[go: up one dir, main page]

RS57375B1 - Heterociklični amini i njihove upotrebe - Google Patents

Heterociklični amini i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS57375B1
RS57375B1 RS20180735A RSP20180735A RS57375B1 RS 57375 B1 RS57375 B1 RS 57375B1 RS 20180735 A RS20180735 A RS 20180735A RS P20180735 A RSP20180735 A RS P20180735A RS 57375 B1 RS57375 B1 RS 57375B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
group
compound according
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
RS20180735A
Other languages
English (en)
Inventor
Koc-Kan Ho
David Diller
Jeffrey J Letourneau
Brian F Mcguinness
Andrew G Cole
David Rosen
Oveneren Cornelis A Van
Jason C Pickens
Lin Zhi
Yixing Shen
Bijan Pedram
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of RS57375B1 publication Critical patent/RS57375B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D269/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00
    • C07D269/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00 having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Otkrivena su jedinjenja i postupci iz oblasti hemije i medicine. Neki od otkrivenih primera izvođenja obuhvataju jedinjenja, kompozicije i postupke za upotrebu heterocikličnih amina. Neki od otkrivenih primera izvođenja obuhvataju heterociklične amin korisne za lečenje inflamatornih poremećaja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Regrutovanje imunih ćelija do mesta povrede obuhvata usaglašene interakcije velikog broja rastvorljivih medijatora. Nekoliko citokina izgleda da imaju uloge u ovim postupcima, na primer, IL-1 i TNF. Oba citokina su poreklom od mononuklearnih ćelija i makrofaga zajedno sa drugim ćelijskim tipovima. Fiziološki, oni proizvode mnoge od istih proinflamatornih odgovora, uključujući groznicu, spavanje, anoreksiju, mobilizaciju i aktivaciju polimorfonuklearnih leukocita, indukciju enzima ciklooksigenaze i lipksigenaze, povećanje u ekspresiji adhezionog molekula, aktivaciju B-ćelija, T-ćelija i ćelija prirodnih ubica i stimulaciju proizvodnje drugih citokina. Ostale aktivnosti obuhvataju doprinos degeneraciji tkiva zabeleženoj kod hroničnih inflamatornih stanja, kao što je stimulacija proliferacije fibroblasta, indukcija kolagenaze, itd. Oni su takođe uključeni u proces reasorpcije kostiju i regulaciju adipoznog tkiva. Na taj način, ovi citokini imaju ključne uloge u velikom broju patoloških stanja, uključujući reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva, multiplu sklerozu, dijabetes, gojaznost, kancer i sepsu.
[0003] Uloga IL-1 u inflamaciji je pokazana preko sposobnosti visoko specifičnog proteina antagonista IL-1 receptora (IL-1 Ra, ili IRAP) da bi se olakšala inflamatorna stanja. Tretman ćelija sa IL-1 indukuje formiranje kompleksa koji se sastoji od dva IL-1 receptorna lanca, IL-IRI i IL-1 RAcP, i rezultujući heterodimer regrutuje adapter molekul označen kao MyD88. MyD88 se vezuje za protein označen kao IRAK (kinaza povezana sa receptorom za interleukin-1). IRAK je kasnije fosforilisana i oslobođena iz receptornog kompleksa da interagije sa faktorom povezanim sa receptorom faktora nekroze tumora, TRAF6, koji prenosi signal nishodno od efektornih molekula. TRAF6 može da pokrene kaskadu NIK/IKK kinaze da bi se aktivirao transkripcioni faktor NF-κB. NF-κB reguliše broj gena koji, zatim, regulišu imune i inflamatorne odgovore.
[0004] Identifikovana su četiri IRAKs: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M specifičan za monomijeloinsku ćeliju, takođe poznat kao IRAK-3 i IRAK-4. Pokazano je da IRAK proteini imaju ulogu u prenošenju signala osim onih koji potiču od IL-I receptora, uključujući signale pokrenute aktivacijom IL-18 receptora i LPS receptora. Pokazano je da je prekomerna ekspresija IRAK-2 i IRAK-M sposobna da rekonstituiše odgovor na IL-1 i LPS u IRAK deficijentnoj ćelijskoj liniji. WO2008/030579 i WO2008/030584 označavaju kondenzovane heterocikluse za lečenje bolesti posredovanih preko IRAK.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Otkrivena su jedinjenja, kompozicije i postupci za upotrebu heterocikličnih amina. Neki od otkrivenih primera izvođenja obuhvataju heterociklične amin korisne za lečenje inflamatornih poremećaja.
[0006] Jedan primer izvođenja obuhvata jedinjenje predstavljeno formulom (I-A):
ili njegova so,
gde
--- je jednoguba ili dvoguba veza;
W je izabran od S i O;
Y je N ili CR9;
Z je C;
X je N ili CR5’ , gde je R5’ izabran od vodonika, halogena, OR6, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila;
R1 je izabran od halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 i SO2NR7R8;
R2 i R3 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, OR6, NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila i izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila;
R4 je izabran od vodonika, halogena, NR7R8, CH2OR6, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, izborno supstituisanog karbociklusa, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, CO2R6, SO3R6, SO 6
2R i SO2NR7R8;
R5 je izabran od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila;
ili R4 i R5 su vezani tako da formiraju izborno supstituisani nearomatičan prsten;
svaki R6 je nezavisno izabran od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila i izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, svaki izborno fuzionisan sa supstituisanim arilom ili supstituisanim heteroarilom, vodonika, izborno supstituisanog C1-C10alkila, izborno supstituisanog C1-C10haloalkila i izborno supstituisanog C1-C10heteroalkila; svaki R7 i R8 je nezavisno izabran od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, svaki izborno fuzionisan sa supstituisanim arilom ili supstituisanim heteroarilom, vodonika, izborno supstituisanog C1-C10alkila, izborno supstituisanog C1-C10haloalkila, izborno supstituisanog C1-C10alkenila, izborno supstituisanog C1-C10alkinila i izborno supstituisanog C1-C10heteroalkila, ili R7 i R8 su vezani tako da formiraju izborno supstituisani nearomatični prsten;
R9 je izabran od vodonika, halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, CO2R6, SO3R6 i SO2NR7R8;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisana heteroaril grupa;
svaka izborno supstituisana grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, heteroalkila, alkenila, alkinila, haloalkila, heterohaloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, nearomatičnog prstena, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, silila, trihalometansulfonila, =O, =S, amino i zaštićenih derivata amino grupa.
[0007] Sledeći primer izvođenja obuhvata jedinjenje predstavljeno formulom (III):
ili njegovu so,
gde R1 - R5, X, W i Y su kao što su ovde definisani.
[0008] U nekim primerima izvođenja, W je S.
[0009] U nekim primerima izvođenja, X je N.
[0010] U nekim primerima izvođenja, Y je CR<9>.
[0011] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, pirazolila, cijano, triazolila i oksazolila.
[0012] U nekim primerima izvođenja, Y je N.
[0013] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, pirazolila, pirimidinila, piridazinila i C1-C6alkila.
[0014] Neki primeri izvođenja obuhvataju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje je ovde obezbeđeno i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Neki primeri izvođenja omogućavaju postupak za lečenje poremećaja koji je responsivan na inhibiciju prenosa signala posredovanog preko kinaze povezane sa receptorom za interleukin-1 koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja koje je ovde obezbeđeno.
[0016] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, inflamatorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, ulkusa rožnjače, uveitisa i inflamatorne bolesti creva.
[0017] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj kože. U nekim primerima izvođenja, poremećaj kože je izabran iz grupe koja se sastoji od dermatitisa, kožnih eozinofilija, Lichen planusa, urtikarije, psorijaze, pruritusa, angiodermi, hroničnih ulkusa kože, konjuktivitisa, vaskulitide i eriteme.
[0018] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je respiratorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, respiratorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od astme, rinitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, nazalne polipoze, nazalne kongestije, farmerovih pluća, fibroidnih pluća i kašlja.
[0019] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, gojaznosti, alergijske bolesti, kancera i sepse.
[0020] Neki primeri izvođenja obuhvataju upotrebu jedinjenja koje je ovde obezbeđeno u pripremi leka za lečenje poremećaja koji je resposnsivan na inhibiciju prenosa signala posredovanog preko kinaze povezane sa receptorom za interleukin-1.
[0021] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, inflamatorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, ulkusa rožnjače, uveitisa i inflamatorne bolesti creva.
[0022] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj kože. U nekim primerima izvođenja, poremećaj kože je izabran iz grupe koja se sastoji od dermatitisa, kožnih eozinofilija, Lichen planusa, urtikarije, psorijaze, pruritusa, angiodermi, hroničnih ulkusa kože, konjuktivitisa, vaskulitida i eritema.
[0023] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je respiratorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, respiratorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od astme, rinitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, nazalne polipoze, nazalne kogestije, farmerovih pluća, fibroidnih pluća i kašlja.
[0024] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, gojaznosti, alergijske bolesti, kancera i sepse.
[0025] Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenje koje je ovde obezbeđeno za lečenje poremećaja responsivnog na inhibiciju prenosa signala posredovanog preko kinaze povezane sa receptorom za interleukin-1.
[0026] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, inflamatorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, ulkusa rožnjače, uveitisa i inflamatorne bolesti creva.
[0027] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj kože. U nekim primerima izvođenja, poremećaj kože je izabran iz grupe koja se sastoji od dermatitisa, kožnih eozionofilija, Lichen planusa, urtikarije, psorijaze, pruritusa, angiodermi, hroničnih ulkusa kože, konjuktivitisa, vaskulitida i eritema.
[0028] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je respiratorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, respiratorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od astme, rinitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, nazalne polipoze, nazalne kogestije, farmerovih pluća, fibroidnih pluća i kašlja.
[0029] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, gojaznosti, alergijske bolesti, kancera i sepse.
DETALJAN OPIS
[0030] Otkrivena su jedinjenja i postupci iz oblasti hemije i medicine. Neki od otkrivenih primera izvođenja obuhvataju jedinjenja, kompozicije i postupke za upotrebu heterocikličnih amina. Neki od otkrivenih primera izvođenja obuhvataju heterociklične amin korisne za lečenje inflamatornih poremećaja.
[0031] Jedan primer izvođenja obuhvata jedinjenje predstavljeno formulom (I-A):
ili njegovu so,
gde
X je N ili CR5’ , gde R5’ je izabran od vodonika, halogena, OR6, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila;
R1 je izabran od vodonika, halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, CO2R6, CONR7R8, SO R6
3i SO2NR7R8;
R2 i R3 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, OR6, NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila i izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila.
[0032] Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenje predstavljeno formulom (III):
ili njegovu so,
gde
X je N ili CR5’ , gde R5’ je izabran od vodonika, halogena, OR6, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila;
R1 je izabran od vodonika, halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 i SO2NR7R8;
R2 i R3 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, OR6, NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila i izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila.
[0033] U nekim primerima izvođenja, W je S.
[0034] U nekim primerima izvođenja, X je N.
[0035] U nekim primerima izvođenja, Y je CR<9>.
[0036] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, pirazolila, cijano, triazolila i oksazolila.
[0037] U nekim primerima izvođenja, Y je N.
[0038] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, pirazolila, pirimidinila, piridazinila i C1-C6alkila.
Definicije
[0039] Osim ukoliko su obezbeđene specifične definicije, nomenklature korišćene u vezi sa, i laboratorijske procedure i tehnike analitičke hemije, sintetičke organske hemije i medicinske i farmaceutske hemije koja je ovde opisana su one poznate u stanju tehnike. Standardni hemijski simboli su korišćeni naizmenično sa punim nazivima predstavljenim takvim simbolima. Na taj način, na primer, termini "vodonik" i "H" razume se da imaju identično značenje. Standardne tehnike mogu biti korišćene za hemijske sinteze, hemijske analize, farmaceutsku pripremu, formulaciju i isporuku, i lečenje pacijenata. Standardne tehnike mogu biti korišćene za rekombinantnu DNK, sintezu oligonukleotida i kulturu i transformaciju tkiva (npr., elektroporciju, lipofekciju). Reakcije i tehnike prečišćavanja mogu biti izvedene npr., upotrebom kompleta prema specifikacijama proizvođača ili kao što je uobičajeno postignuto u stanju tehnike ili kao što je ovde opisano. Gore navedene tehnike i postupci mogu biti generalno izvedeni prema uobičajenim postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike i kao što su opisani u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i razmatrane u predmetnoj specifikaciji. Videti npr., Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)).
[0040] Termin "alkil" označava granatu ili negranatu alifatičnu ugljovodoničnu grupu. Alkil može biti "zasićeni alkil," koji označava da on ne sadrži nijednu alken ili alkin grupu. Alkil grupa može biti "nezasićeni alkil," koji označava da sadrži najmanje jednu alken ili alkin grupu. Alkil, bilo zasićen ili nezasićen, može biti granat ili prav lanac. Alkili mogu biti ciklični ili neciklični. Ciklični alkili mogu da obuhvataju multiciklične sisteme uključujući fuzionisane alkil prstenove. Alkili mogu biti supstituisani ili nesupstituisani. Alkili obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, heksil, etenil, propenil, butenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0041] U određenim primerima izvođenja, alkil sadrži 1 do 20 atoma ugljenika (kada god se ovde javlja, numerički opseg kao što je "1 do 20" označava svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 20 atoma ugljenika" označava da alkil grupa može da sadrži samo 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 20 atoma ugljenika, iako termin "alkil" takođe obuhvata slučajeve gde nije naznačen numerički opseg atoma ugljenika).
[0042] Termin "niži alkil" označava alkil koji sadrži 1 do 5 atoma ugljenika. Termin "srednji alkil" označava alkil koji sadrži 5 do 10 atoma ugljenika. Alkil može biti označen kao "C1-C4alkil" ili slične oznake. Samo kao primer, "C1-C4alkil" označava alkil koji ima jedan, dva, tri ili četiri atoma ugljenika, npr., alkil je izabran od metila, etila, propila, izo-propila, n-butila, izo-butila, sek-butila i t-butila.
[0043] Termin "alkenil" označava alkil grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, uključujući kao neograničavajući primer etenil, propenil i butenil.
[0044] Termin "alkinil" označava alkil grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, uključujući kao neograničavajući primer etinil, propinil i butinil.
[0045] Termin "haloalkil" označava alkil u kome je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom halogena. U određenim primerima izvođenja u kojima su dva ili više atoma vodonika zamenjeni atomima halogena, atomi halogena su svi međusobno isti. U određenim takvim primerima izvođenja, atomi halogena nisu svi međusobno isti.
[0046] Termin "heteroalkil" označava granatu ili negranatu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jedan ili više kiseonika, sumpora, azota ili NH. Primeri heteroalkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, CH3C(=O)CH2-, CH3C(=O)CH2CH2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2-, CH3C(=O)CH2CH2CH2-, CH3NHC(=O)CH2-, CH3C(=O)NHCH2-, CH3OCH2CH2-, CH3NHCH2- i slično.
[0047] Termin "pravolančani alkoksi" označava grupu koja sadrži formulu: - (CH2)pO- gde p je bilo koji ceo broj. Pravolančani alkoksi ne obuhvata supstituisane ili granate alkoksi grupe.
[0048] Termin "alkoksi heteroaril bez pravog lanca" označava bilo koji heteroalkil koji nije alkoksi heteroalkil sa pravim lancem. Na taj način, na primer, alkoksi heteroalkili bez pravog lanca obuhvataju, ali bez ograničenja na: 2,2-izopropiloksi; 1,2-propiloksi; 1,1-etiloksi; metilamino; etilamino; propilamino; metilpirolidino; i metilpiperidino.
[0049] Termin "heterohaloalkil" označava heteroalkil u kojme je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom halogena.
[0050] Termin "karbociklus" označava grupu koja sadrži kovalentno zatvoreni prsten, pri čemu svaki od atoma koji formira prsten i/ili koje prsten sadrži, je atom ugljenika. Karbociklični prstenovi mogu biti formirani sa tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma ugljenika. Karbociklusi mogu biti izborno supstituisani.
[0051] Termin "heterociklus" označava grupu koja sadrži kovalentno zatvoreni prsten u kome najmanje jedan atom koji formira i/ili sadrži prsten je heteroatom. Heterociklični prstenovi mogu biti formirani od tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma. Bilo koji broj tih atoma mogu biti heteroatomi (tj., heterocikličan prsten može da sadrži jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet heteroatoma). U heterocikličnim prstenovima koji sadrže dva ili više heteroatoma, ta dva ili više heteroatoma mogu biti međusobno isti ili različiti. Heterociklusi mogu biti izborno supstituisani. Vezivanje za heterociklus može biti na heteroatomu ili preko atoma ugljenika. Na primer, vezivanje za benzo-fuzionisane derivate, može biti preko ugljenika benzenoidnog prstena. Primeri heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće:
gde D, E, F i G nezavisno predstavljaju heteroatom. Svaki od D, E, F i G mogu biti međusobno isti ili različiti.
[0052] Termin "heteroatom" označava atom osim ugljenika ili vodonika. Heteroatomi, tipično, su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora, azota i fosfora, ali heteroatomi nisu ograničeni na te atome. U primerima izvođenja u kojima su prisutna dva ili više heteroatoma, dva ili više heteroatoma mogu biti međusobno isti, ili neki ili svi od dva ili više heteroatoma mogu svaki biti različiti od drugih.
[0053] Termin "aromatičan" označava grupu koja sadrži kovalentno zatvoreni prsten koji ima sistem delokalizovanih π-elektrona. Aromatični prstenovi mogu biti formirani od pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma. Aromatici mogu biti izborno supstituisani. Primeri aromatičnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na fenil, naftalenil, fenantrenil, antracenil, tetralinil, fluorenil, indenil i indanil. Termin aromatik obuhvata, na primer, benzenoidne grupe, vezane preko jednog od atoma ugljenika koji formiraju prsten i izborno koje nose jedan ili više supstituenata izabranih od arila, heteroarila, cikloalkila, nearomatičnog prstena, halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, alkilamido, acila, C1-6alkoksi, C1-
6alkila, C1-6hidroksialkila, C1-6amino alkila, C1-6alkilamino, alkilsulfenila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, sulfamoila ili trifluorometila. U određenim primerima izvođenja, aromatična grupa je supstituisana na jednom ili više od para, meta i/ili orto položaja. Primeri aromatičnih grupa koje sadrže supstitucije obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, dimetilfenil, naftil, hidroksinaftil, hidroksimetilfenil, (trifluorometil)fenil, alkoksifenil, 4-morfolin-4-ilfenil, 4-pirolidin-1-ilfenil, 4-pirazolilfenil, 4-triazolilfenil i 4-(2-oksopirolidin-1-il)fenil.
[0054] Termin "aril" označava aromatičnu grupu u kojoj svaki od atoma koji formira prsten je atom ugljenika. Aril prstenovi mogu biti formirani od pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma ugljenika. Aril grupe mogu biti izborno supstituisane.
[0055] Termin "heteroaril" označava aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom koji formira aromatični prsten heteroatom. Heteroaril prstenovi mogu biti formirani od tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma. Heteroaril grupe mogu biti izborno supstituisane. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, aromatične C3-8heterociklične grupe koje sadrže jedan atom kiseonika ili sumpora ili do četiri atoma azota, ili kombinaciju jednog atoma kiseonika ili sumpora i do dva atoma azota, i njihove supstituisane kao i benzo- i pirido-fuzionisane derivate, na primer, vezane preko jednog od atoma ugljenika koji formiraju prsten. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata, nezavisno izabranih od halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, alkilamido, acila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkila, C1-6-hidroksialkila, C1-6-aminoalkila, C1-6-alkilamino, alkilsulfenila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, sulfamoila ili trifluorometila. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, nesupstituisane i mono- ili disupstituisane derivate furana, benzofurana, tiofena, benzotiofena, pirola, piridina, indola, oksazola, benzoksazola, izoksazola, benzizoksaszola, toazola, benzotiazola, izotiazola, imidazola, benzimidazola, pirazola, indazola, tetrazola, hinolina, izohinolina, piridazina, pirimidina, purina, pirazina, furazana, 1,2,3-oksadiazola, 1,2,3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, triazola, benzotriazola, pteridina, fenoksazola, oksadiazola, benzopirazola, hinolizina, cinolina, ftalazina, hinazolina i hinoksalina. U nekim primerima izvođenja, supstituenti su halo, hidroksi, cijano, O-C1-6-alkil, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil i amino-C1-6-alkil.
[0056] Termin "nearomatičan prsten" označava grupu koja sadrži kovalentno zatvoreni prsten koji nema sistem delokalizovanih π-elektrona u njegovom glavnom i/ili predominantnom tautomeru.
[0057] Termin "cikloalkil" označava grupu koja sadrži nearomatični prsten u kome je svaki od atoma koji formiraju prsten je atom ugljenika. Cikloalkil prstenovi mogu biti formirani sa tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma ugljenika. Cikloalkili mogu da obuhvataju multiciklične sisteme (npr., fuzionisane sisteme prstenova). Cikloalkili mogu biti izborno supstituisani. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil sadrži jednu ili više nezasićenih veza. Primeri cikloalkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksan, cikloheksen, 1,3-cikloheksadien, 1,4-cikloheksadien, cikloheptan i ciklohepten.
[0058] Termin "nearomatičan prsten" označava grupu koja sadrži nearomatičnu grupu prstena u kojoj atomi koji formiraju prsten i/ili koje prsten sadrži, obuhvataju ugljenik i/ili heteroatome. Kada su heteroatomi uključeni u prsten, mogu biti prisutni jedan ili više takvih heteroatoma. Nearomatični prstenovi takođe izborno sadrže jednu ili više karbonil ili tiokarbonil grupa kao deo prstena. Nearomatični prstenovi mogu biti formirani od tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma. Nearomatični prstenovi mogu biti izborno supstituisani. Primeri nearomatičnih prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloalkile (uključujući, ali bez ograničenja na ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksan, cikloheksen, 1,3-cikloheksadien, 1,4-cikloheksadien, cikloheptan i ciklohepten), laktame, laktone, ciklične imide, ciklične tioimide, ciklične karbamate, tetrahidrotiopiran, 4H-piran, tetrahidropiran, piperidin, 1,3-dioksin, 1,3-dioksan, 1,4-dioksin, 1,4-dioksan, piperazin, 1,3-oksatian, 1,4-oksatiin, 1,4-oksatian, tetrahidro-1,4-tiazin, 2H-1,2-oksazin, maleimid, sukcinimid, barbiturinsku kiselinu, tiobarbiturinsku kiselinu, dioksopiperazin, hidantoin, dihidrouracil, morfolin, trioksan, heksahidro-1,3,5-triazin, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, pirolidon, pirolidion, pirazolin, pirazolidin, imidazolin, imidazolidin, 1,3-dioksol, 1,3-dioksolan, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolan, izoksazolin, izoksazolidin, oksazolin, oksazolidin, oksazolidinon, tiazolin, tazolidin i 1,3-oksatiolan.
[0059] Termin "arilalkil" označava grupu koja sadrži aril grupu vezanu za alkil grupu.
[0060] Termin "prsten" označava bilo koju kovalentno zatvorenu strukturu. Prstenovi obuhvataju, na primer, karbosikluse (npr., arile i cikloalkile), heterocikluse (npr., heteroarile i nearomatične heterociklične prstenove), aromatike (npr., arile i heteroarile) i nearomatične prstenove. Prstenovi mogu biti izborno supstituisani. Prstenovi mogu da formiraju deo sistema prstena.
[0061] Termin "sistem prstena" označava jedan prsten ili dva ili više prstenova, u kojima, ako su prisutna dva ili više prstenova, dva ili više prstenova su fuzionisana. Termin "fuzionisan" označava strukture u kojima dva ili više prstenova dele jednu ili više veza.
[0062] Supstituent "R" koji se javlja sam i bez brojčane oznake označava supstituent izabran od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila (bezan preko ugljenika iz prstena) i nearomatičnog prstena (vezan preko ugljenika iz prstena).
[0063] Termin "O-karboksi" označava grupu koja se sastoji od formule RC(=O)O-.
[0064] Termin "C-karboksi" označava grupu koja se sastoji od formule -C(=O)OR.
[0065] Termin "acetil" označava grupu koja se sastoji od formule -C(=O)CH3.
[0066] Termin "trihalometansulfonil" označava grupu koja se sastoji od formule X3CS(=O)2-gde X je halogen.
[0067] Termin "cijano" označava grupu koja se sastoji od formule -CN.
[0068] Termin "izocijanato" označava grupu koja se sastoji od formule -NCO.
[0069] Termin "tiocijanato" označava grupu koja se sastoji od formule -CNS.
[0070] Termin "izotiocijanato" označava grupu koja se sastoji od formule -NCS.
[0071] Termin "sulfonil" označava grupu koja se sastoji od formule -S(=O)-R.
[0072] Termin "S-sulfonamido" označava grupu koja se sastoji od formule -S(=O)2NR.
[0073] Termin "N-sulfonamido" označava grupu koja se sastoji od formule RS(=O)2NH-.
[0074] Termin "trihalometansulfonamido" označava grupu koja se sastoji od formule X3CS(=O)2NR-.
[0075] Termin "O-karbamil" označava grupu koja se sastoji od formule -OC(=O)-NR.
[0076] Termin "N-karbamil" označava grupu koja se sastoji od formule ROC(=O)NH-.
[0077] Termin "O-tiokarbamil" označava grupu koja se sastoji od formule -OC(=S)-NR.
[0078] Termin "N-tiokarbamil" označava grupu koja se sastoji od formule ROC(=S)NH-.
[0079] Termin "C-amido" označava grupu koja se sastoji od formule -C(=O)-NR<2>.
[0080] Termin "N-amido" označava grupu koja se sastoji od formule RC(=O)NH-.
[0081] Termin "okso" označava grupu koja se sastoji od formule =O.
[0082] Termin "karbonil“ označava grupu koja se sastoji od formule -C(=O)R.
[0083] Termin "tiokarbonil" označava grupu koja se sastoji od formule -C(=S)R.
[0084] Termin "dihidropirazolilen" označava di-radikal izborno supstituisanog dihidropirazol prstena, gde dihidropirazol prsten ima strukturu:
i gde dva radikala mogu biti na bilo kojim položajima na prstenu.
[0085] Termin "pirazolil" označava radikal pirazol prstena, gde pirazol prsten ima strukturu:
i gde radikal može biti na bilo kom položaju na prstenu.
[0086] Termin "estar" označava hemijsku grupu sa formulom -(R)n-COOR’, gde R i R’ su nezavisno izabrani od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila (vezan preko ugljenika prstena) i nearomatičnog prstena (vezan preko ugljenika prstena), gde n je 0 ili 1.
[0087] Termin "amid" označava hemijsku grupu sa formulom -(R)n-C(O)NHR’ ili -(R)n-NHC(O)R’, gde R i R’ su nezavisno izabrani od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila (vezan preko ugljenika prstena) i heteroaliciklika (vezan preko ugljenika prstena), gde n je 0 ili 1. U određenim primerima izvođenja, amid može biti aminokiselina ili formira deo peptida.
[0088] Termini "amin," "hidroksi," i "karboksil" obuhvataju takve grupe koje su esterifikovane ili amidifikovane. Postupci i specifične grupe korišćene za postizanje esterifikacije i amidifikacije su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i mogu lako da se nađu u literaturnim izvorima kao što je Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
[0089] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, termin "izborno supstituisan" označava grupu u kojoj su nijedan, jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjeni sa jednom ili više grupa pojedinačno i nezavisno izabranih od sledećih: alkil, heteroalkil, haloalkil, alkenil, alkinil, heterohaloalkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, nearomatičan prsten, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, silil, trihalometansulfonil, okso i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i zaštićeni derivati amino grupa. Takvi zaštitni derivati (i zaštitne grupe koji mogu da formiraju takve zaštitne derivate) su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i mogu se naći u referencama kao što je Greene and Wuts, u prethodnom tekstu. U primerima izvođenja u kojima su dva ili više atoma vodonika supstituisani, grupe supstituenti mogu zajedno da formiraju prsten.
[0090] U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike da bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.
[0091] Termin "nosač" označava jedinjenje koje olakšava ugradnju sledećeg jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, dimetil sulfoksid (DMSO) je uobičajeno korišćen nosač za poboljšanje ugradnje određenih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0092] Termin "farmaceutsko sredstvo" označava hemijsko jedinjenje ili kompoziciju sposobno/sposobnu za indukciju željenog terapeutskog efekta kod pacijenta. U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo sadrži aktivno sredstvo, koje je sredstvo koje indukuje željeni terapeutski efekat. U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo sadrži neaktivne sastojke kao što su nosači, ekscipijensi i slično.
[0093] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu farmaceutskog sredstva koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski efekat.
[0094] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava formulaciju jedinjenja koja značajno ne ukida biološku aktivnost, farmaceutsku aktivnost i/ili druge osobine jedinjenja kada je formulisano jedinjenje primenjeno na pacijenta. U određenim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva formulacija ne izaziva značajnu iritaciju pacijenta.
[0095] Termin "ko-primena" označava primenu više od jednog farmaceutskog sredstva na pacijenta. U određenim primerima izvođenja, ko-primenjena farmaceutska sredstva su primenjena zajedno u jednoj jedinici doze. U određenim primerima izvođenja, ko-primenjena farmaceutska sredstva su primenjena posebno. U određenim primerima izvođenja, koprimenjena farmaceustka sredstva su primenjena u isto vreme. U određenim primerima izvođenja, ko-primenjena farmaceutska sredstva su primenjena u različita vremena.
[0096] Termin "pacijent" obuhvata humane i životinjske subjekte.
[0097] Termin "značajno čist" označava da je predmetna vrsta (npr., jedinjenje) pretežna vrsta koja je prisutna (tj., na molarnoj bazi je češća nego bilo koja druga pojedinačna vrsta u kompoziciji). U određenim primerima izvođenja, značajno prečišćena frakcija je kompozicija u kojoj predmetna vrsta sadrži najmanje oko 50 procenata (na molarnoj bazi) svih prisutnih vrsta. U određenim primerima izvođenja, značajno čista kompozicija će da sadrži više od oko 80%, 85%, 90%, 95% ili 99% od svih vrsta prisutnih u kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, predmetna vrsta je prečišćena do esencijalne homogenosti (vrsta kontaminanta ne može biti detektovana u kompoziciji pomoću uobičajenih postupaka detekcije) gde se kompozicija esencijalno sastoji od jedne vrste.
Određena jedinjenja
[0098] Jedan primer izvođenja obuhvata jedinjenje predstavljeno formulom (I-A):
ili njegovu so,
gde
X je N ili CR5’ , gde R5’ je izabran od vodonika, halogena, OR6, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila;
R1 je izabran od vodonika, halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 i SO2NR7R8;
R2 i R3 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, OR6, NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila i izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila.
[0099] Sledeći primer izvođenja prema pronalasku obuhvata jedinjenje predstavljeno formulom (III):
ili njegovu so.
[0100] U nekim primerima izvođenja, ako je R<4>jednako pirazolil, oksazolil, izoksazolil ili imidazoil radikal u jedinjenjima formule (III), pirazolil, oksazolil, izoksazolil ili imidazoil radikal nije supstituisan sa aril ili heteroaril grupama.
[0101] U nekim specifičnim primerima izvođenja, ako je R<4>jednak pirazolil radikalu u jedinjenjima formule (III), pirazolil nije supstituisan sa aril ili heteroaril grupama.
Određeni sintetički postupci
[0102] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti sintetisana upotrebom sledećih Šema.
[0103] Šema I opisuje sintezu benzotiazola supstituisanih aminopiridinom. Aminopiridin 1 je tretiran bazom kao što je NaH i reagovao sa 6-bromo-2-hlorobenzotiazolom 2 da bi se dobila jedinjenja strukture 3. Kuplovanje strukture 3 katalizovano paladijumom sa boronskom kiselinom daje jedinjenja strukture 4.
Šema II
[0104] Šema II opisuje sintezu benzotiazola supstituisanih aminopiridinom. Aminopiridin 1 je preveden u izotiocijanat 5 i reagovao je sa anilinom 6, da bi se dobila tiourea 7. Tiourea je oksidativno ciklizovana sa, na primer, bromom da bi se dobio benzotiazol 4.
[0105] Šema III opisuje sintezu imidazopiridina 10 supstituisanih aminopiridinom. 2-Halopiridin, kao što je jedinjenje 8, je spojeno sa aminoimidazopiridinom, kao što je 9, pod uticajem paladijumovog katalizatora i baze da bi se dobili proizvodi 10.
[0106] Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da se analogne sintetičke šeme mogu koristiti za sintezu sličnih jedinjenja. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti sintetisana upotrebom drugih sintetičkih šema. U određenim primerima izvođenja, pronalazak daje so koja odgovara bilo kom od jedinjenja koja su ovde obezbeđena.
Određena farmaceutska sredstva
[0107] Neki primeri izvođenja obuhvataju farmaceutska sredstva. U nekim primerima izvođenja farmaceutsko sredstvo može da obuhvata jedinjenje i/ili kompoziciju koji su ovde obezbeđeni i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje formule (I-A) ili (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, bilo pojedinačno ili kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, formira farmaceutsko sredstvo. Tehnike za formulaciju i primenu jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja mogu se naći na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
[0108] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja je pripremljeno upotrebom poznatih tehnika, uključujući, ali bez ograničenja na postupke mešanja, rastvaranja, granulacije, pripreme dražeja, pretvaranja u prah, emulgovanja, inkapsulacije, hvatanja ili tabletiranja.
[0109] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja je tečnost (npr., suspenzija, eliksir i/ili rastvor). U određenim takvim primerima izvođenja, tečno farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja pripremljeni su upotrebom sastojaka poznatih u stanju tehnike, uključujući, ali bez ograničenja na, vodu, glikole, ulja, alkohole, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i boje.
[0110] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je čvrsto (npr., prah, tableta i/ili kapsula). U određenim od takvih primera izvođenja, čvrsto farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je pripremljeno upotrebom sastojaka poznatih u stanju tehnike, uključujući, ali bez ograničenja na, skrobove, šećere, razblaživače, granulaciona sredstva, lubrikante, vezujuća sredstva i sredstva za raspadanje.
[0111] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je formulisano kao depo preparat. Određeni takvi depo preparati su tipično duže delujući od ne-depo preparata. U određenim primerima izvođenja, takvi preparati su primenjeni implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili preko intramuskularne injekcije. U određenim primerima izvođenja, depo preparati su pripremljeni upotrebom pogodnih polimernih ili hidrofobnih materijala (na primer emulzija u prihvatljivom ulju) ili jono-izmenjivačkih smola ili kao slabo rastvorljivih derivata, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0112] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja sadrži sistem za isporuku. Primeri sistema za isporuku obuhvataju, ali bez ograničenja na, lipozome i emulzije. Određeni sistemi za isporuku su korisni za pripremu određenih farmaceutskih sredstava uključujući ona koja sadrže hidrofobna jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, korišćeni su određeni organski rastvarači kao što je dimetilsulfoksid.
[0113] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja sadrži jedno ili više molekula za isporuku specifičnih za tkivo dizajniranih za isporuku farmaceutskog sredstva do specifičnih tkiva ili ćelijskih tipova. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva obuhvataju lipozome obložene antitelom specifičnim za tkivo.
[0114] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja sadrži sistem ko-rastvarača. Određeni od takvih sistema ko-rastvarača sadrže, na primer, bezil alkohol, nepolarni sufaktant, organski polimer mešljiv sa vodom i vodenu fazu. U određenim primerima izvođenja, takvi sistemi korastvarača su korišćeni za hidrofobna jedinjenja. Neograničavajući primer takvog sistema ko-rastvarača je VPD sistem ko-rastvarača, koji je rastvor apsolutnog etanola koji sadrži 3% tež./zapr. benzil alkohol, 8% tež./zapr. nepolarnog surfaktanta Polysorbate 80™, i 65% tež./zapr. polietilen glikola 300. Porporcije takcih sistema ko-rastvarača mogu biti značajno varirani bez značajne promene njihovih karakteristika rastvorljivosti i toksičnosti. Pored toga, identitet komponenti ko-rastvarača može biti variran: na primer, ostali surfaktanti mogu biti korišćeni umesto Polysorbate 80™; veličina frakcije polietilen glikola može biti varirana; ostali biokompatibilni polimeri mogu da zamene polietilen glikol, npr., polivinil pirolidinom; i ostali šećeri ili polisaharidi mogu da menjaju dekstrozu.
[0115] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja sadrži sistem za produženo oslobađanje. Neograničavajući primer takvog sistema sa produženim oslobađanjem je polu-propustljivi matriks od čvrstih hidrofobnih polimera. U određenim primerima izvođenja, sistemi sa produženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobađaju jedinjenja tokom perioda od više časova, dana, nedelja ili meseci.
[0116] Određena jedinjenja korišćena u farmaceutskom sredstvu predmetnih primera izvođenja mogu biti obezbeđena kao farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski kompatibilnim protiv-jonima. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formirane sa mnogim kiselinama, uključujući, ali bez ograničenja na hlorovodoničnu, sumpornu, sirćetnu, mlečnu, vinsku, jabučnu, ćilibarnu, itd.
[0117] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja sadrži aktivni sastojak u terapeutski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je dovoljna za prevenciju, olakšanje ili poboljšanje bolesti ili produženje preživljavanja subjekta koji se leči. Određivanje terapeutski efikasne količine je dobro unutar sposobnosti stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0118] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je korisno za lečenje stanja ili poremećaja kod sisara, kao što je čovek. Pogodni putevi primene obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralni, rektalni, transmukozalni, intestinalni, enteralni, topikalni, preko supozitorije, preko inhalacije, intratekalni, intraventrikularni, intraperitonealni, intranazalni, intraokularni i parenteralni (npr., intravenski, intramuskularni, intramedularni i subkutani). U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva za intratekalnu primenu su primenjena da bi se postigla lokalna pre nego sistemska izlaganja. Na primer, farmaceutska sredstva mogu biti injektiranja direktno u oblast željenog efekta (npr., u oblasti bubrega ili srca).
[0119] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je primenjeno u obliku jedinice doze (npr., tablete, kapsule, bolusa, itd.). U određenim primerima izvođenja, takve jedinice doze sadrže jedinjenje ili kompoziciju koji su ovde obezbeđeni, kao što je jedinjenje ili kompozicija koja sadrži formulu (I-A) ili (III) u dozi od oko 1 µg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine, i od oko 2 µg/kg telesne težine do oko 25 mg/kg telesne težine, od oko 10 µg/kg telesne težine do oko 5 mg/kg telesne težine. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva su primenjena prema potrebi, jednom na dan, dva puta na dan, tri puta na dan ili četiri ili više puta na dan. Stručnjaci iz date oblasti tehnike prepoznaju da određena doza, učestalost i trajanje primene zavise od određenog broja faktora, uključujući, bez ograničenja na željenu biološku aktivnost, stanje pacijenta i toleranciju za farmaceusko sredstvo.
[0120] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnih primera izvođenja je pripremljeno za oralnu primenu. U određenim od takvih primera izvođenja, farmaceutsko sredstvo je formulisano kombinovanjem jednog ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Određeni od takvih nosača omogućavaju da se jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste suspenzije, suspenzije i slično, za oralno unošenje od strane pacijenta. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva za oralnu upotrebu su dobijena mešanjem jednog ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja i jednog ili više čvrstih eskcipijenasa. Pogodni ekscipijensi obuhvataju, ali bez ograničenja na, punioce, kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparate celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, skrob od pirinča, skrob od krompira, želatin, tragantovu gumu, metil celulozu, hidroksipropilmetil-celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu i/ili polivinilpirolidon (PVP). U određenim primerima izvođenja, takva smeša je izborno samlevena i pomoćna sredstva su izborno dodata. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva su formulisana za dobijanje tableta ili jezgra dražeja. U određenim primerima izvođenja, dodata su sredstva za raspadanje (npr., unakrsno vezani polivinil pirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat).
[0121] U određenim primerima izvođenja, jezgra dražeja su obezbeđena omotačima. U određenim od takvih primera izvođenja, mogu biti korišćeni koncentrovani rastvori šećera, koji mogu izborno da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati u tablete ili omotače dražeja.
[0122] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva za oralnu primenu su „pushfit“ kapsule pripremljene od želatina. Određene od takvih „push-fit“ kapsula sadrže jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja u smeši sa jednim ili više punilaca kao što je laktoza, vezujućih sredstava kao što su skrobovi i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i izborno, stabilizatorima. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva za oralnu primenu su mekane, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. U određenim mekanim kapsulama, jedno ili više jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja se rastvaraju ili suspenduju u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori.
[0123] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva su pripremljena za bukalnu primenu. Određena od takvih farmaceutskih sredstava su tablete ili lozenge formulisane na uobičajeni način.
[0124] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je pripremljeno za primenu putem injekcije (npr., intravenske, subkutane, intramuskularne, itd.). U određenim od takvih primera izvođenja, farmaceutsko sredstvo sadrži nosač i formulisano je u vodenom rastvoru, kao što je voda ili fiziološki kompatibilni puferi kao što je Hanks-ov rastvor, Ringer-ov rastvor ili fiziološki rasvor. U određenim primerima izvođenja, obuhvaćeni su ostali sastojci (npr., sastojci koji pomažu rastvorljivost ili služe kao konzervansi). U određenim primerima izvođenja, injektabilne suspenzije su pripremljene upotrebom odgovarajućih tečnih nosača, suspendujućih sredstava i slično. Određena farmaceutska sredstva za injekciju su predstavljena u obliku jedinične doze, npr., u ampulama ili u spremnicima za više doza. Određena farmaceutska sredstva za injekciju su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su suspendujuća, stabilizujuća i/ili dispergujuća sredstva. Određeni rastvarači pogodni za upotrebu u farmaceutskim sredstvima za injekciju obuhvataju, ali bez ograničenja na, lipofilne rastvarače i masna ulja, kao što su susamovo ulje, sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, i lipozomi. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Izborno, takve suspenzije mogu takođe da sadrže pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora.
[0125] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je pripremljeno za transmukozalnu primenu. U određenim od takvih primera izvođenja u formulaciji su korišćeni penetranti odgovarajući za barijeru kroz koju se prodire. Takvi penetranti su generalno poznati u stanju tehnike.
[0126] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je pripremljeno za primenu putem inhalacije. Određena od takvih farmaceutskih sredstava za inhalaciju su pripremljena u obliku aerosol spreja u pakovanju pod pritiskom ili nebulizatoru. Određena od takvih farmaceutskih sredstava sadrže propelant, npr., dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U određenim primerima izvođenja upotrebom aerosola pod pritiskom, jedinica doze može biti određena sa ventilom koji isporučuje izmerenu količinu. U određenim primerima izvođenja, mogu biti formulisani kapsule i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Određene od takvih formulacija sadrže smešu jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja u prahu i pogodnu bazu u prahu kao što je laktoza ili skrob.
[0127] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je pripremljeno za rektalnu primenu, kao što su supozitorije ili retencioni klistir. Određena od takvih farmaceutskih sredstava sadrže poznate sastojke, kao što su kakao puter i/ili ostali gliceridi.
[0128] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je pripremljeno za topikalnu primenu. Određena od takvih farmaceutskih sredstava sadrže blage hidratantne baze, kao što su masti ili kreme. Primeri pogodnih baza masti obuhvataju, ali bez ograničenja na, petrolatum, petrolatum plus isparljive silikone, lanolin i emulzije vodu u ulju kao što je Eucerin™, dostupne iz Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Primeri pogodnih baza za kreme obuhvataju, ali bez ograničenja na, Nivea™ kremu, dostupnu iz Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), kremu za lice (USP), Purpose Cream™, dostupnu iz Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey), hidrofilnu mast (USP) i Lubriderm™, dostupan iz Pfizer (Morris Plains, New Jersey).
[0129] U određenim primerima izvođenja, formulacija, put primene i doza za farmaceutsko sredstvo predmetnih primera izvođenja mogu biti izabrani u pogledu određenog stanja pacijenta. U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je primenjeno kao pojedinačna doza. U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je primenjeno kao serija dve ili više doza primenjenih tokom jednog ili više dana.
[0130] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo predmetnih primera izvođenja je primenjeno na pacijenta između oko 0.1% i 500%, 5% i 200%, 10% i 100%, 15% i 85%, 25% i 75%, ili 40% i 60% ustanovljene humane doze. Gde nije ustanovljena humana doza, pogodna humana doza može biti izvedena iz ED50ili ID50vrednosti, ili drugih odgovarajućih vrednosti poreklom od in vitro ili in vivo studija.
[0131] U određenim primerima izvođenja, dnevni režim doziranja za pacijenta sadrži oralnu dozu od između 0.1 mg i 2000 mg, 5 mg i 1500 mg, 10 mg i 1000 mg, 20 mg i 500 mg, 30 mg i 200 mg, ili 40 mg i 100 mg jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja. U određenim primerima izvođenja, dnedvni režim doziranja je primenjen kao jedna dnevna doza. U određenim primerima izvođenja, dnevni režim doziranja je primenjen kao dve, tri, četiri ili više od četiri doze.
[0132] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo predmetnih primera izvođenja je primenjivan preko kontinuirane intravenske infuzije. U određenim od takvih primera izvođenja, od 0.1 mg do 500 mg kompozicije predmetnih primera izvođenja je primenjeno na dan.
[0133] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo predmetnih primera izvođenja je primenjivano tokom perioda kontinuirane terapije. Na primer, farmaceutsko sredstvo predmetnih primera izvođenja može se primenjivati tokom perioda od više dana, nedelja, meseci ili godina.
[0134] Količina doze, interval između doza i trajanje tretmana može se podesiti tako da se postigne željeni efekat. U određenim primerima izvođenja, količina doze i interval između doza su podešeni tako da se održava željena koncentracija jedinjenja kdo pacijenta. Na primer, u određenim primerima izvođenja, količina doze i interval između doza su podešeni tako da se obezbedi koncentracija jedinjenja u plazmi prema predmetnim primerima izvođenja u količini koja je dovoljna da se postigne željeni efekat. U određenim od takvih primera izvođenja koncentracija u plazmi je održavana iznad minimalne efikasne količine (MEC). U određenim primerima izvođenja, farmaceutska sredstva prema predmetnim primerima izvođenja su primenjena sa režimom doziranja dizajniran za održavanje koncentracije iznad MEC tokom 10-90% vremena, između 30-90% vremena ili između 50-90% vremena.
[0135] U određenim primerima izvođenja u kojima je farmaceutsko sredstvo primenjeno lokalno, režim doziranja je podešen tako da se postigne željena lokalna koncentracija jedinjenja prema predmetnim primerima izvođenja.
[0136] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo može biti predstavljeno u pakovanju ili uređaju za doziranje koje/koji može da sadrži jedan ili više jediničnih oblika doze koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može na primer da sadrži metal ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje može biti praćeno/praćen uputstvima za primenu. Pakovanje ili uređaj za doziranje takođe mogu biti praćeni beleškom povezanom sa spremnikom u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju lekova, pri čemu ta beleška reflektuje odobrenje od strane agencije oblika leka za humanu ili veterinarsku primenu. Takva beleška, na primer, može biti etiketa odobrena od strane SAD Administracije za hranu i lekove za lekove na recept, ili odobeni umetak proizvoda. Kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnim primerima izvođenja formulisanim u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe mogu biti pripremljene, postavljene u odgovarajući spremnik i obeležene za lečenje naznačenog stanja.
[0137] U određenim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je u obliku praha za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr., sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
Određeni terapeutski postupci
[0138] Neka jedinjenja i kompozicije koji su ovde obezbeđeni, kao što su jedinjenja i/ili kompozicije koji sadrže formulu (I-A) i (III) su korisni za lečenje različitih bolesti i poremećaja. Primeri bolesti i poremećaja obuhvataju inflamatorne poremećaje, ćelijske proliferativne poremećaje i poremećaje povezane sa imunitetom, i poremećaje povezane sa prenosom signala posredovanim preko IRAK.
[0139] Inflamacija tkiva i organa se javlja u širokom opsegu poremećaja i bolesti i u određenim varijacijama rezultuje iz aktivacije receptora familije citokina. Primeri inflamatornih poremećaja povezanih sa aktivacijom IRAK kinaza i/ili poremećajima prenosa signala posredovanih preko IRAK obuhvataju poremećaje kože, respiratorne poremećaje i ostale poremećaje sa alergijskom komponentom. Ovi poremećaji su tretirani ili sprečeni modulacijom aktivnosti IRAK, na primer, primenom određenih jedinjenja i/ili kompozicija koji su ovde obezbeđeni. U nekim primerima izvođenja, postupci za lečenje subjekta kod koga postoji potreba za tim obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije koji su ovde obezbeđeni. Neki primeri izvođenja obuhvataju lečenje poremećaja responsivnog na inhibiciju prenosa signala posredovanog preko IRAK.
[0140] Primeri poremećaja kože obuhvataju dermatitis, kožne eozinofilije, Lichen planus, urtikariju, psorijazu, pruritus, angioderme, hronične ulkuse kože, konjuktivitis, vaskulitide, ili eriteme. Primeri respiratornih poremećaja obuhvataju astmu, rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, bronhitis, nazalnu polipozu, nazalnu kongestiju, farmerova pluća, fibroidna pluća i kašalj. Ostali primeri bolesti koje mogu biti lečene jedinjenjima i kompozicijama koji su ovde obezbeđeni obuhvataju osteoartritis, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, ulkuse rožnjače, uveitis, bol i inflamatornu bolest creva. Dodatni primeri poremećaja obuhvataju dijabetes, gojazost, alergijsku bolest, kancer i sepsu.
[0141] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja i kompozicije koji su ovde obezbeđeni mogu biti primenjivani u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sredstvom. Primeri ostalih aktivnih sredstava obuhvataju anti-inflamatorna sredstva, analgetička sredstva, kao što su: agonisti opijata; inhibitori lipoksigenaze; inhibitori ciklooksigenaze, kao što su inhibitori ciklooksigenaze-2; inhibitori interleukina, kao što je antagonist receptora za interleukin-1; antagonisti NMDA; inhibitori azot oksida ili inhibitori sinteze azot oksida; nesteroidno antiinflamatorno sredstvo; ili citokinom-suprimirajuće anti-inflamatorno sredstvo, na primer sa jedinjenjem kao što je acetaminofen, aspirin, kodein, fentanil, ibuprofen, indometacin, ketorolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetik, sufentanil, sulindak, tenidap i slično. U nekim primerima izvođenja, ova jedinjenja i/ili kompozicije mogu biti primenjene sa: potencijatorom kao što je kafein, H2-antagonist (npr., ranitidin), simetikon, aluminijum ili magnezijum hidroksid; dekongestantom kao što je fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, efinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin ili levo-dezoksi-efedrin; antitusivom kao što je kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrometorfan; diuretikom; i sedirajućim ili nesedirajućim antihistaminom.
[0142] Dodatni primeri dodatnih aktivnih sredstava obuhvataju (a) antagoniste VLA-4; (b) kortikosteroide, kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, prednizolon, deksametazon, flutikazon i hidrokortizon, i analoge kortikosteroida kao što je budezonid; (c) imunosupresante kao što su ciklosporin (ciklosporin A, Sandimmune®, Neoral®), takrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicin (sirklimus, Rapamune®) i druge imunosupresante tipa FK-506 i mikofenolat, npr., mikofenolat mofetil (CellCept®); (d) antihistamin (antagoniste HI-histamina) kao što su bromofeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, deskarboetoksiloratadin i slično; (e) ne-steroidne anti-astmatike kao što su β2-agonisti (npr., terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetarin, albuterol, bitolterol i pirbuterol), teofilin, kromolin natrijum, atropin, ipratropijum bromid, antagonisti leukotriena (npr., zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast i SKB-106,203), inhibitori biosinteze leukotriena (zileuton, BAY-1005); (f) nesteroidna antiinflamatorna sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionske kiseline (npr., alminoprofen, benoksaprofen, bukloksinska kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (npr., indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinska kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirak), derivati fenamske kiseline (npr., flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina), derivat bifenilkarboksilne kiseline (npr., diflunizal i flufenizal), oksikami (npr., izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (npr., acetil salicilna kiselina, sulfasalazin i analozi, mesalamin) i pirazoloni (npr., apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oxksifenbutazon i fenilbutazon); (g) inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) kao što je celekoksib (Celebrex®) i rofekoksib (Vioxx®); (h) inhibitore fosfodiesteraze tipa IV (PDE-IV); (i) inhibitore interleukina, kao što su inhibitori interleukina-I (IL-I) i antagonisti receptora za hemokin; j) sredstva za snižavanje holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i ostali statini), sekvestranti žučne kiseline (npr., holestiramin i kolestipol), nikotinska kiselina (niacin), derivati fibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), probukol i nitroglicerin; (k) antidijabetička sredstva kao što su insulin, sulfoniluree (npr., gliburid, meglinatid), biguanidi, npr., metformin (Glucophage®), inhibitori α-glukozidaze (akarboza), jedinjenja tiazolidinona, npr., rosiglitazon (Avandia®), troglitazon (Rezulin®) i pioglitazon (Actos®); (1) preparate interferona beta (interferona β-1 α, interferona β-1 β); (m) jedinjenja zlata kao što su auranofin i aurotioglukoza, (n) etanercept (Enbrel®), (o) terapije sa antitelom kao što su ortoklon (OKT3), daklizumab (Zenapax®), basiliksimab (Simulect®), infliksimab (Remicade®) i D2E6 TNF antitelo, (p) lubrikante ili emolijense kao što su petrolatum i lanolin, (q) keratolitička sredstva, (r) derivate vitamina D3, npr., kalcipotrien ili kalcipotriol (Dovonex®), (s) PUVA, (t) antralin (Drithrocreme®), (u) etretinat (Tegison®) i izotretinoin, (v) terapeutska sredstva za multiplu sklerozu kao što je β-1 β (Betaseron®), interferon β-1 α (Avonex®), azatioprin (Imurek®, Imuran®), glatiramer acetat (Capoksone®), glukokortikoid (npr., prednizolon) i ciklofosfamid i (w) agoniste β3 adrenergičnog receptora, leptin ili njegove derivate i antagoniste neuropeptida Y (npr., NPY5); (x) ostala jedinjenja kao što su 5-aminosalicilna kiselina i njeni prolekovi; (y) DNK-alkilaciona sredstva (npr., ciklofosfamid, ifosfamid), antimetabolite (npr., azatiopren, 6-merkaptopurin, metotreksat, antagonist folata i 5-fluorouracil, antagonist pirimidina), sredstva koja prekidaju mikrotubule (npr., vinkristin, vinblastin, paklitaksel, kolhicin, nokodazol i vinorelbin), interkalatore DNK (npr., doksorubicin, daunomicin i cisplatin), inhibitore sinteze DNK kao što je hidroksiurea, sredstva za unakrsno vezivanje DNK, npr., mitomicin C i hormonsku terapiju (npr., tamoksifen i flutamid).
[0143] U ostalim određenim primerima izvođenja, jedinjenja i kompozicije koji su ovde obezbeđeni su primenjivani za lečenje reumatoidnog artritisa, gde su jedinjenja primenjivana pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim od metotreksata, sulfasalazina, inhibitora COX-2, hidroksihlorokvina, ciklosporina A, D-penicilamina, infliksimaba, etanercepta, auranofina i aurotioglukoze.
[0144] U ostalim posebnim primerima izvođenja, predmetna jedinjenja su primenejna za lečenje inflamatorne bolesti creva gde je jedinjenje prema pronalasku korišćeno pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim od sulfasalazina i analoga (npr., olsalazina) mesalamina, kortikosteroida (npr., prednizona, prednizolona) i analoga (npr., budezonida), azatioprina, 6-merkaptopurina, ciklosporina A, metotreksata, infliksimaba ili inhibitora IL-1.
[0145] Omogućeni postupci su usmereni na lečenje multiple skleroze upotrebom jedinjenja prema pronalasku bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim od interferona β-1β, interferona β-1α, azatioprina, glatiramer acetata, glukokortikoida (npr., prednizolona) i ciklofosfamida.
PRIMERI
[0146] Sledeći primeri, uključujući eksperimente i postignute rezultate, obezbeđeni su samo za svrhe ilustracije i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za predmetni pronalazak. Tamo gde hemijske strukture prikazuju atome koji imaju neispunjenu valencu, potrebno je razumeti da je valenca zadovoljena sa jednim ili više atoma vodonika.
[0147] U primerima, primeri br.36, 38, 45-51, 53-56, 59-65, 68, 69, 76-78, 89, 90, 148, 156, 306, 307, 313-315, 318-320, 327, 331, 335-352, 354-358, 360, 362, 363, 365, 368, 369, 372, 383, 384, 386, 393, 399-401, 404, 407-409 i 426-428 ne formiraju deo pronalaska.
Primer 1-Sinteza N-(4-(hidroksimetil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amin (jedinjenje 101, struktura 4 u Šemi I, R<1>= CH2OH, R4 = 4-piridil)
[0148]
[0149] U rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-2-amina (1.92 g, 8.0 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) dodat je NaH (2.25 g, 56.0 mmol, 7.0 ekv.) na 0°C, posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, ukapavanjem je dodat rastvor 6-bromo-2-hlorobenzo[d]tiazola (2.0 g, 8.1 mmol, 1 ekv.) u THF (20 mL). Zatim je reakciona smeša zagrevana do 65°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja, dodata je voda, organski sloj je odvojen i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc, sušen i koncentrovan da bi se dobio 6-bromo-N-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-2-il)benzo[d]tiazol-2-amin (1.5 g, 37 %) koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 9.0, 1H); 6.87 (d, J = 2.6, 1H); 6.64 (dd, J = 9.0, 2.6, 1H); 4.58 (t, J = 5.2, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.21 (td, J = 7.1, 5.2, 2H); 2.31 (t, J = 7.5, 2H); 1.70-1.59 (m, 4H); 1.46-1.29 (m, 10H).
[0150] U epruvetu za mikrotalasnu od 10 mL dodat je 6-bromo-N-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-2-il)benzo[d]tiazol-2-amin (400 mg, 1.03 mmol), piridin-4-boronska kiselina (185 mg, 1.5 ekv.), K2CO3(425 mg, 3.09 mmol, 3 ekv.), Pd(dppf)Cl2,(25 mg, 0.03 mmol, 0.03 ekv.), LiCl (130 mg, 3.09 mmol, 3 ekv.) i 3 mL dioksana/H2O(4:1). Smeša je mešana na 140°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature (rt), smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobilo 125 mg N-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina.
[0151] N-(4-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amin (1.8 g, 3.34 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u 6 N HCl/MeOH (30 mL), i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo 1.2 g N-(4-(hidroksimetil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina 101. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.60 (s, 2H). MS (ES-API): MH+ = 335.0. HPLC tR= 2.20 min.
Primer 2-Sinteza 6-(piridin-4-il)-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)benzo[d]tiazol-2-amina (jedinjenje 102, struktura 4 u Šemi I, R<1>= CH2-pirolidin-1-il, R4= 4-piridil)
[0152]
[0153] (2-((6-(Piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)piridin-4-il)metanol 101 (0.12 g, 0.36 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u POC13 (3 mL) pod N2, i suspenzija je mešana na 110°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja, POC13 je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je bazifikovan zasićenim rastvorom Na2CO3, zatim ekstrahovan sa DCM, sušen i koncentrovan in vacuo da bi se dobio N-(4-(hlorometil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amin (80 mg, 63%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0154] Rastvor N-(4-(hlorometil)piridin-2-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina (80 mg, 0.23 mmol, 1 ekv.) u 1 mL dioksana tretiran je sa 15 mg pirolidina i 20 mg DIEA. Reakciona smeša je mešana na 140°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran sa EtOH da bi se dobio 6-(piridin-4-il)-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)benzo[d]tiazol-2-amin 102 bez dodatnog prečišćavanja (67 mg).<1>HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.83 (d, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.37 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H preklapa se sa signalom od CD3OD), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). MS (ES-API): MH+ = 388.1. HPLC tR= 2.16 min.
Primeri 3-332
[0155] Jedinjenja 103-439 su pripremljena na sličan način kao što je opisano u Primerima 1-2 i njihove strukture, nazivi i nađena molekulska masa rezimirani su u Tabeli 1 (Primer: Pr.; jedinjenje: jedinjenje).
Tabela 1
Primer 333-sinteza N-(4-etilpiridin-2-il)-6-(oksazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-amina (jedinjenje 501, struktura 4 u šemi II, R<1>= etil, R<4>= 5-oksazolil)
[0156]
[0157] Smeša 4-etilpiridin-2-amina (100 mg, 0.821 mmol) i bis(1-benzotriazolil)metantiona (250 mg, 0.891 mmol) rastvoreni su u 5 mL anhidrovanog N,N-dimetilacetamida. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je 4-(oksazol-5-il)anilin (130 mg, 0.821 mmol) i rastvor je mešan na 50°C dodatni čas. Zatim je dodata voda (15 mL) i dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom i sušen pod vakuumom. Dobijeni žuto-mrki prah je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS izračunata za C17H16N4OS: 325.1045; [M+H]+ , zabeležen: 324.89.
[0158] 1-(4-Etilpiridin-2-il)-3-(4-(oksazol-5-il)fenil)tiourea (0.27 g, 0.8 mmol) je rastvorena u 5 mL sirćetne kiseline. Zatim je diretkno dodat benziltrimetilamonijum tribromid (320 mg, 0.821 mmol). Smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do 0°C i razblažena sa 15 mL vode. Dobijeni rastvor je zatim napravljen baznim preko dodavanja čvrstih KOH peleta. Dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca. Porcija čvrste supstance je prečišćena pomoću rp-HPLC dajući 0.6 mg N-(4-etilpiridin-2-il)-6-(oksazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-amina 501 kao žutu čvrstu supstancu. MS izračunata za C17H14N4OS: 323.0888; [M+H]+ , zabeleženo: 322.93.<1>H-NMR (400 MHz, MeOD) 8.25-8.23 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, 1H) 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4, 1H), 2.68 (q, J = 7.7, 2H), 1.28 (t, J = 7.7, 3H).
Primer 334-Sinteza 6-(1H-pirazol-4-il)-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (jedinjenje 493, struktura 10 u Šemi III, R<1>= CH2-N-pirolidinil, R4 = 4-pirazolil)
[0159]
[0160] U rastvor 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina (200 mg; 0.94 mmol) u suvom THF (4 mL) dodat je NaH (90 mg; 3.76 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pola časa. Zatim je dodat 2-hloro-4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin (222 mg, 1.1 mmol). Smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 24 časa. Smeša je ugašena dodavanjem H2O (20 mL) lagano na 0°C, ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni silike (DCM:MeOH = 15:1) da bi se dobio 6-bromo-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amin (110 mg, prinos 80%) kao braon čvrsta supstanca.
[0161] U rastvor 6-bromo-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (50 mg, 0.13 mmol) u mešanom dioksanu/H2O (2 mL / 0.5 mL) dodat je pinakol boronat estar (59.2 mg, 0.2 mmol), K2CO3(55.6 mg, 0.4 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10.8 mg, 0.013 mmol) pod atmosferom azota. Smeša je reagovala pod mikrotalasnim uslovima na 140°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobio 6-(1H-pirazol-4-il)-N-(4-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amin 493 (8.5 mg, prinos 17.7 %).<1>H NMR (400 MHz MeOD) δ 8.93 (s, 1H), 8.47-8.45 (d, J = 5.2 , 1H), 8.12 (s, 2H), 8.06-8.03 (dd, J = 9.2, 1H), 7.85-7.82 (dd, J = 9.6, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 2.14 (s, 4H).
Primeri 335-352
[0162] Jedinjenja 484-502 su pripremljena na sličan način kao što je opisano u Primerima 333-334 i njihove strukture, nazivi i nađena molekulska masa su rezimirani u Tabeli 2 (Primer: Pr.; Jedinjenje: Jedinjenje).
TABELA 2
Primeri 353-430
[0163] Jedinjenja 503-580 su pripremljena na sličan način kao što je opisano u Primerima 1-2 i 333-334, i njihove strukture i nazivi su rezimirani u Tabeli 3 (Primer: Pr.; Jedinjenje: Jedinjenje).
TABELA 3
Primer 431-Analiza inhibicije
[0164] Sledeća analiza je korisna za procenu test jedinjenja za inhibiciju aktivnosti kinaze IRAK-1 ili IRAK-4.96-komorne polistirenske mikrotitarske ploče su obložene neutravidinom za IRAK-1 ili streptavidinom za IRAK-4 (10 mg/mL u PBS, preko noći na 4°C). Rastvor za oblaganje je uklonjen i dodato je 80 µL/komorici kinazne reakcione smeše (za IRAK-1: 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM NaF, 0.5 mM benzamidin, 1 mM DTT, 3 µM ATP, 1 mM biotinilovani peptid supstrata bio-ARFSRFAGSSPSQSSMVAR, sekvenca poreklom od IRAK-1; za IRAK-4: 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM NaF, 0.5 mM benzamidin, 1 mM DTT, 10% glicerol, 10 µM ATP, 1 mM biotinilovanog peptida supstrata bio-RRRVTSPARRS, sekvenca poreklom od GFAP).
[0165] U 10 µL/komorici u DMSO, test jedinjenja su dodavana pokrivajući krajnji opseg koncentracija od 1 nM do 30 mM. Rekombinantni, IRAK-1 ili IRAK-4 enzim pune dužine (bakulovirusni ekspresioni sistem) je dodat u 10 µL pufera koji sadrži 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EGTA, 0.5 mM benzamidin, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2i glicerol 10% (samo IRAK-4) da bi se započela reakcija kinaze. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 min na mućkalici. U toku ove inkubacije peptid supstrata je fosforilisan kinazom i biva uhvaćen na površini komorica pomoću neutravidina ili streptavidina, respektivno. Ploča je isprana 3x sa 150 µL destilovane vode da bi se završila reakcija i uklonile komponente reakcione smeše. Uobičajena hemiluminiscentna ELISA detekciona tehnika je započeta dodavanjem 100 µL/komorici primarnog antitela (monoklonsko antitelo YC10, generisano da prepozna fosforilisani epitop u peptidu supstrata; koristiti u 1:20,000 razblaženju za IRAK-1 i 1:10,000 razblaženju za IRAK-4) prethodno pomešanog sa antimišjim sekundarnim antitelom (komercijalno dostupno iz nekoliko izvora; koristiti u 1:10,000 razblaženju) konjugovanim sa renovom peroksidazom (HRP) u PBS koji sadrži 2% BSA. Rastvor je inkubiran na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 min na mućkalici, zatim je ispran 3x sa 150 µL vode. Dodato je 100 µL 10x razblaženog SuperSignal HRP supstrata (iz Pierce) i posle 5 min inkubacije hemiluminiscentni signal je uhvaćen pomoću Labsystems LuminoSkan luminometra. Određena je tačka od 50% inhibicije aktivnosti enzima IRAK-1 ili IRAK-4 (IC50). Tabela 4 rezimira podatke dobijene upotrebom analize koja je značajno slična gore navedeom postupku (Jedinjenje: Jed.).
TABELA 4
[0166] Potrebno je razumeti da su gore navedeni opšti opis i detaljan opis oba samo ilustrativni i obrazlažući i nisu ograničavajući za primere izvođenja za koje se traži zaštita. U ovoj primeni, upotreba jednine obuhvata množinu, osim ukoliko nije specifično naznačeno drugačije. U ovoj prijavi, upotreba "ili" označava "i/ili", osim ukoliko je naznačeno drugačije. Pored toga, upotreba termina "uključujući" kao i drugi oblici, kao što su "uključuje," i "obuhvaćen/uključen," nije ograničavajući. Termin "sadrži" kao što je ovde korišćen je sinonim sa "uključujući," "obuhvata," ili "naznačen time što," i on je inkluzivan ili sa otvorenim krajevima i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka.
[0167] Sve brojeve koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i tako dalje korišćeni u specifikaciji trebalo bi razumeti kao modifikovane u svim slučajevima terminom "oko." Prema tome, osim ukoliko je naznačeno suprotno, numerički parametri navedeni ovde su aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od željenih osobina koje se žele dobiti. U najmanju ruku, i ne kao pokušaj da se ograniči primena dokrine ekvivalenata na obim bilo kog od patentih zahteva u bilo kojoj prijavi koja ima prioritet na predmetnu prijavu, svaki numerički parametar bi trebalo da se tumači u svetlu broja značajnih cifara i uobičajenih pristupa zaokruživanja.
[0168] Gore navedeni opis otkriva nekoliko postupaka i materijala prema predmetnom pronalasku. Ovaj pronalazak je podložan modifikacijama postupaka i materijala, kao i promenama u postupcima proizvodnje i opremi. Takve modifikacije će postati očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike iz razmatranja ovog otkrića ili izvođenja pronalaska koji je ovde otkriven.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I-A):
    ili njegova so, gde --- je jednoguba ili dvoguba veza; W je izabran od S i O; Y je N ili CR9; Z je C; X je N ili CR5’ , gde je R5’ izabran od vodonika, halogena, OR6, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila; R1 je izabran od halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 i SO2NR7R8; R2 i R3 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, OR6, NR7R8, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila i izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila; R4 je izabran od vodonika, halogena, NR7R8, CH2OR6, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, izborno supstituisanog karbociklusa, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, CO2R6, SO3R6, SO2R6 i SO2NR7R8; R5 je izabran od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6haloheteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila i izborno supstituisanog C1-C6alkinila; ili R4 i R5 su vezani tako da formiraju izborno supstituisani nearomatičan prsten; svaki R6 je nezavisno izabran od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila i izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, svaki izborno fuzionisan sa supstituisanim arilom ili supstituisanim heteroarilom, vodonika, izborno supstituisanog C1-C10alkila, izborno supstituisanog C1-C10haloalkila i izborno supstituisanog C1-C10heteroalkila; svaki R7 i R8 je nezavisno izabran od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, svaki izborno fuzionisan sa supstituisanim arilom ili supstituisanim heteroarilom, vodonika, izborno supstituisanog C1-C10alkila, izborno supstituisanog C1-C10haloalkila, izborno supstituisanog C1-C10alkenila, izborno supstituisanog C1-C10alkinila i izborno supstituisanog C1-C10heteroalkila, ili R7 i R8 su vezani tako da formiraju izborno supstituisani nearomatični prsten; R9 je izabran od vodonika, halogena, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog nearomatičnog prstena, izborno supstituisanog C1-C6alkila, izborno supstituisanog C1-C6haloalkila, izborno supstituisanog C1-C6heteroalkila, izborno supstituisanog C1-C6alkenila, izborno supstituisanog C1-C6alkinila, CO2R6, SO3R6 i SO2NR7R8; A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisana heteroaril grupa; svaka izborno supstituisana grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, heteroalkila, alkenila, alkinila, haloalkila, heterohaloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, nearomatičnog prstena, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, silila, trihalometansulfonila, =O, =S, amino i zaštićenih derivata amino grupa.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<4>je izabran od vodonika, halogena, izborno supstituisanog arila i izborno supstituisanog heteroarila.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ako je R<4>jednak pirazolilu, pirazolil nije supstituisan sa aril ili heteroaril grupama.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ako je R<4>jednak oksazolilu, izoksazolilu ili imidazoilu, oksazolil, izoksazolil ili imidazoil radikal nije supstituisan sa aril ili heteroaril grupama.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (III):
    ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što W je S.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, pirazolila, cijano, triazolila, oksazolila, pirimidinila, piridazinila i C1-C6alkila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što Y je N.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 5 ili 6, naznačeno time što X je N.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 za lečenje poremećaja responsivnog na inhibiciju prenosapassword signala posredovanog preko kinaze povezane sa receptorom za interleukin-1.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što je poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od: inflamatornog poremećaja, pri čemu je inflamatorni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, ulkusa rožnjače, uveitisa i inflamatorne bolesti creva; poremećaja kože, pri čemu je poremećaj kože izabran iz grupe koja se sastoji od dermatitisa, kožnih eozinofilija, Lichen planusa, urtikarije, psorijaze, pruritusa, angiodermi, hroničnih ulkusa kože, konjuktivitisa, vaskulitida i eritema; respiratornog poremećaja, pri čemu je respiratorni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od astme, rinitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, nazalne polipoze, nazalne kongestije, farmerovih pluća, fibroidnih pluća i kašlja; i dijabetesa, gojaznosti, alergijske bolesti, kancera i sepse. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180735A 2010-11-19 2011-11-18 Heterociklični amini i njihove upotrebe RS57375B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41568510P 2010-11-19 2010-11-19
EP14153493.3A EP2730564B1 (en) 2010-11-19 2011-11-18 Heterocycle amines and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57375B1 true RS57375B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=45094285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180735A RS57375B1 (sr) 2010-11-19 2011-11-18 Heterociklični amini i njihove upotrebe

Country Status (14)

Country Link
US (5) US9266874B2 (sr)
EP (3) EP3357915A1 (sr)
JP (3) JP6005050B2 (sr)
KR (2) KR20180099933A (sr)
CN (2) CN108864151A (sr)
ES (1) ES2672203T3 (sr)
HK (1) HK1252165A1 (sr)
HU (1) HUE037860T2 (sr)
MX (3) MX366318B (sr)
PL (1) PL2730564T3 (sr)
PT (1) PT2730564T (sr)
RS (1) RS57375B1 (sr)
RU (2) RU2632900C2 (sr)
WO (1) WO2012068546A1 (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012028445A2 (pt) * 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
WO2013169382A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 DePuy Synthes Products, LLC Methods and devices for treating intervertebral disc disease
ES2616812T3 (es) * 2012-11-08 2017-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa
JP2016531870A (ja) * 2013-09-27 2016-10-13 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
CA2935683A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
SI3466955T1 (sl) 2014-01-13 2021-05-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Postopek za pripravo derivatov oksazolo(4,5-B)piridina in tiazolo(4,5-B)piridina kot inhibitorjev IRAK4 za zdravljenje raka
CN107438603B (zh) 2015-04-22 2021-08-10 里格尔药品股份有限公司 吡唑化合物以及制备和使用该化合物的方法
HK1249435A1 (zh) * 2015-07-15 2018-11-02 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
CN108290879B (zh) * 2015-09-18 2022-01-11 默克专利有限公司 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
MX389825B (es) 2017-03-31 2025-03-20 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematologicos.
WO2018234342A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag ISOINDOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
HUE067356T2 (hu) 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI898556B (zh) 2018-07-13 2025-09-21 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒衍生物
WO2020097398A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020097396A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020097400A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
ES3036306T3 (en) * 2019-07-23 2025-09-17 Bristol Myers Squibb Co Thienopyridinyl and thiazolopyridinyl compounds useful as irak4 inhibitors
WO2021041898A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds, formulations thereof, and a method for using the compounds and/or formulations
WO2021066573A1 (ko) * 2019-10-04 2021-04-08 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR102871840B1 (ko) 2020-09-30 2025-10-15 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 거대고리 화합물
AU2020471055B8 (en) * 2020-09-30 2023-12-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine- and nitrogen-containing bicyclic compound
US12043632B2 (en) 2020-12-23 2024-07-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
TW202241891A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
MX2023009178A (es) 2021-02-15 2023-08-21 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
US12357623B2 (en) 2021-03-03 2025-07-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
JP2024516353A (ja) 2021-04-08 2024-04-15 キュリス，インコーポレイテッド がんの治療のための併用療法
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
AR127505A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Kymera Therapeutics Inc Degradadores irak-4 y síntesis de los mismos
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023086320A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of jak2
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12384775B2 (en) 2022-03-23 2025-08-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as IRAK inhibitors
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
CN118239953A (zh) * 2022-12-23 2024-06-25 中国科学院合肥物质科学研究院 用于治疗PI3Kγ介导的疾病的化合物及其用途

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5542990B2 (sr) * 1972-01-27 1980-11-04
CA2258165C (en) 1996-06-27 2009-03-03 Marc Gaston Venet N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
DE69833224T2 (de) 1997-11-10 2006-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
JP2000086641A (ja) * 1998-09-11 2000-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
ATE447404T1 (de) * 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
US20040023978A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Active salt forms with tyrosine kinase activity
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US20070066577A1 (en) * 2003-04-03 2007-03-22 Hea Young Park Choo Benzoxazole derivative or analogue thereof for inhibiting 5-lipoxygenase and pharmaceutical composition containing same
CA2540640A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2004281154A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of Raf kinase for treatment of cancer
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1674466A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
CN101360707A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 利亘制药公司 血小板生成素活性调节化合物和方法
JP5685364B2 (ja) * 2006-01-17 2015-03-18 スティーフェル・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド トリアゾール化合物による炎症性疾患の処置
WO2007089512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
WO2007121154A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted benzothiazole kinase inhibitors
CN101558059B (zh) * 2006-08-11 2014-12-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
EP2061786A2 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20110021513A1 (en) * 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
JP2008255024A (ja) * 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
WO2009126635A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
US20110105457A1 (en) * 2008-04-18 2011-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on pi3k
US8420052B2 (en) * 2008-07-24 2013-04-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying AD pathology
JP5177076B2 (ja) 2008-07-28 2013-04-03 日産自動車株式会社 車両運転支援装置及び車両運転支援方法
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
US9067947B2 (en) * 2009-01-16 2015-06-30 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
JP2012519177A (ja) * 2009-02-27 2012-08-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 三環式ピラゾロピリジンキナーゼインヒビター
US20120058984A1 (en) * 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US8765747B2 (en) * 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
WO2011110575A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
RS58597B1 (sr) 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Biciklično-spojena heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora

Also Published As

Publication number Publication date
PT2730564T (pt) 2018-07-24
EP2730564A1 (en) 2014-05-14
US20140155379A1 (en) 2014-06-05
EP2730564B1 (en) 2018-04-18
US9266874B2 (en) 2016-02-23
MX2019008122A (es) 2019-09-13
JP2018115197A (ja) 2018-07-26
RU2017135541A (ru) 2019-02-08
US11773110B2 (en) 2023-10-03
RU2013124101A (ru) 2014-12-27
EP3357915A1 (en) 2018-08-08
JP2017014271A (ja) 2017-01-19
US20220119413A1 (en) 2022-04-21
MX2013005549A (es) 2013-07-05
US10604533B2 (en) 2020-03-31
MX388008B (es) 2025-03-19
KR101903204B1 (ko) 2018-11-22
MX366318B (es) 2019-07-05
US20200216468A1 (en) 2020-07-09
JP6726226B2 (ja) 2020-07-22
JP6005050B2 (ja) 2016-10-12
WO2012068546A1 (en) 2012-05-24
CN108864151A (zh) 2018-11-23
US20160347767A1 (en) 2016-12-01
RU2632900C2 (ru) 2017-10-11
ES2672203T3 (es) 2018-06-13
PL2730564T3 (pl) 2018-09-28
MX344521B (es) 2016-12-19
CN103298792A (zh) 2013-09-11
JP2013544256A (ja) 2013-12-12
US20180298031A1 (en) 2018-10-18
US11186593B2 (en) 2021-11-30
HUE037860T2 (hu) 2018-09-28
US10030034B2 (en) 2018-07-24
KR20130142153A (ko) 2013-12-27
HK1252165A1 (en) 2019-05-17
JP6316888B2 (ja) 2018-04-25
EP2640708A1 (en) 2013-09-25
RU2017135541A3 (sr) 2020-11-26
KR20180099933A (ko) 2018-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6726226B2 (ja) 複素環式アミンおよびその使用
US10947228B2 (en) Indazole inhibitors of the Wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US10654832B2 (en) 3-(benzoimidazol-2-YL)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
KR20130032863A (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
AU2007275682A1 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
JP2014513078A (ja) パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物
AU2011261164A1 (en) Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
CN111936138B (zh) 作为ep4受体拮抗剂的杂二环化合物
HK1197677B (en) Heterocycle amines and uses thereof
HK1197677A (en) Heterocycle amines and uses thereof
JP2014533662A (ja) Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物