RS58594B1 - Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline - Google Patents
Jedinjenja dimetilbenzoeve kiselineInfo
- Publication number
- RS58594B1 RS58594B1 RS20190469A RSP20190469A RS58594B1 RS 58594 B1 RS58594 B1 RS 58594B1 RS 20190469 A RS20190469 A RS 20190469A RS P20190469 A RSP20190469 A RS P20190469A RS 58594 B1 RS58594 B1 RS 58594B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- dimethyl
- amino
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na neka nova jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline, na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja i na upotrebu jedinjenja u lečenju fizioloških poremećaja. Ovaj pronalazak je iz oblasti tretmana inflamatornih stanja kao što je artritis, uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis i takođe uključujući bol povezan sa ovim stanjima. Artritis pogađa milione pacijenata samo u Sjedinjenim Državama i vodeći je uzrok invalidnosti. Tretmani često uključuju NSAIDe (nesteroidne anti-inflamatorne lekove) ili COX-2 inhibitore, što može da dovede do nepovoljnih kardiovaskularnih neželjenih efekata. Zbog toga, pacijenti koji imaju loš kardiovaskularni profil, kao što je hipertenzija, mogu da budu isključeni iz upotrebe NSAIDs ili COX-2 inhibitora. Prema tome, postoji potreba za alternativnim tretmanom osteoartritisa i reumatoidnog artritisa, poželjno je bez neželjenih efekata postojećih tretmana.
[0002] Identifikovana su čČetiri subtipa prostaglandin E2(PGE2) receptora na sledeći način: EP1, EP2, EP3 i EP4. Otkriveno je da je EP4 primarni receptor uključen u bol od upaljenih zglobova u modelima reumatoidnog artritisa i osteoartritisa kod glodara. Zbog toga, selektivni EP4 antagonist može da bude koristan u lečenju artritisa, uključujući artritični bol. Pored toga, pokazano je da, iako antagonizam EP4 ne utiče na biosintezu prostanoida, kao što su PGl2i TxA2, selektivni EP4 antagonist ne mora da poseduje potencijalne kardiovaskularne neželjene efekte koji se sreću kod NSAIDa i COX-2 inhibitora.
[0003] WO 96/02509 otkriva neke derivate hinolina koji su selektivni antagonisti nepeptidnog NK3korisni u lečenju različitih poremećaja, uključujući, na primer, pulmonarne poremećaje, poremećaje CNS, neurogeničnu inflamaciju i inflamatorni bol. Pored toga, U.S. Patent No.7,705,035 otkriva neke derivate amida indolina korisne kao ligandi, agonisti ili antagonisti EP4 korisni u lečenju različitih poremećaja kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis i akutni hronični bol.
[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje neka nova jedinjenja koja su inhibitori EP4 i neka nova jedinjenja koja su selektivni inhibitori EP4 u odnosu na EP1, EP2 i EP3. Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje neka nova jedinjenja sa potencijalom za smanjene kardiovaskularnih ili gastrointestinalnih neželjenih efekata u poređenju sa tradicionalnim NSAID.
[0005] U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od:
3-[[6-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeve kiseline;
3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]- 2,4-dimetil-benzoeve kiseline; i
3-[[3-(3-hlorfenil)naftalen-1-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeve kiseline;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0006] Osim toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu artritisa. Preciznije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu osteoartritisa. Osim toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa artritisom. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom.
[0007] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. Kako se ovde koriste, nazivi "lečenje" ili "za lečenje" uključuju obuzdavanje, usporavanje, zaustavljanje ili povraćaj progresije ili težine postojećih simptoma ili poremećaja.
[0008] Kako se ovde koristi, naziv "pacijent" se odnosi na sisare, kao što su miševi, zamorci, pacovi, mačke, psi ili ljudi. Razumljivo je da su preferirani pacijenti ljudi.
[0009] Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina" se odnosi na količinu ili dozu jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja nakon primene jedne ili više doza na pacijentu, obezbeđuje željeni efekat kod pacijenta koji ima dijagnozu ili koji se tretira.
[0010] Dijagnostičar, kao stručnjak sa iskustvom u tehnici, će lako da odredi efektivnu količinu koristeći poznate tehnike i sagledavanjem rezultata dobijenih pod sličnim okolnostima. U određivanju efektivne količine za pacijenta, dijagnostičar će da razmotri brojne faktore, uključujući ali bez ograničenja na: vrstu sisara, njegovu veličinu, starost i opšte zdravstveno stanje, prisutne specifične bolesti ili poremećaje, stepen prisutnosti ili težina bolesti ili poremećaja, odgovor pojedinačnog pacijenta, određeno jedinjenje koje se primenjuje, način primene, karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata, izabran režim doziranja, upotrebu dodatne medikacije i druge relevantne okolnosti.
[0011] Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su generalno efikasni u velikom rasponu doze. Na primer, dnevna doza je normalno u rasponu od približno 0.01 do približno 50 mg/kg telesne težine. U nekim slučajevima vrednosti doze ispod donje granice navedenog opsega mogu da budu više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima mogu da se primene čak i veće doze sa prihvatljivim neželjenim efektima, pa stoga gornja granica doze ne treba da ograniči okvir pronalaska na bilo koji način.
[0012] Jedinjenja iz pronalaska su preferirano formulisana kao farmaceutske komozicije za primenu bilo kojim načinom koji omogućava bioraspoloživost jedinjenja. Najpoželjnije, ovakve kompozicije su za oralnu primenu. Ovakve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovu izradu su dobro poznati u tehnici. (Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
[0013] Kako se ovde koristi, "kPag" se odnosi na kilopaskale za merenje pritiska; "Boc" se odnosi na terc-butoksikarbonil zaštitnu grupu; "DMEM" se odnosi na modifikovani Dulbecco-ov modifikovani Eagle-ov medijum; "ACN" se odnosi na acetonitril; "TFA" se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; "DIEA" se odnosi na N,N-diizopropiletil ; "DMAP" se odnosi na 4-(N,N-dimetilamino)piridin; "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "EtOH" se odnosi na etanol; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; "MeOH" se odnosi na metanol; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; " Et2O " se odnosi na dietil etar; "TBME" se odnosi na terc-butil metil etar; "BOP-Cl" se odnosi na bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfon hlorid; "mCPBA" se odnosi na 3-hlorperbenzoevu kiselinu;
"KHMDS" se odnosi na kalijum bis(trimetilsilil)amid; "h" se odnosi na sat ili sate; "PGE2" se odnosi na prostaglandin E2; "FBS" se odnosi na serum fetusa govečeta; "IBMX" se odnosi na (3-izobutil-1-metilksantin); "MES" se odnosi na (2-(N-morfolin)etansulfonsku kiselinu;
"HEPES" se odnosi na (2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etansulfonsku kiselinu); "S-Phos" se odnosi na 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil; "HTRF" se odnosi na homogenu vremenski razloženu fluorescentnu tehnologiju; "HEK" se odnosi na bubreg humanog embriona; "HBSS" se odnosi na Hankov balansirani rastvor soli; "RT" se odnosi na sobnu temperaturu; " EC80" se odnosi na koncentraciju sredstva koja produkuje 80% maksimalne moguće efikasnosti za to sredstvo; i " IC50" se odnosi na koncentraciju sredstva koja produkuje 50% mogućeg maksimalnog inhibitornog odgovora za to sredstvo.
[0014] Farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajuća metodologija za njihovu izradu su dobro poznati u tehnici. Videti, na primer, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., i saradnici, "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research i Development, 4: 427-435 (2000); i Berge, S.M., i saradnici, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Stručnjak sa iskustvom u tehnici sinteza će znati da se jedinjenja iz pronalaska lako konvertuju u i mogu da se izdvoje kao farmaceutski prihvatljiva so, kao što je hidrohloridna so, koristeći tehnike i uslove dobro poznate stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Pored toga, stručnjak sa iskustvom u tehnici sinteza će znati da se jedinjenja lako konvertuju u i mogu da se izoluju kao odgovarajuće slobodne baze ili slobodne kiseline iz odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] Jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmceutski prihvatljive soli mogu da se izrade različitim procedurama poznatim u tehnici, od kojih su neke ilustrovana u niže datim šemama, izradama i primerima. Specifične sintetičke faze za svaku od opisanih načina mogu da se kombinuju na različite načine ili da se u konjukciji sa fazama iz različitih šema izradi jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Produkti svake faze u niže datim šemama mogu da se povrate uobičajenim postupcima kao što su ekstrakcija, evaporacija, precipitacija, hromatografija, filtracija, trituracija i kristalizacija. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će lako da nabavi reagense i početne materijale. Svi supstituenti, ukoliko nije drugačije navedeno, su kako je prethodno definisano. Razumljivo je da ove šeme, izrade i primeri nemaju za cilj da ograniče okvir pronalaska na bilo koji način.
Šema 1
Izrada 1
[0016] Metil 3-amino-2,4-dimetil-benzoat.
[0017] Šema 1, faza A. U 1,3-dimetil-2-nitro-benzen (68.5 g, 453.2 mmol) se dodaju sumporna kiselina (27.2 mL, 510 mmol), sirćetna kiselina (543.8 mL, 9.49 mol), jod (46 g, 181.3 mmol) i HIO4(91.9 g, 403.3 mmol). Reakcija se zagreva 7 dana na 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine i doda se voda (500 mL). Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa hladnom vodom. Čvrsta supstanca se suši pod sniženim pritiskom na 45°C u toku noći da se dobije 1-jod-2,4-dimetil-3-nitro-benzen kao žuta čvrsta supstanca (119 g, 95 %).<1>H NMR (300.16 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
[0018] Šema 1, faza B. U Parr autoklav zapremine 2 L sa mehaničkom mešalicom se dodaju 1-jod-2,4-dimetil-3-nitro-benzen (70 g, 252.7 mmol), Pd(OAc)2(2.8 g, 12.6 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butan (6.5 g, 15.2 mmol), acetonitril (462 mL), trietilamin (88.2 mL) i MeOH (280 mL). Parr autoklav se zapečati, prečisti i podvrgne pritisku sa CO do 551.6 kPa (80 psig). Smeša se zagreva 2 sata na 100 °C. Smeša se ohladi na temperaturu sredine i nakon toga otvori. Smeša se nakon toga koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Dodaju se EtOAc (300 mL) i voda (300 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se odbaci. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije metil 2,4-dimetil-3-nitrobenzoat kao crveno ulje koje stajanjem kristališe (52 g, 98 %).<1>H NMR (300.13 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
[0019] Šema 1, faza C. U rastvor metil 2,4-dimetil-3-nitro-benzoata (37 g, 176.9 mmol) u MeOH (370 mL) se doda 10% paladijum na ugljeniku sa 50% vlage (5.6 g). Kroz reakciju se propuštaju mehurići vodonika i ostavi se 6 dana u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira kroz diatomejsku zemlju i filtrat se upari do sušenja. Dobijeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 20% EtOAc u heksanima da se dobije metil 3-+ amino-2,4-dimetil-benzoat kao žuto ulje (20.5 g, 65%). Maseni spektar (m/z): 180.1 M+H) .
Šema 2
Izrada 2
[0020] Metil 4-amino-3,5-dimetil-benzoat.
[0021] Šema 2, faza A. U rastvor 3,5-dimetil-4-nitro-benzoeve kiseline (10.0 g, 0.0512 mol) u MeOH (150 mL) se na 0 °C doda tionil hlorid (10 ml) i reakcija se zagreje na 80 °C. Nakon 16 h, reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom (50 ml), podesi na pH 7-8 sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 120 mL). Organski slojevi se kombinuju i suše preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije metil 3,5-dimetil- 4-nitro-benzoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (10.71 g, 98.3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
[0022] Šema 2, faza B. U rastvor metil 3,5-dimetil-4-nitrobenzoata (10.0 g, 0.0478 mol) u MeOH (100 mL), se na 0 °C dodaju gvožđe u prahu (15.7 g, 0.2869 mol) i 37% HCl (1.72 g, 0.0478 mol). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati na 80 °C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz diatomejsku zemlju i ispere sa MeOH. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (7.8 g, 99%). Maseni spektar (m/z):
180.2 M+H) .
Šema 3
Izrada 3
6-Hlor-3-metil-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0023]
[0024] Šema 3, faza A. U rastvor metil 3-metilpiridin-2-karboksilata (13.0 g, 0.086 mol) u CH2Cl2(130 mL) se u porcijama na 0 °C doda meta-hlorperoksibenzoeva kiselina (89.05 g, 0.258 mol, 50 % m/m). Reaktivna smeša se meša 15 minuta na 0°C i nakon toga postepeno zagreje na temperaturu sredine. Nakon 16 sati, doda se zasićeni rastvor NaHCO3(100 mL). Smeša se meša 30 minuta i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se isperu sa 0.5M vodenim rastvorom NaOH (23 50 mL), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije metil 3-metil-1-oksido-piridin-1-ium-2-karboksilat kao beličasta čvrsta supstanca (13.0 g, 89.9%). Ostatak se koristi u sledećoj fazi
bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (m/z): 168.2 M+H) .
[0025] Šema 3, faza B. POCl3(30.0 mL) se polako na 0 °C dodaje u metil 3-metil-1-oksidopiridin-1-ium-2-karboksilat (13.0 g, 0.077 mol) u toku 30 minuta. Reaktivna smeša se meša 15 minuta na 0 °C i nakon toga postepeno zagreje na temperaturu sredine. Nakon 16 sati, reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i višak POCl3se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se nakon toga neutrališe dodavanjem leda i razblaži sa vodom i CH2Cl2(50 mL). Organski sloj se po redu ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom; suši preko natrijum sulfata; filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 5-10% EtOAc u heksanima da se dobije metil 6-hlor-3-metilpiridin-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (3.00 g, 20.9%).
Maseni spektar (m/z): 186.2 M+H) .
[0026] Šema 3, faza C.2N vodeni rastvor NaOH (5 ml) se na 0 °C doda u izmešani rastvor metil 6-hlor-3- metil-piridin-2-karboksilata (0.500 g, 2.702 mmol) u THF (10 mL). Smeša se zagreva 2 sata na 50°C. Reaktivna smeša se zakiseli sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (0.45 g, 97%). Ostatak se koristi u sledećoj fazi bez daljeg
prečišćavanja. Maseni spektar (m/z): 172.0 M+H) .
Šema 4
Izrada 4
Metil 3-[(5-bromo-2-metil-benzoil)amino]-2,4-dimetil-benzoat.
[0027]
[0028] Šema 4, faza A. U rastvor 5-bromo-2-metil-benzoeve kiseline (1.0 g, 4.7 mmol) u THF (5.0 ml), CH2Cl2(5.0 ml) i DMF (50.0 µl, 646.6 µmola) se na 0 °C u kapima doda oksalil hlorid (2.6 ml, 5.1 mmola). Reaktivna smeša se ostavi da se postepeno zagreje na temperaturu sredine. Nakon 2 sata, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2(5 ml) i smeša se ohladi na 0 °C. Doda se metil 3-amino-2,4-dimetilbenzoat (957.9 mg, 4.70 mmol), a zatim N,N-dimetilpiridin-4-amin (28.4 mg, 0.232 mmola) i piridin (1.1 ml, 14.0 mmola). Kupatilo za hlađenje se ukloni i bistar rastvor se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine. Nakon 2 sata, rastvor se koncentruje. Ostatak se razblaži sa EtOAc i ispere po redu sa 1N rastvorom HCl, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se triturira sa 30% EtOAc u heksanima i čvrste supstance se filtriraju da se dobije naslovljeno jedinjenje (680.0 mg; 38.9%). Maseni spektar (m/z): 376.0
M+H) .
Izrada 6
Metil 3-[[5-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzoat.
[0029]
[0030] Šema 4, faza B. U rastvor metil 3-[(5-bromo-2-metilbenzoil)amino]-2,4-dimetilbenzoata (0.18 g, 0.478 mmol) u 1,4-dioksanu (3.0 ml) i H2O (0.3 ml) se doda (3-(hidroksimetil)fenil)borna kiselina (87.2 mg, 0.574 mmol) a zatim K2CO3(132.2 mg, 0.956 mmol) i PdCl2(dppf)•CH2Cl2(19.5 mg, 0.024 mmol). Reaktivna smeša se prečisti sa argonom u toku 5 minuta i nakon toga zagreje na 110 °C. Nakon 2 sata, reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu koristeći 40% EtOAc u heksanu. Produkt se triturira sa TBME i filtrira da se dobije
naslovljeno jedinjenje (0.105 g, 54.4%). Maseni spektar (m/z): 404.2 M+H) .
Primer 1 (Referentni Primer)
3-[[5-[3-(Hidroksimetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzoeva kiselina.
[0031]
1
[0032] Šema 4, Faza C.1N vodeni rastvor NaOH (0.5 ml) se doda u izmešani rastvor metil 3-[[5-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzoata (0.102 g, 0.252 mmol) u THF (2.0 ml) i MeOH (1.0 ml). Nakon 12 sati zagrevanja na 50 °C, reaktivna smeša se zakiseli do pH 1-2 sa 1N vodenim rastvorom HCl. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši na 40°C u vakuumskoj pećnici 1 sat da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela
čvrsta supstanca (95.0 mg, 96.5%). Maseni spektar (m/z): 390.2 M+H) .
Šema 7
Izrada 26
Metil 3-[[6-(4-hlorfenil)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoat.
[0033] Šema 7, Faza A. U rastvor 6-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (0.8 g, 4.6 mmol) u CH2Cl2(4 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju metil 3-amino-2,4-dimetil-benzoat (0.84 g, 4.6 mmol) i TEA (945.0 mg, 9.3 mmol). Nakon 10 minuta mešanja, pomoću šprica se doda ciklični anhidrid 1-propanfosforne kiseline (50% rastvor u EtOAc, 2.97 g, 9.3 mmol). Nakon 2 sata na 35 °C, reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 10% EtOAc u heksanima, da se dobije metil 3-[(6-hlor-3-metil-piridin-2-karbonil)amino]-2,4-dimetil-benzoat kao bezbojno ulje (1.1 g, 72%). Maseni spektar (m/z):
333.3 M+H) .
[0034] Šema 7, Faza B. U rastvor metil 3-[(6-hlor-3-metil-piridin-2-karbonil)amino]-2,4dimetil-benzoata (230.0 mg, 0.692 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 ml) i H2O (1.0 ml) se doda (4-hlorfenil)borna kiselina (120.0 mg, 0.761 mmol) a nakon toga Na2CO3(220.0 mg, 2.08 mmol) i PdCl2(dppf)•CH2Cl2(60.0 mg, 0.069 mmol). Reaktivna smeša se 5 minuta prečišćava sa argonom i nakon toga zagreje na 100 °C. Nakon 14 sati, reakcija se ohladi na RT, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu koristeći 50% EtOAc u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.17 g, 60.7%).
[0035] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju prethodno opisanim postupcima u izradi 26, koristeći odgovarajući karboksilni estar i bornu kiselinu:
Primer 17 (Referentni Primer)
3-[[6-(3-Hlorfenil)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeva kiselina.
[0036]
[0037] Šema 7, Faza C.2N vodeni rastvor NaOH (2.0 ml) se na 0 °C doda u izmešani rastvor metil 3-[[6-(1,3- benzodioksol-5-il)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoata (0.17 g, 0.416 mmol) u THF (8.0 ml) i MeOH (2.0 ml). Nakon 2 sata zagrevanja na 60°C, reaktivna smeša se zakiseli do pH 1-2 sa 1N vodenim rastvorom HCl i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.104 g,
64%). Maseni spektar (m/z): 395.2 M+H) .
[0038] Naredno jedinjenje se u osnovi izrađuje po prethodno opisanom postupku u Primeru 17 koristeći odgovarajući karboksilni estar:
Primer 22
3-[[6-[3-(Hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeva kiselina.
[0039]
[0040] Šema 7, Faza C.2N vodeni rastvor NaOH (2 ml) se na 0°C doda u izmešani rastvor metil 3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoata (0.13 g, 0.32 mmol) u THF (10 mL). Nakon 2 sata zagrevanja na 50 °C, reaktivna smeša se zakiseli do pH 1-2 sa 1N vodenim rastvorom HCl i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC koristeći 10-90% gradijent 5mM NH4OAC u vodi/ CH3CN da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.122 g, 97%). Maseni spektar (m/z): 391.12
M+H) .
1
Šema 8
Alternativna sinteza 3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeve kiseline (Primer 22).
[0041] Šema 8, Faza A. Koncentrovana sumporna kiselina (1.216 L, 21.9 mol) se 45 minuta dodaje u rastvor 3-metilpiridin-2-karboksilne kiseline (1000 g, 7.3 mol) u etanolu (10 L). Reakcija se zagreva 19 sati pod refluksom, ohladi i tretira sa čvrstim natrijum bikarbonatom (~4 kg) da se postigne pH~8. Smeša se razblaži sa EtOAc (10 L) i filtrira kroz celulozni filter. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije etil 3-metilpiridin-2-karboksilat (939 g, 78%). MS (m/z) 166 [M+H]<+>.
[0042] Šema 8, Faza B.30% Vodonik peroksid (1.52 L, 13.7 mol) se doda u rastvor etil 3-metilpiridin-2-karboksilata (452 g, 2.74 mol) u HOAc (4.5 L). Smeša se zagreva 4.5 sata na 60 °C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu u toku noći. Reakcija se sipa u natrijum sulfit/ledena voda (10 L) i ekstrahuje sa metilen hloridom (2 x 4 L). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije etil 3-metil-1-oksido-piridin-1-ium-2-karboksilat kao bledo žuto ulje (502 g, kvantitativno). MS (m/z) 182 [M+H]<+>.
[0043] Šema 8, Faza C. Fosfor oksihlorid (1.16 L, 12.4 mol) se u kapima, na 0 °C, dodaje u toku ~1 sat u rastvor DMF (2.45 L, 24.8 mol) i metilen hlorida (4.5 L) Reakcija se meša 30 minuta na 0 °C, nakon toga se doda etil 3-metil-1-oksido-piridin-1-ium-2-karboksilat (450 g, 2.48 mol). Reakcija se ostavi u toku noći da se polako zagreje na sobnu temperaturu i reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (10 L). pH se podesi sa 10% rastvorom natrijum karbonata na pH~8 i smeša se meša 1 sat. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj is ekstrahuje sa metilen hloridom (2 x 2 L). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije etil 6-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilat kao bež polu čvrsta supstanca (425 g, 86%). MS (m/z) 200 [M+H]<+>.
[0044] Šema 8, Faza D. Etil 6-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilat (750 g, 4.05 mol) se u porcijama u toku ~20 minuta dodaje u rastvor KOH (272 g, 4.84 mol) u izopropanolu (14 L). Smeša se meša 2 sata, filtrira i ispere po redu sa izopropanolom (500 mL) i heptanima (2 L). Čvrste supstance se suše 48 sati pod vakuumom na 50 °C da se dobije kalijum 6-hlor-3-metilpiridin-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (767 g, 97%). MS (m/z) 210 [M+H]<+>.
[0045] Šema 8, Faza E. Čvrsti BOP-Cl (662.9 g, 2.604 mol) se doda u smešu kalijum 6-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilata (300 g, 1.431 mol) u DMF (4.75 L). Nakon blage egzostermne reakcije od ~5°C, smeša se meša 1 sat. U reakciju se po redu dodaju metil 3-amino-2,4-dimetil-benzoat hidrohlorid (277.7 g, 1.288 mol) i diizopropiletilamin (950 mL, 5.438 mol). Smeša se meša u toku noći i sipa u vodu (10 L) i led (4 Kg). Nakon 1 sat mešanja, smeša se filtrira i čvrsta supstanca ispere sa vodom i suši 12 sati pod vakuumom na 50 °C. Čvrste supstance se 1 sat suspenduju u heptanu (12 L), filtriraju i suše pod vakuumom na 50 °C da se dobije metil 3-[(6- hlor-3-metil-piridin-2-karbonil)amino]-2,4-dimetil-benzoat (430 g, 90%). MS (m/z) 333 [M+H]<+>.
[0046] Šema 8, Faza F.2 M rastvor Na2CO3(1.13 L, 2.253 mol) se doda u rastvor metil 3-[(6-hlor-3-metil- piridin-2-karbonil)amino]-2,4-dimetil-benzoata (250 g, 0.751 mol) i 3-(hidroksimetil)fenil borne kiseline (137 g, 0.902 mol) u dioksanu (2.5 L). Smeša se zagreje na 40 °C i degasira 1 sat u struji azota. Doda se paladijum bistrifenilfosfin dihlorid (26.4 g, 0.0376 mol) i reakcija se degasira u struji azota još 20 minuta. Reakcija se zagreva pod refluksom 1.5 sat, ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz diatomejsku zemlju i koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni organski rastvarač. Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 2 L). Kombinovani organski slojevi se ekstrahuju sa zasićenim slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ovaj ostatak se rastvori u toluenu (1.5L) i prenese na silika gel (2 kg). Kolona se eluira sa gradijentom 0 do 50% EtOAc u heptanu. Frakcije produkta se koncentruju do bež čvrste supstance (~300 g). Čvrsta supstanca se rastvori u 2-metiltetrahidrofuranu (2.5 L), tretira sa merkaptopropil silika gelom, zagreje na 50 °C uz 2 sata mešanja i ohladi u toku noći na sobnu temperaturu. Smeša se filtrira i silika gel se ispere sa EtOAc (3 L). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije bela
1
čvrsta supstanca (297 g) koja se razblaži sa izopropanolom (1.5 L) i zagreva pod refluksom sve dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor se ohladi u toku noći i precipitat se izdvoji filtriranjem i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije metil 3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]- 3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoat (256 g, 84%). MS (m/z) 405[M+H]<+>.
[0047] Šema 8, Faza G. Kalijum hidroksid (86 g, 1.537 mol, 3 equiv) se doda u rastvor metil 3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoata (207 g, 0.512 mol) u MeOH (2 L). Reakcija se zagreva 16 sati pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između vode (2 L) i TBME. Vodeni sloj se podesi na pH~2 sa 10% HCl i precipitat se filtrira, ispere sa vodom (1 L) i heptanom (1 L) i suši pod vakuumom na 50 °C (197 g, 98%). Čvrste supstance se kombinuju sa materijalom iz druge serije (226 g total) i refluksuju 2 sata u etanolu (2 L) Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, čvrste supstance se filtriraju i suše 16 sati pod vakuumom na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (211 g). MS (m/z) 391[M+H]<+>.
Šema 15
Izrada 51
Etil 4-[(2-hlorhinolin-4-karbonil)amino]-3,5-dimetil-benzoat.
[0048]
1
[0049] Šema 15, Faza A. U rastvor 2-hlorhinolin-4-karboksilne kiseline (1.07 g, 5.17 mmol) u CH2Cl2(15 ml) se na 0°C dodaju etil 4-amino-3,5-dimetil-benzoat (1.00 g, 5.17 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (2.26 ml, 12.94 mmol). Nakon 10 minuta mešanja reaktivne smeše, pomoću šprica se doda ciklični anhidrid 1-propanfosforne kiseline (50% rastvor u etil acetatu, 3.70 ml, 6.21 mmol). Reaktivna smeša se meša 24 sata na temperaturi sredine, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se triturira sa MeOH i filtrira. Filtrat se prečisti reverzno faznom hromatografijom pri visokom pH (0-100% 10mM amonijum bikarbonata u vodi sa 5% MeOH/CH3CN) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao
bela čvrsta supstanca (0.49 g, 25 %). Maseni spektar (m/z): 383.1 M+H) .
[0050] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po prethodno opisanom postupku u izradi 51, koristeći odgovarajuću karboksilnu kiselinu i amin:
Izrada 54
Etil 4-[[2-[3-(hidroksimetil)fenil]hinolin-4-karbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoat.
1
[0052] Šema 15, Faza B. U rastvor etil 4-[(2-hlorhinolin-4-karbonil)amino]-3,5-dimetilbenzoata (0.49 g, 1.27 mmol) u 1,4-dioksanu (17.0 ml) i H2O (2.5 ml) se doda (3-(hidroksimetil)fenil)borna kiselina (231.9 mg, 1.53 mmol) a zatim K2CO3(439.2 mg, 3.18 mmol) i PdCl2(dppf)•CH2Cl2(103.9 mg, 0.0127 mmol). Reaktivna smeša se u toku 5 minuta prečisti sa argonom i nakon toga zagreje na 110°C. Nakon 3 sata, smeša se ohladi, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu koristeći 40% etil acetat u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.42 g, 72.3%).
Maseni spektar (m/z): 455.2 M+H) .
[0053] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po prethodno opisanom postupku u izradi 54, koristeći odgovarajući karboksilni estar i bornu kiselinu:
1
Primer 37 (Referentni Primer)
4-[[2-[3-(Hidroksimetil)fenil]hinolin-4-karbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoeva kiselina.
[0054]
[0055] Šema 15, Faza C.1N vodeni rastvor NaOH (1.9 ml) se doda u izmešani rastvor etil 4-[[2-[3-(hidroksimetil)fenil]hinolin-4-karbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoata (0.42 g, 0.920 mmol) u THF (10.0 ml) i MeOH (3.0 ml). Nakon 12 sati zagrevanja na 40 °C, reaktivna smeša se zakiseli do pH 1-2 sa 1N vodenim rastvorom HCl. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši 1 sat na 40°C u vakuumskoj pećnici da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (333.0 mg, 84.9%). Maseni spektar (m/z): 427.2 M+H) .
[0056] Naredno jedinjenje se u osnovi izrađuje po prethodno opisanom postupku u primeru
1
37, koristeći odgovarajući karboksilni estar:
In Vitro vezivanje za humane EP1, EP2, EP3 i EP4
[0057] hEP1 i hEP4 membrane se izrađuju od ćelija rekmbinantnog HEK293 u kojima se stabilno ekspresuju humani EP1 (Genbank pristupni broj AY275470) ili EP4 (Genbank pristupni broj AY429109) receptori. hEP2 i hEP3 membrane se izrađuju od HEK293 ćelija prolazno transfektovanih sa plazmidima EP2 (Genbank pristupni broj AY275471) ili EP3 (izoform VI: Genbank pristupni broj AY429108) receptora. Zamrznuti trombociti ćelija se homogenizuju u puferu za homogenizaciju upotrebom Teflon/staklenog homogenizatora. Protein membrane se ravnomerno podeli i brzo zamrzne na suvom ledu pre čuvanja na -80°C. Pufer za homogenizaciju sadrži 10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 250 mM saharoze, 1 mM EDTA, 0.3 mM indometacina i plus Complete™, sa EDTA, nabavljen od Roche Molecular Biochemicals (Catalog Number 1697498).
[0058] Kd vrednosti za vezivanje [<3>H]-PGE2za svaki receptor se određuju studijama zasićenosti vezivanja ili homolognom kompeticijom. Jedinjenja se testiraju u formatu 96 udubljenja koristeći serije trostrukog razblaženja da se dobije kriva od 10 tačaka. Razblaženo jedinjenje se inkubira sa 20 µg/udubljenje EP1, 10 µg/udubljenje EP2, 1 ug/udubljenje EP3 ili 10 do 20 µg/udubljenje EP4 membrane u toku 90 minuta na 25°C u prisustvu 0.3 do 0.5 nM [<3>H]-PGE2(PerkinElmer, 118 do 180 Ci/mmol). Reakcija vezivanja se izvodi u 200 µL MES pufera (10 mM MES pH 6.0 sa KOH, 10 mM MgCl2i 1 mM EDTA) koristeći polistirenske ploče sa 96 dubokih udubljenja zapremine 0.5 mL. Ne-specifično vezivanje se izračunava poređenjem vezivanja u prisustvu i bez prisustva 2 µM PGE2. Membrane se sakupe filtriranjem (TomTek sakupljač), isperu 4 puta sa hladnim puferom (10 mM MES pH 6.0 sa KOH, 10 mM MgCl2), suše u pećnici na 60°C a radioaktivnost se kvantifikuje kao broj po
2
minutu (CPM) upotrebom TopCount detektora. Procenat specifičnog vezivanja se izračunava kao procenat vezivanja bez prisustva bilo kakvog inhibitora, korigovano za vezivanje u prisustvu 2 uM PGE2. Rezultati se analiziraju koristeći nelinearnu logaritamsku jednačinu sa 4 parametra (ABase Equation 205) kako je pokazano: y = (A+((B-A)/(1+((C/x^D)) gde je y = % specifične inhibicije, A = dno krive; B = vrh krive; C = relativna IC50= koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije bazirane na opsegu rezultata od vrha do dna; D = pik, Slope = pad krive. Kikonverzija od IC50vrednosti (Ki= IC50/(1+ [L]/Kd) gde je [L] koncentracija liganda). Rezultati se izražavaju kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija se izračunava delta postupkom, to jest SDlogKix geometrijska sredina x ln(10).
[0059] Jedinjenja iz ovde datih primera 1-43 su testirana u osnovi kako je prethodno opisano i ispoljavaju Ki vrednost za hEP4 manju od 1 µM.
Tabela 1: In vitro vezivanje Primera 1 za humani EP1, EP2, EP3 i EP4
[0060] Rezultati u Tabeli 1 pokazuju da se jedinjenja iz Primera 1 i Primera 22 vezuju za hEP4 mnogo jače nego za hEP1, hEP2 i hEP3 što pokazuje selektivnost za hEP4 receptor.
In Vitro aktivnost funkcionalnog antagonista na humani EP4
[0061] Ispitivanja su izvedena u rekombinantnim HEK293 ćelijama u kojima se stabilno ekspresuje humani EP4 receptor. Ćelijske linije se održavaju uzgajanjem u DMEM sa visokim sadržajem glukoze i piridoksin hidrohlorida (Invitrogen) obogaćenog sa 10% seruma fetusa govečeta (FBS), 1 mM natrijum piruvijata, 10mM HEPES, 500 µg/ml geneticina i 2 mM L-glutamina. Slivovi kultura se uzgajaju na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2. Ćelije se sakupe pomoću 2.5% Trypsin-EDTA, suspenduju u medijumu za zamrzavanje (FBS sa 6% DMSO) u količini od 10<7>ćelija/mL, ravnomerno podele i čuvaju u tečnom azotu. Neposredno pre ispitivanja, ćelije se odmrznu u DMEM, centrifugiraju i resuspenduju u cAMP puferu.
[0062] Inhibicija PGE2-stimulisane cAMP produkcije sa EP4 antagonistima se meri pomoću HTRF; (Cisbio katalog # 62AM4PEB). Podjednaki ekvivalenti od 4000 ćelija se inkubiraju sa 50µL cAMP pufera za analizu koji sadrži EC80PGE2(0.188 nM PGE2od Sigma, katalog # P5640-10mg) i antagonistima na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta. cAMP pufer za analizu sadrži 500 mL HBSS (Hank-ov uravnoteženi rastvor soli), 0.1 % BSA, 20 mM HEPES i 200 µM IBMX (Sigma 15879). CJ-042794 (4-{(1S)-1-[({5-hlor-2-[(4-fluorofenil)oksi]fenil} karbonil)amino]etil}benzoeva kiselina) služi kao pozitivna kontrola (videti Murase, A. i saradnici, Life Sciences, 82:226-232 (2008)). Za merenje vrednosti cAMP, cAMP-d2 konjugat i anti cAMP-kriptat konjugat u puferu za liziranje se inkubiraju sa tretiranim ćelijama 1 sat na sobnoj temperaturi. HTRF signal se detektuje pomoću EnVision® čitača ploča (Perkin-Elmer) za izračunavanje odnosa fluorescencije na 665 nm do 620 nm. Dobijeni rezultati se konvertuju u količinu cAMP (pmol/udubljenje) pomoću cAMP standardne krive izrađene za svaki eksperiment. Rezultati se analiziraju pomoću nelinearne logaritamske jednačine sa 4 parametra (ABase Equation 205) kako je pokazano: y = (A+((B-A)/(1+((C/x^D)))) gde je y = % specifične inhibicije, A = dno krive, B = vrh krive, C = relativna IC50= koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije na osnovu opsega rezultata od vrha do dna, D = pik, Slope = pad krive. Rezultati se izražavaju kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija se izračunava delta postupkom, to jest SDlogIC50x geometrijska sredina x ln(10).
[0063] Po procedurama koje su u osnovi kako je prethodno opisano, jedinjenje iz Primera 1 ima IC50od 2.31+2.02 nM (n=2) što pokazuje da je jedinjenje iz Primera 1 antagonist humanog EP4 in vitro.
In Vitro aktivnost funkcionalnog antagonista na EP4 pacova
[0064] EP4 cDNK pacova (Genebank Accession# NM_03276) je kloniran u pcDNA 3.1 vektor i nakon toga transfektovan u HEK293 ćeije zbog ekspresije receptora. Stabilan klon EP4 pacova je izmeren a nakon toga zamrznut kao rezerva ćelija za buduću proveru jedinjenja. Za test jedinjenja antagonista EP4 u rEP4 ćelijama, zamrznute ćelije se odmrznu a nakon toga resuspenduju u cAMP puferu za analizu. cAMP pufer je izrađen od HBSS bez fenol crvenog (Hyclone, SH30268) obogaćen sa 20 mM HEPES (Hyclone, SH30237), 0.1% BSA (Gibco, 15260) i 125 µM IBMX (Sigma, 15879). Ćelije se unesu u polovinu polistirenskih crnih ploča ravnog dna sa 96 udubljenja (Costar 3694). Jedinjenja se serijski razblaže sa DMSO da se dobiju krive odgovora na koncentraciju od 10 tačaka. Nakon toga se razblažena jedinjenja dodaju u cAMP pufer za analizu koji sadrži PGE2(Cayman 14010, u koncentraciji za koju je prethodno određeno da produkuje EC80) u odnosu DMSO/pufer od 1/100. Ćelije se tretiraju sa jedinjenjima u prisustvu PGE2(EC80koncentracija) 30 minuta na sobnoj temperaturi. Vrednosti cAMP generisane iz ćelija se kvantifikuju pomoću cAMP HTRF kita za analizu (Cisbio 62AM4PEC). Ploče se očitvaju na EnVision čitaču ploča koristeći optimizirani HTRF protokol (PerkinElmer). IC50se izračunavaju pomoću Graphpad Prism (v.4) nelinearne regresivne, sigmoidalne krive dobijene kao odgovor na dozu.
[0065] Po procedurama koje su u osnovi kako je prethodno opisano, jedinjenje iz Primera 1 ima IC501.51 nM mereno za EP4 pacova. Ovo pokazuje da je jedinjenje iz Primera 1 antagonist EP4 pacova in vitro.
In Vitro aktivnost antagonista u ukupnoj krvi ljudi
[0066] Veruje se da su inhibitorni efekti PGE2na LPS-indukovanu produkciju TNFα iz makrofaga/monocita posredovani EP4 receptorima (videti Murase, A. i saradnici, Life Sciences, 82:226-232 (2008)). Sposobnost jedinjenja iz Primera 1 da vrati inhibitorni efekat PGE2na LPS-indukovanu produkciju TNFα u ukupnoj krvi ljudi je indikacija funkcionalne aktivnosti.
[0067] Krv se uzme od normalnih dobrovoljnih davalaca u vakutajner epruvete sa natrijum heparinom. Davaoci nisu uzimali NSAIDe ili celekoksib prethodnih 48 sati ili glukokortikosteroide dve nedelje pre davanja krvi. Sve epruvete/davalac se prenesu u Falcon konične centrifugalne kivete zapremine 50 mL i 98 µL/udubljenje se prenese u ploče za kulturu tkiva sa 96 udubljenja (Falcon 3072). Jedinjenja se razblaže u DMSO do 100 X finalno i 1 µL/udubljenje se u triplikatu doda u krv da se dobiju krive odgovora na koncentraciju od 7 tačaka. Krv se prethodno 30 minuta tretira sa jedinjenjima na 37 °C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2, a nakon toga se doda 1 µL/udubljenje rastvora 1 mg/mLlipopolisaharida (LPS) (Sigma 0111:B4) u 0.2 mg/mL albumina seruma govečeta (BSA)/PBS /- 1 mM PGE2(Cayman 14010) da se dobije finalna koncentracija LPS od 10 µg/mL /- 10 nM PGE2. Ploče se inkubiraju 20-24 sata na 37 °C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Ploče se 10 minuta centrifugiraju pri 1800 x g na 22°C, u Eppendorf 5810R centrifugi. Plazma se ukloni od sloja ćelija i prenese u polipropilenske ploče sa V-dnom. Vrednosti
2
TNFα u 2 µL plazme se kvantifikuju komercijalno raspoloživim testom za imunoispitivanje enzima (R&D Systems DY210), korišćenjem Immulon 4 HBX ploča (Thermo 3855) i 3,3’,5,5’ tetrametilbifenil-4,4’-diamin substrata (KPL 50-76-03). Ploče se očitavaju pri A450-A650 na čitaču ploča (Molecular Devices Versamax) korišćenjem SOFTmaxPRO (v.4.3.1) softvera. IC50se izračunavaju pomoću Graphpad Prism (v.4) nelinearne regresivne, sigmoidalne krive dobijene kao odgovor na dozu. Rezultati su izraženi kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija se izračunava delta postupkom, to jest SDlogIC50x geometrijska sredina x ln(10).
[0068] Po procedurama koje su u osnovi kako je prethodno opisano, jedinjenje iz Primera 1 ima IC50od 0.0595±0.0378 µM (n=3). Ovo pokazuje da je jedinjenje iz Primera 1 EP4 antagonist u ispitivanju indukcije TNFα u krvi ljudi.
Claims (9)
1. Jedinjenje izabrano od:
3-[[6-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeve kiseline;
3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]- 2,4-dimetil- benzoeve kiseline; i
3-[[3-(3-hlorfenil)naftalen-1-karbonil]amino]-2,4-dimetil- benzoeve kiseline;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-[[6-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-metil-piridin-2-karbonil]amino]-2,4- dimetil-benzoeva kiselina;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-[[6-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-metil-piridin-2-karbonil] amino]-2,4-dimetil-benzoeva kiselina; ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-[[3-(3-hlorfenil)naftalen-1-karbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoeva kiselina;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 4, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 4, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu osteoartritisa.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 4, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa.
2
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 4, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom.
9. Farmceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili njegovu farmceutski prihvatljivu so u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 4 sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipjenata.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361916824P | 2013-12-17 | 2013-12-17 | |
| PCT/US2014/069783 WO2015094912A1 (en) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Dimethylbenzoic acid compounds |
| EP14827908.6A EP3083554B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Dimethylbenzoic acid compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS58594B1 true RS58594B1 (sr) | 2019-05-31 |
Family
ID=52355186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190469A RS58594B1 (sr) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10005721B2 (sr) |
| EP (1) | EP3083554B1 (sr) |
| JP (1) | JP6200596B2 (sr) |
| KR (1) | KR101937186B1 (sr) |
| CN (1) | CN105793236B (sr) |
| AU (1) | AU2014366371B2 (sr) |
| CA (1) | CA2929562A1 (sr) |
| CY (1) | CY1121677T1 (sr) |
| DK (1) | DK3083554T3 (sr) |
| EA (1) | EA028675B1 (sr) |
| ES (1) | ES2727329T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20190793T1 (sr) |
| HU (1) | HUE043614T2 (sr) |
| LT (1) | LT3083554T (sr) |
| ME (1) | ME03398B (sr) |
| MX (1) | MX368178B (sr) |
| PL (1) | PL3083554T3 (sr) |
| PT (1) | PT3083554T (sr) |
| RS (1) | RS58594B1 (sr) |
| SA (1) | SA516371324B1 (sr) |
| SI (1) | SI3083554T1 (sr) |
| TR (1) | TR201904327T4 (sr) |
| WO (1) | WO2015094912A1 (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107074773A (zh) | 2014-09-09 | 2017-08-18 | 拜耳制药股份公司 | 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 |
| US10745382B2 (en) * | 2015-10-15 | 2020-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| CR20180323A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
| WO2017153235A1 (de) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
| TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
| JP7107963B2 (ja) | 2017-04-10 | 2022-07-27 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換されたｎ－アリールエチル－２－アリールキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用 |
| SI3625224T1 (sl) | 2017-05-18 | 2021-11-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-substituirani indolni derivati |
| WO2018210988A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators |
| MA49126B1 (fr) | 2017-05-18 | 2021-10-29 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Dérivés de phényle utilisés en tant que modulateurs des récepteurs des pge2 |
| WO2018210992A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
| JP7093791B2 (ja) | 2017-05-18 | 2022-06-30 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 |
| US12240812B2 (en) | 2019-01-22 | 2025-03-04 | Keythera (Suzhou) Pharmaceuticals Co. Ltd. | Compound for inhibiting PGE2/EP4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof |
| TW202228674A (zh) | 2020-11-13 | 2022-08-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 藉由併用ｅｐ４拮抗藥與免疫檢查點抑制物質而進行之癌症治療 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1270615B (it) | 1994-07-14 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Farma | Uso di derivati di chinolina |
| TW502026B (en) * | 1995-06-20 | 2002-09-11 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates |
| DE60022328T2 (de) * | 1999-03-17 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Amid-derivate |
| ES2441206T3 (es) * | 2003-09-03 | 2014-02-03 | Raqualia Pharma Inc. | Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2 |
| JP4630871B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-02-09 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛を治療するのに有用な治療薬 |
| GB0324269D0 (en) * | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| EP1723132A1 (en) | 2004-02-12 | 2006-11-22 | Asterand Uk Limited | Ep2 receptor agonists |
| ATE435198T1 (de) * | 2004-05-04 | 2009-07-15 | Raqualia Pharma Inc | Orthosubstituierte aryl- oder heteroarylamidverbindungen |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| JP5183628B2 (ja) * | 2006-06-12 | 2013-04-17 | メルク カナダ インコーポレイテッド | Ｅｐ４受容体リガンドとしてのインドリンアミド誘導体 |
| EP2460787A1 (en) * | 2007-07-03 | 2012-06-06 | Astellas Pharma Inc. | Amide compounds and their use as PGE2 antagonists. |
| WO2010043592A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Revotar Biopharmaceuticals Ag | Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity |
| NZ594195A (en) * | 2009-01-30 | 2013-04-26 | Toyama Chemical Co Ltd | N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof |
| CN102378753B (zh) * | 2009-03-31 | 2016-03-02 | 肾脏科学股份有限公司 | 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂 |
| WO2012004293A2 (de) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Bayer Cropscience Ag | Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen |
| US20140057953A1 (en) | 2011-03-03 | 2014-02-27 | Rolf Hartmann | Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors |
| SG11201400058PA (en) * | 2011-08-31 | 2014-03-28 | Amakem Nv | Novel rock kinase inhibitors |
| EP2755944B1 (en) * | 2011-09-16 | 2017-06-14 | Sanofi | Biarylderivatives,their preparation and their therapeutic application |
| TWI572597B (zh) * | 2012-06-29 | 2017-03-01 | 美國禮來大藥廠 | 二甲基－苯甲酸化合物 |
| EP2765128A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-13 | Almirall, S.A. | Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors |
-
2014
- 2014-12-11 MX MX2016007861A patent/MX368178B/es active IP Right Grant
- 2014-12-11 TR TR2019/04327T patent/TR201904327T4/tr unknown
- 2014-12-11 LT LTEP14827908.6T patent/LT3083554T/lt unknown
- 2014-12-11 AU AU2014366371A patent/AU2014366371B2/en not_active Ceased
- 2014-12-11 KR KR1020167015772A patent/KR101937186B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 US US15/030,891 patent/US10005721B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 PL PL14827908T patent/PL3083554T3/pl unknown
- 2014-12-11 SI SI201431139T patent/SI3083554T1/sl unknown
- 2014-12-11 ES ES14827908T patent/ES2727329T3/es active Active
- 2014-12-11 RS RS20190469A patent/RS58594B1/sr unknown
- 2014-12-11 PT PT14827908T patent/PT3083554T/pt unknown
- 2014-12-11 EA EA201690911A patent/EA028675B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-11 HU HUE14827908A patent/HUE043614T2/hu unknown
- 2014-12-11 ME MEP-2019-106A patent/ME03398B/me unknown
- 2014-12-11 CN CN201480066576.6A patent/CN105793236B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 JP JP2016538636A patent/JP6200596B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 DK DK14827908.6T patent/DK3083554T3/da active
- 2014-12-11 HR HRP20190793TT patent/HRP20190793T1/hr unknown
- 2014-12-11 CA CA2929562A patent/CA2929562A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-11 EP EP14827908.6A patent/EP3083554B1/en active Active
- 2014-12-11 WO PCT/US2014/069783 patent/WO2015094912A1/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-06-14 SA SA516371324A patent/SA516371324B1/ar unknown
-
2019
- 2019-05-08 CY CY20191100495T patent/CY1121677T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE043614T2 (hu) | 2019-08-28 |
| CY1121677T1 (el) | 2020-07-31 |
| LT3083554T (lt) | 2019-05-10 |
| EA028675B1 (ru) | 2017-12-29 |
| SI3083554T1 (sl) | 2019-04-30 |
| CN105793236B (zh) | 2017-10-10 |
| ES2727329T3 (es) | 2019-10-15 |
| HRP20190793T1 (hr) | 2019-06-28 |
| WO2015094912A1 (en) | 2015-06-25 |
| DK3083554T3 (da) | 2019-05-13 |
| US10005721B2 (en) | 2018-06-26 |
| AU2014366371A1 (en) | 2016-05-19 |
| JP6200596B2 (ja) | 2017-09-20 |
| EP3083554B1 (en) | 2019-03-13 |
| TR201904327T4 (tr) | 2019-04-22 |
| PT3083554T (pt) | 2019-06-11 |
| KR101937186B1 (ko) | 2019-01-10 |
| EA201690911A1 (ru) | 2016-09-30 |
| MX368178B (es) | 2019-09-23 |
| US20160251306A1 (en) | 2016-09-01 |
| ME03398B (me) | 2020-01-20 |
| CN105793236A (zh) | 2016-07-20 |
| SA516371324B1 (ar) | 2018-03-22 |
| KR20160086905A (ko) | 2016-07-20 |
| CA2929562A1 (en) | 2015-06-25 |
| PL3083554T3 (pl) | 2019-08-30 |
| AU2014366371B2 (en) | 2017-02-16 |
| MX2016007861A (es) | 2017-01-11 |
| JP2017500309A (ja) | 2017-01-05 |
| EP3083554A1 (en) | 2016-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS58594B1 (sr) | Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline | |
| EP2867218B1 (en) | Dimethyl-benzoic acid compounds useful for the treatment of inflammatory conditions | |
| JP6212644B2 (ja) | フェノキシエチル環状アミン誘導体およびｅｐ４受容体モジュレーターとしてのその活性 | |
| CN104411684B (zh) | 苯氧基乙基哌啶化合物 | |
| US9000043B2 (en) | Phenoxyethoxy compounds | |
| EP2997015B1 (en) | Phenoxyethyl dihydro-1h-isoquinoline compounds | |
| AU2014265762B2 (en) | Phenoxyethyl dihydro-1H-isoquinoline compounds | |
| HK1203936B (en) | Dimethyl-benzoic acid compounds useful for the treatment of inflammatory conditions | |
| HK1203937B (en) | Phenoxyethyl piperidine compounds |