[go: up one dir, main page]

RS59532B1 - Postupak dobijanja ingenol-3-angelata - Google Patents

Postupak dobijanja ingenol-3-angelata

Info

Publication number
RS59532B1
RS59532B1 RS20191401A RSP20191401A RS59532B1 RS 59532 B1 RS59532 B1 RS 59532B1 RS 20191401 A RS20191401 A RS 20191401A RS P20191401 A RSP20191401 A RS P20191401A RS 59532 B1 RS59532 B1 RS 59532B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ingenol
compound
acid
iii
ether
Prior art date
Application number
RS20191401A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Högberg
Gunnar Grue-Sørensen
Xifu Liang
Anne Marie Horneman
Anders Klarskov Petersen
Original Assignee
Leo Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44503402&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59532(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Leo Laboratories Ltd filed Critical Leo Laboratories Ltd
Publication of RS59532B1 publication Critical patent/RS59532B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/88—Hydrazones having also the other nitrogen atom doubly-bound to a carbon atom, e.g. azines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/567—Preparation of carboxylic acid anhydrides by reactions not involving carboxylic acid anhydride groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/297—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje ingenol-3-angelata (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa-[e]ciklodecen-6-il estra (2-metil-2(Z)-butenske kiseline; PEP005, ingenol mebutata) iz ingenola. Prikazani opis dalje obezbeđuje nove intermedijere i postupke za sintezu intermedijera korisnih za proizvodnju ingenol-3-angelata.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Ingenol-3-angelat (PEP005, ingenol mebutat) je aktivator protein kinaze V u fazi III kliničkih ispitivanja za lečenje aktinične keratoze. Ovaj potencijalni lek je takođe u fazi II ispitivanja za kancer kože koji nije melanom [Ogbourne, S. M.; Anti-cancer Drugs, (2007), 18, 357-62].
[0003] Jedinjenje ingenol-3-angelat (PEP005) [Sayed, M.D. et.al.; Experienta, (1980), 36, 1206-1207] može biti izolovan iz različitih vrsta Euphorbia, i posebno iz Euphorbia peplus [Hohmann, J. et. al; Planta Med., (2000), 66, 291-294] i Euphorbia drummondii ekstrakcijom praćenom sa hromatografijom kao što je opisano u US 7449492. Prema ovom postupku, ekstrakcija 17 kg sveže Euphorbia peplus daje 7 g sirovog ulja, koje je zatim mora biti prečišćeno sa HPLC-om da bi se dobio čist ingenol-3-angelat. Postupak prečišćavanja nije pogodan za proizvodnju na industriskog skali , jer hlorfil, koji bi drugačije zajedno migrirao sa ingenol-3-angelata, mora biti uklonjen iz ekstrakta pre krajnjeg koraka prečišćavanja. Prema tome, prinos ingenol-3-angelata ekstrakcijom iz Euphorbia peplus i naknadnom hromatografijom je ekstremno nizak. Prema tome, bio bi poželjan alternativni postupak za proizvodnju ingenol-3-angelata koji je takođe poželjan za industrijsku proizvodnju. Ingenol je prirodni proizvod koji je lako ekstrahovati iz lako dostupnih semena Euphorbia lathyris [Appendino, G. et. al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79]. Kao deo ekstrakcionog postupka različitih prisutnih estara su hidrolize i prema tome količina izolovanog ingenola je povećana, čineći ingenol dostupnijim nego ingenol-3-angelat [Appendino, G. et. al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79; Girin, M.A. et. al., J. Chromatogr., (1993), 637, 206-208].
[0004] Ingenol ili estri ingenola mogu se takođe naći u drugim vrstama Euphorbia, na primer ingenol ili estri ingenola su takođe bili nađeni u E. acrurensis, E. antiquorum, E. biglandulosa, E. canariensis, E. cooperi, E. cotinifolia, E. deightonii, E. desmondi, E. drupifera, E. ebracteolata, E. esula, E. helioscopia, E. hermentiana, E. iberica, E. ingens, E. jolkini, E. kamerunica, E. kansui, E. leuconeura, E. matabelensis, E. megalantha, E. millii, E. myrsinites, E. nematocypha, E. nubica, E. palustris, E. peplus, E. petiolata, E.
pilosa, E. quadrialata, E. quinquecostata, E. resinifera, E. royleana, E. seguieriana, E. serrata, E. sieboldiana, E. tirucalli, E. triangularis, E. trigona.
Pored toga, ingenol je komercijalno dostupan, na primer iz LC Laboratories, 165 New Boston Street, Woburn, MA 01801, USA. Ingenol je ranije korišćen kao polazna tačka za polusintetička dobijanja ingenol-3-estara [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756] i derivata ingenol-3-estara [Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413; Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878]. Međutim, nije opisano dobijanje derivata ingenol-3-angelata i ingenol3-angelata iz ingenola. Dobijanje estara angelata nije direktno, jer angelinska kiselina i angelatni estar su skloni izomerizaciji dvostruke veze da bi se obrazovao tiglatni estar, oba sa ili bez prisustva baze [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. Pored toga, ingenol derivati je poznato da se raspadaju u prisustvu kiseline [Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413]. Takođe, ingenol-3estri se lako premeštaju da bi se dobili ingenol-5-estri i ingenol-20-estri. Ovo je naročito slučaj za estre karboksilnih kiselina kratkog lanca [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]. Postupak prečišćavanja ranije opisan za prečišćavanje ingenol-3-estra da bi se izbegli sporedni proizvodi premeštanja [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756] nije pogodan za dobijanje ingenol-3-angelata na industrijskoj skali.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi prilagodljiv postupak za sintezu ingenol-3-angelata (PEP005) polazeći od ingenola.
Prikazani pronalazak obezbeđuje nove postupke za proizvodnju ingenol-3-angelata iz ingenola. Prikazni opis se dalje daje nove intermedijere za dobijanje ingenol-3-angelata.
[0006] Pronalazak se odnosi na postupke dobijanja ingenol-3-angelata (I) iz ingenola (II).
[0007] Određenije, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II)
koji obuhvata korake:
(a) reagovanje jedne ili obe hidroksilne grupe u položajima 5 i 20 ingenola sa pogodnim hidroksilnim zaštitnim grupama, istim ili različitim, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (III) ili (IV), tj. zaštitu jedne ili obe hidroksilne grupe u položajima 5 i 20 ingenola sa zaštitnim grupama da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (III) ili (IV)
gde R1predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu, ili R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu, ili gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitnu grupu
(b) esterifikovanje jedinjenja (III) ili (IV) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (V) ili (VI), tj. esterifikovanje hidroksilne grupe u položaju 3- jedinjenja (III) ili (IV) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (V) ili (VI)
korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa:
(i) metil angelatom,
(ii) angeloil hloridom u prisustvu baze, u pogodnom rastvaraču,
(iii) anhidridom angelinske kiseline, ili
(iv) mešovitim anhidridom angelinske kiseline;
gde R1, R2i D su kao što je gore opisano, i
(c) uklanjanje hidroksilnih zaštitnih grupa R1, ili R1i R2, ili D iz jedinjenja (V) ili (VI) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0008] U još jednom aspetu, opis se odnosi na postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estara) 2-metil-2(Z)-butenske kiseline (I) iz ingenola (II)
koji obuhvata:
(d) estarifikaciju ingenola (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (VII)
gde R3predstavlja vodonik ili angeloil, tj. esterifikovanje 3- i 20-hidroksilne grupe i opciono estarifikaciju 5-hidroksilne grupe ingenola (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) i
(e) cepanje angelatnog estra(ara) u položaju 20 ili u položaju 5 i 20 jedinjenja (VII) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0009] U još jednom aspektu, opis se odnosi na postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II)
koji obuhvata korake:
(f) selektivne estarifikacije 3-hidroksilne grupe jedinjenja (II) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0010] U još jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje opšte strukture (V) gde R1predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu za hidroksil i R2predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu za hidroksil;
pod uslovom da oba R1i R2ne predstavljaju vodonik:
i uz uslov da R1i R2ne predstavljaju acetil;
i uz uslov da R1i R2ne predstavljaju 2-[(2-aminobenzoil)amino]benzoil;
i uz uslov da R1ne predstavlja dekanoil;
i uz uslov da R1ne predstavlja 3-fenil-2-propenoil.
[0011] U još jednom aspektu opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (VI) gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitnu grupu; uz uslov da D ne predstavlja izopropiliden.
[0012] U još jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje opšte formule III, gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik ili etar, acetal, ketal, sililetar, ili sulfenat koji potiču od zaštitne grupe za hidroksil; uz uslov da oba R1i R2ne predstavljaju vodonik;
uz uslov da R1ne predstavlja trifenilmetil;
i uz uslov da R1ne predstavlja t-butildimetilsilil.
[0013] U još jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje opšte formule IV
gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitnu grupu;
uz uslov da D ne predstavlja izopropiliden.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
[0014] Svi izrazi imaju značenja poznata stručnjaku iz ove oblasti.
[0015] Izraz "hidroksilna zaštitna grupa" treba da označava reagens koji je pogodan da pod odgovarajućim uslovima reaguje sa hidroksilnom grupom da bi se obrazovala hidroksilna zaštitna grupa.
[0016] Izraz " zaštitna grupa za hidroksil " treba da obuhvati bilo koju grupu koja obrazuje derivat hidroksilne grupe koji je stabilan u predviđenoj reakciji pri čemu pomenuta hidroksilna zaštitna grupa naknadno opciono selektivno može biti uklonjena. Pomenuti hidroksilni derivat može biti dobijen selektivnom reakcijom sa hidroksilnom zaštitnim sredstvom sa hidroksilnom grupom.
[0017] Izraz "hidroksilna zaštitna grupa " treba da ima ista značenja kao "zaština grupa za hidroksil ".
[0018] Etarski derivativi, kao što su alil etar, prenil etar, p-metoksibenzil etar, trifenilmetil etar, 2-trimetil-sililetil etar, terc-butil etar, cinamil etar, propargil etar, p-metoksifenil etar, benzil etar, 3,4-dimetoksi-benzil etar, 2,6-dimetoksibenzil etar, o-nitrobenzil etar, p-nitrobenzil etar, 4-(trimetilsililmetil)-benzil etar, 2-naftilmetil etar, difenilmetil etar, (4-metoksifenil)-fenilmetil etar, (4-fenil-fenil)-fenilmetil etar, p,p’-dinitrobenzhidril etar, 5-dibenzosuberil etar, tris(4-terc-butilfenil)metil etar, (α-naftil)-difenilmetil etar, p-metoksifenildifenilmetil etar, di(p-metoksifenil)fenilmetil etar, tri(pmetoksifenil)metil etar ili 9-(9-fenil)ksantenil etar su primeri hidroksilnih zaštitnih grupa.
[0019] Etarski derivati hidroksilnih zaštitnih grupa takođe uključuju alkoksialkiletare (acetale i ketale) kao što je 1-etoksietil etar, 1-metil-1-metoksietil etar, [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil etar, guaiakolmetil etar, 2-metoksietoksimetil etar, 2-(trimetilsilil)etoksimetil etar, tetrahidropiranil etar, tetrahidrofuranil etar, metoksimetil etar benziloksimetil etar, p-metoksibenziloksimetil etar, pnitrobenziloksimetil etar, o-nitrobenziloksimetil etar, (4-metoksifenoksi)metil etar, terc-butoksimetil etar, 4-penteniloksimetil etar, siloksimetil etar, 1-metoksicikloheksil etar, 4-metoksitetrahidropiranil etar, 1-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il etar, 1-(2-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-4-il etar, 1-(4-hlorofenil)-4-metoksipiperidin-4-il etar ili 1-metil-1-benziloksietil etar.
[0020] Etarski derivati hidroksilnih zaštitinih grupa takođe uključuju tioacetale i tio ketale kao što je tetrahidrotiopiranil etar, 4-metoksitetrahidrotiopiranil etar, tetrahidrotiofuranil etar ili 1,3-benzoditiolan-2-il etar.
[0021] Hidroksilne zaštitne grupe takođe uključuju sililne etarske derivate, kao što su trimetilsilil etar, trietilsilil etar, triizopropilsilil etar, terc-butildimetilsilil etar, dimetilizopropilsilil etar, dietilizopropilsilil etar, difenilmetilsilil etar, trifenilsilil etar, dimetilheksilsilil etar, 2-norbornildimetilsilil etar, tercbutildifenilsilil etar, (2-hidroksistiril)dimetilsilil etar, (2-hidroksistiril)diizopropilsilil etar, tercbutilmetoksifenilsilil etar ili terc-butoksidifenilsilil etar.
[0022] Hidroksilne zaštitne grupe takođe uključuju estre hidroksilnih grupa kao što su acetatni estar, hloroacetatni estar, trifluoroacetatni estar, fenoksiacetatni estar, formijatni estar, benzoilformijatni estar, dihloroacetatni estar, trihloroacetatni estar, metoksiacetatni estar, p-hlorofenoksiacetatni estar, fenilacetatni estar, 3-fenilpropionatni estar, 4-pentenoatni estar, 4-oksopentanoatni estar, pivaloatni estar, krotonatni estar, 4-metoksikrotonatni estar, angelatni estar, benzoatni estar ili p-fenilbenzoatni estar.
[0023] Hidroksilne zaštitne grupe takođe obuhvataju karbonate hidroksilnih grupa kao što su metoksimetil karbonat, 9-fluorenilmetil karbonat, metil karbonat, etil karbonat, 2,2,2-trihloroetil karbonat, 2-(trimetilsilil)etil karbonat, vinil karbonat, alil karbonat ili p-nitrofenil karbonat.
[0024] Hidroksilne zaštitne grupe takođe obuhvataju sulfenate hidroksilnih grupa kao što su 2,4-dinitrofenilsulfenat.
[0025] Dihidroksilna zaštitna grupa je bilo koja grupa koja obrazuje derivate diola koji je stabilan u predviđenoj reakciji gde pomenuta dihidroksilna zaštitna grupa je naknadno opciono može biti selektivno uklonjena. Pomenuti dihidroksilni derivat može biti dobijen selektivnom reakcijom dihidroksilnog zaštitnog sredstva sa diolom.
[0026] Derivati ketala, kao što je izopropiliden ketal (acetonid), ciklopentiliden ketal, cikloheksiliden ketal, cikloheptiliden ketal, benzofenon ketal, 1-terc-butiletiliden ketal ili 1-feniletiliden ketal, 3-pentiliden ketal, 2,4-dimetil-3-pentiliden ketal, 2,6-dimetil-4-heptiliden ketal, 3,3-dimetil-2-butiliden ketal; i acetal derivati kao što su benziliden acetal, 2,4-dimetoksibenziliden acetal, 4-nitrobenziliden acetal, 2,4,6-trimetilbenziliden acetal, 2,2-dimetil-1-propiliden acetal, metilen acetal, etiliden acetal, p-metoksibenziliden acetal, terc-butilmetiliden acetal, 3-(benziloksi)propiliden acetal, akrolein acetal, 2-nitrobenziliden acetal, mezitilen acetal ili 2-naftaldehid acetal, su primeri dihidroksilnih zaštitnih grupa.
[0027] Druge dihidroksilne zaštitne grupe obuhvataju ciklične orto estre ili orto estre, kao što su metoksimetilen acetal, etoksimetilen acetal, 2-oksaciklopentiliden orto estar ili izopropoksimetilen acetal.
[0028] Druge dihidroksilne zaštitne grupe uključuju bisacetalne derivate kao što su butan 2,3-bisacetal ili cikloheksan-1,2-diacetal; ili dispiroketale kao što je oktahidro-[2,2’]-bipiranil ketal.
[0029] Druge dihidroksilne zaštitne grupe uključuju silil derivate kao što su di-terc-butilsililen, dialkilsililen, 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisiloksaniliden), 1,1,3,3-tetra-terc-butoksidisiloksaniliden, metilen-bis-(diizopropilsilanoksaniliden, ili 1,1,4,4-tetrafenil-1,4-disilaniliden derivate.
[0030] Dihidroksilne zaštitne grupe takođe uključuju ciklične karbonate.
[0031] Druge dihidroksilne zaštitne grupe uključuju ciklične boronate kao što je fenil boronat, metil boronat ili etil boronat.
[0032] Hidroksilne zaštitne grupe i dihidroksilne zaštitne grupe takođe uključuju zaštitne grupe na čvrstom nosaču. Reagensi na čvrstom nosaču za unošenje zaštitnih grupa sa čvrste faze nosača mogu uključivati na primer 2-hlorotritil hlorid vezan za polimer za unošenje tritil zaštitne grupe na čvrstom nosaču, ili acetilpolistirensku smolu ili smolu na bazi 4-(4-hidroksifenil)butan-2-ona za dobijanje ketalnih zaštitnih grupa na čvrstom nosaču.
[0033] Neograničavajući primeri zaštitnih grupa i dihidroksilnih zaštitnih grupa svi uključeni u obim ovog pronalaska, mogu se na primer naći u "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, page 16-366, i u P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003.
[0034] Angelinska kiselina je 2-metil-2(Z)-butenska kiselina.
[0035] Tiglinska kislina kiselina je 2-metil-2(E)-butenska kiselina.
[0036] Izraz "alkil" treba da ukaže na radikal dobijen kada je jedan atom vodonika uklonjen od ugljovodonika. Pomenuti alkil sadrži 1-20, poželjno 1-12, kao što je 1-6 ugljenikovih atoma. Izraz uključuje podklase normalnih alkila (n-alkila), sekundarnih ili tercijarnih alkila, kao što su metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil i izopentil.
[0037] Izraz "alkenil" treba da ukaže na radikal dobijen kada se vodonikov atom ukloni iz ugljovodonika koji sadrži bar jednu C=C dvostruku vezu. Pomenuti alkenil sadrži 3-12, poželjno 3-6 ugljenikovih atoma, npr. alil.
[0038] Izraz alkil halogenid treba da ukaže na molekul opšte formule R-X, gde R je opciono supstituisana alkil grupa kako je gore definisano, i X je bilo koji supstituent halogena kao što je hloro, bromo ili jodo.
[0039] Izraz alkenil halogenid treba da ukaže na molekul opšte formule R-X, gde R je opciono supstituisana alkenil grupa kako je gore definisano, i X je bilo koji halogeni supstituent kao što je hloro, bromo ili jodo. Izraz "alkoksi" uma nameru da ukaže na radikal fomrule -OR’, gde R’ je alkil kao što je gore pokazano, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, butoksi, itd.
[0040] Izraz "alkoksialkil" treba da ukaže na alkil radikal kako je gore definisano, koji je supstituisan sa alkoksi radikalom kako je gore definisano, tj. R’-O-R’-, gde svaki R’ je alkil isti ili različit, kako je navedeno gore, npr. metoksimetil, etoksimetil.
[0041] Izraz "alkoksialkil halogenid" treba da ukaže na molekul opšte formule R’-O-R’-X gde je svaki R’ alkil, isti ili različit, kao što je gore navedeno, i X je bilo koji halogeni supstituent kao što je hloro, bromo ili jodo, npr. metoksimetil hlorid, etoksimetil hlorid.
[0042] Izraz "alkilkarbonil" treba da ukaže na radikal formule -C(O)-R’, gde je R’ alkil kako je prikazano gore, npr. acetil.
[0043] Izraz "alkenilkarbonil" treba da ukaže na radikal formule -C(O)-R’, gde je R’ alkenil kako je gore navedeno, npr. angeloil.
[0044] Izraz "aril" treba da ukaže na radikla fomrule Ar-, dobijen kada jedan atom vodonika je uklonjen iz jedinjenja koje sadrži ciklični ugljenik sa delokalizovanim (4n+2) π-elekronskim sistemom. n je seli broj >0, ppoželjno 1 ili 2.Primeri Ar-su fenil, 2,4,6-trihlorofenil, 4-nitrofenil.
[0045] Izraz "arilalkil" treba da ukaže na radikal formule Ar-R"-, gde Ar-R"-je alkil radikal kao što je gore navedeno supstituisan sa aromatičnim radikalom , npr. benzil.
[0046] Izraz "kiselinski halogenid" treba da ukaže na molekul opšte formule R’-C(O)-X ili Ar-C(O)-X gde R’ je opciono supstituisani alkil ili alkenil kako je gore definisano, Ar je opciono aril kako je gore definisano i X je halogen kao što je hloro, bromo ili jodo, kako je ovde. Primeri kiselinskih halogenida su acetil hlorid , hloroacetil hlorid, fenoksiacetil hlorid, benzoil hlorid, 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid, 4-nitrobenzoil hlorid ili angeloil hlorid.
[0047] Izraz "kiselinski anhidrid" treba da ukaže na molekul opšte formule R’-C(O)-O-C(O)-R’ ili Ar-C(O)-O-C(O)-Ar gde R’ je opciono supstituisani alkil ili alkenil kao što je gore definisano, Ar je opciono susptituisani aril kako je gore definisano. Primeri kiselinskih anhidrida su acet anhidrid, angelinska kiselina, anhidrid benzoeve kiseline ili anhidrid 2,4,6trihlorobenzoeve kiseline .
[0048] Izraz "mešoviti anhidrid" treba da ukaže na molekul opšte formule R-C(O)-O-C(O)-R" ili Ar-C(O)-O-C(O)-R’ gde R-i R’-su različiti i R’ i R" su opciono supstituisani alkil ili alkenil kako je gore definisano i Ar je opciono supstituisani aril kako je gore definisano. Primeri "mešovitih anhidrida" su angeloil 2,4,6-trihlorobenzoil anhidrid ili angeloil 4-nitrobenzoil anhidrid.
[0049] Izraz "alkoksikarbonil" treba da ukaže na radikal formule R’-O-C(O)-, gde R’ je alkil kao što je gore navedeno, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, tercbutoksikarbonil itd.
[0050] Izraz "arilsulfenil" treba da ukaže na radikal formule Ar-S(O)-gde Ar-je kako je gore navedeno, npr. 2,4-dinitrofenilsulfenil.
[0051] Izraz "diol" treba da ukaže na molekul koji sadrži dve ili više hidroksilnih grupa, u kojima hidroksilne grupe nisu vezane za isti ugljenikov atom. Generalno diolne zaštitne grupe su korišćene za zaštitu 1,2-diola i/ili 1,3-diola. Primeri "diola" su ingenol ili ingenol-3-angelat.
[0052] Izraz "aktivirani kiselinski derivat" treba da ukaže na derivat kiseline, koji će pod izabranim reakcionim uslovima reagovati lakše od odgovarajuće kiseline sa alkoholom da se dobije estar. Primeri "aktiviranih kiselinskih derivata" su kiselinski halogenidi, kiselinski anhidridi, "mešoviti anhidridi", metil angelat ili vinil angelat.
[0053] Izraz "reagens za kuplovanje" treba da ukaže na reagens, koji će olakšati obrazovanje estra iz kiseline i alkohola formalnim vezivanje vode. Primeri "reagenasa za kuplovanje" su dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-metil-2-hloro-piridinijum jodid, HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), DMTMM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid), HATU (N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat), EDCI (N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid).
[0054] Izraz "aktivator" treba da ukaže na reagens, koji će olakšati obrazovanje estra iz kiseline ili aktiviranog kiselinskog derivata i alkohola, uklanjenjem kiseline iz reakcione smeše. Primeri "aktivatora" su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin ili lutidin.
[0055] Izraz "katalizator" treba da ukaže na jedinjenje, koje u substehiometrijskoj ili stehiometrijskoj količini ili u višku, će ubrzati reakciju bez da se u njoj troši. Primeri za katalizator su DMAP (4-(N,N-dimetilamino)piridin) ili 1-hidroksibenzotriazol.
[0056] Izraz "enzimska kataliza" treba da ukaže na katalizu hemijske rekacija sa specijalizovanim proteinama koji se nazivaju enzimi. Primeri enzima su lipaze, estaraze, proteaze ili kutinaze.
[0057] Izraz "estaraza" treba da ukaže na enzim koji je u stanju da kaltalizuje spajanje estra u kiselinu i alkohol.
[0058] Izraz "lipaza" treba da ukaže na enzim koji je u stanju da katalizuje hidrolizu lipida. Lipaze su često u stanju da hidrolizuju estre koji nisu lipidi . Primer lipaza je Lipaza B Candida antarctica.
[0059] Izraz "angelat" treba da ukaže na estar angelinske kiseline.
[0060] Izraz "esterifikovati" treba da ukaže na reakciju u kojoj se hidroksilna grupa kombinuje sa pogodnim reaktantom , tj. kombinuje sa karboksilnom kiselinom ili derivatom karboksilne kiseline pod pogodnim reakcionim uslovima, da se obrazuje estar.
[0061] Izraz "etarska hidroksilna zaštitna grupa " treba da ukaže na hidroksilnu zaštinu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo etarske grupe.
[0062] Izraz "estarska hidroksilna zaštitna grupa" treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo estarske grupe.
[0063] Izraz "acetalna hidroksilna zaštitna grupa " treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo acetalne grupe.
[0064] Izraz "ketalna hidroksilna zaštitna grupa" treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo ketalne grupe.
[0065] Izraz "sililetarska hidroksilna zaštitna grupa" treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo sililetarske grupe.
[0066] Izraz "sulfenatna hidroksilna zaštitna grupa" treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj hidroksilna grupa koja se štiti je deo sulfenatne grupe.
[0067] Izraz "boronatna hidroksilna zaštitna grupa" treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo boronatne grupe.
1
[0068] Izraz "karbonatna hidroksilna zaštitna grupa " treba da ukaže na hidroksilnu zaštitnu grupu u kojoj je hidroksilna grupa koja se štiti deo karbonatne grupe.
Izvođenja
[0069] Pronalazak se odnosi na postupke dobijanja ingenol-3-angelata (I) iz ingenola (II), u kojoj jedna ili više hidroksilnih grupa je zaštićeno sa hidroksilnim zaštitim grupama ili dihidroksilnim zaštitinim grupama, kako je dalje ovde definisano.
[0070] Određenije, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II)
koji obuhvata korake:
(a) zaštite jedne ili obe hidroksilne grupe u položajima 5 i 20 ingenola sa zaštitnom grupom da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (III) ili (IV)
gde R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu, ili gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitnu grupu
(b) esterifikovanje jedinjenja (III) ili (IV) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (V) ili (VI), korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa:
(i) metil angelatom,
(ii) angeloil hloridom u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču,
(iii) anhidridom angelinske kiseline, ili
(iv) mešovitim anhidridom angelinske kiseline,
gde R1, R2i D kao što je gore opisano, i
(c) uklanjanje hidroksilnih zaštitnih grupa R1, ili R1i R2, ili D iz jedinjenja (V) ili (VI) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0071] U još jednom izvođenju opis se odnosi na postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II)
koji obuhvata korake:
(d) esterifikacije ingenola (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (VII)
gde R3predstavlja vodonik ili angeloil, i
(e) cepanje angelatnog estra(ara) u položaju 20 ili u položajima 5 i 20 jedinjenja (VII) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0072] U još jednom izvođenju opis se odnosi na postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8a-metanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II) koji obuhvata korake:
(f) selektivne esterifikacije 3-hidroksilne grupe jedinjenja (II) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
[0073] U jednom izvođenju, R1može predstavljati vodenik ili R1može predstavljati etar, acetal, ketal, sililetar, estar, karbonat, ili sulfenat koji potiče iz hidroksilne zaštitne grupe i R2može predstavljati vodonik ili etar, acetal, ketal, sililetar, estar, karbonat, ili sulfenat koji potiče iz hidroksilne zaštitne grupe.
[0074] Na primer, R1može biti izabran iz grupe koju čine vodonik, [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, gvaiakolmetil, 2-metoksietoksimetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, alil, prenil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, trietilsilil, triizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, trifenilsilil, acetil, hloroacetil, fenoksiacetil ili angeloil.
[0075] R2može na primer biti izabran iz grupe koju čine vodonik ili [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, gvaiakolmetil, 2-metoksietoksimetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, alil, prenil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, trietilsilil, triizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, trifenilsilil, acetil, hloroacetil, fenoksiacetil ili angeloil.
[0076] U još jednom izvođenju, D može predstavljati acetal, ketal, diacetal, diketal, orto estar, silil, boronat ili karbonat koji potiče iz dihidroksilne zaštitine grupe. Na primer, D može biti izabran iz grupe koju čine izopropiliden, ciklopentiliden, cikloheksiliden, p-metoksibenziliden, metoksimetilen, 2-oksaciklopentiliden, 2,3dimetoksibutan-2,3-di-il, 1,2-dimetoksicikloheksan-1,2-di-il, oktahidro-[2,2’]-bipiran-2,2’-di-il, di-terc-butilsililen, 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisiloksaniliden), fenil boronat, 3-pentiliden, 2,4-dimetil-3-pentiliden, 2,6-dimetil4-heptiliden, 3,3-dimetil-2-butiliden, 1-fenil-1-etiliden,benziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 4-nitrobenziliden, 2,4,6-trimetilbenziliden, 2,2-dimetil-1-propiliden, etoksimetilen ili izopropoksimetilen.
[0077] U specifičnom izvođenju, R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu, i R2predstavlja vodonik.
[0078] U još jednom specifičnom izvođenju, R3predstavlja vodonik.
1
[0079] U još jednom izvođenju opis se odnosi na postupak u kome je korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV), gde R1, R2i D su kako je gore definisano sa angelinskom kiselinom u prisustvu enzima .
[0080] U još jednom izvođenju opis se odnosi na korak (b) koji obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV), gde R1, R2i D su gore definisani sa angelinskom kiselinom u prisustvu sredstva za kuplovanje.
[0081] U jednom izvođenju reagens za kuplovanje je izabran iz grupe koju čine DCC, HATU, EDCI ili 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid.
[0082] Pronalazak se odnosi na postupak u kome korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV), gde R1, R2i D u kao što je gore definisano, sa aktiviranim derivatom angelinske kiseline, kao što je dalje definisano.
[0083] U jednom izvođenju aktivirani derivat angelinske kiseline je izabran izgrupe koju čine metil angelat, angeloil hlorid (u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču), anhidrid angelinske kiseline, [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoat ili angeloil 4-nitrobenzoil anhidrid.
[0084] U još jednom izvođenju pronalazak se odnosi na postupak u kom korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV), gde R1, R2i D su kao što je gore definisano, sa angeloil hloridom (u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču) ili sa anhidridom angelinske kiseline ili sa mešovitim anhidridom angelinske kiseline.
[0085] U jednom izvođenju pronalaska, korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa halogenidom angelinske kiseline koji je angeloil hlorid, u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču.
[0086] U jednom izvođenju pronalaska, korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa mešovitim anhidridom angelinske kiseline koji je [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoat ili angeloil 4-nitrobenzoil anhidrid.
[0087] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (V), gde R1predstavlja vodonik ili etar, acetal, ketal, sililetar, estar, karbonat, ili sulfenat koji potiče iz hidroksilne zaštitne grupe, i R2predstavlja vodonik ili etar, acetal, ketal, sililetar, estar, karbonat, ili sulfenat koji potiče iz hidroksilne zaštitne grupe.
[0088] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (V) gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, gvaiakolmetil, 2-metoksietoksimetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, alil, prenil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, trietilsilil, triizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, trifenilsilil, hloroacetil ili fenoksiacetil.
[0089] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (V) gde R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik; u jednom izvođenju opis se odnosi jedinjenje izabrano iz grupe koju čine ingenol-20-(terc-butildimetilsilil)-etar-3-angelat.
[0090] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (VI) gde D predstavlja acetal , ketal , diacetal , diketal , orto estar, silil, boronat ili karbonat dihidroksilne zaštitne grupe.
[0091] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje ošte formule (VI) gde D predstavlja ciklopentiliden, cikloheksiliden, p-metoksibenziliden, metoksimetilen, 2-oksaciklopentiliden, 2,3-dimetoksibutan-2,3-di-il, 1,2-dimetoksicikloheksan-1,2-di-il, oktahidro-[2,2’]-bipiran-2,2’-di-il, di-tercbutilsililen, 1,3-(1,1,3,3tetraizopropildisiloksaniliden), fenil boronat, 3-pentiliden, 2,4-dimetil-3-pentiliden, 2,6-dimetil-4-heptiliden, 3,3-dimetil-2-butiliden, 1-fenil-1-etiliden,benziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 4-nitrobenziliden, 2,4,6-trimetilbenziliden, 2,2-dimetil-1-propiliden, etoksimetilen ili izopropoksimetilen.
[0092] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe koju čini ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etar-3-angelat
[0093] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte formule (IV) gde D predstavlja acetal , ketal , diacetal , diketal , orto estar, silil, boronat ili karbonat koji potiče od dihidroksilne zaštitne grupe.
[0094] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje ošte formule (IV) gde D predstavlja ciklopentiliden, cikloheksiliden, p-metoksibenziliden, metoksimetilen, 2-oksaciklopentiliden, 2,3-dimetoksibutan-2,3-di-il, 1,2-dimetoksicikloheksan-1,2-di-il, oktahidro-[2,2’]-bipiran-2,2’-di-il, di-tercbutilsililen, 1,3-(1,1,3,3tetraizopropildisiloksaniliden), fenil boronat, 3-pentiliden, 2,4-dimetil-3-pentilidene, 2,6-dimetil-4-heptiliden, 3,3-dimetil-2-butiliden, 1-fenil-1-etiliden,benziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 4-nitrobenziliden, 2,4,6-trimetilbenziliden, 2,2-dimetil-1-propiliden, etoksimetilen ili izopropoksimetilen.
[0095] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe koju čine
ingenol-5,20-(3-pentiliden)-ketal,
ingenol-5,20-(2,4-dimetil-3-pentiliden)-ketal,
ingenol-5,20-(2,6-dimetil-4-heptiliden)-ketal,
ingenol-5,20-ciklopentiliden-ketal,
ingenol-5,20-cikloheksiliden-ketal,
ingenol-5,20-(3,3-dimetil-2-butiliden)-ketal,
ingenol-5,20-(1-fenil-1-etiliden)-ketal,
ingenol-5,20-benziliden-acetal,
ingenol-5,20-(4-metoksibenziliden)-acetal,
ingenol-5,20-(2,4-dimetoksibenziliden)-acetal,
ingenol-5,20-(4-nitrobenziliden)-acetal,
ingenol-5,20-(2,4,6-trimetilbenziliden)-acetal,
ingenol-5,20-(2,2-dimetil-1-propiliden)-acetal,
ingenol-5,20-metil-ortoformijat,
ingenol-5,20-etil-ortoformijat,
ingenol-5,20-(prop-2-il)-ortoformijat, ili
ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etar.
[0096] U jednom izvođenju opis se odnosi na jedinjenje opšte strukture (VII) gde R3predstavlja vodonik ili angeloil.
[0097] U izvođenju prema pronalasku koje se odnosi na upotrebu jedinjenje opšte formule (III), (IV), (V) ili (VI) kao intermerdijer u ovde opisanoj proizvodnji ingenol-3-angelata.
1
Sintetski postupci
[0098] Jedinjenja opšte formule (III) i (IV) mogu na primer biti sintetisana reagovanjem jedinjenja (II) sa hidroksilnim zaštitnim sredstvom ili dihidroksilnom zaštitnim sredstvom prema postupcima dobro poznatim osobi iz struke, kao što su postupci opisani u "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 ili u P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 i ovde citiranim referencama.
[0099] Na primer, jedinjenje (III) gde R1je trifenilmetil i R2je vodonik ili trifenilmetil, mogu biti sintetisani reagovanjem jedinjenja (II) sa trifenilmetilnim reagensom kao što je trifenilmetilpiridinijum fluoroborat ili trifenilmetil hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je piridin, N,N-dimetilformamid ili dihlorometan u prisustvu ili odsustvu baze [npr. Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878].
[0100] Jedinjenje (III) u kome R1je arilalkil ili alkenil kao što je p-metoksibenzil ili alil i R2je vodonik ili arilalkil ili alkenil, može na primer biti sintetizvoano reagovanjem jedinjenja (II) sa alkil halogenidom ili alkenil halogenidom kao što je p-metoksibenzil halogenid ili alil halogenid u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran opciono u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum karbonat.
[0101] Jedinjenje (III) u kome R1je alkoksialkil kao što je metoksimetil ili 2-metoksietoksimetil i R2je vodonik ili alkoksialkil kao što je metoksimetil ili 2-metoksietoksimetil, može na primer biti sintetisano reagovanjem jedinjenja (II) sa alkoksialkil halogenidom kao što je metoksimetil hlorid ili 2-metoksietoksimetil hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dihlorometan opciono u prisustvu baze kao što je N,N-diizopropiletilamina.
[0102] Jedinjenje (III) gde R1je 2-tetrahidropiranil i R2je vodonik ili 2-tetrahidropiranil, može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa dihidropiranom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili acetonitril u prisustvu pogodne kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselinia.
[0103] Jedinjenje (III) gde R1je silil i R2je vodonik ili silil, može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa silil hloridom kao što je terc-butildimetilsilil hlorid, terc-butildifenilsilil hlorid ili triizopropilsilil hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, piridin, dihlorometan, tetrahidrofuran ili acetonitril opciono u prisustvu pogodne baze kao što je imidazol, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin ili 2,6-lutidin, ili reagovanjem jedinjenja (II) sa silil triflatom kao što je terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan opciono u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin.
[0104] Jedinjenje (III) gde R1je alkilkarbonil ili alkenilkarbonil kao što je acetil, hloroacetil ili fenoksiacetil ili angeloil i R2je vodonik ili alkilkarbonil ili alkenilkarbonil, može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa odgovarajućim kiselinskim hloridom kao što je acetil hlorid, hloroacetil hlorid ili fenoksiacetil hlorid ili angeloil hlorid ili reagovanjem jedinjenja (II) sa kiselinskim anhidridom kao što je acetanhidrid, hloroacetanhidrid ili fenoksiacetanhidrid ili anhidrid angelinske kiseline u pogodnom rastvaraču kao što je piridin ili dihlorometan opciono u prisustvu pogodne baze kao što je N,N-diizopropiletilamin ili 4-(N,N-dimetilamino)piridin, ili reagovanjem jedinjenja (II) sa donorom acila kao štoje vinil acetat ili hloroacet anhidrid ili vinil angelat opciono u prisustvu enima kao katalizatora.
1
[0105] Jedinjenje (III) gde R1je alkoksikarbonil kao što je metoksikarbonil ili 9-fluorenilmetoksi karbonil i R2je vodonik ili alkoksikarbonil kao što je metoksikarbonil ili 9-fluorenilmetoksi karbonil, može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa odgovarajućim alkilhloro formijatom u pogodnom rastvaraču kao što je piridin ili dihlorometan opciono u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ilir N,N,N’,N’-tetrametilendiamin.
[0106] Jedinjenje (III) gde R1je arilsulfenil kao što je 2,4-dinitrofenilsulfenil i R2je vodonik ili arilsulfenil kao što je 2,4-dinitrofenilsulfenil, može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa opciono supstituisanim sulfenilhloridom kao što je 2,4-dinitrofenilsulfenil hloridom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan opciono u prisustvu pogodne baze kao što je piridin.
[0107] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja acetal kao što je benziliden acetal može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa aldehidom kao što je benzaldehid ili dimetoksi acetal kao što je benzaldehid dimetil acetal u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili N,N-dimetilformamid ili THF u prisustvu pogodne kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina; ili benziliden acetal može na primer biti pripremljen reagovanjem jedinjenja (II) sa derivatom α,α-di-halotoluena kao što su na primer α,α-dibromotoluen ili α,α-(bispiridinijum)toluendibromid u pogodnom rastvaraču kao što je piridin, DMF ili THF u prisustvu pogodne baze kao što je K2CO3ili LiHMDS.
[0108] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja ketal kao što je izopropiliden ketal može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa ketonom kao što je aceton ili dimetoksi ketal kao što je 2,2-dimetoksi propan u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili N,N-dimetilformamid ili THF u prisustvu pogodne kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina ili metansulfonska kiselina. Aceton i 2,2-dimetoksi propan mogu takođe biti i rastvarači.
[0109] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja bis-acetal kao što je butan 2,3-bisacetal ili cikloheksan-1,2-diacetal ili dispiroketali kao što je oktahidro-[2,2’]-bipiranil ketal može biti pripremljeno reagovanjem jedinjenja (II) sa 2,2,3,3-tetrametoksibutana ili cikloheksan-1,2-diona i trimetil ortoformijata u prisustvu pogodne kiseline kao što p-toluensulfonska kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili reagovanjem sa bisdihidropiranom u prisustvu pogodne kiseline kao što je i ptoluensulfonska kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0110] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja ciklični orto estar kao što je metoksimetilen acetal ili 2-oksaciklopentiliden orto estar može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja II sa orto estrom kao što je trimetil orto-formijat u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan u prisustvu kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina; ili reagovanjem jedinjenja II sa dihalometilalkoksietrom, kao što je na primer dihlorometil metil etar, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF ili THF u prisustvu baze kao što je LiHMDS ili K2CO3.
[0111] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja silil kao što je di-terc-butilsililen može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja II sa dialkilsilil dihloridom ili dialkilsilil ditriflata kao što je di-tercbutilsilil ditriflat u rastvaraču kao što je acetonitril, dihlorometan ili N,N-dimetilformamid opciono u prisustvu baze kao što je trietilamin ili 2,6-lutidin.
[0112] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja karbonil može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa fozgenom ili N,N’-karbonildiimidazolom u piridinu.
1
[0113] Jedinjenje (IV) gde D predstavlja boronat kao što je fenil boronat može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (II) sa fenilboronskom kiselinom u piridinu.
[0114] Sinteza jedinjenja opšte formule (III) i (IV) iz jedinjenja (II) može biti izvedena i sa serijskim reaktorom i protočnim reaktorom, kao što je na primer Alfa Laval ART® Plate Reactor 37
[0115] Reagensi za uvođenje hidroksilnih zaštitnih grupa R1, R2 ili D mogu biti reagensi na čvrstom nosaču kao što je na primer polimer vezan za 2-hlorotritil hlorid, acetil polistirenska smola ili smola na bazi 4-(4-Hidroksifenil)butan-2-ona.
[0116] Jedinjenja opšte formule (III) i (IV) mogu biti esterifikovana u položaju 3 da bi se dobila jedinjenja opšte formule (V) i (VI) reagovanjem jedinjenja (III) ili (IV) sa aktiviranim derivatima angelinske kiseline kako je dalje definisano. U izvođenju prema ovom opisu, jedinjenje (II) može biti esterifikovano da se dobiju jedinjenja opšte formule (VII) reagovanjem jedinjenja (II) sa angelinskom kiselinom u prisustvu reagensa za kuplovanje ili sa aktiviranim derivatima angelinske kiseline. Jedinjenja mogu biti pripremljena prema, ali bez ograničenja, postupima opisanim za esterifikaciju "Estarification" by J. Otera, Wiley-VCH, 2003 i ovde citiranim referencama.
[0117] Na primer jedinjenje (V), (VI) ili (VII) može biti sinetizovano reagovanjem jedinjenja (III), (IV) ili (II) sa aktiviranim derivatom angelinske kiseline kao što su angeloil halogenid angeloil hlorid (u prisustvu baze, u pogodnom rastvaraču). Estar reagovanjem sa angeloil hloridom se odvija u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin, LiHMDS ili DMAP, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer piridin ili THF. Primeri sinteze estara angelinske kiseline pomoću angeloil hlorida mogu biti na primer nađeni u Beeby, P.J., Tetrahedron Lett., (1977), 38, 3379-3382.
[0118] Jedinjenje (V) ili (VI) može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (III) ili (IV) sa aktiviranim derivatom angelinske kiseline kao što je anhidrid angelinske kiseline. Esterifikacija reakcijom sa anhidridom angelinske kiseline može se obaviti bez katalizatora, ili u prisustvu kiselog kalalizatora korišćenjem kiseline kao što je perhlorna kiselina ili Luisova kiselina kao što je skandijum (III) triflat ili bizmut (III) triflat, ili u prisustvu baze kao što je natrijum hidrogenkarbonat ili trietilamin, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, piridin, cezijum karbonat ili DMAP, u pogodnom rastvaraču kao što su na primer THF, MeCN, piridin ili MTBE. Primeri sinteze estara angelinske kiseline pomoću anhidrida angelinske kiseline mogu se na primer naći u Hartmann, B. et. al.; Tetrahedron Lett., (1991), 32, 5077-5080 or in JP2008127287.
[0119] Jedinjenje (V) ili (VI) može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenje (III) ili (IV) sa aktiviranim derivatom angelinske kiseline kao što je mešoviti anhidrid kao što je angeloil trihlorobenzoil anhidrid, kao što je angeloil 2,4,6-trihlorobenzoil anhidrid. Esterifikacija reakcijom sa mešovitim anhidridom može se obaviti bez katalizatora, ili u prisustvu kiselog katalizatora pomoću kiseline kao što je perhlorna kiselina ili Luisova kiselina kao što je skandijum (III) triflat ili bizmut (III) triflat, ili u prisustvu baze kao što je natrijum hidrogenkarbonat ili trietilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer toluen. Primeri sinteze estara angelinske kiseline pomoću angeloil trihlorobenzoil anhidrida može se na primer naći u Hartmann, B. et. al.; Tetrahedron Lett. (1991), 32, 5077-5080, ili u Ball, B., Org. Lett., (2007), 9, 663-666.
[0120] U postupcima prema opisu, jedinjenje (V) ili (VI) može biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (III) ili (IV) sa angelinskom kiselinom u prisustvu regensa za kuplovanje . Angelinska kiselina može biti
1
esterifikovana u prisustvu reagensa za kuplovanje kao što je karbodiimid kao što je dicikloheksilkarbodiimid ili EDCI (N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid) sa ili bez katalizatora kao što je 1-hidroksibenzotriazol. Primeri sinteze estara angelinske kiseline pomoću dicikloheksilkarbodiimida sa ili bez katalizatora može na primer biti nađeno u Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, (1977), 538-544. Drugi reagens za kuplovanje za esterifikaciju može na primer biti 2-halo-1-alkilpiridinijum soli kao što su 1-metil-2-hloro-piridinijum jodid, ili hidroksi-benzotriazol derivati kao što su HBTU (O-(benzotriazol1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), ili HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat), ili triazin derivati kao što je DMTMM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid. Pogodni rastvarači mogu biti metilen hlorid, toluen, DMF ili THF. Reagensi za kuplovanje na čvrstom nosaču mogu takođe biti korišćeni u esterifikacionom koraku [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (203), 5, 479-545, ili "Estarification" by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].
[0121] U postupcima prema opisu, jedinjenje (V), (VI), (VII) ili (I) može na primer biti sintetizovano reagovanjem jedinjenja (III), (IV) ili (II) sa angeloil donorom kao što je estar angelinske kiseline kao što je vinil angelat ili tioestar angelinske kiseline u prisustvu enzima koa što je lipaza i esteraza . Primeri esterifikacije derivata ingenola katalizovanim sa lipazom mogu se naći u Teng, R.W., Fitoterapia, (2009), 80, 233-236.
[0122] Sinteza jedinjenja opšte formule (V) i (VI) iz jedinjenja opšte formule (III) i (IV) mogu biti prethodno obrazovana i u serijskom reaktoru i u protočnom reaktoru.
[0123] Reagensi za sintezu jedinjenja opšte formule (V) i (VI) iz jedinjenja opšte formule (III) i (IV) mogu biti reagensi na čvrstom nosaču .
[0124] Ingenol-3-angelat (I) može biti sintetizovan selektivnim uklanjanjem zaštitinih gurpa , R1i R2ili D, iz jedinjenja opšte strukture V ili VI, prema postupcima dobro poznatim osobama iz struke za skidanje zaštite hidroksilnih ili dihidroksilnih zaštitnih grupa, kao što su postupci opsiani u "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 ili u P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 i ovde citirane reference.
[0125] U ovde opisanim postupcima, ingenol-3-angelat (I) može biti sintetizovam selektivnim uklanjenjem angeloil grupa iz položaja 20 ili 5-i 20-položaja jedinjenja opšte strukture (VII).
[0126] Na primer, jedinjenje (I) može biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili alkil kao što su trifenilmetil i R2predstavlja vodonik ili trifenilmetil reagovanjem jedinjenja (V) sa pogodnom kiselinom kao što je mravlja kiselina ili trifluorosirćetna kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je etar, metanol ili dihlorometan.
[0127] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili alkil kao što je p-metoksibenzilmetil ili alil i R2predstavlja vodonik ili p-metoksibenzilmetil ili alil reagovanjem jedinjenja (V) sa 2,5-dihloro-5,6-dicijano-p-benzoekvinonom (DDQ) u dihlorometanu. Alil grupa može takođe biti uklonjena izomerizacijom olefina do vinil etra reakcijom sa prelaznim metalima kao katalizatorom kao što je Vilkinsonovim katalizatorom (rodijum(I) tris(trifenilfosfin) hlorid), praćeno cepanjem vinil etra u prisustvu vode.
[0128] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili alkoksi-alkil kao što su 2-metoksietoksimetil i R2predstavlja vodonik ili alkoksialkil kao što su 2-
1
metoksietoksimetil cepanjem acetalnog dela R1i/ili R2, na primer kiselo katalizovanim cepanjem na primer sa Luisovom kiselinom kao što je cink (II) bromid ili titanijum (IV) hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0129] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili alkoksi-alkil kao što je 2-tetrahidropiranil i R2predstavlja vodonik ili alkoksialkil kao što je 2-tetrahidropiranil cepanjem acetalnog dela R1i/ili R2, na primer kiselo katalizovanim cepanjem u prisustvu pogodne kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je metanol.
[0130] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili silil kao što je terc-butildimetilsilil i R2predstavlja vodonik ili silil kao što je terc-butildimetilsilil reagovanjem jedinjenja (V) sa pogodnom kiselinom kao što je hlorovodonik u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili reagovanjem sa izvorom florida kao što je tetra n-butilamonijum fluorid ili tetrafluorosilan u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili acetonitril.
[0131] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili alkil-karbonil kao što je acetil ili hloroacetil i R2predstavlja vodonik ili alkilkarbonil kao što je acetil ili hloroacetil hidrolizom estarskog dela R1i/ili R2enzimskom katalizom korišćenjem enzima kao što je lipaza, ili hidrolizovanjem estarskog dela R1i/ili R2u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili voda u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum karbonat ili u prisustvu pogodne kiseline kao što je hlorovodonik.
[0132] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja V gde R1predstavlja vodonik ili alkoksi-karbonil kao što je 9-fluorenilmetoksikarbonil i R2predstavlja vodonik ili alkoksikarbonil kao što su 9-fluorenilmetoksikarbonil cepanjem karbonatnog dela R1i/ili R2cepanjem u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin u pogodnom rastvaraču kao što je piridin. Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (V) gde R1predstavlja vodonik ili 2,4-dinitrofenilsulfenil i R2predstavlja vodonik ili 2,4-dinitrofenilsulfenil cepanjem sulfenatnog dela R1i/ili R2sa nukleofilom kao što je natrijum cijanid u pogodnom rastvaraču kao što je metanol.
[0133] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI) gde D predstavlja acetal kao što je benzilidenski acetal cepanjem acetalnog dela u prisustvu pogodne kiseline kao što je sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina u pogodnom rastvaraču kao što su, dihlorometan ili metanol.
[0134] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI) gde D predstavlja ketal kao što je izopropiliden ketal cepanjem ketalnog dela u prisustvu pogodne kiseline kao što je vodeni hlorovodonik, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina p-toluensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina na nosaču, metansulfonska kiselina, fosforna ksielina ili mravlja kiselina, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, THF ili izopropanol.
[0135] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI) gde D predstavlja ciklični orto estar kao što je metoksimetilenski acetal cepanjem ortoestarskog dela u prisustvu pogodne kiseline kao što je hlorovodonik ili sirćetne kiseline u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan ili voda.
2
[0136] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI) gde D predstavlja silil kao što je di-terc-butilsililen reagovanjem jedinjenja (VI) sa fluoridnim izvorom kao što j tetra n-butilamonijum fluorid ili tetrafluorosilan u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili acetonitril.
[0137] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI) gde D predstavlja karbonil cepanjem karbonatnog dela u prisustvu pogodne baze kao što je piridin u pogodnom rastvaraču kao što je voda ili enzimski katalizovanom hidrolizom u prisustvu enzima kao što je lipaza ili esteraza .
[0138] Jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VI), gde D predstavlja boronat kao što je fenil boronat transestarifikacijom sa diolom kao što je 1,3-propandiol.
[0139] Sinteza jedinjenja (I) iz jedinjenja opšte formule (V) i (VI) može biti izvedena i u serijskom reaktoru i protočnom reaktoru. Reagensi za sintezu jedinjenja (I) iz jedinjenja opšte formule (V) i (VI) mogu biti reagensi na čvrstom nosaču .
[0140] U ovde opisanim postupcima, jedinjenje (I) može na primer biti sintetizovano iz jedinjenja (VII) gde R3predstavlja angeloil ili vodonik sa enzimski katalizovanom hidrolizom estarskog dela u položaju 20-ili položajima 5- i 20-u prisustvu enzima kao što su lipaza ili esteraza .
[0141] U drugim aspektima, prikazani opsi se odnosi na jedinjenje opšte strukture (V), u kome R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu, ili jedinjenje opšte strukture (VI), gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitnu grupu, ili jedinjenje opšte strukture (VII), gde R3predstavlja vodonik ili angeloil.
PRIMERI
Opšti
[0142] Svi polazni materijali koji su korišćeni su komercijalno dostupni, osim ako nije drugačije opisano. Za spektar protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) , vrednosti hemijskih pomaka (δ) (u ppm) su navedeni u odnosu na unutrašnji standard tetrametilsilan (δ = 0.00). Data je vrednost multipleta, ili definisanih dubleta (d), tripleta (t), kvadripleta (q) ili opsega (m) . Svi korišćeni organski rastvarači su anhidrovani, osim ako nije navedeno drugačije.
[0143] Flaš hromatografija je izvođena na silika gelu. Odgovarajuće smeše etil acetata, dihlorometana, metanola, petroleum etra (tklj.40-60 °C), i heptana su korišćene kao eluenti osim ako drugačije nije zabeleženo.
Skraćenice
[0144]
Bu3N: Tributilamin
CDI: 1,1’-Karbonildiimidazol
Cs2CO3: Cezijum karbonat
DCC: N,N’-Dicikloheksilkarbodiimid
DIPEA: N,N-Diizopropiletilamin
DMAP: 4-(Dimetilamino)piridin
EDCI: N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid
HATU: N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranijum heksafluorofosfat HCl: Hlorovodonična kiselina
HOAt: 3H-[1,2,3]-Triazolo[4,5-b]piridin-3-ol
K2CO3: Kalijum karbonat
KHMDS: Kalijum heksametildisilazid
LiHMDS: Litijum heksametildisilazid
MSA: Metansulfonska kiselina
NaHMDS: Natrijum heksametildisilazid
TEA: Trietilamin
CDCl3: Deuterohloroform
DCM: Dihlorometan
DMF: N,N-Dimetilformamid
IPA: 2-Propanol (izopropil alkohol)
MeCN: Acetonitril
MeTHF: 2-Metiltetrahidrofuran
MTBE: Metil terc-butil etar
PhMe: Toluen
TFA: Trifluorosirćetna kiselina
THF: Tetrahidrofuran
I: Ingenol
I-3-Ang: Ingenol-3-angelat
I-3-Tig: Ingenol-3-tiglat
I-3,4-A: Ingenol-3,4-acetonid
I-5,20-A: Ingenol-5,20-acetonid
I-3,4:5,20-A: Ingenol-3,4:5,20-diacetonid
I-5,20-A-3-Ang: Ingenol-5,20-acetonid-3-angelat
I-5,20-A-3-Tig: Ingenol-5,20-acetonid-3-tiglat
I-3,4-X: Ingenol-3,4-acetal/ketal
I-5,20-X: Ingenol-5,20-acetal/ketal
I-3,4:5,20-X: Ingenol-3,4:5,20-diacetal/diketal
AngOH: Angelinska kiselina
Ang2O: anhidrid angelinske kiseline
AngOMe: Metil angelat
AngCl: Angeloil hlorid
AngIm: Angeloil imidazolid
AngOAt: Angeloil HOAt estar
AngOTig: Angeloil tiglat
TigOH: Tiglinska kiselina
Tig2O: anhidrid tiglinske kiseline
TigOMe: Metil tiglat
TigCl: Tigloil hlorid
<1>H NMR: Protonska nuklearna magnetna rezonanca
TLC: Tankoslojna hromatografija
Ekviv.: ekvivalenti
N/A: nije dostupno
Dobijanje ingenol-5,20-acetonida (Jedinjenje 1)
Primer 1
[0145] Ingenol (1.00 g, 2.30 mmol) je rastvoren u rastvoru monohidrata p-toluensulfonske kiseline u acetonu (0.47 mg/mL, 22.5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 25 min. U ovaj rastvor dodat je zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (0.2 mL). Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu . Ostatak je sakupljen sa rastvorom soli i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 19:1 → heptan/etil acetat 0:1), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (616 mg, 69%). Videti takođe: Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch.1981, 36b, 878-887 (jedinjenje 4)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 -4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57 -2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 -0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H).
Primer 2
[0146] Ingenol (7.0 g, 20.1 mmol) je rastvoren u rastvoru monohidrata p-toluensulfonske kiseline u acetonu (0.2 mg/mL, 200 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h (TLC kontrola). U ovaj rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (2.0 mL). Dobijena smeša je proceđena . Filtrat je koncentrovana u vakuumu . Ostatak je sakupljen etil acetatom (20 mL). U ovaj rastvor je dodat petroleum etar (40 mL). Omogućeno je da smeša stoji u toku 2 h. Kristali su proceđeni i osušeni , dajući 4.5 g naslovnog jedinjenja. Matični rastvor je prečišćen hromatografijom (petroleum etar/etil acetat 2:1 do 0:1), dajući dalje 1.2 g naslovnog jedinjenja i 0.6 g neizreagovanog ingenola. Ukupan prinos je bio 73 %, ili 81 % na osnovu regenerisanog ingenola.
Primer 3
[0147] Suvi ingenol (15.00 g, 90 %, 38.75 mmol) je rastvoren u acetonu (630 mL) uz mešanje, i zato je zagrejan 45 °C. Rastvor metansulfonske kiseline (0.745 g, 7.75 mmol) u acetonu (10 mL) je dodat u toku 5 sekundi. Rastvor je mešan na 45 °C u toku dodatnih 95 sekundi, pre nego što je dodat rastvor trietilamina (1.35 mL, 0.98 g, 9.69 mmol) u acetonu (10 mL) u toku 5 sekundi. Smeša je ohlađena na 20 °C, i dodat je etil acetat (500 mL) . Većina rastvarača za reakciju (650 mL) je predestilovana pod vakuumom. Dodata je voda (200 mL) u preostali rastvor, i smeša je mešana u toku 2 minuta. Vodeni sloj je uklonjen , i ispiranje sa vodom je ponovljeno još jednom pre koncentrovanja organske faze pod vakuumom. Sirovi proizvod sadržao je 84 % naslovnog jedinjenja kao što je određeno<1>H NMR
2
spektorskopijom. Ostatak je rastvoren toluenu (75 mL) zagrevanjem do refluksne temeprature koja je praćena sporim hlađenjem na 5 °C. Posle 4 sata stajanje, obrazovani kristali su proceđeni, isprani sa 5 °C toluena (2 x 5 mL) i osušeni pod vakuumom na 20 °C do konstantne mase. Posle 18 sati, ingenol-5,20-acetonid (8.97 g) je dobijen.
Primer 4
Dobijanje [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoata
[0148] Angelinska kiselina (601 mg, 6.0 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (3.0 mL) pod argonom. Diizopropiletilamin (1.23 mL, 7.20 mmol) je dodat na 5-10 °C u periodu od 1 min. U ovaj rastvor je dodat 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid (1.12 mL, 7.20 mmol) na 3-6 °C u periodu od 4 min. Pošto je reakcioni rastvor mešan na 2 °C u toku 45 min, dodat je petroleum etar (9.0 mL) . Dobijena suspenzija je prečišćana fleš hromatografijom (petroleum etar/dihlorometan 3:1), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (605 mg, 33 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 6.42 (qq, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 7.4, 1.5 Hz, 3H), 1.97 (p, J = 1.5 Hz, 3H (<1>H NMR data: videti takođe Matthew, B et al.; Org Lett.2007, 9, 663-666).
Primer 5
Dobijanje anhidrida angelinske kiseline
[0149] U rastvor angelinske kiseline (5 g, 50 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (8.6 mL, 60 % u ksilenu, 25 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na ovoj temepraturi u toku 1 h. Talog je proceđen . Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (petroleum etar/etil acetat 10:1), dajući 4.3 g naslovnog jedinjenja kao ulja (94 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 -6.25 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 7.4, 1.5 Hz, 6H), 1.97 -1.93 (m, 6H).
Dobijenje ingenol-5,20-acetonid-3-angelata (jedinjenje 2)
Primer 6
[0150] Smeša ingenol-5,20-acetonida (233 mg, 0.60 mmol), [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoata (231 mg, 0.75 mmol), i natrijum hidrogenkarbonata* (75.6 mg, 0.90 mmol) u toluenu (2.5 mL) je mešana na 100 °C u toku 22 h. Smeša je zatim proceđena i isprana sa toluenom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 19:1 → heptan/etil acetat 3:2), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (215 mg, 76 % prinos). * Bez natrijum hidrogenkarbonata, dobijeni proizvod je sadržao 2-3 % ingenol-5,20-acetonid-3-tiglata.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.13 -6.03 (m, 2H), 5.81 -5.75 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.27 -4.08 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.68 -2.53 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.8, 9.1, 3.0 Hz, 1H), 2.02 -1.95 (m, 3H), 1.94 -1.87 (m, 3H), 1.811.68 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H).
Primer 7
[0151] Smeša ingenol-5,20-acetonida (1.32 g, 3.40 mmol), anhidrida angelinske kiseline (0.72 g, 3.94 mmol), i cezijum karbonata (1.66 g, 5.10 mmol) u acetonitrilu (26 mL) je mešana na sobnoj temperaturi toku 2 h. Smeša je sakupljena u dihlorometanu (30 mL) i isprana sa vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom (3 x 4 mL). Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (petroleum etar/etil acetat 8:1), dajući 1.46 g naslovnog jedinjenja (91 %) kao bele čvrste supstance.
Primer 8
[0152] Ingenol-5,20-acetonid (10.00 g, 25.74 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (100 mL) uz mešanje, i rastvor je ohlađen na 10-15 °C. Rastvor litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 29.6 mL, 29.6 mmol) je dodat u periodu od 10 minuta. Zatim je rastvor anhidrida angelinske kiseline (5.51 mL, 5.62 g, 30.8 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL) dodat u toku 15 minuta. Etil acetat (200 mL) je dodat, i većina reakcionog rastvarača (200 mL) je predestilovana u vakuumu . Voda (75 mL) je dodata u preostali rastvor , i smeša je mešana u toku 2 minuta. Vodeni sloj je uklonjen i ispiranje vodom je ponovljeno jednom pre koncentrovanja organske faze pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u metanolu (61 mL) zagrevanjem do temperature refluksa praćeno sa sporim hlađenjem na 5 °C. Posle 4 sata stajanja, obrazovani kristali su proceđeni, isprani sa 5 °C metanolom (2 x 5 mL) i osušeni pod vakuumom na 20 °C do konstantne mase . Posle 18 sati, dobijen je ingenol-5,20-acetonid-3-angelat (8.78 g) .
2
Dobijanje ingenol-3-angelata (jedinjenje 3)
Primer 9
[0153] Ingenol-5,20-acetonid-3-angelat (7 mg, 0.015 mmol) u metanolu, koji sadrži 1 % koncentrovanog vodenog hlorovodoničnog rastvora, je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rastvor je razblažen sa etil etrom. Spojene organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (petroleum etar/etil acetat 1:1), dajući proizvod (4 mg, 63 % prinos).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.17 (qq, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.08-6.02 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 -4.01 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.60 -2.46 (m, 1H), 2.40 -2.17 (m, 2H), 2.02 (dq, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.83 -1.68 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 -0.82 (m, 4H), 0.77 -0.61 (m, 1H).
Primer 10
[0154] Rastvor ingenol-5,20-acetonid-3-angelata (1.46 g, 3.10 mmol) u metanolu (30 mL), koji sadrži 0.5 % koncentrovanog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rastvor je zatim razblažen sa toluenom i ispran sa vodom . Vodena faza je ektrahovana sa etil etrom. Spojene organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom (petroleum etar/etil acetat 1:1 do 0:1), dajući proizvod (1.20 g, 90 %), koji je sadržao 2 % ingenol-3-tiglata.
Odvajanje ingenol angelata i ingenol tigla preparativnim HPLC/MS:
Preparativni HPLC/MS je izveden na Dionex APS-sistemu sa dve PP150 preparativne pumpe i Thermo MSQ
Plusni maseni spektrometar.
Kolona: XTerra C-18, 150 x 19 mm, 5 µm;
Punjenje: 50 mg ingenol angelata u 0.35 mL acetonitrila;
Sistem rastvarača: eluent A: rastvor 0.1 % HCOOH u H2O, eluent B: rastvor 0.1 % HCOOH u acetonitrilu Protok: 18 mL/min; Režim: 40 % A/60 % B; izokratski u toku 20 min.
Frakcije su sakupljene na osnovu jonskih tragova relevantnih jona (MS-detektor: MSQ from Dionex) i PDA signal (240-400 nm; detektor: UVD 340 U od Dionex)
Primer 11
[0155] Ingenol-5,20-acetonid-3-angelat (47.1 mg, 0.10 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.47 mL) pod argonom. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (4 M, 4.7 µL) je dodat uz hlađenje ledom . Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 5:1 → heptan/etil acetat 1:1), dobijeno je naslovno jedinjenje (30.8 mg, 72 % prinosa) pored polaznog materijala (6.1 mg, 13 %).
Primer 12
[0156] Ingenol-5,20-acetonid-3-angelat (6.00 g, 12.75 mmol) je suspendovan u 2-propanolu (152 mL) i mešan na 20 °C. Dodat je rastvor fosforne kiseline (15.00 g, 153 mmol) u vodi (8 mL) , i suspenzija je zagrejana do 30-35 °C. Dobijeni bistri rastvor je mešan u toku 7 dana. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i razblažena sa metil terc-butil etrom (500 mL). Dodata je voda (100 mL) , i smeša je mešana u
2
toku 2 minuta. Vodeni sloj je uklonjen, i ispiranje sa vodom je ponovljeno četiri puta pre nego što je organska faza koncentrovana u vakuumu. Metil terc-butil etar (200 mL) je dodat a zatim je koncentrovan . Sirovi proizvod je sadržao > 95 % ingenol-3-angelata. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (20 mL) zagrevanjem do temeprature refluksa . Rastvor je ohlađen na 5 °C. Posle 24 sata stajanja na 5 °C, staloženi proizvod je proceđen, ispran sa 5 °C acetonitrilom (2 x 5 mL) i osušen pod vakuumom na 20 °C do konstantne mase. Posle 18 sati, dobijen je ingenol-3-angelat (3.91 g) .
Dobijanje jedinjenja opšte formule (IV) iz ingenola:
Primer 13
Dobijanje simetričnih ketala
[0157] Postupak opisan u primeru 1 za sintezu ingenol-5,20-acetonida je korišćen za dobijanje simetričnih ketala, zamenom acetona sa 3-pentanonom, 2,4-dimetil-3-pentanonom, 2,6-dimetil-4-heptanonom, ciklopentanonom ili cikloheksanonom, na skali od 25-50 mg ingenola.
[0158] Raspoređenost proizvoda je prikazana u tabeli 1A
Proizvodi su prikazani u tabeli 1B
Tabela 1A
2
Tabela 1B
Primer 14
Dobijanje nesimetričnih ketala
[0159] Opšti postupak opisan u primeru 15 je korišćen za dobijanje nesimetričnih ketala, zamenom acetala/aldehida sa 3,3-dimetil-2-butanonom, acetofenonom ili (1,1-dimetoksietil)benzenom, na skali od 25-50 mg ingenola.
Raspoređenost proizvoda je prikazana u tabeli 2A
Proizvodi su prikazani u tabeli 2B
2
Tabela 2A
Tabela 2B
Primer 15 (opšti postupak)
Dobijanje acetala
[0160] Ingenol (25 mg, 72 µmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (622 µL) na 20 °C. Rastvor pmonohidrata toluensulfonske kiseline u tetrahidrofuranu (50 mg/mL, 0.26 M, 96 µL, 25 µmol) je dodat uz mešanje. Dodat je aldehid/acetal (86 µmol) , i napredovanje reakcije je praćeno sa TLC. Obezbeđeni podaci su dobijeni posle 21 sata reakcionog vremena .
Raspoređenost proizvoda je prikazana u tabeli 3A
Proizvodi su prikazani u tabli 3B
2
Tabela 3A
Tabela 3B
Primer 16 (opšti postupak)
Sinteza benziliden acetala
[0161] Ingenol (25 mg, 72 µmol) je rastvoren u rastvaraču (622 µL) na 20 °C uz mešanje. Za reakcije koje su izvođene u piridinu, druga baza nije dodata. Za reakcije izvođenu u acetonu ili N,N-dimetilformamid, dodat je kalijum karbonat (158 µmol) . Za izvođene reakcije u tetrahidrofuranu ili 2-metiltetrahidrofuranu, litijum heksametildisilazid (158 µmol) je dodat kao rastvor u tetrahidrofurana (1.0 M). Rastvor/suspenzija reagensa (79 µmol) u rastvaraču (96 µL) je dodat u kapima. Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC. Za usporavanje reakcije, temperatura je povećana od 20 °C do 50 °C i eventualno do tačke ključanja rastvarača. Reakcija ingenola sa α,α-dibromotoluenom u priridinu je izvođena na 100 °C u toku 3 sata. Reakcija ingenola sa α,α-bis(piridinijum)toluen dibromida u tetrahidrofuranu je izvođena na 50 °C u toku 1 sat.
Raspoređenost proizvoda je prikazana u tabeli 4A
Proizvodi su prikazani u tabeli 4B
Tabela 4A
1
Primer 17
Sinteza ortoformijata
[0162] Opšti postupak je opisan u primeru 15 je za dobijanje ortoformijata, zamenom aldehida/acetala sa trimetil ortoformijata, trietil ortoformijatom ili tri(prop-2-il) ortoformijatom, na skali od 25-100 mg ingenola.
Raspoređenost proizvoda je prikazana u tabli 5A
Proizvodi su prikazani u tabeli 5B
Tabela 5A
Tabela 5B
2
Primer 18 Sinteza metil ortoformijata(metoksimetilen acetal)
[0163] Postupak opisan u primeru 16 je korišćen sa dihlorometil metil etrom kao reagensom, i korišćenje litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Reakcija je izvođena u tetrahidrofuranu na 20 °C u toku 30 minuta.
Tabela 6A
Sinteza jedinjenja opšte formule (VI’)
Referentni primer: Sinteza ingenol-5,20-acetonid-3-angelata pomoću angelinske kiseline (AngOH)
Referentni primer 19A (opšti postupak)
[0164] Ingenol-5,20-acetonid (10.0 mg, 26 µmol) i angelinska kiselina (2.6 mg, 26 µmol) su rastvoreni u rastvaraču (175 µL) na 20 °C uz mešanje. Za reakcije izvedene u prisustvu baze , ili 4-(dimetilamino)piridin (6.3 mg, 52 µmol) ili N,N-diizopropiletilamin (9 µL, 6.7 mg, 52 µmol) je dodato pre dodavanja u kapima rastvora/suspenzije reagensa za kuplovanje (26-52 µmol) u rastvaraču (75 µL). Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC i<1>H NMR spektroskopijom.
Referentni primer 19B
[0165] Ingenol-5,20-acetonid (25.0 mg, 64 µmol), angelinska kiselina (6.4 mg, 64 µmol) i 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (19.7 mg, 77 mmol) (Mukaijma reagens) su suspendovani u toluenu (108 µL). Tributilamin (37 µL, 29 mg, 155 µmol) je dodat, i smeša je mešana na 60 °C u toku 18 sati. Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC i<1>H NMR spektroskopijom.
[0166] Raspoređenost proizvoda i reakcioni uslovi za primere 19A i 19B su prikazani u tabeli 7A Proizvodi su prikazani u tabeli 7B
Odnos (E)/(Z) je odnos Tiglat/Angelat.
Tabela 7A
[0167] Odnos (E)/(Z) je odnos I-5,20-A-3-Tig/I-5,20-A-3-Ang
Tabela 7B
Sinteza ingenol-5,20-acetonid-3-angelata pomoću angelinske kiseline
Primer 20A
[0168] Postupak sinteze ingenol-5,20-acetonid-3-angelata opisan u primeru 8 je korišćen za litijum heksametildisilazid u metil terc-butil etru, litijum heksametildisilazidu u tetrahidrofuranu, natrijum heksametildisilazidu u tetrahidrofuranu i kalijum heksametildisilazidu u tetrahidrofuranu na skali od 25 mg -10 g ingenol-5,20-acetonida.
Primer 20B
[0169] Eksperimentalni postupak za sintezu ingenol-5,20-acetonid-3-angelata pomoću cezijum karbonata je opisan u primeru 7.
Primer 20C (opšti postupak)
[0170] Ingenol-5,20-acetonid (15.0 mg, 39 µmol) je rastvoren u piridinu (386 µL) ili tetrahidrofuranu (386 µL) na 20 °C uz mešanje. Za reakciju izvođenju u piridinu, dodat je anhidrid angelinske kiseline (10.6 mg, 58 µmol) . Za reakciju izvođenu u tetrahidrofuranu, dodat je 4-(dimetilamino)piridin (7.1 mg, 58 µmol) pre dodavanja anhidrida angelinske kiseline (10.6 mg, 58 mmol). Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC i<1>H NMR spektroskopijom.
[0171] Raspoređenost proizvoda i reakcioni uslovi za primere 20A, 20B i 20C su prikazani u tabeli 8A Proizvodi su prikazani u tabeli 7B
Odnos (E)/(Z) je odnos I-5,20-A-3-Tig/I-5,20-A-3-Ang .
4
Tabela 8
Sinteza ingenol-5,20-acetonid-3-angelata pomoću angeloil hlorida
Primer 21A
[0172] Postupak opisan u primeru 8 za anhidrid angelinske kiseline je korišćen za reakciju između angeloil hlorida i ingenol-5,20-acetonida korišćenjem litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Eksperiment je izveden na skali 25 mg ingenol-5,20-acetonida.
Primer 21B
[0173] Postupak opisan u primeru 20C za anhidrid angelinske kiseline, zamenom anhidrida angelinske kiseline sa angeloil hloridom, za reakciju između angeloil hlorida i ingenol-5,20-acetonida u etil etru bez baze (za referencu), u tetrahidrofuranu bez baze (za referencu), u piridinu i u tetrahidrofuranu sa dodatim 4-(dimetilamino)piridinom (1.5 ekviv.) . Eksperimenti su izvođeni na skali 15-50 mg ingenol-5,20-acetonida.
[0174] Raspored proizvoda i reakcioni uslovi za primere 21A i 21B su prikazani u tabeli 9
Proizvodi su prikazani u tabeli 7B
Odnos (E)/(Z) je odnos I-5,20-A-3-Tig/I-5,20-A-3-Ang .
Tabela 9
Sinteza ingenol-5,20-acetonid-3-angelata pomoću metil angelata
Primer 22
[0175] Postupak opisan u primeru 8 za anhidrid angelinske kiseline je korišćen za reakciju između metil angelata i ingenol-5,20-acetonida pomoću litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Eksperiment je izvođen na skali 25 mg ingenol-5,20-acetonida.
Tabela 10
Primer 23 (opšti postupak)
Dobijanje ingenol-3-angelata iz ingenol-5,20-acetonid-3-angelata
[0176] Ingenol-5,20-acetonid-3-angelata (15 mg, 35 µmol) je rastvoren/suspendovan u organskom rastvaraču (331 µL) na 20 °C. Rastvor katalizatora u vodi (17 µL) je dodat uz mešanje dovodeći do koncentracije od 0.1 M u odnosu na ingenol-5,20-acetonid-3-angelat. Za mravlja kiselina /voda (95:5), sirćetna kiselina/voda (95:5) i trifluorosirćetna kiselina/voda (95:5), ingenol-5,20-acetonid-3-angelat je rastvoren u smeši rastvarača . Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC i<1>H NMR spektroskopijom. Raspoređenost proizvoda i reakcioni uslovi za primere 23 su prikazani u tabeli 11A
Proizvodi su prikazani u tabeli 11B
Tabela 11A
Tabela 11B
Primer 24
Ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etar (Jedinjenje 20)
[0177] U rastvor ingenola (50.4 mg, 0.145 mmol) i 2,6-lutidina (46.7 mg, 0.436 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.25 mL) je dodat di(terc-butil)silil bis(trifluorometansulfonat) (76.6 mg, 0.174 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 1:0→1:1), dajući naslovno jedinjenje (35.7 mg, 50%) kao belu penu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.33 -4.18 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.57 -2.30 (m, 2H), 1.87 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.76 (ddd, J = 15.8, 6.3, 3.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 22H), 0.90 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 0.75 -0.61 (m, 1H).
C28H44O5Si
Primer 25
Ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etar-3-angelat (Jedinjenje 21)
[0178] Smeša ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etra (35.5 mg, 0.073 mmol), [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoata (29.7 mg, 0.097 mmol), i natrijum hidrogenkarbonata (10.2 mg, 0.12 mg) u toluenu (0.3 mL) je mešana u atmosferi argona na 100 °C u toku 20 h. Pošto je ohlađen na sobnu temperaturu, reakciona smeša je proceđena i isprana sa toluenom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 1:0→4:1), dajući naslovno jedinjenje kao belu penu (23.4 mg, 56%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.10 -5.96 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.35 -4.21 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.46 -2.27 (m, 1H), 2.01 -1.93 (m, 3H), 1.91 (dq, J = 3.0, 1.5 Hz, 3H), 1.82 -1.65 (m, 4H), 1.10-1.04 (m, 15H), 1.03 -0.95 (m, 12H), 0.94 -0.84 (m, 1H), 0.67 (ddd, J = 10.1, 8.4, 6.4 Hz, 1H).
C33H50O6Si
Primer 26
Ingenol-3-angelat
[0179] U rastvor ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etra-3-angelata (10.3 mg, 0.018 mmol) u tetrahidrofuranu (0.1 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1 M u tetrahidrofuranu, 0.054 mmol) u atmosferi argona na -20 °C. Rastvor je zatim mešan na istoj temperaturi u toku 15 min. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida . Smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane . Ostatak je prečišćen hromatografijom (heptan/etil acetat 4:1→>1:1), dajući naslovno jedinjenje (2.2 mg, 29%).
Primer 27
Ingenol-20-(terc-butildimetilsilil)-etar (Jedinjenje 22)
[0180] U rastvor ingenola (66.2 mg, 0.15 mmol) i 2,6-lutidina (48.2 mg, 0.45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.25 mL) je dodat terc-butildimetilsilil hlorid (27.1 mg, 0.18 mmol). Rastvor je mešan na istoj temperaturi u toku 30 min. Reakcija nije završena.2,6-Lutidin (16.1 mg, 0.15 mmol) i terc-butildimetilsilil hlorid (18.1 mg, 0.12 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, sakupljena sa vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 3:1), dajući nečisti proizvod. Ovaj proizvod je podvrgnut daljem hromatografskom prečišćavanju (dihlorometan/etil acetat 19:1→10:1), dajući naslovno jedinjenje kao belu penu (65.8 mg, 95%).
[0181] Takođe videti: Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch.1981, 36b, 878-887 (jedinjenje 10)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 -5.94 (m, 1H), 5.96 -5.84 (m, 1H), 4.44 (broad s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.29 -4.07 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.57 -2.39 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 15.6, 9.1, 3.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 15.7, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.88 -0.80 (m, 1H), 0.78 -0.60 (m, 1H), 0.08 (d, J = 1.3 Hz, 6H).
C36H42O5Si
Primer 28
Ingenol-20-(terc-butildimetilsilil)-etar-3-angelat (Jedinjenje 23)
[0182] Smeša ingenol-20-(terc-butildimetilsilil)-etra (61.6 mg, 0.133 mmol), [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6trihlorobenzoata (54.4 mg, 0.177 mmol), i natrijum hidrogenkarbonata (16.8 mg, 0.20 mmol) u toluenu (0.55 mL) je mešana u atmosferi argona na 100 °C u toku 17 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je isprana sa toluenom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 89:11→78:22), dajući naslovno jedinjenje kao belu penu (14.4 mg, 23%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.08 (qd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.29 -4.07 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.69 -2.51 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 15.6, 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 -1.95 (m, 3H), 1.97 -1.85 (m, 3H), 1.82 -1.65 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 -0.80 (m, 10H), 0.67 (td, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 0.07 (s, 6H).
C31H48O6Si
Primer 29
Ingenol-3-angelat
[0183] Ingenol-20-(terc-butildimetilsilil)-etar-3-angelat (14.4 mg, 0.026 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.07 mL). U ovaj rastvor je dodata hlovodonična kiselina u metanolu (12.5 mM, 0.07
4
mL) na 0 °C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 6.5 h i zatim podvrgnut fleš hromatografiji (heptan/etil acetat 2:1→1:1), dajući naslovno jedinjenje (4.6 mg, 40%) i polazni materijal (4.4 mg).

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Postupak dobijanja ingenol-3-angelata ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihidroksi-4-(hidroksimetil)-1,1,7,9-tetrametil-11-okso-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-oktahidro-1H-2,8ametanociklopenta[a]ciklopropa[e]ciklodecen-6-il estra 2-metil-2(Z)-butenske kiseline) (I) iz ingenola (II)
    koji obuhvata korake: (a) reagovanja jedne ili obe hidroksilne grupe u položajima 5 i 20 ingenola sa pogodnim hidroksilnim zaštitnim sredstvima, istim ili različitim, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (III) ili (IV)
    gde R1predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu, uz uslov da oba R1i R2ne predstavljaju vodonik, ili gde D predstavlja dihidroksilnu zaštitu grupu (b) esterifikacije hidroksilne grupe u položaju 3 jedinjenja (III) ili (IV) da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (V) ili (VI)
    gde R1, R2i D su kao što je gore opisano, i gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa: (i) metil angelatom, (ii) angeloil hloridom u prisustvu baze, u pogodnom rastvaraču, (iii) anhidridom angelinske kiseline , ili (iv) mešovitim anhidridom angelinske kiseline ; i (c) uklanjanja hidroksilnih zaštitnih grupa R1ili R2, ili R1i R2, ili D iz jedinjenja (V) ili (VI) da bi se dobio ingenol-3-angelat (I).
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, gde R1predstavlja vodonik ili etarsku, acetalnu, ketalnu, sililetarsku, estarsku, karbonatnu, ili sulfenatnu hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik ili etarsku, acetalnu, ketalnu, sililetarsku, estarsku, karbonatnu, ili sulfenatnu hidroksilnu zaštitnu grupu.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 1, gde D predstavlja acetalnu, ketalnu, diacetalnu, diketalnu, orto estarsku, sililnu, boronatnu ili karbonatnu dihidroksilnu zaštitnu grupu .
  4. 4. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, gde je R1izabran iz grupe koju čine vodonik ili [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, gvaiakolmetil, 2-metoksietoksimetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, alil, prenil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, trietilsilil, triizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, tercbutildifenilsilil, trifenilsilil, acetil, hloroacetil, fenoksiacetil ili angeloil.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 1, 2 ili 4, gde je R2izabran iz grupe koju čine vodonik ili [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, gvaiakolmetil, 2-metoksietoksimetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, alil, prenil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, trietilsilil, triizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, tercbutildifenilsilil, trifenilsilil, acetil, hloroacetil, fenoksiacetil ili angeloil. 4
  6. 6. Postupak prema zahtevu 1 ili 3, gde je D izabran iz grupe koju čine izopropiliden, ciklopentiliden, cikloheksiliden, p-metoksibenziliden, metoksimetilen, 2-oksaciklopentiliden, 2,3-dimetoksibutan-2,3-di-il, 1,2-dimetoksicikloheksan-1,2-di-il, oktahidro-[2,2’]-bipiran-2,2’-di-il, di-terc-butilsililen, 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisiloksaniliden), fenil boronat, 3-pentiliden, 2,4-dimetil-3-pentiliden, 2,6-dimetil-4-heptiliden, 3,3-dimetil-2-butiliden, 1-fenil-1-etiliden, benziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 4-nitrobenziliden, 2,4,6-trimetilbenziliden, 2,2-dimetil-1-propiliden, etoksimetilen ili izopropoksimetilen.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 6, gde je D izopropiliden.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 1, 2 ili 4, gde R1predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu i R2predstavlja vodonik.
  9. 9. Postupak prema zahtevu 1, 2, 4 ili 5, gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV), sa metil angelatom, angeloil hloridom, anhidridom angelinske kiseline, [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoatom ili angeloil 4-nitrobenzoil anhidridom.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 1, 2, 4 ili 5 gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa angeloil hloridom, anhidridom angelinske kiseline , [(Z)-2-metilbut-2-enoil] 2,4,6-trihlorobenzoatom ili angeloil 4-nitrobenzoil anhidridom.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 1, 2, 4 ili 5, gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa anhidridom angelinske kiseline : (i) bez katalizatora; ili (ii) u prisustvu kiselog katalizatora, na primer, kiselinom kao što je perhlorna kiselina ili Luisova kiselina kao što je skandijum (III) triflat ili bizmut (III) triflat; ili (iii) u prisustvu baze kao što je natrijum hidrogenkarbonat, trietilamin, litijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid, piridin, cezijum karbonat ili 4-(dimetilamino)piridin; u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, MeCN, piridin ili metil terc-butil etar.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 11, gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa anhidridom angelinske kiseline u prisustvu baze izabrane između natrijum hidrogenkarbonata, trietilamina, litijum heksametildisilazida, natrijum heksametildisilazida, kalijum heksametildisilazida, piridina, cezijum karbonata i 4-(dimetilamino)piridina.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa mešovitim anhidridom angelinske kiseline izabranim između angeloil 2,4,6-trihlorobenzoil anhidrida, [(Z)-2-metilbut-2-enoil]2,4,6-trihlorobenzoata, i angeloil 4-nitrobenzoil anhidrida: (i) bez katalizatora; ili (ii) u prisustvu kiselog katalizatora koji koristi kiselinu kao što je perhlorna kiselina ili Luisova kiselina kao što je skandijum (III) triflat ili bizmut (III) triflat; ili (iii) u prisustvu baze kao što je natrijum hidrogenkarbonat ili trimetilamin; u pogodnom rastvaraču kao što je toluen.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, gde korak (b) obuhvata reagovanje jedinjenja (III) ili (IV) sa angeloil hloridom.
  15. 15. Postupak prema zahtevu 14, gde se esterifikacija reakcijom sa angeloil hloridom odvija: u prisustvu baze kao što je piridin, trietilamin, litijum heksametildisilazid ili 4-(dimetilamino)piridin; u pogodnom rastvaraču kao što je piridin ili tetrahidrofuran.
  16. 16. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 9-15, gde je jedinjenje opšte formule (IV) izabrano iz grupe koju čine Ingenol-5,20-(3-pentiliden)-ketal, Ingenol-5,20-(2,4-dimetil-3-pentiliden)-ketal, Ingenol-5,20-(2,6-dimetil-4-heptiliden)-ketal, Ingenol-5,20-ciklopentiliden-ketal, Ingenol-5,20-cikloheksiliden-ketal, Ingenol-5,20-(3,3-dimetil-2-butiliden)-ketal, Ingenol-5,20-(1-fenil-1-etiliden)-ketal, Ingenol-5,20-benziliden-acetal, Ingenol-5,20-(4-metoksibenziliden)-acetal, Ingenol-5,20-(2,4-dimetoksibenziliden)-acetal, Ingenol-5,20-(4-nitrobenziliden)-acetal, Ingenol-5,20-(2,4,6-trimetilbenziliden)-acetal, Ingenol-5,20-(2,2-dimetil-1-propiliden)-acetal, Ingenol-5,20-metil-ortoformijat, Ingenol-5,20-etil-ortoformijat, Ingenol-5,20-(prop-2-il)-ortoformijat, Ingenol-5,20-(di(terc-butil)sililen)-etar. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191401A 2010-07-20 2011-07-08 Postupak dobijanja ingenol-3-angelata RS59532B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36601810P 2010-07-20 2010-07-20
PCT/DK2011/000081 WO2012010172A1 (en) 2010-07-20 2011-07-08 A method of producing ingenol-3-angelate
EP11738152.5A EP2595948B1 (en) 2010-07-20 2011-07-08 A method of producing ingenol-3-angelate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59532B1 true RS59532B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=44503402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191401A RS59532B1 (sr) 2010-07-20 2011-07-08 Postupak dobijanja ingenol-3-angelata

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8901356B2 (sr)
EP (2) EP3640236A1 (sr)
JP (1) JP5816279B2 (sr)
KR (1) KR101914460B1 (sr)
CN (2) CN103119016A (sr)
AU (1) AU2011282028B2 (sr)
BR (1) BR112013001245B1 (sr)
CA (1) CA2805965A1 (sr)
CY (1) CY1122350T1 (sr)
DK (1) DK2595948T3 (sr)
ES (1) ES2753998T3 (sr)
HR (1) HRP20192000T1 (sr)
HU (1) HUE046240T2 (sr)
IL (3) IL223718A (sr)
LT (1) LT2595948T (sr)
MX (1) MX2013000429A (sr)
MY (1) MY163339A (sr)
NZ (1) NZ606720A (sr)
PL (1) PL2595948T3 (sr)
PT (1) PT2595948T (sr)
RS (1) RS59532B1 (sr)
RU (1) RU2586975C2 (sr)
SG (1) SG186750A1 (sr)
SI (1) SI2595948T1 (sr)
TW (1) TWI525075B (sr)
UA (1) UA111827C2 (sr)
WO (1) WO2012010172A1 (sr)
ZA (1) ZA201300142B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525680D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Peplin Ltd Therapeutic compositions
EP3640236A1 (en) 2010-07-20 2020-04-22 Leo Laboratories Limited A method of producing ingenol-3-angelate
US9388124B2 (en) 2010-12-22 2016-07-12 Leo Laboratories Limited Ingenol-3-acylates I
IN2014DN06738A (sr) * 2012-01-25 2015-05-22 Leo Pharma As
ES2691077T3 (es) * 2012-07-16 2018-11-23 Leo Laboratories Limited Proceso para la preparación de ingenol-3-angelato a partir de 20-desoxi-ingenol
CN103483193A (zh) * 2013-09-10 2014-01-01 南京奇鹤医药科技有限公司 一种巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制备方法
EP3145903A4 (en) * 2014-05-23 2018-01-03 Alphora Research Inc. A continuous flow process for the preparation of ingenol-3-mebutate
CN104649901B (zh) * 2015-02-09 2017-03-29 中国科学院昆明植物研究所 一种治疗光化性角化病的原料药物巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制备方法
WO2016191836A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-3-dodecanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação de 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano
WO2016191835A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-5,20-acetonida, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0] heptano-2-carbaldeído, método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5 -trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano e composto intermediário
WO2016191837A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-3-hexanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano
WO2017083783A2 (en) 2015-11-11 2017-05-18 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017108927A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Leo Laboratories Limited Process for preparation of ingenol 3-(3.5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
AU2018280534B2 (en) * 2017-06-09 2021-04-01 Tianjin Pharmaceutical Da Ren Tang Group Corp., Ltd. Traditional Chinese Medicine Research Institute 13-oxidized ingenol derivative and use thereof
WO2022192521A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Synthesis of tigilanol tiglate and analogs thereof
CN113336628B (zh) * 2021-04-16 2023-02-10 云南省中医中药研究院 一种二醇蔷薇烷、其制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5920247A (ja) * 1982-07-28 1984-02-01 Taiyo Koryo Kk アンゲリカ酸不飽和エステル類及びその香料組成物
JPS6036479A (ja) * 1983-08-08 1985-02-25 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−ジオキサン誘導体、本化合物を有効成分とする抗潰瘍剤及びその製造方法
JP3773578B2 (ja) * 1996-02-29 2006-05-10 三共株式会社 タキソール合成中間体
AUPQ801700A0 (en) 2000-06-07 2000-06-29 Peplin Research Pty Ltd Enzyme and viral activation
AUPQ923100A0 (en) * 2000-08-07 2000-08-31 Peplin Research Pty Ltd Treatment of prostate cancer
WO2007009055A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Salvia Sciences, Inc. Ester prodrugs of prostratin and related phorbol compounds
CA2541903A1 (en) 2006-04-20 2007-10-20 Peplin Research Pty. Ltd. A method of diagnosis and treatment
JP4952208B2 (ja) 2006-11-16 2012-06-13 株式会社ツムラ プラエルプトリンａの製造方法
MX338480B (es) * 2010-04-16 2016-04-19 Leo Pharma As Ingenol mebutato cristalino.
EP3640236A1 (en) 2010-07-20 2020-04-22 Leo Laboratories Limited A method of producing ingenol-3-angelate

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013000429A (es) 2013-06-28
IL256533B (en) 2020-06-30
IL223718A (en) 2016-10-31
AU2011282028A1 (en) 2013-02-28
US20160280627A1 (en) 2016-09-29
JP5816279B2 (ja) 2015-11-18
HUE046240T2 (hu) 2020-02-28
KR101914460B1 (ko) 2018-11-05
TWI525075B (zh) 2016-03-11
RU2013107386A (ru) 2014-08-27
WO2012010172A1 (en) 2012-01-26
CA2805965A1 (en) 2012-01-26
US8901356B2 (en) 2014-12-02
ES2753998T3 (es) 2020-04-15
EP2595948A1 (en) 2013-05-29
DK2595948T3 (da) 2019-10-21
RU2586975C2 (ru) 2016-06-10
TW201206878A (en) 2012-02-16
PL2595948T3 (pl) 2020-03-31
ZA201300142B (en) 2014-03-26
BR112013001245B1 (pt) 2021-06-15
CN103119016A (zh) 2013-05-22
PT2595948T (pt) 2019-11-12
CN107011167A (zh) 2017-08-04
CY1122350T1 (el) 2021-01-27
US9416084B2 (en) 2016-08-16
KR20140007787A (ko) 2014-01-20
IL256533A (en) 2018-02-28
UA111827C2 (uk) 2016-06-24
LT2595948T (lt) 2019-12-10
AU2011282028B2 (en) 2015-04-23
EP3640236A1 (en) 2020-04-22
JP2013532637A (ja) 2013-08-19
SG186750A1 (en) 2013-02-28
US20130177952A1 (en) 2013-07-11
SI2595948T1 (sl) 2019-12-31
US20150315118A1 (en) 2015-11-05
BR112013001245A2 (pt) 2016-05-17
MY163339A (en) 2017-09-15
NZ606720A (en) 2014-11-28
IL248217B (en) 2018-01-31
EP2595948B1 (en) 2019-09-04
HRP20192000T1 (hr) 2020-02-07
US9676698B2 (en) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9676698B2 (en) Method of producing ingenol-3-angelate
MXPA06000951A (es) Sintesis regioselectiva de cci-779.
Gillard et al. Symmetrical alkoxysilyl ethers. A new class of alcohol-protecting groups. Preparation of tert-butoxydiphenylsilyl ethers
Yadav et al. Stereoselective synthesis of tarchonanthuslactone via the Prins cyclisation
Watahiki et al. A novel and simple method for the silylation of alcohols in DMSO–hexane without a catalyst
SK12582000A3 (sk) Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov
EP0814078B1 (de) Herstellung von Polyenestern und -säuren
AU2016234888B2 (en) A method of producing ingenol-3-angelate
US20160107977A1 (en) Methods of synthesis of ingenol and intermediates thereof
AU2015202722A1 (en) A method of producing ingenol-3-angelate
HK1185058A (en) A method of producing ingenol-3-angelate
US4950775A (en) Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
CA2416769C (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
Usami et al. New route for synthesis of 3-and 5-caffeoylquinic acids via protected quinic acids
ES2328213B1 (es) Procedimiento de obtencion del acido zaragocico y derivados del mismo.
WO1995011893A1 (en) Compounds and methods for synthesizing pantethine, pantetheine and derivatives thereof