[go: up one dir, main page]

RS59475B1 - (4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metanon derivati kao trpm8 antagonisti - Google Patents

(4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metanon derivati kao trpm8 antagonisti

Info

Publication number
RS59475B1
RS59475B1 RS20191415A RSP20191415A RS59475B1 RS 59475 B1 RS59475 B1 RS 59475B1 RS 20191415 A RS20191415 A RS 20191415A RS P20191415 A RSP20191415 A RS P20191415A RS 59475 B1 RS59475 B1 RS 59475B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiazol
methanone
hydroxy
fluorophenyl
oxazolidin
Prior art date
Application number
RS20191415A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Aramini
Gianluca Bianchini
Samuele Lillini
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of RS59475B1 publication Critical patent/RS59475B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na 2-fenil-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il metanon derivate koji su korisni za prevenciju, smanjenje rizika od, ublažavanje i/ili tretman bolesti povezanih sa aktivnošću katjonskih kanala sa prolaznim receptorskim potencijalom podfamilije M člana 8 (nadalje TRPM8) takođe poznatog kao receptor 1 za hladno i mentol (CMR-1), i naročito za prevenciju, smanjenje rizika od, ublažavanje i/ili treman svraba, iritabilnih bolesti creva, hladnoćom izazvanih i/ili pogoršanih respiratornih bolesti, ishemije, bola, neurodegeneracije, psihijatrijskih bolesti, šloga, uroloških poremećaja, poremećaja rožnjače povezanih sa poremećajima u proizvodnji suza i/ili izmenjenog treptanja kao što je epifora i bolest suvog oka. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže prethodna jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Kanali sa prolaznim receptorskim potencijalom (TRP) su jedna od najvećih grupa jonskih kanala, i na osnovu homologije njihove sekvence, podeljeni su u 6 podfamilija (TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP i TRPML). TRP kanali su katjon-selektivni kanali koji se aktiviraju sa nekoliko fizičkih (kao što je temperatura, osmolarnost i mehanički stimulus) i hemijskih stimulusa. TRPM8, koji je kloniran 2002, je ne-selektivni katjonski kanal TRP familije eksprimiran na subpopulaciji somatskih senzornih nerava na gangliji dorzalnog korena i trigeminalnoj gangliji koji izazivaju ekscitaciju senzornih nerava. Aktivira se se sa blago hladnim temepraturama i sintetičkim jedinjenjima koja imitiraju hladnoću kao što je mentol, eukaliptol i icilin [McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. Kao nekoliko drugih TRP kanala, TRPM8 je takođe kontrolisan voltažom [Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. Zavisnost TRPM8 od voltaže karakteriše se snažnom izlaznom rektifikacijom depolarizovanog transmembranskog potencijala i brzim i od potencijala zavisnog zatvaranja na negativnim potencijalima membrane. Primena sredstva koja hlade i mentola pomera aktivacionu krivu prema negativnijim potencijalima, povećavajući mogućnost za otvaranje kanala i pojačanje ulaznih struja na fiziološkim potencijalima membrane. Drugi endogeni faktori, kao što su proizvodi A2 fosfolipaze [Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], endokanabinoidi [De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] i PIP2 [Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] takođe učestvuju u regulaciji kanala.
[0003] Postoji mnogo direktnih i indirektnih dokaza centralne uloge aktivnosti TRPM8 kanala kod bolesti kao što je svrab, iritabilna bolest creva, hladnoćom izazvanih i/ili pogoršanih respiratornih poremećaja, ishemije, bola, neurodegeneracije, psihijatrijskih oboljenja, šloga, uroloških poremećaja, sindroma suvog oka i epifore. Na primer, pokazano je da TRP kanali prenose refleksne signale koji su uključeni kod pacijenata sa prekomerno aktivnom bešikom sa oštećenim ili abnormalnim putevima spinalnog refleksa [De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8 je aktiviran temepraturama između 8°C i 28°C i eksprimiran je na primarnim nociceptivnim neuronima, uključujući urotelijum bešike, gangliju dorzalnog korena, A-delta i C-vlakna. Intravezikularna ledena voda ili mentol takođe indukuju spinalni refleks mokrenja posredovan C-vlaknom kod pacijenata sa urgentnošću i urinarnom inkontinencijom [Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
[0004] Dodatno, pozanto je da TRPM8 reguliše influks Ca<2+>koncentracije kao odgovor na hladne temeprature ili farmakološke stimuluse. Konačno, pretpostavljana je potencijalna uloga TRPM8 u astmi izazvanoj hladnoćom i u pogoršanjima astme, što takođe sugeriše TRPM8 kao relevantnu ciljnu strukturu za kontrolu ovih patologija [Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
[0005] Ekspresija kanala u mozgu, plućima, bešici, gastrointestinalnom traktu, krvnim sudovima, prostati i imunim ćelijama obezbeđuje dalju mogućnost za terapijsku modulaciju aktivnosti TRPM8 u širokom opsegu patologija. Naročito, poremećaji ili bolesti na koje je dokazano da utiče modulacija TRPM8 su bol kao što je hronični bol, neuropatski bol uključujući alodiniju na hladno i dijabetičku neuropatiju, postoperativni bol, osteoartritični bol, reumatoidni artritični bol, bol kod kancera, neuralgija, neuropatije, algezija, fibromijalgija, povreda nerva, migrena, glavobolje; ishemija, neurodegeneracija, šlog, psihijatrijski poremećaji, uključujući anksioznost i depresiju, i svrab, iritabilne bolesti creva, hladnoćom izazvani i/ili pogoršani respiratorni poremećaji kao što su hladnoćom izazvana i/ili pogoršana plućna hipertenzija, astma i COPD; urološki poremećaji kao što su sindrom bolne bešike, intersticijalni cistitis, prekomerna aktivnost detrusora (prekomerno aktivna bešika), urinarna inkontinencija, neurogena prekomerna aktivnost detrusora (hiperfleksija detrusora), idiopatska prekomerna aktivnost detrusora (nestabilnost detrusora), benigna hiperplazija prostate, poremećaji donjeg dela urinarnog trakta i simptomi donjeg dela urinarnog trakta [Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605]. Dodatno, pokazano je da inhibicija TRPM8 je efikasna u tretmanu poremećaja rožnjače povezanim sa poremećajima u proizvodnji suza i/ili izenjenom treptanju kao što je epifora (US20155313854) i bolest suvog oka (Quallo et al, Nature Communications (2015) 6: 7150, DOl:10.1038/ncomms8150, Belmonte et al, Curr Ophtalmol Rep (2015), 3:111-121)
[0006] Nekoliko poslednjih godina, otkriveno je nekoliko klasa nepeptidnih TRPM8 antagonista. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094, i WO 2007/080109 opisuju benziloksi derivate kao TRPM8 antagoniste za tretman uroloških poremećaja; WO 2007/134107 opisuju jedinjenja koja imaju fosfor kao TRPM8 antagoniste za tretman TRPM8-povezanih poremećaja; WO 2009/012430 opisuju sulfonamide za tretman bolesti povezanih sa TRPM8; WO 2010/103381 opisuje upotrebu spirocikličnih piperidin derivata kao TRPM8 modulatora u prevenciji ili tretmanu TRPM8-povezanih poremećaja ili bolesti; WO 2010/125831 opisuje derivate sulfamoil benzojeve kiseline kao modulatore TRPM8 receptora i njihovu upotrebu u tretmanu inflamatornih, bolnih i uroloških poremećaja; i WO 2013/092711 opisuje 2-aril oksazol i tiazol derivate kao modulatore TRPM8 receptora i njihovu upotrebu u prevenciji, smanjenju rizika, ublažavanju i/ili tretmanu urološki povezanih bolesti.
[0007] Terapeutska oblast gde još uvek postoji naročito velika potreba za razvojem antagonista TRPM8 je ona kod uroloških poremećaja i povezanog bola. Zapravo, tradicionalni lekovi i medikamenti koji su raspoloživi trenutno za tretman urinarne inkontinencije i poremećaja karakterišu se sa nekoliko sporednih efekata. Na primer, trenutno, terapija sindorma preterano aktivne bešike se zasniva na upotrebi lekova, naročito antiholinergičkih sredstava koja utiču na mehanizme kontrole perifernih nerava ili kontrakciju glatkog mišića detrusora bešike. Ovi lekovi inhibiraju parasimpatičke nerve izazivajući direktni spazmolitički efekat na mišić bešike. Rezultat ove aktivnosti je smanjenje intravezikularnog pritiska, povećanje kapaciteta i smanjenje učestalosti kontrakcije bešike. Međutim, upotreba antiholinergičkih sredstava je povezana sa ozbiljnim sporednim efektima, kao što su suva usta, abnormalan vid, konstipacija i poremećaji CNS, koji smanjuju ukupnu komplijansu pacijenta. Neadekvatnosti aktuelnih terapija naglašavaju potrebu za novim, efikasnim i bezbednim lekovima sa manje sporednih efekata.
Rezime pronalaska
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje novih antagonista TRPM8.
[0009] Pronalazači predmetnog pronalaska su sada našli klasu 2-fenil-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il metanon jedinjenja koja deluju kao selektivni antagonisti katjonskih kanala sa prolaznim receptorskim potencijalom podfamilije M člana 8 (nadalje TRPM8), sa dobrom oralnom bioraspoloživošću i koji zadovoljavaju prethodne zahteve.
[0010] Ova jedinjenja su korisna u tretmanu bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti izvedene iz prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
Detaljan opis pronalaska
[0011] Prvi cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I):
naznačeno time da
R1 je nesupstituisana ili supstituisana 5, 6 ili 7-člana, alifatična ili aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, naznačeno time da, kada je supstituisan, pomenuti 5, 6 ili 7-člani, alifatični ili aromatični heterociklus je supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od C1-C3alkil ili cikloalkil, Cl i F ili je supstituisan sa R3 i R4 koji uzeti zajedno formiraju zasićeni ciklični deo;
R2 je izabran od vodonika, C1-C2alkil, F, Cl i OH;
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0012] Poželjno, pomenuti 5, 6 ili 7-člani, alifatični ili aromatični heterociklus je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od C1-C3alkil ili cikloalkil, Cl i F. Poželjno, pomenuti C1-C3alkil je metil.
[0013] Prema poželjnom primeru izvođenja heterociklus je supstituisan sa R<3>i R<4>koji uzeti zajedno formiraju zasićeni ciklični deo, pri čemu je zasičeni ciklični deo poželjno ciklobutan, ciklopentan ili cikloheksan.
[0014] Prema poželjnom primeru izvođenja heterociklus je nesupstituisan.
[0015] Poželjno, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od oksazolidinil, oksolanil, pirolidinil, oksazinanil, morfolinil, piperidinil, metilpirolidinil, pirolil, metilpirolil, furanil, tiofenil, piridinil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil i oksazolil.
[0016] Poželjnije, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od 1,2-oksazolidin-2-il, 1,3-oksazolidin-3-il, oksolan-2-il, pirolidin-1-il, 1,2-oksazinan-2-il, 1,3-oksazinan-3-il, morfolin-4-il, piperidin-1-il, pirolidin-2-il, 1-metilpirolidin-2-il, 1H-pirol-2-il, 1-metil-1H-pirol-2-il, furan-2-il, tiofen-2-il, 1H-pirol-1-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1H-imidazol-1-il i 1H-pirazol-1-il.
[0017] Poželjno, R<2>je F ili OH.
[0018] Poželjnije, R<2>je 3-F ili 2-OH
[0019] U primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je oksazolidinil i R2 je F ili OH.
[0020] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je oksolanil i R2 je F ili OH.
[0021] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je pirolidinil i R2 je F ili OH.
[0022] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je oksazinanil i R2 je F ili OH.
[0023] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je morfolinil i R2 je F ili OH.
[0024] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je piperidinil i R2 je F ili OH.
[0025] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je metilpirolidinil i R2 je F ili OH.
[0026] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je pirolil i R2 je F ili OH.
[0027] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je metilpirolil i R2 je F ili OH.
[0028] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je furanil i R2 je F ili OH.
[0029] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je tiofenil i R2 je F ili OH.
[0030] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je piridinil i R2 je F ili OH.
[0031] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je imidazolil i R2 je F ili OH.
[0032] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku,
R1 je pirazolil i R2 je F ili OH.
[0033] Poželjna jedinjenja formule (I) prema pronalasku su izabrana od:
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (1) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (2) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon (3) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon (4) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon (5)
[4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon (6)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon (7)
[4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (8) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (9) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon (10) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon (11) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon (12)
[4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon (13) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piperidin-1-il)metanon (14)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-2-il)metanon (15)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metilpirolidin-2-il)metanon (16) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-2-il)metanon (17)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-pirol-2-il)metanon (18) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](furan-2-il)metanon (19)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](tiofen-2-il)metanon (20)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-1-il)metanon (21)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-2-il)metanon (22)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-3-il)metanon (23)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-4-il)metanon (24)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-imidazol-1-il)metanon (25)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirazol-1-il)metanon (26)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazepan-2-il)metanon (27)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)metanon (28) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-metil-1,2-oksazolidin-2-il)metanon (29)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](heksahidro-2H-ciklopenta[d][1,2]oksazol-2-il)metanon (30)
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-1,2,3-triazol-1-il)metanon (31) and
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon (32).
Najpoželjnija jedinjenja formule (I) prema pronalasku su izabrana od:
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (1)
[4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (2)
[4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (8) i
[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (9).
[0034] Kao što će biti prikazano u eksperimentalnom delu, prethodna četiri jedinjenja se karakterišu veoma visokom potencijom i visokim svojstvenim klirensom polu-života.
[0035] Kao što će biti detaljno opisano u Primeru 33, pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli da prethodna jedinjenja 1-32 su potentni antagonisti TRPM8. TRPM8 antagonistička aktivnost svih jedinjenja je određena in vitro merenjem promena u nivoima intracelularnog kalcijuma korišćenjem Ca<2+>senzitivne fluorescentne boje i nakon injekcije Icilina i nakon injekcije Coolin Agent 10; sva od prethodnih jedinjenja su pokazala antagonističku aktivnost sa IC50ispod 2mM u oba testa, kao što je prikazano na Tabeli 1.
[0036] Dodatno kao što će biti opisano detaljno u Primeru 34, sva prethodna jedinjenja bila su testirana u in vitro analizi stimulacije hladnoćom, pokazujući IC50 ispod 2mM, kao što je prikazano na Tabeli 1.
[0037] Stoga, drugi cilj predmetnog pronalaska su prethodna jedinjenja formule (I) za upotrebu kao antagonisti TRPM8, poželjno humanog TRPM8.
[0038] Konačno, kao što će biti detaljno opisano u Primeru 35, sva jedinjenja pronalaska su testirana u odnosu na metaboličku stabilnost u mikrozomima pacova, sa tim da jedinjenja (1), (2), (8) i (9) pokazuju najveći svojstveni klirens polu-života.
[0039] Shodno tome, treći cilj predmetnog pronalaska su prethodna jedinjenja za upotrebu kao medikamenti. Četvrti cilj predmetnog pronalaska su prethodna jedinjenja za upotrebu u prevenciji, smanjenju rizika, ublažavanju i/ili tretmanu bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti koja potiče od prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
[0040] Prema predmetnom pronalasku, pod "prekomernom ekspresijom i/ili hiperaktivnošću TRPM8 receptora" podrazumeva se ekspresija i/ili aktivnost TRPM8 receptora veća od fiziološkog nivoa.
[0041] Prema predmetnom pronalasku, pod "bolest koja je povezana sa aktivnošću TRPM8" poželjno se podrazumeva bolest izabrana od bola, svraba, iritabilnih bolesti creva, hladnoćom izazvanih i/ili pogoršanih respiratornih bolesti, ishemije, neurodegeneracije, šloga, uroloških poremećaja, psihijatrijskih poremećaja i poremećaja rožnjače povezanih sa proizvodnjom suza i/ili izmenjennog treptanja. Prema poželjnom primeru izvođenja, pomenuti bol je izabran od hroničnog bola, bola kod kancera, neuropatskog bola, uključujući alodiniju na hladnoću, postoperativni bol, neuralgiju, neuropatije, uključujući dijabetičke neuropatije, fibromijalgiju, algeziju, bol povezan sa povrednom nerva, migranom, glavoboljom. Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja pomenuti bol je bol inflamatornog porekla, poželjno povezan sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom.
[0042] Poželjno, pomenuti hladnoćom izazvani i/ili pogoršani respiratorni poremećaj je izabran od hladnoćom izazvane i/ili pogoršane plućne hipertenzije, COPD i astme.
[0043] Poželjno, pomenuti urološki poremećaji su izabrani od sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznatog kao prekomerno aktivna bešika), urinarne inkontinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznate kao hiperfleksija detrusora), idiopatke prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznate kao nestabilnost detrusora), benigne hiperplazije prostate, poremećaja donjeg dela urinarnog trakta i simptoma donjeg urinarnog trakta.
[0044] Poželjno, pomenuti posihijatrijski poremećaji su izabrani od anksioznosti i depresije.
[0045] Poželjno, pomenuti poremećaji rožnjače povezani sa poremećajima u proizvodnji suza i/ili izmenjenom treptanju su izabrani od epifore i bolesti suvog oka.
[0046] Peti cilj predmetnog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od prethodno pomenutih jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa farmaceutski ekscipijentima i/ili razblaživačima.
[0047] Prema poželjnom primeru izvođenja pomenuta farmaceutska kompozicija je za prevenciju, smanjenje rizika od, ublažavanje i/ili tretman bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolešću izvedene iz prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
[0048] Prema primeru izvođenja, pomenuta farmaceutska kompozcija sadrži najmanje jedno od prethodnih jedinjenja formule (I) kao jedinog aktivnog principa (ili više njih). Prema alternativnom primeru izvođenja, pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od prethodnih jedinjenja formule (I) zajadno sa najmanje jednim drugim aktivnim principom.
[0049] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalaska, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti za intravezikularnu, intravensku, topikalnu ili oralnu primenu.
[0050] Jedinjenja prema pronalasku formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama korišćenjem konvencionalnih tehnika i ekscipijenata kao što su oni opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
[0051] Šesti cilj predmetnog pronalaska je terapeutski postupak za prevenciju, smanjenje rizika od, ublažavanje i/ili tretman pomenute bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti izvedene iz prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora, koji sadrži primenu prethodnog jedinjenja formule (I) na subjekta kome je to potrebno.
[0052] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti kao jedini aktivni principi ili u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima.
[0053] Primena jedinjenja prema pronalasku može se izvesti intravezikularnom instilacijom, intravenskom injekcijom, kao bolus, u dermatološkim perparatima (kreme, losioni, sprejevi i masti), inhalacijom kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
[0054] Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i težina pacijenta. Doza će varirati generalno od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) na dan izborno podeljene u više primena.
[0055] Predmetni pronalazak će biti ilustrovan putem sledećih primera koje ne treba shvatiti kao ograničavajuće za obim pronalaska.
Primeri
Sinteza poželjnih jedinjenja
[0056] Jedinjenja navedena u Tabeli 1 su sintetisana prateći procedure opisane u sledećim primerima.
Materijali i postupci
Materijali i postupci
[0057] Svi reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich, Fluorochem i Alfa Aesar i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Spektri nuklearne magnetne rezonanace (NMR) su snimljeni u naznačenom rastvaraču sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom na Bruker Avance3 400 MHz instrumentu. Hemijski pomaci su zabeleženi u delovima na milion (ppm) u odnosu na interni standard. Skraćenice su korišćene kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, bs = široki signal. Kuplujuće konstante (J vrednosti) su date u hercima (Hz). Analitički HPLC-MS spektri su snimljeni na Thermo Finnigan Surveyor kuplovanim sa Thermo Finnigan LCQ DECA XPPLUS aparatom i opremljenim sa C18 (10 µM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini reverzno faznom kolonom. Smeša eluenata sastojala se od 10 mM (pH 4.2) pufera amonijum format/mravlja kiselina i acetonitrila korišćenim prema gradijentu od 90:10 do 10:90 na stopi protoka od 0.200 mL / min. Svi MS eksperimenti su izvedeni korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI) u modu pozitivnog i negativnog jona.
[0058] Sve reakcije su praćene sa tankoslojnom hromatografijom (TLC) izvedenom na Grace Resolv Davisil silika gel pločama 250 µm debljine, 60 F254, vizuelizovane korišćenjem UV (254 nm) ili bojenjem kao što je sa KMnO4, p-anizaldehid, i ceričnog amonijum molibdata (CAM). Hromatografska prečišćavanja su izvedena na kolonama silika gela sa Grace Resolv Davisil silica 60. Svi organski rastvori su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4i koncentrovani na rotirajućem evaporatoru. Sva jedinjenja korišćena za biološke nalaize su najmanje 98% čista na osnovu HPLC analitičkih rezultata praćenih sa 220 i 254 nm talasnim dužinama, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
Generalna procedura
Sinteza intermedijera
Sinteza 3-fluorobenzenkarbotioamida (Intermedijer a)
[0059] 100 mL boca sa okruglim dnom opremljena sa kondenzatorom i magnetnom mešalicom napunjena je sa 3-fluorobenzoamidom (2.0 g, 14.4 mmol), koji je rastvoren u 30 mL THF, zatim je rastvoru dodat Lawesson reagens (3.5 g, 8.64 mmol). Smeša je zagrevana do 60 °C i mešana preko noći; transformacija je praćena sa TLC (Eluent: n-heksan / EtOAc 7:3). Rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuum destilacijom.
[0060] Sirova supstanca je prečišćena flash hromatografijom (Eluent: n-heksan / EtOAc 7:3) odakle je dobijen 3-fluorobenzenkarbotioamid kao žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 12.9 mmol, Y = 89 %).1H-NMR (CDCl3): δ 7.80-7.55 (bs, 1H, NH2), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.30-7.00 (bs, 1H, NH2).
MS (ES1+) m/z: 156.11 [M+H]+ .
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (Intermedijer b)
[0061] Mikrotalasna vijalica opremljena sa magnetnom mešalicom je napunjena sa 3-fluorobenzenkarbotioamidom (0.5 g, 3.22 mmol) rastvorena u suvom etanolu (8 mL), dodat je dietilbromomalonat (0.055 mL, 3.22 mmol) i vijalica je čvrsto zapušena. Rastvor je ozračen u mikrotalasnom aparatu na 100°C 30 minuta. Etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca nakon kristalizacije iz etanola (0.439 g, 1.64 mmol, Y = 51 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 9.94 (bs, 1H, OH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z: 267.81 [M+H]+ .
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijer c)
[0062] 25 mL boca sa okruglim dnom opremljena sa magnetnom mešalicom napunjena je sa Etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilatom (0.100 g, 0.374 mmol) koji je rastvoren u suvom THF (3 mL) i DMF (2.5 mL), rastvor je tretiran sa NaH (60-65 % uljana disperzija, 0.022 g, 1.5 ekv) i metil jodidom (0.140 mL, 7 ekv.) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena u vodi i ekstrahovana u etil acetatu (20 mL, 3 puta), organske supstance su sakupljene i isprane sa zasićenim natrijum bikarbonatom i filziološkim rastvorom i zatim anhidrovane preko suvog natrijum sulfata. Sirova usptanca je prečišćena preko silika gela (Eluent: n-heksan/etil acetat 9:1). Etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (0.053 g, 0.19 mmol, Y = 50 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.69-7.25 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.25 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 282.08 [M+H]+ .
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (Intermedijer d)
[0063] 25 mL boca sa okruglim dnom opremljena sa magnetnom mešalicom napunjena je sa Etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilatom (0.097 g, 0.344 mmol) koji je rastvoren u etanolu (3 mL) i vodi (0.020 mL). Zatim je dodat KOH (0.193 g, 3.44 mmol) i rastvor je mešan preko noći na sobnoj temepraturi. Smeša je razblažena u vodi (15 mL), acidifikovana sa HCl 2N do pH 2 i ekstrahovana u etil acetatu (20 mL x 2). Organski slojevi su sakupljeni i isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim anhidrovani preko suvog natrijum sulfata. 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina je dobijena kao žuta čvrsta supstanca (0.077 g, 0.304 mmol, Y = 88 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 3H). MS (ES1-) m/z: 252.25 [M-H]- .
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (Intermedijer e)
[0064] 25 mL boca sa okruglim dnom opremljena sa magnetnom mešalicom i kondenzatorom sa vodenim hlađenjem napunjena je sa 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilnom kiselinom (0.049 g, 0.193 mmol) i 5 mL suvog DCM na sobnoj temperaturi. Na istoj temepraturi rastvor je tretiran sa viškom tionil hlorida (0.028 mL, 0.387 mmol) i katalitičkom količinom DMF (0.002 mL) zatim refluksovan 2.5 časa. Rastvor je hlađen, zatim su isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom. Uljani ostatk je skinut nekoliko puta sa toluenom da bi se dodatno uklonio rezidualni tionil hlorid. 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid je dobijen kao bledo žuto ulje (0.052 g, 0.0193 mmol, Y = 95 %) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Intermedijer f)
[0065] U 25 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom, 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (0.052 g, 0.193 mmol) je rastvoren u suvom DCM (5 mL) i ohlađen do 0°C sa ledenim kupatilom. Ovaj rastvor je tretiran sa smešom N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.038 g, 0.386 mmol), trietilamina (0.1 mL) i DCM (2 mL), i mešan na istoj temepraturi 45 minuta. Kao što je provereno sa LC-MS, reakcija je završena i stoga je ugašena i obrađena kao što sledi: smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana sa vodom (10 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (10 mL) osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je vakuum destilovan. 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (0.060 g, 0.20 mmol, Y = 95 %) je dobijen kao uljana čvrsta supstanca i korišćen u sledećem koraku sinteze.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 297.32 [M+H]+ .
Sinteza 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (Intermedijer g)
[0066] Počinjući od 2-metoksibenzen-1-karbotioamida (0.152 g, 1.0 mmol), 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid je pripremljen kao što je opisano u sintezi Intermedijera e sa prinosom od 27% u 4 koraka.
Sinteza 2-aril-4-metoksi-1,3-tiazol (Intermedijer h)
[0067] Mikrotalasna vijalica opremljena sa magnetnom mešalicom je napunjena sa 3-fluorobenzenekarbotioamidom ili 2-metoksibenzen-1-karbotioamidom (1 mmol) rastvorenim u suvom etanolu (3 mL), dodat je metil bromoacetat (1 mmol) i vijalica je čvrsto zapušena. Rastvor je zračen u mikrotalasnom aparatu na 100°C 15 minuta. 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol (ili 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol) je dobijen kao žuto ulje nakon flash hromatografskog prečišćavanja (n-heksan:etil acetat 9:1).
[0068] Generalna procedura za Friedel-Crafts acilaciju aromatika: Rastvoru aromatičnog reagensa (4 mmol) i 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (6 mmol) u nitrometanu (5 ml), uspešnoje dodat Zn(OTf)2•6H2O (0.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana sa hloroformom (20 ml x 2). Kombinovani organski rastvor je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Odgovarajući proizvod je dobijen nakon prečišćavanja flash hromatografijom.
Primer 1
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanona (1)
[0069] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol), i 1,2-oksazolidin-2-ijum hlorida (0.055 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešano preko noći na sobnoj temepraturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirova supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 7:3 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon kao bledo braon čvrsta supstanca (0.055 g, Y = 47 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.12-4.08 (t, 2H), 3.94-3.89 (t, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.99 [M+H]+ .
Primer 2
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanona (2)
[0070] Počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer g, 0.115 g, 0.40 mmol) i 1,2-oksazolidin-2-ijum hlorida (0.055 g, 0.50 mmol), [4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 4 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 1:1 kao eluent) da bi se dobio [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon kao bledo braon čvrsta supstanca (0.054 g, Y = 46 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.14 (br, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.91-6.88 (t, 1H), 4.12-4.09 (t, 2H), 3.94-3.92 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 293.01 [M+H]+ .
Primer 3
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanona (3)
[0071] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol) i 1,3-oksazolidin-3-ijum hlorida (0.055 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 7:3 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon kao žuta čvrsta supstanca (0.049 g, Y = 42 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 295.09 [M+H]+ .
Primer 4
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon (4)
[0072] Počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer g, 0.115 g, 0.40 mmol) i 1,3-oksazolidin-3-ijum hloridaa (0.055 g, 0.50 mmol), [4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 4 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 1:1 kao eluent) da bi se dobio [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon kao bledo braon čvrsta supstanca (0.049 g, Y = 42 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.11 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.05-7.04 (d, 1H), 6.93-6.89 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 293.26 [M+H]+ .
Primer 5
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanona (5)
[0073] Rastvoru tetrahidro-2-furoinske kiseline (0.135 mL, 1.4 mmol) u suvom dioksanu (2 mL), 1,1’-karbonildiimidazol (CDI, 0.454 g, 2.8 mmol) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temepraturi 3 č. Istovremeno, rastvoru 0.209 g (1 mmol) 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazola (intermedijer h) u 2 mL suvog dioksana, dodato je 0.296 g (4 mmol) Ca(OH)2i rezultujući rastvor guste suspenzije je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Ovom rastvoru, dodat je rastvor aktivirane tetrahidro-2-furoinske kiseline i rezultujuća smeša je zagrevana na 100°C 3 č. Reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirova supstanca je prečišćena preko silika gela (dihlorometan:metanol 98:2 kao eluent) da bi se dobilo [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanona kao svetlo ulje (0.117 g, Y = 38 %). Poslednje pomenute je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (dihlorometan:metanol 95:5 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon kao svetlo ulje (0.088 g, Y = 79 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.33 [M+H]+ .
Primer 6
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanona (6)
[0074] [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon je sintetisan prateći proceduru opisanu za jedinjenje 5 počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol (intermedijer h). Jedinjenje je dobijeno kao braon ulje (0.054 g, Y = 33% u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (br, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.65-7.64 (d, 1H), 7.36-7.35 (t, 1H), 7.07-7.04 (d, 1H), 6.91-6.87 (t, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.29 [M+H]+ .
Primer 7
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-1-il)metanona (7)
[0075] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.100 g, 0.37 mmol) i pirolidina (0.046 mL, 0.55 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (nheksan:etil acetat 9:1 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon kao narandžasto ulje (0.066 g, Y = 61 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.99 [M+H]+ .
Primer 8
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanona (8)
[0076] Počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (intermedijer g, 0.105 g, 0.37 mmol) i 1,2-oksazinan-2-ijum hlorida (0.061 g, 0.50 mmol), [4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 4 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 1:1 kao eluent) da bi se dobio [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon kao voskasta čvrsta supstanca (0.039 g, Y = 34 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.33 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.13-4.11 (t, 2H), 3.96-3.93 (t, 2H), 1.97-1.94 (m,2H), 1.87-1.82 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.04 [M+H]+ .
Primer 9
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanona (9)
[0077] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol) i 1,2-oksazinan-2-ijum hlorida (0.062 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 7:3 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon kao narandžasta čvrsta supstanca (0.060 g, Y = 49 % u dva koraka).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.16-4.13 (t, 2H), 3.94-3.91 (t, 2H), 1.96-1.93 (m,2H), 1.85-1.81 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.26 [M+H]+ .
Primer 10
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanona (10)
[0078] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol) i 1,3-oksazinan-3-ijum hlorida (0.061 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 8:2 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon kao narandžasta čvrsta supstanca (0.063 g, Y = 51 % u dva koraka).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 1.95-1.91 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+ .
Primer 11
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanona (11)
[0079] Počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer g, 0.105 g, 0.37 mmol) i 1,3-oksazinan-3-ijum hlorida (0.061 g, 0.50 mmol), [4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 4 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 1:1 kao eluent) da bi se dobio [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon kao voskasta čvrsta supstanca (0.043 g, Y = 38 % u dva koraka).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.73 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 1.92-1.90 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+ .
Primer 12
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanona (12)
[0080] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol) i morfolina (0.044 mL, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (nheksan:etil acetat 8:2 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon kao narandžasta čvrsta supstanca (0.063 g, Y = 51 % u dva koraka).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 309.18 [M+H]+ .
Primer 13
Sinteza [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanona (13)
[0081] Počinjući od 4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer g, 0.105 g, 0.37 mmol) i morfolina (0.044 mL, 0.50 mmol), [4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 4 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (nheksan:etil acetat 1:1 kao eluent) da bi se dobio [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon kao voskasta čvrsta supstanca (0.043 g, Y = 38 % u dva koraka). 1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+ .
Primer 14
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piperidin-1-il)metanona (14)
[0082] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.100 g, 0.37 mmol) i piperidin hidrohlorida (0.067 g, 0.55 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](piperidin-1-il)metanon je pripremljen kao što je opisano za intermedijer f. Jedinjenje je deprotektovano sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko amhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 9:1 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piperidin-1-il)metanon kao narandžasto ulje (0.065 g, Y = 58 % u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.41 [M+H]+ .
Primer 15
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-2-il)metanona (15)
[0083] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-2-il)metanon je sintetisan praćenjem procedure opisane za jedinjenje 5 ali korišćenjem DL-prolina. Jedinjenje je dobijeno kao svetlo crveno ulje (0.043 g, Y = 31% u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.26-1.80 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 293.33 [M+H]+ .
Primer 16
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metilpirolidin-2-il)metanona (16)
[0084] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metilpirolidin-2-il)metanon je sintetisan prateći proceduru opisanu za jedinjenje 5 ali korišćenjem N-metil prolina. Jedinjenje je dobijeno kao narandžasto ulje (0.047 g, Y = 41% u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 5H), 2.29-2.07 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.36 [M+H]+ .
Primer 17
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-2-il)metanona (17)
[0085] Jedinjenje 17 je dobijeno prateći generalnu proceduru Friedel-Crafts acilacije počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.145 g, 0.53 mmol) i pirola (0.055 mL, 0.79 mmol). Deprotekcija metoksi grupe je izvedena sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu kao što je opisano za jedinjenje 1 i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-2-il)metanon je dobijen kao braon čvrsta supstanca (0.088 g, Y = 58%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 289.03 [M+H]+ .
Primer 18
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-pirol-2-il)metanona (18)
[0086] Jedinjenje 18 je dobijeno prateći generalnu proceduru Friedel-Crafts acilacije počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.145 g, 0.53 mmol) i N-metil pirola (0.070 mL, 0.79 mmol). Deprotekcija metoksi grupe je izvedena sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu kao što je opisano za jedinjenje 1 i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-pirol-2-il)metanon je dobijen kao žuto ulje (0.109 g, Y = 68%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.20-6.19 (m, 1H), 3.8 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 303.43 [M+H]+ .
Primer 19
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](furan-2-il)metanona (19)
[0087] Jedinjenje 19 je dobijeno prateći generalnu proceduru Friedel-Crafts acilacije počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.145 g, 0.53 mmol) i furana (0.058 mL, 0.79 mmol). Deprotekcija metoksi grupe je izvedena sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu kao što je opsano za jedinjenje 1 i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](furan-2-il)metanon je dobijen kao svetlo zelena čvrsta supstanca (0.079 g, Y = 52%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.62 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+ .
Primer 20
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](tiophen-2-il)metanona (20)
[0088] Jedinjenje 20 je dobijeno prateći generalnu proceduru Friedel-Crafts acilacije počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.145 g, 0.53 mmol) i tiofena (0.063 mL, 0.79 mmol). Deprotekcija metoksi grupe je izvedena sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu kao što je opisano za jedinjenje 1 i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](tiophen-2-il)metanon je dobijen kao braon čvrsta supstanca (0.079 g, Y = 49%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 306.23 [M+H]+ .
Primer 21
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-1-il)metanona (21)
[0089] Rastvoru pirola (0.066 mL, 0.95 mmol) i NaH (0.025 g,1.05 mmol) u 4 mL suvog DMF, dodat je 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (0.171 g, 0.63 mmol) rastvoren u 3 mL suvog DMF u kapima. Rezultujuća smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 9:1 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-1-il)metanon (0.157 g, 0.52 mmol, Y = 82%). Poslednje pomenuti je deprotektovan sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirova uspstanca je prečišćena preko silika gela (n-heksan:etil acetat 8:2 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-1il)metanon kao svetlo ulje (0.132 g, Y = 88 %).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 289.41 [M+H]+ .
Primer 22
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-2-il)metanona (22)
[0090] 10 mL boca sa okruglim dnom opremljena sa magnetnom mešalicom je napunjena sa 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hloridom (0.060 g, 0.221 mmol) i 5 mL suvog THF i ohlađena je do -78°C. Rastvor je tretiran na istoj temperaturi sa piridin-2-ilmagnezijum bromidom 0.25 M u THF (0.88 mL, 0.221 mmol) zatim mešan na -60°C 1 čas. Uklonjen je sistem za hlađenje i reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2), organske supstance su sakupljene i isprane dva puta sa vodom (10 mL x 2) i jednom sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska faza je zatim anhidrovana i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena preko silika gela sa flash hromatografijom da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-2-il)metanon u 54% prinosu (0.037 g). Poslednje pomenuti je deprotektovan sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (dihlorometan:metanol 95:5 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-2-il)metanon kao svetlo zeleno ulje (0.024 g, Y = 68 %).
1H-NMR (CD3OD): δ 8.80-8.75 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+ .
Primer 23
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-3-il)metanona (23)
[0091] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-3-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 22 i počinjući od piridin-3-il-magnezijum hlorida. Jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (0.055 g, Y = 62%).
1H-NMR (CD3OD): δ 9.1 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.64-7.39 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.03 [M+H]+ .
Primer 24
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-4-il)metanona (24)
[0092] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-4-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 22 i počinjući od piridin-4-il-magnezijum hlorid. Jedinjenje je dobijeno svelo braon čvrsta supstanca (0.046 g, Y = 68%).
1H-NMR (CD3OD): δ 9.05-9.03 (m, 2H), 8.71-8.69 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+ .
Primer 25
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-imidazol-1-il)metanon (25)
[0093] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-imidazol-1-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 21 i počinjući od 1H-imidazola. Jedinjenje je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (0.088 g, Y = 67%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+ .
Primer 26
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirazol-1-il)metanona (26)
[0094] [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirazol-1-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 21 i počinjući od 1H-pirazola. Jedinjenje je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (0.095 g, Y = 69%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.35 [M+H]+ .
Primer 27
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazepan-2-il)metanona (27)
[0095] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (intermedijer e, 0.110 g, 0.40 mmol) i 1,2-oksazepan-2-ijum hlorida (0.069 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazepan-2-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 1. Jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0.102 g, Y = 79%).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.22 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 6).
MS (ES1+) m/z: 323.37 [M+H]+ .
Primer 28
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)metanona (28)
[0096] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.100 g, 0.37 mmol) i 5-oksa-6-azaspiro[2.4]heptana (0.039 g, 0.40 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 1. Jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0.084 g, Y = 71%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.92 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 321.35 [M+H]+ .
Primer 29
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-metil-1,2-oksazolidin-2-il)metanona (29)
[0097] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.100 g, 0.37 mmol) i 5-metil-1,2-oksazolidina (0.035 g, 0.40 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-metil-1,2-oksazolidin-2-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 1. Jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0.083 g, Y = 73%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.87 (d, 3H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+ .
Primer 30
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](heksahidro-2H-ciklopenta[d][1,2]oksazol-2-il)metanona (30)
[0098] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.100 g, 0.37 mmol) i heksahidro-2H-ciklopenta[d][1,2]oksazola (0.047 g, 0.42 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](heksahidro-2H-ciklopenta[d][1,2]oksazol-2-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 1. Jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0.094 g, Y = 67%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.97 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.90-3.81 (m,1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.67- 1.41(m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 335.35 [M+H]+ .
Primer 31
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-1,2,3-triazol-1-il)metanona (31)
[0099] Počinjući od 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (intermedijer e, 0.120 g, 0.44 mmol) i 1H-1,2,3-triazola (0.035 g, 0.50 mmol), [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-1,2,3-triazol-1-il)metanon je sintetisan prema proceduri opisanoj za jedinjenje 1. Jedinjenje je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (0.088 g, Y = 69%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 291.27 [M+H]+ .
Primer 32
Sinteza [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanona (32)
[0100] Na sobnoj temperaturi, 0.230 g 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.84 mmol) je pomešano sa 0.035 g (0.84 mmol) metil izocijanida. Smeša je zatim zagrevana na 60°C 3 časa. Smeša je pomešana sa 5 ml acetonitrila i ohlađena do 0°C. Reakciona smeša je dodata u 0.055 g sodium azida (0.84 mmol) u 0.105 ml 2,6-dimetilpiridina (0.90 mmol) u 5 ml acetonitrila na 0°C. Smeša je zatim zagrevana do 60°C i mešana na ovoj temperaturi 1 čas. Na sobnoj temperaturi, 10 ml vode i 10 ml etil acetata je dodato smeši. Organska faza je razdvojena i vodena faza je ekstrahovana sa 10 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena preko silika gela (dihlorometan:metanol 95:5 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon u prinosu od 82% kao braon prašak. [2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon je deprotektovan sa 3 ekvivalenta bor tribromida 1M u dihlorometanu, i zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) 10 minuta. Organski sloj je razdvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela (dihlorometan:metanol 90:10 kao eluent) da bi se dobio [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon kao žuti prašak (0.122 g, 47% prinos u dva koraka).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.80 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 4.23 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 306.28 [M+H]+ .
Primer 33
In vitro TRPM8 analiza
[0101] TRPM8 antagonistička aktivnost svih 26 jedinjenja je određena merenjem promena u nivoima intracelularnog kalcijuma korišćenjem Ca<+2>senzitivne fluorescentne boje. Eksperimenti su izvedeni korišćenjem HEK-293 ćelija skoje stabilno eksprimiraju humani TRPM8. Ćelije su zasejane 10000 ćelija/bunarčiću u 384 ploče obložene sa Poli-D-Lisine MATRIX sa crnim/providnim dnom (Thermo Scientific, Waltham, MA USA) u kompletnom medijumu i uzgajane preko noći na 37°C, 5% CO2.24 č nakon zasejavanja, medijum ćelijske kulture je uklonjena, ćelije su isprane sa Tyrode analitičkim puferom i zatim napunjene sa fluorescentnom Ca+2 indikatorskom Fluo-4 NW bojom (Molecular Probes, Life Technologies, Paisley, UK) sa dodatkom Probenecid rastvorljivog u vodi (Molecular Probes). Ćelijske ploče sa napunjenom bojom su inkubirane 1 č na sobnoj temperaturi. Jedinjenja ili vehikulum su dodati i kinetički odgovor je praćen sa fluorimetrijskom vizuelizacionom pločom (FLIPRTETRA; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) tokom perioda od pet minuta (300 sekundi). Druga injekcija 5 minuta kasnije sa referentnim agonistom Cooling Agent 10 ili Icilin na EC80koncentracijom je izvedena. Signal emitovane fluorescencije je snimljen tokom dodatnih tri minuta. Podaci su analizirani sa Spotfire DecisionSite version 9.1.1. Bioaktivnost izazvana jedinjenjima ili vehikulumom je eksprimirana kao procenat inhibicije i IC50vrednosti su zatim izračunate. Procentualna skala je definisana sa 100% inhibicije u kojoj su relativne jedinice fluorescencije (RFUs) testa bile su identične sa MIN kontrolama u drugoj injekciji (Capsazepine na IC100, 50 mM) i 0% inhibicije u kojima su RFUs testa bile identične MAX kontrolama u drugoj injekciji (Cooling Agent 10 at EC80, 20-30 mM). Rezultati dobijeni sa svakim testiranim jedinjenjem su zabeleženi u Tabeli 1.
Primer 34
In vitro analiza stimulacije hladnoćom
[0102] TRPM8 antagonistička aktivnost svih 26 jedinjenja je određena u in vitro analizi stimulacije hladnoćom.
[0103] Detaljno, HEK-293 ćelije koje stabilno eksprimiraju humani TRPM8 su zasejane (1.5-1.8 x 106) u T75 bocu u kompletnom medijumu. 3-4 dana nakon zasejavanja (∼ 80% konfluence ćelija), medijum je uklonjen i ćelije su napunjene rastvorom Screen QuestTM Fluo-8 NW boje (ABD Bioquest, Sunnyvale, CA, USA) u mraku. Boce sa ćelijama napunjenim bojom su inkubirane 45 minuta na sobnoj temperaturi u mraku i Fluo-8 NW rastvor je zatim uklonjen i ćelije su zasejane u 96 ploče za analizu (MicroAmpTM Optical 96-Well Reaction Plates; Applied Biosystems, Life technologies) sa 100,000 ćelija/bunarčiću (20 µl/ bunarčiću). Svako jedinjenje 1-26 je dodato i inkubirano na sobnoj temperaturi 5 minuta. Signal je sniman 2 minuta na 25°C i zatim je temperatura snižena do sub-fizioloških nivoa (14 °C) i signal je sniman 3 minuta sa ABI Prism® 7900HT Sekvuence Detection System (Life Technologies). Procenjena je razlika u fluorescenciji (ΔF = fluorescencija na 525 nm na 14°C – fluorescencija na 525 nm na 25°C). Analiza je izvedena izračunavanjem ΔF/F0, gde F0 je bio fluorescentni signal na početnoj temperaturi (25°C). IC50(polovina maksimalne koncentracije) krive su stvorene fitovanjem podataka za fluorescenciju sa jednačinom sigmoidalne krive korišćenjem GraphPad PRISM® softvera (verzija 5, GraphPad Software Inc., La Jolla,CA, USA). Sva određivanja tačaka podataka su izvedena u duplikatu pre nego što je izračunata srednja vrednost, uključujući linije greške koje predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti. Dobijeni rezultati sa svakim testiranim jedinjenjem su prikazani u Tabeli 1.
Primer 35
Metabolička stabilnost u mikrozomima pacova
Faza I protokola analize
[0104] Jedinjenja 1, 2, 8 i 9 u duplikatu su rastvorena u DMSO i pre-inkubirana, na finalnoj koncentraciji od 1 µM, 10 min na 37°C u kalijum fosfatnom puferu 50 mM pH 7.4, 3 mM MgCl2, sa mikrozomima iz jetre pacova (Xenotech) na finalnoj koncentraciji od 0.5 mg/ml.
[0105] Nakon pre-inkubacionog perioda, reakcije su započete dodavanjem smeše kofaktora (NADP, Glc6P, Glc6PDH u 2% natrijum bikarbonatu); uzorci (50 µl) su uzeti u vreme 0, 10, 20, 30 i 60 min dodati u 150 µl acetonitrila sa Verapamilom 0.02 µM kao internim standardom (IS) da bi se zaustavila reakcija. Nakon centrifugiranja supernatanti su analizirani sa LC-MS/MS.
[0106] Kontrolni uzorak bez kofaktora je dodat da bi se proverila stabilnost test jedinjenja u matriksu nakon 60 min. 7-Etoksikumarin i propranolol su dodati kao referentni standardi. Rezultat dobijen sa svakim jedinjenjem je zabeležen u Tabeli 1.
Faza II protokola analize
[0107] Mikrozomi iz jetre pacova (0.5 mg/mL finalna konc.) su inkubirani u ledu 15 min u 50 µM kalijum fosfatnom puferu pH 7.4, 3 mM MgCl2i aktivirani sa Alameticinom 50 mg/mg mikrozomalnog proteina. Uzorci su preneti na 37° C i jedinjenja 1, 2, 8 i 9, rastvorena u DMSO, su dodata u duplikatu na finalnoj koncentraciji od 1 µM. Nakon 5 min, reakcija je započeta dodavanjem 25 µl UDPGA (16.15 mg/ml u 0.2% natrijum bikarbonatu). Uzorci su uzeti u vreme 0, 10, 20, 30 i 60 min dodati u 150 µl acetonitrila sa Verapamilom 0.02 uM kao internim standardom (IS) da bi se zaustavila reakcija. Nakon centrifugiranja supernatanti su analizirani sa LC-MS/MS. 7-Hidroksikumarin je dodat kao referentni standard. Dobijeni rezultat sa svakim jedinjenjem je zabeležen u Tabeli 1.
Tabela 1

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    naznačeno time da R1 je nesupstituisana ili supstituisana 5, 6 ili 7-člana, alifatična ili aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, naznačeno time da, kada je supstituisan, pomenuti 5, 6 ili 7-člani, alifatični ili aromatični heterociklus je supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od C1-C3alkil ili cikloalkil, Cl i F ili je supstituisan sa R3 i R4 koji uzeti zajedno formiraju zasićeni ciklični deo; R2 je izabran od vodonika, C1-C2alkil, F, Cl i OH; i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od oksazolidinil, oksolanil, pirolidinil, oksazinanil, morfolinil, piperidinil, metilpirolidinil, pirolil, metilpirolil, furanil, tiofenil, piridinil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil i oksazolil. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time da R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od 1,2-oksazolidin-2-il, 1,3-oksazolidin-3-il, oksolan-2-il, pirolidin-1-il, 1,2-oksazinan-2-il, 1,3-oksazinan-3-il, morfolin-4-il, piperidin-1-il, pirolidin-2-il, 1-metilpirolidin-2-il, 1H-pirol-2-il, 1-metil-1H-pirol-2-il, furan-2-il, tiofen-2-il, 1H-pirol-1-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1H-imidazol-1-il i 1H-pirazol-1-il. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da pomenuti 5, 6 ili 7-člani, alifatični ili aromatični heterociklus je nesupstituisan. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da pomenuti zasićeni ciklični deo je ciklobutan, ciklopentan ili cikloheksan. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da R<2>je F ili OH. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da R<2>je 3-F ili 2-OH. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time da R1 je oksazolidinil i R2 je F ili OH, ili R1 je oksolanil i R2 je F ili OH, ili R1 je pirolidinil i R2 je F ili OH, ili R1 je oksazinanil i R2 je F ili OH, ili R1 je morfolinil i R2 je F ili OH, ili R1 je piperidinil i R2 je F ili OH, ili R1 je metilpirolidinil i R2 je F ili OH, ili R1 je pirolil i R2 je F ili OH, ili R1 je metilpirolil i R2 je F ili OH, ili R1 je furanil i R2 je F ili OH, ili R1 je tiofenil i R2 je F ili OH, ili R1 je piridinil i R2 je F ili OH, ili R1 je imidazolil i R2 je F ili OH, ili R1 je pirazolil i R2 je F ili OH. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 izabrano od: [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (1) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (2) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon (3) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazolidin-3-il)metanon (4) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon (5) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](oksolan-2-il)metanon (6) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon (7) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (8) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (9) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon (10) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,3-oksazinan-3-il)metanon (11) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon (12) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](morfolin-4-il)metanon (13) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piperidin-1-il)metanon (14) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](pirolidin-2-il)metanon (15) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metilpirolidin-2-il)metanon (16) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-2-il)metanon (17) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-pirol-2-il)metanon (18) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](furan-2-il)metanon (19) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](tiophen-2-il)metanon (20) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirol-1-il)metanon (21) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-2-il)metanon (22) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-3-il)metanon (23) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](piridin-4-il)metanon (24) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-imidazol-1-il)metanon (25) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-pirazol-1-il)metanon (26) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazepan-2-il)metanon (27) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)metanon (28) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](5-metil-1,2-oksazolidin-2-il)metanon (29) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](heksahidro-2H-ciklopenta[d][1,2]oksazol-2il)metanon (30) [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1H-1,2,3-triazol-1-il)metanon (31) i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon (32). 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 izabrano od: [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (1) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazolidin-2-il)metanon (2) [4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (8) i [2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il](1,2-oksazinan-2-il)metanon (9). 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za upotrebu u prevenciji i/ili tretmanu bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od bola, svraba, iritabilnih bolesti creva, hladnoćom izazvanih i/ili pogoršanih respiratornih poremećaja, ishemije, neurodegeneracije, šloga, uroloških poremećaja, psihijatrijskih poremećaja i poremećaja rožnjače povezanih sa poremećajima u proizvodnji suza i/ili izmenjenom treptanju. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time da pomenuta bolest je izabrana od hroničnog bola, bola kod kancera, neuropatskog bola, uključujući alodiniju na hladnoću, postoperativni bol, neuralgiju, neuropatije, uključujući dijabetičku neuropatiju, fibromijalgiju, algeziju, bol povezan sa povredom nerva, migrenu, glavobolju, bol povezan sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom, svrab, iritabilnu bolest creva, sindrom bolne bešike, intersticijalni cistitis, prekomernu aktivnost detrusora, urinarnu inkontinenciju, neurogenu prekomernu aktivnost detrusora, idiopatsku prekomernu aktinost detrusora, benignu hiperplaziju prostate, poremećaje nižeg dela urinarnog trakta i simptome kod nižeg dela urinarnog trakta, anksioznost, depresiju i hladnoćom izazvanu/ili pogoršanu plućnu hipertenziju, COPD, astmu, epiforu i bolest suvog oka. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i/ili razblaživačima. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191415A 2015-12-21 2016-12-16 (4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metanon derivati kao trpm8 antagonisti RS59475B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15201788.5A EP3184524A1 (en) 2015-12-21 2015-12-21 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
PCT/EP2016/081567 WO2017108632A1 (en) 2015-12-21 2016-12-16 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
EP16823231.2A EP3394053B1 (en) 2015-12-21 2016-12-16 (4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methanone derivatives as trpm8 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59475B1 true RS59475B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=54883947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191415A RS59475B1 (sr) 2015-12-21 2016-12-16 (4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metanon derivati kao trpm8 antagonisti

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10246448B2 (sr)
EP (2) EP3184524A1 (sr)
JP (1) JP6908610B2 (sr)
KR (1) KR102681427B1 (sr)
CN (1) CN108699053B (sr)
AU (1) AU2016378108B9 (sr)
CY (1) CY1122312T1 (sr)
DK (1) DK3394053T3 (sr)
EA (1) EA037845B1 (sr)
ES (1) ES2757324T3 (sr)
HK (1) HK1257896B (sr)
HR (1) HRP20192008T1 (sr)
HU (1) HUE046284T2 (sr)
LT (1) LT3394053T (sr)
PT (1) PT3394053T (sr)
RS (1) RS59475B1 (sr)
SI (1) SI3394053T1 (sr)
SM (1) SMT201900644T1 (sr)
WO (1) WO2017108632A1 (sr)
ZA (1) ZA201803300B (sr)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2015531A (en) 1932-07-25 1935-09-24 Champion Paper & Fibre Co Roll coating machine
JP2008515950A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用の冷メントール受容体−１（ｃｍｒ−１）アンタゴニストとしての４−置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
JP5404388B2 (ja) 2006-05-10 2014-01-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 冷メントール受容体−１拮抗薬
CL2008002132A1 (es) * 2007-07-18 2009-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de sulfonamidas, moduladores de trpm8; composiciones farmaceuticas que comprenden a dichos compuestos; y uso de dichos compuestos en el tratamiento del dolor neuropatico, dolor inflamatorio, ansiedad, depresion, hiperalgesia inflamatoria, entre otras.
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
FR2943672B1 (fr) * 2009-03-27 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-alcoxy-4,5-diarylthiophene-2-carboxamide,leur preparation et leur application en therapeutique.
MX2011011428A (es) 2009-05-01 2011-11-29 Raqualia Pharma Inc Derivados de acido sulfamoilbenzoico como antagonistas de trpm8.
WO2011109551A2 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2377785B2 (es) 2010-09-08 2012-09-26 Universidad Miguel Hernández De Elche Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco.
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
WO2013092711A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Dompe' S.P.A. Trpm8 antagonists
MX362192B (es) * 2013-05-08 2019-01-08 Kissei Pharmaceutical Derivado de glicinamida alfa-sustituida.
WO2015197640A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017108632A1 (en) 2017-06-29
EA201891503A1 (ru) 2019-01-31
DK3394053T3 (da) 2019-11-18
US10246448B2 (en) 2019-04-02
ES2757324T3 (es) 2020-04-28
EP3184524A1 (en) 2017-06-28
EA037845B1 (ru) 2021-05-27
KR102681427B1 (ko) 2024-07-05
AU2016378108B9 (en) 2021-01-28
CN108699053B (zh) 2022-01-14
EP3394053B1 (en) 2019-08-21
LT3394053T (lt) 2019-12-10
JP2018538334A (ja) 2018-12-27
AU2016378108A1 (en) 2018-06-21
KR20180095818A (ko) 2018-08-28
US20180319785A1 (en) 2018-11-08
EP3394053A1 (en) 2018-10-31
HUE046284T2 (hu) 2020-02-28
CY1122312T1 (el) 2021-01-27
SMT201900644T1 (it) 2020-01-14
HK1257896B (en) 2020-06-19
CN108699053A (zh) 2018-10-23
PT3394053T (pt) 2019-10-31
SI3394053T1 (sl) 2019-12-31
AU2016378108B2 (en) 2020-12-17
ZA201803300B (en) 2019-07-31
HRP20192008T1 (hr) 2020-02-07
JP6908610B2 (ja) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3759088B1 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
EP2264017A1 (en) Heterocyclic derivative and use thereof
JP6526275B2 (ja) Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法
CN104220069B (zh) Trpm8拮抗剂
TW202012379A (zh) 化合物
CA2882123A1 (en) Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
EA024295B1 (ru) N-[4-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРАЗИН-6-ИЛ)ФЕНИЛ]СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
KR20210024588A (ko) 프로테아좀 활성 증진 화합물
CN119053589A (zh) 小分子il-17a调节剂
ES2724111T3 (es) Derivados de 2-aril-4-hidroxi-1,3-tiazol útiles como inhibidores de TRPM8 en el tratamiento de neuralgia, dolor, EPOC y asma
EP3394053B1 (en) (4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methanone derivatives as trpm8 antagonists
CN118541348A (zh) 4-取代-苯基乙酰胺和芳基脲作为孤儿受体gpr88的激动剂
HK1257896A1 (en) (4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methanone derivatives as trpm8 antagonists
RU2816837C2 (ru) Производные триазина для лечения заболеваний, связанных с нейротрофинами
HK1203810B (zh) Trpm8拮抗剂
HK40033844B (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
HK40033844A (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
HK1235778A1 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
HK1235778B (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma