RS57275B1

RS57275B1 - Tretman gihta i hiperurikemije

Info

Publication number: RS57275B1
Application number: RS20180571A
Authority: RS
Inventors: Jeffrey Miner; Barry D Quart; Jean-Luc Girardet
Original assignee: Ardea Biosciences Inc
Priority date: 2010-06-15
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2018-08-31
Also published as: SI2582683T1; HUE038265T2; US9216179B2; US20160143889A1; US20190015392A1; ZA201300055B; LT2582683T; US20130178484A1; DK2582683T3; JP2013528650A; PL2582683T3; WO2011159732A1; NO2019008I1; ES2670700T3; EP2582683A4; CA2802407A1; PT2582683T; JP5964821B2; TR201806828T4; CY1120473T1

Description

Opis

UNAKRSNA REFERENCA

[0001] Ova prijava se poziva na prioritet SAD privremene prijave 61/355,004, podnete 15. juna 2010, SAD privremene prijave 61/411,449, podnete 8. novembra 2010, SAD privremene prijave 61/430,522, podnete 6. januara 2011, i SAD privremene prijave 61/489,420, podnete 24. maja 2011.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na tretman ili profilaksu alopurinol refraktornog gihta.

OSNOVA PRONALASKA

[0003] Giht je bolna, onesposobljavajuća i progresivna bolest izazvana abnormalno povišenim nivoima mokraćne kiseline u krvotoku. Giht je povezan sa povišenim nivoima mokraćne kiseline koja kristalizuje i deponuje se u zglobovima, tetivama, i okolnim tkivima. Giht se karakteriše rekurentnim napadima crvenih, osetljivih, vrućih, i/ili natečenih zglobova. Ovo vodi do deponovanja bolnih, igličastih kristala mokraćne kiseline u i oko vezivnog tkiva zglobova i u bubrezima, rezultujući u inflamaciji, formiranju unakazujućih čvorova, intermitentnih napada teškog bola i oštećenja bubrega. Dodatno, dokazi sugerišu da hronično povećanje mokraćne kiseline povezano sa gihtom, poznato kao hiperurikemija, može takođe imati sitemske posledice, uključujući povećani rizik za disfunkciju bubrega i kardiovaskularnu bolest.

[0004] U 2008, sa gihtom je dijagnostifikovano približno 8.3 miliona pacijenata u SAD, 6.4 miliona pacijenata u Evropskoj uniji i 2.9 miliona pacijenata u Japanu. Giht je najčešći oblik oblik inflamatornog artritisa kod muškaraca preko 40 godina starosti i predstavlja značajnu neispunjenu medicinsku potrebu sa ograničenim opcijama tretmana. Referenca može biti WO2009070740, koja se odnosi na određena jedinjenja, kompozicije i postupke za upotrebu u odnosu na podešavanje nivoa mokraćne kiseline u krvi.

REZIME PRONALASKA

[0005] U prvom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen Lesinurad ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu u profilaksi ili tretmanu alopurinol refraktornog gihta.

[0006] Dodatni primeri izvođenja ili otkrića, obezbeđeni ovde su postupci i kompozicije za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu (sUA) ili tretman gihta kod pojedinaca kojima je to potrebno. Takve kompozicije sadrže i takvi postupci sadrže primenu na pojedinca kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I:

[0007] U specifičnim primerima izvođenja, jedinjenje formule I je 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegov polimorf, ili farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata ili njen polimorf. U specifičnijim primerima izvođenja, M+ je H+, Na+ ili K+.

[0008] U određenim primerima izvođenja ili otkrićima ovde je obezbeđen postupak za tretiranje gihta i/ili akutnog gihta koji sadrži primenu na pojedinca efikasne količine jedinjenja formule I. U nekim primerima izvođenja ili otkrićima, postupak sadrži primenu na pojedinca efikasne količine jedinjenja formule I i efikasne količine kolhicina. U određenim primerima izvođenja ili otkrićima, postupak sadrži primenu na pojedinca efikasne količine jedinjenja formule I i efikasne količine inhibitora ksantin oksidaze (XO) (npr., alopurinol ili febuksostat). U nekim primerima izvođenja ili otkrićima, postupak sadrži primenu efikasne količine jedinjenja formule I na pojedinca, efikasne količine kolhicina, i efikasne količine inhibitora ksantin oksidaze (XO) (npr., alopurinol ili febuksostat). U specifičnim primerima izvođenja ili otkrićima, ovde je opisan postupak tretiranja gihta i/ili akutnog gihta kod pojedinca koji pati od oštećenja bubrega (npr., umereno oštećenje bubrega).

[0009] Ovde je opisan postupak za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu (uključujući, npr., u postupku za tretiranje gihta i/ili akutnog gihta) kod pojedinca kome je to potrebno, gde postupak sadrži primenu efikasne količine jedinjenja formule I na pojedinca. U dodatnim slučajevima, postupak dodatno sadrži primenu na pojedinca (i) efikasne količine kolhicina, (ii) efikasne količine inhibitora ksantin oksidaze (XO), ili (iii) njihove kombinacije. U određenim slučajevima, ovde je opisan postupak za smanjenje visokih početnih nivoa mokraćne kiseline u serumu kod pojedinca, gde postupak sadrži primenu na pojedinca efikasne količine jedinjenja formule I i inhibitora ksantin oksidaze (XO) (npr., alopurinol ili febuksostat). U specifičnim slučajevima, visoki početni nivo mokraćne kiseline u serumu je > 10 mg/dL, > 9.5 mg/dL, > 9mg/dL, > 8.5 mg/dL, >8 mg/dL, ili slično. U specifičnim slučajevima, takvi postupci sadrže smanjenje nivoa mokraćne kiseline na manje od <6.5 mg/dL, <6.4 mg/dL, <6.3 mg/dL, <6.2 mg/dL, <6.1 mg/dL, < 6 mg/dL, < 5.9 mg/dL, < 5.8 mg/dL, < 5.7 mg/dL, < 5.6 mg/dL, < 5.5 mg/dL, < 5.4 mg/dL, < 5.3 mg/dL, < 5.2 mg/dL, < 5.1 mg/dL, < 5 mg/dL ili slično. U nekim slučajevima, postupak smanjenja nivoa mokraćne kiseline u serumu opisan ovde sadrži obezbeđivanje intradnevnog smanjenja nivoa mokraćne kiseline u serumu od >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, > 75%, >80%, ili više.

[0010] Ovde je u specifičnim primerima izvođenja obezbeđen postupak tretiranja tofusnog gihta.

[0011] U nekim primerima izvođenja, bilo koja upotreba opisana ovde koja sadrži primenu prvog sredstva i drugog sredstva sadrži inicijalnu primenu jednog sredstva (npr., jedan dan, dva dana, tri dana, jednu nedelju, dve nedelje, jedan mesec, dva meseca, tri meseca, ili slično), kao što je inhibitor XO ili jedinjenje formule I, nakon čega sledi primena drugog sredstva uključenog u terapiju (ili kombinacija prvog i drugog sredstva kao što je ovde opisano), kao što je jedinjenje formule I ili inhibitor XO (ili oba).

[0012] U određenim slučajevima, tretman gihta uključuje smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu. Međutim, akutni giht je povezan sa smanjenjem nivoa mokraćne kiseline. Lekovi kao što je kolhicin mogu smanjiti bol povezan sa akutnim gihtom uz smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu, međutim, kolhicin je povezan sa nekoliko sporednih efekata, uključuju gastrointestinalne poremećaje.

[0013] U određenim primerima izvođenja ili slučajeva ovde su opisani postupci, kompozicije i dozni režimi za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu uz obezbeđivanje istovremenog smanjenja intenziteta i trajanja akutnog gihta povezanog sa drugim lekovima za giht. Dodatno, ovde su opisani postupci, kompozicije i dozni režimi za odvikavanje pacijenta od ko-primenjenog kolhicina; takvo odvikavanje uključuje niže doze kolhicina i manje vreme na kolhicinu u odnosu na druge lekove za giht.

[0014] Neki ovde opisani slučajevi opisuju postupak za tretiranje gihta koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i kolhicina na subjekta, naznačeno time da postupak obezbeđuje veću srednju vrednost smanjenja akutnog gihta od ko-primene kolhicina i terapeutskog sredstva koje nije dvostruku inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0015] Drugi slučajevi ovde opisuju postupak naznačen time da je ukupna doza kolhicina primenjena tokom ko-primene sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, najmanje 50% manja od ukupne doze kolhicina ko-primenjenog sa terapeutskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0016] Neki slučajevi opisuju postupak naznačen time da je vreme u kom je kolhicin koprimenjen sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, najmanje za jednu nedelju manje nego kada je kolhicin ko-primenjen sa terapeutskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0017] Drugi slučajevi ovde opisuju postupak smanjenja trajanja akutnog gihta koji sadrži primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na subjekta, gde je srednje trajanje akutnog gihta kod pacijenta koji je podvrgnut smanjenju nivoa mokraćne kiseline manje od četiri dana. Određeni slučajevi ovde opisuju postupak, naznačen time da je srednje trajanje akutnog gihta manje od tri dana. U specifičnim slučajevima, srednje trajanje akutnog gihta je manje od dva dana.

[0018] Takođe su ovde u određenim primerima izvođenja ili otkrićima obezbeđeni postupci za tretiranje gihta koji sadrže primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutskog sredstva koje je dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma. U specifičnim primerima izvođenja, dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma je 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njehov polimorf, ili farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata ili njegovog polimorfa.

[0019] Neki slučajevi opisani ovde obezbeđuju postupak smanjenja inflamacije izazvane mononatrijum uratom koji sadrži primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutsko sredstvo koje ima i urikozuričnu i antiinflamatornu aktivnost. U nekim slučajevima, farmaceutsko sredstvo je URAT1 inhibitor sa anti-inflamatornom aktivnošću. U određenim specifičnim primerima izvođenja, farmaceutsko sredstvo je 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] Određeni primeri izvođenja opisani ovde obezbeđuju upotrebu naznačenu time da je dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, oko 750 mg. U nekim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 600 mg. U drugim primerima izvođenja, dnevna doza 2(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 500 mg. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 400 mg. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza od 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 200 mg.

[0021] U nekim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena oralno. U drugim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena ujutru. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena sa hranom.

[0022] U određenim slučajevima ovde je opisan postupak za tretiranje gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta. U drugim slučajevima, ovde su opisani postupci za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u humanom serumu koji sadrže koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za tretiranje hiperurikemije kod ljudi koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta. U određenim slučajevima, ovde je opisan postupak za tretiranje hiperurikemije kod ljudi sa gihtom koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta. U drugim slučajevima, ovde je opisan postupak za tretiranje ili prevenciju stanja koje se karakteriše abnormalnim nivoima mokraćne kiseline u tkivu ili organu kod pojedinca koji sadrži ko-primenu of 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta. U različitim slučajevima, bilo koji takav postupak obezbeđuje bilo kakav terapeutski efekat opisan ovde (npr., za kombinovane terapije uključujući ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata), kao što je, putem neograničavajućeg primera, obezbeđuje:

a. nivoe urata u serumu manje od 6 mg/dL;

b. nivoe urata u serumu manje od 5 mg/dL;

c. nivoe urata u serumu manje od 4 mg/dL;

d. nivoe urata u serumu manje od 3 mg/dL;

e. intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 50%;

f. intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 60%; i/ili

g. ili njihovu kombinaciju.

[0023] U prvom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen Lesinurad ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i alopurinol za upotrebu u profilaksi ili tretmanu alopurinol refraktornog gihta. U drugim slučajevima, ovde su opisani postupci za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu kod ljudi koji sadrže ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za tretiranje hiperurikemije kod ljudi koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta. U određenim slučajevima, ovde je opisan postupak tretiranja hiperurikemije kod ljudi sa gihtom koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta. U drugim slučajevima, ovde je opisan postupak za tretiranje ili prevenciju stanja koje se karakteriše abnormalnim nivoima mokraćne kiseline u tkivu ili organu kod pojedinca koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i alopurinola na subjekta. U različitim primerima izvođenja, bilo koji postupak koji obezbeđuje bilo koji terapeutski efekat ovde opisan (npr., za kombinovane terapije uključujući ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola), tako da, putem neograničavajućeg primera obezbeđuje:

a. nivoe urata u serumu manje od 6 mg/dL;

b. nivoe urata u serumu manje od 5 mg/dL;

c. nivoe urata u serumu manje od 4 mg/dL;

d. nivoe urata u serumu manje od 3 mg/dL;

e. intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 50%;

f. intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 60%;

g. srednju vrednost promene nivoa urata u serumu veću od 8%;

h. štetne efekte kod manje od 15% subjekata;

i. stopu odgovora (npr., ITT analiza) veću od 50%;

j. ili njihovu kombinaciju.

[0024] Određeni slučajevi ovde opisuju prethodno nabrojane postupke za smanjenje trajanja akutnog gihta koji dodatno sadrže primenu drugog sredstva koje smanjuje mokraćnu kiselinu u serumu. U nekim slučajevima, drugo sredstvo koje smanjuje mokraćnu kiselinu u serumu je inhibitor ksantin oksidaze. U specifičnim slučajevima, inhibitor ksantin oksidaze je febuksostat ili alopurinol.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0025] Nove karakteristike pronalaska su date detaljno u priključenim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti predmetnog pronalaska biće dobijene preko reference na sledeći detaljni opis koji daje ilustrativne primere izvođenja, u kojima su principi pronalaska korišćeni, i pratećih crteža od kojih:

SLIKA 1 ilustruje efekat natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata na proizvodnju IL-1.

SLIKA 2 ilustruje efekat rinolacepta na proizvodnju TNF-a.

SLIKA 3 ilustruje efekat rinolacepta na proizvodnju IL-1.

SLIKA 4 ilustruje efekat jedinjenja 1 u modelu inflamacije kod pacova.

SLIKA 5 ilustruje efekat jedinjenja 1 u modelu inflamacije kod pacova.

SLIKA 6 ilustruje da je efekat jedinjenja formule I u kombinaciji sa alopurinolom veći nego samog jedinjenja formule I. (Tačkasta linija predstavlja poslednje posmatranje izvedeno na dane 10-15 za alopurinol zasebno.)

SLIKA 7 ilustruje da kombinacija jedinjenja Formule I i alopurinola smanjuje sUA više nego sam alopurinol.

SLIKA 8 ilustruje efekte značajnog smanjenja sUA uočene nakon doziranja sa jedinjenjem Formule I i odlične aktivne efekte u kombinaciji sa febuksostatom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0026] Dok su poželjni primeri izvođenja predmetnog pronalaska pokazani i opisani ovde, stručnjaku će biti očigledno da su takvi primeri obezbeđeni samo kao primer. Brojne varijacije, izmene, i supstitucije će biti jasne stručnjacima bez udaljavanja od pronalaska. Podrazumeva se da se različite alternative primerima izvođenja pronalaska opisanim ovde mogu upotrebiti u izvođenju pronalaska. Namera je da sledeći patentni zahtevi definišu obim pronalaska i da postupci i strukture unutar obima ovih patentnih zahteva budu time pokriveni.

[0027] Ovde korišćeni naslovi poglavlja imaju samo organizacionu svrhu i ne treba ih shvatiti kao ograničavajuće za opisanu materiju.

[0028] Tretman gihta tipično uključuje smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu. Međutim, akutni giht je povezan sa smanjenjem nivoa mokraćne kiseline. Lekovi kao kolhicin mogu smanjiti bol povezan sa akutnim gihtom uz smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu, međutim, kolhicin je povezan sa nekoliko neželjenih sporednih efekata, uključujući gastrointestinalne poremećaje.

[0029] Shodno tome, ovde su opisani u nekim primerima izvođenja ili slučajevima postupci, kompozicije i dozni režimi za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu uz obezbeđivanje istovremenog smanjenja intenziteta i trajanja akutnog gihta povezanih sa drugim lekovima za giht. Dodatno, ovde su u drugim slučajevima opisani postupci, kompozicije i dozni režimi za odvikavanje pacijenta od ko-primenjenog kolhicina; takvo odvikavanje uključuje smanjene doze kolhicina i manje vreme na kolhicinu u odnosu na druge lekove za giht.

[0030] Neki slučajevi opisani ovde obezbeđuju postupak za tretiranje gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i kolhicina na subjekta, gde pomenuti postupak obezbeđuje veću srednju vrednost smanjenja akutnog gihta nego ko-primena kolhicina i terapeutskog sredstva koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0031] U određenim slučajevima, ukupna doza kolhicina primenjenog tokom ko-primene sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, je najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 38%, najmanje 40%, najmanje 42%, najmanje 45%, najmanje 48%, najmanje 50%, najmanje 52%, najmanje 55%, najmanje 57%, najmanje 60%, najmanje 62%, najmanje 65%, najmanje 67%, najmanje 70%, najmanje 72%, najmanje 75%, najmanje 77%, ili najmanje 80% manje od ukupne doze kolhicina ko-primenjenog sa teraputskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma. U specifičnim slučajevima, ukupna doza kolhicina primenjena tokom koprimene sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, je najmanje 50% manja od ukupne doze kolhicina ko-primenjenog sa terapeutskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0032] U drugim slulčajevima, vreme u kojem je kolhicin ko-primenjen sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, je najmanje jedan dan, dva dana, tri dana, četiri dana, pet dana, šest dana, jedna nedelja, 1.5 nedelja, 2 nedelje, 2.5 nedelje, 3 nedelje, 3.5 nedelje, 4 nedelje, 4.5 nedelje, 5 nedelja, 5.5 nedelja, 6 nedelja, 6.5 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja ili 10 nedelja manje nago kada je kolhicin ko-primenjen sa teraputskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma. U određenim specifičnim slučajevima, vreme u kom je kolhicin ko-primenjen sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, je najmanje jednu nedelju manje nego kada je kolhicin ko-primenjen sa terapeutskim sredstvom koje nije dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma.

[0033] Neki ovde obezbeđeni slučajevi opisuju postupak smanjenja trajanja akutnog gihta koji sadrži primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na subjekta, naznačeno time da je srednja vrednost trajanja akutnog gihta kod pacijenta koji se podvrgava smanjenju nivoa mokraćne kiseline manja od 7, 6, 5, 4, 3, 2, ili 1 dan(a). Neki slučajevi ovde opisuju postupak za smanjenje trajanja akutnog gihta koji sadrži primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na subjekta, naznačenu time da je srednja vrednost trajanja akutnog gihta kod pacijenta koji se podvrgava smanjenju nivoa mokraćne kiseline manja od četiri dana. U određenim slučajevima, srednja vrednost trajanja akutnog gihta je manja od tri dana. U dodatnim ili alternativnim slučajevima, srednja vrednost trajanja akutnog gihta je manja od dva dana.

[0034] Drugi slučajevi ovde opisuju postupak za tretiranje gihta koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutskog sredstva koje je dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma. U određenim specifičnim sllučajevima, dvostruki inhibitor URAT1 i inflamazoma je 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegov polimorf, ili farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata ili njen polimorf.

[0035] Određeni slučajevi obezbeđuju postupke za smanjenje mononatrijum urata indukovanog inflamacijom koji sadrže primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutsko sredstvo koje ima i urikozuričnu i anti-inflamatornu aktivnost. Određeni specifični slučajevi obezbeđeni ovde opisuju postupak naznačen time da je farmaceutsko sredstvo URAT1 inhibitor sa anti-inflamatornom aktivnošću. U specifičnim slučajevima, farmaceutsko sredstvo je 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0036] U nekim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 1000 mg, 950 mg, 900 mg, 875 mg, 850 mg, 825 mg, 800 mg, 775 mg, 750 mg, 725 mg, 700 mg, 675 mg, 650 mg, 625 mg, 600 mg, 575 mg, 550 mg, 525 mg, 500 mg, 475 mg, 450 mg, 425 mg, 400 mg, 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg, 275 mg, 250 mg, 225 mg, 200 mg, 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, ili 25 mg. U nekim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 750 mg. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 600 mg. U drugim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 500 mg. U dodatnim ili alterantivnim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 400 mg. U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, dnevna doza 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 200 mg.

[0037] U nekim primerima izvođenja, dnevna doza se primenjuje oralno. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena ujutru. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena popodne. U određenim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena uveče. U dodatnim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena uz hranu. U dodatnim ili alterantivnim primerima izvođenja, dnevna doza je primenjena bez hrane.

[0038] U nekim slučajevima, postupci smanjenja trajanja akutnog gihta dodatno sadrže primenu drugog sredstva koje smanjuje mokraćnu kiselinu u serumu. U određenim slučajevima, drugo sredstvo koje smanjuje mokraćnu količinu u serumu je inhibitor ksantin oksidaze. U određenim specifičnim slučajevima, inhibitor ksantin oksidaze je febuksostat ili alopurinol.

[0039] Određeni ovde opisani slučajevi odnose se na postupak za tretiranje gihta koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta, naznačeno time da pomenuti postupak obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 7, manje od 6.9, manje od 6.8, manje od 6.7, manje od 6.6, manje od 6.5, manje od 6.4, manje od 6.3, manje od 6.2, manje od 6.1, manje od 6, manje od 5.9, manje od 5.8, manje od 5.7, manje od 5.6, manje od 5.5, manje od 5.4, manje od 5.3, manje od 5.2, manje od 5.1, manje od 5, manje od 4.8, manje od 4.5, manje od 4, manje od 3.5, manje od 3, ili manje od 2.5 mg/dL. Određeni specifični slučajevi opisuju postupak za tretiranje gihta koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta, naznačeno time da postupak obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 6 mg/dL.

[0040] U određenim specifičnim slučajevima, postupak tretiranja gihta koji sadrži ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 5 mg/dL.

[0041] U dodatnim ili alternativnim slučajevima, postupak tretiranja gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 4 mg/dL.

[0042] U dodatnim ili alternativnim slučajevima, postupak tretiranja gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 3 mg/dL.

[0043] Drugi ovde opisani slučajevi obezbeđuju postupak tretiranja gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta, naznačeno time da pomenuti postupak obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 80%, veću od 75%, veću od 70%, veću od 65%, veću od 60%, veću od 58%, veću od 55%, veću od 53%, veću od 50%, veću od 48%, veću od 45%, veću od 43%, veću od 40%, veću od 35%, ili veću od 30%. U određenim specifičnim slučajevima, postupak obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 50%.

[0044] Neki ovde opisani slučajevi obezbeđuju postupak za tretiranje gihta koji sadrži koprimenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostat na subjekta, naznačeno time da postupak obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 60%.

[0045] U nekim primerima izvođenja, stanje gihta kod subjekta je karakterisano prisustvom velikih akumuliranih naslaga mokraćne kiseline ili tofusa.

[0046] Neki primeri izvođenja opisani ovde obezbeđuju ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta kod subjekta, naznačeno time da upotreba obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 7, manje od 6.9, manje od 6.8, manje od 6.7, manje od 6.6, manje od 6.5, manje od 6.4, manje od 6.3, manje od 6.2, manje od 6.1, manje od 6, manje od 5.9, manje od 5.8, manje od 5.7, manje od 5.6, manje od 5.5, manje od 5.4, manje od 5.3, manje od 5.2, manje od 5.1, manje od 5, manje od 4.8, manje od 4.5, manje od 4, manje od 3.5, manje od 3, ili manje od 2.5 mg/dL. U određenim primerima izvođenja, upotreba obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 6 mg/dL. U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta na subjekta obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 5 mg/dL.

[0047] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta kod subjekta obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 4 mg/dL.

[0048] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta kod subjekta, obezbeđuje nivoe urata u serumu manje od 3 mg/dL.

[0049] Drugi primeri izvođenja opisani ovde obezbeđuju ko-primenu 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta kod subjekta, naznačenu time da pomenuta upotreba obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 80%, veću od 75%, veću od 70%, veću od 65%, veću od 60%, veću od 58%, veću od 55%, veću od 53%, veću od 50%, veću od 48%, veću od 45%, veću od 43%, veću od 40%, veću od 35%, ili veću od 30%. U određenim primerima izvođenja, ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola za upotrebu u tretmanu gihta kod subjekta obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 50%. U određenim drugim primerima izvođenja, upotreba obezbeđuje intradnevnu promenu nivoa urata u serumu veću od 60%.

GIHT

[0050] Giht je bolni oblik artritisa izazvan visokom mokraćnom kiselinom u krvi (hiperurikemija). Kako se povećavaju nivoi mokraćne kiseline u serumu (sUA), povećava se i rizik za dobijanje gihta i bolnih akutnih faza. Pokazano je da je smanjivanje mokraćne kiseline (npr., do nivoa manjeg od 6 mg/dL) efikasno u dugoročnom kontrolisanju gihta.

[0051] Prema National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1994, procenjeno je da 5.1 milion ljudi u Sjedinjenim Državama pati od gihta. Giht je najčešći oblik inflamatornog artritisa kod muškaraca. Giht pogađa približno 3 puta više muškaraca nego žena, i veća je verovatnoća da muškarci imaju giht na bilo kom starosnom dobu od žena. Rasne i etničke razlike nisu toliko jasne među pacijentima u SAD, iako je veća verovatnoća da Afroamerikanci stari 45 godina ili stariji imaju giht od belaca u istoj starosnoj grupi.

[0052] Akutni giht se dešava kada višak mokraćne kiseline formira kristale, izazivajući zapaljenje u zglobovima koje dovodi do oticanja i bola. Akutni giht se najčešće dešava u nožnim prstima, ali se može desiti u rukama, laktovima, i kolenima. Akutni giht se često dešava bez upozorenja i može izazvati oticanje zglobova, težak bol, osetljivost, crvenilo, i vrućinu. Vremenom, akutni giht postaje češći i/ili duže traje.

[0053] Akutni giht je izazvan inflamatornim odgovorom na formiranje kristala mononatrijum urat monohidrata (MSUM) što je fenomen zavisan od temperature, koji se može desiti pod uslovima povišene koncentracije urata u serumu. Akutni giht je poznat kao jedno od najbolnijih stanja u reumatologiji, sa intenzitetom bola koji se može uporediti sa porođajem ili frakturama duge kosti. Stanje regularno prekida san, sprečava hodanje, i utiče na rad i slobodne aktivnosti.

[0054] Serum urat, proizveden metabolizmom purina, eliminiše se iz tela u obliku mokraćne kiseline. Mokraćna kiselina može imati značajnu fiziološku funkciju, delovati kao antioksidans, uloga u kojoj je efikasna kao askorbat. Međutim, kada se poremeti ravnoteža sinteze, razlaganja i recikliranja purinskog nukelotida, rezultat je hiperurikemija.

[0055] Razvoj hiperurikemije je jednostavan: mokraćna kiselina se nakuplja u krvi kada telo povećava proizvodnju mokraćne kiseline, ili je bubrezi ne eliminišu efikasno, ili oba. Prekomerna proizvodnja je odgovorna za 10% slučajeva primarnog gihta; nedovoljna ekskrecija za 90%.

[0056] Proizvodnja se može povećati preko endogenih (ćelijski obrt i metabolizam) i/ili egzogenih (ishrana) faktora.

[0057] Smanjena eliminacija sugeriše bubrežni uzork jer se većina mokraćne kiseline eliminiše preko bubrega. (Enterička eliminacija je sledeći najznačajniji put eliminacije, i može se povećati kao odgovor na hiperurikemiju.) Genetički faktori mogu igrati ulogu kod pojedinaca sa hiperurikemijom i smanjenim bubrežnim klirenskom mokraćne kiseline. Najviše subjekata sa gihtom imaju niže stope klirensa za mokraćnu kiselinu, koje se mogu meriti direktno ili kao odnos klirensa urata prema inulinu (Curat/Cinulinodnos). Međutim, većina pacijenata sa gihtom i hiperurikemijom ne pokazuju druge abnormalnosti funkcije bubrega.

[0058] Iako je 90% slučajeva primarnog gihta inicirano teškoćama u eliminaciji urata, još uvek nije ustanovljen tačan mehanizam koji stoji iza nižih stopa klirenska mokraćne kiseline. Poznati faktori koji mogu uticati na klirens urata uključuju zapreminu protoka urina (ekskrecija se povećava za > 25% ukoliko je protok urina dvostruko veći), nivo estrogena (za koji su dokaz niže koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod žena pre menopauze i kod dece), hirurška operacija, i funkcija autonomnog nervnog sistema.

[0059] Sekundarni giht se takođe pripisuje smanjenju stope glomerularne filtracije što izaziva smanjenje ekskrecije mokraćne kiseline bubrezima. Ovo je uočeno u određenim poremećajima bubrega ili sa lekovima kao što su diuretici koji utiču na ekskreciju urata.

Akutni giht

[0060] Tačka zasićenja uratom u serumu je približno 6.8 mg/dL. Iako nekoliko biohemijskih faktora utiče na to da li će pojedinac dobiti akutni giht u ovoj tački, rizik za razvoj simptoma gihta se ravnomerno povećava sa koncentracijama većim od 6 mg/dL. Kod nekih pacijenata sa hiperurikemijom, urat kristalizuje kao mononatrijum urat monohidrat (MSUM) i formira naslage u sinovijalnoj membrani. Napad akutnog gihta dešava se kada postoji izražen odgovor na ove naslage kristala.

[0061] U širem smislu, napadi gihta su simptomi inflamatornog odgovora na naslage kristala mononatrijum urata. Prezasićenje seruma uratom je uzrok u osnovi, ali sam po sebi nije dovoljan da izazove taloženje. Takođe, samo prisustvo kristala može biti nedovoljno da izazove inflamatorni odgovor.

[0062] Asimptomatski pacijenti mogu imati kristale u sinovijalnoj tečnosti i neutrofile unutar sinovijalnih-dijagnostičkih kliničkih znakova gihta. Dodatno, mikrotofusi su identifikovani u oblastima sinovijuma tokom ranih stadijuma napada gihta. Ova zapažanja su konzistentna sa neprekidnim inflamatornim odgovorom između interkritičnih perioda i akutnih napada u hroničnom gihtu.

[0063] U nekim slučajevima, inflamatorni odgovor je iniciran kada se mikrokristali odvajaju od mikrotofusa susednih prostoru zgloba i ulaze u sinovijalnu tečnost. Dodatno njihovoj lokaciji, veličina kristala može biti značajan faktor. Novi mikrokristali koji se formiraju i oni koji se odlamaju od većih kristala izgleda da su esencijalni za proces. U određenim slučajevima, ovo zapažanje može takođe objaniti zašto agresivna antihiperurikemijska terapija može pokrenuti mobilizacioni napad: može izazvati da se veći kristali rastvore i oslobode mikrokristale. Stoga, profilaktički tretman sa antiinflamatornim lekovima je preporučen 6 meseci ili duže nakon početka antihiperurikemijske terapije, dok su nivoi urata u fluksu.

[0064] Mnogi biohemijski medijatori su uključeni u inflamatorni odgovor. Monociti igraju veliku ulogu, oslobađanjem proinflamatornih citokina i privlačenjem neutrofila na mesto, čime se pojačava odgovor. Fagociti rezidentni unutar sinovijuma mogu biti nedovoljni za inciranje imunog odgovora na mikrokristale. Međutim, ulazak novih monocita i neutrofila može poremetiti imunu ravnotežu, što dovodi do akutnog gihta.

Terapeutska sredstva za tretman gihta

NSAIDs

[0065] NSAIDS su obično tretman prve linije za giht bez značajne razlike između sredstva u efikasnosti. Poboljšanja se obično uočavaju u okviru 4 časa. Oni međutim nisu preporučljivi kod onih sa drugim zdravstvenim problemima kao što je gastrointestinalno krvarenje, bubrežni zastoj, ili srčani zastoj. Dok je indometacin u istorijskom smislu najčešće korišćen NSAID, usled rizika od sporednih efekata i u odsustvu dokaza veće koristi, može biti poželjna alternativa kao što je ibuprofen. Za one koji su u riziku od iritacije želudca od strane NSAIDs, može se dati dodatni inhibitor protonske pumpe. NSAIDs uključuju, ali nisu ograničeni na derivate aminoarilkarboksilne kiseline kao što je enfenaminska kiselina, etofenamat, flufenaminska kiselina, izoniksin, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina, talniflumat, terofenamat, i tolfenaminska kiselina; derivati arilsirćetne kiseline kao što su aceklofenak, acemetacin, alklofenak, amfenak, amtolmetin guacil, bromfenak, bufeksamak, cinmetacin, klopirak, diklofenak natrijum, etodolak, felbinak, fenklozinska kiselina, fentiazak, glukametacin, ibufenak, indometacin, izofezolak izoksepak, lonazolak, metiazinska kiselina, mofezolak, oksametacin, pirazolak, proglumetacin, sulindak, tiaramid, tolmetin, tropezin, i zomepirak; derivati arilbuterne kiseline kao što su bumadizon, butibufen, fenbufen, ksenbucin; arilkarboksilne kiseline kao što su klidanak, ketorolak, tinoridin; derivati arilpropionske kiseline kao što su alminoprofen, benoksaprofin, bermoprofen, bukloksinska kiselina, karprofen, fenoprofen, flunoksaprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ibuproksam, indoprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, oksaprozin, piketoprofin, pirprofen, pranoprofen, protizinska kiselina, suprofen, tiaprofenska kiselina, ksimoprofen, i zaltoprofen; pirazoli kao što su difenamizol, i epirozol; pirazoloni kao što su apazon, benzpiperilon, feprazon, mofebutazon, morazon, oksifenbutazon, fenilbutazon, pipebuzon, propifenazon, prostaglandini, ramifenazon, suksibuzon, i tiazolinobutazon; derivati salicilne kiseline kao što su acetaminosalol, aspirin, benorilat, bromosaligenin, kalcijum acetilsalicilat, diflunisal, etersalat, fendosal, gentizinska kiselina, glikol salicilat, imidazol salicilat, lizin acetilsalicilat, mezalamin, morfolin salicilat, 1-naftil salicilat, olsalazin, parsalmid, fenil acetilsalicilat, fenil salicilat, salaketamid, salicilamid o-sirćetna kiselina, salicilsumporna kiselina, salsalat, sulfasalazin; tiazinkarboksamidi kao što su ampiroksikam, droksikam, izoksikam, lomoksikam, piroksikam, i tenoksikam; inhibitori ciklooksigenaze-II ("COX-II") kao što su Celebrex (Celecoxib), Vioxx, Relafen, Lodine, i Voltaren i drugi, kao što su epsilon-acetamidoheksanska kiselina, s-adenozilmetionin, 3amino-4-hidroksibuterna kiselina, amiksetrin, bendazak, benzidamin, α-bisabolol, bukololom, difenpiramid, ditazol, emorfazon, fepradinol, guaiazulen, nabumeton, nimesulid, oksaceprol, paranilin, perizoksal, prokvazon, tenidap i zilenton; pomoćna sredstva za spavanje uključujući ali ne ograničavajući se na benzodiazepinski hipnotik, ne-benzodiazepinski hipnotik, antihistaminski hipnotik, antidepresivni hipnotik, biljni ekstrakt, barbiturat, peptidni hipnotik, triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, kvazepam, estazolam, temazepam, lorazepam, oksazepam, diazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, hlordiazepoksid, klorazepat, imidazopiridinski ili pirazolopirimidinski hipnotik, zolpidem ili zolpidem tartarat, zopiklon, eszopiklon, zaleplon, indiplon, difenhidramin, doksilamin, feniltoloksamin, pirilamin, doksepin, amtriptilin, trimipramin, trazodon, nefazodon, buproprion, bupramitiptilin, biljni ekstrakt kao što je ekstrakt valerijane ili amentoflavon, hormon kao što su melatonin, ili gabapeptin.

Steroidi

[0066] Pronađeno je da su glukokortikoidi jedanko efikasni kao NSAIDs i mogu se koristiti ukoliko postoje kontraindikacije za NSAIDs. Takođe je pronađeno da su intra-artikularni steroidi efikasni međutim mora se eliminisati rizik od istovremene infekcije zgloba.

Kolhicin

[0067] Kolhicin je alternativno terapeutsko sredstvo za one koji ne tolerišu NSAIDs. Sporedni efekti (primarno gastrointestinalni problemi) povezani sa kolhicinom smanjili su njegovu upotrebu. Gastrointestinalni problemi međutim zavise od doze i rizik se smanjuje korišćenjem manjih, ali još uvek efikasnih doza. Kolhicin može interagovati sa drugim uobičajeno prepisivanim lekovima kao što su između ostalih atorvastatin i eritromicin. Kada je primenjen u formulaciji koja je na tržištu prisutna kao COLCRYS (kolhicin, USP), preporučena doza za profilaksu akutnog gihta je 0.6 mg jednom ili dva puta dnevno. Za tretman akutnog gihta preporučena doza je 1.2 mg pri prvoj indikaciji akutnog stanja praćena sa 0.6 mg jedan čas kasnije.

[0068] Sredstva koja su pronašla upotrebu u tretmanu gihta su inhibitori P2X receptora, inhibitori reaktivnih vrsta kiseonika, antagonisti toll-sličnog receptora, inhibitori IL1 -anakinra, rilonacept, TNF blokatori - enbrel itd., glukokortikoidi prednizon, prednizolon, triamcinolon, deksametazon, inhibitori inflamazoma, inhibitori kaspaze, NSAIDS -celekoksib, Ibuprofen, naproksen, fenbufen, fenoprofen, flur-biprofen, ketoprofen, tiaprofenska kiselina, azapropazon, diklofenak, diflunisal, etodolak, indometacin (indometacin), ketorolak, mefenamik, meloksikam, nabumeton, fenilbutazon, piroksikam, sulindak, tenoksikam, tolfenaminska kiselina, hidroksihlorohin (Plaquenil) ili hlorohin (Aralen), leflunomid (Arava), metotreksat, sulfasalazin azulfidin, Abatacept (Orencia), Adalimumab (Humira), Anakinra (Kineret), Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade), Rituximab (Rituxan).

URAT1

[0069] URAT1 je transporter urata i izmenjivač urat-anjona koji reguliše nivo urata u krvi. Ovaj protein je integralni membranski protein koji se primarno nalazi u bubregu.

Inflamazom

[0070] Inflamazom je odgovoran za aktivaciju inflamatornih procesa, i pokazano je da izaziva piroptozu ćelije, proces programirane ćelijske smrti različit od apoptoze. Inflamazom je multiproteinski kompleks koji se sastoji od kaspaze 1, PYCARD, NALP i nekada kaspaze 5 ili kaspaze 11. Tačan sastav inflamazoma zavisi od aktivatora koji inicira sastavljanje inflamazoma tj., dsRNK će inicirati jednu kompoziciju inflamazoma dok će azbest sastaviti različitu varijantu. Inflamazom promoviše sazrevanje inflamtornih citokina interleukina 1-β i interleukina 18.

Natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat

[0071] Poznato je da natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat smanjuje nivoe mokraćne kiseline, (videti na primer SAD objavu 2009-0197825, SAD patentnu prijavu 12/553,844 i SAD patentnu prijavu 12/554,719). Detalji kliničkih studija koje uključuju natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat su opisane u SAD privremenoj patentnoj prijavi 61/252,530, SAD privremenoj patentnoj prijavi 61/252,537 i SAD privremenoj patentnoj prijavi 61/265,240.

[0072] Mokraćna kiselina je rezultat oksidacije ksantina. Poremećaji metabolizma mokraćne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na, policitemiju, mijeloidnu metaplaziju, giht, rekurentni napad gihta, gihtni artritis, hiperurikemiju, hipertenziju, kardiovaskularnu bolest, koronarnu srčanu bolest, Lesch-Nyhan sindrom, Kelley-Seegmiller sindrom, bolest bubrega, kamen u bubregu, zastoj bubrega, upalu zgloba, artritis, urolitijazu, plumbizam, hiperparatireoidizam, psorijazu ili sarkoidozu.

Definicije

[0073] Termin "subjekat", kao što je ovde korišćeno u odnosu na pojedince koje pate od poremećaja, i sličnog, obuhvata sisare i ne-sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase sisara: ljude, ne-humane primate kao što su šimpanze, i drugi majmuni i vrste majmuna; domaće životinje kao što je stoka, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. Primeri ne-sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. U jednom primeru izvođenja postupaka i kompozicija obezbeđenih ovde, sisar je čovek.

[0074] Termini "efikasna količina", "terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" kao što je ovde korišćeno, odnose se na količinu najmanje jednog sredstva ili jedinjenja koje je primenjeno koje je dovoljno da se tretira ili spreči naročita bolest ili stanje. Rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga izmena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina „za terapeutske upotrebe“ je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno da bi se obezbedilo klinički značajno smanjenje bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može se odrediti korišćenjem tehnika, kao što je studija sa povećavanjem doze.

Modulacija URAT-1 aktivnosti

[0075] Ovde su opisani postupci za modulaciju URAT-1 aktivnosti dovođenjem u kontakt URAT-1 sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da modulira aktivnost URAT-1. U nekim slučajevima, dovođenje u kontakt URAT-1 sa dovoljnom količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata inhibira URAT-1 aktivnost. U drugim slučajevima, dovođenje u kontakt URAT-1 sa dovoljnom količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata aktivira URAT-1 aktivnost.

[0076] Ovde je takođe opisan, u nekim slučajevima, postupak inhibiranja URAT-1 aktivnosti dovođenjem u kontakt URAT-1 sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u rastvoru dovođenjem u kontakt pomenutog rastvora sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom rastvoru. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u ćeliji dovođenjem u kontakt pomenute ćelije sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutoj ćeliji. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u tkivu dovođenjem u kontakt pomenutog tkiva sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom tkivu. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u krvi dovođenjem u kontakt krvi sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 u krvi. U drugim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u plazmi dovođenjem u kontakt plazme sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, koja je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u plazmi. U nekim sllučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti kod životinje dovođenjem u kontakt životinje sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 kod pomenute životinje. U nekim slučajevima, ovde su opisani postupci za inhibiranje URAT-1 aktivnosti kod sisara dovođenjem u kontakt pomenutog sisara sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 kod pomenutog sisara. U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za inhibiranje URAT-1 aktivnosti kod čoveka dovođenjem u kontakt pomenutog čoveka sa količinom natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, dovoljnom da inhibira aktivnost URAT-1 kod pomenutog čoveka.

Farmaceutske kompozicije

[0077] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, kao što je ovde opisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman poremećaja. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman poremećaja kod sisara. U određenim specifičnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman poremećaja kod čoveka. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman ili profilaksu poremećaja metabolizma mokraćne kiseline. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman ili profilaksu hiperurikemije. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su za tretman ili profilaksu gihta.

Načini primene, formulacije i dozni oblici

[0078] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat, kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje, oblici jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani su primenjeni ili zasebno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima, ili razblaživačima, u farmaceutskoj kompoziciji, prema standardnoj farmaceutskoj praksi. U nekim primerima izvođenja, primena je izvedena bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto dejstva. Ovi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, isporuku preko enteralnih puteva (uključujući oralnu, želudačnu ili duodenalnu cev za hranjenje, rektalnu supozitoriju i rektalni klistir), parenteralnih puteva (injekcija ili infuzija, uključujući intraarterijalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intramuskularnu, intraosealnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intravaskularnu, intravensku, intravitrealnu, epiduralnu i potkožnu), inhalacionu, transdermalnu, transmukozalnu, sublingvalnu, bukalnu i topikalnu (uključujući epikutanu, dermalnu, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenu, iako najpogodniji put zavisi od na primer stanja i poremećaja primaoca. Stručnjacima će biti poznate tehnike primene koje se mogu upotrebiti sa jedinjenjima i postupcima prema pronalasku. Samo putem primera, jedinjenja, oblici jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani mogu se primeniti lokalno na oblast gde je potrebna primena, preko na primer, lokalne infuzije tokom operacije, topikalne primene kao što su kreme ili masti, injekcija, kateter, ili implant, pri čemu je pomenuti implant napravljen od, na primer, poroznog, ne-poroznog, ili želatinoznog materijala, uključujući membrane, kao što su „sialastic“ membrane, ili vlakna. U nekim primerima izvođenja, primena je direktno injekcijom na mesto obolelog tkiva ili organa.

[0079] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane su u obliku pogodnom za oralnu primenu (npr., kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacije sa produženim oslobađanjem, rastvor, suspenzija), za parenteralnu injekciju (npr., kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija), za topikalnu primenu (npr., kao mast ili krema), ili za rektalnu primenu (npr., kao supozitorija). U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu primenu preciznih doza. U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens i jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak. U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može uključivati druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, ađuvanse, itd.

[0080] U nekim primerima izvođenja, formulacija je predstavljena u jediničnom doznom obliku i pripremljena je bilo kojim od postupaka dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. Svi postupci uključuju korak stvaranja asocijacije jedinjenja ili oblika jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka ili solvata ("aktivni sastojak") sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije su pripremljene uniformnim i intimnim dovođenjem u asocijaciju aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba i zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

Doze

[0081] Količina primenjenih farmaceutskih kompozicija prvo će biti zavisna od sisara koji se tretira. U slučajevima gde su farmaceutske kompozicije primenjene na humanog subjekta, dnevna doza će normalno biti određena od strane zaduženog lekara sa dozama koje generalno variraju u skladu sa starošću, polom, ishranom, težinom, opštim zdravstvenim stanjem i odgovorom pojedinačnog pacijenta, težine simptoma pacijenta, tačno određene indikacije ili stanja koje se tretira, težine indikacije ili stanja koje se tretira, vremena primene, puta primene, dispozicije kompozicije, stope ekskrecije, kombinacije lekova, i odluke zaduženog lekara. U određenim primerima izvođenja, put primene varira u zavisnosti od stanja i njegove težine. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku, preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente (npr., efikasnu količinu da se postigne željena svrha). U nekim primerima izvođenja, ukupna dnevna doza je podeljena i primenjena u delovima tokom dana ukoliko je poželjno. Količina i učestalost primene regulisaće se u skladu sa procenom zaduženog kliničkog lica (lekara) uzimajući u obzir takve faktore kao što su prethodno opisani. U određenim primerima izvođenja, količina farmaceutske kompozicije koja će se primeniti široko će varirati. Kada se odnosi na količinu doze, navedena količina je od aktivnog farmaceutskog sastojka. U nekim primerima izvođenja, primena se dešava u količini od između oko 0.001 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine po danu (primenjena u jednoj ili podeljenim dozama), ili najmanje oko 0.1 mg/kg telesne težine po danu. U određenim primerima izvođenja, naročita terapeutska doza uključuje, npr., od oko 0.01 mg do oko 7000 mg jedinjenja, ili, npr., od oko 0.05 mg do oko 2500 mg. U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, količina aktivnog jedinjenja u jediničnoj dozi preparata je varirana ili podešena od oko 0.1 mg do 1000 mg, od oko 1 mg do 300 mg, ili 10 mg do 200 mg, u skladu sa određenom primenom. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice prethodno navedenog opsega su veći od odgovarajućih, dok su u drugim slučajevima još veće doze upotrebljene bez izazivanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, npr. deljenjem takvih većih doza u nekoliko malih doza za primenu preko dana. U nekim primerima izvođenja, kombinovane primene u kojima jedinjenje nije jedina terapija, omogućavaju primenu manjih količina jedinjenja i dalje imaju terapeutski ili profilaktički efekat.

[0082] U specifičnim primerima izvođenja, efikasna količina sredstva opisanog ovde je terapeutska količina efikasna da smanji sUA, tretira giht, ili tretira bilo koji poremećaj opisan ovde. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule I je veća od 50 mg, veća od 100 mg, veća od 150 mg, veća od 200 mg, veća od 250 mg, manja od 1000 mg, manja od 900 mg, manja od 800 mg, manja od 750 mg, manja od 600 mg, manja od 550 mg, manja od 500 mg, manja od 400 mg, manja od 300 mg, manja od 200 mg, manj od 150 mg, manja od 100 mg, oko 10 mg do oko 2000 mg, oko 50 mg do oko 1500 mg, oko 50 mg do oko 1000 mg, oko 200 mg do oko 1000 mg, oko 200 mg do oko 800 mg, oko 300 mg do oko 700 mg, oko 300 mg do oko 900 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, oko 850 mg, oko 900 mg, oko 950 mg, oko 1000 mg, oko 1100 mg, oko 1200 mg, oko 1300 mg, oko 1400 mg, oko 1500 mg, ili bilo koja druga pogodna doza. U određenim primerima izvođenja, efikasna količina primenjena prema bilo kojem postupku koji je ovde opisan, ili prisutna u bilo kojoj kompoziciji opisanoj ovde, sadrži jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, ili više doznih oblika. Na primer, u određenim specifičnim primerima izvođenja, efikasna količina može sadržati 1200 mg i može uključivati kompoziciju koja sadrži ili primenu dva 600 mg dozna oblika (npr., pilule).

[0083] U određenim primerima izvođenja, efikasna količina inhibitora ksantin oksidaze (XO) je bilo koja pogodna količina. U specifičnim primerima izvođenja, inhibitor ksantin oksidaze (XO) je alopurinol i efikasna količina je oko 50 mg do oko 1000mg, oko 200mg do oko 500mg, oko 100 mg to oko 300 mg, veća od oko 50 mg, veća od oko 100 mg, veća od oko 150 mg, veća od oko 200 mg, veća od oko 250 mg, veća od oko 300 mg, veća od oko 350 mg, veća od oko 400 mg, veća od oko 450 mg, veća od oko 500 mg, manja od oko 1000 mg, manja od oko 750 mg, manja od oko 600 mg, manja od oko 550 mg, manja od oko 500 mg, manja od oko 450 mg, manja od oko 400 mg, manja od oko 350 mg, manja od oko 300 mg, manja od oko 250 mg, manja od oko 200 mg, manja od oko 150 mg, manja od oko 100 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, ili bilo koja druga pogodna količina.

[0084] U drugim specifičnim slučajevima opisanim ovde, inhibitor ksantin oksidaze (XO) je febuksostat, i efikasna količina je oko 10 mg do oko 300 mg, oko 30 mg do oko 150 mg, oko 40 mg do oko 80 mg, veća od oko 50 mg, veća od oko 100 mg, veća od oko 150 mg, veća od oko 200 mg, veća od oko 250 mg, veća od oko 300 mg, veća od oko 350 mg, veća od oko 400 mg, veća od oko 450 mg, veća od oko 500 mg, manja od oko 1000 mg, manja od oko 750 mg, manja od oko 600 mg, manja od oko 550 mg, manja od oko 500 mg, manja od oko 450 mg, manja od oko 400 mg, manja od oko 350 mg, manja od oko 300 mg, manja od oko 250 mg, manja od oko 200 mg, manja od oko 150 mg, manja od oko 100 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 100 mg, oko 120 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, ili bilo koja pogodna količina.

Kombinovane terapije

[0085] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja i oblici jedinjenja opisani ovde primenjeni su kao jedina terapija ili u kombinaciji sa drugom terapijom ili terapijama.

[0086] Samo putem primera, ukoliko jedan od sporednih efekata kod pacijenta po primanju jedinjenja ili oblika jedinjenja opisanih ovde je hipertenzija, onda može biti odgovarajuće primeniti anti-hipertenzivno sredstvo u kombinaciji sa jedinjenjem. Ili, samo putem primera, terapeutska efikasnost jedinjenja ili oblika jedinjenja opisanih ovde može se poboljšati primenom ađuvansa (tj., sam po sebi ađuvans može samo imati minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, ukupna teraputska korist za pacijenta je poboljšana). Ili, samo putem primera, korist kod pacijenta može se povećati primenom jedinjenja ili oblika jedinjenja kao što je ovde opisano sa drugim terapeutskim sredstvom (koje takođe uključuje terapeutski režim) koje takođe ima terapeutsku korist. Nevezano za bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira, ukupna korist za pacijenta može jednostavno biti aditivna u odnosu na dva terapeutska sredstva ili pacijent može imati sinergističku korist.

[0087] U slučajevima gde su jedinjenja ili oblici jedinjenja kao što je ovde opisano primenjeni sa drugim teraputskim sredstvima, ne moraju biti primenjena u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao druga terapeutska sredstva, i mogu, usled različitih fizičkih i hemijskih osobina, biti primenjena drugim putem. Na primer, jedinjenje ili oblik jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se primeniti oralno da bi se generisali i održali njegovi dobri nivoi u krvi, dok se drugo terapeutsko sredstvo može primeniti intravenski. Određivanje načina primene i preporučljivost primene, gde je moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, je dobro unutar znanja kliničkog stručnjaka. Inicijalna primena se može izvesti u skladu sa ustanovljenim protokolima, i zatim, na osnovu uočenih efekata, doza, način primene i vremena primene mogu se modifikovati od strane kliničkog stručnjaka.

[0088] Jedinjenja, oblici jedinjenja i kompozicije opisani ovde (i gde je odgovarajuće druga hemoterapijska sredstva) mogu se primeniti istovremeno (npr., simultano, suštinski istovremeno ili unutar istog protokola tretmana) sekvencijalno ili zasebno, zavisno od prirode bolesti, stanja pacijenta, i stvarnog izbora drugog hemoterapeutskog sredstva koje će se primeniti. Za kombinovane primene i upotrebe, jedinjenja, oblici jedinjenja i kompozicije opisani ovde i hemoterapeutsko sredstvo ne moraju biti primenjeni istovremeno ili suštinski istovremeno. Stoga, jedinjenja, oblici jedinjenja i kompozicije opisani ovde mogu se primeniti prvo nakon čega sledi primena hemoterapeutskog sredstva; ili se hemoterapeutsko sredstvo može primeniti prvo nakon čega sledi primena jedinjenja, oblika jedinjenja i kompozicija opisanih ovde. Ova naizmenična primena se može ponoviti tokom jednog protokola tretmana. Određivanje redosleda primene, i broja ponavljanja primene svakog terapeutskog sredstva tokom protokola tretmana, je dobro unutar znanja lekara stručnjaka nakon procene bolesti koja se tretira i stanja pacijenta. Na primer, hemoterapeutsko sredstvo se može primeniti prvo, naročito ako je citotoksično sredstvo, a zatim tretman nastaviti sa primenom jedinjenja, oblika jedinjenja i kompozicija opisanih ovde, gde je određeno kao korisno, preko primene hemoterapeutskog sredstva, i tako nadalje dok se ne završi protokol tretmana. Stoga, u skladu sa iskustvom i znanjem, zaduženi lekar može modifikovati svaki protokol za primenu za tretman u skladu sa potrebama pojedinačnog pacijenta, tokom trajanja tretmana. Zaduženo kliničko lice, pri proceni da li je tretman efikasan na primenjenoj dozi, uzeće u obzir dobrobit pacijenta kao i definitivnije znake kao što je olakšanje simptoma povezanih sa bolešću.

Olakšanje simptoma povezanih sa bolešću, kao što je bol, i poboljšanje u ukupnom stanju može se takođe koristiti da bi se pomoglo u proceni efikasnosti tretmana.

[0089] Specifični, ne-ograničavajući primeri mogućih kombinovanih terapija uključuju upotrebu jedinjenja i kompozicija opisanih ovde sa febuksostatom, alopurinolom, probenacidom, sulfinpirazonom, lozartanom, fenofibratom, benzbromaronom ili PNP-inhibitorima (kao što su, ali ne ograničavajući se na Forodesin, BCX-1777 ili BCX-4208). Ovu listu ne treba smatrati zatvorenom, već bi nasuprot tome služila kao ilustrativni primer uobičajen za sadašnju relevantnu terapeutsku oblast. Dodatno, kombinovani režimi mogu uključiti različite puteve primene, uključujući, ali se ne ograničavati na oralnu, intravensku, intraokularnu, subkutanu, dermalnu, i inhalacionu topikalnu.

[0090] U specifičnim primerima izvođenja ili slučajevima, jedinjenje formule I je primenjeno u kombinaciji sa inhibitorom ksantin oksidaze (XO). U drugim specifičnim primerima izvođenja ili slučajevima, ovde opisana terapija sadrži primenu na pojedinca kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I i efikasne količine XO inhibitora. U specifičnijim primerima izvođenja ili slučajevima, XO inhibitor je alopurinol ili febuksostat. Dodatno, određeni primeri izvođenja ili slučajevi ovde sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule I i efikasnu količinu XO inhibitora. U određenim primerima izvođenja ili slučajevima, efikasna količina jedinjenja formule I i/ili XO inhibitora je kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule I i/ili XO inhibitora su manje kada su u kombinaciji, ili primenjene u kombinaciji, nego zasebno, ili primenjene zasebno. U nekim primerima izvođenja, ovde opisane terapije počinju sa primenom samog XO inhibitora (npr., nedelju dana), nakon čega sledi prva doza jedinjenja formule I (npr., u kombinaciji sa XO inhibitorom) u određenom vremenskom periodu (npr., nedelju dana), nakon čega sledi druga doza jedinjenja formule I (npr., u kombinaciji sa XO inhibitorom) u određenom vremenskom periodu (npr., nedelju dana), itd. U različitim primerima izvođenja, prva doza je veća od druge doze; u drugim primerima izvođenja, prva doza je manja od druge doze. Stoga, doza jedinjenja formule I je izborno povećana da bi se izvršila titracija sUA do željenog nivoa.

[0091] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak opisuje pozitivne, preliminarne, najbolje rezultate iz svoje Faze 2b studije jedinjenja formule I u kombinaciji sa trenutnim standardima za tretman gihta, alopurinolom. Alopurinol trenutno čini više od 90% jedinica prodaje prepisanih lekova za hronični giht; međutim, u kontrolnim studijama, samo 30-40% pacijenata sa gihtom adekvatno odgovara na alopurinol kao što je definisano dostizanjem nivoa mokraćne kiseline (sUA) manjem od 6 mg/dL, medicinski preporučenom ciljnom vrednošću. U nekim primerima izvođenja Faze 2b studije, postignute su primarne i sekundarne krajnje tačke, sa statistički visoko značajnim smanjenjima u sUA i do 89% pacijenata koji uzimaju kombinaciju 600 mg jedinjenja formule I, i alopurinola dostigli su ciljnu sUA. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, vodećeg kandidata proizvoda za hronični tretman gihta, je oralno primenjeno jedinjenje koje inhibira URAT1 transporter, biološki mehanizam koji je komplementaran mehanizmu alopurinola i onom najskorije odobrenog oralnog leka za giht, febuksostata (Uloric ®).

[0092] U određenim primerima izvođenja ovde je obezbeđena 28-dnevna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, studija izvedena na 208 pacijenata sa gihtom sa povećanim nivoima mokraćne kiseline (sUA veća ili jednaka 6 mg/dL) uprkos tome što su bili na stabilnoj dozi alopurinola. U nekim primerima izvođenja, pacijenti su ostali na stabilnoj dozi alopurinola i takođe su primili jednom dnevne doze od 200 mg jedinjenja formule I, 400 mg jedinjenja formule I, 600 mg jedinjenja formule I, ili placebo. U nekim primerima izvođenja, stabilna doza alopurinola je veća od 300 mg/dan, manje od 300 mg/dan, oko 50 mg/dan, oko 75 mg/dan, oko 100 mg/dan, oko 125 mg/dan, oko 150 mg/dan, oko 175 mg/dan, oko 200 mg/dan, oko 225 mg/dan, oko 250 mg/dan, oko 275 mg/dan, oko 300 mg/dan, oko 325 mg/dan, oko 350 mg/dan, oko 375 mg/dan, oko 400 mg/dan, oko 425 mg/dan, oko 450 mg/dan, oko 475 mg/dan, oko 500 mg/dan, ili bilo koja odgovarajuća količina. U nekim primerima izvođenja, za pacijente randomizovane da primaju 400 mg jedinjenja formule I i 600 mg jedinjenja formule I, dnevna doza jedinjenja formule I je povećana nedeljno u koracima od 200 mg/dan. U određenim primerima izvođenja, primarna krajnja tačka studije bio je procenat smanjenja sUA nakon 4 nedelje tretmana sa kombinacijom u poređenju sa samim alopurinolom. U nekim primerima izvođenja, ključna sekundarna krajnja tačka efikasnosti bila je proporcija pacijenata koji su postigli odgovor, definisan kao smanjenje sUA ispod klinički relevantne ciljne vrednosti od < 6 mg/dL, nakon 4 nedelje kombinovanog tretmana sa jedinjenjem formule I i alopurinolom, u pređenju sa alopurinolom i placebom.

[0093] U određenim primerima izvođenja, smanjenja u sUA i stope odgovora povećale su se na dozno-zavisni način kada je jedinjenje formule I kombinovano sa alopurinolom i bili su klinički i statistički visoko značajni na svim doznim nivoima u poređenju sa samim alopurinolom. U određenim specifičnim primerima izvođenja, na najvišoj testiranoj dozi od 600 mg, postojala je 30% srednja vrednost smanjenja u sUA nivoima nakon 4 nedelje, u poređenju sa 3% srednjom vrednošću povećanja sa placebom (p<0.0001). U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta za tretiranje gihta, gde pomenuta upotreba obezbeđuje srednju vrednost promene u nivou urata u serumu veću od 8%, veću od 10%, veću od 12%, veću od 15%, veću od 17%, veću od 20%, veću od 23%, veću od 25%, veću od 28%, veću od 30%, veću od 33%, veću od 35%, veću od 40%, veću od 50%, veću od 60%, veću od 70%, veću od 80%, veću od 90%, ili veću od 95%. U određenom primeru izvođenja, upotreba obezbeđuje srednju vrednost promene u nivoima urata u serumu veću od 10%.

[0094] U nekim primerima izvođenja, rezultovala je stopa odgovora od 79% za dozu od 600 mg (p<0.0001) korišćenjem rigoroznije "intent to-treat" (ITT) analize, koja uzima u obzir sve pacijente bez rezultata efikasnosti u Nedelji 4 kao pacijente bez odgovora, uključujući one koji prekidaju iz bilo kog razloga. U drugim primerima izvođenja, "last observation carried forward" (LOCF) analiza je korišćena, koja je bila postupak analize korišćen za odobravanje Uloric®, stopa odgovora za 600 mg doznu grupu bila je 89% (p<0.0001). U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena ko-primena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta za tretiranje gihta, naznačeno time da pomenuta upotreba obezbeđuje stopu odgovora (npr., ITT analiza) veću od 35%, veću od 40%, veću od 45%, veću od 50%, veću od 55%, veću od 60%, veću od 65%, veću od 70%, veću od 75%, veću od 80%, veću od 85%, veću od 90%, ili veću od 95%. U određenim primerima izvođenja, postupak obezbeđuje stopu odgovora (npr., ITT analiza) veću od 60%.

[0095] U određenim primerima izvođenja, kombinacija jedinjenja formule I i alopurinola bila je dobro tolerisana u ovoj studiji. U određenim specifičnim primerima izvođenja, jedini ozbiljni štetni efekat u studiji, fatalni infarkt miokarda, dogodio se na samom alopurinolu. U nekim primerima izvođenja, nisu se dogodili ozbiljni štetni efekti ili smrti dok su pacijenti bili na jedinjenju formule I. U određenim primerima izvođenja, štetni efekti su bili retki, nisu bili povezani sa dozom i bili su uporedivi među grupama koje su primale jedinjenje formule I i placebo. U specifičnim primerima izvođenja, pet pacijenata je prekinulo tretman usled štetnog događaja; tri su se dogodila na samom alopurinolu i dva su se dogodila na kombinaciji alopurinola i jedinjenja formule I. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena koprimena 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i alopurinola na subjekta za tretiranje gihta, gde pomenuta upotreba rezultuje u štetnom efektu povezanom sa tretmanom u manje od 1%, manje od 2%, manje od 4%, manje od 5%, manje od 6%, manje od 7%, manje od 8%, manje od 9%, manje od 10%, manje od 11%, manje od 12%, manje od 13%, ili manje od 15% subjekata.

[0096] U nekim primerima izvođenja ili otkrićima, jedinjenje formule I je primenjeno samo ili u kombinaciji sa drugim sredstvima na pojedinca koji nije adekvatno tretiran sa trenutno dostupnim proizvodima.

[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I je oralni, jednom dnevno primenjeni inhibitor URAT1, koji je transporter u bubregu koji reguliše ekskreciju mokraćne kiseline iz tela. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I je korišćeno za tretman hiperurikemije i gihta. U određenim primerima izvođenja, približno 90% pacijenata sa gihtom je smatrano da imaju manju ekskreciju mokraćne kiseline, i skorije studije su pokazale da su defekti u bubrežnim transporterima genetički povezani sa gihtom. U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, povećavanje bubrežne ekskrecije mokraćne kiseline regulisanjem aktivnosti URAT1 transportera mogu obezbediti fiziološki najadekvatniji tretman za giht. U sledećim ili dodatnim primerima izvođenja, kako je povećanje ekskrecije mokraćne kiseline u serumu aditivno efektima lekova koji smanjuju proizvodnju mokraćne kiseline, kao što je alopurinol i febuksostat, jedinjenje formule I u kombinaciji sa takvim lekovima ima potencijal da tretira značajni deo populacije sa gihtom koja nije adekvatno tretirana sa postojećim terapijama.

[0098] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I je u Faza 2 razvoju kao jedino sredstvo i u kombinaciji sa odobrenim inhibitorom ksantin oksidaze, alopurinolom. U nekim primerima izvođenja, preko 500 ljudi je primilo jedinjenje formule I u Fazi 1 i 2 kliničkih studija.

[0099] Ovde je takođe opisana otvorena, klinička farmakološka studija koja uključuje 2 kohorte pacijenata sa gihtom sa sUA većim od 8 mg/dL bez terapije za smenjenje urata. U nekim slučajevima, pacijenti su primili kolhicin sa početkom od jedne nedelje pre referentne vrednosti i nastavljajući 5 nedelja u svrhu profilakse akutnih napada. U drugim slučajevima, prva kohorta pacijenata u studiji sastojala se od pacijenata sa gihtom sa srednjom referentnom vrednošću sUA od 9.2 mg/dL kojima je primenjeno 40 mg febuksostata prve nedelje, 40 mg febuksostata u kombinaciji sa 400 mg jedinjenja formule I druge nedelje, i zatim 40 mg febuksostata u kombinaciji sa 600 mg jedinjenja formule I treće nedelje. U nekim slučajevima, ova sekvenca je ponavljana sa 80 mg febuksostata u drugoj kohorti pacijenata imala je srednju referentnu vrednost sUA od 10.4 mg/dL. U nekim slučajevima, manje od 40 mg, više od 40 mg, manje od 80 mg, više od 80 mg, ili bilo koja pogodna vrednost febuksostata je primenjena. U određenim slučajevima, 100% pacijenata koji su primali kombinaciju jedinjenja formule I i febuksostata postiglo je nivoe serum urata (ili "sUA") ispod klinički važne ciljne vrednosti od 6 mg/dL, u poređenju sa 67 procenata i 56 procenata za 40 mg i 80 mg, respektivno, samog febuksostata. U nekim slučajevima, oko 100%, oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 90%, oko 85%, oko 80%, oko 75%, oko 50%, više od oko 75%, više od oko 80%, više od oko 90%, više od oko 95%, ili više od oko 98% pacijenata koji primaju kombinaciju jedinjenja formule I i febuksostat postiglo je nivoe urata u serumu (ili "sUA") ispod klinički važne ciljne vrednosti od 6 mg/dL. U nekim slučajevima, na najvišim testiranim kombinovanim dozama jedinjenja formule I, oko 100%, oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 90%, oko 85%, oko 80%, oko 75%, oko 50%, više od oko 75%, više od oko 80%, više oko 90%, više oko 95%, ili više oko 98% pacijenata je takođe postiglo sUA nivoe ispod 4 mg/dL, sa 58 procenata koji su postigli nivoe ispod 3 mg/dL.

[0100] U nekim slučajevima, nijedan pacijent nije dostigao ove smanjene sUA nivoe na bilo kojoj dozi samog febuksostata. U određenim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata bila je sinergistička, sa dodatkom od 600 mg jedinjenja Formule I proizvodeći dodatnih 39 i 51 procenat smanjenja u poređenju sa 40 mg i 80 mg samog febuksostata, respektivno. U određenim specifičnim slučajevima, pacijenti koji primaju najviše kombinovane doze u kohorti jedan i dva su postigla intradnevnu medijanu nivoa sUA 2.4 mg/dL i 2.0 mg/ dL, respektivno. U određenim slučajevima, ovi nivoi smanjenja sUA sugerišu da kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata može biti naročito korisna kod pacijenata koji imaju akumulirane velike naslage mokraćne kiseline, ili tofuse. U nekim slučajevima, značajno smanjenje sUA kod pacijenata, zajedno sa povećanom ekskrecijom mokraćne kiseline povezano sa jedinjenjem Formule I URAT1 mehanizmom, može dovesti do poboljšanog razlaganja ovih tofusa.

[0101] U nekim slučajevima, nisu uočene nikakve klinički relevantne interakcije između jedinjenja Formule I i febuksostata. U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata ne povećava rizik za kamen u bubregu. U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata ne povećava rizik za kamenje u bubregu na osnovu analize 24 č nivoa nedisociranog urata u urinu. U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata obezbeđuje srednju vrednost (SE) nivoa nedisociranog urata u urinu ispod 10 mg/dL, 9, mg/dL, 8 mg/dL, 7 mg/dL, 6 mg/dL, 5.5 mg/dL, 5 mg/dL, 4.5 mg/dL, 4 mg/dL, 3.5 mg/dL, 3 mg/dL, 2.5 mg/dL, 2 mg/dL, ili 1.5 mg/dL. U određenim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata obezbeđuje srednju vrednost (SE) nivoa nedisociranog urata u urinu od oko 1.6 mL U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata povećava rast pH urina kod pacijenata sa gihtom. U drugim slučajevima, pH urina ostaje nepromenjena kod pacijenata sa gihtom kada su tretirani sa jedinjenjem Formule I i febuksostatom. U određenim slučajevima, srednja vrednost (SE) 24 č pH urina je oko 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, ili 5.4. U određenim slučajevima, srednja vrednost (SE) 24 č pH urina je veća od 5.5, veća od 5.6, veća od 5.7, veća od 5.8, ili veća od 5.9.

[0102] U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata povećava stabilno stanje izlaganja febuksostata u plazmi u poređenju sa samim febuksostatom. U određenim slučajevima, farmakokinetika febuksostata je izmenjena ko-primenom sa jedinjenjem formule I. U dodatnim ili dopunskim slučajevima, ko-primena jedinjenja Formule I i febuksostata povećava izloženost febuksostata za oko 50%, 45%, 38%, 35%, 33%,30%, 28%, 25%, 23%, 20%, 15%, 10%, ili 5% u poređenju sa primenom samog febuksostata. U određenim specifičnim slučajevima, ko-primena jedinjenja Formule I i febuksostata povećava izloženost febuksostata za oko 30% u poređenju sa primenom samog febuksostata. U nekim slučajevima, farmakokinetika jedinjenja Formule I nije izmenjena ko-primenom sa febuksostatom. U drugim slučajevima, farmakokinetika jedinjenja Formule I je izmenjena koprimenom sa febuksostatom.

[0103] U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja Formule I i febuksostata je dobro tolerisana, bez ozbiljnih štetnih događaja ili prekida usled štetnih događaja. U nekim slučajevima, ovde je obezbeđen postupak tretiranja gihta koji sadrži ko-primenu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i febuksostata na subjekta, naznačeno time da postupak rezultuje u štetnom događaju povezanim sa tretmanom u manje od 1%, manje od 2%, manje od 4%, manje od 5%, manje od 6%, manje od 7%, manje od 8%, manje od 9%, manje od 10%, manje od 11%, manje od 12%, manje od 13%, ili manje od 15%, ili manje od 17%, ili manje od 20%, ili manje od 22%, ili manje od 25%, ili manje od 27%, ili manje od 30%, ili manje od 33%, ili manje od 35% subjekata. U nekim slučajevima, štetni događaji uključuju, ali nisu ograničeni na dispepsiju, akutni giht, glavobolju, mučninu, vrtoglavicu, dijareju, povećanu lipazu, ili hematuriju. U određenim specifičnim slučajevima, štetni događaji su dispepsija, akutni giht i glavobolje.

Bolesti

[0104] Ovde su opisani postupci za tretiranje bolesti ili poremećaja kod pojedinca koji pati od pomenute bolesti ili poremećaja koji sadrži primenu na pomenutog pojedinca efikasne količine natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata.

[0105] U nekim opisanim slučajevima, bolest ili poremećaj je hiperurikemija. U određenim slučajevima, hiperurikemija je karakterisana višim od normalnih nivoa mokraćne kiseline u krvi, zadržane tokom dužih vremenskih perioda. U određenim slučajevima, povećani nivoi urata u krvi mogu biti usled pojačane proizvodnje mokraćne kiseline (∼10-20%) i/ili smanjene ekskrecije mokraćne kiseline preko bubrega (∼80-90%). U određenim slučajevima, uzroci hiperurikemije mogu uključivati gojaznost/dobijanje na težini, preteranu upotrebu alkohola, preterano unošenje purina u ishrani (hrana kao što su školjke, riblja ikra, školjke kapice, sočiva, pasulj i crveno meso, naročito iznutrice – mozak, bubrezi, škembići, jetra), određeni medikamenti, uključujući aspirin u maloj dozi, diuretike, niacin, ciklosporin, pirazinamid, etambutol, neke lekove za visok krvni pritisak i neke hemoterapeutike za kancer, imunosupresive i citotoksična sredstva, specifična bolesna stanja, naročito ona povezana sa visokom stopom ćelijskog obrta (kao što je malignitet, leukemija, limfom ili psorijaza), i takođe uključujući visok krvni pritisak, bolesti hemoglobina, hemolitičku anemiju, srpastu anemiju, različite nefropatije, mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, hiperparatireoidizam, bubrežnu bolest, stanja povezana sa rezistencijom na insulin i dijabetes melitus, i kod primaoca transplanta, i moguće bolesti srca, naslednih enzimskih efekata, abnormalne funkcije bubrega (npr. povećani ATP obrt, smanjena glomerularna filtracija urata) i izloženost olovu (plumbizam ili "saturnine gout").

[0106] U određenim slučajevima, hiperurikemija može biti asimptomatska, iako je povezana sa sledećim stanjima: giht, gihtni artritis, kamenje mokraćne kiseline u urinarnom traktu (urolitijaza), naslage mokraćne kiseline u mekom tkivu (tofusi), naslage mokraćne kiseline u bubrezima (nefropatija sa mokraćnom kiselinom), i poremećena funkcija bubrega, što moguće vodi do hroničnog i akutnog zastoja bubrega.

[0107] U prvom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen Lesinurad ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i alopurinol za upotrebu u profilaksi ili tretmanu alopurinol refraktornog gihta. Giht je stanje koje rezultuje usled deponovanja kristala mokraćne kiseline u tkivima tela. Često je povezan sa naslednom abnormalnošću u sposobnosti tela da obradi mokraćnu kiselinu, ali može se takođe pogoršati ishranom bogatom purinima. Defektivna obrada mokraćne kiseline može voditi do povećanih nivoa mokraćne kiseline u krvi što izaziva ponovljene napade zapaljenja zglobova (artritis), naslaga mokraćne kiseline u i oko zglobova, tofusnog gihta, formiranja tofusa, smanjenje funkcije bubrega, i kamenja u bubregu. Približno 3-5 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama pate od napada gihta sa napadima od 6 do 9 puta češće kod muškaraca nego kod žena (videti Sanders and Wortmann, "Harrison’s Principles of Internal Medicine", 16th Edition; 2005; Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Meeting, Terkeltaub presentation, June 2004; Terkeltaub, "Gout", N Engl J Med., 349, 1647-55, 2003). U određenim slučajevima, giht je jedan od najčešćih oblika artritisa, zauzimajući približno 5% svih slučajeva artritisa. U određenim slučajevima, zastoj bubrega i urolitijaza se dešavaju u 10-18% pojedinaca sa gihtom i uobičajeni su izvori morbiditeta i mortaliteta od bolesti.

[0108] Giht je povezan sa hiperurikemijom. U određenim slučajevima, pojedinci koji pate od gihta izlučuju približno 40% manje mokraćne kiseline nego pojedinci bez gihta za bilo koju datu koncentraciju urata u plazmi. U određenim slučajevima, nivoi urata se povećavaju do postizanja tačke zasićenja. U određenim slučajevima, taloženje kristala urata dešava se kada se dostigne tačka zasićenja. U određenim slučajevima, ove očvrsle, kristalizovane naslage (tofusi) formiraju se u zglobovima i koži, izazivajući zapaljenje zglobova (artritis). U određenim slučajevima, naslage su stvorene u tečnosti zglobova (sinovijalna tečnost) i/ili ovojnici zglobova (sinovijalna ovojnica). Uobičajene oblasti za ove depozite su palac na nozi, stopala, zglobovi i ruke (manje uobičajene oblasti uključuju uši i oči). U određenim slučajevima, koža oko pogođenog zgloba postaje crvena i sjajna pri čemu je pogođena oblast osetljiva i bolna na dodir. U određenim slučajevima, napadi gihta povećavaju učestalost. U određenim slučajevima, netretirani napadi akutnog gihta vode do trajnog oštećenja i onesposobljavanja zglobova. U određenim slučajevima, deponovanje urata u tkivu dovodi do: akutnog inflamatornog artritisa, hroničnog artritisa, deponovanja kristala urata u renalnom parenhimu i urolitijazi. U određenim slučajevima, incidenca gihtnog artritisa povećava se 5 puta kod pojedinaca sa nivoima urata u serumu od 7 do 8.9 mg/dL i do 50 puta kod pojedinaca sa nivoima > 9mg/dL (530 mmol/L). U određenim slučajevima, pojedinci sa gihtom razvijaju bubrežnu insuficijenciju i bubrežnu bolest krajnjeg stadijuma (tj., "gihtnu nefropatiju"). U određenim slučajevima, gihtna nefropatija je karakterisana hroničnom intersticijalnom nefropatijom, koja je promovisana medularnim deponovanjem mononatrijum urata.

[0109] U određenim slučajevima, giht uključuje bolne napade akutnog, monartikularnog, inflamatornog artritisa, deponovanje kristala urata u zglobovima, deponovanje kristala urata u parenhimu bubrega, urolitijazu (formiranje kamena u urinarnom traktu), i nefrolitijazu (formiranje kamenja u bubregu). U određenim slučajevima, sekundarni giht se dešava kod pojedinaca sa kancerom, naročito leukemijom, i onima sa drugim krvnim bolestima (npr. policitemija, mijeloidna metaplazija, itd).

[0110] U određenim slučajevima, napadi gihta se razvijaju veoma brzo, često se prvi napad dešava noću. U određenim slučajevima, simptomi uključuju iznenadni, jak bol u zglobovima i ekstremnu osetljivost u oblasti zgloba, oticanje zglobova i sjajnu crvenu ili ljubičastu kožu oko zgloba. U određenim slučajevima, napadi nisu česti i traju 5-10 dana, bez simptoma između epizoda. U određenim slučajevima, napadi postaju češći i duže traju, naročito ukoliko bolest nije pod kontrolom. U određenim slučajevima, epizode oštećuju pogođeni zglob(ove) rezultujući u ukočenosti, oticanju, ograničenoj pokretljivosti i/ili stalnom blagom do umerenom bolu.

[0111] Plumbizam ili "saturnine gout," je hiperurikemija izazvana olovom koja rezultuje zbog inhibicije transporta urata u tubulama olovom što izaziva smanjenu bubrežnu ekskreciju mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, više od 50% pojedinaca koji pate od nefropatije usled olova pate od gihta. U određenim slučajevima, akutni napadi plumbizma dešavaju se u kolenu češće nego u nožnom palcu. U određenim slučajevima, bubrežna bolest je češća i teža kod plumbizma nego kod primarnog gihta. U određenim slučajevima, tretman se sastoji od isključivanja pojedinca od dalje izloženosti olovu, upotrebe helatnih sredstava da bi se uklonilo olovo, i kontrole akutnog gihtnog artritisa i hiperurikemije. U određenim slučajevima, plumbizam je karakterisan ređim napadima od primarnog gihta. U određenim slučajevima, giht povezan sa olovom dešava se kod žena pre menopauze, što je neuobičajena pojava kod gihta koji nije povezan sa olovom.

[0112] U određenim slučajevima, Lesch-Nyhan sindrom (LNS ili Nyhan sindrom) dešava se jednom u 100,000 živorođenih. U određenim slučajevima, LNS je izazvan genetičkom deficijencijom enzima hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (HGPRT). U određenim slučajevima, LNS je X-povezana recesivna bolest. U određenim slučajevima, LNS je prisutan po rođenju kod muških beba. U određenim slučajevima, bolest vodi do teškog gihta, slabe kontrole mišića, i umerene mentalne retardacije, koja se dešava u prvoj godini života. U određenim slučajevima, bolest takođe rezultuje samopovređujućim ponašanjima (npr., griženje usne i prstiju, udaranje glavom) koje počinje u drugoj godini života. U određenim slučajevima, bolest takođe rezultuje u oticanju sličnom gihtu u zglobovima i teškim problemima sa bubrezima. U određenim slučajevima, glavni neurološki simptomi uključuju facijalne grimase, nevoljno žvakanje, i repetitivno pokretanje ruku i nogu sličnih onima uočenim kod Huntington-ove bolesti. Prognoza za pojedince sa LNS je slaba. U određenim slučajevima, očekivana dužina života netretiranog pojedinca sa LNS is manja od oko 5 godina. U određenim slučajevima, očekivana dužina života tretiranog pojedinca sa LNS je veća od oko 40 godina starosti.

[0113] U određenim slučajevima, hiperurikemija je pronađena kod pojedinaca sa kardiovaskularnom bolešću (CVD) i/ili bolešću bubrega. U određenim slučajevima, hiperurikemija je nađena kod pojedinaca sa prehipertenzijom, hipertenzijom, povećanom proksimalnom reapsorpcijom natrijuma, mikroalbuminurijom, proteinurijom, bolešću bubrega, gojaznosti, hipertrigliceridemijom, niskim lipoproteinom holesterolom visoke gustine, hiperinsulinemijom, hiperleptinemijom, hipoadiponektinemijom, bolešću periferne, karotidne i koronarne aorte, aterosklerozom, kongestivnim srčanim zastojem, šlogom, sindromom lize tumora, endotelnom disfunkcijom, oksidativnim stresom, povećanim nivoima renina, povećanim nivoima endotelina, i/ili povećanim nivoima C-reaktivnog proteina. U određenim slučajevima, hiperurikemija je pronađena kod pojedinaca sa gojaznošću (npr., centralnom gojaznošću), visokim krvnim pritiskom, hiperlipidemijom, i/ili poremećajem glukoze pri gladovanju. U određenim slučajevima, hiperurikemija pronađena kod pojedinaca sa meatboličim sindromom. U određenim slučajevima, gihtni artritis je indikativan za povećani rizik za akutni infarkt miokarda. U nekim primerima izvođenja, primena ovde opisanog jedinjenja na pojedinca je korisna za smanjivanje verovatnoće kliničkog događaja povezanog sa bolešću ili stanjem povezanim sa hiperurikemijom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, prehipertenziju, hipertenziju, povećanu proksimalnu reapsorpciju natrijuma, mikroalbuminuriju, proteinuriju, bolest bubrega, gojaznost, hipertrigliceridemiju, niski lipoprotein holesterol visoke gustine, hiperinsulinemiju, hiperleptinemiju, hipoadiponektinemiju, bolest periferne, karotidne i koronarne aorte, aterosklerozu, kongestivni srčani zastoj, šlog, sindrom lize tumora, endotelnu disfunkciju, oksidativni stres, povećane nivoe renina, povećane nivoe endotelina, i/ili povećane nivoe C-reaktivnog proteina.

[0114] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili oblik jedinjenja kao što je ovde opisano primenjen je na pojedinca koji pati od bolesti ili stanja koje zahteva tretman sa diuretikom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili oblik jedinjena kao što je ovde opisano primenjen je na pojedinca koji pati od bolesti ili stanja koje zahteva tretman sa diuretikom, naznačeno time da diuretik izaziva retenciju urata u bubrezima. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je kongestivni zastoj srca ili esencijana hipertenzija.

[0115] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja ili oblika jedinjenja kao što je ovde opisano na pojedinca korisna je za poboljšanje pokretnosti ili poboljšanje kvaliteta života.

[0116] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja ili oblika jedinjenja kao što je ovde opisano na pojedinca je korisna za tretiranje ili smanjenje sporednih efekata tretmana kancera.

[0117] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja ili oblika jedinjenja kao što je ovde opisano na pojedinca je korisna za smanjenje toksičnosti cis-platina.

[0118] U određenim slučajevima, giht je tretiran smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, giht je tretiran povećanjem ekskrecije mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, giht je tretiran sa URAT 1, inhibitorom ksantin oksidaze, ksantin dehidrogenaze, ksantin oksidoreduktaze, fosforilacije purinskog nukelozida (PNP), inhibitorom transportera mokraćne kiseline (URAT), inhibitorom transportera glukoze (GLUT), GLUT-9 inhibitorom, rastvorom nosača familije 2 (olakšani transport glukoze), inhibitorom člana 9 (SLC2A9), inhibitorom transportera organskog anjona (OAT), OAT-4 inhibitorom, ili njihovim kombinacijama. Generalno, ciljevi tretmana gihta su i) smanjiti bol, otok i trajanje akutnog napada, i ii) sprečiti buduće napade i štetu po zglobove. U određenim slučajevima, napadi gihta su tretirani uspešno korišćenjem kombinacije tretmana. U određenim slučajevima, giht je jedan od jedan od oblika artritisa koji se najviše može tretirati.

[0119] i) Tretiranje napada gihta. U određenim slučajevima, bol i oticanje povezano sa akutnim napadom gihta mogu se tretirati medikamentima kao što su acetaminofen, steroidi, nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs), adrenokortikotropni hormon (ACTH) ili kolhicin. U određenim slučajevima, pravilni lekovi kontrolišu giht unutar 12 do 24 časa i tretman je zaustavljen nakon nekoliko dana. U određenim slučajevima, lekovi su korišćeni zajedno sa odmorom, povećanim unosom tečnosti, ledom, podizanjem i/ili zaštitom pogođene oblasti/ili više njih. U određenim slučajevima, prethodno pomenuti napadi ne sprečavaju rekurentne napade i ne utiču na bolesti u osnovi abnormalnog metabolizma mokraćne kiseline.

[0120] ii) Sprečavanje budućih napada. U određenim slučajevima, smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu ispod nivoa zasićenja je cilj za sprečavanje daljih napada gihta. U nekim slučajevima, ovo je posttignuto smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline (npr. alopurinol), ili povećanjem ekskrecije mokraćne kiseline sa urikosuričnim sredstvima (npr. probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron).

[0121] U određenim slučajevima, alopurinol inhibira formiranje mokraćne kiseline, što rezultuje u smanjenju i u serumu i nivoa mokraćne kiseline i postaje potpuno efikasan nakon 2 do 3 meseca.

[0122] U određenim slučajevima, alopurinol je strukturni analog hipoksantina, (razlikuje se samo po trans položaju atoma ugljenika i azota na položajima 7 i 8), koji inhibiraju dejstvo ksantin oksidaze, enzima odgovornog za konverziju hipoksantina u ksantin, i ksantina u mokraćnu kiselinu. U određenim slučajevima, metabilizovan je do odgovarajućeg analoga ksantina, aloksantina (oksipurinol), koji je takođe inhibitor ksantin oksidaze. U određenim slučajevima, aloksantin, iako je potentniji u inhibiciji ksantin oksidaze, manje je farmaceutski prihvatljiv usled niske oralne bioraspoloživosti. U određenim slučajevima, prijavljene su fatalne reakcije usled preosetljivosti, supresije kostne srži, hepatitisa, i vaskulitisa sa alopurinolom. U određenim slučajevima, incidenca sporednih efekata može biti ukupno 20% svih pojedinaca tretiranih sa lekom. Tretman za bolesti metabolizma mokraćne kiseline nije značajno evoluirao u dve decenije od uvođenja alopurinola.

[0123] U određenim slučajevima, urikosurična sredstva (npr., probenecid, sulfinpirazon, i benzbromaron) povećavaju ekskreciju mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, probenecid izaziva povećanje sekrecije mokraćne kiseline od strane bubrežnih tubula, kad se hronično koristi, mobilizuje rezerve urata u telu. U određenim slučajevima, 25-50% pojedinaca tretiranih sa probenecidom ne uspevaju da dostignu smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu < 6 mg/dL. U određenim slučajevima, neosetljivost na probenecid rezultuje iz netolerancije leka, istovremenog unošenja salicilata, i poremećaja bubrega. U određenim slučajevima, trećina pojedinaca razvija netoleranciju na probenecid. U određenim slučajevima, primena urikosuričnih sredstava takođe rezultuje u urinarnom kamenu, gastrointestinalnoj opstrukciji, žutici i anemiji.

[0124] Uspešan tretman ima za cilj smanjenje i bol povezan sa akutnim gihtom i dugoročnu štetu po pogođene zglobove (Emerson, "The Management of Gout", N Engl J Med., 334(7), 445-451, 1996). Terapeutski ciljevi uključuju obezbeđivanje brzog i bezbednog oslobađanja od bola, prevenciju budućih napada, prevenciju formiranja tofusa i posledičnog artritisa, i izbegavanje pogoršanja drugih medicinskih stanja. Početak tretmana zavisi od uzroka u osnovu hiperurikemije, kao što su funkcija bubrega, ishrana i lekovi. Dok je giht stanje koje se može lečiti, postoji ograničeni broj tretmana dostupnih za upravljanje akutnim i hroničnim gihtom i određen broj štetnih efekata je povezan sa trenutnim terapijama. Tretman gihta lekovima uključuje rukovanje bolom, prevenciju ili smanjenje inflamacije zgloba tokom napada akutnog gihta, i hroničnu dugoročnu terapiju da bi se održali smanjeni nivoi mokraćne kiseline u serumu.

[0125] Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs) su efikasni anti-inflamatorni lekovi za akutni giht ali su često povezani sa iritacijom gastrointestinalnog (GI) sistema, ulceracijom želudca i creva, i povremeno intestinalnim krvarenjem (Schlesinger, "Management of Acute and Chronic Gouty Arthritis Present State-of-the-Art"; Medications; 64 (21), 2399-2416, 2004; Pascual and Sivera, "Therapeutic advances in gout"; Curr Opin Rheumatol., Mar;19(2), 122-7, 2007). Kolhicin za akutni giht je najčešće primenjen oralno kao tablete (svaka 1-2 časa do značajnog poboljšanja u odnosu na bol ili dok pacijent razvije GI sporedne efekte kao što su teška dijareja, mučnina i povraćanje), ili intravenski. Kortikosteroidi, dati u kratkom roku, mogu se primeniti oralno ili injektirati direktno u upaljeni zglob.

[0126] Dostupni su lekovi za smanjenje nivoa mokraćne kiseline u krvi koji ili povećavaju ekskreciju mokraćne kiseline preko bubrega inhibicijom ponovnog preuzimanja ili smanjuju proizvodnju mokraćne kiseline blokiranjem ksantin oksidaze. Ovi lekovi generalno nisu započeti do nakon što je smanjena inflamacija od akutnog gihtnog artritisa jer mogu intenzivirati napad. Ukoliko su bili već uzeti pre napada, nastavljeni su i podešeni tek nakon što je završen napad. Kako mnogi subjekti sa povećanim nivoima mokraćne kiseline u krvi ne moraju da razviju napade gihta ili kamenje u bubregu, odluka za produženi tretman sa lekovima koji snižavaju mokraćnu kiselinu je individualizovano.

Kompleti

[0127] Jedinjenja, oblici jedinjenja, kompozicije i postupci opisani ovde obezbeđuju komplete za tretman bolesti i poremećaja, kao što su oni opisani ovde. Ovi kompleti sadrže jedinjenje, oblik jedinjenja, ili kompozicije opisane ovde u spremniku i, izborno, instrukcije koje pokazuju upotrebu kompleta prema različitim postupcima i pristupima opisanim ovde. Takvi kompleti mogu takođe uključivati informaciju, kao što su reference naučne literature, umetci, rezultati kliničkih studija, i/ili rezime ovih i sličnog, koji ukazuju ili ustanovljavaju aktivnosti i/ili prednosti kompozicije, i/ili koji opisuju doziranje, primenu, sporedne efekte, interakcije lekova, ili druge informacije korisne davaocu zdravstvenih usluga. Takva informacija može biti zasnovana na rezultatima različitih studija, na primer, studija koje koriste eksperimentalne životinje u in vivo modelima i studije zasnovane na humanim kliničkim studijama. Komplet opisan ovde može se obezbediti, prodati i/ili promovisati davaocima zdravstvenih usluga, uključujući lekare, medicinske sestre, farmaceute, zvaničnike, i slično. Kompleti mogu takođe, u nekim primerima izvođenja, biti prodati direktno korisniku.

[0128] Jedinjenja, oblici jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisani ovde mogu se koristiti za dijagnostiku i kao sredstva u istraživanju. Na primer, jedinjenja, oblici jedinjenja i farmaceutske kompozicije bilo zasebno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, mogu se koristiti kao alati u diferencijalnim i/ili kombinatornim analizama da bi se rasvetlili ekspresioni obrasci gena eksprimiranih unutar ćelija i tkiva. Kao jedan od neograničavajućih primera, ekspresioni obrasci u ćelijama ili tkivima tretiranim sa jednim ili više jedinjenja poređeni su sa kontrolnim ćelijama ili tkivima koji nisu tretirani sa jedinjenjima i proizvedeni obrasci su analizirani u odnosu na diferencijalne nivoe ekspresije kojima pripadaju, na primer, vezama sa bolešću, signalnim putem, ćelijskoj lokalizaciji, ekspresionim nivoom, veličinom, strukturom ili funkcijom istraživanih gena. Ove analize se mogu izvesti na stimulisanim ili nestimulisanim ćelijama i u prisustvu ili odsustvu drugih jedinjenja koja utiču na obrasce ekspresije. Osim što su korisna u humanom tretmanu, jedinjenja, oblici jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisani ovde su takođe korisni za veterinarski tretman kućnih ljubimaca (npr. pasa, mačaka), egzotičnih životinja i domaćih životinja (npr. konja), uključujući sisare, glodare, i slično. Primeri i pripreme obezbeđeni u nastavku dodatno ilustruju i daju primer jedinjenja predmetnog pronalaska i postupaka za pripremu takvih jedinjenja. Podrazumeva se da obim predmetnog pronalaska nije ni na koji način ograničen obimom sledećih primera i priprema.

Lésinurad

[0129] Lesinurad je generičko ime za 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnu kiselinu (formula I), čija je hemijska struktura:

[0130] U nekim slučajevima, termin Lesinurad takođe uključuje natrijumove soli Lesinurada, tj. natrijum 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat. U ovde opisanim primerima, primenjeno jedinjenje može biti Lesinurad, ili njegova natrijumova so, u njegovom amorfnom ili polimorfnom obliku. U slučajevima gde je korišćena natrijumova so, ovde navedene količine mogu stvarno biti niže od stvarnih količina natrijumove soli Lesinurada korišćenog u eksperimentu, ali su izračunate da bi se obezbedila efikasna količina slobodne kiseline jedinjenja.

Primeri

Referentni primer 1: Faza II klinička studija – Studija odgovora na dozu kod gihta [0131]

Svrha: Poređenje proporcije subjekata čiji je nivo urata u serumu (sUA) < 6.0 mg/dL nakon 28 dana doziranja u grupi sa tretmanom.

Zvanični naziv: Randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebo-kontrolisana, studija bezbednosti i efikasnosti Lesinurada nasuprot placeba u tretmanu hiperurikemije kod pacijenata sa gihtom

Eksperimentalni dozni oblik: 200 mg kapsula Lesinurada, sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima

Stanje: Hiperurikemija

Intervencija: Lesinurad ili placebo

Tip studije: Intervenciona

Studija: Raspodela: Randomizovana

Dizajn:

[0132]

• Kontrola: placebo kontrola

• Klasifikacija krajnje tačke: studija bezbednosti/efikasnosti

• Intervencioni model: paralelna raspodela

• Maskiranje: dvostruko slepo (subjekt, zdravstveno osoblje, istraživač, procenjivač rezultata) • Primarna svrha: tretman

[0133] Merenje primarnog rezultata: Porediti proporciju subjekata čiji je nivo urata u serumu (sUA) < 6.0 mg/dL nakon 28 dana doziranja u grupi sa tretmanom.

Merenja sekundarnih rezultata:

[0134]

• Proceniti proporciju subjekata sa nivoima sUA <6.0 mg/dL svake nedeljne posete studiji. • Proceniti apsolutno i procentualno smanjenje u odnosu na početnu vrednost u sUA nivoima svake nedeljne posete studiji.

• Proceniti procenat promene u 24-č nivou urata u urinu (ekskrecija) od početne vrednosti do Dana 28.

• Proceniti incidencu akutnog gihta.

• Proceniti bezbednost i tolerabilnost Lesinurada kod subjekata sa gihtom.

Tabela 1. Dizajn kliničke studije

Podobnost

[0135]

• Starosna podobnost za studiju: 18 - 75 godina

• Pol podoban za studiju: Oba

• Prihvatanje zdravih volontera: Ne

Kriterijum za uključivanje:

[0136]

• Muškarci ili žene u post-menopauzi ili hirurški sterilne žene.

• Hiperurikemični (tj., skrining sUA ≥8 mg/dL).

• Ispunjavaju kriterijume za dijagnozu gihta prema Kriterijumima za klasifikaciju akutnog artritisa primarnog gihta Američkog udruženja za reumatizam (ARA) (videti Dodatak B). • Voljni i sposobni da daju saglasnost i drže se rasporeda poseta/protokola (saglasnost se mora dati pre izvođenja prve procedure studije).

Kriterijumi za isključivanje:

[0137]

• Klasifikovan kao prekomerni proizvođač urata u urinu (Cur> 6.0 ml/min/1.73 m<2>24-časa urin).

• konzumira više od 14 alkoholnih pića nedeljno (npr., 1 piće = 5 oz [150 ml] vina, 12 oz [360 ml] piva, ili 1.5 oz [45 ml] žestokog pića).

• Istorija ili sumnja na upotrebe droge.

• Dokumentovana istorija, ili sumnja na kamenje u bubregu.

• Istorija reumatoidnog artritisa ili druge autoimune bolesti.

• Potvrđena (pozitivni serološki na HIV i HIV2) ili sumnja na HIV infekciju.

• Serološki pozitivni na HCV antitela (Abs), i/ili površinski antigen hepatitisa B (HBsAg). • Istorija maligniteta, izuzev tretiranih ne-melanomnih kancera kože ili cervikalne displazije.

• Istorija srčanih abnormalnosti, uključujući abnormalne i klinički relevantne EKG promene kao što je bradikardija (sinusni puls <45 bpm), blok kompletne leve grane (LBBB), drugi ili treći stepen srčanog bloka, kašnjenje intraventrikularne provodljivosti sa QRS trajanjem >120 msek, simptomatske ili asimptomatske aritmije sa izuzetkom sinusne aritmije, dokaz ventrikularne pre-ekscitacije, česte palpitacije ili sinkopalne epizode, zastoj srca, hypokalemija, porodična istorija sindroma produženog QT intervala, i/ili porodična istorija iznenadne smrti kod inače zdravih pojedinaca između 1 i 30 godina starosti.

• Bilo koje stanje koje ih predisponira za produžavanje QT intervala uključujući patološki Q-talas (definisan kao Q-talas >40 msec ili dubina > 0.4-0.5 mV).

• Bilo koja istovremena upotreba lekova koji produžavaju QT/QTc interval unutar 14 dana pre početka (Dan 0).

• QT interval korigovan u odnosu na puls prema Fridericia (QTcF) > 450 msek na skriningu ili pre-dozi na početku (Dan 0).

• Nekontrolisana hipertenzija (preko 150/95).

• Neadekvatna bubrežna funkcija [kreatinin u serumu >1.5 mg/dL ili klirens kreatinina < 60 mL/min (preko Cockroft-Gault formule)].

• Hemoglobin < 10 g/dL (muškarci) ili < 9 g/dL (žene).

• Alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat aminotransferaza (AST) > 2.5 x gornje granice normalne vrednosti (ULN).

• Gama glutamil transferaza (GGT) > 3 x ULN.

• Aktivna bolest čira na dvanaestopalačnom crevu koja zahteva tretman.

• Istorija ksantinurije, aktivna bolest jetre, ili disfunkcija jetre.

• Zahteva terapiju sa bilo kojim drugim lekom za snižavanje urata, različitom od leka u studiji.

• Zahteva dugoročnu upotrebu salicilata; diuretika; azatioprina; merkaptopurina; teofilina; intravenskog kolhicina; ciklosporina; ciklofosfamida; pirazinamida; sulfametoksazola; ili trimetoprima.

• Uzima lekove poznate da indukuju enzime.

• Akutni giht na skriningu koji je rešen za manje od jedne nedelje pre prvog tretmana sa lekom iz studije (izuzev hroničnog sinovitisa/artritisa).

• Trudne ili dojilje.

• Primili istraživački lek unutar 4 nedelje pre primene leka iz studije.

• Poznata preosetljivost ili alergija na kolhicin ili bilo koju komponentu u njihovim formulacijama.

• Indeks telesne mase (BMI) >40 kg/m<2>.

• Uzimaju više od 1000 mg/dan Vitamina C.

• Bilo koje drugo medicinsko ili psihološko stanje, koje po mišljenju Istraživača i/ili Osobe koja vrši monitoring, može stvarati nepotreban rizik za subjekta ili uticati na sposobnost subjekta da bude u saglasnosti sa zahtevima protokola, ili da završi studiju.

[0138] Rezultati: Incidence akutnog gihta su predstavljene u Tabeli 2 u nastavku ukazujući da se većina akutnih napada dogodila u prvoj nedelji kada su pacijenti primali 200 mg QD (6/10 ukupnih napada na leku). Nekoliko dodatnih akutnih napada desilo se po povećanju doze, čak i sa većim smanjenjem sUA. Trajanje akutnih napada je kraće na većim dozama, suprotno od onoga što bi se očekivalo sa većim smanjenjem sUA.

Tabela 2. Incidenca akutnog gihta

Primer 2: Poređenje 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata natrijumove soli sa drugim terapijama za giht

[0139] Aktivacija inflamazoma rezultuje u oslobađanju prethodnog formiranog IL-1 koji nastavlja da aktivira druga ciljna mesta kao i samo povećanje proizvodnje IL-1. 2-(5-Bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat natrijumova so (jedinjenje 1) veoma rano blokira oslobađanje IL-1, unutar 1 časa od stimulacije, kao što je ilustrovano na Slici 1. Ova aktivnost može biti upoređivana sa rilonaceptom koji samo inhibira proizvodnju TNF-α, (kao što je očekivano s obzirom na to da je proizvodnja TNF-α nishodno od aktivnosti IL-1b) kao što je ilustrovano na Slici 2 (vremenska tačka 6 časova). Međutim, rilonacept ne redukuje proizvodnju IL-1 kao što je ilustrovano na Slici 3.

Primer 3: Procena anti-inflamatorne aktivnosti 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat natrijumove soli u modelu artropatije pacova indukovane kristalom sa kesom za infuziju.

Postupci:

[0140]

1. Priprema MSU kristala.

a. 1.68 g mokraćne kiseline je rastvoreno u 500 ml 0.01 NaOH i zagrevano do 70°C. NaOH je dodat prema potrebi da bi se pH održavala između 8-9. Rastvor je filtriran i inkubiran na temperaturi sredine sa sporim kontinuiranim mešanjem u trajanju od 24 časa.

b. Kristali su isprani, sušeni i sterilizovani autoklaviranjem.

c. Kristali su suspendovani u sterilnom fiziološkom rastvoru u 0.67mg/ml, 2.67mg/ml i 10 mg/ml neposredno pre upotrebe.

2. Dobijeno je 110 Sprague-Dawley pacova (mužjaci, 160-180 g). Posle karantina, pacovi su prihvaćeni za studiju ako nisu zabeleženi znaci kliničnog distresa u toku 3-dnevnog perioda karantina. Pacovi su održavani na sertifikovanoj laboratorijskoj hrani i vodi ad libitum.

3. Pacovima je zasečeno uvo za individualnu identifikaciju.

4. Beležene su težine pacova.

5. Pacovi su po slučajnom izboru podeljeni u 11 grupa od 10 pacova po grupi na osnovu srednje težine.

6. Pacovi su anestezirani i izvađena im je krv za uzorak iz retro-orbitalnog sinusa u „microtainer“ epruvete.

a. Krv je obrađena do seruma;

b. Serum je prebačen u obeležene Eppendorf epruvete (T=0) i čuvan na -80°C

c. Minimalna zapremina seruma od 100 ml (ili 200 ml krvi) je sakupljena iz svakog pacova.

7. DAN 0: Pacovi su anestezirani.

a. Potiljačni deo vrata je obrijan, očišćen sa 70% izopropanolom, a zatim je očišćen povidonom.

b. 23-gauge igla je vezana za 30 ml špric opremljen vazdušnim filterom.

c. 30 ml sterilnog vazduha je injektirano subkutano i pacov je vraćen rutinskom održavanju.

8. DAN 3: Koraci 7a) do 7c) su ponovljeni.

9. DANI 4 i 5:

a. Pacovi u grupama za test jedinjenje su dozirani jednom dnevno subkutanom injekcijom ili oralnim doziranjem kao u TABELI 3.

b. 24 časa posle doziranja na DAN 4 (DAN 5), uzorci krvi su sakupljeni iz svakog pacova neposredno pre doziranja na DAN 5, obrađeni do seruma i čuvani na -80°C. Minimalno 0.100 ml seruma je sakupljeno za svako vađenje krvi.

10. DAN 6: VREME = 0 ČASA: Pacovima je subkutano injektiran kolhicin ili su oralno dozirani vehikulumom, test jedinjenjem 1 (2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat natrijumova so) ili test jedinjenjem alopurinolom.

Formulacija test jedinjenja 1: 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat natrijumove soli je rastvorena u destilovanoj vodi (dH2O) da bi se pripremio 20 mg/ml dozirajući rastvor (Grupa 10). 20mg/ml stok je razblažen u dH2O da bi se pripremio 6 mg/ml rastvor (grupa 9) i 2 mg/ml rastvor (grupa 8).

Formulacija alopurinola: Alopurinol je rastvoren u destilovanoj vodi (dH2O) da bi se pripremio 2 mg/ml dozirajući rastvor (grupa 11).

Neposredno posle SC injekcija, svakoj životinji je intravenski injektirana Evans plava boja (2.5% tež./zapr.; 2.0 ml/kg). Evans plava se vezuje za albumin i deluje kao marker za ekstravazaciju plazme.

11. Tretmani.

TABELA 3: TRETMANI GRUPA

12. Trideset minuta posle tretmana, pacovi su anestezirani i u kesu za infuziju je injektirano 15 ml MSU suspenzije.

13. Četiri (4) časa posle MSU injekcije, pacovi su anestezirani i uzimana im je krv za uzorak iz retro-orbitalnog sinusa u „microtainer“ epruvete.

a. Krv je obrađena do seruma

b. Serum je prebačen u obeležene Eppendorf epruvete (T=0) i čuvan na -80°C

c. Minimalna zapremina seruma od 100 µl (ili 200 ml krvi) je sakupljena iz svakog pacova. d. 5 ml sterilnog PBS koji sadrži 10 U/ml heparina injektirano je u kesu za infuziju anesteziranih pacova.

1) Kesa je pažljivo masirana i eksudat je odmah uklonjen sa kese za infuziju. Zapremina eksudata je merena i beležena za svaku životinju.

a. Ćelije eksudata su sakupljene centrifugiranjem na 2,000 rpm u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi. Supernatanti su podeljeni u alikvote u dve porcije i čuvani na -80°C. b. Ćelije su resuspendovane u 0.5 ml heparinizovanog fiziološkog rastvora za broj neutrofila. c. Ekstravazacija plazme je merena optičkom apsorbancom na 620 nm za svaki uzorak eksudata.

14. Eksudat iz svake životinje je analiziran u odnosu na TNF-alfa i IL-1.

15. Tretiranje podataka:

a. Srednji brojevi ćelija i standardne devijacije su određivani za svaku grupu.

b. Srednje mere optičke apsorbance i standardne devijacije su određivani za svaku grupu. c. Srednje vrednosti i standardne devijacije za grupu za TNF-alfa i IL-1 određivani su za svaku grupu.

d. Statistički značaj tretmana na srednje brojeve ćelija, srednje mere otpičke apsorbance i srednje mere citokina određeni su poređenjem srednjih vrednosti za grupe za tretman i pozitivne kontrolne grupe sa grupom za vehikulum.

Zaključci:

[0141] Kao što je prikazanao na Slikama 4 i 5, inflamatorni odgovor indukovan mononatrijum urat kristalom je blokiran jedinjenjem 1. Slika 4 daje poređenje sa 1 mg/kg kolhicina i Slika 5 daje poređenje sa 0.1 mg/kg kolhicina.

Primer 4:

[0142]

A: Pacijenti su primali alopurinol 300 mg jednom dnevno tokom 1 nedelje, a zatim jedinjenje formule I. Jedinjenje formule I (200 mg) redukovalo je nivoe mokraćne kiseline u serumu 9% ispod redukcije zabeležene samo za alopurinol. Titracija do 400 mg jedinjenja formule I dala je redukciju nivoa mokraćne kiseline u serumu za 6%. Kombinacija jedinjenja formule I (400 mg) i alopurinola dala je 100% odgovor (tj., sUA <6 mg/dL) i 80% redukciju sUA ispod 5 mg/dL. Ovi odgovori su ilustrovani na Slici 6.

B: Pacijenti su primali samo alopurinol tokom jedne nedelje. Tokom druge nedelje, Panel 1 primao je jedinjenje formule I (400 mg) i Panel 2 je primao jedinjenje formule I (600 mg) u kombinaciji sa alopurinolom 300 mg. Odgovori na kombinovanu terapiju su ilustrovani na Slici 7 i opisani u tabeli u daljem tekstu:

Referentni primer 5:

[0143] Više-dozna, placebo-kontrolisana studija kod zdravih dobrovoljaca dizajnirana za procenu efekata snižavanja sUA, potencijala interakcije PK lek-lek, bezbednosti i tolerabilnosti formule I u kombinaciji sa febuksostatom. Panel 1 je primao jedinjenje formule I (200 mg) i Panel 2 je primao jedinjenje formule I (400 mg), oba pojedinačno i u kombinaciji sa febuksostatom 40 mg. Kombinacija jedinjenja formule I sa febuksostatom rezultovala je u približno 70% srednjoj redukciji u nivoima sUA u poređenju sa početnim vrednostima, sa redukcijama unutar dana preko 80%, dostižući srednje nivoe sUA od 1.2 mg/dL. Rezultati su ilustrovani na Slici 8.

Referentni primer 6: Kombinacija 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata

[0144] Ova otvorena klinička farmakološka studija sa 21 pacijentom, obuhvatala je 2 kohorte pacijenata sa gihtom sa sUA većim od 8 mg/dL bez terapije snižavanja urata. Svi pacijenti su primali kolhicin počevši jednu nedelju pre početka i nastavljajući tokom 5 nedelja za profilaksu akutnog gihta. Prva kohorta pacijenata u studiji sastojala se od 12 pacijenata sa gihtom sa srednjom početnom vrednošću sUA od 9.2 mg/dL koji su primali 40 mg febuksostata tokom prve nedelje, 40 mg febuksostata u kombinaciji sa 400 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata tokom druge nedelje, i zatim 40 mg febuksostata u kombinaciji sa 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata tokom treće nedelje. Ova sekvenca je ponovljena sa 80 mg febuksostata u drugoj kohorti od 9 pacijenata koji su imali srednju početnu vrednost sUA od 10.4 mg/dL. Kao što je prikazano u tablema u daljem tekstu, 100 procenata pacijenata koji primaju kombinaciju 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata postigli su nivoe urata u serumu (ili "sUA") ispod klinički značajne ciljne vrednosti od 6 mg/dL, u poređenju sa 67 procenata i 56 procenata za 40 mg i 80 mg, respektivno, samo febuksostata. Na najvišim testiranim dozama kombinacije (600 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i 80 mg febuksostata), 100 procenata pacijenata takođe su dostigli nivoe sUA ispod 4 mg/dL, sa 58 procenata koji su dostigli nivoe ispod 3 mg/dL. Nijedan pacijent nije postigao ove snižene nivoe sUA na bilo kojoj dozi samo febuksostata. Kombinacija 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata bila je sinergistička, sa dodavanjem 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata proizvodeći dodatnih 39 i 51 procenata smanjenja u poređenju sa 40 mg i 80 mg samo febuksostata, respektivno. Na najvišim dozama kombinacije u kohortama jedan i dva, pacijenta postigli su srednje nivoe sUA unutar dana od 2.4 mg/dL i 2.0 mg/ dL, respektivno. Ovi nivoi smanjenja sUA sugerišu kombinaciju 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata može biti naročito korisna kod pacijenata koji su akumulirali velike naslage mokraćne kiseline ili tofi. Kod ovih pacijenata, značajna redukcija sUA, zajedno sa povećanim izlučivanjem mokraćne kiseline povezanim sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat URAT1 mehanizmom, može dovesti do poboljšanog razlaganja ovih tofusa. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije leka između 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata. Kombinacija 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i febuksostata je dobro tolerisana, bez ozbiljnih štetnih događaja ili prekida zbog štetnih događaja. Nije bilo povećanja gradusa 2 ili višeg u kreatininu u serumu samo na 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatu ili u kombinaciji sa febuksostatom, ali se jedno povećanje gradusa 2 kreatinina u serumu javilo samo na kolhicinu. Postojalo je jedno povećanje gradusa 3 u enzimu jetre, alanin aminotransferazi (ALT), samo na febuksostatu 40 mg, koje se normalizovalo u toku kombinovanog tretmana sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom.

Primer 7: Kombinacija 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i alopurinola

[0145] Ova otvorena klinička farmakološka studija od 20 pacijenta obuhvatala je 2 kohorte pacijenata sa gihtom sa sUA većim od 8 mg/dL bez terapije za snižavanje urata koja je počela doziranje kolhicina jednu nedelju pre početka i nastavljena tokom 5 nedelja. Prva kohorta od 10 pacijenata sa srednjim početnim sUA od 9.8 mg/dL primala je 300 mg samo alopurinola tokom prve nedelje, zatim 300 mg alopurinola plus 400 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata tokom druge nedelje, a zatim 400 mg samo 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata tokom treće nedelje. U drugoj kohorti, 10 pacijenata sa srednjim početnim sUA od 9.1 mg/dL pratili su istu šemu doziranja za isti vremenski period u dozi od 300 mg alopurinola i 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat. Kao što je prikazano u tabelama u daljem tekstu, 100 procenata pacijenata koji primaju sve kombinacije 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i alopurinola postigli su redukcije sUA do ispod ciljne vrednosti 6 mg/dL. Na 300 mg samo alopurinola, samo 20 procenata pacijenata postigli su ciljne nivoe sUA ispod 6 mg/dL. Na 600 mg samo 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata, 67 procenata pacijenata su postigli nivoe sUA ispod 6 mg/dL, što je bilo značajno bolje od samo alopurinola (p < 0.05). Na najvišim testiranim dozama kombinacije, 90 procenata pacijenata takođe su dostigli nivoe sUA ispod 5 mg/dL, i 50 procenata su dostigli nivoe ispod 4 mg/dL. Na najvišim testiranim dozama kombinacije, postignuti su srednji nivoi sUA unutar dana ispod 3 mg/dL. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije leka između 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i alopurinola u ovoj studiji; međutim, nivoi oksipurinola u plazmi, aktivnog metabolita alopurinola, su smanjeni približno 25-35 procenata. Uprkos ovom malom smanjenju, kombinacija 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i alopurinola pokazala je poptuno aditivan odgovor. Kombinacija 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata i alopurinola je dobro tolerisana. Nije bilo ozbiljnih štetnih događaja ili prekida koji su smatrani moguće povezanim sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom ili kombinacijom. Nije bilo klinički relevantnih povećanja u kreatininu ili ALT u serumu u ovoj studiji. Dva pacijenta koja primaju 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetat i kolhicin imala su povećanja gradusa 4 u kreatinin kinazi (CK); jedan od njih, iako asimptomatski, smatran je rabdomiolizom od strane istraživača. Oba slučaja su smatrana moguće povezanim sa kolhicinom i nepovezanim sa 2-(5-bromo-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetatom. Povećanja u CK i rabdomioliza su poznati sporedni efekti kolhicina. Jedan od ovih pacijenata je takođe primao statin, za koji je takođe poznato da izaziva povećanja CK, naročito kada je kombinovan sa kolhicinom.

Claims

Patentni zahtevi

1. Lesinurad ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu u profilaksi ili lečenju gihta refraktornog na alopurinol.

2. Lesinurad natrijum i alopurinol za upotrebu prema petentnom zahtevu 1.

3. Lesinurad ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je giht naznačen prisustvom velikih akumuliranih naslaga mokraćne kiseline ili tofusa.

4. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 pri čemu, primena lesinurada ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta je oralna primena.

5. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 pri čemu, primena lesinurada ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je ujutru.

6. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 pri čemu dnevna doza lesinurada ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 200 mg.

7. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 pri čemu, dnevna doza lesinurada ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 400 mg.

8. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu doza alopurinola je 100 mg do 300 mg.

9. Lesinurad ili farmaceutski prihvatljiva so i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 7 za primenu zajedno sa hranom.

10. Alopurinol i farmaceutska kompozicija koja sadrži lesinurad ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je navedena u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9.

11. Alopurinol i farmaceutska kompozicija koja sadrži lesinurad ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je navedena u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu doza alopurinola je 100 mg do 300 mg.

12. Lesinurad natrijum i alopurinol za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 8, pri čemu lesinurad natrijum je amorfan.