RS58800B1 - Kompozicije za upotrebu u onkologiji - Google Patents

Description

Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoi medicini

Pronalazak se odnosi na primenu odredjenili monoalkil estara fumarne kiseline ili u obliku njihovih soli ili kao slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa dialkil fumaratom za izradu farmaceutskih pripravaka za primenu u transplantacionoj medicini. Naročito se odnosi na primenu farmaceutskih pripravaka koji sadrže ove alkil estre fumarne kiseline za lečenje, ublažavanje ili suzbijanje reakcija odbijanja primaoca prema transplantatu, t.j. host-versus-graft reakcija.

Transplantacije su presadjivanja tkiva odn. organa, t.j. prenošenja tkiva kao

rožnjače, kože, kostiju (koštanih opiljaka), krvnih sudova ili fascija, organa, kao bubrega, srca, jetre, pluća, gušterače ili creva ili takodje i pojedinačnih ćelija kao ćelijska ostrvca, alfa ćelija ili ćelija jetre, pri čemu bubrezima kao transplantiranom organu pripada najvažniji značaj.

Prema stepenu srodstva davaoca i primaoca razlikujemo autotransplantaciju (prenošenje na drugi deo tela iste osobe), izotransplantaciju (prenošenje na drugu, genetski istu individuu) i alogenu transplantaciju (prenošenje na drugu individuu iste vrste). Prema mestu porekla i mestu transplantacije razlikujemo osim toga homotropnu transplantaciju (prenošenje na isto mesto) i heterotropnu transplantaciju (prenošenje na drugo mesto). Navedenim transplantacijama u modernoj medicinu pripada značajna uloga.

U transplantacionoj medicini problem zadaje pre svega odbacivaje transplantata (engleski: graft-rejection) imuno reakcijama primaoca posle transplantacije tkiva, organa ili ćelija. Odbacivanje transplantata se naziva takodje i host-versus-graft-reakcija. Imunološka reakcija odbrane organizma prema stranom proteinu često vodi do odbacivanja ili poništenja transplantata. Upotrebom modernih imunosupresivnih sredstava, za koje kao najvažnije treba navesti ciklosporine, naročito ciklosporin A, u poslednjim godinama i su mogli rezultati transplantacije znatno da se poboljšaju. Za transplantcije jetre odnos 1-godišnjeg preživljavanja iznosi za sada oko 60%, transplantacije srca pribl. 80% i za transplantacije bubrega preko 90%.

Kod host-versus-graft reakcija mogu da se razlikuju različiti stupnjevi. I to reakcija nastaje već prema stepnenu različitosti izmedju primaoca i davaoca različito brzo, tako da se govori o akutnoj, subakutnoj ili hroničnoj reakciji. Reakcija odbacivanja na koju ne može medikamentozno da se utiče koja se odvija unutar 48 časova nastupa akutno sa ireverzibihiim gubitkom (nekrotizovanjem) transplantata zbog arteriitisa odn. arteriolitisa. Subakutna reakcija odbacivanja se pokazala kao kriza odbacivanja od 12. dana do 4. meseca sa reverzibilnim smetnjama funkcija zbog vaskulopatije transplantata. Najzad se kao hronična reakcija odbavivanja označava gubitak funkcije transplantata koji napreduje nedeljama do godine, na koju medikamentozno jedva da može da se utiče zbog vaskularnih promena na pr. zapušavajuće (obliterirajuće) arteriopatije.

U cilju izbegavanja ovih reakcija odbacivanja tj. host-versus-graft reakcije transplantaciona medicina se u suštini služi imunosupresijom, dakle slabljenjem normalnog imuno odgovora. Za ovo se često upotrebljavaju anti-limfocitni serumi u kombinaciji sa kortikosteroidima i takozavim antimetabolitima na pr. analozima purina kao 6-merkaptopurina i tiogvanina, koji ometaju sintezu nukleinske kiseline i proteina i time sprečavaju deljenje ćelija i množenje ćelija deljenjem.. Ovo vodi do suzbijanja proizvodnje antitela i celularnog imuno odgovora. Kod imunosupresivnili sredstava koja se upotrebljavaju za lečenje radi se o supstancama, koje u telu suzbijaju imuno reakciju specifično ili nespecifično odn. slabe. Nespecifična imunosupresivna sredstva su citostatici kao na pr. alkilancije ili antimetaboliti. Pored toga poznaju se aktivne materije, koje bar delimično izazivaju specifičnu imunosupresiju kao kortikosteroidi, antiserumi, antitela FK-506, Tacrolimus, Mvcophenolatmofetil i uglavnom ciMosporini, kao Cyclosporin

A.

Opasnost pri primeni imunosupresivnih sredstava leži u slabljenju sopstvene telesne odbrane protiv infektivnih bolesti i povećanog rizika malignih obolenja. Zadatak pronalaska se stoga sastoji u tome, da izradi farmaceutski pripravak za primenu u transplantacionoj medicini, koji može da se primeni za lečenje, naročito suzbijanje, slabljenje i/ili ublažavanje host-versus-graft reakcija, ali ne pokazuje ovaj nedostatak.

Rešenje zadatka prema pronalasku leži u primeni ordredjenih alkil estara fumarne kiseline kao soli sa jedno- ili dvovalentnim katjonima ili u obliku slododne kiseline, samih ili u kombinaciji sa dialkil fumaratom za izradu farmaceutskih pripravaka za primenu u transplantacionoj medicini. Predmeti prema pronalasku su pojedinačno naznačeni u patentnim zahtevima. Pripravci prema pronalasku ne sadrže per se slobodnu furnamu kiselinu.

Poznato je, da farmaceutski pripravci, posle davanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovom pripadaju, obično u višem doziranju sve više dobijaju na trerapijskoj vrednosti, pošto njihovom pomoći mogu da se ublaže ili da se izleče kriptogenetski uslovljene bolesti.

Tako fumarna kiselina koči rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, smanjuje toksiča delovanja Mitomvcina C i Aflatoxina (K.Kuroda, M.Akao, Biochem. Phannacol. 29, 2839-2844 (1980) / Gann. 72, 777-782 (1981)/ Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976) i ima antipsorijatično i antimikrobno delovanje [C. N. Huhtsnen, J.Food Sci. 48, 1574 (1983) / M.N. Islam, US-Patent 4 346 118 od 24. avgusta 1982 / C.A. 97, 161317b (1982) ].

Visoke doze davanja fumarne kiseline ili njenih do sada poznatih derivata kao diliidroksifumame kiseline, fumaramida i furnaronitrila imaju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito preroralnom davanju takve odnose sporednih delovanja i visoku toksičnost (P.Holland, R.G. White, Brit. Drematol, 85, 259-263 (1971) / M.Hagedorn, K.W. Kalklioff, G.Kiefer, D. Baron, J.Hug, J.Petres, Arch. Der.Res. 254, 67-73 (1975), daje do sada većinom moralo da se odustane od takvog lečenja.

U evropskoj Patentnoj prijavi 18 87 49 su već opisani derivati fumarne kiseline i farmaceutski pripravci koji je sadrže za lečenje psorijaze. Iz DE-A-25 30 372 su poznati farmaceutski pripravci za lečenje psorijaze, koji sadrže smešu iz fumarne kiseline i daljih derivata fumarne kiseline. Udeo slobodne fumarne kiseline je kod ovog leka obavezan.

DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psorijaze, koji kao aktivnu materiju soli sadrže monoetil estar fumarne kiseline i njegove mineralne. Iz publikacije

"Hautarzt (1987) 279-285" je poznata primena soli monoetil estra fumarne kiseline. Iz patenta EP 0 312 697 BI su poznati farmaceutski pripravci za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritisa regionalis Crohn, koji sadrže smešu iz monoalkilestarskili soli fumarne kiseline i diestra fumarne kiseline.

Sada je iznenadjujuće otkriveno, da C1.5monoalkil estri fumarne kiseline u obliku njihovih soli sa jedno ili dvovalentnim katjonima, prvenstveno u obvliku soli kalcijuma, magnezijuma, cinka ili gvoždja odn. soli litijuma, natrijuma ili kalijuma, ili kao slobodna kiselina, sami ili u kombinaciji sa di-Ci.5-alkil fumaratom mogu podesno da se upotrebe za izradu farmaceutskog pripravka za primenu u transplantacionoj medicini. Ovi pripravci koji sadrže Ci_5-monoalkil estre na iznanadjujući način dozvoljavaju pozitivnu modulaciju imunosistema u host-versus-graft reakciji.

Prvenstveno se primenjuju prema pronalasku farmaceutski pripravci, koji sadrže jedno ili više jedinjenja iz grupe soli kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvoždja odn. soli litijuma, natrijuma ili kalcijuma monoalkil estara opšte formule

u datom slučaju u smeši sa dialkilfumaratom formule u datom slučaju pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih i nosećih materija., pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odn. jednovalenl katjon iz niza Li, Na, ili K ini ili 2 već prema vrsti katjona. Isto tako mogu podesno da se primene farmaceutski pripravci, koji sadrže jed ili više alkil hidrogen fumarata opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

pored u datom slučaju uobičajenih farmaceutskih pomoćnih i nosećih materija.

Pretpostavlja se primena, kod koje se aktivne materije daju oralno u obliku

tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u kapsulama ili (mekim odn.tvrdim) želatinskim kapsulama.

Pripravci koji se pretpostavljaju prema pronalasku sadrže kalcijumovu so monometil ili monoetil estra fumarne kiseline ili kalicijumovu so monometil odn. monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.

Za davanje su naročito podesni pripravci, koji sadrže kalcijumovu so monoalkil estra fumarne kiseline odn. alkil estar fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivne materije iznosi 10 do 300 mg.

Dalji oblici oralnog davanja koji se pretpostavljaju sadrže 10 do 290 mas.-delova kalcijumovce soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 mas.-delova dimetil fiimarata kao i 1 do 50 mas.-delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline ili 1 do 250 mas.-delova dimetil fiimarata, 1 do 50 mas.-delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline na primer monometil estra, pri čemu svakad ukupna masa aktivne materije iznosi 30 do 300 mg. Pripravci prema pronalasku koji se pretpostavljaju sadrže takodje i metil hidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg.

Osim toga je moguća primena, kod koje se lekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano i transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanje i preparata sa rektalno davanje.

Derivati fumarne kiseline koji se sadrže u pripravcima prema pronalasku izradjuju se na primer tako, što se jedinjenje sledeće formule

a) na poznat način kondenzuje sa 2 mola dialkohola (ROH) u diestar i zatim kontrolisano hidrolizuje u monoestar, ili b) kondenzuje na uobičajeni način sa 1 molom odgovarajućeg alkil alkohola i dobijem monohlorid kiseline hidrolizuje do kiseline, ili se c) fumarna kiselina na poznat način kondenzuje sa 2 mola alkil alkohola (ROH) u odgovarajući diestar i zatim kontrolisano hidrolizuje u mono

estar, ili se

d) maleinska kiselina ili anhidrid maleinske kiseline na poznat način direktno kondenzuje sa 1 - 2 mola odgovarajućeg alkil alkohola (ROH)

u mono ili diestar i na kraju katalitički izomerizuje u odgovarajući derivat fumarne kiseline.

Soli monoaslkil estra fumarne kiseline mogu da se dobiju tako, što se jedinjenje opšte formule

u kojoj R znači Ci- C2- alkil grupu, u toluolu dovede do reakcije sa ekvivalentnim molskim količinama Na, K, Fe, Ca, Mg ili Zn hidroksida ili oksida i nagradjena voda odstranjuje u toku reakcije.

Posebno se upotrebljavaju osobito lekovi sa sledećim aktivnim materijama u označenim doziranjima i odnosima količina: 1) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što sadrži kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivne materije iznosi 10 do 300 mg ili kao 2) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže 0 do 290 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fiimarata, pri čemu ukupna mase aktivnih mterija iznosi 20 do 300 mg, 3) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one

9

sadrže uvek 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fiimarata i 1 do 50 masenih delova cink soli monometil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg, ili 4) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačen time, što one sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fiimarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove sol monometil estra fiimarna kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.

Osim toga se pretpostavljaju sledeći oblici leka, doziranja i odnosa količina: 5) farmaceutaski pripravak za oralno davanje, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja iz grupe slobodnih kiselina monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju sa smešom sa dialkil fumaratom formule i noseće materije, pri čemu ovi pripravci ne sadrže fumarnu kiselinu u slobodnom obliku, 6) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže alkil hidrogen fumarat, prvenstveno metil hidrogen fumarat, u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili 7) farmaceutski oblik pripravka za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže 10 do 290 masenih delova alkil hidrogen fumarata, prvenstveno metil hidrogen fumarata, i 290 do 10 masenih delova dialkil fumarata, pri čemu ukupna nasa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

Oralna pripravci mogu da budu snabdeveni sa prevlakom otpornom na želudačni sok. Pripravci mogu da budu u obliku mikrotableta, peleta ili granulata, koji se u datom slučaju sadrže u kapsulama. Kapsule mogu da budu

meke ili tvrdr želatinske kapsule

Prema prvenstvenom obliku nalazi se veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta u području od 300 do 2000 jim, naročito u području od 500lim ili 1000 jim.

Prema pronalasku terapija sa monoalkil estrima fumarne kiseline odn. njenim solima može da se vrši takodje i u kombinaciji sa jednim ili više preparata uobičajeno upotrebljene tripledrug terapije kod transplantacija organa ili takodje i sa Cvclosporinom A naročito za lečenje, ublažavanje i suzbijanje hosr-versus-graft reakcija.

Uz ovo mogu dati preparati da sadrže kombinaciju aktivnih materija u poznatim doziranjima odn. količinama. Isto tako može da postoji kombinaciona terapija u paralelnom davanju odvojenih preparata na isti ili različit put primene. U datom slučaju može doza sadržane aktivne materije da se smanji na podesan način pored date doze derivata fumarne kiseline prema pronalasku.

Dalje oblik primene prema pronalasku sastoji se u tome, da se terapija lekom naizmenično daje sa imunosupresivnim sredstvima kao ciklosporinom sekvencijelno sa aplikacijom gore označenih derivata fumarne kiseline.. To znači, da posle jedno do višenedeljne ciklosporinske terapije moža da se vrši jedno do višenedeljna aplikacija derivata fumarne kiseline prema prethodnom značenju. Time može da se snizi doziranje ciklosporina A čime može da se postigne značajno smanjeni udeo sporednih delovanja kod dugotrajne terapije.

U sledećem se u cilju objašnjenja primene prema pronalasku daju različiti primeri za izradu lekova koji se pretpostavljaju.

Primeri izrade

Primer 1

Izrada tableta obloženih filmom sa prevlakom otpornom na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca soli monoetil fumarata, što odgovara 71 mg fumarne kiseline 10,000 kg Ca soli monoetvil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 pod odgovarajućim merama predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®, 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel pH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon ®25), 4,000 kg Primogel®, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Celokupna smeša pralia se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i obradjuje na uobičajeni način pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) u vezivni granulat i u suvom stanju izmeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takoznavog FST kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezij um stearrata.

Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10,0 mm prečnika. Umesto ove klasične metode mogu sa se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema metodi rastopa i metodi sušenja raspršivanjem.

Otpornost prema želudačnom soku

Rastvor od 2,250 kg ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP, Pharmacoat HP®50) se rastvori u smeši rastvarača od 2,50 1 demineralizovane vode, 13,00 1 acetona Ph.Helv. VII i 13,00 1 etanola 94 masprocentnog i rastvor pomeša sa 0,240 kg ricinusivog ulja (Ph.Eur. II). Rastvor se u kotlu za dražiranje na tradicionalan način u porcijama isprazni ili rasprši odn. nanosi u uredjaju sa lebdećim slojem odgovarajuće konstrukcije

Posle odgovarajućeg sušenja se zatim nanosi prevlaka filma. Ova se sastoji od rastvora Eudragit-a E 12,5 %® , 4,800 kg talka Ph. Eur.II 0,340 kg. titan (VI)-oksida Cronus RN 56® 0.520 kg, bojenog laka ZLT-2 plav (Siegle) 0,210 kg i polimetilenglikola 6000 Ph.Helv. VII 0,120 kg u smeši rastvarača od 8,200 kg 2-propanola Ph. Helv. VII, 0,060 kg glicerin triacetata (Triacetin®) i 0,200 kg deminerlizovane vode. Posle homogene raspodele u kotlu za dražiranje ili lebdećem sloju suši se i polira na uobičajeni način.

Primer 2

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 86,5 mg Ca soli monoetil fumarata i 110,0 mg dimetilfumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline

8,650 kg Ca soli monoetil fumarata i 11,000 kg dimetil fumarata se intenzivno izmeša sa smešom koja se sastoji od 15,000 kg škroba, 6,000 kg laktoze Ph. Helv. VII, 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel®), 1,000 kg polivinilpirolidona (Kollidon®25) i 4,000 Priomogel-a® i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.).

Ukupna smeša praha se na uobičajeni način obradi sa 2 %-tnim vodenim rastvorom polivimlpirolidona (Kollidon®25) u vezivi granulat i u suvom stanju izmeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 3,500 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®), 0,500 kg Mg stearata i 1,500 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se zatim puni u odgovarajuće kapsule u porcijama od 500 mg, koje se potom snabdevaju na uobičajeni način sa oblogom otpornom na želudačni sok, koja se sastoji od ftalata hidroksipropilmetil celuloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može takodje umesto tvrdih želatinskih kapsula da se vrši u odgovarajućim kapsulama otpornim na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše celuloznog acetat ftalata (CAP) i ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP).

Primer 3

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 203,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline.

Usitni se 20,300 kg Ca soli monoetil fumarata kao i 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata i homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosi (maske za disanje, rukavice, itd.) pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša smeša praha sledećeg sastava: raspršivanjem sušene laktoze 12,900 kg, koloidne silicijumove kiseline 1,000 kg, mikrokristalne celuloze (Avicel®) 2,000 kg, magnezijum stearata (Ph. Helv: VII) 1,000 kg i talka (Ph. helv. VII) 2,000 kg. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatinske kapsule u 400 mg neto mase i zatvori. Oblagaje sa oblogom otpornom na želudačni sok se vrši kao u Primeru 2

Primer 4

Izrada mikrotableta u kapsulama otpornih na želudačni sok, koje sadrže 87,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 120 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 164 mg fumarne kiseline ("Forte"- tablete) 8,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata, 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 18,00 kg derivata škroba (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel-a , 0,25 kg silicijumove kiseline (Aerosil). Celokupna smeša praha se pomeša sa smešom aktivnih materija i homogenizuje pomoću sita 200 i na uobičajeni način obradi sa 2%-tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon K25) u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,50 kg Mg stearata i 1,50 kg talka. Smeša praha se potom na uobičajeni način presuje u ispupčene mikrotablete od 10,0 mg bruto mase i 2,0 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema metodi rastopa i metoda sušenja raspršivanjem.

Obloga otporna na želudačni sok može da se isprazni u klasičan kotao za dražiranje ili da se naprska kao i da se nanese u uredjaju sa lebdećim slojem. Za postizanje otpornosti na želudačni sok rastvori se u porcijama rastvor 2.250 kg ftalata hidroksipropil metilceluloze (HPMCP, Pharmacot HP 50) , u smeši sledećeg rastvarača: acetona 13,0 1, etanola 94 masprocentnog denaturisanog sa 2 % ketona 13,50 1 i demineralizovane vode 2,50 1. Gotovom rastvoru se kao omekšivač dodaje ricinusovo ulje 0.240 g i na uobičajeni način u porcijama nanese na jezgra tableta.

Oblaganje filmom: Po završenom sušenju se zatim u istom uredjaju nanese suspenzija sledećeg sastava kao oblaganje filmom: talka 0,340 kg, titan (VI) oksid Cronus RN 56 0,400 kg, bojenog laka L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg i polietilen glikola 6000 pH 11 XI 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanola 8,170 kg, demineralizovane vode 0,200 kg i glicerintriacetata (Triacetin) 0,600 kg.

Mikrotablete otporne na želudačni sok se na kraju pune u tvrde želatinske kapsule u 500,0 mg neto mase i zatvaraju.

Primer 5

Izrada tableta sa filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 67,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 30,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline ("Srednje" - tablete).'

3,000 kg dimetil fumarata, 6,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno meša i pomoću sita 800 homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.).Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava, na sličan način kako je pod Primerom 4 navedeno, naime 30,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 11 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP Kollidon®25). 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 200. Celokupna količina se obradi na uobičajeni način u vezivni granulat sa 2 %-tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25). Sušenom granulatu se kao spoljna faza dodaje smeša praha od sledećih pomoćnih materija: 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur) i 0,800 kg talka (Ph.Eur. II).

Homogena smeša granulata se na uobičajeni način komprimuje u sfema jezgra tableta od 500 mg mase i 11,5 mm prečnika. Pored metode veziva mogu da se primene takodje i druge metode tabletiranja, prema Primerima 1 i 4. Oblaganje tableta sa oblogom otpornom na želudačni sok kao i oblaganje filmom vrši se u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.

Priprvci prema pronalasku se prvenstveno daju peroralno u obliku tableta ili kapsula, pri čemu se ovaj čvrsti pojedinačni oblik leka prvenstveno snabdeva sa oblaganjem otpornim na želudačni sok, koje se posle prolaza želudca u soku tankog creva u tankom srevu rastvara u toku nekoliko minuta i oslobadja aktivni princip iz oblika leka. Za sistemski ulazak odn.izlalazak potrebno je nisko doziranje (srednje), za terapijsko doziranje posle faze ulaska više doziranje (forte).

Primer 6

Izrada tableta obloženih filmom sa oblogom otpornom na želudačni sok koje sadrže 100,00 mg Ca soli monometil fumarata, što odgovara 78 mg fumarne kiseline

10,000 kg Ca soli monometil fumarata se isitni, izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuže mere predostrožnost (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradi smeša pomoćnih materija sledećeg sastava:21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®) , 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®),. Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša i homogenizuje pomoću sita 200 i obradi na uobičajeni način u vezivni granulat sa 2 %-nim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon®K30) i u osušenom stanju pomeša sa spoljnim fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog FST kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u sferne tablete mase 400 mg i 10 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletianja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblogom otpornom na želudačni sok sa oblogom filma vrši se u smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.

Primer 7

Izrada tableta obloženih filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 50,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 85 mg fumarne kiseline

5,000 kg dimetil fumarata, 5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Na sličan način kao u Perhneru 4 izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava, naime 19,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,300 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Pomoćne marerije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 200. Celokupna masa obradjuje na uobičajeni način u vezivni granulat pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur.) i 1,500 kg talka (Ph.Eur.II).

Celokupni granulat se zatim na uobičajeni način presuje u sferne tablete mase 400 mg i 10 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste suspenzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem.

Oblaganje jezgara tableta sa oblogom otpornom prema želudačnom soku kao i sa oblaganjem filmom vrši se u smislu opisanom u Primerima 1 i 4.

Primer 8

Izrada tableta obloženih filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-n-propil fumarata, što odgovara 32,8 mg fumarae kiseline

5,000 kg Ca soli mono-n-propil fumarata se isitni, izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradi smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 25,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i na uobičajeni način obradi u vezivni granulat pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (Kollidon ®K30) i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog

FTS kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezijum stearata. Na kraju se na uobičajeni način presuje u sferne tablete mase 400 mg i prečnika 10 mm. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok kao i sa oblaganjem filmom vrši u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.

Primer 9

Izrada peleta otpornih na želudačni sok u kapsulama koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fiimarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 45 mg fumarne kiseline

5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se istini, intenzivno izmeša i pomoću sita 800 homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Pored toga se pripremi 2 1 20% (m/v) polivinilpirolidona (Kollidon® K30) rastvora u etanolu. 7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i ovlaži prskanjem sa jednim delom Kollidon® K-30 dok ove ne postanu blago vlažne. Smeša aktivnih materija se posle toga u porcijama dodaje do isušivanja peleta. Ovaj način postuupanja vlaženja/isušivanja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivnih materija. Ostatak PVP rastvora se pomeša sa 0,720 kg Eudragit E 12,5 % rastvorom i sav rasprši na pelete. Pelete se na kraju pokreću do potpunog sušenja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, postupak ektruzije/sferonizacije.

Dalje mogu pelete da se izrade sa pojedinačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom (vidi niže) da se izmešaju u odgovarajućim odnosima.

Pelete se sa Eudragit S 12,5 % rastvorom navlaže raspršivanjem i isuše sa talkom. Posle svakog ciklusa vlaženja/isušivanja meri se oslobadjanje aktivne materije i dalje dodaje Eudragit S 12,5 % rastvor/talk dok se ne dobije oslobadjanje prema specifikaciji.

Posle toga se pelete otporne na želudačni sok pune u kapsule (146 mg peleta/kapsuli).

Primer 10

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 50,0 mg di-izo-propil fumarata, 5,0 mg Mg soli mono-izo-propil fumarata i 3,0 mg Zn soli mono-izo-propil fumarata, što odgovara 67 mg fumarne kiseline

5,000 kg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 5,000 kg Mg soli di-izo-prolil fumarata i 0,300 kg Zn soli mono-izo-propil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša praha sledećeg sastava: 32,200 kg raspršivanjem sušene laktoze, 2,000 kg celuloze, mikrokristalne (Avicel) i 1,000 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil), 1,000 kg magnezijum stearata i 2,000 kg talka. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatnske utične kapsule od 500 mg i zatvore.

Kapsule posle toga mogu na uobičajeni način da se snabdu sa oblogom otpornom na želudačni sok koja se sastoji od ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP) i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može takodje umesto tvrdih želatinski kapsula da se vrši u odgovarajuće kapsule otporne na želudačni sok, koje se sastoje od smeše ftalata celuloznog acetata (CPA) i acetatftalata hidroksipropiletil celuloze (HPMCP).

Primer 11

Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50,0 mg metil hidrogenn fumarata, što odgovara ukupno 44,6 mg fumarne kiseline

5,000 kg metil hidrogem ftalata se isitni i homogenizuje pomoću sita 400 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Pored toga pripremi se 2 1 20 %-tnog (m/v) polivinilpirolidon (Kollidon® K30) rastvora u etanolu. 7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i poprska sa jednim delom rastvora Kollidon K30 dok ove ne postanu neznatno vlažne. Posle toga se u porcijama dodaje smeša aktivne materije do isušivanja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/isušivanja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Pelete se na kraju pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge dalje metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzije/sferonizacije. Osim toga mogu da se primešaju takodje i pelete sa odgovarajućim odnosima.

Pelete se posle toga pune u kapsule (126,5 mg peleta/kapsuli).

Primeri primene

Na modelu presadjivanja bubrega kod pacova ispitivano je delovanje kalcijum metil fumarata za smanjenje host-versus-graft reakcije kako u akutnom tako i u hroničnom modelu odbacivanja.

Model akutnog odbacivanja

Za ispitivanje uticaja kalcijum metil fumarata na akutno odbacivanje transplantata izvedeni su ogledi na životinjama (pacovi). U tu svrhu su lečene dve grupe pacova u vremenskom intervalu od ukupno 56 dana (28 dana pre presadjivanja bubrega (-28) do 28 dana posle presadjivanja (+28)) sa kalcijum metil fumaratom (CaMF, doza 33,3 mg/kg/dan) ili placebom. U placebo grupi je bilo n = 9, u verum grupi n = 12 životinja koje su mogle da se iskoriste. Na kraju je vreme preživljavanja životinja procenjivano u danima posle presadjivanja.

Rezultati ogleda su pretstavljeni u Tabeli 1.

Iz signifikantnog povišenja srednjeg vremena preživljavanja u danima pri davanju kalcijum hidrogen fumarata je očevidno, da ovaj može da suzbije odbijanje, dakle utiče u pozitivnom smislu za transplantacionu medicinu na reakciju host-versus-graft.

Model hroničnog odbacivanja

U cilju ispitivanja delovanja kalcijum metil fumarata na hronično odbacivanje transplantirane su 3 grupe pacova (bubrezi) u životinjskom ogledu Pri tome je u grupama 1 i 2 davan uvek od dana 28 pre presadjivanja do dana 28 posle presadjivanja placebo (Grupa 1) odn. kalcijum metil fumarat CaMF) kao aktivna materija (Grupa 2). Trećoj grupi je davan CaMF na danima 30 do 60 posle presadjivanja bubrega. Sve životinje su dobijale Cvclosporin na dane 0 do 9 posle presadjivanja. Date doze su iznosile 1,5 mg/kg/dan Cvclosporina (potkožno) i 33,3 mg/kg/dan CaMF (peroralno).

Kontrola lečenja je vršena merenjem kreatininske vrednosti u serumu najpre na dane 0, 1, 3, 5 i 10, potom nedeljno kao i kontrola vrednosati proteina u mokraći, koja je merena nedeljno. U Grupi 1 i 2 mogle su da se iskoriste uvek n = 10 životinja i u Grupi 3 n = 9 životinja. Rezultati lečenje u 10. nedelji posle presadjivanja su dati u Tabeli 2.

Posle 10 nedelja follovv up (praćenja) životinje trertirane sa Placebo pokazuju signifikantno povišene vrednosti serumskog kreatinina i povećanu proteinuriju prema obema verum grupama, pri prethodno tretirana Grupa 2 pokazuje još bolje vrednosti nego kasnije tretirana Grupa 3. Ovi rezultati ukazuju na signifikntno usporavanje oštećenja bubrega kalcijum metil fumaratom.

Claims (16)

1. Primena jednog ili više Ci.s-monolakil estra(estara) fumarne kiseline u obliku soli sa jedno ili dvovalentnim katjonima ili u obliku slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa di-Ci-5-alkil fumaratom za lečenje odbacivanja transplatata (host-versus-graft reakcija) pri transplantacijama organa ili ćelija.

2. Primena jedne ili više soli jedno ili dvovalentnih katjona monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkilfumaratom formule pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odn. jedno valentni katjon iz niza Li, Na ili K i n broj 1 ili 2 već prema vrsti katjona i/ili jednog ili više alkilliidrogen fumarata opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule i u datom slučaju uobičajenim pomoćnim i nosećim materijama za lečenje host-versus-graft reakcija prema zahtevu 1.

3. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time,što se radi o kalcijumovoj soli monometil ili monoetil estra fumarne kiseline.

4. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što se radi o jednoj ili više od soli kalcijuma, magnezijuma i/ili cinka monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.

5. Primena prema jednom od zahteva 1 do 4, kod koje se aktivne materije daju oralno u obliku tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u kapsulama ili kapsulama.

6. Primena prema zahtevu 5, naznačena time,što se radi o kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline u količini od 10 mg do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg.

7. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se radi o 10 do 290 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

8. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cink soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

9. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijum soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cink soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnili materija iznosi 30 do 300 mg.

10. Primena prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što se lečenje vrši u kombinaciji sa imunosupresivnim sredstvom.

11. Primena prema zahtevu 10, naznačena time, što se vrši sekvencijelna odn. naizmenična aplikacija Cvclosporina sa aplikacijom jedinjenja fumarne kiseline.

12. Primena prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što se lečenje vrši u kombinaciji sa jednim ili više preparata transplanacione medicine.

13. Primena prema jednom od zahteva 5 do 12, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području do 300 do 2000 um, naročito u području od 500 um do 1500 um ili 1000 u.m.

14. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se lekovi upotrebljavaju u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula

15. Primena prema zahtevima 1 do 14, naznačena time, što su dozažne jedinice lekova snabdevene sa oblaganjem otpornim na želudačni sok.

16. Primena prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što se lekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano i transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanja i preparata za rektalno davanje.