 0,9 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 1,0 mM, najviše 2,0 mM, najviše 3,0 mM, najviše 4,0 mM, najviše 5,0 mM, najviše 6,0 mM, najviše 7,0 mM, najviše 8,0 mM ili najviše 9,0 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 10 mM, najviše 20 mM, najviše 30 mM, najviše 40 mM, najviše 50 mM, najviše 60 mM, najviše 70 mM, najviše 80 mM ili najviše 90 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 100 mM, najviše 200 mM, najviše 300 mM, najviše 400 mM, najviše 500 mM, najviše 600 mM, najviše 700 mM, najviše 800 mM ili najviše 900 mM. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je oko 0,1 mM do oko 900 mM, 0,1 mM do oko 500 mM, 0,1 mM do oko 100 mM, 0,1 mM do oko 90 mM, 0,1 mM do oko 50 mM, 1,0 mM do oko 900 mM, 1,0 mM do oko 500 mM, 1,0 mM do oko 100 mM, 1,0 mM do oko 90 mM ili 1,0 mM do oko 50 mM. Koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je poželjno 20 mM.
[0077] Primeri izvođenja ovog pronalaska mogu se sprovoditi sa kompozicijom koja obuhvata više serotipova botulinskog toksina, poput serotipova botulinskog toksina odabranih iz grupe koju čine serotipovi A, B, C1D, E, F, G i mozaik botulinskog toksina. U određenim primerima izvođenja, prečišćeni botulinski toksini se mogu koristiti. U drugim primerima izvođenja, modifikovani botulinski toksini se mogu koristiti.
[0078] U ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija može biti formulisana kao vodeni rastvor ili suspenzija.
[0079] Kombinacija poloksamera 188 sa metioninom u ovom pronalasku koristi se zbog sinergijskog dejstva na stabilnost kompozicija, do čega dovodi kombinacija ovog određenog surfaktanta sa metioninom.
[0080] Kompozicija proizvedena postupkom ovog pronalaska obuhvata trehalozu.
[0081] Pored toga, kompozicija proizvedena postupkom ovog pronalaska može opciono takođe uključivati NaCl. NaCl može naročito poželjno biti uključen u kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin, a naročito je poželjno uključen u tečne kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin.
[0082] Pored ili umesto NaCl, kompozicija može opciono uključivati EDTA, EGTA, DTPA ili njihove analoge. EDTA može biti uključen u kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin, i poželjno je uključen u tečne kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin.
[0083] Relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i NaCl gde je prisutan, kao i EDTA gde je prisutan, su u sledećim opsezima:
Trehaloza ili saharoza 1 do 10
poloksamer 1880,5 do 5
metionin 0,1 do 0,3
NaCl 0,1 do 10
EDTA 0,01 do 0,1. Takve kompozicije predstavljaju tečne formulacije.
[0084] Pored toga, ove kompozicije obuhvataju pufer. U kompozicijama ovog pronalaska, pufer je histidin, a koncentracija histidina je poželjno 20 mM. U ovim kompozicijama, pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je najpoželjnije u opsegu 5,5-6.
[0085] Poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188 i metionina su:
a) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25;
a poželjno iznose
trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25;
[0086] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena kao a) predstavlja tečnu kompoziciju proizvedenu u skladu sa postupkom ovog pronalaska. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 6.
[0087] U ovom pronalasku, kompozicija proizvedena u skladu sa postupkom ovog pronalaska predstavlja tečnu kompoziciju koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0088] Takođe još poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188 i metionina su:
b) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 0,5 do 0,7
metionin 0,15 do 0,25;
a poželjno iznose
trehaloza 8
poloksamer 188 0,6
metionin 0,2
[0089] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao b) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 5,5.
[0090] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0091] Takođe poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i NaCl su:
c) trehaloza 1 do 3
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25
NaCl 0,4 do 0,8;
a poželjno iznose
trehaloza 2
poloksamer 188 4
metionin 0,2
NaCl 0,6
[0092] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao c) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7 i pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 5,5.
[0093] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, NaCl i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0094] Takođe poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i EDTA su:
d) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25
EDTA 0,01 do 0,05;
a poželjno iznose
trehaloza 8
poloksamer 188 4
metionin 0,2
EDTA 0,03.
[0095] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao d) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6 i najpoželjnije je 6.
[0096] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, EDTA i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0097] Kompozicije ovog pronalaska predstavljaju tečne kompozicije, u kom slučaju kompozicija obuhvata pufer. Taj pufer je histidin, a koncentracija histidina je poželjno 20 mM. pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a najpoželjnije je u opsegu 5,5-6.
[0098] Naročito je poželjno da kompozicija ovog pronalaska ne obuhvata proteine životinjskog porekla.
[0099] Bilo koja od prethodnih kompozicija koje obuhvataju botulinski toksin, poloksamer 188 i metionin može takođe dalje obuhvatati natrijumovu so etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA) ili EDTA analog. Relativni maseni udeo (mas.%) EDTA-e u ovim kompozicijama može biti u opsegu od oko 0,01 do 0,10.
[0100] U ovom pronalasku, pojam „Antioksidans“ odnosi se na bilo koje jedinjenje koje sprečava reakciju aktivnog sastojka sa kiseonikom. Antioksidansi se mogu šire podeliti u tri kategorije:
(i) sakrificijalni antioksidansi, koji reaguju sa kiseonikom brže od određenog aktivnog sastojka i stoga mogu apsorbovati kiseonik. U ovom pronalasku, ovaj tip antioksidansa je poželjno askorbinska kiselina;
(ii) završeci lanca, koji reaguju sa slobodnim radikalima i peroksidima radi sprečavanja širenja lanaca radikala. U ovom pronalasku, metionin se koristi kao završetak lanca; i
(iii) helatni agensi, koji smanjuju katalitičku aktivnost prelaznih metala formiranjem kompleksa sa metalima. U ovom pronalasku, EDTA, EGTA i DTPA su poželjni helatni agensi.
Kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja
[0101] U primerima izvođenja ovog otkrivanja obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti, poremećaja, stanja i slično, koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da poboljša funkcije pacijenta. U određenim primerima izvođenja, bolesti su neuromišićne prirode, poput, na primer, onih bolesti koje pogađaju mišiće i kontrolu njihovih nerava, poput, na primer, hiperaktivne bešike i slično. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju srčane aritmije. Određeni primeri izvođenja se odnose na lečenje bola, poput, na primer, lečenja glavobolje ili bola u leđima ili bola u mišićima ili slično. U određenim primerima izvođenja, kompozicije za upotrebu u postupcima ovog pronalaska obuhvataju lečenje psiholoških poremećaja, uključujući, na primer, depresiju, anksioznost i slično. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju depresije.
[0102] Kada se kompozicija koristi u lečenju depresije, poželjno se koristi za lečenje odraslih sa umerenim do ozbiljnim velikim depresivnim poremećajem (MDD) bilo jednom epizodom ili rekurentnim, pri čemu se ova dijagnoza zasniva na Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Text Edition, objavljenom 2000. godine (DSM-IV-TR). Može se koristiti bilo koja od kompozicija ovog pronalaska. Sledeća kompozicija u Tabeli A ne čini deo ovog pronalaska. Tabela A:
Tabela A
[0103] U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, kompozicija je rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji obuhvata NaCl pre davanja pacijentu. U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, NaCl može biti prisutan u količini od 0,9% (masenih) u rekonstitucionom prenosniku.
[0104] Kompozicija se poželjno daje u jednoj tretmanskoj sesiji. Doza je poželjno ukupna doza od 30 jedinica ili 50 jedinica. Ove doze se poželjno daju u podeljenom ubrizgavanju u 6 (za dozu od 30 jedinica) ili 8 (za dozu od 50 jedinica) mesta ubrizgavanja u glabelarnom regionu čela, poželjno u tanki mišić i mišić nabirač obrve. Ovo lečenje se može ponavljati u intervalima od 3 do 6 meseci. Jedna prednost upotrebe ovog postupka je što pacijenti lečeni ovom kompozicijom pokazuju poboljšanje na kliničkoj Montgomeri-Ašbergovoj skali za procenu depresivnosti. Pored toga, ovi pacijenti takođe iskazuju poboljšane kliničke CGI-S rezultate (Clinical Global Impression of Change scores) i kliničke HAM-D17 ukupne rezultate (Hamiltonova skala za procenu depresije).
[0105] Kompozicije i kompozicije za upotrebu u postupcima ovog otkrivanja mogu se koristiti za lečenje, smanjenje simptoma i/ili prevenciju, na primer, ahalazije, analne fisure, anizma, blefarospazma, cerebralne paralize, cervikalne distonije, cervikogene glavobolje, hemifacijalnog spazma, dishidrotičnog ekcema, disfagije, disfonije, ezofagealne dismotilnosti, ezofagealnog mišićnog prstena, ezotropije (infantilne), podizanja očiju, facijalne miokimije, smetnji u hodu (idiopatsko hodanje na prstima), generalizovane distonije, hemifacijalnog spazma, hiperfunkcionalnih facijalnih linija (glabelarne, na čelu, sitne bore oko očiju, spušteni uglovi oko usana), hiperhidroze, inkontinencije (idiopatske ili neurogene), glavobolje usled preterane upotrebe lekova, migrenske glavobolje, mioklonusa, smanjenja mišićne mase ili aktivnosti, uključujući, na primer, maseterični mišić ili slično, sindroma miofacijalnog bola, opstruktivnih urinarnih simptoma, pancreas divisum pankreatitisa, Parkinsonove bolesti, puborektalnog sindroma, smanjenja tenzije hirurškog ožiljka, hipersekrecije pljuvačke, sijalokele, paralize šestog nerva, spasticiteta, govornih/glasovnih poremećaja, strabizma, hirurškog adjuvansa (oftalmički), tardivne diskinezije, poremećaja temporomandibularnog zgloba, tenzione glavobolje, sindroma gornjeg torakalnog otvora, torzione distonije, tortikolisa, Turetovog sindroma, tremora, bola u vratu usled povrede vratnih pršljenova, bola, svraba, zapaljenja, alergije, kancera i benignih tumora, groznice, gojaznosti, infektivnih bolesti, virusnih i bakterijskih, hipertenzije, srčanih aritmija, vazospazma, ateroskleroze, endotelijalne hiperplazije, venske tromboze, varikoznih vena, aftoznog stomatitisa, hipersalivacije, sindroma temporomandibularnog zgloba, hiperhidroze, bromhidroze, akni, rozacee, hiperpigmentacije, hipertrofnih ožiljaka, keloida, natisaka i kurjih očiju, bora na koži, ekscesivne proizvodnje seruma, psorijaze, dermatitisa, alergijskog rinitisa, začepljenog nosa, postnazalnog dripa, kijanja, voska u ušima, serumskog i supurativnog otitis media, tonzilne i adenoidne hipertrofije, tinitusa, nesvestice, vrtoglavice, promuklosti, kašlja, apneje sna, hrkanja, glaukoma, konjunktivitisa, uveitisa, strabizma, Grejvs-Bazedovljeve bolesti, ekscesivnog rasta dlake, opadanja kose, astme, bronhitisa, emfizema, proizvodnje sluzi, pleuritisa, poremećaja koagulacije, mijeloproliferativnih poremećaja, poremećaja koji uključuju eozinofile, neutrofile, makrofage i limfocite, imunotolerancije i transplantacije, autoimunih bolesti, disfagije, refluksa kiseline, hijatalne hernije, gastritisa i hiperaciditeta, dijareje i konstipacije, hemoroida, urinarne inkontinencije, prostatičke hipertrofije, erektilne disfunkcije, prijapizma i Pejronijeve bolesti, epididimitisa, kontracepcije, menstrualnih grčeva, sprečavanja prevremenog porođaja, endometrioze i fibroida, artritisa, osteoartritisa, reumatoida, burzitisa, tendonitisa, tenosinovitisa, fibromijalgije, poremećaja napada, spasticiteta, glavobolje i neuralgija. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u ovom postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju srčane aritmije.
[0106] Kada se kompozicija koristi u lečenju srčane aritmije, pacijent se obično podvrgava operaciji srca. Formulacija koja se koristi u lečenju može biti bilo koja od kompozicija ovog pronalaska. Sledeća kompozicija u Tabeli A ne čini deo ovog pronalaska. Tabela A:
Tabela A
[0107] U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, kompozicija je rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji obuhvata NaCl pre davanja pacijentu. U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, NaCl može biti prisutan u količini od 0,9% (masenih) u rekonstitucionom prenosniku.
[0108] Način davanja kompozicije je jednokratno ubrizgavanje u velike epikardijalne masne jastučiće srca. Upotrebljena doza je 25 U po epikardijalnom masnom jastučiću (125 U ukupna doza) ili 50 U po epikardijalnom masnom jastučiću (250 U ukupna doza). Jedna prednost upotrebe ovog postupka jeste u tome što se incidenca atrijalne fibrilacije (AF) izmerena EKG-om tokom nedelje 4 može smanjiti. Druge prednosti uključuju: smanjenje dužine boravka u bolnici; smanjenje dužine boravka u ICU; smanjena stopa rehospitalizacije pacijenata; smanjena upotreba antikoagulansa kao leka; i smanjena potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF), poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije.
[0109] U određenim primerima izvođenja prema ovom otkrivanju, pacijenti su ograničeni na najviše 360U botulinskog toksina koji se daje tokom perioda od 90 dana.
Lečenja stanja nerava / mišića
[0110] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0111] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je hiperhidroza. Subjekat oboleo od hiperhidroze, na primer, prima oko 59U po pazuhu ili oko 58U po pazuhu ili oko 57U po pazuhu ili oko 56U po pazuhu ili oko 55U po pazuhu ili oko 54U po pazuhu ili oko 53U po pazuhu ili oko 52U po pazuhu ili oko 51U po pazuhu ili oko 50U po pazuhu ili oko 49U po pazuhu ili oko 48U po pazuhu ili oko 47U po pazuhu ili oko 46U po pazuhu ili oko 45U po pazuhu ili oko 44U po pazuhu ili oko 43U po pazuhu ili oko 42U po pazuhu ili oko 41U po pazuhu ili oko 40U po pazuhu ili oko 39U po pazuhu ili oko 38U po pazuhu ili oko 37U po pazuhu ili oko 36U po pazuhu ili manje po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, ukupno 50U je ubrizgano intradermalno na 10-15 mesta koja su otprilike 1-2cm međusobno udaljena.
[0112] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je hemifacijalni spazam. Subjekat oboleo od hemifacijalnog spazma, na primer prima između oko 1,5 do 15U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1,5 do 3U, 1,5 do 5U, 1,5 do 7U, 1,5 do 10U, 1,5 do 12U, 1,5 do 15U, 5 do 10U, 5 do 15U ili 10 do 15U po tretmanu se daje pacijentu sa hemifacijalnim spazmom. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 2U, oko 2,5U, oko 3U, oko 3,5U, oko 4U, oko 4,5U oko 5U, oko 5,5U, oko 6U, oko 6,5U, oko 7U, oko 7,5U, oko 8U, oko 8,5U, oko 9U, oko 9,5U, oko 10U, oko 10,5U, oko 11U, oko 11,5U, oko 12U, oko 12,5U, oko 13U, oko 13,5U, oko 14U, oko 14,5U ili oko 15U po tretmanu se daje pacijentu sa hemifacijalnim spazmom. Doze veće od 15U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa hemifacijalnim spazmom kako bi se dostigao terapijski odgovor. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0113] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je cervikalna distonija. Subjekat oboleo od cervikalne distonije, na primer, prima između oko 15 do 300U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 35 do 250U, 65 do 200U, 85 do 175U, 105 do 160U ili 125 do 145U se daje pacijentu sa cervikalnom distonijom. U jednom primeru izvođenja, doze za sternokleidomastoidni mišić su ograničene na 100U ili manje. Doze veće od 300U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa cervikalnom distonijom kako bi se dostigao terapijski odgovor. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0114] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je blefarospazam. Subjekat oboleo od blefarospazma, na primer, prima između oko 1,25 do 2,5U farmaceutske formulacije ovog pronalaska ubrizgane u medijalni i lateralni pretarzalni orbicularis oculi gornjeg kapka i u lateralni pretarzalni orbicularis oculi donjeg kapka. U daljem primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 1,6U, oko 1,7U, oko 1,8U, oko 1,9U, oko 2,0U, oko 2,1 U, oko 2,2U, oko 2,3U, oko 2,4U, oko 2,5U ili više, po mestu ubrizgavanja. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0115] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je strabizam. Subjekat oboleo od strabizma, na primer, prima između oko 1,25 do 2,5U po mestu ubrizgavanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 1,6U, oko 1,7U, oko 1,8U, oko 1,9U, oko 2,0U, oko 2,1U, oko 2,2U, oko 2,3U, oko 2,4U, oko 2,5U ili više, po mestu ubrizgavanja za dostizanje terapijskog odgovora. U primerima izvođenja, koriste se manje doze za lečenje malih odstupanja. U primerima izvođenja, vertikalni mišići i horizontalni strabizam sa prečnicima prizme manjim od 20 mogu se lečiti sa 1,25 do 2,5U po mestu ubrizgavanja. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0116] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je spasticitet mišića. Subjekat oboleo od spasticiteta mišića, na primer, prima između oko 20 do 200U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 20 do 30U, 20 do 40U, 20 do 60U, 20 do 80U, 20 do 100U, 20 do 125U, 20 do 150U ili 20 do 175U po tretmanu se daje pacijentu sa spasticitetom mišića. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 155U, oko 160U, oko 165U, oko 170U, oko 175U, oko 180U, oko 185U, oko 190U, oko 195U ili oko 200U po tretmanu se daje pacijentu sa spasticitetom mišića. U jednom primeru izvođenja, u biceps brachii može biti ubrizgano između 100U i 200U podeljeno u 4 mesta ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor carpi radialis može biti ubrizgano između 12,5U i 50U na 1 mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor carpi ulnaris može biti ubrizgano između 12,5U i 50U na 1 mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor digitorum profundus može biti ubrizgano između 30U i 50U na jednom mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor digitorum sublimis može biti ubrizgano između 30U i 50 na jednom mestu ubrizgavanja. Doze veće od 200U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa spasticitetom mišića radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
Lečenje bola
[0117] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0118] U drugom primeru izvođenja, ovo otkrivanje obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje bola koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj za smanjenje bola. U drugom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od miofacijalnog bola, bola usled migrenske glavobolje, bola usled tenzione glavobolje, neuropatskog bola, facijalnog bola, bola u krstima, bola usled sinusne glavobolje, bola povezanog sa bolešću temporomandibularnog zgloba, bola povezanog sa spasticitetom ili cervikalnom distonijom, bolom od postoperativne rane ili neuralgije. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0119] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od facijalnog bola. Subjekat oboleo od facijalnog bola, na primer, prima između oko 4 do 40U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 4 do 10U, 4 do 15U, 4 do 20U, 4 do 25U, 4 do 30U, 4 do 35U, 7 do 15U, 7 do 20U, 7 do 25U, 7 do 30U, 7 do 35U ili 7 do 40U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od facijalnog bola. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 4U, oko 5U, oko 7,5U, oko 10U, oko 12,5U, oko 15U, oko 17,5U, oko 20,0U, oko 22,5U, oko 25,0U, oko 27,5U, oko 30,0U, oko 32,5U, oko 35U, oko 37,5U ili oko 40U po tretmanu se daje pacijentu sa facijalnim bolom. Doze veće od 40U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa facijalnim bolom radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0120] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od miofacijalnog bola. Subjekat oboleo od miofacijalnog bola, na primer, prima između oko 5 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 10U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40 jedinica, 5 do 50 jedinica, 5 do 60 jedinica, 5 do 70 jedinica, 5 do 80 jedinica, 5 do 90U, 10 do 20U, 10 do 30U, 10 do 50U ili 10 do 60U ili 10 do 70U ili 10 do 80U, 10 do 90U ili 10 do 100U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od miofacijalnog bola. U daljem primeru, subjekat prima oko 5U, oko 10U, oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu sa miofacijalnim bolom. Doze veće od 100U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa miofacijalnim bolom radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0121] U jednom primeru izvođenja, subjekat je oboleo od bola u krstima. Subjekat oboleo od bola u krstima, na primer, prima između oko 15 do 150U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 15 do 30U, 15 do 50U, 15 do 75U, 15 do 100U, 15 do 125U, 15 do 150U, 20 do 100U, 20 do 150U ili 100 do 150U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola u krstima. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U ili oko 150U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom u krstima. Doze veće od 150U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa bolom u krstima radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0122] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled migrenske glavobolje, uključujući i situaciju u kojoj je pacijent oboleo od migrenskih glavobolja od 4 sata ili više u toku 15 ili više dana u mesecu. Subjekat oboleo od bola usled migrenske glavobolje, na primer, prima između oko 0,5 do 200U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 190U, 15 do 180U, 25 do 170U, 35 do 160U, 45 do 150U, 55 do 140U, 65 do 130U, 75 do 120U, 85 do 110U ili 95 do 105U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola usled migrenske glavobolje.
Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0123] Na primer, oko 0,5U, oko 1,0U, oko 1,5U, oko 2,0U, oko 2,5U, oko 3,0U, oko 3,5U, oko 4,0U, oko 4,5U, oko 5,0U, oko 5,5U, oko 6,0U, oko 6,5U, oko 7,0U, oko 7,5U, oko 8,0U, oko 8,5U, oko 9,0U, oko 9,5U, oko 10,0U, oko 12U, oko 15U, oko 17U, oko 20U, oko 22U, oko 25U, oko 27U, oko 30U, oko 32U, oko 35U, oko 37U, oko 40U, oko 42U, oko 45U, oko 47U ili oko 50U po mestu tretmana se daju pacijentu sa bolom usled migrenske glavobolje. Pacijent se može lečiti na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijentu obolelom od migrene je 31 put ubrizgano 5U po 0,1mL injekciji, preko mišića nabirača obrve (2 injekcije od 5U svaka), tankog mišića (1 injekcija od 5U), frontalisa (4 injekcije od 5U svaka), temporalisa (8 injekcija od 5U svaka), okcipitalisa (6 injekcija od 5U svaka), cervikalnog paraspinalnog mišića (4 injekcije od 5U svaka) i trapezastog mišića (6 injekcija od 5U svaka). Sa izuzetkom mišića procerusa u koji se ubrizgavanje može obaviti na srednjoj liniji, u svim mišićima se, u određenim primerima izvođenja, ubrizgavanje može obaviti bilateralno, pri čemu se polovina mesta ubrizgavanja nalazi sa leve, a polovina sa desne strane glave i vrata. Doze veće od 200U po tretmanu se takođe mogu davati pacijentima sa bolom usled migrenske glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0124] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled sinusne glavobolje. Subjekat oboleo od bola usled sinusne glavobolje, na primer, prima između oko 4 do 40U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 4 do 10U, 4 do 15U, 4 do 20U, 4 do 25U, 4 do 30U, 4 do 35U, 7 do 15U, 7 do 20U, 7 do 25U, 7 do 30U, 7 do 35U ili 7 do 40U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola usled sinusne glavobolje. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 4U, oko 5U, oko 7,5U, oko 10U, oko 12,5U, oko 15U, oko 17,5U, oko 20,0U, oko 22,5U, oko 25,0U, oko 27,5U, oko 30,0U, oko 32,5U, oko 35U, oko 37,5U ili oko 40U po tretmanu se daje pacijentu sa bola usled sinusne glavobolje. Doze veće od 40U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa bolom usled sinusne glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0125] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled tenzione glavobolje. Subjekat oboleo od bola usled tenzione glavobolje, na primer, prima između oko 5 do 50U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 10U, 5 do 15U, 5 do 20U, 5 do 25U, 5 do 30U, 5 do 35U, 5 do 40U, 5 do 45U, 10 do 20U, 10 do 25U, 10 do 30U, 10 do 35U, 10 do 40U ili 10 do 45U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom usled tenzione glavobolje. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 5U, oko 10U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U ili oko 50U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom usled tenzione glavobolje. U jednom primeru izvođenja, pacijentu obolelom od tenzione glavobolje je 31 put ubrizgano 5U po 0,1mL injekciji, preko mišića nabirača obrve (2 injekcije od 5U svaka), procerusa (1 injekcija od 5U), frontalisa (4 injekcije od 5U svaka), temporalisa (8 injekcija od 5U svaka), okcipitalisa (6 injekcija od 5U svaka), cervikalnog paraspinalnog mišića (4 injekcije od 5U svaka) i trapezastog mišića (6 injekcija od 5U svaka). Sa izuzetkom mišića procerusa koji se može ubrizgati na srednjoj liniji, u svim mišićima se može, u određenim primerima izvođenja, obaviti bilateralno ubrizgavanje, pri čemu se polovina mesta ubrizgavanja nalazi sa leve, a polovina sa desne strane glave i vrata. Doze veće od 200U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa bolom usled tenzione glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0126] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom. Na primer, farmaceutska formulacija ovog pronalaska može se davati u nosnu sluzokožu ili u subkutane strukture preko sinusa, pri čemu davanje formulacije smanjuje glavobolju i/ili facijalni bol povezan sa akutnim rekurentnim ili hroničnim sinusitisom. U daljim primerima izvođenja, bilo koja od farmaceutskih formulacija ovog pronalaska može se davati u nosnu sluzokožu ili u subkutane strukture preko sinusa, poput preko jednog ili više sinusa odabranih iz grupe koju čine: etmoidni; maksilarni; mastoidni; frontalni; i sfenoidni. U drugom primeru izvođenja, subkutane strukture preko sinusa leže u jednom ili više područja odabranih iz grupe koju čine: čeono; malarno; temporalno; postaurikularno; i usno. U primerima izvođenja, višestruka ubrizgavanja od 5U svako se daju za lečenje bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom.
[0127] U drugom primeru izvođenja, pacijent oboleo od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom se leči davanjem bilo koje od farmaceutskih formulacija ovog pronalaska u obolelu oblast pacijenta. U daljem primeru izvođenja, ovde opisane farmaceutske formulacije se daju u projekcije trigeminalnog nerva koji inerviše sinus.
[0128] Pacijenti oboleli od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom često ispoljavaju simptome koji uključuju rinitis, hipersekreciju sinusa i/ili gnojni nazalni iscedak. U jednom primeru izvođenja, pacijenti lečeni farmaceutskim formulacijama ovog pronalaska ispoljavaju simptome hipersekrecije sinusa i gnojnog nazalnog iscetka.
[0129] Primeri izvođenja ovog pronalaska takođe obezbeđuju kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom, pri čemu je subjekat oboleo od neuralgije. U određenim primerima izvođenja neuralgija je trigeminalna neuralgija. U drugom primeru izvođenja, neuralgija je: povezana sa kompresivnim pritiscima na senzorni nerv; povezana sa oštećenjem intrinzičnog nerva, demijelinizirajućom bolešću ili genetskim poremećajem; povezana sa metaboličkim poremećajem; povezana sa centralnom neurološkom vaskularnom bolešću; ili povezana sa traumom. U drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, bol je povezan sa vađenjem ili rekonstrukcijom zuba.
Lečenje uroloških poremećaja
[0130] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0131] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od hiperaktivne bešike (OAB), poput, na primer, bolesti nastale usled neurološkog stanja (NOAB) ili idiopatske OAB (IOAB). Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se davati u bešiku ili u njenoj blizini, npr. u detruzor, pri čemu davanje ove formulacije smanjuje urgentnu inkontinenciju povezanu sa hiperaktivnom bešikom. U određenim primerima izvođenja, doza može biti, na primer, 200U ili više ili manje ili slično. Na primer, doza može biti oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 160U, oko 170U, oko 180U, oko 190U, oko 200U, oko 210U, oko 220, oko 230U, oko 240U ili više ili slično, po tretmanu. Pacijent može primiti injekciju na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta, 33 mesta, 34 mesta, 35 mesta, 36 mesta, 37 mesta, 38 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijenti oboleli od OAB se leče pomoću 301mL injekcija od oko 6,7U po injekciji u mišić detruzor.
[0132] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od neurogene hiperaktivnosti detruzora (NDO), poput one nastale usled neurološkog stanja. Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se davati u bešiku ili u njenoj blizini, npr. u detruzor, pri čemu davanje ove formulacije smanjuje urgentnu inkontinenciju povezanu sa hiperaktivnom bešikom. U određenim primerima izvođenja, doza može biti, na primer, 200U ili više ili manje ili slično. Na primer, doza može biti oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 160U, oko 170U, oko 180U, oko 190U, oko 200U, oko 210U, oko 220, oko 230U, oko 240U ili više ili slično, po tretmanu. Pacijent može primiti injekciju na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijenti oboleli od NDO se leče pomoću 30 1mL injekcija od oko 6,7U po injekciji u mišić detruzor.
Lečenje kozmetičkih karakteristika
[0133] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0134] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za kozmetičku modifikaciju karakteristika mekog tkiva koji obuhvataju fazu davanja najmanje jedne farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj za modifikovanje navedenih karakteristika. U daljem primeru izvođenja, farmaceutska formulacija se daje preko transkutanog ili transmukozalnog ubrizgavanja u jednom fokusu ili više fokusa.
[0135] U primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju u lice ili vrat subjekta. U daljem primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju subjektu u količini dovoljnoj za smanjenje linija. Na primer, formulacija se može davati između obrva subjekta u količini dovoljnoj za smanjenje vertikalnih linija između obrva i na mostu nosa. Farmaceutske formulacije se takođe mogu davati blizu bilo jednog ili oba oka subjekta u količini dovoljnoj da smanji linije u uglovima očiju. U jednom primeru izvođenja, kompozicije ovog pronalaska mogu se lokalno ubrizgati u glatku kožu. U drugom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se takođe davati u čelo subjekta u količini dovoljnoj da smanji horizontalne linije na navedenom čelu. U drugom primeru izvođenja ovog pronalaska farmaceutska formulacija se daje u vrat subjekta u količini dovoljnoj za smanjenje mišićnih snopova u vratu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na maseterični mišić za opuštanje mišića i/ili smanjenje mase maseteričnog mišića.
[0136] U daljem primeru izvođenja, pacijent ima facijalne bore. Subjekat koji ima facijalne bore, na primer, može primiti između oko 1 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1 do 10U, 1 do 20U, 1 do 30U, 1 do 40U, 1 do 50U, 1 do 60U, 1 do 70U, 1 do 80U, 1 do 90U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40U, 5 do 50U, 5 do 60U, 5 do 70U, 5 do 80U, 5 do 90U ili 5 do 100U po tretmanu se daje pacijentu sa zapaljenjskim poremećajem. U dodatnom primeru, oko 1U, oko 10U, oko 20U, oko 30U, oko 40U, oko 50U, oko 60U, oko 70U, oko 80U, oko 90U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu. Doze veće od 100U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima obolelim od zapaljenja ili zapaljenjskog poremećaja radi dostizanja terapijskog odgovora.
Lečenje zapaljenja
[0137] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0138] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje zapaljenja koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da smanji zapaljenje. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentu bez nastanka slabosti mišića. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentima sa zapaljenjskim stanjem. U određenim primerima izvođenja zapaljenjsko stanje je neurogeno zapaljenje. U drugom primeru izvođenja, subjekat je oboleo od reumatoidnog artritisa ili gastrointestinalne zapaljenjske bolesti.
[0139] U daljem primeru izvođenja, pacijent je oboleo od zapaljenjskog poremećaja. Subjekat oboleo od zapaljenjskog poremećaja, na primer, prima između oko 1 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1 do 10U, 1 do 20U, 1 do 30U, 1 do 40U, 1 do 50U, 1 do 60U, 1 do 70U, 1 do 80U, 1 do 90U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40U, 5 do 50U, 5 do 60U, 5 do 70U, 5 do 80U, 5 do 90U ili 5 do 100U po tretmanu se daje pacijentu sa zapaljenjskim poremećajem. U dodatnom primeru, oko 1U, oko 10U, oko 20U, oko 30U, oko 40U, oko 50U, oko 60U, oko 70U, oko 80U, oko 90U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu. Doze veće od 100U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima obolelim od zapaljenja ili zapaljenjskog poremećaja radi dostizanja terapijskog odgovora.
Lečenje stanja kože
[0140] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0141] Kompozicija za upotrebu u postupku unutar obima ovog pronalaska za lečenje kožnog poremećaja može imati fazu lokalnog davanja botulinskog neurotoksina na lokaciju kožnog poremećaja pacijenta, poput lica, šake ili stopala pacijenta. Neurotoksin se može lokalno davati u količini između oko 10-3 jedinice/kg mase pacijenta i oko 35 jedinica/kg mase pacijenta. Na primer, neurotoksin se lokalno daje u količini između oko 10-2 U/kg i oko 25 U/kg mase pacijenta. U daljem primeru, neurotoksin se daje u količini između oko 10-1 U/kg i oko 15 U/kg. U jednoj kompoziciji za upotrebu u postupku unutar obima ovog pronalaska, neurotoksin se lokalno daje u količini između oko 1 U/kg i oko 10 U/kg. U kliničkom okruženju može biti poželjno davati od 1U do 3000U neurotoksina, poput botulinskog toksina tipa A ili B, na mesto kožnog poremećaja topikalnom primenom ili subdermalnim davanjem, radi efektivnog lečenja kožnog poremećaja.
[0142] Davanje botulinskog toksina se može sprovesti na više mesta na koži, pri čemu su mesta susednih ubrizgavanja razdvojena za oko 0,1 do 10cm ili oko 0,5 do oko 5cm, na primer, za oko 1,5 do oko 3cm. Toksini mogu biti bilo koji od botulinskih toksina A, B, C, D, E, F ili G. Količine koje se daju mogu varirati između 0,1 i 1000U ili oko 1 do oko 40 ili od oko 5 do oko 10U, u zavisnosti od specifikacija proizvođača, klase toksina i načina davanja. Opseg vremena ponavljanja za ova davanja radi održavanja željene promene značajno varira u skladu sa mestom ubrizgavanja, stanjem koje treba prilagoditi i stanjem pacijenta. Stoga vreme ponavljanja može varirati od oko 1 nedelje do oko 50 nedelja, međutim uobičajeni opseg je oko 4 do oko 25 nedelja ili čak oko 12 nedelja do oko 16 nedelja.
[0143] Rastojanja između davanja, na primer, injekcija, mogu varirati od oko 1 mm do oko 10cm, pogodno od oko 5mm do oko 5cm, a češće od oko 1cm do oko 3cm. Stoga, na primer, botulin A se može odgovarajuće dati intradermalnim ubrizgavanjem između oko 0,1 do oko 10U na rastojanju od oko 0,5 do oko 10cm.
[0144] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje kutanih poremećaja koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da smanji lučenje sebuma ili sluzi. U daljim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentu bez nastanka slabosti mišića. U određenim primerima izvođenja farmaceutske formulacije ovog pronalaska se ubrizgavaju u jedno ili više mesta očnog kapka ili vežnjače. U drugom primeru izvođenja, formulacije ovog pronalaska se daju u površinu tela.
[0145] U drugom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije se daju u količini dovoljnoj za smanjenje kutanog rasta bakterija ili gljivica, uključujući, ali bez ograničenja na, Staphylococcus; Streptococcus i Moraxella. Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju u oblast odabranu iz grupe koju čine: očni kapak; skalp; stopala; prepone; i pazuh, radi smanjenja kutane infekcije.
PRIMERI
Referentni primer 1
AKTIVNOSTI I STABILNOSTI PRIMERNIH ČVRSTIH FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA U ODNOSU NA FORMULACIJE IZ STANJA TEHNIKE.
[0146] Zapreminski rastvori botulinskog toksina pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa više rastvora prenosnika kao što je opisano u sledećim Tabelama 1-3. Rastvori su stavljeni u staklene ampule i liofilizovani u konvencionalnim uslovima sušenja zamrzavanjem. Potentnost liofilizovanih formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon rekonstitucije liofila fiziološkim rastvorom. Rezultati povraćaja potentnosti nakon sušenja zamrzavanjem i nakon čuvanja na naznačenim temperaturama su obezbeđeni u tabelama i normalizovani do ciljne potentnosti. Potentnosti čvrstih kompozicija pripremljenih prema aspektima ovog pronalaska su upoređeni sa tri komparativne formulacije kao što je prikazano u Tabelama 1-3.
Tabela 1.1: Liofilizovane formulacije
Tabela 1.2: Liofilizovane formulacije
Primer 2
AKTIVNOSTI TEČNIH FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA U PRISUSTVU ILI ODSUSTVU ANTIOKSIDANASA
[0147] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa tri različita rastvora prenosnika kao što je prikazano u Tabeli 4. Sve tri formulacije su sadržale 8 mas.% trehaloze, 4 mas.% P188 i 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost je bila 100 jedinica/mL. Formulacija 10 nije sadržala antioksidanse. Formulacije 11 i 12 sadržale su NAC i metionin, respektivno. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja tokom jednog meseca na četiri temperature (-70, 5, 25 i 40°C). Rezultati testa potentnosti su priloženi u Tabeli 4. Ukratko, formulacija koja sadrži metionin (#12) zadržala je svoju potentnost nakon jednomesečnog čuvanja na sve četiri temperature, uključujući 40°C, dok je formulacija bez antioksidansa izgubila otprilike 17 % potentnosti na 25°C i izgubila je suštinski svu aktivnost (tj., potpuna neaktivnost) na 40°C. Drugi testirani antioksidans, N-acetil-L-cistein, ubrzao je gubitak potentnosti u poređenju sa formulacijom bez antioksidansa, što je pokazalo da je N-acetil-L-cistein delovao kao prooksidans u ovoj formulaciji. Tečna kompozicija koja obuhvata NAC izgubila je preko 50% potentnosti nakon čuvanja tokom 1 meseca na 25 °C i suštinski je izgubila svu aktivnost (tj., potpuna inaktivacija toksina) nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40 °C. Nasuprot tome, kao što je prikazano u Tabeli 1, liofilizovane kompozicije koje obuhvataju NAC izgubile su 7% ((98,6%-91,9%)/98,6%) potentnosti nakon čuvanja tokom 3 meseca na 25 °C i izgubile su 12% ((98,6%-86,5%)/98,6%) potentnosti nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40 °C. Ovo pokazuje da NAC može funkcionisati kao stabilizator u liofilizovanim kompozicijama.
Tabela 4: Tečne formulacije
Primer 3
UTICAJ PRIMERNIH ANTIOKSIDANASA NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH FORMULACIJA.
[0148] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa različitim antioksidansima kao što je prikazano u Tabeli 5. Sve formulacije sadržale su 8 mas.% trehaloze, 4 mas.% P188, 20 mM pufera histidina na pH 6,0 i jedan ili više antioksidanasa kao što je navedeno. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja tokom dve nedelje i 1 meseca na 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 5. Tečne kompozicije koje obuhvataju NAC i EDTA natrijumovu so (Formulacija 26) zadržale su punu potentnost nakon čuvanja na 40 °C tokom 2 nedelje i 1 meseca, kao i kompozicija koja obuhvata NAC, EDTA natrijumovu so i triptofan (Formulacija 27). Nasuprot tome, kao što je prikazano u Tabeli 5, tečne kompozicije koje obuhvataju NAC, ali ne i EDTA (Formulacija 25) izgubile su suštinski svu potentnost nakon čuvanja od 2 nedelje na 40 °C. Ovo pokazuje da kombinacija antioksidanasa – helatnog agensa (npr., EDTA, EGTA ili DTPA) i/ili antioksidansa završetka lanca (npr., metionin, cistein, NAC i BHT) obezbeđuje stabilizujuće dejstvo na botulinski toksin.
Tabela 5: Tečne formulacije
Primer 4
UTICAJ IZBORA SURFAKTANTA NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0149] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa poloksamerom ili polisorbatom kao što je prikazano u Tabeli 6. Sve formulacije su sadržale 8 mas.% trehaloze, 0,2 mas.% metionina u 20 mM pufera histidina na pH 6,0 i 4 mas.% P188 ili 0,04 mas.% Tween-20 kao što je navedeno. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja kako bi se dobila početna potentnost. Potentnost je ponovo izmerena nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 6. Kao što je očigledno iz rezultata u tabeli 6, tečna formulacija koja obuhvata poloksamer je obezbedila poboljšanu stabilnost nakon čuvanja na 40°C tokom jednog meseca u odnosu na odgovarajuću formulaciju koja obuhvata polisorbat.
Tabela 6: Tečne formulacije
Primer 5
UTICAJ ODSUSTVA AGENSA TONIČNOSTI NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0150] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa različitim komponentama kao što je prikazano u Tabelama 7 i 8. Količine sadržanih komponenata bile su 0 ili 8 mas.% trehaloze, 0 ili 0,2 mas.% metionina, 0 ili 4 mas.% P188, pri čemu su sve bile formulisane u 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost bila je 100, 150 ili 200 U/mL. Zapreminski rastvori stavljeni su u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja kako bi se dobila početna potentnost. Potentnost je ponovo izmerena nakon 1 meseca čuvanja na -70°C i 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabelama 7 i 8. Kao što je očigledno iz rezultata u ovim tabelama, tečne formulacije koje obuhvataju poloksamer, a ne obuhvataju agens toničnosti obezbeđuju odličnu stabilnost nakon jednomesečnog čuvanja na -70°C i 40°C. Ovo je potkrepljeno rezultatima u tabeli 10 ispod za formulaciju 40. U međuvremenu, tečne formulacije koje obuhvataju polisorbat, a ne obuhvataju agens toničnosti obezbeđuju nekakvu stabilnost nakon jednomesečnog čuvanja na -70°C.
Tabela 7: Tečne formulacije
Tabela 8: Tečne formulacije
Primer 6
STABILNOST RAZLIČITIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0151] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa rastvorima prenosnika, koji sadrže različite stabilizatore i surfaktante kao što je prikazano u Tabeli 9. Sve formulacije su sadržale 8 ili 0 mas.% trehaloze ili saharoze, 4 mas.% P188 ili 0,04 mas.% PS-20, opciono 20 mM pufera histidina na pH 6,0, 0,2 mas.% metionina i opciono 0,9 mas.% NaCl. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja na 5°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 9: Tečne formulacije
Tabela 10: Tečne formulacije
Referentni primer 7
UTICAJ IZBORA ŠEĆERA NA STABILNOST PRIMERNIH LIOFILIZOVANIH FORMULACIJA
[0152] Zapreminski rastvori botulinskog toksina su pripremljeni mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa nekoliko rastvora prenosnika kao što je opisano u Tabeli 11. Količine sadržanih komponenata su bile 0 ili 8 mas.% trehaloze ili saharoze, 0,2 mas.% metionina, 0 ili 4 mas.% P188, 0 ili 0,04 mas.% Tween 20, pri čemu su sve formulisane u 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost bila je 200 U/mL. Ove količine su prikazane u Tabeli 11 ispod. Rastvori su stavljeni u staklene ampule i liofilizovani u konvencionalnim uslovima sušenja zamrzavanjem. Potentnost liofilizovanih formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon rekonstitucije liofilizovanih kompozicija nakon skladištenja tokom 2 nedelje na -70°C ili 40°C. Rezultati povraćaja potentnosti su prikazani u Tabeli 12. Upoređivanjem Formulacije br.42 sa Formulacijom br.44 i Formulacije br.43 sa Formulacijom br.45, može se izvesti uticaj tipa šećera na ove liofilizovane formulacije. Potentnost botulinskog toksina u Formulaciji 42 i u Formulaciji 44 nakon 2 nedelje čuvanja na -20 °C i na 40 °C otkriva da je viši povraćaj potentnosti ostvaren u liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju trehalozu, u poređenju sa liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju saharozu.
Tabela 11: Liofilizovane formulacije
Tabela 12: Liofilizovane formulacije
Referentni primer 8
UTICAJ IZBORA SURFAKTANTA NA STABILNOST PRIMERNIH LIOFILIZOVANIH KOMPOZICIJA
[0153] Rezultati u Tabelama 11 i 12 takođe pokazuju uticaj izbora surfaktanta na stabilnost određenih liofilizovanih kompozicija. Upoređivanjem Formulacije br.42 sa Formulacijom br.43 i Formulacije br.44 sa Formulacijom br.45, može se izvesti uticaj tipa surfaktanta na ove liofilizovane formulacije.
Potentnost botulinskog toksina u Formulaciji 43 i u Formulaciji 45 nakon 2 nedelje čuvanja na -20 °C i na 40 °C otkriva da je dostignut viši povraćaj potentnosti u liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju surfaktant poloksamera, u poređenju sa liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju surfaktant polisorbata.
Referentni primer 9
LEČENJE DEPRESIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0154] Profesorka na koledžu stara 58 godina ispoljava simptome depresije. Njen lekar dijagnostikuje rekurentni umereni do ozbiljni veliki depresivni poremećaj (MDD) na osnovu DSM-IV-TR kriterijuma. Lekar intramuskularnim ubrizgavanjem daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u tanki mišić i mišić nabirač obrve tokom jedne tretmanske sesije. Ukupno 30 jedinica se daje na 6 mesta ubrizgavanja. Tanki mišić i mišić nabirač obrve su paralisani. Kasnije je potvrđeno upotrebom Montgomeri-Ašbergove skale za procenu depresivnosti da je lečenje ublažilo depresiju. Dodatne mere efikasnosti uključujući klinički CGI-S rezultat (Clinical Global Impression of Change scores) i klinički HAM-D17 ukupni rezultat (Hamiltonova skala za procenu depresije) ovo dodatno potvrđuju. Lečenje je ponovljeno nakon 3 meseca.
Referentni primer 10
LEČENJE DEPRESIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0155] Student star 21 godinu ispoljava simptome depresije. Njegov lekar dijagnostikuje jednu epizodu umerenog do ozbiljnog velikog depresivnog poremećaja (MDD) na osnovu DSM-IV-TR kriterijuma. Lekar intramuskularnim ubrizgavanjem daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u tanki mišić i mišić nabirač obrve tokom jedne tretmanske sesije. Ukupno 50 jedinica se daje na 8 mesta ubrizgavanja. Tanki mišić i mišić nabirač obrve su paralisani. Kasnije je potvrđeno upotrebom Montgomeri-Ašbergove skale za procenu depresivnosti da je lečenje ublažilo depresiju. Dodatne mere efikasnosti uključujući klinički CGI-S rezultat (Clinical Global Impression of Change scores) i klinički HAM-D17 ukupni rezultat (Hamiltonova skala za procenu depresije) ovo dodatno potvrđuju. Lečenje je ponovljeno nakon 6 meseci.
Referentni primer 11
LEČENJE SRČANE ARITMIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0156] Nastavnik star 41 godinu koji se podvrgava operaciji srca ispoljava simptome srčane aritmije. Hirurg daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u velike epikardijalne masne jastučiće pacijentovog srca.50 U se daje po epikardijalnom masnom jastučiću, do ukupne količine od 250 U. Pacijentu se zatim radi EKG u periodu od četiri nedelje nakon ubrizgavanja. Incidenca atrijalne fibrilacije je smanjena. Pored toga, zabeležena su sledeća poboljšanja kod ovog pacijenta: dužina boravka u bolnici je smanjena, dužina boravka u ICU je smanjena, upotreba antikoagulansa kao leka je smanjena i potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF) poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije je smanjena.
Referentni primer 12: lečenje srčane aritmije pomoću primernih kompozicija.
[0157] Penzioner star 66 godina koji se podvrgava operaciji srca ispoljava simptome srčane aritmije. Hirurg daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u velike epikardijalne masne jastučiće pacijentovog srca.25 U se daje po epikardijalnom masnom jastučiću, do ukupne doze od 125 U. Pacijentu se zatim radi EKG u periodu od četiri nedelje nakon ubrizgavanja. Incidenca atrijalne fibrilacije je smanjena. Pored toga, zabeležena su sledeća poboljšanja kod ovog pacijenta: dužina boravka u bolnici je smanjena, dužina boravka u ICU je smanjena, upotreba antikoagulansa kao leka je smanjena i potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF) poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije je smanjena.
[0158] Mnoge izmene i modifikacije mogu načiniti stručnjaci iz ove oblasti bez odstupanja od obima ovog otkrivanja.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije bez postupka liofilizacije, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija obuhvata: (i) botulinski toksin; (ii) poloksamer 188; (iii) metionin; i (iv) trehalozu pri čemu kompozicija obuhvata pufer, gde pufer predstavlja histidin, i pri čemu je pH u opsegu 5-7, pri čemu su relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina unutar sledećih opsega:
  2. 2. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija dalje obuhvata NaCl i/ili EDTA, pri čemu su relativni maseni udeli (mas.%) NaCl i EDTA opciono unutar sledećih opsega: NaCl 0,1 do 10 i/ili EDTA 0,01 do 0,1.
  3. 3. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, pri čemu relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i opciono NaCl i opciono EDTA u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji iznose: a) trehaloza- 7 do 9 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 4 metionin 0,2; ili b) trehaloza 7 do 9 poloksamer 188 0,5 do 0,7 metionin 0,15 do 0,25; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 0,6 metionin 0,2; ili c) trehaloza 1 do 3 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25 NaCl 0,4 do 0,8; a poželjno iznose trehaloza 2 poloksamer 188 4 metionin 0,2 NaCl 0,6; ili d) trehaloza 7 do 9 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25 EDTA 0,01 do 0,05; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 4 metionin 0,2 EDTA 0,03.
  4. 4. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 - 3, pri čemu koncentracija histidina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji iznosi 20 mM i pri čemu je pH u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji poželjno u opsegu 5,5-6.
  5. 5. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se tečna farmaceutska kompozicija sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, pufera, pri čemu pufer predstavlja histidin, i opciono NaCl i opciono EDTA.
  6. 6. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija ne obuhvata proteine životinjskog porekla.
  7. 7. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija obuhvata natrijumovu so etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA) ili EDTA analog, pri čemu je relativni maseni udeo (mas.%) EDTA-e opciono u opsegu od oko 0,01 do 0,10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191431A 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije RS59600B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394009P 2016-09-13 2016-09-13
EP17784058.4A EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
PCT/US2017/051369 WO2018053004A2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Non-protein clostridial toxin compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59600B1 RS59600B1 (sr) 2020-01-31
RS59600B2 true RS59600B2 (sr) 2022-10-31

Family

ID=59974865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191431A RS59600B2 (sr) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Country Status (28)

Country Link
US (10) US20190247476A1 (sr)
EP (4) EP3432916B1 (sr)
JP (4) JP2019526611A (sr)
KR (6) KR102558892B1 (sr)
CN (3) CN117959415A (sr)
AU (4) AU2017326253B2 (sr)
BR (2) BR112019004929A2 (sr)
CA (2) CA3036095A1 (sr)
CL (1) CL2019000586A1 (sr)
CO (1) CO2019003630A2 (sr)
CY (2) CY1122263T1 (sr)
DK (2) DK3432916T3 (sr)
ES (2) ES2755816T5 (sr)
HR (1) HRP20191966T4 (sr)
HU (2) HUE046290T2 (sr)
IL (3) IL265109B2 (sr)
LT (1) LT3436054T (sr)
MX (2) MX2019002835A (sr)
PH (1) PH12019500501A1 (sr)
PL (2) PL3436054T5 (sr)
PT (2) PT3436054T (sr)
RS (1) RS59600B2 (sr)
RU (2) RU2019110875A (sr)
SA (1) SA519401298B1 (sr)
SI (2) SI3432916T1 (sr)
SM (1) SMT201900625T1 (sr)
TW (2) TW202247855A (sr)
WO (2) WO2018053004A2 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
SI3432916T1 (sl) 2016-09-13 2020-01-31 Allergan, Inc. Stabilizirani ne-protein klostridijski toksin sestavki
KR102646145B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-11 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 모공 축소용 조성물
CN112261871B (zh) 2018-07-28 2022-05-17 韩国外泌体生技有限公司 用于使外排体冻干的方法
KR102163806B1 (ko) 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
JP2022500426A (ja) * 2018-09-13 2022-01-04 アラーガン、インコーポレイテッドAllergan, Incorporated クロストリジウム毒素−ヒアルロン酸組成物
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
US20240024220A1 (en) * 2019-05-11 2024-01-25 Youngsuk Yi Neurotoxin compositions and methods
TW202112348A (zh) * 2019-06-07 2021-04-01 英商益普生生物製藥有限公司 中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療
US10960061B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin
WO2021231669A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US10967052B1 (en) 2019-10-18 2021-04-06 Penland Foundation Treatment of dyslexia using botulinum toxin
US11090371B1 (en) 2019-10-18 2021-08-17 Penland Foundation Treatment of cirrhosis using botulinum toxin
US11241479B2 (en) 2019-10-18 2022-02-08 Penland Foundation Treatment methods using botulinum toxins
KR102520631B1 (ko) 2019-10-18 2023-04-12 펜랜드 파운데이션 치료에 사용하기 위한 보톨리늄 독소
US10960060B1 (en) * 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US11738071B2 (en) 2021-07-12 2023-08-29 Penland Foundation Treatment of acute and chronic kidney disease
US10973873B1 (en) 2019-10-18 2021-04-13 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US10987411B1 (en) 2019-10-18 2021-04-27 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
WO2021231666A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US11925677B2 (en) 2021-07-12 2024-03-12 Penland Foundation Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin
RU2746035C1 (ru) * 2020-06-30 2021-04-06 Государственное бюджетное учреждение Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе Способ купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез
US20250295741A1 (en) 2022-11-07 2025-09-25 Allergan, Inc. Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin
GB202318884D0 (en) * 2023-12-11 2024-01-24 Ipsen Biopharm Ltd Formulation
CN118697853B (zh) * 2024-06-27 2025-05-02 河北封章生物科技有限公司 一种稳定性提高的肉毒素制剂

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229810B1 (en) 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4958257A (en) 1989-03-29 1990-09-18 Hughes Aircraft Company Heat conducting interface for electronic module
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
IL101007A (en) 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
EP0630257B1 (en) * 1992-03-13 2002-02-13 BEARDSLEY, Terry R. Thymus-derived, immune-enhancing agent for therapeutic use in immunocompromised hosts
AU4646393A (en) 1992-06-23 1994-01-24 Interactive Biologics Associates Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
DE69434540T2 (de) * 1993-12-28 2009-06-18 Allergan, Inc., Irvine Neurotoxisches Komponente von Botulinumtoxinen zur Behandlung von zervikaler Dystonie
ATE215832T1 (de) 1994-05-09 2002-04-15 William J Binder Botulinumtoxin zur reduktion von migraine - kopfschmerzen
US6203794B1 (en) 1994-05-31 2001-03-20 Allergan Sales, Inc. Modification of clostridial toxins for use as transport proteins
US5962637A (en) 1994-06-03 1999-10-05 Microbiological Research Authority Toxin assay
GB9411138D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Microbiological Res Authority Toxin assay
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5556771A (en) 1995-02-10 1996-09-17 Gen-Probe Incorporated Stabilized compositions of reverse transcriptase and RNA polymerase for nucleic acid amplification
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
DK0773788T3 (da) 1995-06-06 2003-09-01 Allergan Inc Forbedrede præparater og fremgangsmåder til kemodenervering under anvendelse af neurotoxiner
AU4746096A (en) 1995-06-06 1996-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions o f botulinum toxin
GB9617671D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Microbiological Res Authority Recombinant toxin fragments
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
TW518235B (en) 1997-01-15 2003-01-21 Akzo Nobel Nv A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage
US6777196B2 (en) 1997-02-18 2004-08-17 Genentech, Inc. Neurturin receptor
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
EP1949909B1 (en) 1997-07-15 2014-01-08 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Use of Botulinum Toxin Therapy for Treatment of Urge Type Dysfunction
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
CN1073626C (zh) 1997-10-18 2001-10-24 卫生部兰州生物制品研究所 A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液
SE510813C2 (sv) 1997-12-08 1999-06-28 Arla Ekonomisk Foerening Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen
GB9818548D0 (en) 1998-08-25 1998-10-21 Microbiological Res Authority Treatment of mucas hypersecretion
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US20050147690A1 (en) 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
PT1031347E (pt) 1999-01-27 2002-09-30 Idea Ag Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis
SI1031346T1 (en) 1999-01-27 2002-08-31 Idea Ag Noninvasive vaccination through the skin
US6776990B2 (en) 1999-04-08 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pancreatitis
US6573244B1 (en) 1999-05-17 2003-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Previns as specific inhibitors and therapeutic agents for Botulinum toxin B and Tetanus neurotoxins
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US6977080B1 (en) 1999-08-10 2005-12-20 Allergan, Inc. Intrapericardial botulinum toxin treatment for bradycardia
KR100876060B1 (ko) 1999-08-25 2008-12-26 알러간, 인코포레이티드 활성화가능한 재조합 신경독
US20030180289A1 (en) 1999-09-23 2003-09-25 Foster Keith Alan Inhibition of secretion from non-neuronal cells
ES2337017T3 (es) 1999-10-13 2010-04-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento para obtener respuestas inmunitarias celulares de proteinas.
IL149778A0 (en) 1999-11-22 2002-11-10 Universal Preservation Technologies Inc Preservation of sensitive biological material
US6500436B2 (en) 2000-01-19 2002-12-31 Allergan, Inc. Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain
US20030118598A1 (en) 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
ES2368061T3 (es) 2000-02-08 2011-11-14 Allergan, Inc. Composiciones farmacéuticas de toxina botulínica.
US20030138460A1 (en) 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8632785B2 (en) 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US7491799B2 (en) 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
US6630330B1 (en) 2000-08-02 2003-10-07 Biopolo S.C.A.R.L. Ascorbic acid production from yeast
PL365627A1 (en) 2000-10-31 2005-01-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors
US7223577B2 (en) 2000-11-17 2007-05-29 Allergan, Inc. Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins
US7273722B2 (en) 2000-11-29 2007-09-25 Allergan, Inc. Neurotoxins with enhanced target specificity
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
ITUD20010002A1 (it) 2001-01-05 2002-07-05 Univ Degli Studi Udine Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo
US20060134140A1 (en) 2001-04-12 2006-06-22 Dana Lasko Compositions and methods for treating tumor spreading
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
EP1390053A2 (en) 2001-04-25 2004-02-25 Hernan F. Acevedo Hcg formulation
US9157875B2 (en) 2001-05-16 2015-10-13 Benjamin P. Warner Drug development and manufacturing
US7332567B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Allergan, Inc. Fret protease assays for clostridial toxins
US8022172B2 (en) 2001-08-28 2011-09-20 Allergan, Inc. Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity
US7208285B2 (en) 2001-08-28 2007-04-24 Allergan, Inc. Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins
US20030104996A1 (en) 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
MXPA01011542A (es) 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US7691394B2 (en) 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7183066B2 (en) 2002-09-27 2007-02-27 Allergan, Inc. Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins
AU2003287105A1 (en) 2002-10-10 2004-05-04 Verenium Corporation Proteases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
AU2003279493B2 (en) 2002-10-25 2009-08-20 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20040086532A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
WO2004043534A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Inertial drug delivery system
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20060002862A1 (en) 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
JP2006519761A (ja) 2002-12-20 2006-08-31 ボツリヌム・トクシン・リサーチ・アソシエイツ・インコーポレイテッド 改善された薬学的ボツリヌス毒素組成物
GB0300427D0 (en) 2003-01-09 2003-02-05 Univ Strathclyde Pharmaceutical composition
SG170617A1 (en) 2003-01-16 2011-05-30 Acadia Pharm Inc Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7758872B1 (en) 2003-02-07 2010-07-20 Eric Finzi Method of treating depression
WO2004076634A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Ira Sanders Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors , compositions therefor, and methods for treatment of disease
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
SG177008A1 (en) 2003-03-05 2012-01-30 Halozyme Inc Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US20040214753A1 (en) 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040204471A1 (en) 2003-03-20 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders with Cox-2 inhibitors alone or in combination with otic agents
EP1610808A4 (en) 2003-03-26 2011-04-06 Sudhir Paul COVALENT BINDING OF LIGANDS TO NUCLEOPHILIC PROTEINS UNDER GUIDANCE BY NONCOVALENT BINDING
WO2005030119A2 (en) 2003-04-11 2005-04-07 Allergan, Inc. Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy
US7396535B2 (en) 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US7393537B2 (en) 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
PE20050288A1 (es) 2003-07-02 2005-04-29 Alza Corp Metodo y parche de inmunizacion por disposicion de microproyeccion
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
US20050042775A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Nicholas Pomato Botulinum antitoxin compositions and methods
EP1660013A4 (en) 2003-08-26 2011-07-20 Gel Del Technologies Inc BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM
US7160699B2 (en) 2003-09-25 2007-01-09 Allergan, Inc. Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin
US7148041B2 (en) 2003-09-25 2006-12-12 Allergan, Inc. Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin
US8609112B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8734810B2 (en) 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
CN1897920A (zh) 2003-10-31 2007-01-17 阿尔扎公司 用于经皮疫苗递送的系统和方法
JP2007518468A (ja) 2003-11-21 2007-07-12 アルザ・コーポレーシヨン 超音波支援経皮ワクチン送達方法およびシステム
GB0328060D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
AU2004296851A1 (en) 2003-12-08 2005-06-23 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
CA2547343C (en) 2003-12-23 2013-05-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer
AU2004314416A1 (en) 2004-01-09 2005-08-04 Alza Corporation Frequency assisted transdermal agent delivery method and system
FR2865131B1 (fr) 2004-01-15 2007-08-24 Gattefosse Ets Sa Utilisation d'un extrait d'acmella oleracea pour son effet botox like dans une composition cosmetique anti-rides
CA2558758C (en) 2004-02-24 2015-06-23 Allergan, Inc. Botulinum toxin screening assays
US9078892B2 (en) 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
SG150568A1 (en) 2004-03-03 2009-03-30 Revance Therapeutics Inc Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7674454B2 (en) 2004-03-06 2010-03-09 Innovata Limited Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair
US20050214325A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
US20050220854A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Yuh-Fun Maa Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
KR101255016B1 (ko) 2004-04-09 2013-04-17 와이어쓰 엘엘씨 소포성 구내염 바이러스의 상승적 감쇠, 그의 벡터 및 그의 면역원성 조성물
CN101120101A (zh) 2004-04-13 2008-02-06 阿尔扎公司 多联疫苗透皮释放的装置和方法
DE602005003817T2 (de) 2004-05-05 2008-12-04 Pharmaleads Mittels botulinumtoxin a (bont/a) erkennbare peptidsubstrate und verwendung
US7591806B2 (en) 2004-05-18 2009-09-22 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
MXPA06013490A (es) 2004-05-19 2007-06-12 Johnson & Johnson Metodo y formulacion para el suministro transdermico de agentes inmunologicamente activos.
DE102004026152A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Basf Ag Fermentative Herstellung von Feinchemikalien
EP1765385A4 (en) 2004-06-16 2008-08-27 Smart Drug Systems Inc IMPORTS COMPOSITION WITH DELAYED RELEASE
BRPI0512660A (pt) 2004-06-28 2008-04-01 Lifecycle Pharma As tablete carregável, e, método para a preparação de um tablete
WO2006011966A1 (en) 2004-06-30 2006-02-02 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type e
US7514088B2 (en) 2005-03-15 2009-04-07 Allergan, Inc. Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
WO2006020208A2 (en) 2004-07-26 2006-02-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition whit a botulinum neurotoxin
TR201708749T4 (tr) 2004-08-04 2018-03-21 Ipsen Biopharm Ltd Botuli̇num nörotoksi̇n a2 i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m
EP1773874B1 (en) 2004-08-04 2012-10-24 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type a
GB2419527A (en) 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
AU2005279741B2 (en) 2004-09-01 2011-10-06 Allergan, Inc. Degradable clostridial toxins
HUE028833T2 (en) 2004-09-09 2017-01-30 Yeda Res & Dev Polypeptide mixtures, compositions containing them, process for their preparation, and applications
CA2518650A1 (en) 2004-09-10 2006-03-10 Dimitrios Dimitrakoudis Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight
US7399607B2 (en) 2004-09-22 2008-07-15 Allergan, Inc. Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity
CN101060831B (zh) 2004-10-01 2010-06-23 拉姆斯科股份有限公司 可方便植入的缓释药物组合物
WO2006042149A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Allergan, Inc. Determining and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy using botulinum toxin a peptides
US7205018B2 (en) 2004-10-07 2007-04-17 Next Proteins, Inc. Carbonated protein drink and method of making
US8309077B2 (en) 2004-11-02 2012-11-13 Chr. Hansen A/S Stabilized bacteriophage formulations
EP1817008B1 (en) 2004-11-09 2020-04-01 Board of Regents, The University of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
WO2006059105A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Health Protection Agency Non-cytotoxic Protein Conjugates
PL1830872T3 (pl) 2004-12-01 2011-09-30 Sec Dep For Health Białka fuzyjne
GB0426394D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Health Prot Agency Fusion proteins
US8192979B2 (en) 2005-01-03 2012-06-05 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful Botulinum toxin formulations
US7838011B2 (en) 2005-02-14 2010-11-23 Pankaj Modi Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
US20080220021A1 (en) 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
AU2006218431B2 (en) 2005-03-03 2012-12-06 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
BRPI0508374A (pt) 2005-03-03 2007-07-31 Allergan Inc meios para bactéria clostrìdio e processo para obtenção de uma toxina clostrìdica
JP2008535486A (ja) 2005-03-15 2008-09-04 アラーガン、インコーポレイテッド クロストリジウム毒素標的細胞に対する改変された標的能力を有する修飾クロストリジウム毒素
WO2006106823A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Japan Science And Technology Agency 分子マーカーを用いた間葉系幹細胞の識別方法及びその利用
WO2006107921A2 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Allergan, Inc. Lipophilic dye-based fret assays for clostridial toxin activity
US20070029252A1 (en) 2005-04-12 2007-02-08 Dunson James B Jr System and process for biomass treatment
WO2006122123A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Levin Bruce H Methods of alleviating disorders and their associated pain
US8926991B2 (en) 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
BRPI0612655B1 (pt) 2005-06-27 2021-06-15 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Composição imunogênica
US8323666B2 (en) 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
CA2618974C (en) 2005-08-09 2014-01-28 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
DK1954308T3 (da) 2005-09-16 2011-10-24 Merial Ltd Stabiliseringsmidler til frysetørrede vacciner
WO2008008082A2 (en) 2005-09-19 2008-01-17 Allergan, Inc. Clostridial toxin activatable clostridial toxins
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
US20090324647A1 (en) 2005-10-11 2009-12-31 Borodic Gary E Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use
DE102005051789B4 (de) 2005-10-28 2014-08-07 Toxogen Gmbh Der Botulinus Neurotoxin A Proteinrezeptor und seine Anwendungen
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
AU2006321602B2 (en) 2005-12-08 2012-03-08 Novartis Ag Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription
CA2635337C (en) 2005-12-30 2015-02-17 Nir Barak Device for treating the anal sphincter
CN101395164A (zh) 2006-01-10 2009-03-25 罗伊·J·于 N-(膦酰基烷基)-氨基酸、其衍生物和组合物以及使用方法
CN104758253A (zh) 2006-01-24 2015-07-08 安迅生物制药公司 大分子微球的制备技术
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
EP2105500A1 (de) 2008-03-26 2009-09-30 Pharmazell GmbH Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung
US7473559B2 (en) 2006-04-05 2009-01-06 Charles Lee Method for measuring the content of a botulinum toxin in a formulation
US7309602B2 (en) 2006-04-13 2007-12-18 Ambrozea, Inc. Compositions and methods for producing fermentation products and residuals
ITTO20060282A1 (it) 2006-04-14 2007-10-15 Univ Degli Studi Torino Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti
CA2658260A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells
EP2505592A1 (en) 2006-07-11 2012-10-03 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity
DE102006035618A1 (de) 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
TW200824678A (en) 2006-08-11 2008-06-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
US9061025B2 (en) 2006-08-31 2015-06-23 Allergan, Inc. Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy
US8043845B2 (en) 2006-09-20 2011-10-25 American Sterilizer Company Sterilization indicator
EP2084519B1 (en) 2006-10-10 2012-08-01 Los Alamos National Security, LLC X-ray fluorescence analysis method
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
EP1921149A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 AEterna Zentaris GmbH Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof
WO2008070538A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
DK2829282T3 (en) 2007-03-22 2018-01-02 Univ Colorado Regents Process for preparing an immunologically active adjuvant-linked dried vaccine composition
WO2008133884A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1985276A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Treatment of movement disorders by a combined use of a chemodenervating agent and automated movement therapy
BRPI0813948B8 (pt) † 2007-07-10 2021-05-25 Medy Tox Inc composição líquida farmacêutica de toxina botulínica com estabilidade melhorada
AU2008299885C1 (en) 2007-09-14 2015-06-25 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids A and B
US8486467B1 (en) 2007-09-20 2013-07-16 Albert G. Prescott Dermal filler and method of using same
EP2394657A1 (en) 2007-10-12 2011-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
KR20210049186A (ko) 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
EP2238239A4 (en) 2007-11-30 2011-07-06 Univ California BIOLOGICAL SYSTEMS FOR THE MANUFACTURE OF COMMERCIAL VALUABLE COMPOUNDS
US9044477B2 (en) 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
JP2011510059A (ja) 2008-01-25 2011-03-31 ビー アンド ティー エッセ．エッレ．エッレ． 化粧品分野におけるエステル交換オリーブ油の使用
BRPI0907087B1 (pt) 2008-01-31 2021-08-17 Curevac Ag Molécula de rna, composição farmacêutica e seus usos no tratamento de doenças
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
CN102356091A (zh) 2008-03-14 2012-02-15 阿勒根公司 基于免疫的血清型a肉毒杆菌毒素活性测定
KR101604515B1 (ko) 2008-03-14 2016-03-17 알러간, 인코포레이티드 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정
EP2271301A4 (en) 2008-03-27 2014-07-02 Agigma Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF FUNDS
US8617571B2 (en) 2008-04-03 2013-12-31 Allergan, Inc. Suture line administration technique using botulinum toxin
US9119866B2 (en) 2008-04-08 2015-09-01 Huiru Wang Glycan-based drugs, therapies and biomarkers
KR101100866B1 (ko) 2008-04-14 2012-01-02 한국과학기술원 게놈 수준에서의 부탄올 생산 미생물의 대사 네트워크 모델 및 이를 이용한 부탄올 생성 미생물의 대사특성분석 및 결실 표적 스크리닝 방법
NZ609829A (en) 2008-04-30 2014-06-27 Xyleco Inc Processing biomass
KR20090120222A (ko) 2008-05-19 2009-11-24 (주)메디톡스 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법
CA2826508C (en) 2008-05-23 2016-07-19 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
WO2010011597A2 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of obesity and related disorders
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
EP2998402A1 (en) 2008-10-17 2016-03-23 Joule Unlimited Technologies, Inc. Ethanol production by microorganisms
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
CA3033577A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
WO2010096134A1 (en) 2008-12-04 2010-08-26 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
AU2009339292B2 (en) † 2008-12-10 2016-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
EP2379059A4 (en) 2008-12-10 2012-10-31 Anhui Zhongren Technology Co Ltd COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
EP2358760B1 (en) 2008-12-19 2015-02-18 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Characterization of o-linked glycans
DK2379104T3 (en) 2008-12-31 2018-04-30 Revance Therapeutics Inc Injectable botulinum toxin formulations
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
US9744237B2 (en) 2009-01-29 2017-08-29 Kambiz Thomas Moazed Method and system for effecting changes in pigmented tissue
JP5795539B2 (ja) 2009-02-19 2015-10-14 メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー 高純度の神経毒素を製造するための手段および方法
MY175803A (en) 2009-03-13 2020-07-09 Allergan Inc Cells useful for immuno-based botulinum toxin serotype a activity assays
DK2406629T5 (en) 2009-03-13 2014-03-03 Allergan Inc IMMUNE BASED retargeted ENDOPEPTIDASEAKTIVITETSASSAYS
WO2010114828A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Revance Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating skin conditions associated with vascular hyper-reactivity
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
US20180027833A1 (en) 2009-04-24 2018-02-01 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
ES2613604T3 (es) 2009-04-24 2017-05-24 Nestec S.A. Fermentos lácteos fermentados, estables a la conservación, y procedimientos para la elaboración de los mismos
US9539233B2 (en) 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
WO2010129709A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid compositions
WO2013170052A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
SMT201800499T1 (it) 2009-06-10 2018-11-09 Arbutus Biopharma Corp Formulazione lipidica migliorata
WO2010146591A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Rdd Pharma Ltd. Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body
WO2011005577A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Soparkar Charles N S Zinc supplementation to increase responsiveness to metalloprotease therapy
WO2011002179A2 (ko) 2009-06-30 2011-01-06 (주)아모레퍼시픽 복분자 추출물을 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물
US9340587B2 (en) 2009-06-25 2016-05-17 Revance Therapeutics, Inc. Albumin-free botulinum toxin formulations
US9458536B2 (en) 2009-07-02 2016-10-04 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
NZ597001A (en) 2009-07-24 2014-05-30 Univ California Methods and compositions for improving sugar transport, mixed sugar fermentation, and production of biofuels
JP5911799B2 (ja) 2009-08-12 2016-04-27 シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ポリマーマトリックスおよび油相を含んで成る免疫調節組成物
US8821879B2 (en) 2009-09-04 2014-09-02 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
EP2473191B1 (en) 2009-09-04 2017-08-23 XOMA Technology Ltd. Antibody coformulations
WO2011031104A2 (ko) 2009-09-14 2011-03-17 지에스칼텍스 주식회사 바이오 연료물질 및 바이오 화학물질 제조방법
KR20120120203A (ko) 2009-12-15 2012-11-01 스트라틀리 아게 희석 수용액으로부터 유기 성분의 회수 방법
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
US10471150B2 (en) 2010-01-20 2019-11-12 Urogen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
EP2525777B1 (en) 2010-01-20 2019-05-29 UroGen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
WO2011103465A2 (en) 2010-02-20 2011-08-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
GB201004072D0 (en) 2010-03-11 2010-04-28 Turzi Antoine Process, tube and device for the preparation of wound healant composition
US9327105B2 (en) 2010-03-26 2016-05-03 Itrace Biomedical Inc. Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US8940308B2 (en) 2010-03-30 2015-01-27 Allergan, Inc. Methods for treating depression
EP2575773A4 (en) 2010-05-26 2014-06-25 Selecta Biosciences Inc SYNTHETIC NANOTRÄGERKOMBINATIONSIMPFSTOFFE
BRPI1002601E2 (pt) 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
KR101209266B1 (ko) 2010-06-30 2012-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도
DK3434346T3 (da) 2010-07-30 2020-12-07 Medimmune Llc Oprensede aktive polypeptider eller immunokonjugater
EP2627318B1 (en) 2010-10-12 2017-08-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US20130230856A1 (en) 2010-10-27 2013-09-05 Quantibact A/S Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules
JP2013544516A (ja) 2010-11-03 2013-12-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア タンパク質性バイオマスの発酵を介した組換え微生物によるバイオ燃料および化学物質の生成
FR2967913A1 (fr) 2010-11-29 2012-06-01 Vetalis Composition galenique adaptee a l'administration a un animal non-humain, utilisations de celle-ci et methodes associees
BR112013017311A2 (pt) 2011-01-07 2016-10-04 Revance Therapeutics Inc métodos e estojos para aplicação tópica, remoção e inativação de composições de toxina terapêuticas ou cosméticas
KR20230007537A (ko) 2011-01-24 2023-01-12 안테리오스, 인코퍼레이티드 나노입자 조성물, 이의 제형, 및 그의 용도
EP2675474B1 (en) 2011-02-15 2019-01-16 Vaxiion Therapeutics, LLC Therapeutic compositions and methods for antibody and fc-containing targeting molecule-based targeted delivery of bioactive molecules by bacterial minicells
CA2827956C (en) 2011-02-23 2019-05-07 Ams Research Corporation Drug releasing pelvic treatment system and method
US20120222979A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Glassy compositions
KR101978527B1 (ko) * 2011-03-10 2019-09-03 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 펩티드 약물의 비경구 주입을 위한 안정한 제형
SG10202013124XA (en) 2011-03-31 2021-02-25 Medy Tox Inc Lyophilized preparation of botulinum toxin
RU2013148525A (ru) 2011-03-31 2015-05-10 Нестек С.А. Питательные композиции для увеличения уровней аргинина и способы их применения
EP2694594A4 (en) 2011-04-07 2015-11-11 Virdia Ltd METHODS AND PRODUCTS FOR LIGNOCELLULOSE CONVERSION
PH12013501877A1 (en) 2011-04-12 2019-10-07 Nestec Sa Nutritional compositions including branched chain fatty acids and methods of using same
WO2012143405A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Nestec S.A. Nutritional compositions having alpha-hica and alpha-ketoglutarate
SG194875A1 (en) 2011-05-08 2013-12-30 Legochem Biosciences Inc Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
US20130309273A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Kimberly Hassett Thermostable Vaccine Compositions and Methods of Preparing Same
KR102374576B1 (ko) 2011-05-17 2022-03-15 솔리제닉스, 인크. 열안정성 백신 조성물 및 그의 제조방법
KR20140043438A (ko) 2011-06-17 2014-04-09 할로자임, 아이엔씨 히알루로난 분해 효소의 안정한 제형
US8586020B2 (en) 2011-06-30 2013-11-19 Korea Institute Of Science And Technology Poly(organophosphazene) composition for biomaterials
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20130053792A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Ablative Solutions, Inc. Expandable catheter system for vessel wall injection and muscle and nerve fiber ablation
KR20130022923A (ko) 2011-08-26 2013-03-07 삼성전자주식회사 가상 시점 합성 예측을 이용한 부호화/복호화 장치 및 부호화/복호화 방법
WO2013063277A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
KR20150000461A (ko) 2011-10-27 2015-01-02 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
WO2013071138A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Sio2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS
CA2858636C (en) 2011-12-15 2022-01-18 Nestec S.A. Cohesive thin liquids to promote safe swallowing in dysphagic patients
AU2012351533B2 (en) 2011-12-15 2016-09-22 Société des Produits Nestlé S.A. Extensional viscosity to promote safe swallowing of food boluses
CA2861919C (en) 2011-12-30 2019-04-02 Halozyme, Inc. Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
BR112014026149A2 (pt) 2012-04-26 2017-07-18 Adisseo France Sas método para a preparação de 2,4-ácido dihidroxibutírico (2,4-dhb) e microrganismo.
ES2996347T3 (en) 2012-06-29 2025-02-12 Cytosorbents Corp Biocompatible sorbent
CA2878638C (en) 2012-07-03 2021-06-01 Sio2 Medical Products, Inc. Siox barrier for pharmaceutical package and coating process
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
AU2013285355A1 (en) 2012-07-06 2015-01-29 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
DK2879523T3 (da) 2012-07-31 2017-01-16 Nestec Sa Ernæringssammensætning til fremme af muskuloskeletalt helbred hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (ibd)
PL3591057T3 (pl) 2012-08-05 2023-10-02 Absci Corporation Indukowalny układ do koekspresji
WO2015020982A2 (en) 2013-08-04 2015-02-12 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10980865B2 (en) 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10894062B2 (en) 2012-08-10 2021-01-19 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
FR2996855B1 (fr) 2012-10-16 2016-11-11 Lesaffre & Cie Souches de levures pour la production de biomasse sur un substrat comprenant un sucre en c5, leurs procedes d'obtention et utilisations de la biomasse produite
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
GB201219602D0 (en) 2012-10-31 2012-12-12 Syntaxin Ltd Recombinant clostridium botulinum neurotoxins
JP6156954B2 (ja) 2012-11-21 2017-07-05 イプセン バイオイノベーション リミテッド タンパク分解性にプロセシングされたポリペプチドの製造方法
CA2896795A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Thomas Julius Borody Compositions for the restoration of a fecal microbiota and methods for making and using them
SI2939025T1 (sl) 2012-12-28 2018-09-28 Cellestis Limited Preizkus celično posredovanega imunskega odziva
CN114847358A (zh) 2013-01-11 2022-08-05 非凡食品有限公司 包含凝聚物的非乳制干酪仿品
US9956287B2 (en) 2013-02-06 2018-05-01 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US9650608B2 (en) 2013-02-22 2017-05-16 Medivet America, Llc Activating adipose-derived stem cells for transplantation
US9662450B2 (en) 2013-03-01 2017-05-30 Sio2 Medical Products, Inc. Plasma or CVD pre-treatment for lubricated pharmaceutical package, coating process and apparatus
US9937099B2 (en) 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
KR102167557B1 (ko) 2013-03-11 2020-10-20 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크. 코팅된 패키징
KR102637496B1 (ko) 2013-03-13 2024-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도
US9603799B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Htd Biosystems Inc. Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same
CN115957297A (zh) 2013-03-15 2023-04-14 节奏制药公司 药物组合物
WO2014149280A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Treatment of pets with sirtuin activators
CA2902828A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for treatment of pets
WO2014155249A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 Nestec S.A. Methods for enhancing muscle protein synthesis following concurrent training
WO2014165617A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Stc.Unm Mesoporous alum nanoparticles as universal platform for antigen adsorption, presentation, and delivery
JP2016515398A (ja) 2013-04-16 2016-05-30 ネステク ソシエテ アノニム 常温保存可能な発酵乳製品及びそれを製造する方法
RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2014-12-10 Бости Трейдинг Лтд Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
WO2014186754A2 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Board Of Regents The University Of Texas System Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof
CN103257233B (zh) 2013-05-31 2015-08-05 南京祥中生物科技有限公司 一种同时可视化检测多种抗生素、非法添加剂及生物毒素的生物芯片及方法
DK3016511T3 (da) 2013-07-02 2020-01-13 Austrianova Singapore Pte Ltd En fremgangsmåde til at frysetørre indkapslede celler, sammensætninger egnet til at fryse indkapslede celler og anvendelse af sådanne sammensætninger
WO2015023989A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Lallemand Hungary Liquidity Management Llc Methods for the improvement of product yield and production in a microorganism through glycerol recycling
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
CN103705913A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 柳州市工人医院 A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用
CN106062176A (zh) 2014-01-02 2016-10-26 特雷里斯公司 用于在氢营养微生物中生物制备氨基酸的组合物和方法
US10260111B1 (en) 2014-01-20 2019-04-16 Brett Eric Etchebarne Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample
EA201691534A1 (ru) 2014-01-29 2016-12-30 Вайоми Байосайенсиз Пвт. Лтд. Лечение устойчивых угрей
DK3102184T3 (da) 2014-02-06 2019-05-06 Xeris Pharmaceuticals Inc Stabile formuleringer af peptider og fremgangsmåder til fremstilling
RU2673341C2 (ru) 2014-02-14 2018-11-26 Везаль Фарма Са Применение композиций, содержащих bifidobacterium animalis ssp. lactis lmg p-28149
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9389162B2 (en) 2014-04-10 2016-07-12 City University Of Hong Kong Detection of analyte using coffee-ring effect
SI3129406T1 (sl) 2014-04-11 2019-04-30 Medimmune, Llc Konjugirane spojine, ki vsebujejo cisteinsko konstruirana protitelesa
CA2945951A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Industrial Microbes, Inc. Synthetic methanotrophic microorganisms
GB201407525D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins
AU2015253045B2 (en) * 2014-04-30 2020-07-16 Allergan, Inc. Formulations of biologics for intravesical instillation
WO2015184327A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Braskem S.A. Modified microorganisms comprising an optimized system for oligosaccharide utilization and methods of using same
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
EP3171933B1 (en) 2014-07-23 2024-08-14 Landy Toth Precision chemical ablation and treatment of tissues
CA2957790A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
WO2016029146A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
US10729896B2 (en) 2014-09-23 2020-08-04 Avidas Pharmaceuticals Llc Delivery and induction of therapeutic agents and uses thereof
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
BR102014028009B1 (pt) 2014-11-10 2023-04-18 Universidade Federal De Pelotas Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos
GB201421013D0 (en) 2014-11-26 2015-01-07 Turzi Antoine New standardizations & medical devices for the preparation of platelet rich plasma (PRP) or bone marrow centrate (BMC)
AU2015358378A1 (en) 2014-12-03 2017-06-29 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
WO2016092365A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 JJSK R&D Pte Ltd Carrier molecule compositions and related methods
US10568952B2 (en) 2014-12-26 2020-02-25 Atterx Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for growth, storage, and use of bacterial preparations for wound and surface treatments
US11040022B2 (en) 2015-02-05 2021-06-22 William H. Cross, III Compositions and methods for pain relief
BR112017019349A2 (pt) 2015-03-11 2018-06-05 Melinta Therapeutics Inc compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos
SG10202101108RA (en) 2015-03-13 2021-03-30 Evolve Biosystems Inc Compositions that metabolize or sequester free sugar monomers and uses thereof
AU2016235388B2 (en) 2015-03-20 2022-02-03 Children's National Medical Center Generating virus or other antigen-specific T cells from a naive T cell population
CN114099793A (zh) 2015-04-10 2022-03-01 哈佛学院院长等 免疫细胞捕获装置及其制备和使用方法
AU2016253011A1 (en) 2015-04-23 2017-10-19 Kaleido Biosciences, Inc. Microbiome regulators and related uses thereof
US20190381160A1 (en) 2015-05-26 2019-12-19 Advaxis, Inc. Personalized delivery vector-based immunotherapy and uses thereof
US9975914B2 (en) 2015-08-11 2018-05-22 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial preparation and uses thereof
EP3337490A4 (en) 2015-08-20 2019-07-24 Genomatica, Inc. COMPOSITIONS AND MULTIPLEX SYSTEMS FOR COUPLED CELL-FREE TRANSCRIPTION TRANSLATION AND PROTEIN SYNTHESIS AND METHOD FOR USE THEREOF
WO2017051254A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates
EP3359085A4 (en) 2015-10-12 2019-09-18 Toth, Landy CONTROLLED AND PRECISE TREATMENT OF HEARTWOVEN
CN117244076A (zh) 2015-11-25 2023-12-19 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
EP3380126A4 (en) 2015-11-25 2019-07-24 LegoChem Biosciences, Inc. ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATES WITH BRANCHED LINKERS AND ASSOCIATED METHODS
AU2016359234B2 (en) 2015-11-25 2022-09-08 Ligachem Biosciences Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
CN105363018B (zh) 2015-12-02 2019-08-30 南京碧迪可医药科技有限公司 一种硫肽环素的新用途
US10795976B2 (en) 2016-01-11 2020-10-06 Siemens Aktiengesellschaft Program randomization for cyber-attack resilient control in programmable logic controllers
CN109072280B (zh) 2016-01-21 2022-10-14 赛录科试诊断公司 用于快速抗微生物剂敏感性测试的方法
US20170209553A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Transderm, Inc. Delivery of botulinum with microneedle arrays
CN109526227A (zh) 2016-01-25 2019-03-26 生物辐射欧洲有限公司 数字微生物学
US11771752B2 (en) 2016-03-09 2023-10-03 Prime Bio, Inc. Composition for oral or nasal delivery of tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine alone or in combination using neurotoxin associated proteins
CN109640649A (zh) 2016-03-16 2019-04-16 斯波根生物技术公司 使用游离酶和过表达酶的微生物促进植物健康的方法
US20170347664A1 (en) 2016-03-16 2017-12-07 Spogen Biotech Inc. Fusion proteins, recombinant bacteria, and exosporium fragments for animal health and aquaculture
WO2017179775A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
JP2019513799A (ja) 2016-04-12 2019-05-30 イラストリス ファーマシューティカルズ、インク． 化合物の局所適用を目的とした組成物
WO2017189614A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 uBiome, Inc. Method and system for characterizing skin related conditions
DK3679946T3 (da) 2016-05-27 2022-02-07 Ipsen Biopharm Ltd Flydende neurotoksinformulering stabiliseret med tryptophan eller tyrosin
WO2017210700A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
TWI737742B (zh) 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
WO2018007565A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Metabolic Explorer Method for the fermentative production of methionine or its hydroxy analog form by microorganisms comprising genes coding sugar phosphotransferase system (pts)
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
WO2018038585A1 (ko) 2016-08-26 2018-03-01 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
US10925837B2 (en) 2016-08-26 2021-02-23 Akina, Inc. Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
US11554108B2 (en) 2016-08-29 2023-01-17 Xeropedix, Inc. Methods and compositions for treating cutaneous fungal infections
SI3432916T1 (sl) 2016-09-13 2020-01-31 Allergan, Inc. Stabilizirani ne-protein klostridijski toksin sestavki
KR102463881B1 (ko) 2016-10-04 2022-11-07 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법
JP2020500089A (ja) 2016-10-26 2020-01-09 オキシ ソリューションズ アーエス 調合物
WO2018083692A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Tamar Levin Novel methods for modulating protein expression in microorganisms
NZ752394A (en) 2016-11-14 2021-07-30 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
US20180147357A1 (en) 2016-11-29 2018-05-31 Amir Marashi Delivery method for preparation and administration of pharmaceutical compositions
US11040090B2 (en) 2016-12-08 2021-06-22 Prime Bio, Inc Botulinum neurotoxin compositions
EP3768851A4 (en) 2016-12-15 2022-03-09 Psomagen, Inc. METHOD AND SYSTEM FOR CHARACTERIZING DIET-RELATED CONDITIONS
US20190321355A1 (en) 2016-12-15 2019-10-24 Sharon Anavi-Goffer Treatment of mental, movement and behavioral disorders
US20190343139A1 (en) 2016-12-27 2019-11-14 IMB Inc. Processing human milk for generating compositions of fortified human milk products
CN108322936B (zh) 2017-01-16 2023-06-02 中兴通讯股份有限公司 数据重传的方法及装置
WO2018136425A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 White Dog Labs, Inc. Proteinic biomass preparation comprising a non-native organism of the clostridia class
WO2018136617A2 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
KR101776659B1 (ko) 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
US11642319B2 (en) 2017-03-24 2023-05-09 The Regents Of The University Of Colorado Targeted nanogels for urinary bladder therapies
US20200056145A1 (en) 2017-04-17 2020-02-20 The Regents Of The University Of California Engineered commensal bacteria and methods of use
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
ES2963821T3 (es) 2017-05-11 2024-04-02 Immundiagnostik Ag Procedimiento y kit de prueba para la determinación cuantitativa de biomarcadores en muestras fecales
EP3632450A4 (en) 2017-05-24 2021-03-17 ATGC Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF A DISEASE CAUSING FOOT PAIN CONSISTING OF BOTULIC TOXIN AND HYALURONIC ACID AND METHOD OF TREATMENT OF FOOT PAIN USING THE SAME
RU2019143639A (ru) 2017-05-31 2021-06-30 Аллерган, Инк. Ботулинический нейротоксин для лечения расстройств, связанных с гиперактивностью меланоцитов и/или избытком меланина
FR3067928B1 (fr) 2017-06-23 2020-02-28 Fondation Mediterranee Infection Procede de conservation d'un echantillon de bacteries
EP3644971A4 (en) 2017-06-26 2021-03-31 Bonti, Inc. CLOSTRIDIAL NEUROTOXIN FORMULATIONS AND USE
AR112328A1 (es) 2017-07-05 2019-10-16 Evelo Biosciences Inc Composiciones y métodos para tratamiento de cáncer usando bifidobacterium animalis ssp. lactis
AU2018318756B2 (en) 2017-08-14 2021-12-02 Macrogen Inc. Disease-associated microbiome characterization process
EP3675900A4 (en) 2017-08-28 2021-05-05 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
WO2019046529A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Aobiome Llc MICROORGANISMS OXIDIZING AMMONIA FOR THE TREATMENT OF ERY FESSIER, ATHLETE'S FOOT, CONTACT DERMATITIS, PERSPIRATION AND BODY ODORS
WO2019051204A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SYNERGISTIC COMBINATION OF IL4, INTERFERON GAMMA AND INTERFERON ALPHA RECEPTOR AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER
AU2018330322A1 (en) 2017-09-08 2020-03-19 Evelo Biosciences, Inc. Bacterial extracellular vesicles
CA3075270A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from prevotella
BR112020005814A2 (pt) 2017-10-03 2020-09-24 Crititech, Inc. administração local de partículas antineoplásicas em combinação com administração sistêmica de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de câncer
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
WO2019075452A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Evelo Biosciences, Inc. IDENTIFICATION OF BACTERIA FOR CANCER THERAPY
CA3082696A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Extremochem, Lda. Neutral glycosylated amides and dianionic glucuronidated acids as stabilizers for biological molecules
WO2019099482A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using a blautia strain
WO2019104136A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
WO2019104135A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
WO2019118393A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration
CN108205008B (zh) 2017-12-28 2020-04-21 深圳大学 一种基于有机光电化学晶体管的毒素传感器及其制备方法
JP2021509344A (ja) 2018-01-07 2021-03-25 アミール，アブラハム 皮膚増強のための高装填マイクロニードル及び組成物
WO2019147799A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Omnigen Research, Llc Bacillus combination for administration to animals
WO2019152667A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating immune disorders using lachnospiraceae bacteria
WO2019157003A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and immune disorders using veillonella bacteria
JP2021515088A (ja) 2018-02-06 2021-06-17 レゲン ラブ エスエー 架橋ヒアルロン酸及びｐｒｐ／ｂｍｃとの組み合わせ
KR102063475B1 (ko) 2018-02-22 2020-01-09 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
WO2019166514A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 C-Lecta Gmbh Enzymatic in-situ fortification of food with functional carbohydrates
WO2019178055A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from burkholderia
US20210015844A1 (en) 2018-03-14 2021-01-21 Beacon Medcare (Hk) Limited Composition for purification of biofluids
WO2019178494A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using tyzzerella nexilis
WO2019178487A2 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using klebsiella quasipneumoniae subsp. similipneumoniae
WO2019178490A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using klebsiella oxytoca
CN121421943A (zh) 2018-03-15 2026-01-30 艾得佩索拉公司 凝胶形成性多肽
US20190321427A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 G&S Laboratories, Inc. Compositions to Treat Anal Fissures
AU2019263941A1 (en) 2018-05-03 2020-11-12 Crigasseni Ag Probiotic bacterial strains producing antimicrobial proteins and compositions comprising these for use in the treatment of diarrheal and other microbial diseases
WO2019226599A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Alkalidx, Inc. Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects
US11464858B2 (en) 2018-06-23 2022-10-11 University Of Wyoming Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy
JP2022500426A (ja) 2018-09-13 2022-01-04 アラーガン、インコーポレイテッドAllergan, Incorporated クロストリジウム毒素−ヒアルロン酸組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL265109A (sr) 2019-04-30
US12409211B2 (en) 2025-09-09
IL324882A (en) 2026-01-01
CN109803673A (zh) 2019-05-24
KR20220132013A (ko) 2022-09-29
US12171816B2 (en) 2024-12-24
RS59600B1 (sr) 2020-01-31
RU2019110912A (ru) 2020-10-15
ES2755816T5 (es) 2022-10-24
WO2018053004A3 (en) 2018-04-26
PL3436054T5 (pl) 2023-01-30
US20230355723A1 (en) 2023-11-09
EP3432916A1 (en) 2019-01-30
BR112019004935A2 (pt) 2019-06-04
SMT201900625T1 (it) 2020-01-14
JP7217700B2 (ja) 2023-02-03
US10369190B2 (en) 2019-08-06
EP3436054A2 (en) 2019-02-06
EP3432916B1 (en) 2019-08-14
JP2019526611A (ja) 2019-09-19
CO2019003630A2 (es) 2019-06-28
US20230173041A1 (en) 2023-06-08
JP2019526609A (ja) 2019-09-19
HUE046290T2 (hu) 2020-02-28
IL308091B1 (en) 2026-01-01
DK3436054T3 (da) 2019-11-11
CL2019000586A1 (es) 2019-07-26
CY1122263T1 (el) 2020-11-25
AU2017326253B2 (en) 2021-10-21
CN109803672A (zh) 2019-05-24
TWI773686B (zh) 2022-08-11
AU2021282546B2 (en) 2025-03-20
CY1122276T1 (el) 2020-11-25
KR20250038828A (ko) 2025-03-19
EP3436054B2 (en) 2022-07-27
ES2755816T3 (es) 2020-04-23
CN117959415A (zh) 2024-05-03
RU2762607C2 (ru) 2021-12-21
SI3436054T2 (sl) 2022-09-30
AU2017326253A1 (en) 2019-04-11
EP3626259A1 (en) 2020-03-25
KR102444230B1 (ko) 2022-09-19
JP2022179500A (ja) 2022-12-02
US20230355724A1 (en) 2023-11-09
KR102558892B1 (ko) 2023-07-21
SI3432916T1 (sl) 2020-01-31
JP2025121944A (ja) 2025-08-20
US20240299509A1 (en) 2024-09-12
MX2019002835A (es) 2019-09-04
WO2018053021A1 (en) 2018-03-22
KR20240023684A (ko) 2024-02-22
RU2019110912A3 (sr) 2020-11-30
TW202247855A (zh) 2022-12-16
AU2017327369A1 (en) 2019-05-02
LT3436054T (lt) 2019-11-25
US20180071361A1 (en) 2018-03-15
US20190247476A1 (en) 2019-08-15
DK3432916T3 (da) 2019-11-11
IL308091A (en) 2023-12-01
IL265109B2 (en) 2024-05-01
SA519401298B1 (ar) 2021-12-21
MX2023004911A (es) 2023-05-16
AU2025204621A1 (en) 2025-07-10
KR20230004945A (ko) 2023-01-06
HRP20191966T4 (hr) 2022-09-16
AU2021282546A1 (en) 2022-01-06
DK3436054T4 (da) 2022-08-29
PT3436054T (pt) 2019-11-19
RU2019110875A3 (sr) 2021-01-12
US20210369821A1 (en) 2021-12-02
PL3436054T3 (pl) 2020-06-15
PL3432916T3 (pl) 2020-04-30
US10973890B2 (en) 2021-04-13
KR20190053884A (ko) 2019-05-20
RU2019110875A (ru) 2020-10-15
PH12019500501A1 (en) 2019-05-27
TW201822786A (zh) 2018-07-01
HRP20191966T1 (hr) 2020-01-24
KR102480965B1 (ko) 2022-12-26
EP3436054B1 (en) 2019-08-14
BR112019004929A2 (pt) 2019-06-04
PT3432916T (pt) 2019-11-20
CA3036095A1 (en) 2018-03-22
US20190351034A1 (en) 2019-11-21
HUE046449T2 (hu) 2020-03-30
ES2755815T3 (es) 2020-04-23
JP7675053B2 (ja) 2025-05-12
IL265109B1 (en) 2024-01-01
CA3035473A1 (en) 2018-03-22
KR20190053214A (ko) 2019-05-17
EP3639848A2 (en) 2020-04-22
US20210290739A1 (en) 2021-09-23
SI3436054T1 (sl) 2020-01-31
KR102635959B1 (ko) 2024-02-14
US20240252604A1 (en) 2024-08-01
US12144847B2 (en) 2024-11-19
WO2018053004A2 (en) 2018-03-22
EP3639848A3 (en) 2020-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021282546B2 (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40026309A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
NZ792036A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40003855A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40003855B (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40009378A (en) Non-protein clostridial toxin compositions