RS58744B1

RS58744B1 - Tečna kompozicija za upotrebu u postupku lečenja stanja koja reaguju na bendamustin kod pacijenata kojima su potrebne smanjene zapremine za davanje

Info

Publication number: RS58744B1
Application number: RS20190433A
Authority: RS
Inventors: Srikanth Sundaram; Scott L Tarriff
Original assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2019-06-28
Also published as: DK3533447T3; HUE062230T2; HUE044233T2; CA2867343A1; CN107157988A; EP3533447B1; JP2020143143A; WO2013142359A1; PL2827863T3; JP6381761B2; US9000021B2; RS64137B1; SI3533447T1; JP6224064B2; PT2827863T; HK1243346A1; HRP20190693T1; ES2943668T3; JP2022028813A; CA2867343C

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Bendamustin se koristi u lečenju brojnih kancera uključujući leukemije, Hodčkinovu bolest i multiple mijelome. Bendamustin, (koji se nalazi u obliku HCl soli) je aktivni sastojak komercijalnog proizvoda Treanda™, liofilizovanog praha za rekonstituciju. Trenutni zahtevi za obeležavanje zahtevaju da se rekonstituisani proizvod odmah (tokom 30 minuta) razblaži u 500 mL parenteralno privatljivih razblaživača kao što je 0.9 mas% slani rastvor (fiziolški rastvor) ili 2.5 mas% dekstroza/0.45mas% slani rastvor i da se ordinira kao deo intravenozne infuzije koja isporučuje 100 mg/m<2>tokom 30 minuta ili 120 mg/m<2>tokom 60 minuta. Rablažena mešavina može da se skladišti na 2-8°C do 24 časova, ili 3 sata na sobnoj temperaturi (15-30°C); ordiniranje mora da bude završeno u ovom periodu zbog ograničene hemijske stabilnosti u vodenim rastvorima.

[0002] Veća zapremina infuzije i duža vremena davanja infuzije su međutim, povezani sa mnogim nedostacima. Na primer, trenutno dostupne terapije bendamustinom sa njihovim većim zapreminama za intravenozno ordiniranje i opterećenjima natrijumom mogu da budu kontraindikovane kod pacijenata koji imaju značajno srčano oboljenje kao što je kongestivna srčana insuficijencija i/ili bubrežna insuficijencija. Prema tome, neki pacijenti koji bi imali benefit od terapije bendamustinom ne mogu da uzimaju lek ili ukoliko ne postoje alternativne terapije, izloženi u značajnom fizičkom oštećenju kao rezultatu primanja velikih zapremina tečnosti koja sadrži natrijum zajedno sa bendamustinom. Veće infuzione zapremine uzrokuju stres koji ne deluje dobro na obolele organe uključujući srce i bubreg kod ovih pacijenata. Najpovoljnije bi bilo ukoliko bi lek mogao da se ordinira u manjim zapreminama i u kraćim vremenskim periodima pacijentima kojima je lek potreban, ali kojima su takođe neophodna ograničenja u preuzimanju tečnosti i natrijuma. Predmetni pronalazak se bavi ovom potrebom.

SUŠTINA PRONALASKA

[0003] U prvom aspeku pronalaska obezbeđene su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekta kome je potrebno ograničeno preuzimanje tečnosti i/ili natrijuma. Postupci uključuju

a) identifikovanje subjekta kome je potrebna terapija bendamustinom i koji ima fiziološko stanje koje zahteva ograničeno preuzimanje tečnosti i/ili natrijuma;

b) parenteralno ordiniranje subjektu pacijentu zapremine od oko 120 ml ili manje tečnosti kompozicije koja sadrži:

i) od oko 0,05 do oko 12,5 mg/ml bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ii) solubiliator koji obuhvata polietilen glikol i propilen glikol, pri čemu se polietilen glikol nalazi u količini od oko 0,3 do oko 45% zapremine i propilen glikol se nalazi u količini od oko 0,03 do oko 5% zapremine; i, opciono

iii) parenteralno prihvaljivog razblaživača,

tokom suštinski neprekinutog perioda koji je manji od ili jednak trajanju oko 30 minuta.

[0004] U alternativnim aspektima pronalaska, postupci su slični sa gore navedenim, ali tečne kompozicije koje se ordiniraju sadrže:

[0005] Kao što je slučaj sa prvim aspektom, kompozicije koje se ordiniraju mogu po potrebi da uključe parenteralno prihvatljivi razblaživač kao što je 0.9% NaCl, tj. fiziološki rastvor soli, ili 0.45% NaCl. Vremenski period tokom kojeg se formulacija ordinira je poželjno manji od ili jednak 30 minuta ali može da bude kratak kao što je oko 5 minuta ili manje, na primer, kada se ordiniraju bolusne doze manjih zapremina.

[0006] Tečne kompozicije iz predmetnog pronalaska koriste činjenicu da koncentracija bendamustin HCl je ispod granice rastvorljivosti na sobnoj temperaturi nosača u kome je postavljen. Kao rezultat, bendamustin se ne taloži tokom ordiniranja pacijentu. Ovo je korisno zbog toga što mu pojačana rastvorljivost leka omogućava da se ordinira u mnogo manjim zapreminama u odnosu na standardnu zapreminu za ordiniranje koja iznosi 500 ml. Pacijenti sa medicinskim stanjima koji imaju korist od smanjenog preuzimanja natrijuma i/ili tečnosti mogu da dobijaju terapiju bendamustinom bez opterećenja sa NaCl koje je povezano sa uobičajenim rastvaračem fiziološkog rastvora soli zapremine 500 ml. Zapravo, postupci iz predmetnog pronalaska omogućavaju da zapremina rastvarača bude smanjena najmanje 80% (100 ml u odnosu na 500 ml) ili više u pogledu zapremina koje su niske kao oko 15 ml ili manje. Odgovarajuće smanjenje u natrijumu se nužno javlja kada se ordiniraju manje zapremine.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0007] Osim ukoliko drugačije nije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde upotrebljeni imaju isto značenje kao što obično razume onaj koji je uobičajeno verziran u stanje tehnike gde ovaj pronalazak pripada. U slučaju da postoji veći broj definicija za termin koji se ovde navodi, one koje se nalaze u ovom odeljku preovlađuju osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0008] U skladu sa prvim aspektom iz pronalaska obezbeđene su tečne kompozicije za upotrebu u postpcima lečenja stanja koja odgovaraju na tretman bendamustinom kod pacijenata, poželjno humanih pacijenata, kojima je potreban takav tretman i kojima je dalje potrebno ili imaju benefit od ograničenog preuzimanja tečnosti i/ili natrijuma. Bez ograničavanja obima pronalaska, tretmani koji su pozitivni da odgovaraju na terapiju bendamustinom uključuju kancer ili generalno maligno oboljenje i specifičnije, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), indolentni B-ćelijski ne-Hodčkinov limfom, Hodčkinovu bolest, multiple mijelome kao i druga stanja koja su poznata osobama koje su uobičajeno verzirane u stanje tehnike da odgovaraju na terapiju bendamustinom. Za svrhu predmetnog pronalaska, korak biranja pacijenata ili subjekata koji su pogodni za uključivanje u prikazanim postupcima podrazumeva da će biti jednan od medicinske ili kliničke procene koja uključuje određivanje fizičke nepodobnosti za primanje prekomerne zapremine tečnosti i/ili natrijuma zbog kongestivne srčane insuficijencije, bubrežne insuficijencije ili drugih kliničkih indikacija koje su očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike.

[0009] Postupci uključuju

a) identifikovanje i/ili odabir subjekta, npr. humanog pacijenta, kome je potrebna i terapija bendamustinom i koji ima ili može da ima benefit od jednog ili više ograničenja unošenja tečnosti i/ili natrijuma; i

b) parenteralno ordiniranje subjektu, poželjno intravenozim načinom davanja i kao pojedinačna doza, zapremine oko 120 ml ili manje tečne kompozicije koja sadrži bendamustin koja obuhvata:

i) od oko 0,05 do oko 12,5 mg/ml bendamustina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii) solubilizator koji obuhvata polietilen glikol i propilen glikol, gde se polietilen glikol nalazi u količini od oko 0,3 do oko 45% zapremine i propilen glikol se nalazi u količini od oko 0,03 do oko 5% zapremine; i, opciono

iii) parenteralno prihvatljivog rastvarača,

[0010] Porcija solubilizatora formulacije poželjno uključuje od oko 0,3 do oko 45 % zapremine polietilen glikola (PEG) i od oko 0,03 do oko 5% zapremine propilen glikola (PG), kao što je izračunato na osnovu ukupne ili konačne zapremine koja se ordinira. Alternativno navedeno, konačna koncentracija PEG generalno ima opseg od oko 3 do oko 500 mg/ml, dok konačna koncentracija PG generalno ima opseg od 0,5 do oko 51 mg/ml. U okviru ovih generalnih opsega,određeni aspekti iz pronalaska uključuju koncentracione opsege za PEG od oko 45 do oko 500 mg/ml ili od oko 3,3 do oko 63,3 mg/ml. PG će imati opseg od oko 4,7 do oko 50,6 mg/ml; ili od oko 0,02 do oko 6,5 mg/ml.

[0011] Solubilizator je pogodno smeša polietilen glikola, ovde poznata pod imenom "PEG" i propilen glikola, ovde poznata pod imenom "PG". Solubilizator može takođe opciono da uključi antioksidans kao što je monotioglicerol. Količina uključenog anioksidansa je količina za stabiliaciju formulacije, koja, u slučaju opsega monotioglicerola od oko 2 do oko 10 mg/ml. PEG poželjno ima molekulsku masu oko 400, tj. PEG 400. Druga PEG molekulska masa koja je poznata stručnjacima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike može po potrebi da bude uključena u alternativnim izvođenjima.

[0012] Određeni aspekti i pronalaska pozivaju da odnos PEG prema PG koji se nalazi u solubilizatoru bude oko 90:10. U alternativnim aspektima, odnos PEG prema PG je oko 85:15.

[0013] U nekim aspektima i pronalaska, ukupna količina solubilizatora, tj. mešavina PEG i PG, uključena u infuzionim zapreminama oko 100 - 115 ml je od oko 0,5 do oko 26,5% zap.; dok količine solubilizatora od oko 2,0 do oko 22,4% zap. su uključene u zapremine infuziej od 50-65 ml.

[0014] Pošto je solubilizator mešavina, količina PEG i PG u različiim zapreminama (izračunato kao % zap.) može da bude prema sledećem:

[0015] U nekim aspektima iz pronalaska, bendamustin je ordiniran intravenozno kao deo intravenozne infuzije. Razmatrane zapremine infuzije su poželjno manje od 120 ml sa zapreminama kao što su oko 100 ml, 50 ml, 30 ml, 15 ml ili manje, sa svakom zapreminom koja varira oko /- 10% ili /-15% koja je poželjna u nekim izvođenjima. U alternativnim aspektima iz pronalaska, intravenozna zapremina za davanje je pogodna za IV bolusno davanje i takođe može da uključi količinu farmaceutski prihvatljivog rastvarača kao što je fiiološki rastvor ili jedan od drugih rastvarača koji se ovde opisuju koji ne uzrokuju da rastvorljivost nosača padne ispod koncentracije bendamustina. Alternativno navedeno, konačna koncentracija bendamustina će biti ispod rastvoljivosti kombinacije nosača koji sadrži smešu propil glikola i PEG i rastvarača. Kao takvo, potrebne su manje zapremine za isporuku terapeutskih doza pacijentima i pacijenti su pošteđeni izlaganja prekomernoj tečnosti i natrijuma tokom terapije.

[0016] Dok je većina aspekata iz pronalaska opisana u kontekstu davanja manje od oko 120 ml uključujući sve sastojke nosača, ekscipijenasa, itd., treba imati na umu da zapremine tako niske kao nekoliko milimetara, npr. oko 2, mogu da se koriste sve dok nosač uključuje dovoljno solubiliatora da se tokom davanja pacijentu sačuva rastvorljivost bendamustina.

[0017] Za svrhe predmetnog pronalaska, reč "oko" kada se koristi za modifikovanje zapremina infuzije ili koncentracija podrazumeva da uključuje vrednosti koje mogu da se razlikuju po količinama od oko /- 10% ili 15%.

[0018] U određenim izvođenjima gde je zapremina infuzije oko 50 ml, koncentracija bendamustin HCl ili druge njegove farmaceutski prihvatljive soli je poželjno od oko 0,5 do oko 5,6 mg/ml. U izvođenjima gde je zapremina infuzije oko 100 ml, koncentracija bendamustin HCl ili druge njegove framaceutski prihvatljive soli može poželjno da bude od oko 0,1 do oko 3,2 mg/ml.

[0019] Kompozicije koje sadrže bendamustin se poželjno daju intravenozno infuzijom tokom vremenskog perioda od oko 10 minuta ili manje kada je zapremina oko 50 ml; i tokom vremenskog perioda oko 15 minuta ili manje zapremina intravenozne infuzije je oko 100 ml. Kraći vremenski periodi se razmatraju za zapremine ispod 50 ml, tj.2, 5, 10 ili 15 do 30 ml gde je korišćen IV bolus ili IV davanje pritiskanjem.

[0020] Infuzibilne kompozicije u mnogim aspektima iz pronalaska će takođe poželjno uključiti parenteralno prihvatljive rastvarače kao što je 0,9% fiziološki rastvor (normalni fiziološki rastvor, poželjno), 0,45% slani rastvor (polovina fiziološkog rastvora, takođe poželjno) ili 2,5 % dekstroza/0,45% slani rastvor. Takođe se razmatraju alternativni rastvarači kao što je voda za injekciju (WFI).

[0021] Formulacije koje su pogodne za izvođenje ovde opisanih postupaka su takođe opisane u zajednički dodeljenoj US Prijavi patenta serijskih brojeva 13/016,473, koja je podneta 28 januara, 2011, i 13/767,672 koja je podnete 14 februara, 2013, sadržaji koji su ovde uključeni referencom. Kao što je razmotreno u ’672 patentnoj prijavi, neke poželjne formulacije koje sadrže bendamustin mogu takođe da uključe manju količinu regulatora pH kao što je natrijum format, natrijum fosfat, kalijum hidroksid, fosforna kiselina ili, poželjno, natrijum hidroksid. Poželjno, količina natrijuma koji je uključen kao deo davanja jednom u toku dana je manja od ili je jednaka sa 8-16 miliekv. natrijuma po 100 ml davanja i manja od ili jednaka sa 4-8 miliekv. natrijuma po 50 ml davanja. Tretmani iz predmetnog pronalaska prema tome obezbeđuju značajno smanjenje u preuzimanju natrijuma u poređenju sa trenutno dostupnim tretmanima koji isporučuju 40-80 miliekv. natrijuma kao deo svake veće infuzije zapremine koja je neophodna za isporuku iste količine bendamustina.

[0022] U alternativnom izvođenju pronalaska, formulacije bendamustina koje se koriste u ovde opisanim postupcima mogu da budu jedan ili više od onih koji se opisuju u US prijavama patenta br.

8,344,006 i 8,076,366; i US prijavi patenta br. 2013/0041004; 2012/0071532; 2010/0216858; 2006/0159713; i 2013/0041003. Podrazumeva se da će nosač u kome je bendamustin HCl postavljen ima dovoljnu rastvorljivost bendamustina koja prelazi koncentraciju leka koji je u njemu uključen.

[0023] Ako je poželjno, dovoljna količina koncentrovane, tečne formulacije koja je spremna za upotrebu takve koja sadrži 25 mg/ml bendamustin HCl i već se nalazi u smeši sa dovoljno solubilizatora može da se prenese u pogodni kontejner za razblaživanje određene zapremine kao što je kesa koja sadrži 50 ili 100 ml normalnog fiziološkog rastvora ili slično. Alternativno, liofilizovani bendamustin HCl može da se rekonstiuiše, kombinovano sa dovoljnim mešavinama solubilizatora kao što je ovde opisano i ordinira se u skladu sa inventivnim postupcima. U takvim izvođenjima, stvarna količina koja će se isporučiti pacijentu će biti nešto veća od količine razblaživača da bi se omogućilo dodavanje nosača za lek/solubilizator.

[0024] Bez ograničenja, pacijenti kojima je potrebna i terapija bendamustinom i ograničeni unos tečnosti i/ili natrijuma uključuju: a) pacijente koji pate od bolesi kongestivne srčane insuficijencije (CHF); bolest koja može da bude blaga, umerena do CHF sa ozbiljnim simptomima; b) pacijenti koji pate od bilo kog broja bubrežnih bolesti u kojima su ograničenja tečnosti obavezna ili poželjna, uključujući privremenu (akutnu) ili hroničnu bubrežnu supresiju ili bubrežnu insuficijenciju, akutnu ili hroničnu bubrežnu insuficijenciju, itd.

[0025] Takvi aspekti u pronalasku koji u povezani sa lečnjem pacijenata koji imaju bubrežno oboljenje ili predispoziciju prema bubrežnoj supresiji sa nižim zapreminama infuzije imaju značajne terapeutske benefite u poređenju sa trenutno odobrenim tretmanima koji zahtevaju veće zapremine infuzije. Na primer, stariji pacijenti sa limfomom su predisponirani za bubrežne poteškoće zbog njihove starosti i bolesti. Oni će češće razviti bubrežne poteškoće nakon započinjanja terapije ako stanje nije prisutno pre početka terapije. Akutna bubrežna insuficijencija je nepoželjni štetni efekat koji je već prepoznat da je udružen sa trenutnim tretmanima, često je javlja tokom prvih ili drugih ciklusa. Mnogi od ovih pacijenata koji nemaju akutnu bubrežnu inuficijenciju ipak pate od nekog oblika bubrežne supresije. Zbog toga, isporučivanje bendamustina u skladu sa postupcima i predmetnog pronalaska će značajno umanjiti učestalost oštećenja bubrega kod pacijenta kome je potrebno lečenje za stanje koje može da se tretira sa bendamustinom. Ovde opisani postupci prema tome nude alternativu kada je standardna zapremina, tj.500 ml, infuzije bendamustina kontraindikovana.

[0026] U nekim poželjnim aspektima iz pronalaska, obezbeđene su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije hronične limfocitne leukemije (CLL) kod pacijenta koji imaju ograničenja za unos tečnosti i/ili natrijuma. Pacijent kome je takav tretman neophodan je identifikovan i u vremenskom periodu njemu se daje od oko 30 minuta ili manje, terapeutska količina bendamustina u zapremini od 120 ml ili manje i dovoljna količina smeše solubilizatora kao što se ovde opisuje npr. od oko 0.2 do 27% zap. solubilizatora koji obuhvata poletilen glikol i propilen glikol; i, ako je poželjno, parenteralno prihvatljivi rastvarač.

[0027] Ovde opisane infuzije male zapremine, npr. rastvori od 50 ili 100 ml koji sadrže terapeutski efikasne količine bendamustin HCl, mogu da se primenjuju kao deo bilo kojeg CLL protokola tretmana u kojem je uključen bendamustin. Prema tome, ovde opisane kompozicije mogu da se daju kao deo poli-farmaceutskog režima tretmana u skladu sa poznatim protokolima sa izuzetkom da kompozicije koncentrovanog bendamustina koje se ovde opisuju se daju u manjim infuzionim zapreminama tokom značajno kraćih perioda davanja u odnosu na one koje se trenutno koriste.Na primer, neki CLL režimi tretmana mogu da uključe davanje ovde opisanih kompozicija intravenozno kao deo od oko 100 ml infuzija u oko 15 minuta ili manje u danima 1 i 2 od ciklusa od 28 dana i ponovljenog ciklusa do 6 puta, ili duže ukoliko klinički odgovara. Ukoliko su zapremine 50 ml korišćene za isporuku bendamustina, vreme davanja je poželjno oko 10 minuta ili manje. Uprkos manjim zapreminama, količina bendamustina HCl koji se daje pacijentu kome je potrebno po dozi (infuzija) u nekim poželjnim izvođenjima je oko 100 mg/m<2>. U nekim alternivnim aspektima pronalaska, količina bendamustin HCl koja se daje pacijenu kome je potrebno kao deo 50 ili 100 ml infuzije je količina dovoljna da obezbedi dozu od 50 ili 25 mg/m<2>. Dodatne doze ordiniranja će biti očigledne onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike na osnovu kliničkog iskustva, pacijentove potrebe bez nepotrebnog eksperimentisanja.

[0028] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđene su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije maligne bolesti indolentnog B-ćelijskog ne-Hodčkinovog limfoma kod pacijenta koji ima ograničenja u unošenju tečnosti i/ili natrijuma. Slično gore pomenutoj terapiji, idenifikovan je pacijent kome je neopodan takav tretman i njemu se ordinira mala zapremina kompozicije koja sadrži bendamustin tokom perioda od 15 minuta ili manje.

[0029] Specifičnije, kompozicija koja sadrži bendamustin može da se daje intravenozno kao infuzija od 100 ml u oko 15 minuta ili manje u danima 1 i 2 od ciklusa od 21 dana do 8 ciklusa, ili duže ukoliko je klinički odgovarajuće. Ukoliko se koriste zapremine od 50 ml za isporuku bendamustina, vreme davanja je poželjno oko 10 minuta ili manje. Količina bendamustina koja se daje subjektu je poželjno oko 120 mg/m<2>, iako u alternativnim izvođenjima, količina koja se daje može da bude oko 90 ili 60 mg/m<2>.

[0030] Stručnjacima iz oblasti tehnike je jasno da gore navedene doze izračunate u mg/m<2>za svrhu površine tela (BSA) se nalaz u skladu sa koncentracijama bendamustin HCl koje se ovde takođe opisuju, npr. 0.5 do 5.6 mg/ml.

[0031] U alernativnom aspektu pronalaska, prikazani postupci za lečenje stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekata kojima je neophodan ograničen unos tečnosti i/ili natrijma uključuju

a) identifikovanje subjekta kome je potrebna terapija bendamustinom i koji imaju fiziološko stanje koje zahteva ograničeni unos tečnosti i/ili natrijuma;

b) parenteralno davanje pomenutom subjektu zapremine od oko 120 ml ili manje tečne kompozicije koja sadrži:

i, po potrebi parenteralno prihvatljivi rastvarač, tokom u suštini kontinuiranog perioda manjeg od ili jednakog 30 minuta. Poželjnije, vreme davanja je dosta ispod 30 minuta i vreme davanja će opadati kako se smanjuje zapremina koja se ordinira.

[0032] Formulacije bendamustina koje sadrže gore navede sastojke mogu da isporuče približno 25 mg leka u obliku HCl soli u zapreminama farmaceutki prihvatljivog rastvarača koji ima opseg od 120 ml sve do 15 ml. Na primer, 1 ml bendamustin HCl tečnosti spremne za upotrebu koja je dostupna od Eagle Pharmaceuticals koja sadrži

se kombinuje sa 100 ml normalnog fiziološkog rastvora da se obebedi konačna IV infuzija koja sadrži 101 ml i bendamustina u finalnoj koncentraciji od 0,25 mg/ml.

[0033] Jedan ml od 25 mg/ml Eagle bendamustin HCl je razblažen u dodatnim zapreminama rastvarača kako je prikazano u teksu ispod:

[0034] Izmerena rastvorljivost bendamustin HCl u kombinaciji rastvarača/solubilizatora (50 ml rastvarača 1 ml 25 mg/ml bendamustin HCl i solubilizatori, itd.) na sobnoj temperaturi je bila 10,5 mg/ml korišćenjem fiziološkog rastvora i 14,2 mg/ml korišćenjem polovine fiziološkog rastvora/dekstroze. Rastvorljivost kombinacije rastvarača/solubiliatora daleko prevailazi koncentraciju bendamustina, prema tome osigurava izbegavanje taloženja leka pre ili tokom ordiniranja. Kao što će biti uvaženo od strane uobičajeno verziranih u stanje tehnike, kako se koncentracija solubilizatora povećava u odnosu na ukupnu zapreminu u malim dozama davanja, rastvorljivost bendamustina se održava.

[0035] U srodnom izvođenju ovog aspekta pronalaska, prikazani postupci uključuju lečenje stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekta kome je potreban ograničen unos tečnosti i/ili natrijuma, pomoću

a) identifikovanja subjekta kome je potrebna terapija bendamustinom i koji ima fiziološko stanje koje zahteva ograničeno unošenje tečnosti i/ili natrijuma;

b) parenteralno davanje pomenutom subjeku zapremine od oko 120 ml ili manje tečne kompozicije koja sadrži:

i, po potrebi parenteralno prihvatljivi rastvarač, tokom u suštini kontinuiranog perioda manjeg od ili jednakog 30 minuta. Kao što je gore u tekstu bio slučaj, vreme davanja će se smanjivati sa smanjenjem u zapremini koja se daje.

[0036] Formulacije bendamustina koje sadrže gore navedene sastojke mogu da isporuče približno 360 mg leka kao soli HCl u zapreminama farmaceutski prihvatljivog rastvarača koji ima opseg od oko 120 ml sve do 15 ml. Kao što je bio slučaj gore u tekstu, izmerena rastvorljivost bendamustina HCl u kombinaciji rastvarača/solubilizatora (1 ml leka solubilizatori, itd. i 50 ml rastvarača) na sobnoj temperaturi je bila 10.5 mg/ml upotrebom normalnog fiziološkog rastvora i 14.2 mg/ml upotrebom polovine normalnog fiziološkog rastvora/dekstroze.

[0037] Umesto korišćenja samo 1 ml od gore opisane Eagle 25 mg/ml bendamustin HCl tečnosti spremne za upotrebu, 14.4 ml je kombinovano sa različitim količinama rastvarača.

[0038] U svakom slučaju, rastvorljivost kombinacije rastvarača/solubilizatora prelazi koncentraciju bendamustina, prema tome osigurava izbegavanje taloženja leka pre ili tokom davanja.

PRIMERI

[0039] Sledeći primeri služe da obezbede dalje razumevanje pronaska ali na bilo koji način nisu namenjeni da ograniče efikasni obim pronalaska.

Primer 1

[0040] U ovom primeru, pacijent kome je dijagnozirana hronična limfocitna leukemija (CLL) i koji ima hroničnu bolest bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m<2>) je počeo sa protokolom tretmana sa bendamustinom. Posebno, pacijentu je ordinirano 360 mg bendamustina kao deo približno 114.4 ml infuzije u danima 1 i 2 od 28 dnevnog ciklusa. Intravenozna formulacija je pripremljena sastavljanjem 14.4 ml RTU (spremne za upotrebu) tečnosti koja sadrži bendamustin HCl 25 mg/ml, PG 103.2mg/ml, PEG 1013.4 mg/ml, monotioglicerol 5 mg/ml i 0.08 mg/ml NaOH i mešanjem u kesi zapremine 100 ml koja sadrži 0.9 mas% NaCl. Konačna koncentracija bendamustina za IV tečnost je 3.15 mg/ml. Infuzija se ordinira pacijentu u manje od 15 minuta. Tokom davanja, nije uočeno taloženje bendamustina u IV tečnosti.

Primer 2

[0041] Postupak Primera 1 je ponovljen osim toga da zapremina IV infuzije je približno 64.4 ml. Isto 14.4 ml RTU (spremne za upotrebu) tečnosti koja sadrži bendamustin HCl 25 mg/ml, PG 103.2 mg/ml, PEG 1013.4 mg/ml, monotioglicerol 5 mg/ml i 0.08 mg/ml NaOH je korišćeno i pomešano je u kesi zapremine 50 ml koja sadrži 0.9 mas% NaCl. Konačna koncentracija bendamustina za IV tečnost je 5.59 mg/ml. Infuzija se ordinira pacijentu u manje od 10 minuta. Tokom davanja, nije uočeno taloženje bendamustina u IV tečnosti.

Primer 3

[0042] U ovom Primeru, posupak iz Primera 1 se ponavlja osim toga što je liofilizovani bendamustin HCl rekonstituisan sa smešom solubilizatora koja sadrži PEG:PG (90:10) pre rastvaranja u kesi zapremine 100 ml koja sadrži normalni fiziološki rastvor.

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Tečna kompozicija koja sadrži: i) od oko 0,05 do oko 12,5 mg/ml bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ii) solubilizator koji obuhvata polietilen glikol i propilen glikol, polietilen glikol se nalazi u količini od oko 0,3 do oko 45% zapremine i propilen glikol se nalazi u količini od oko 0,03 do oko 5% zapremine; i, opciono iii) parenteralno prihvatljivi rastvarač za upotrebu u postupku lečenja stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekta kome je potrebno ograničeno unošenje tečnosti i/ili natrijuma, koje obuvata a) identifikovanje subjekta kome je potrebna terapija bendamustinom i koji ima fiziološko stanje koje zahteva ograničeno unošenje tečnosti i/ili natrijuma; b) parenteralno davanje pomenutom subjektu zapremine od oko 120 ml ili manje pomenute tečne kompozicije tokom suštinski kontinuiranog perioda koji je manji od ili je jednak 30 minuta.
2. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu rastvarač obuhvata 0.9 mas% NaCl ili 0.45 mas% NaCl.
3. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu subjekat ima kongestivnu bolest srca ili insuficijenciju bubrega, poželjno bubrežna insuficijencija je prestanak rada bubrega ili supresija bubrega.
4. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu koncentracija bendamustina ili farmaceutski prihvatljive soli je oko 0,1 do oko 3,2 mg/ml, poželjno od oko 0,5 do oko 5,6 mg/ml.
5. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je količina solubilizatora od oko 0,5 do oko 26,5% zap, poželjno od oko 2,0 do oko 22,4 % zap.
6. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je polietilen glikol PEG 400.
7. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je odnos mase polietilen glikola prema propilen glikolu je oko 90:10, ili odnos mase polietilen glikola prema propilen glikolu oko 85:15.
8. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde zapremina koja se daje je oko 100, 50, 30 ili 15 ml.
9. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde kompozicija dalje obuhvata monotioglicerol i NaOH.
10. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, gde koncentracija bendamustina ili farmaceutski prihvatljive soli je oko 0,5 do oko 5,6 mg/ml, gde zapremina koja se daje je oko 50 ml /- 15% ili manje i kompozicija se daje tokom vremenskog perioda od 10 minuta ili manje.
11. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde parenteralno prihvaljivi rastvarač je 0,9 mas% NaCl (normalni fiziološki rastvor).
12. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde stanje koje reaguje na bendamustin je hronična linfocitna leukemija ili indolentni B-ćelijski ne-Hodčkinov limfom.
13. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu stanje koje reaguje na bendamustin je hronična limocitna leukemija i kompozicija se ordinira intavenozno u zapremini od oko 50 ml tokom vremenskog perioda oko 10 minuta ili manje u danima 1 i 2 od 28 dnevnog ciklusa, ili gde stanje koje reaguje na bendamustin je hronična limfocitna leukemija i kompozicija se ordinira intravenozno u zapremini od oko 100 ml tokom vremenskog perioda oko 15 minuta ili manje u danima 1 i 2 od 28 dnevnog ciklusa.
14. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu stanje koje reaguje na bendamustin je hronična limocitna leukemija i zapremina kompozicije koja se daje subjektu obezbeđuje doznu količinu koja ima opseg od oko 25 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>prema subjektu, ili gde stanje koje reaguje na bendamustin je indolentni B-ćelijski ne-Hodčkinov limfom i zapremina kompozicije koja se ordinira subjektu obezbeđuje dozu količinu koja ima opseg od oko 60 mg/m<2>do oko 120 mg/m<2>prema subjektu.
15. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu stanje koje reaguje na bendamustin je indolentni B-ćelijski ne-Hodčkinov limfom, pri čemu kompozicija koja se ordinira intravenozno u zapremini od oko 50 ml tokom vremenskog perioda od oko 10 minuta ili manje u danima 1 i 2 od ciklusa 21 dana.
16. Tečna kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 koja obuhvata: a)

ili
17. Tečna kompozicija za upotrebu prema bilo kojim zahtevima 1-16, pri čemu se bendamustin nalazi u obliku hlorovodonične soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1