[go: up one dir, main page]

RS58706B1 - Spiro-indolini za lečenje i profilaksu infekcije respiratornim sincicijalnim virusom - Google Patents

Spiro-indolini za lečenje i profilaksu infekcije respiratornim sincicijalnim virusom

Info

Publication number
RS58706B1
RS58706B1 RS20190515A RSP20190515A RS58706B1 RS 58706 B1 RS58706 B1 RS 58706B1 RS 20190515 A RS20190515 A RS 20190515A RS P20190515 A RSP20190515 A RS P20190515A RS 58706 B1 RS58706 B1 RS 58706B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
compound
unsubstituted
methyl
mmol
Prior art date
Application number
RS20190515A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Cockerill
Neil Mathews
Simon Ward
Graham Lunn
Michael Paradowski
Simorte Jose Miguel Gascon
Original Assignee
Reviral Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51946966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58706(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Reviral Ltd filed Critical Reviral Ltd
Publication of RS58706B1 publication Critical patent/RS58706B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja benzimidazola i na njihovu upotrebu za lečenje ili sprečavanje respiratorne sincicijalne virusne (RSV) infekcije.
Stanje tehnike
[0002] Respiratorni sincicijalni virus je negativni smisaoni lanac, jednolančani RNK virus familije Paramiksoviride. Respiratorni sincicijalni virus se lako prenosi izlučevinama iz inficirane osobe preko površina ili dodirom ruke. Za razliku od gripa, ne prenosi se malim aerosolnim česticama. Posle uspešne inokulacije, period inkubacije je između četiri i šest dana tokom tog vremena virus se širi iz nazofarinksa do donjeg respiratornog trakta fuzijom inficiranog sa neinficiranim ćelijama i odbacivanjem nekrotičnog epitela. Kod dece, spojeno sa povećanim lučenjem sluzi i edema, ovo može da vodi začepljenjem sluzi što prouzrokuje hiper inflaciju i pad distalnog plućnog tkiva što je indikativno za bronhiolitis. Hipoksija je česta i sposobnost za ishranu je često oštećena zbog bola u disajnim organima. Za upalu pluća respiratornim sincicijalnim virusom, infiltriranje upale dušnika obuhvata mononuklearne ćelije i češće, uz to obuhvata bronhiole, bronhije i alveole. Utvrđeno je da su trajanje i stepen odstanjivanja virusa u vezi sa kliničkim znacima i ozbiljnošću bolesti.
[0003] Respiratorni sincicijalni virus je vodeći uzrok ozbiljnih infekcija respiratornog trakta kod beba i mlade dece u celom svetu. Najviša stopa oboljevanja i smrtnosti nastaje kod onih koja su prevremeno rođena i kod onih sa hroničnom bolešću pluća ili srca, iako su mnoge od velikog broja beba hospitalizovanih zbog infekcije respiratornim sincicijalnim virusom a inače su zdrave. Ozbiljna infekcija respiratornim sincicijalnim virusom kod beba može da dovede do nekoliko godina periodičnog kijanja i povezana je sa kasnijim razvojem astme.
[0004] RSV je takođe glavni uzrok oboljevanja i smrtnosti kod starih i dece i odraslih sa oslabljenim imunitetom kao i kod onih sa hroničnom opstruktivnom upalom pluća (COPD) i kongestivnim zatajenjem srca (CHF).
[0005] Respiratorni sincicijalni virus se javlja sezonski, veoma je predvidiv i javlja se u zimskom periodu na obe hemisfere, od septembra do maja u Evropi i Severnoj Americi, sa maksimumom u decembru i januaru, i može da nastane tokom godine u tropskim državama. Utiče na >90% beba i mlade dece do uzrasta od dve godine i kao prirodni imunitet je kratkotrajan, veliki broj će biti ponovo inficiran svake godine. Kada je reč o gripu, kod stare populacije, respiratorni sincicijalni virus (RSV) prouzrokuje 10% hospitalizacija tokom zime koji se povezuje sa smrtnošću od 10%.
[0006] Sadašnja terapija protiv respiratornog sincicijalnog virusa obuhvata upotrebu monoklonalnog antitela na respiratornom sincicijalnom virusu (RSV), zove se palivizumab. Takva upotreba palivizumaba je profilaktičko, pre nego terapijsko, lečenje respiratornog sincicijalnog virusa. Iako je ovo antitelo često delotvorno, njegova upotreba se ograničava na prevremeno rođene bebe i bebe sa visoko rizičnim zdravljem. Svakako, njegova ograničena korisnost koja je nedostupna za brojne ljude kojima je potrebna terapija protiv respiratornog sincicijalnog virusa. Postoji takođe hitna potreba za delotvornim alternativama za postojeće terapije protiv respiratornog sincicijalnog virusa.
[0007] Pored toga, predloženo je nekoliko jedinjenja kao inhibitora respiratornog sincicijalnog virusa, uključujući jedinjenja na bazi benzimidazola. Na primer, K D Combrink et al., Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790 opisuje jedinjenje BMS-433771 i njegove varijante. Pored toga, jedinjenja na bazi benzimidazola su opisana u WO- 02/062290, WO-03/053344 i WO-10/103306.
[0008] WO 2013/068769 opisuje spirociklična jedinjenja koja imaju aktivnost protiv respiratornog sincicijalnog virusa. Međutim postoji potreba da se identifikuje još jedinjenja, i specifično jedinjenja koja imaju poželjne farmakokinetičke profile.
Kratak opis pronalaska
[0009] Sada je utvrđeno da su nove serije benzimidazola aktivne kao RSV inhibitori sa poželjnim farmakokinetičkim svojstvima.
[0010] S tim u skladu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je benzimidazol iz formule (I):
pri čemu:
<->jedan od X i Y je N atom ili supstituisan C atom, i drugi je CH;
<->L je jednostruka veza ili C1-3alkilen;
<->R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 3-do 10-člani cikloalkil 5-do 10-člani heterociklil ili 5- do 12- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan;
- Z je -N(R<2>)2;
<->svaki R<2>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, pri čemu su pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe nesupstituisane ili supstituisane; i
<->m je 1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Detaljan opis pronalaska
[0011] Kada je supstituisano bilo šta od ovde definisanih grupa, prstena, supstituenta ili dela, obično se supstituiše pomoću Q kako je definisano dole u tekstu.
[0012] C1-6alkil grupa ili deo je linearna ili razgranata. C1-6alkil grupa je obično C1-4alkil grupa, ili C4-6alkil grupa. Primeri C1-6alkil grupa i delova ovde obuhvataju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil (t.j. 3-metilbut-1-il), t-pentil (t.j. 2-metilbut-2-il), neopentil (t.j. 2,2-dimetilpropan-1-il), n-heksil, i-heksil (t.j. 4-metilpentan-1-il), t-heksil (t.j. 3-metilpentan-3-il) i neopentil (t.j.3,3-dimetilbutan-1-il). Da bi se izbegla nedoumica, tamo gde su u grupi prisutna dva alkil dela, delovi alkila mogu biti isti ili različiti. C1-6alkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično jednom ili više grupa Q kao što je definisano dole u tekstu. Na primer, C1-6alkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana 1, 2 ili 3 grupe Q kako je definisano dole u tekstu.
[0013] Q je halo, nitro, -CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, -S(=O)2R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12-članog heteroarila.
[0014] C1-3alkilen grupa ili deo je nesupstituisana ili supstituisana, linearna ili razgranata, zasićena dvovalentna alifatna ugljovodonična grupa ili deo koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metilen, etilen, n-propilen i i-propilen grupe i delove. Kada je alkilen grupa supstituisana ona je obično supstituisana grupom Q kako je definisano gore.
[0015] C2-6alkenil grupa je nesupstituisan ili supstituisan, linearni ili razgranat radikal ugljovodonika sa od dva do šest atoma ugljenika sa barem jednim mestom nesaturacije, t.j., ugljenik-ugljenik sp<2>dvostrukom vezom. Alkenil grupa može imati "cis" ili "trans" orijentaciju, ili alternativno "E" ili "Z" orijentaciju. Najčešće je slučaj da je C2-4alkenil grupa ili C4-6alkenil grupa. Primeri obuhvataju etilenil ili vinil (-CH=CH2), i alil (-CH2CH=CH2). Kada je alkenil grupa supstituisana ona je obično supstituisana grupom Q kako je definisano gore.
[0016] C2-3alkenilen grupa ili deo je linearana ili razgranata, nezasićena dvovalentna ili alifatna grupa ugljovodonika ili deo koji obuhvata dva ili tri atoma ugljenika sa barem jednom ugljenikugljenik sp<2>dvostrukom vezom. Alkenilen grupa može imati "cis" ili "trans" orijentaciju, ili alternativno "E" ili "Z" orijentaciju. Primeri obuhvataju -CH=CH-, -CH=CHCH2- i -CH2CH=CH-grupe i delove.
[0017] C2-6alkenil grupa je nesupstituisan ili supstituisan, linearni ili razgranat radikal ugljovodonika sa od dva do šest atoma ugljenika sa barem jednim mestom nesaturacije, t.j., ugljenik-ugljenik sp trostrukom vezom. Obično je C2-4alkinil grupa ili C4-6alkinil grupa. Alkinil grupa može imati ''cis'' ili ''trans'' orijentaciju, ili alterantivno ''E'' ili ''Z'' orijentaciju. Primeri obuhvataju etinil (-C≡CH) ili propinil (propargil, -CH2C≡CH). Kada je alkinil grupa supstituisana obično se supstituiše jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore.
[0018] C2-3alkinilen grupa je linearna, nezasićena dvovalentna alifatna grupa ugljovodonika ili deo koji obuhvata dva ili tri atoma ugljenika sa jednom ugljenik-ugljenik sp trostrukom vezom. Alkinilen grupa može imati "cis" ili "trans" orijentaciju, ili alternativno "E" ili "Z" orijentaciju. Primeri, obuhvataju -C≡C-, -C≡CCH2- i -CH2C≡C- grupe i delove.
[0019] C1-6alkoksi grupa je linearna ili razgranata. Obično je C1-4alkoksi grupa, na primer metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, n-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili tert-butoksi grupa. C1-6alkoksi grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično jednom ili više grupa Q kao što je definisano.
[0020] C1-6alkiltio grupa je linearna ili razgranata. Obično je C1-4alkiltio grupa, na primer metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, n-propiltio, n-butiltio, sek-butiltio ili tert-butiltio grupa. C1-6alkiltio grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično jednom ili više grupa Q kao što je definisan.
[0021] Halogen ili halo grupa je F, Cl, Br ili I. Preporučljivo, to je F, Cl ili Br. C1-6alkil grupa supstituisana halogenom može biti označena "C1-6haloalkil", što znači C1-6alkil grupa kako je definisano gore u kojoj se jedan ili više hidrogena zamenjuje sa halo. Slično C1-6alkoksi grupa supstituisana halogenom može biti označena "C1-6haloalkoksi", što znači C1-6alkoksi grupa kako je definisano gore u kojoj se jedan ili više vodonika zamenju sa halo. Obično, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi se supstituiše sa 1, 2 ili 3 pomenuta atoma halogena. Haloalkil i haloalkoksi grupe obuhvataju perhaloalkil i perhaloalkoksi grupe kao što je -CX3i -OCX3pri čemu je X halogen, na primer -CF3-CCl3-OCF3i -OCCl3.
[0022] C1-6hidroksialkil grupa je C1-6alkil grupa kako je definisano gore, supstituisana sa jednom ili više OH grupa. Najčešće, grupa je supstituisana sa jednom, dve ili tri OH grupa. Preporučljivo, supstituiše se jednom OH grupom.
[0023] 5- do 12-člana aril grupa je aromatična karbociklična grupa koja obuhvata od 5 do 12 atoma ugljenika, na primer od 6 do 10 atoma ugljenika, kao što je 6 ili 10 atoma ugljenika. To je monociklični ili fuzionisan biciklični sistem prstena u kom se aromatični prsten fuzioniše na drugi aromatični karbociklični prsten. Primeri 5- do 12-člane aril grupe obuhvataju fenil i naftalenil. Kada je supstituisana, aril grupa je obično supstituisana sa C1-4alkil ili grupom Q kako je definisano gore, na primer sa 1, 2 ili 3, grupa izabranih iz C1-4alkil grupe i grupe Q kako je definisano gore.
[0024] Aralkil grupa je aril grupa, kako je definisano gore, spojena na alkil grupu, kako je definisano gore. Primeri obuhvataju benzil.
[0025] C3-10cikloalkil grupa je zasićen prsten ugljovodonika sa od 3 do 10 atoma ugljenika. C3-10cikloalki grupa može biti, na primer, C3-C7cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil. Obično je C3-C6cikloalkil, na primer ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. U jednom izvođenju to je ciklopropil. C3-10cikloalkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore.
[0026] 5- do 12-člana heteroaril grupa ili deo je 5- do 12-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma izabrana iz O, N i S. Monociklična ili biciklična. Obično sadrži jedan N atom i 0, 1, 2 ili 3 dodatne heteroatome izabrane iz O, S i N. Može da bude, na primer, 5-do 7-člana heteroaril grupa, na primer 5- ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži azot. Primeri obuhvataju piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furanil, tienil, pirazolidinil, pirolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil i pirazolil grupe. Preporučuju se furanil, tienil, piridil i pirimidil grupe. Kada je supstituisana, heteroaril grupa je obično supstituisana jednom ili više grupa, npr.1, 2 ili 3, grupe izabrane iz C1-4alkil i grupe Q kako je definisano gore.
[0027] 5- do 10-člani heterociklični deo je monociklični ili biciklični nearomatičan, zasićen ili nezasićen C5-10karbociklični prsten, u kom je barem jedan, na primer 1, 2 ili 3, atoma ugljenika u prstenu zamenjen atomom ili grupom izabranom iz O, S, SO, SO2, CO i N. Najčešće, zasićen je C5-
10prsten u kom se 1, 2 ili 3 atoma ugljenika u prstenu zameni atomom ili grupom izabranom iz O, S, SO2, CO i NH. Obično je monociklični prsten, preporučljivo moniciklični C5-C6prsten. Primeri obuhvataju piperidil, piperidin-2,6-dionil, piperidin-2-onil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, S,S-dioksotiomorfolinil, 1,3-dioksolanil, pirolidinil, imidazol-2-onil, pirolidin-2-onil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil delove.
[0028] Da bi se izbegla sumnja, iako se gornje definicije heteroaril i heterociklil grupa odnose na atom "N" koji može da bude prisutan u tom prstenu, kao što će uvideti stručan hemičar da će N atom biti protonizovan (ili će nositi supstituent kao što je gore definisano) ako je spojen na svaki od susednih atoma prstena preko jednostruke veze. Takvi protonisani oblici su obuhvaćeni ovim definicijama heteroaril i heterociklil grupa.
[0029] Najčešće, kada je jedan od X i Y supstituisan C atom, C atom je supstituisan sa Q kako je definisano gore u tekstu. Češći je slučaj da je, kada je jedan od X i Y supstituisan C atom, to je C atom supstituisan sa halo, nitro, -CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, ili-S(=O)2R"’, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H i C1-6alkila.
[0030] Poželjno, kada je jedan od X i Y supstituisan C atom, to je C atom supstituisan sa halo, nitro, -CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4alkiltio, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, ili -S(=O)2R"’, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H i C1-4alkil. Još poželjnije, kada je jedano od X i Y supstituisan C atom, to je C atom supstituisan sa halo, nitro, CN, OH. I dalje je preporučljivo, kada je jedan od X i Y supstituisan C atom, to je C atom supstituisan sa halo atomom. Najpoželjnije, kada je jedno od X i Y supstituisan C atom, to je C atom supstituisan sa atomom fluora.
[0031] Dakle, kod nekih izvođenja, jedan od X i Y je N atom ili C atom supstituisan sa atomom halogena, i drugi je CH. Najčešće, kod takvih izvođenja, jedan od X i Y je N atom ili C atom supstituisan sa atomom fluora, i drugi je CH.
[0032] Kod nekih izvođenja, R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 5- do 10-člani heterociklil ili 5-do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan.
[0033] Obično, kada je R<1>heterociklil ili heteroaril grupa, pomenuta heterociklil ili heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, češće jedan ili dva heteroatoma, a poželjno jedan heteroatom. Najčešće, pomenuti heteroatomi se biraju iz N, O, i S. Još češće se heteroatomi biraju iz N i O. Poželjno, i heteroatomi su O.
[0034] Najčešće, kada je R<1>supstituisan, supstituiše se jednom ili više grupa (npr.1, 2, 3 ili 4 grupe) Q kako je definisano gore u tekstu. Najčešće kada je R<1>supstituisan, supstituisan je jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’",-NR’"2, -SR"’, -S(=O)R"’, i -S(=O)2R"’, pri čemu je svako R’" je nezavisno izabrano iz H i C1-6alkil.
[0035] I još češće, kada je R<1>supstituisano, substituisano je jednom ili više grupa (npr.1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4alkiltio, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR’",-S(=O)R"’, i -S(=O)2R"’, pri čemu je svako R’" je nezavisno izabrano iz H i C1-4alkila.
[0036] Poželjno, kada je R<1>supstituisano, supstituisano je jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupe) izabrane iz halo, nitro -CN, OH. Preporučljivo, kada je R<1>supstituisano, supstituisano je jednim ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, najčešće 3) halo atoma.
[0037] I još preporučljivije, kada je R<1>supstituisano, supstituisano je sa jednim ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, obično 3) atoma fluora.
[0038] Preporučljivo, kod nekih izvođenja, kada je R<1>supstituisano sa jednom ili više grupa (npr.
1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH. Još preporučljivije, kada je R<1>supstituisano, supstituisano je sa jednim ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, obično 3) halo atoma ili jednom ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, najčešće 1) -OH grupa. Još preporučljivije, kada je R<1>supstituisano, supstituisano je sa jednim ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, obično 3) halo atoma ili jednom ili više (npr.1, 2, 3 ili 4, najčešće 1) -OH grupa.
[0039] Najčešće, R<1>je C3-6alkil, C3-6alkenil, 5- ili 6-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan. Najčešće R<1>je C3-6alkil, C3-6alkenil, ili 5- ili 6-člani heterociklil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1 ili više atoma halogena).
[0040] Najčešće, kod nekih izvođenja, R<1>je C3-6alkil, C3-6alkenil, 5- ili 6-člani cikloalkil, 5- ili 6-člani heterociklil ili 5- ili 6- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan. Najčešće R<1>je C3-6alkil, C3-6alkenil, 5- ili 6-člani cikloalkil ili 5- ili 6-člani heterociklil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1 jednom ili više grupa od kojih je svaka nezavisno izabrana iz atoma halogena i -OH grupe).
[0041] Preporučljivo, R<1>je C3-6alkil, ili 5- ili 6-člani heterociklil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1 ili više atoma halogena). Još preporučljivije R<1>je C5-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 atoma halogena), ili nesupstituisan 6-člani heterociklil. Još preporučljivije R<1>je izopentil ili n-butil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 3 atoma fluora, ili R<1>je nesupstituisan tetrahidropiranil. Najpoželjnije R<1>je nesupstituisan izopentil, n-butil koji je supstituisan sa 3 atoma fluora, ili R<1>je nesupstituisan tetrahidropiranil.
[0042] Preporučljivo, kod nekih izvođenja, R<1>je C3-6alkil, 5- ili 6-člani cikloalkil ili 5- ili 6-člani heterociklil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1 ili više grupa od kojih je svaka nezavisno izabrana iz atoma halogena i -OH grupe). Još preporučljivije R<1>je C5-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 atoma halogena), nesupstituisan 6-člani heterociklil, ili supstituisan 6-člani cikloalkil (npr. supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 -OH grupa). Još preporučljivije R<1>je nesupstituisan tetrahidropiranil, hidroksicikloheksil, ili izopentil ili n-butil čija je izopentil ili n-butil grupa nesupstituisaa ili supstituisana sa 3 atoma fluora. Najpoželjnije R<1>je nesupstituisan tetrahidropiranil, hidroksicikloheksil, nesupstituisan izopentil, ili n-butil koji je supstituisan sa 3 atoma fluora.
[0043] L je jednostruka veza ili C1-3alkilen. Preporučljivo, L je jednostruka veza ili C1alkilen.
[0044] Z je -N(R<2>)2. Još poželjnije Z je NH2, NHCH3, ili N(CH3)2. I još preporučljivije Z je NH2.
[0045] Najčešće, kada je R<2>supstituisana alkil, alkenil ili alkinil grupa, pomenuta alkil, alkenil ili alkinil groupa je supstituisana sa jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4alkiltio, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, i -S(=O)2R"’, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H i C1-4alkil. Najčešće, kada je R<2>supstituisana alkil, alkenil ili alkinil grupa, pomenuta alkil, alkenil ili alkinil grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupe) izabrane iz halo, nitro,-CN, OH.
[0046] Često, svako R<2>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C2-4alkenil ili C2-4alkinil, pri čemu su pomenute alkil, alkenil i alkinil grup nesupstituisane ili supstituisane. Poželjno svako R<2>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil, pri čemu je pomenuta alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana. Još poželjnije svako R<2>je nezavisno vodonik ili nesupstituisan C1-4alkil. Još poželjnije svako R<2>je nezavisno vodonik ili nesupstituisan metil. Najpoželjnije svako R<2>je vodonik.
[0047] Parametar m je 1.
[0048] U preporučenom izvođenju, L je C1alkilen grupa i Z je -N(R2)2(npr. Z je -NH2).
[0049] U jednom specifično preporučenom izvođenju jedinjenja iz ovog pronalaska, u formuli (I):<->jedan od X i Y je N atom ili C supstituisan sa atom fluora, i drugi je CH;
<->R<1>je C5-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva, tri ili četiri atoma fluora, ili nesupstituisan tetrahidropiran.
<->m je 1
<->L je jednostruka veza ili C1alkilen; i
<->Z je NH2.
[0050] U jednom posebno preporučenom izvođenju jedinjenja iz ovog pronalaska, u formuli (I):
<->jedan od X i Y je N atom ili C supstituisan sa atom fluora, i drugi je CH;
<->R<1>je C5-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva, tri ili četiri atoma fluora, R<1>je cikloheksil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dve -OH grupe, ili R<1>je nesupstituisan tetrahidropian;
- m je 1
<->L je jednostruka veza ili C1alkilen; i
<->Z je NH2.
[0051] Specifična jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju:
<->1’- {[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’-fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopro- pan-1,3’-indol-2’-on;
<->1’-((5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3- b]piridin]-2’(1’H)-on;
- 1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]- 2’(1’H)-on;
<->l’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-c]piridin]- 2’(1’H)-on; i
<->1’-((5-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0052] Kod izvesnih izvođenja, specifična jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju:
- 1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’-fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-on;
<->1’-((5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’pirolo[2,3- b]piridin]-2’(1’H)-on;
<->1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-2’(1’H)-on;
<->1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-c]piridin]- 2’(1’H)-on; i
<->1’-((5-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan- 1,3’-indolin]-2’-on;
- 1’-((5-(aminometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0053] Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju 1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]metil}-6’fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-on.
[0054] Kod nekih izvođenja, R<1>nije C1-6alkil supstituisan pomoću R<100>, pri čemu je R<100>izabrano iz C1-6alkilsulfonilfenil, tietan-3-il, dioksotietan-3-il, oksetan-3-il, aminooksetan-3-il, hidroksi, C1-6alkilsufinil, trifluorometil-C1-6alkilen-aminokarboniloksi,
i SO2R<108>;
pri čemu R<108>jeste C1-6alkil, cikloalkil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilamino di-C1-6alkilamino, amino, morfolinil, pirolidinil, piperazinil,
ili C1-6alkilen-COR<109>; pri čemu je R<109>C1-6alkoksi, amino, hidroksi, cikloalkilsulfonilamino, cikloalkilsulfonilamino(C1-6alkil) C1-6alkilsulfonilamino(C1-6alkil), ili C2-6alkil-NR<110>R<111>;
pri čemu je R<110>vodonik, R<111>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, ili hidroksi-C1-6alkil, ili R<110>i R<111>, zajedno sa atomom azota na koji se spajaju, formiraju
ili
koji je nesupstituisan ili supstituisan hidroksijem, C1-6alkilkarbonilom ili C1-6alkilsulfonilom.
[0055] Na primer, kod nekih izvođenja, R<1>je C2-6alkenil, C2-6alkinil, 5- do 10-člani heterociklil ili 5-do 12- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore), ili R<1>je C1-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR’", C3-C10cikloalkil, 5 to 10-člani heterociklil, ili 5-do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkil, C3-10cikloalkila, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12-članog heteroarila.
[0056] Kod nekih izvođenja, R<1>nije C1-6alkil substituisan pomoću -S(=O)2R"’, pri čemu je R’" H ili C1-4alkil. Na primer, kod nekih izvođenja, R<1>je C2-6alkenil, C2-6alkinil, 5- do 10-člani heterociklil ili 5- do 12- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore), ili R<1>je C1-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupe) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR’",-S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svaki R’" nezavisno izabran iz H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12-članog heteroarila. Često je, kod takvih izvođenja, R<1>5- do 10-člani heterociklil ili 5- do 12- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore), ili R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C2-
6alkinil čija je alkil, alkenil ili alkinil grupa nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR’", -S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12- članog heteroarila.
[0057] Kod nekih izvođenja, R<1>nije alkil supstituisan jednom ili više hidroksil grupa, R<1>nije cikloalkil, i R<1>nije heterociklil. Na primer, kod nekih izvođenja, R<1>je C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore), ili R<1>je C1-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više (npr.1, 2, 3 ili 4) grupa izabranih iz halo, nitro, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR’", -S(=O)R"’, -S(=O)2R’", C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5 to 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril i 5- do 12-člani heteroaril. Obično je kod ovih izvođenja, R<1>je 5- do 12- člani heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan pomoću jedne ili više grupa Q kao što je definisano gore); ili R<1>je C1-6alkil C2-6alkenil, ili C2-6alkinil, od kojih je svaka alkil, alkenil ili alkinil grupa nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) grupe izabrane iz halo, nitro, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR"’,-S(=O)R"’, -S(=O)2R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- to 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12-članog heteroarila.
[0058] Kod nekih izvođenja R<1>nije dioksidotetrahidrotiopiranil, tetrahidropiranil, oksopirolidinil, oksopiperidinil, tetrahidrofuranil, tertbutoksikarbonilpirolidinil, dihidroksipropanil, dioksidotetrahidrotiofenil, metiloksopirolidinil, etiloksopirolidinil, piperidinil, 2-metilpropanoilpirolidinil, propanoilpirolidinil, dimetildioksidotetrahidrotiofenil, dioksidotiazolidinil, oksaazaspiro[3.4]oktil, ciklopentil, difluorociklobutil, hidroksicikloheksil, hidroksiciklopentil, difluorociklopentil, ckloheksankarboksilna kiselina, (hidroksil)(metil)ciklobutil, ili hidroksiciklobutil.
[0059] Kod nekih izvođenja, R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 3- do 10-člani cikloalkil ili 5- do 10-člani heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan (npr. supstituisan jednom ili više grupa Q kao što je definisano gore); ili 5- do 12-člani heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril, pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5 do 10-članog heterociklila, 5- do 12-članog arila i 5- do 12-članog heteroarila.
[0060] Kod nekih izvođenja R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil grupa, čija je alkil, alkenil ili alkinil grupa nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril; ili R<1>je 5- do 12- člani heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupa) izabranih iz halo, nitro, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5-do 12-člani heteroaril; pri čemu je svako R’" je nezavisno izabrano iz H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril i 5- do 12-člani heteroaril.
[0061] Kod nekih izvođenja, R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C2-6alkinil čija je alkil, alkenil ili alkinil grupa je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više grupa (npr.1, 2, 3 ili 4 grupe) izabrane iz halo, nitro, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R’", -NR"’2, -SR"’, -S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5- do 12-člani heteroaril; ili R<1>je 5- do 12-člani heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više grupa (npr. 1, 2, 3 ili 4 grupe) izabranih iz halo, nitro, C1-6hidroksialkil, C1-6alkiltio, C1-6haloalkil, C1-4haloalkoksi, -CO2R"’, -NR"’2, -SR’", -S(=O)R"’, C3-C10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril ili 5-do 12-člani heteroaril; pri čemu je svako R’" nezavisno izabrano iz H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5 do 10-člani heterociklil, 5- do 12-člani aril i 5- do 12-člani heteroaril.
[0062] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sadržati asimetrične ili hiralne centre, i samim tim postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, obuhvataju ali se ne ograničavaju na diastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove mešavine kao što su racemijske mešavine, formiraju deo ovog pronalaska. Jedinjenja iz Formule (I) koja obuhvataju jedan ili više hiralnih centara moguće je koristiti u enantiomerno ili diastereoizomerno čistom obliku, ili u obliku mešavine izomera.
[0063] Ovaj pronalazak obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere jedinjenja iz ovog pronalaska kao što je definisano gore. Na primer, ako jedinjenje iz ovog pronalaska obuhvata dvostruku vezu ili fuzionisan prsten, cis- i trans-oblici, kao i njihove mešavine, su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. I pojedinačni pozicioni izomeri i mešavine pozicionih izomera su takođe obuhvaćene obimom ovog pronalaska.
[0064] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatnom kao i u solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol, i slični, i predviđeno je da ovaj pronalazak obuhvata i solvatne i nesolvatne oblike.
[0065] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Pojam "tautomer" ili "tautomerni oblik" se odnosi na strukturne izomere različitih energija koji su interkonvertibilni preko niske energetske barijere. Na primer, tautomeri protona (poznati i kao prototropski tautomeri) obuhvataju interkonverzije preko migracije protona, kao što su keto-enol tautomerizacije. Tautomeri valence obuhvataju interkonverzije reorganizacijom nekih od spojnih elektrona.
[0066] Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je pripremiti u skladu sa šemama reakcije objašnjenim u WO 2013/068769 ili analogno sa njima. Jedinjenja iz ovog pronalaska je takođe moguće pripremiti sintetičkim postupcima opisanim u Primerima koji slede, ili prema analogiji sa takvim postupcima.
[0067] Benzimidazol iz formule (I) je moguće pretvoriti u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i so može biti pretvorena u slobodno jedinjenje, uobičajenim postupcima. Na primer, benzimidazol iz formule (I) moguće je dovesti u kontakt sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so. Farmaceutski prihvatljiva so je so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
[0068] Farmaceutski prihvatljive kiseline obuhvataju i neorganske kiseline kao što je hlorovodonična, sumporna, fosforna, difosforna, hidrobromna ili azotna kiselina i organske kiseline kao što je limunska, fumarna, maleinska, askorbinska, sukcinska, tartarna, benzojeva, sirćetna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska ili p-toluensulfonska kiselina. Farmaceutski prihvatljive baze obuhvataju alkalni metal (npr. natrijum ili kalijum) i zemnoalkalne metale (npr. kalcijum ili magnezijum) hidrokside i organske baze kao što su alkil amini, aralkil amini ili heterociklični amini.
[0069] Za jedinjenja iz ovog pronalaska je u biološkim testovima utvrđeno da su inhibitori respiratornog sincicijalnog virusa (RSV). Ova jedinjenja su samim tim terapijski korisna. S tim u skladu, ovaj pronalazak još obezbeđuje jedinjenje koje je benzimidazol iz formule (I), kao što je definisano gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja tela čoveka ili tela životinje terapijom. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska kako je definisano gore za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja infekcije respiratornim sincicijalnim virusom. I pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska kako je definisano gore za proizvodnju leka za upotrebu za lečenje ili sprečavanje infekcije respiratornim sincicijalnim virusom. Pacijent koji boluje od ili je podložan infekciji respiratornim sincicijalnim virusom (RSV) može dakle da bude lečen postupkom koji obuhvata isporuku tom subjektu jedinjenja iz ovog pronalaska kako je definisano gore. Stanje subjekta može dakle da bude poboljšano ili obrađeno.
[0070] Infekcija respiratornim sincicijalnim virusom (RSV) je obično infekcija respiratornog trakta. Infekcija respiratornim sincicijalnim virusom (RSV) može biti infekcija kod deteta, na primer deteta mlađeg od deset godina starosti ili bebe ispod dve godine starosti. U jednom izvođenju dato je jedinjenje kao što je gore definisano za upotrebu za lečenje ili sprečavanje infekcije respiratornim sincicijalnim virusom kod pedijatrijskih pacijenata. Alternativno ta infekcija može biti infekcija kod zrele ili starije odrasle osobe, na primer odrasle preko 60 godina starosti, odrasle preko 70 godina starosti, ili odrasle preko 80 godina starosti. Ovaj pronalazak još obuhvata jedinjenje za upotrebu za lečenje ili sprečavanje infekcije respiratornim sincicijalnim virusom kod gerijatrijskih pacijenata.
[0071] Infekcija respiratornim sincicijalnim virusom može da bude infekcija kod pojedinca sa oslabljenim imunim sistemom ili pojedinca koji boluje od hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) ili hroničnog zatajenja srca (CHF). U drugom izvođenju, infekcija respiratornim sincicijalnim virusom je infekcija kod pojedinca koji nije ugrožen, na primer pojedinca koji je inače zdrav.
[0072] Jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je isporučiti u različitim doznim oblicima, na primer oralno kao što je u obliku tableta, kapsula, šećerom ili tankim slojem obloženim tabletama, rastvorima ili suspenzijama tečnosti ili parenteralno, na primer intramuskularno, intravenozno ili potkožno. To jedinjenje može dakle da bude dato injekcijom, infuzijom, ili inhalacijom ili nebulizacijom. Jedinjenje je poželjno dato oralnom isporukom.
[0073] Doza zavisi od raznoraznih činilaca uključujući starost, težinu i stanje pacijenta i rutu isporuke. Dnevne doze mogu varirati unutar širokih granica i biće podešene prema pojedinačnim zahtevima za svakog specifično. Najčešće, međutim, doza koja je usvojena za svaku rutu isporuke kada je jedinjenje isporučeno samo odraslim ljudima jeste 0,0001 do 650 mg/kg, najčešće u opsegu od 0,001 do 10 mg/kg, telesne težine, na primer 0,01 do 1 mg/kg. Takvu dozu je moguće dati, na primer, od 1 do 5 puta dnevno. Za intravenozno ubrizgavanje pogodna dnevna doze je od 0,0001 do 1 mg/kg telesne težine, poželjno od 0,0001 do 0,1 mg/kg telesne težine. Dnevnu dozu je moguće isporučiti kao pojedinačnu dozu ili prema raspodeljenom rasporedu doze.
[0074] Jedinični oblik doze kao što je tableta ili kapsula će obično sadržati 1-250 mg aktivnog sastojka. Na primer, jedinjenje iz formule (I) je moguće isporučiti humanom pacijentu u dozi od između 100-250 mg bilo jednom, dvaput ili tri puta dnevno. Na primer, jedinjenje iz formule (I) je moguće isporučiti humanom pacijentu u dozi od između 100-250 mg bilo jednom, dvaput ili tri puta dnevno.
[0075] Jedinjenja iz formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli moguće je koristiti samostalno. Alternativno, moguće ih je isporučiti u obliku farmaceutske supstance. Ovaj pronalazak dakle takođe obuhvata farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde prethodno definisano, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem. Uobičajeni postupci za odabir i dobijanje pogodnih farmaceutskih formulacija su opisani u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.)
[0076] Zavisno od režima isporuke, farmaceutska supstanca će poželjno sadržati od 0,05 do 99 %w (procenta težine), još poželjnije od 0,05 do 80 %w, i još poželjnije od 0,10 do 70 %w, i još poželjnije od 0,10 do 50 %w, aktivnog sastojka, svi procenti prema težini su zasnovani na ukupnoj supstanci.
[0077] Ovaj pronalazak još obuhvata postupak za dobijanje farmaceutske supstance iz ovog pronalaska koji obuhvata mešanje jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0078] Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je isporučiti u raznoraznim oblicima doze. Dakle, moguće ih je isporučiti oralno, na primer kao tablete, troheje, lozenge, vodene ili uljne suspenzije, rastvore, raspršive prahove ili granule. Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe isporučiti parenteralno, bilo potkožno, intravenozno, intramuskularno, intrasterno (u grudnu kost), transdermalno, infuzionim tehnikama ili inhalacijom ili nebulizacijom. Ta jedinjenja je takođe moguće isporučiti kao supozitorije.
[0079] Čvrsti oralni oblici farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu obuhvatiti, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, razblaživačima, npr. laktozom, dekstrozom, saharozom, celulozom, kukuruznim skrobom ili krompirovim skorobom; lubrikansima, npr. silika, talk, stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikoli; vezivna sredstva; npr. skrobovi arapska guma želatin, metilceluloza, karboksimetilceluloza ili polivinil pirolidon; sredstava međusobnog razdruživanja, npr. skrob, algininska kiselina, alginati ili natrijum skrob glikolat; penušave smese; sredstva za bojenje; zaslađivači; sredstva za ovlaživanje, kao što je lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, generalno, netoksične i farmakološki neaktivne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu biti proizvedeni na poznat način, na primer, mešanjem, granulisanjem, tabletiranjem, šećernom oblogom, ili postupcima oblaganja.
[0080] Tečne disperzije za oralnu isporuku mogu biti sirupi, emulzije i suspenzije. Sirupi mogu sadržati kao nosače, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitol i/ili sorbitol.
[0081] Suspenzije i emulzije mogu obuhvatiti kao nosač, na primer prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, ili polivinil alkohol. Suspenzija ili rastvori za intramuskularne injekcije mogu obuhvatiti, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole, npr. propilen glikol, i ako se želi, pogodnu količinu lidokain hidrohlorida. Dodatni pogodni nosači za suspenzije obuhvataju sterilnu vodu, hidroksipropilmetil celulozu (HPMC), polisorbat 80, polivinilpirolidon (PVP), aerosol AOT (t.j. natrijum 1,2-bis(2-etilheksoksikarbonil)etansulfonat), pluronik F127 i/ili kaptisol (t.j. sulfobutiletarbeta-ciklodekstrin).
[0082] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu, na primer, da budu formulisana kao vodene suspenzije u nosaču izabranom iz:
(i) 0,5% w/v hidroksipropilmetil celuloze (HPMC)/0,1% w/v polisorbata 80;
(ii) 0,67% w/v polivinilpirolidona (PVP)/0,33% w/v aerosola AOT (natrijum 1,2-bis(2-etilheksoksikarbonil)etansulfonat);
(iii) 1 % w/v pluronik F 127; i
(iv) 0,5% w/v polisorbat 80.
[0083] Nosače je moguće pripremiti standardnim postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Na primer, svaki od ovih nosača (i) do (iv) mogu biti dobijeni merenjem neophodne količine ekscipijenta u pogodnoj posudi, dodavanjem približno 80% finalne zapremine vode i magnetnim mešanjem sve dok se ne formira rastvor. Nosač se zatim pravi prema zapremini vode. Vodene suspenzije jedinjenja iz Formule I moguće je pripremiti merenjem neophodne količine jedinjenja iz formule I u pogodnoj posudi, dodavanjem 100% neophodne zapremine nosača i magnetnim mešanjem.
[0084] Rastvori za injekciju ili infuziju mogu obuhvatiti kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili preporučljivo mogu biti u obliku sterilnih, vodenih, izotoničnih slanih rastvora.
[0085] Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je isporučiti u vezi sa drugim jedinjenjima korišćenim za lečenje virusnih infekcija. Dakle, ovaj pronalazak se odnosi i na kombinaciju terapija pri čemu se jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska supstanca ili formulacija koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, isporučuje istovremeno ili u sledu ili kao kombinovan preparat sa drugim terapijskim agensom ili agensima, za lečenje ili sprečavanje virusne infekcije, posebno infekcije respiratornim sincicijalnim virusom.
[0086] Ovde, gde se koristi pojam "kombinacija" treba ga razumeti tako da se odnosi na isporuku istovremeno, odvojeno ili uzastopno. U jednom varijantnom rešenju "kombinacija" se odnosi na istovremenu isporuku. U drugom varijantnom rešenju ovaj pronalazak "kombinacija" se odnosi na zasebnu isporuku. U još jednom varijantnom rešenju "kombinacija" se odnosi na uzastopnu isporuku. U slučajevima gde je isporuka uzastopna ili odvojena, odlaganje isporuke druge komponente ne treba da bude takvo da se izgubi korisno dejstvo te kombinacije.
[0087] Pogodni terapijski agensi za upotrebu u kombinovanim terapijama obuhvataju
(i) inhibitore nukleokapsidnog (N)-proteina respiratornog sincicijalnog virusa;
(ii) druge inhibitore proteina respiratornog sincicijalnog virusa kao što su oni koji suzbijaju fosfoprotein (P) protein i veliki (L) protein;
(iii) monoklonska antitela protiv respiratornog sincicijalnog virusa (anti-RSV), kao što su antitela F-proteina;
(iv) imunomodulatore jedinjenja sličnih toličnom receptoru;
(v) druga protivvirusna sredstva za respiratorni virus, kao što su jedinjenja protiv gripa i protiv rinovirusa; i/ili
(vi) jedinjenja protiv upala.
[0088] (N) protein nukleokapsida respiratornog sincicijalnog virusa igra ključnu ulogu u virusnoj transkripciji i replikaciji, posredujući interakciju između genomske RNK i virusno kodirane od RNK zavisne polimeraze RNK. Ti P proteini respiratornog sincicijalnog virusa i L-proteini respiratornog sincicijalnog virusa su komponente kodirane respiratorno sincicijalnim virusom virusno kodiranom od RNK zavisnom polimerazom RNK.
[0089] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, dato je jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde prethodno definisano u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih sredstava navedenih kao (i) do (vi) gore u tekstu za upotrebu za lečenje respiratornog sincicijalnog virusa.
[0090] U nastavku dati Primeri ilustruju ovaj pronalazak. Svako jedinjenje koje je izvan obima patentog zahteva je obuhvaćeno kao referentni primer.
Primeri
Pripremni primer 1
,3-dietil-2-(4-fluoro-2-nitrofenil) propandioat
[0091] U rastvor 1,4-difluoro-2-nitro-benzena (10,06 g, 63,23 mmol) i dietil propandioata (13,58 mL, 88,99 mmol) u 50 ml dimetilformamida je dodato 36,4 g cezijum karbonata lagano na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Suspenzija je mešana tokom 48 sati pre dodavanja još dimetilformamida (20 ml) i dietil propandioata (2 mL) i ta mešavina je mešana još 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zatim koncentrovana pod vakuumom i azeotropovana n-heptanom. Voda (250 ml) je dodata i ekstrahovana sa etil acetatom (4x75 ml). Organska faza je oprana vodom (1x300 ml), odvojeno, osušeno magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 18,9 g (99%) željenog proizvoda kao žuto ulje.
LCMS:
[0092] M/Z [M+H]+ : 299.96
1H-NMR:
[0093] 1H NMR (500 MHz, hloroform-d)<δ>7.79 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.44 -7.33 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 5H), 4.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 1.1 Hz, 0H), 1.34 -1.25 (m, 9H).
13C-NMR:
[0094] 13C NMR (126 MHz, cdcl3)<δ>167.00, 166.56, 162.68, 160.67, 133.14, 133.07, 124.24, 124.20, 120.77, 120.60, 112.91, 112.70, 77.26, 77.21, 77.01, 76.75, 62.36, 61.44, 53.74, 41.66, 14.02, 13.94.
Pripremni primer 2
Etil 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)acetat.
[0095] Mešavina dietil 2-(4-fluoro-2-nitrofenil) propandioata (18, g, 60,15 mmol), litijum hlorida (5,1 g, 120,3 mmol) u dimetil sulfoksidu (150 mL) i vodi (1,08 mL, 60,15 mmol) je zagrejana uz mešanje na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi, voda (100 ml) je dodata i zatim je mešavina ekstrahovana sa etil acetatom (150 ml). Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etil acetatom (2x75 ml) i kombinovani organski slojevi su oprani sa fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni iznad magnezijum sulfata, filtriani i isparavni pod vakuumom da bi ostavili željeni proizvod kao žuto ulje (16 g, 94%). Sirovi proizvod je kontaminiran sa 20% početnog materijala i korišćen je direktno u sledećem koraku.
H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.86 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 4.18 (q, J = .1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 5H).
Pripremni primer 3
-fluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-2-on.
[0096] Pod atmosferom azota, strugotine gvožđa (10,22 g, 183,11 mmol) su dodate u delovima u rastvor etil 2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)acetata iz Pripremnog primera 2 (13,. g, 45,78 mmol) u sirćetnoj kiselini (200 mL). Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ostavljena da se hladi do sobne temperature, filtrirana je kroz celit, oprana etil acetatom (100 ml) i koncentrovana pod vakuumom da bi ostavila braon čvrstu supstancu. Ona je rastvorena u etil acetatu (150 ml) i oprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (2x75 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Čvrsta supstanca je triturisana sa etrom i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca (4,0 g) (58%).
[0097] Filtrat je ispario i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 25 g, etil acetat : petrolej etar 15:85 gradijent do 80:20) da bi se dobila druga količina kao svetložuta čvrsta supstanca (1,5 g, 22%).
1H-NMR:
[0098] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)<δ>10.46 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 10.3, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H).
1H-NMR:
[0099] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.71 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 1.5 Hz, 2H).
Pripremni primer 4
6’ fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-on
[0100] U mešani rastvor 6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona iz Pripremnog primera 3 (3, g, 19,85 mmol) i diizopropilamina (5,84 mL, 41,68 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) pod azotom na -40°C je dodat n-butillitijum ukapavanjem tokom 30 minuta (2,5 M rastvora u n-heksanu, 31,76 mL, 79,4 mmol). Mešavina je zagrejana do 0°C u ledenoj kupki. U ovu mešavinu je dodat ukapavanjem rastvor 1,2-dibromoetana (5,13 mL, 59,55 mmol) u THF (10 ml). Reakciona mešavina je zatim ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 48 sati kao svetlobraon suspenzija. U ovu mešavinu je pažljivo dodat zasićeni vodeni rastvor amonijak hlorida (5 ml zatim 200 ml). Mešavina je ekstrahovana sa sirćetnom kiselinom (4 x 75 ml). Organski delovi su kombinovani i oprani fiziološkim rastvorom (1x150 ml), osušeni korišćenjem magnezijum sulfata, filtrirani zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 4 g narandžastosvetle braon čvrste supstance.
[0101] Ovaj materijal je kombinovan sa proizvodom iz reakcije duplikata zatim je prečišćen korišćenjem svetleće hromatografije (100 g silike, eluirano sa petrolej etar: etil acetatom sa 100:0 do 40:60 gradijenta) da bi se dobio željeni proizvod 6,31 g (89%).
LCMS:
[0102] M/Z [M+H]+ : 178.2
1H-NMR:
[0103] 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 6.88 - 6.59 (m, 3H), 1.76 (m, J = 4.4, 4.0 Hz, 2H), 1.53 (m, J = 4.3 Hz, 2H).
Pripremni primer 5
N-[[2-(hlorometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metil]karbamat
[0104] U suspenziju tert-butil N-[[2-(hidroksimetil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metil]karbamata (dobijenu prema postupku objašnjenom u WO 2010/103306; 960 mg, 2,48 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat diizopropiletilamin (1,29 mL, 7,43 mmol) i ova suspenzija je mešana pod N2tokom 5 minuta. Ova suspenzija je ohlađena do 0 °C upotrebom ledene kupke i metansulfonil hlorida (0,25 mL, 3,22 mmol) je ukapavana tokom 5 minuta. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uklanjanjem ledene kupke i mešanjem pod N2tokom noći. Voda (8 ml) je dodata ukapavanjem u mešavinu i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Još vode (60 ml) je dodato i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (1x75 ml) zatim (3x25 ml). Organske faze su kombinovane i oprane rastvorom limunske kiseline (1x35 ml), zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (1x60 ml), osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1,015 g tamnog gumenastog sirovog materijal.
Pripremni primer 6
tert-butil N-[(2-[(6’-fluoro-2’-okso-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-1’-ilmetil]-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazil)metil]karbamat
[0105] U rastvor 6’-fluoro-1,2-spiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-ona iz Pripremnog primera 4 (487,44 mg, 2,75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na 0°C pod azotom je dodat natrijum hibrid (0,11 mL, 2,75 mmol) u jednom delu. Pošto je dodat, uklonjena je hladna kupka i neproziran rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. U ovu mešavinu je dodat ukapavanjem tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi rastvor sirovog N-[[2-(hlorometil)- 1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metil]karbamata dobijenog u pripremnom Primeru 5 (1015, mg, 2,5 mmol; korišćen bez daljeg prečišćavanja) u DMF (4 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x75 ml). Kombinovani organski delovi su isprani vodom (1x100 ml), fiziološkim rastvorom (120 ml), onda su osušeni iznad magnezijum sulfata i isparavani pod redukovanim pritiskom. Sirovo ulje je prečišćeno svetlećom hromatografijom na koloni (25 g silika) eluirano sa petrolej etar : etil acetatom (100:0 gradijent do 0:100). Proizvod koji je sadržao frakcije je isparavan pod vakuumom i triturisan dodatno sa petrolej etar/etil acetatom (4:1) (10 ml), filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobilo 1030 mg (75%) željenog proizvoda kao bež čvrsta supstanca.
[0106] Pripremni primeri 5 i 6 su zajedno dali prinos od 75%.
LCMS:
[0107] M/Z [M+H]+ : 547.0
1H-NMR:
[0108]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 10.3, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 16.6, 7.8, 4.2 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 4.2, 3.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
13C-NMR:
[0109] 13C NMR (126 MHz, CDCl3)<δ>177.08, 163.27, 161.32, 148.40, 143.05, 142.96, 142.59, 134.48, 133.84, 127.54, 125.29, 125.27, 123.52, 119.10, 119.03, 118.96, 109.63, 109.22, 109.04, 99.69, 99.46, 77.24,77.19, 76.99, 76.73, 44.85, 42.73, 38.22, 31.23, 30.99, 28.42, 26.68, 22.65, 22.62, 22.60, 19.56.
Pripremni primer 7
Trimetil-[2-(pirolo[2,3-b]piridin-1-ilmetoksi)etil]silan
[0110] Disperzija natrijum hidrida 60 % u mineralnom ulju (1,34 g, 33,52 mmol) je dodata u delovima u rastvor 1H- pirolo[2,3- b]piridina (3,3 g, 27,93 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) na 0°C i reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat. Posle tog vremena, 2-(hlorometoksi)etil-trimetilsilan (5,93 mL, 33,52 mmol) je dodat ukapavanjem uz zadržavanje unutrašnje temperature te reakcije ispod 10 °C. Reakciona mešavina je ostavljena da se polako zagreva do sobne temperature. LCMS posle 1 sat je pokazao da je reakcija potpuna sa očekivanim proizvodom prisutnim na Rt = 5,18 min (100-500 MW, 7 min postupak) m/z 249 [M+H]+. Reakcija je ohlađena vodom (200 ml) i ekstrahovana u EtOAc (200 ml). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (3x100 ml), osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod kao zelenkasto žuto ulje (8,31 g) prečišćeno svetlećom hromatografijom (Biotage, 50 g) eluiranjem sa DCM:MeOH (100:0 do 97:3) da bi se dobio željeni proizvod u dve šarže kao bledo ulje (4,13 g) i kao bistro ulje (3,35 g).
1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.35 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
Pripremni primer 8
1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3H-pirolo[2,3-b]piridin-2-on
[0111] Rastvor trimetil-[2-(pirolo[2,3-b]piridin-1-ilmetoksi)etil]silana (3,36 g, 13,51 mmol) u 1,4-dioksana (30 mL) je dodat ukapavanjem uz mešanje u suspenziju piridinijum bromida perbromida (10,5 g, 32,83 mmol) u 1,4- dioksanu (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ohlađena vodom (100 ml) i ekstrahovana u EtOAc (2x100 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (2x100 ml), osušen (MgSO4), filtriran i isparavan u vakuumu da bi se dobio očekivani proizvod 3,3-dibromo-1-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-b]piridin-2- ona (4,92 g) kao ulje zlatne boje:
1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.30 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.77; 3.68 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz, 2H), 0.01 -0.03 (m, 9H).
[0112] Cinkova prašina (5,85 g, 89,53 mmol) je dodata u rastvor 3,3-dibromo-1-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (3,78 g, 8,95 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i zasićenog rastvora amonijak hlorida (15, mL, 8,95 mmol) i reakciona mešavina je mešana na 20°C tokom 4 sata. LCMS i TLC analiza (Pet etar : EtOAc, 3:1) je pokazao kompletnu reakciju.
[0113] Reakciona mešavina je filtrirana i koncentrovana in vacuo, i ostatak je podeljen između EtOAc (100 ml) i vode (100 ml) što je kao rezultat dalo formiranje belog taloga. Oba sloja su filtrirana kroz Celite i odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 ml), kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom (100 ml), osušen (MgSO4), filtrirani i isparavani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen svetlećom hromatografijom (Biotage, 50 g) eluacijom sa Pet etrom : EtOAc (75:25 do 50:50) da bi se dobio proizvod (1,7 g) kao bistro ulje koje je očvrslo posle nekog vremena u bež čvrstu supstancu.
1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.6, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
LCMS čist proizvod na Rt = 3,99 min (7 min postupak) m/z 264.9 [MH]+
Pripremni primer 9
1’-(2-trimetilsililetoksimetil)-spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-2’-on
[0114] U rastvor 1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (1,22 g, 4,61 mmol) u N,N- dimetilformamidu (15 mL) na 0°C je dodat natrijum hidrid 60 % disperzija u mineralnom ulju (461,42 mg, 11,54 mmol) i ta reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Sledeći 1,2-dibromoetan (0,42 mL, 4,84 mmol) je dodat i reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva polako do sobne temperature tokom noći. LCMS je pokazao da je reakcija nepotpuna - SM : odnos proizvoda ∼1:2, sa očekivanim proizvodom prisutnim na Rt = 4,62 min (7 min postupak) m/z 290.9 [MH]+.
[0115] Reakcija je ohlađena sa vodom (50 ml), ekstrahovana u EtOAc (100 ml), organski skloj je opran slanim rastvorom (3x50 ml), osušen (MgSO4), filtriran i evaporisan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasto ulje, koji je prečišćen svetlećom hromatografijom (50 g) eluacijom sa pet etrom : EtOAC (75:25 do 50:50) da bi se dobio proizvod (679 mg) kao bistro ulje i oporavio početni materijal (231 mg).
1H NMR (500 MHz, hloroform-d)<δ>8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). LCMS - proizvod na Rt = 4.72 min m/z 290.9 [MH]+
Pripremni primer 10
Spiro(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3,1’-ciklopropan)-2-on
[0116] U rastvor 1’-(2-trimetilsililetoksimetil)spiro(ciklopropana-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin)-2’-ona (210, mg, 0,72 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je dodata 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1,9 mL, 24,81 mmol) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. LCMS je pokazao intermedijar prisustan tamo gde je SEM grupa odvojena u RCH2OH na Rt = 0,67 min (7 min postupak) m/z 190.9 [MH]+. Isparvljive materije su uklonjene in vacuo, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i tretiran sa etilendiaminom (0,19 mL, 2,89 mmol) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. LCMS je pokazao da je reakcija potpuna sa očekivanim proizvodom prisutnim na Rt = 0,88 min (100-500 MW, 7 min postupak) m/z 161 [MH]+. Reakciona mešavina je razblažena zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana u dihlorometan (5x50 ml), organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani do suvoće pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca koja je prečišćena svetlećom hromatografijom (Biotage, 10g) eluiranjem sa DCM : MeOH (100:0 do 95:5) da bi se dobio krajnji proizvod kao bela čvrsta supstanca (102 mg).
1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.15 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 1.85 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 4.3 Hz, 2H).
Pripremni primer 11
tert-butil N-[[2-[(2’-okso-spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-1’-il)metiil]-1-(4,4,4-trifluorobutil)benzimidazol-5-il]metil]karbamat
[0117] U rastvor spiro[1H-pirolo[2,3-b]piridin-3,1’-ciklopropan]-2-ona (Pripremni primer 10, 98, mg, 0,6100 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,5 mL) na 0°C je dodat natrijum hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju) (36,71 mg, 0,92 mmol) i reakciona mešavina je mešana tokom 30 min. Sledeći je dodat tert-butil N-[[2-(hlorometil)- 1-(4,4,4-trifluorobutil)benzimidazol-5- il]metil]karbamat (Pripremni primer 5, 248,31 mg, 0,6100 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko vikenda (iz praktičnih razloga). LCMS je pokazala da je reakcija u suštini završena sa očekivanim intermedijarom prisutnim na Rt = 3,20 min (7 min postupak) m/z 530 [MH]+.
[0118] Reakcija je ohlađena sa vodom, razblažena sa EtOAc (50 ml) i organski slojevi su oprani slanim rastvorom (3 x 50 ml), osušeni sa MgSO4, filtrirani i isparavani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (Biotage, 10 g) eluiranjem sa DCM : MeOH (100:0 do 95:5) da bi se dobio proizvod (187 mg) kao žuto ulje.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.01 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 4.0, 3.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
[0119] LCMS proizvod na Rt = 3,38 min (7 min postupak) m/z 530 [MH]+
Pripremni primer 12
tert-butilN-[[1-izopentil-2-[(2’-okso-spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-1’-il)metil]benzimidazol-5-il]metil]karbamat
[0120] U spiro[1H-pirolo[2,3-b]piridin-3,1’-ciklopropan]-2-on (Pripremni primer 10, 90, mg, 0,5600 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) do 0°C je dodat natrijum hidrid (60 % disperzije u mineralnom ulju) (29,22 mg, 0,7300 mmol) i reakciona mešavina je mešana na toj temperaturi tokom 1 sat. tert-butil N-[[2-(hlorometil)-1-izopentil-benzimidazol-5-il]metil]karbamat (dobijen prema postupku iznetom u WO 2010/103306, 205,6 mg, 0,5600 mmol) je dodat i reakciona mešavina je lagano ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom noći. LCMS pokazuje da je očekivani proizvod prisutan (Rt = 3,24 min m/z 490), plus nereagovani RHS (Rt = 0,88 min m/z 161) i nečistoću (Rt = 2,37 min m/z 508).
[0121] Reakciona mešavina je ohlađena sa vodom (1 ml), razblažena sa EtOAc (100 ml), i oprana slanim rastvorom (3 x 50 ml), organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan in vacuo. Sirovina je prečišćena prečišćavanjem na koloni (Biotage, 10 g) eluiranjem sa MeOH : DCM (gradijent 0:100 do 5:95) da bi se dobilo svetlo žuto ulje, koje je bilo azeotropovano sa petrolej etrom da bi se dobio krajnji proizvod kao pena krem boje, osušen do konstantne težine pod vakuumom (115 mg).1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 10.1, 5.9, 4.9 Hz, 5H), 1.46 (s, 9H)
[0122] LCMS - čist proizvod na Rt = 3,15 min m/z 490 [MH]+.
Pripremni primer 13
Spiro[1H-pirolo[2,3-c]piridin-3,1’-ciklopropan]-2-on
[0123] U crvenu suspenziju 1,3-dihidropirolo[2,3-c]piridin-2-on hidrohlorida (767, mg, 4,49 mmol) i diizopropilamina (2,52 mL, 17,98 mmol) u tetrahudrofuranu (40 mL) pod N2je ohlađena na -40°C korišćenjem kupke od suvog leda/acetonitrila. Rastvor n-butil-litijuma (9,5 mL, 23,75 mmol) je ukapavan tokom 60 min, preko šprica. Kada je završeno dodavanje, kupka od suvog leda/acetonitrila je promenjena za ledenu kupku i kada je reakciona temperatura dostigla 0°C, rastvor 1,2- dibromoetana (0,77 mL, 9,0 mmol) u THF (5 ml) je dodata ukapavanjem tokom 90 min, i dalje dodavanje THF (15 ml) je odvelo do crvene suspenzije. Reakciona mešavina je ostavljena da se lagano zagreva do rt (bez uklanjanja ledene kupke) i ostavljena je da vri uz mešanje na sobnoj temperaturi od 18:30 tokom noći. Pažljivo dodavanje NH4Cl rastvora (60 ml) i faze su odvojene. Tamno crvena viskozna vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (5x60 ml). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom (1x50 ml) osušeni korišćenjem MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirov materijal (250 mg) u obliku čvrste supstance bež boje je adsorbovan na siliki i hromatografisan korišćenjem 10 g pre-pakovane Biotage patrone, gradijent eluacije sa mešavinom DCM 90% i DCM /MeOH/ NH3(9:1:0.2) 10% sa daljim gradijentima ove mešavine od najviše do 100%. Frakcije koje su sadržale proizvod su prikupljene, kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 77 mg proizvoda kao žuto braon čvrsta supstanca.
LCMS-LCQ: M/Z [M+H]+ : 161,27 RT: 0,45 min
1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 - 8.02 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 3.8, 3.4 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
Pripremni primer 14
tert-butil N-[[1-izopentil-2-[(2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-c]piridin]-1’-il)metil]benzimidazol-5-il]metil]karbamat
[0124] U rastvor spiro[1H-pirolo[2,3-c]piridin-3,1’-ciklopropan]-2-ona (Pripremni primer 13, 77,04 mg, 0,4800 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je ohlađen 0°C korišćenjem ledene kupke, natrijum hidrida (60 % disperzije u mineralnom ulju) (22,74 mg, 0,5700 mmol) je dodato u jednom delu i reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat. Rastvor tert-butil N-[[2-(hlorometil)-1-izopentil-benzimidazol-5-il]metil]karbamata (160, mg, 0,4400 mmol)tert-butil N-[[2-(hlorometil)-1-izopentil-benzimidazol-5-il]metil]karbamata (160, mg, 0,4400 mmol) u DMF (1 ml) je lagano dodat ukapavanjem tokom 1 sat i ta reakciona mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. H2O (3 ml) je dodata i sirovi materijal je koncentrovan in vacuo korišćenjem n-heptana (4x12 ml) da bi se uklonilo što je moguće više DMF. Dodavanje H2O (60 ml) i sirove materije je ekstrahovano korišćenjem EtOAc (5x20 ml). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, oprani sa slanim rastvorom (1x50 ml), osušeni korišćenjem MgSO4, filtrirani kroz sinter i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi materijal koji je triturisan sa etrom (2x 7 ml). Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je adsorbovana na siliki i prečišćena svetlećom hromatografijom, korišćenjem 10 g prepakovane Biotage kolone i gradijenta eluacije od DCM 100% do mešavine sa DCM/ MeOH/ NH3(9:1:0.2) od 0% do 60%. Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat posle koncentracije frakcija je prečišćena korišćenjem 5 g Grace kolone, sa gradijentom eluacije od 100% EtOAc i povećanjem gradijenta mešavine EtOAc/ MeOH (95:5) od 0% sve do 100%. Ovo je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (62 mg).
LCMS-LCQ: M/Z [M+H]+: 490,08 RT: 2,57 min
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)<δ>8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 20.0, 12.8 Hz, 2H), 2.24 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (s, 4H),1.48 (s, 12H), 1.38 - 1.13 (m, 12H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 7H).
Pripremni primer 15
2-(hlorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-benzimidazol-5-karbonitril
[0125] Mešavina 2-hloro-1,1,1-trietoksi-etana (2,17 mL, 12,66 mmol) sat i 3-amino-4-(tetrahidropiran-4-ilamino) benzonitrila (275, mg, 1,27 mmol) je bila zagrejana do 80°C tokom 1 sat. LCMS pokazuje proizvod i intermedijar. Višak reagensa je uklonjen pod vakuumom i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO210 g, eluent: 20% EtOAc u petrolej etru do 100% EtOAc._Druga prikupljena frakcija je bila željeni proizvod kao bež čvrsta supstanca (100 mg) LCMS-LCQ Rt: 2,08 m/z: 276 [M+H]
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 3H).
[0126] Prva prikupljena frakcija je bila intermedijar kao bela čvrsta supstanca (230 mg) koja je držana u suspenziji EtOH (3 ml) i tretirana tokom 4 sata. Rastvarač je zatim ispario da bi ostavio braon čvrstu supstancu, koja je triturisana sa Et2O i ta čvrsta supstanca je filtrirana da bi dala dalju količinu željenog proizvoda (87 mg)
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 3H), 4.79 (tt, J = 12.5, 4.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 3H), 3.55 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 3H).
LCMS-LCQ Rt: 1,94 m/z: 276 [M+H]
Pripremni primer 16
2-[(6’-fluoro-2’-okso-spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-1’-il)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-benzimidazol-5-karbonitril
[0127] Mešavina 6’-fluoro[spirociklopropan-1, 3’-indolin]-2’-ona (Pripremni primer 3, 128,5 mg, 0,7300 mmol) i 2-(hlorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-benzimidazol-5-karbonitrila (Pripremni primer 15, 200, mg, 0,7300 mmol) i cezijum karbonata (354,5 mg, 1,09 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je mešana na r.t. tokom noći. Isparljive materije su uklonjene in vacuo, ostatak je mešan u vodi (20 ml) i suspenzija je filtrirana da bi ostavila sivu čvrstu supstancu koja je zatim triturisana sa Et2O i čvrsta supstanca je filtrirana (228 mg) LCMS-MDAP Rt: 19,0 m/z: 417 [M+H]
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 4.3, 3.7 Hz, 2H).
Pripremni primer 17
N-(4-hloro-2-nitro-feni)tetrahidropiran-4-amin
[0128] Mešavina 5-hloro-2-fluoronitrobenzena (3,5 g, 19,94 mmol), tetrahidropiran-4-amina (2,29 ml, 21,93 mmol) i kalijum karbonata (5,51 g, 39,88 mmol) u MeCN (100 mL) je mešana na 25 °c tokom vikenda do 50 °C sve dok LCMS nije pokazala završetak. Reakciona mešavina je filtrirana i oprana sa EtOAc i koncentrovana do suvoće da bi ostavila narandžastu čvrstu supstancu (5,1 g) 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.63 -3.53 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.68 (dtd, J = 14.1, 10.2, 4.1 Hz, 2H).
LCMS Rt: 4,31 m/z: 257 [M+H]
Pripremni primer 18
4-hloro-N1-tetrahidropiran-4-il-benzen-1,2-diamin
[0129] Rastvor kalijum karbonata (16,48 g, 119,21 mmol) i natrijum ditionita (27,67 g, 158,95 mmol) u vodi (30 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor N-(4-hloro-2-nitro-fenil)tetrahidropiran-4-amina (5,1 g, 19,87 mmol) u acetonitrilu (70 ml) i vodi (30 ml) i reakciona mešavina je mešana na rt tokom oko 48 sati.
LCMSRt: 1,97 m/z: 227 [M+H]
[0130] EtOAc (100 ml) je dodato u reakciju, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa zasićenim rastvorom slanog rastvora (1x 60 mL). Organski delovi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani do suvoće pod redukovanim pritiskom da bi ostavili braon čvrstu supstancu (4 g) i sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO225 g, eluent 50% EtOAc u PE do 100% EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.39 (td, J = 11.3, 2.2 Hz, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.37 (qd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H). LCMS-LCQ Rt: 1,79 m/z: 227 [M+H]
Pripremni primer 20
5-hloro-2-(hlorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-benzimidazol
[0131] Mešavina 4-hloro-N1-tetrahidropiran-4-il-benzen-1,2-diamina (1, g, 4,41 mmol) i 2-hlorosirćetne kiseline (0,63 g, 6,62 mmol) u 4M HCl (50 mL) je zagrejana do 60 °C sve dok LCMS nije pokazao završetak (72 sata). Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do r.t i talog tako formiran je prikupljen filtracijom i opran sa H2O (2x50 ml). Beli ostatak je tretiran zasićenim rastvorom NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 ml) (blago nerastvorljiv), osušen (MgSO4) i rastvarač je ispario da ostavi svetlo braon ulje (658 mg, N2006-173-1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (tt, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H).
LCMS-LCQ Rt: 3,24 m/z: 285 [M+]
Pripremni primer 20
4-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)-3-nitrobenzonitril
[0132] U tikvu koja ima kondenzator refluksa, trans-4-aminocikloheksanol hidrohlorid (2,70 g, 17,80 mmol) je suspendovan u izo-propanolu (15 ml). U ovu mešanu suspenziju, je lagano dodat trietilamin (4,40 ml, 31,49 mmola), posle čega je usledio 4-hloro-3-nitrobenzonitril (2,50 g, 13,69 mmola). Žuta suspenzija dobijena kao rezultat je zagrejana na 65°C tokom 36 sati, ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi pre dodavanja vode (10 ml) u reakcionu mešavinu. Talog dobijen kao rezultat je prikupljen filtracijom i uzastopno opran vodom i izo-propanolom, da bi se dobio prinos 4-(((1R,4R)- 4-hidroksicikloheksil)amino)-3-nitrobenzonitrila kao žute kristalne čvrste supstance (3,28 g, 12,55 mmola, 92%). Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je dalje prečišćena rekristalizacijom iz vrućeg etanola.
m/z 262.2 [MH]+
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.67 (dtd, J = 14.9, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.89-1.75 (m,2H), 1.53-1.19 (m, 4H).
Pripremni primer 21
3-amino-4-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)benzonitril
[0133] Tikva isprana azotom je sukcesivno punjenja sa 4-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)-3-nitrobenzonitrila iz Pripremnog primera 20 (1,31 g, 5,01 mmoles), 10% paladijuma na ugljeniku (0,131 g) i metanola (40 ml). Tikva je zatim oprana vodonikom i reakciona mešavina je ostavljena da se meša pod atmosferom vodonika (balon vodonika). Posle 3 sata, Pd/C 10% je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo. Hromatografija na silika (dihlorometanu/etanol/amonijak, 200/8/1) je dala 3-amino-4-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)benzonitril kao beličasti kristal u čvrstom obliku (0,253 g, 1,09 mmoles, 22%). m/z 232.2 [MH]+
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 10.6, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.94 (dd, J= 11.8, 4.1 Hz, 3H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 5H).
Pripremni primer 22
2-(hlorometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril
[0134] U tikvi opremljenoj kondenzatorom refluksa, 2-hloro-1,1,1-trietoksietan (544 µl, 2,85 mmola) je dodato odmah u rastvor 3-amino-4-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)benzonitrila iz Pripremnog primera 21 (0,220 g, 0,95 mmola) u etanolu (10 ml). Rastvor dobijen kao rezultat je zagrejan na 70°C tokom 24 sata, pre nego što je dodato još 2-hloro-1,1,1-trietoksietana (544 µl, 2,85 mmola) je dodato i zagrevanje je nastavljeno još 24 sata. Rastvor dobijen kao rezultat je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i rastvarač je uklonjen in vacuo. Hromatografija na siliki (dihlorometan/etanol/amonijaku, 200/8/1) je dala 2-(hlorometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril kao belu kristalnu čvrstu supstancu (0,251 g, 0,86 mmola, 91%).
m/z 289.9 [MH]+
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.14 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 5.16 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.47 (tt, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 16.3, 12.4, 6.2 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H).
Pripremni primer 23
-((6’-fluoro-2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-1’-il)metil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril
[0135] U rastvor 6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-ona iz Pripremnog primera 4 (0,084 g, 0,475 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je uzastopno dodato 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (142 µl, 0,95 mmol) i 2-(hlorometil)-1-((1’R,4’R)-4’-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril iz Pripremnog primera 22 (0,165 g, 0,57 mmol). Suspenzija dobijena kao rezultat je zagrejana na 90°C tokom 2 sata. Tamno purpurni rastvor dobijen kao rezultat je ostavljen da se ohladi do sobne temperature pre nego što je dodata voda (20 ml). Talog dibijen kao rezultat je prikupljen filtracijom, opran vodom i prečišćen hromatografijom na siliki (100% etil acetata), dajući prinos 2-((6’-fluoro-2’- oksospiro[ciklopropana-1,3’-indolin]-1’-il)metil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazola-5-karbonitrila kao belu kristalnu čvrstu supstancu (0,165 g, 0,38 mmol, 67%). m/z 431.0 [MH]+
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 10.3, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 6.9, 4.2 Hz, 4H), 1.58 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H).
Primer 1
1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’-fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan- 1,3’-indol]-2’-on
[0136] U rastvor tert-butil N-[(2-[(6’-fluoro-2’-okso-1’,2’-dihidro[spirociklopropan-1,3’-indol]-1’-ilmetil]- 1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazil)metil]karbamata iz Pripremnog primera 6 (1030 mg, 1,88 mmol) u dihlorometanu (3,5 mL) pod azotom je dodat rastvor vodonik hlorida (2M u Et2O) (12,54 mL, 25,08 mmol). Ružičasti/beli talog u obliku čvrste supstance je formiran skoro odmah i ta heterogena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona mešavina je zatim koncentrovana pod vakuumom na sobnoj temperature i azeotropovana dalje sa 3 x 20 ml DCM. Sirovi proizvod je sonikovan i triturisan dietil etrom (2x15 ml zatim 3 x 10 ml). Rastvarač je uklonjen dekantacijom i triturisan dalje sa 10 ml etrom. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobilo 865 mg željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca kao sirova HCl so. (95% prinos sirove materije).
[0137] Sirova HCl so je podeljena između etil acetata (80 ml) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (80 ml). Organski delovi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (3x30 ml). Organski delovi su kombinovani i osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen korišćenjem svetleće hromatografije, (25 g prepakovana Biotage patrona, silika je adsorbovala materijal i eluirala sa dihlorometan/etanol/amonijakom (100:0:0 gradijent do 95:5:1) da bi se dobilo 539 mg (65% prinos) željenog proizvoda kao bele čvrste supstance.
LCMS:
[0138] M/Z [M+H]+ : 447,10
1H-NMR:
[0139]<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.32 (dt, J = 21.6, 8.1 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 4.2, 3.7 Hz, 2H).
Primer 2
1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan- 1,3’-indol]-2’-on, hidrohlorid
[0140] U rastvor 1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-ona iz Primera 1 (539, mg, 1,21 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat rastvor vodonik hlorida 2.0 M u dietil etru (0,6 mL, 1,21 mmol) ukapavanjem i reakciona mešavina je mešana tokom 30 min. Rastvarač je zatim ispario pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 20 ml MeOH i koncentrovan pod vakuumom na sobnoj temperaturi i osušen dodatno na 40°C što je dovelo do toga da se dobje proizvod kao HCl so.
LCMS:
[0141] M/Z [M+H]+ : 447,05
1H-NMR:
[0142] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 10.5, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.87 (p, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 54.6, 4.2 Hz, 4H).
Primer 3
1’-((5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3- b]piridin]-2’(1’H)-on
[0143] Suspenzija tert-butil N-[[2-[(2’-okso[spirociklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-1’-il)metil]-1-(4,4,4-trifluorobutil)benzimidazol-5-il]metil]karbamata (Pripremni primer 11, 184, mg, 0,35 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je tretirana sa trifluorosirćetnom kiselinom (1,86 mL, 24,32 mmol) i rastvor dobijen kao rezultat je ostavljen da vri uz mešanje tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen SCX-2 patronom, eluiranjem sa MeOH i zatim sa 2M NH3rastvora u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, isparavane in vacuo i još prečišćene hromatografijom na koloni (Biotage, 10 g) eluiranjem sa DCM : MeOH : NH3(98:2:0,2 do 90:10:1). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je ispario da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je još osušena pod vakuumom na 40C u vakuumskom pištolju da bi se dobio proizvod (113 mg).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 4.0, 3.5 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 4.2, 3.8 Hz, 2H).
LCMS Rt: 0,51-0,69 min m/z: 430 [M+H]+
Primer 4 (Referentni primer)
1’-((5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-c]piridin]-2’(1’H)-on
[0144] U rastvor spiro[1H-pirolo[2,3-c]piridin-3,1’-ciklopropan]-2-ona (30, mg, 0,1900 mmol, Pripremni primer 13) u dimetilformamidu (3 mL) na 0 °C je dodat 60% natrijum hidrid (8,99 mg, 0,2200 mmol) je mešan tokom 5 min na 0 °C i još 10 na r.t. pre dodavanja rastvora 5-hloro-2-(hlorometil)-1-tetrahidropiran-4- il- benzimidazola (53,41 mg, 0,1900 mmol, Pripremni primer 19) u N,N-dimetilformamidu (3 mL).
[0145] Posle 30 min LCMS pokazuje da nije preostalo ništa od RHS tako da je reakciona mešavina ohlađena sa H2O (5 ml) i proizvod je ekstrahovan u EtOAc (3x30 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i rastvarač je ispario da bi ostavio narandžasto ulje. (82 mg) koje je prečišćeno hromatogafijom na koloni (SiO210 g, eluent: 100% EtOAc do 5%MeOH u EtOAc) i proizvod je ponovo hromatografiran hromatografijom na koloni (6 g SiO2; 100%EtOAc). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je isparavan i osušen tokom noći u vakuumskom pištolju na 40 °C. Svetložuto ulje je dobijeno (16 mg, N2006-192-2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.80 (dq, J = 12.5, 6.8, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 3H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.35 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 4.1, 3.7 Hz, 2H), 1.71 (dq, J = 8.2, 4.2 Hz, 5H).
LCMS-MDAP Rt: 11.84 mz:409 [M+H]
Primer 5
1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)[spirociklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]- 2’(1’H)-on
[0146] Suspenzija tert-butil N-[[1-izopentil-2-[(2’-okso[spirociklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-1’-il) metil]benzimidazol-5 -il]metil]karbamata (Pripremni primer 12, 115, mg, 0,2300 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je tretirana trifluorosirćetnom kiselinom (1,26 mL, 16,44 mmol) i rastvor dobijen kao rezultat je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. LCMS je pokazao proizvod prisutan na Rt: 1,24 min m/z: 390 [MH]+. Isparljive materije su uklonjene od redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen SCX-2 patronom, eluiranjem sa MeOH i zatim sa 2M NH3rastvora u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, isparavane in vacuo i dodatno su prečišćene hromatografijom na koloni (Biotag, 10 g) eluiranjem sa DCM : MeOH : NH3(98:2:0,2 do 90:10:1). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je ispario da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je još osušena pod vakuumom na 40C u vakuumskom pištolju da bi se dobio proizvod (60 mg).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 0.94 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
LCMS Rt: 0,51-0,69 min m/z: 390 [M+H]+hLCMS-MDAP: Rt = 10.77min m/z 390 [MH]+
Primer 6
1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3c]piridin]-2’(1’H)-on
[0147] Suspenzija tert-butil N-[[1-izopentil-2-[(2’-oksospiro[ciklopropana-1,3’-pirolo[2,3-cjpiridina]-1’-il)metil]benzimidazol-5-il]metil]karbamata (Pripremni primer 14,62 mg, 0,1300 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je tretirana sa trifluoro sirćetnom kiselinom (0,68 mL, 8,86 mmol) i rastvor dobijen kao rezultat je ostavljen da se meša tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen SCX-2 patronom, eluiranjem prvo sa MeOH i zatim sa 2M NH3rastvorom u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, isparavane in vacuo i dodatno prečišćene hromatogafijom na koloni (Biotage, 5 g) eluiranjem sa DCM : MeOH : NH3(98:2:0,2) od 0% sve do 100% ove mešavine. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je isparavan da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Dalja trituracija etra (3 x 6 ml) je izvedena da bi se uklonile dodatne nečistoće da bi se dobilo blago nečisto jedinjenje iz naslova (60 mg).
LCMS-LCQ: M/Z [M+H]+ : 390,4 RT: 0,47 min/sat
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.85 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 4.3, 3.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 7H).
Primer 7
1’-((5-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on
[0148] 2-[(6’-fluoro-2’-okso-spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-1’-il)metil]-1-tetrahidropiran-4-ilbenzimidazol-5- karbonitril (Pripremni primer 16, 100 mg, 0,2400 mmol) je rastvoren u mešavini THF/NH3(6/0,5 ml) i hidrogenizovan provlačenjem rastvora kroz malu patronu Ni-Ra u H-Cube na 1 ml/min na 20 bar i 45°C tokom oko 45 min. Rastvarač je isparavan da bi ostavio jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (105 mg)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 10.4, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.73 (tt, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 2.36 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
LCMS-MDAP Rt: 10,68 m/z: 421 [M+H]
Primer 8
1’-((5-(aminometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on
[0149] Tikva isprana azotom je uspešno napunjena sa 2-((6’-fluoro-2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-1’-il)metil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitrilom (0,139 g, 0,32 mmoles), 10% paladijuma na ugljeniku (0,014 g), metanolu (4 ml) i 37% hlorovodonične kiseline (159 µl, 1,615 mmol). Tikva je isprana vodonikom i mešana pod atmosferom vodonika tokom 3 sata. Voda (10 ml) je dodata u reakcionu mešavinu, katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo. Razdvajanje ostatka između vode (20 ml) i etil acetata (10 mL) je usledilo ekstrakcijom vodene faze sa etil acetatom (2 x 10 ml). Vodeni sloj je doveden do pH = 10 upotrebom 30% vodenog amonijačnog rastvora i suspenzija dobijena kao rezultat je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo, što je kao prinos dalo 1’-((5-(aminometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-ona kao bele čvrste supstance (0,117 g, 0,27 mmol, 84%). Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je dalje prečišćena rekristalizacijom iz vrućeg etanola. m/z 435.2 [MH]+
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.6, 2.4Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (tt, J =12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (dp, J = 15.6, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 8.4, 3.8 Hz, 4H), 1.36-1.26 (m, 2H).
Primer 9: in vitro efikasnost
[0150] Jedinjenja su podvrgnuta ogledima fuzije respiratornog sincicijalnog virusa i redukcije plaka prema sledećim protokolima.
Ogled fuzije respiratornog sincicijalnog virusa
[0151] HEK 293T/17 ćelije su kultivisane u tikvama za T75 kulturu u podlozi Dulbecco (Dulbeko) koja sadrži 10 % FBS i 1x penicilin-streptomicin i zagrejana je do 37 °C pre upotrebe. Ćelije su provučene tako što su prvo kratko oprane sa 3 ml PBS posle čega je usledila 4 min inkubacija sa 3 TrypLE na 37 °C. 7 ml podloga je zatim dodata u tikvu i ćelije su raspršene preko pipete (x3) u odnosu na dno tikve. Još dve tikve T75 su zasejane, svaka sa 2 x 10<6>ćelija u 15 ml sveže podloge.
[0152] Ćelije su zasejane na T75 pločama na istoj gustini kao na pločama od 6-pregrada na pordučju tikve T75 i jedne sa 1,75 cm u prečniku pregade sa ploče sa 6-pregrada su upoređene.
7,79 x 2 ml od 3 x 10<5>ćelija ml<-1>je korišćeno da se zaseje jedna T75 tikva.
[0153] HEK ćelije su uklonjene iz T75 tikve kao što je opisano gore u tekstu. Ćelije su prebrojane i razblažene do 3 x 10<5>ćelija /ml u svežoj podlozi. Svaka od dve T75 tikve su zasejane sa 15,58 ml razblaženih ćelija.
[0154] Plazmid DNK (za pFR-Luc i pcDNA3.1_Gal4/ NPκB ) koji treba preneti na HEK ćelije je prvo pripremeljen u podlozi bez seruma (DMEM Pen/Strep) koja je sadržala reagens transfekcije Fugene 6 (Promega). Transfekcije su postavljene kao u nastavku (Luc = pFR_Luc, Gal4 = pcDNA3.1+_Gal4/NFκB, A2_F = pcDNA3.1+_A2_F)
Transfekcije
[0155]
<1>Luc A2_F_1
<2>Gal4
[0156] Podloga bez seruma je postavljena u 1,5 ml ependorfovu epruvetu zatim je dodat fugen 6 u tu podlogu. Epruveta je vorteksovana tokom 1 sek. pre nego što je inkubirana na RT na 5 min. DNK plazmid je zatim dodat u epruvetu, vorteksovan tokom 1 sek zatim je inkubiran na RT tokom 15 min [0157] Reagensi transfekcije su zatim dodati u odgovarajuću tikvu T75 tako što je nagnuta tikva na jednom kraju i dodati su reagensi direktno u podlogu koja je već bez mešavine. Tikva je zatim prevrnuta na leđa i podloga je mogla biti pomešana detaljno pri čemu nisu ometane ćelije pre postavljanja tikve pravo uvis i inkubiranjem tokom noći na 37°C i 5% CO2.
[0158] Jedinjenja su razblažena (u polipropilenskoj ploči sa 96 pregrada sa okruglim dnom 1:3 na krivulji razblaženja u dvanaest tačaka da bi se dobio vrh [final] bilo 3,3 µM, 1 µM, 500 nM 200 nM ili 100 nM. Kontrolno jedinjenje je uvek provučeno pri koncentraciji od 100 nM. Ćelije su zatim prebrojane i razblažene do 4 x 10<5>ćelija/ml u svežoj podlozi. Količina od 50 µl populacije transfekcije je dodata u sve pregrade ploča sa ogledima. Količina od 100 µl razblaženog jedinjenja (2 reda po jedinjenju), standardna krivulja (jedan red) i kontrole (100 nM RV (100 % inhibicije, četiri pregrade), DMSO (0% inhibicija, osam pregrada)) je dodato u odgovarajuće pregrade. Količina od 50 µl razblažene (4 x 10<5>ćelija/ml) populacije 2 ćelije kada je zatim dodata u sve pregrade.
[0159] Ploče su zatim inkubirane tokom 24 sata na 37°C i 5% CO2
[0160] Puferska sredstva su pripremljena za ogled luciferaze (20 mM tricin, 10 mM MgSO4, 1 mM EDTA, 10 mM DTT) i lizu i uskladištena na -20oC. (25 mM tris-fosfat, 8mM MgCl2,1mM DTT, 1% Triton X-100, 15% glicerola). Supstrat luciferina je dobijen iz i skladišten na -80C (100mM Tris-HCl, 15,76 g/L, koenzim A, 10,36 g/L, 23,5 mM luciferin, 7,48 g/L, 26,6 mM ATP, 14,66 g/L
[0161] Luminescencija je izmerena u odgovarajućim vremenskim tačkama kao u nastavku:
(a) Luciferaza
[0162] Podloga je odbačena u Virkon i ploče su oprane sa 100 ul PBS po pregradi. Količina od 20 ul/pregradi liznog pufera je dodata u svaku pregradu i inkubirana uz vibraciju tokom 5 min na RT. Luciferin je dodat u LAAB pri razblaženju od 1:50 da bi se dobio radni puferski rastvor luciferina. Dodata količina 100 µl radnog puferskog rastvora luciferina u svakoj pregradi i luminescencija je izmerena odmah.
(b) Resazurin
[0163] Podloga je bačena u Virkon i 100 ul SFM 20ul CellTitre-Blue rastvor je dodat u svaku pregradu. Ploče su inkubirana 37 °C, 5% CO2za 2 sata. Fluorescencija resorufina je izmerena na 590 nm.
Ogled redukcije plaka:
[0164] Vero ćelije su zasejane u ploče sa 96 pregada u zapremini od 100 µL Optimem suplementiranog sa 3% FCS pri koncentraciji od 4 x 10<4>ćelija po pregradi. Posle inkubacije tokom noći na 37°C u ovlaženom 5% CO2atmosferi, monosloj ćelija treba da bude približno 90% konfluentan. Antivirusna jedinjenja su titrirana u pre-zagrejanom podlogom za rast bez seruma Optimem (SF) na ploči od 96 pregrada sa ’’U’’ dnom. Za jedinjenja u DMSO rastvoru, titracija u 100% DMSO je izvedena prva i svaka koncentracija je dodata zasebno u 2 x finalnu koncentraciju na 4% DMSO u podlozi bez seruma pre mešanja sa virusom (2% finalni DMSO sa virusom). Podloga je zatim uklonjena iz ćelija i zamenjena sa PBS (100 µl/pregradi). Zaliha respiratornog sincicijalnog virusa je otopljena i razblažena u podlozi bez seruma SF Optimem do 4000 PFU/mLl. Jednaka zapremina virusa je dodata u jedinjenje na titracionoj ploči. PBS je uklonjen iz ćelija koje su zatim inokulirane sa rastvorom virus/jedinjenje (50 µL/pregradi). Ćelije su inkubirane tokom 2 sata u 37°C 5% CO2ovlaženom inkubatoru da bi se omogućila infekcija. Inokulum je uklonjen i podloga (Optimem 1% FCS) je dodata u ćelije (100 µl/pregrade). Ćelije su naknadno inkubirane tokom 48 sati na 37°C 5% CO2u ovlaženom inkubatoru.
Postupak imunobojenja:
[0165] Podloga je uklonjena iz ćelija i jednostruki sloj je opran sa PBS. Ćelije su fiksirane sa ledeno hladnim 80% acetonom u PBS (100 µl/pregradi) tokom 20 min na -20°C. Fiksativ je uklonjen i ćelije su osušene tokom 30 min sa okrenutim pločama. Rastvor za blokiranje (5% obranog mleka u prahu u PBS-T) je dodat u ćelije (150 µL/pregradi) i ploče su inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor za blokiranje je uklonjen i ploče su oprane jednom sa PBS-T. Primarni rastvor antitela je dodat u ploče (50 µl/pregradi) u inkubiran tokom 1 sat na 37°C. Ploče su zatim oprane 3 puta sa PBS-T. Sekundarno antitelo u rastvoru za blokiranje je dodato u ploče (50 µL/pregradI) inkubirano tokom 1 sat na 37°C u tami. Ploče su oprane kao gore i zatim su osušene tokom 10 minuta. Ploče su skenirane na Odyssey Imager (Li-Cor Biosciences) pri rezoluciji od 42 µM, srednji kvalitet i intenzitet nivoa 5 u 800 nM kanalu.
Analiza podataka:
[0166] Dobijene slike su sačuvane i brojevi pločice su prebrojani uz pomoć računarskog softvera za obradu slike. EC<50>vrednosti za jedinjenja su izvedene iz krivulja odgovora na dozu [three variable log(inhibitor) vs response] (tri promenljive log (inhibitora) naspram odgovora) je dobijeno korišćenjem softvera Graphpad Prism.
Rezultati
[0167]
Tabela 1
Primer 10: in vitro farmakokinetika
[0168] Jedinjenja su podvrgnuta sledećim ogledima da bi se ispitala mikrozomna stabilnost jetre, propusnost, vezivanje proteina plazme i izračunavanje particije/koeficijenata raspodele.
Mikrozomna inkubacija: Eksperimentalni postupak
[0169] Sakupljeni mikrozomi ljudske jetre (sakupljene zalihe obuhvataju muške i ženske), sakupljni mikrozomi jetre pacova (mužjaka Sprag- Dauli pacova) i sakupljeni mikrozomi jetre psa (mužjaka Bigl pacova) su kupljeni od renomiranog komercijalnog dobavljača i čuvani na -80 °C pre upotrebe.
[0170] Mikrozomi (finalna koncentracija proteina 0,5 mg/mL), 0,1 M fosfat pufera pH 7,4 i probno jedinjenje (finalna koncentracija supstrata 3 µM; finalna koncentracija DMSO 0,25 %) su prethodno inkubirani na 37 °C pre dodavanja NADPH (finalna koncentracija 1 mM) da bi se pokrenula reakcija. Finalna zapremina inkubacije je 50 µL. Kontrolna inkubacija je obuhvaćena za svako testirano jedinjenje gde je 0,1 M fosfat pufera pH 7,4 dodat umesto NADPH (minus NADPH). Dva kontrolna jedinjenja su obuhvaćena za svaku vrstu. Sve inkubacije su izvedene pojedinačno za svako testirano jedinjenje.
[0171] Jedinjenja su inkubirana tokom 0, 5, 15, 30 i 45 min. Kontrola (minus NADPH) je inkubirana tokom samo 45 min. Reakcije su zaustavljne prenosom 25 µL inkubata u 50 µL metanola u odgovarajućim vremenskim tačkama. Terminacione ploče su centrifugirane na 2,500 ob/min tokom 20 min na 4 °C da bi se nataložio protein. Posle taloženja proteina uzorci supernatanta su kombinovani u kasetama od najviše 4 jedinjenja, interni standard je dodat i uzorci su analizirani pomoću LC-MS/MS. Sa skice odnosa površne vršne vrednosti odnosa (vršno područje jedinjenja/interno standardno vršno područje) naspram vremena, je određen gradijent linije. Posle toga, izračunati su klirens poluraspada i poluživot i izbacivanje prirodnim putem iz organizma
MDR1-MDCK propusnost: Eksperimentalni postupak
[0172] MDR1-MDCK ćelije su dobijene iz NIH (Rockville, MD, USA) se koriste između brojeva odeljaka 6 - 30. Ćelije su zasejane na Millipore Multiscreen Transwellploče na 3,4 x 105 ćelija/cm2. Ćelije su kultivisane u DMEM i podloge su promenjene 3. dana. Studija propusnosti je izvedena 4. dana. Kultura ćelije i ogledi inkubacije su izvedeni na 37 °C u atmosferi od 5 % CO2 sa relativnom vlažnošću od 95 %. Na dan ogleda, jednostruki slojevi su pripremljeni ispiranjem obe bazolateralne apikalne površine dvaput sa Henksovim balansiranim slanim rastvorom (HBSS) na željenoj pH zagrejanim do 37 °C. Ćelije su zatim inkubirane sa HBSS na željenoj pH i za apikalne i za bazolateralne pregrade tokom 40 min da bi se stabilizovali fiziološki parametri.
[0173] Rastvori za doziranje su pripremljeni razblaženjem testiranog jedinjenja sa oglednim puferima da bi se dobila finalna koncentracija testiranog jedinjenja 10 µM (finalna DMSO koncentracija od 1 % v/v). Fluorescentni lucifer žuti marker integriteta je takođe uključen u rastvor za doziranje. Analitički standardi su dobijeni iz testiranog jedinjenja DMSO razblaženja i preneti na pufersko sredstvo, uz zadržavanje 1 % v/v DMSO koncentracije.
[0174] Za procenu A-B propusnosti, HBSS je uklonjen iz apikalne pregrade i zamenjen rastvorom za doziranje testnog jedinjenja. Umetnuta apikalna pregrada se zatim stavlja u prateću ploču koja sadrži sveži pufer (koji sadrži 1 % v/v DMSO). Za procenu B-A propusnosti, HBSS je uklonjen iz prateće ploče i zamenjen testnim jedinjenjem rastvora za doziranje. Sveži pufer (koji sadrži 1 % v/v DMSO) se dodaje u apikalni umetak pregrade, koji se zatim postavlja u prateću ploču.
[0175] Na 60 min apikalni umeci ploče i prateće ploče se odvajaju i apikalni i bazolateralni uzroci se razblažuju za analizu.
[0176] Propusnost testnog jedinjenja se procenjuje u duplikatu. Jedinjenja koja imaju poznate karakteristike propusnosti se propuštaju kao kontrole na svakoj oglednoj ploči.
[0177] Testna i kontrolna jedinjenja se kvantifikuju analizom LC-MS/MS patronom korišćenjem kalibriranja u 8-tačaka sa odgovarajućim razblaženjem uzoraka. Početna koncentracija (C0) se određuje iz rastvora za doziranje i eksperimentalni oporavak se izračunava iz C0 i koncentracija kako apikalne pregrade tako i bazolateralne pregrade.
[0178] Integritet jednostrukog sloja tokom celog eksperimenta se proverava nadgledanjem prodorom lucifer žute korišćenjem fluorometrijske analize. Prodor lucifer žute je visok ako su oštećeni jednostruki slojevi.
Određivanje vezivanja proteina: Eksperimentalni postupak
[0179] Rastvori testnog jedinjenja (5 µM, 0,5 % finalne DMSO koncentracije) su pripremljeni u puferu (pH 7,4) i 100 % za vrstu specifične plazme. Eksperiment je izveden korišćenjem ravnotežne dijalize sa dve pregrade odvojene polupropusnom membranom. Puferski rastvor se dodaje u jednu stranu membrane i rastvor plazme u drugu stranu. Posle ravnoteže, uzorci su uzeti sa obe strane membrane. Standardi su pripremljeni u plazmi i puferu i inkubirani su na 37 °C.
[0180] Inkubacije testnog jedinjenja se izvode u duplikatu. Kontrolno jedinjenje je obuhvaćeno u svakom eksperimentu.
[0181] Rastvori za svaku šaržu jedinjenja se kombinuju u dve grupe (bez proteina i sa proteinom), zatim je patrona analizirana pomoću LC-MS/MS korišćenjem dva kompleta standarda kalibracije za rastvore bez proteina (7 tačaka) i za rastvore koji sadrže protein (6 tačaka).
Određivanje LogD: Eksperimentalni postupak
[0182] 0,1 M fosfat pufera pH 7,4 (zasićenog sa oktanolom) je dodato u bočicu koja je sadržala 1 mg čvrstog testnog jedinjenja i rastvor je pomešan i sonikovan tokom približno 15 min. Rastvor je prenet u epruvete, centrifugiran i supernatant je povučen na vrh, ostavljajući čvrste supstance jedinjenja na dnu. Ovaj supernatant je zatim filtriran kroz špric kroz 0,2 µm filtere da bi proizveo početni rastvor.
[0183] Tri bočice su pripremljene a sadržale su različite odnose oktanola i jedinjenja u fosfatnom puferu da bi se pokrio opseg od logD vrednosti. Bočice su pomešane do ravnoteže, zatim centrifugirane da bi se osiguralo da su dve faze potpuno odvojene pre nego što je oktanol uklonjen i uzorci pufera su analizirani.
[0184] Vodeni rastvori iz odgovarajućih bočica su zatim kombinovani u kasetama od četiri i analizirani korišćenjem generičkih LC-MS/MS uslova. Količina jedinjenja u svakoj bočici je kvantifikovana na standardnoj krivulji od 6 tačaka koja je proizvedena serijski razblaživanjem početnog rastvora. Zatim je iz ovih koncentracija izračunat logD.
Određivanje logP vrednosti
[0185] Vrednosti za logP su izračunate sa softverom dobijenim iz ChemAxon korišćenjem postupka opisanog u Viswanadhan et al.; J. Chem. Inf. komput. Sci.1989; 29:163-172.
Rezultati
[0186]
Tabela 2
Primer 11: in vivo farmakokinetika
[0187] Farmakokinetika jedinjenja je proučavana in vivo kod mužjaka Sprag-Dauli pacova u dozama od 1 mg/kg (IV) i 10 mg/kg (PO).
Postupci
[0188] Sprag-Dauli pacovi su tretirani sa eksperimentalnim jedinjenjima preko intravenozne i oralne isporuke. Tri životinje za svaku rutu isporuke su korišćene sa serijskim uzorkovanjem krvi u deset vremenskih tačaka posle doziranja jedinjenja.
[0189] Intravenozna bolusna injekcija je isporučena u dozi 1 mg/kg i u koncentraciji od 1 mgml u 40:60 dimetil acetamid/slanom rastvoru (0,9% w/v slanom rastvoru). Životinje su izmerene i korišćene ako su bile između 200-250 g. Serijski uzorci krvi su uzeti posle doziranja i to 0,02, 0,08, 0,25, 0,50, 1, 2 ,4,6 ,8 i 24 sata. Životinje su posmatrane na prisustvo otvorenih kliničkih znaka ili simptoma. Uzorci krvi su isporučeni u antikoagulans (natrijum heparin) i centrifugirani na 4 °C. Uzorci plazme su naknadno očuvani zamrznuti na manje od -20 °C pre analize.
[0190] Posle taloženja proteina sa acetonitrilom, uzorci su analizirani sa tandem tečnom hromatografijom/masenom spektrometrijom korišćenjem jonizacije elektroraspršivanjem. Korišćena je puna krivulja matrice sa internim standardima i izračunati su PK parametri.
[0191] Na sličan način, oralna isporuka je izvedena gavažom u dozama od 5 ili 10 mg/kg u koncentraciji od 5 mg/ml u 1% metil celuloze (Sigma M7140), 0,1% Tween 80 u vodi. Serijski uzorci su uzeti kao što je gore opisano.
Rezultati
[0192];
Tabela 3
Uporedni primer 1: in vitro efikasnost
[0193] Protokoli iz Primera 9 su ponovljeni za RV039 (1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on; identifikovani u WO 2013/068769 kao jedinjenje iz Primera 2).
Rezultati
[0194]
Tabela 4
Uporedni primer 2: in vitro farmakokinetika
[0195] Protokoli iz Primera 10 su ponovljeni za RV039, koji je 1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (identifikovani u WO 2013/068769 kao jedinjenje iz Primera 2).
Rezultati
[0196]
Tabela 5
Uporedni primer 3: in vivo farmakokinetika
[0197] Protokoli iz Primera 11 su ponovljeni za RV039 (1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on; identifikovani u WO 2013/068769 kao jedinjenje iz Primera 2). RV039 je isporučen u dozama od 1 mg/kg (IV) i 5 mg/kg (PO).
Rezultati
[0198]
Tabela 6
Primer 11: Vodena formulacija
[0199] Jedinjenje iz Primera 1 je formulisano kao rastvor 30% w/v kaptisola (t.j. sulfobutiletarbeta-ciklodekstrina) na pH4 u skladu sa sledećim postupkom.
[0200] Nosač od 30% w/v kaptisola (t.j. sulfobutiletar-beta-ciklodekstrin) je pripremljen merenjem neophodne količine kaptisola u pogodnoj posudi, dodavanjem približno 80% finalne zapremine vode i magnetnim mešanjem sve dok nije formiran taj rastvor. Nosač se zatim pravi prema zapremini vode.
[0201] Vodeni rastvor jedinjenja iz Primera 1 je pripremljen merenjem 175 mg jedinjenja u pogodnoj posudi i dodavanjem približno 80% potrebne zapremine nosača. Korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, Korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, pH je podešena i mešavina dobijena kao rezultat je magnetno mešana sve dok nije formran rastvor. Formulacija se zatim pravi do zampremine sa nosačem i pH je podešena do pH4 korišćenjem vodenog rastvora natrijum hidroksida.
Primer 12: Sastav tablete
[0202] Tablete, svaka težine 0,15 g i sa 25 mg jedinjenja iz ovog pronalaska su proizvedene kao u nastavku:
Supstance za 10.000 tableta
Jedinjenje iz ovog pronalaska (250 g)
Laktoza (800 g)
Kukuruzni skrob (415 g)
Talk u prahu (30 g)
Magnezijum stearat (5 g)
[0204] Jedinjenje iz ovog pronalaska, laktoza i polovina kukuruznog skroba se mešaju. Ta mešavina se zatim gura kroz sito sa veličinom mrežice od 0,5 mm. Kukuruzni skrob (10 g) je suspendovan u toploj vodi (90 mL). Testo dobijeno kao rezultat je korišćeno da se granuliše prah. Granulat je osušen i razbijen u male fragmente na situ od 1,4 mm veličine mrežice. Preostala količina skroba, talka i magnezijuma je dodata, pažljivo pomešana i prerađena u tablete.
Primer 13: Injektibilna formulacija
[0205]
Jedinjenje iz ovog pronalaska 200 mg
Rastvor hlorovodonične kiseline 0,1M ili Rastvor natrijum hidroksida 0,1M q.s.do
4,0 do 7,0
Sterilna voda q.s. do 10 mL
[0206] Jedinjenje iz ovog pronalaska je rastvoreno u većini vode (35°C-40°C) i pH podešena do između 4,0 i 7,0 sa hlorovodoničnom kiselinom ili natrijum hidroksidom kako je prikladno. Šarža je zatim napravljena do zapremine sa vodom i filtrirana kroz sterilni mikroporni filter u sterilnoj staklenoj bočici boje ćilibara od 10 mL (tip 1) i zaptivena sterilnim zatvaračima i zaptivnim zatvaračima na vrhu.
Primer 14 intramuskularna injekcija
[0207]
Jedinjenje iz ovog pronalaska 200 mg
benzil alkohol 0,10 g
Glikofurol 751,45 g
Voda za ubrizgavanje q.s (kol.uz.) do 3,00 ml
[0208] Jedinjenje iz ovog pronalaska je rastvoreno u glikofurolu. Benzil alkohol je zatim dodat i rastvoren, i voda je dodata u 3 mL. Mešavina je zatim filtrirana kroz sterilni mikroporni filter i zaptivena u sterilnu 3 mL staklenu bočicu (tip 1).
Primer 15 Formulacija sirupa
[0209]
Jedinjenje iz ovog pronalaska 250 mg
Rastvor sorbitole 1,50 g
Glicerol 2.00 g.
Natrijum benzoat 0.005 g
Aroma 0,0125 mL
Prečišćena voda q.s (k.uz). do 5,00 mL
0210] Jedinjenje iz ovog pronalaska je rastvoreno u mešavini glicerola i većini prečišćene vode. Vodeni rastvor natrijum benzoata je zatim dodat u rastvor, posle čega je usledilo dodavanje rastvora sorbitala i najzad arome. Količina se pravi sa prečišćenom vodom i dobro je mešana.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je benzimidazol iz formule (I):
    pri čemu: <->jedan od X i Y je N atom ili supstituisan C atom, i drugi je CH; <->L je jednostruka veza ili C1-3alkilen; <->R<1>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 3-do 10-člani cikloalkil, 5- do 10-člani heterociklil ili 5- do 12- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan; - Z je -N(R<2>)2; <->svako R<2>je nezavisno vodonik, C1-6alkyl, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, pri čemu su pomenute alkil, alkenil, i alkinil grupe nesupstituisane ili supstituisane; i <->m je 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedno od X i Y je N atom ili C atom supstituisan sa atomom halogena, i drugi je CH.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je L jednostruka veza ili C1alkilen.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je R<1>je C3-6alkil, C3-6alkenil, 5- ili 6-člani cikloalkil, 5- ili 6-člani heterociklil ili 5- ili 6- člani heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 pri čemu R<1>jeste C5-6alkil koji je nesupstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri atoma halogena, R<1>je 6-člani cikloalkil supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri -OH grupe, ili R<1>je nesupstituisan 6-člani heterociklil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu Z jeste NH2.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je svako R<2>nezavisno vodonik ili C1-4alkil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu, u formuli (I): <->jedan od X i Y je N atom ili C supstituisan sa atomom fluora, i drugi je CH; <->R<1>je C5-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva, tri ili četiri atoma fluora, R<1>je cikloheksil koji je nesupstrituisan ili supstituisan sa jednom ili dve -OH grupe, ili R<1>je nesupstituisan tetrahidropiran; <->m je 1 <->L je jednostruka veza ili C1alkilen; i <->Z je NH2.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano iz: <->1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-6’-fluoro-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-2’-ona; <->1’-((5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-2’(1’H)-ona; <->1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-b]piridin]-2’(1’H)-ona; <->1’-((5-(aminometil)-1-izopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)spiro[ciklopropan-1,3’-pirolo[2,3-c]piridin]-2’(1’H)-ona; i - 1’-((5-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-ona; - 1’-((5-(aminometil)-1-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6’-fluorospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 i njen farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  11. 11. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu za lečenje tela čoveka ili životinje terapijom.
  12. 12. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu za lečenje ili sprečavanje infekcije respiratornim sincicijalnim virusom (RSV).
  13. 13. Proizvod koji sadrži: (a) jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9; i (b) jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa; za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje subjekta koji boluje od ili je podložan infekciji respiratornim sincicijalnim virusom.
  14. 14. Proizvod za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je dodatni terapijski agens: (i) inhibitor nukleokapsid(N)-proteina respiratornog sincicijalnog virusa; (ii) još jedan inhibitor proteina, kao što je onaj koji inhibira fosfoprotein (P) protein i/ili veliki (L) protein; (iii) monoklonska antitela protiv respiratornog sincicijalnog virusa, kao što su antitela F-proteina; (iv) imunomodulatori jedinjenja sličnih toličnom receptoru; (v) drugo protivvirusno sredstvo za respiratorni virus, kao što je sredstvo protiv gripa i jedinjenje protiv rinovirusa; i/ili (vi) jedinjenje protiv upale.
  15. 15. Farmaceutska supstanca koja obuhvata (a) jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, i (b) jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava, kako je definisano u patentnom zahtevu 14, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190515A 2014-10-07 2015-10-06 Spiro-indolini za lečenje i profilaksu infekcije respiratornim sincicijalnim virusom RS58706B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1417707.5A GB201417707D0 (en) 2014-10-07 2014-10-07 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2015/052920 WO2016055780A1 (en) 2014-10-07 2015-10-06 Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (rsv)
EP15782033.3A EP3204375B1 (en) 2014-10-07 2015-10-06 Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (rsv)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58706B1 true RS58706B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=51946966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190515A RS58706B1 (sr) 2014-10-07 2015-10-06 Spiro-indolini za lečenje i profilaksu infekcije respiratornim sincicijalnim virusom

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10106539B2 (sr)
EP (1) EP3204375B1 (sr)
JP (1) JP6695334B2 (sr)
KR (2) KR102561796B1 (sr)
CN (1) CN107108557B (sr)
AR (1) AR102181A1 (sr)
AU (1) AU2015329778B2 (sr)
BR (1) BR112017007311B1 (sr)
CA (1) CA2963740C (sr)
CL (1) CL2017000839A1 (sr)
CO (1) CO2017004603A2 (sr)
CY (1) CY1121564T1 (sr)
DK (1) DK3204375T3 (sr)
ES (1) ES2718976T3 (sr)
GB (1) GB201417707D0 (sr)
HR (1) HRP20190808T1 (sr)
HU (1) HUE043553T2 (sr)
LT (1) LT3204375T (sr)
MX (1) MX373233B (sr)
NZ (1) NZ731323A (sr)
PE (1) PE20170949A1 (sr)
PL (1) PL3204375T3 (sr)
PT (1) PT3204375T (sr)
RS (1) RS58706B1 (sr)
RU (1) RU2734248C2 (sr)
SG (1) SG11201702766YA (sr)
SI (1) SI3204375T1 (sr)
SM (1) SMT201900249T1 (sr)
TR (1) TR201903362T4 (sr)
TW (1) TWI718107B (sr)
WO (1) WO2016055780A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6548751B2 (ja) * 2015-06-08 2019-07-24 シャンドン ダンホン ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｄｏｎｇ Ｄａｎｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾール誘導体及びその中間体の製造及び結晶型
WO2018025043A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 ReViral Limited Pyrimidine derivatives and their use in treating or preventing a respiratory syncytial virus infection
GB201711704D0 (en) 2017-07-20 2017-09-06 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201721812D0 (en) 2017-12-22 2018-02-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN116077494A (zh) * 2023-01-11 2023-05-09 黑龙江中医药大学 一种治疗呼吸道合胞病毒的药物组合物及其制备方法
WO2024174953A1 (zh) * 2023-02-21 2024-08-29 苏州隆博泰药业有限公司 苯并咪唑类衍生物及其医药用途
WO2024252355A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Pfizer Inc. Pediatric dosing regimens comprising a fusion inhibitor for the treatment of rsv
WO2025120500A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Pfizer Inc. Benzodiazepine compounds as n-protein inhibitors
WO2025153942A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Pfizer Inc. Benzodiazepine pyrazolo carboxamides as n-protein inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57102863A (en) * 1980-12-16 1982-06-26 Takeda Chem Ind Ltd Spiroindolinone and its preparation
PL194216B1 (pl) * 1998-01-23 2007-05-31 Sankyo Co Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny
EE04590B1 (et) * 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende kasutamine ja valmistamismeetod, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt
US6774134B2 (en) * 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
AU2003286604A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-13 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
RU2007117741A (ru) 2004-10-13 2008-11-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Антагонисты рецептора cgrp
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
NZ705759A (en) 2012-10-16 2019-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Rsv antiviral compounds
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
KR20160007629A (ko) * 2013-05-14 2016-01-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
RU2015148926A (ru) * 2013-05-14 2017-06-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Аза-оксо-индолы для лечения и профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
CN105408330A (zh) * 2013-08-12 2016-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
KR20160030271A (ko) * 2013-08-12 2016-03-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
CA2914529A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
KR20160030569A (ko) * 2013-08-15 2016-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌
CN105431419A (zh) * 2013-08-15 2016-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
HK1222855A1 (zh) 2013-08-15 2017-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 新的用於治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚

Also Published As

Publication number Publication date
GB201417707D0 (en) 2014-11-19
RU2734248C2 (ru) 2020-10-13
EP3204375B1 (en) 2019-02-13
PT3204375T (pt) 2019-04-01
SMT201900249T1 (it) 2019-07-11
CA2963740A1 (en) 2016-04-14
TWI718107B (zh) 2021-02-11
CN107108557A (zh) 2017-08-29
RU2017113026A (ru) 2018-11-13
AU2015329778A1 (en) 2017-05-04
HUE043553T2 (hu) 2019-09-30
WO2016055780A1 (en) 2016-04-14
SI3204375T1 (sl) 2019-05-31
EP3204375A1 (en) 2017-08-16
AU2015329778B2 (en) 2020-04-23
CL2017000839A1 (es) 2017-10-13
BR112017007311B1 (pt) 2022-11-22
TR201903362T4 (tr) 2019-04-22
KR20230116097A (ko) 2023-08-03
CN107108557B (zh) 2020-11-10
CY1121564T1 (el) 2020-05-29
PE20170949A1 (es) 2017-07-13
US20170305908A1 (en) 2017-10-26
MX373233B (es) 2020-05-08
PL3204375T3 (pl) 2019-06-28
MX2017004425A (es) 2017-10-11
NZ731323A (en) 2022-09-30
RU2017113026A3 (sr) 2019-03-22
DK3204375T3 (en) 2019-04-01
SG11201702766YA (en) 2017-05-30
KR102561796B1 (ko) 2023-07-31
JP6695334B2 (ja) 2020-05-20
KR20170066577A (ko) 2017-06-14
CO2017004603A2 (es) 2017-10-31
LT3204375T (lt) 2019-05-10
AU2015329778A8 (en) 2017-05-18
TW201625583A (zh) 2016-07-16
BR112017007311A2 (pt) 2017-12-19
US10106539B2 (en) 2018-10-23
HRP20190808T1 (hr) 2019-08-23
CA2963740C (en) 2022-11-29
JP2017530992A (ja) 2017-10-19
ES2718976T3 (es) 2019-07-05
AR102181A1 (es) 2017-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11401272B2 (en) Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
RS58706B1 (sr) Spiro-indolini za lečenje i profilaksu infekcije respiratornim sincicijalnim virusom
US10112950B2 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
RU2612530C2 (ru) Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
WO2022008911A1 (en) Benzodiazepine derivatives useful in treating a respiratory syncytial virus infection
CA3158169A1 (en) Benzodiazepine derivatives for treating a respiratory syncytial virus (rsv) infection
US10112911B2 (en) Substituted cyanoguanidines as oral anti-virals
CN114787155A (zh) 药物化合物
CA3070536A1 (en) Pharmaceutical compounds
RS63049B1 (sr) Farmaceutska jedinjenja
RS61963B1 (sr) Derivati pirimidina i njihova upotreba u lečenju ili prevenciji infekcije respiratornog sincicijalnog virusa