RS57044B1 - Postupak za proizvodnju stabilnog, injektabilnog rastvora noradrenalina niske koncentracije - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju stabilnog, injektabilnog rastvora noradrenalina niske koncentracije.

[0002] Predmetni pronalazak potiče iz oblasti farmaceutske tehnologije i industrijskih postupaka za proizvodnju aktivnih sastojaka.

[0003] Specifično, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju injektabilnog rastvora koji sadrži noradrenalin u niskoj koncentraciji kao aktivni sastojak, i visoko stabilne, injektabilne rastvore noradrenalina u niskoj koncentraciji, tipično dobijene ovim postupkom.

STANJE TEHNIKE

[0004] Noradrenalin ili norepinefrin je jedinjenje kateholamina ili amina sa strukturom sličnom onoj od katehola i koje ima hemijsku formulu C8H11NO3.

[0005] Sa fiziološke tačke gledišta, noradrenalin je hemijski medijator sa simpatomimetičkom aktivnošću na prenos nervnih impulsa na neuroefektorne spojeve simpatičkog nervnog sistema. Noradrenalin se oslobađa na postganglionskim orto-simpatičkim (ili simpatičkim) nervnim završecima i u srži nadbubrežne žlezde, i deluje na oba tipa adrenergičkih receptora odgovornih za aktivnost simpatomimetika na nivou različitih efektornih organa, ali sa prevalencom aktivnosti tipa alfa.

[0006] Sa farmakološke tačke gledišta, noradrenalin izvodi mnoge aktivnosti, uglavnom ograničene na nivo cirkulatornog aparata. On izaziva vazokonstrikciju arteriola sa povećanom perifernom rezistencijom i krvnim pritiskom.

[0007] Noradrenalin nema naročito očigledne efekte na srce, ali može da izazove, preko refleksnih puteva, smanjenje pulsa preko vagalnog refleksa. Noradrenalin takođe proizvodi umerenu relaksaciju bronhijalnih glatkih mišića i gastrointestinalnih mišića i umerenu aktivnost na nivou centralnog nervnog sistema i cerebralnog kruga.

[0008] Sa terapeutske tačke gledišta, korišćen je za njegove prekursorske efekte kod stanja akutne hipotenzije, naročito ako je praćeno gubitkom perifernog vaskularnog tona.

[0009] Tipično, aktivnost noradrenalina je kratka, zbog toga što se ovaj molekul brzo inaktivira u telu preko dva metabolička puta: oksidativne deaminacije, koja funkcioniše preko oksidaze, i metilacije, koja funkcioniše preko metiltransferaze.

[0010] Noradrenalin je uobičajeno primenjivan u obliku rastvora, intravenskom sporom infuzijom, i nalazi primenu u slučaju kardiovaskularnog kolapsa, kod stanja šoka povezanih sa niskom perifernom rezistencijom, takozvanog septičkog šoka, i za uspostavljanje i održavanje fizioloških nivoa krvnog pritiska.

[0011] Rastvori noradrenalina za injekciju, u koncentraciji od 1 mg/ml, su dostupni na tržištu.

[0012] Noradrenalin, kao što su kateholamini generalno, ima taj nedostatak da su to supstance koje se lako razlažu, kada su izložene kiseoniku iz vazduha. U kontaktu sa kiseonikom, noradrenalin se razlaže dajući sporedne proizvode kvinona, tj. jedinjenja koja daju snažnu obojenost farmaceutskom rastvoru, na taj način ističući denaturaciju aktivnog sastojka.

[0013] U praksi farmaceutske tehnologije, ovaj problem je najmanje delimično otklonjen dodavanjem anti-oksidacionih sredstava i/ili konzervanasa u injektabilne rastvore noradrenalina.

[0014] Sulfiti su anti-oksidaciona sredstva koja se uobičajeno koriste za stabilizaciju injektabilnih rastvora noradrenalina. Međutim, upotreba sulfita nije bez nedostataka, s obzirom na to da je njihovo prisustvo unutar farmaceutskih formulacija povezano sa povećanim rizikom od razvoja alergijskih ili senzitizujućih reakcija.

[0015] Pored toga, sulfiti u vodenom rastvoru teže da interaguju sa adrenalinom preko reakcija dodavanja. Ove reakcije su ubrzane zbog izlaganja rastvora srcu, kao što se javlja u tretmanu sterilizacije injektabilnih rastvora pod visokom temperaturom.

[0016] Da bi se prevazišli ovi problemi, usvojeni su postupci za proizvodnju injektabilnih rastvora noradrenalina, koji su koristili tehnologije pakovanja pod visokim vakuumom.

[0017] Međutim, dostupne tehnologije se nisu dokazale adekvatnim, naročito kada su primenjene na postupke u kojima je krajnji korak sterilizacije rastvora izveden na visokoj temperaturi. Ustvari, ovi uslovi povećavaju rizike od pogoršanja aktivnog sastojka. Prisustvo kiseonika ili čak metala u tragovima u injektabilnom rastvoru dovoljno je da denaturiše noradrenalin sadržan u vodenom rastvoru.

[0018] SAD prijava serijski br. 2005/070613 A1 opisuje postupak za proizvodnju injektabilnih rastvora koji sadrže od 0.004 do 0.20 mg/ml noradrenalina, postupak koji sadrži korake a) do e), gde je međutim u koraku b) pH podešena do 3.1 i dodavanje HCl nije otkriveno za navedeno podešavanje pH.

[0019] Prijava SAD 2004/054012 A1 opisuje u opštim crtama postupke za pripremu injektabilnih rastvora aktivnih sastojaka podložnih oksidaciji, kao što je noradrenalin, pri čemu postupci sadrže korake rastvaranja sredstva u deoksigenovanoj ili degaziranoj vodi raspodelom rastvora u struji azota, sterilizacije rastvora i podešavanja pH rastvora.

[0020] U patentnoj prijavi FR 2 880 807 A1 i u publikaciji Parry T J et al: "Physical and chemicalconsiderations in the in vitro calibration of microdialysis probes for biogenic amine neurotransmitters and metabolites", Journal of Neuroscience Methods" Elsevier Science Publisher B. V., Amsterdam NL, vol. 32 no. 3,1 June 1990 pages 175-183 opisani su postupci, u opštim crtama, za pripremu injektabilnih rastvora noradrenalina, pri čemu navedeni postupci sadrže korake rastvaranja kateholamina u deoksigenovanoj ili degaziranoj vodi u cilju smanjenja oksidacije noradrenalina.

[0021] Trenutno, postoji potreba za tehnologijama za proizvodnju injektabilnih rastvora noradrenalina u niskoj koncentraciji za medicinsku upotrebu, koji su stabilni i jednostavni za proizvodnju.

[0022] Jedan od ciljeva predmetnog pronalaska je obezbediti postupak za proizvodnju injektabilnog rastvora noradrenalina sa niskom koncentracijom aktivnog sastojka, koji je stabilan i obezbeđen sa poboljšanim komplajansom i profilom bezbednosti za pacijenta.

[0023] Dodatni cilj je obezbediti injektabilni rastvor u niskoj koncentraciji noradrenalina, koji je visoko stabilan i bez konzervanasa ili anti-oksidacionih alergenih sredstava kao što su sulfiti.

REZIME PRONALASKA

[0024] Prijavilac je našao da je rastvor noradrenalina za injekciju, koji je naročito stabilan čak u odsustvu konzervanasa i anti-oksidacionih sredstava, dobijen usvajanjem kombinacije specifičnih uslova u oblasti tehnologije farmaceutske proizvodnje.

[0025] Prema opštem aspektu pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju injektabilnog rastvora noradrenalina niske koncentracije koji je visoko stabilan u odsustvu anti-oksidacionih sredstava ili konzervanasa, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-8.

[0026] Prema prvom aspektu dat je postupak za proizvodnju injektabilnog rastvora noradrenalina niske koncentracije koji sadrži sledeće korake:

a. rastvaranje noradrenalina i izborno ekscipijensa u deoksigenziovanoj ili degaziranoj vodi,

b. podešavanje pH rezultujućeg rastvora dodavanjem hlorovodonične kiseline dok se ne postigne vrednost u opsegu od 3.2 - 3.6,

c. filtraciju dobijenog rastvora noradrenalina u struji inertnog gasa,

d. raspodelu rastvora u struji inertnog gasa,

e. sterilizaciju rastvora.

[0027] U postupku prema pronalasku, oksidacija noradrenalina je značajno sprečena upotrebom degazirane ili deoksigenovane vode, tipično barbotiranjem ili duvanjem struje inertnog gasa i izvođenjem kasnijih koraka u značajnom odsustvu vazduha ili kiseonika, preko upotrebe inertnog gasa.

[0028] Uslovi koji su prethodno objavljeni, kombinovani sa kiselim vrednostima pH rastvora noradrenalina, izabranim u opsegu od 3.2 do 3.6, naročito od 3.3 do 3.6, sprečavaju ili značajno smanjuju pojavu oksidacije i/ili racemizacije noradrenalina, na taj način sprečavajući njegovu denaturaciju i formiranje dekstrorotatornog izomera, koji ima smanjenu terapeutsku aktivnost.

[0029] Pronalazači su našli da, u specifičnim uslovima postupka prema pronalasku, dobijeni rastvor noradrenalina ima stabilnost najmanje istu onoj od injektabilnog rastvora iste koncentracije noradrenalina kome su dodati sulfiti, prema stanju tehnike, uz izbegavanje rizika povezanih sa upotrebom konzervanasa.

[0030] Pored toga, prijavilac je našao da se racemizacija javlja na vrednostima pH nižim od 3, dok je skoro odsutna na vrednostima izabranim prema pronalasku.

[0031] Nasuprot tome, prijavilac je našao da se incidenca oksidativnog fenomena koji dovodi do formiranja glavog proizvoda razlaganja, tj. arterenona, povećava na vrednostima pH višim od 4.

[0032] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje injektabilni rastvor noradrenalina koji je stabilan, značajno bez konzervanasa, kompleksirajućeg sredstva i/ili anti-oksidacionog sredstva, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 9-16.

[0033] U određenim primerima izvođenja prema pronalasku noradrenalin je noradrenalin baza ili farmaceutski prihvatljiva so noradrenalina kao što je noradrenalin tartrat ili bitartrat ili bitartrat monohidrat.

[0034] Prema nekim primerima izvođenja, stabilan rastvor noradrenalina je dobijen pomoću postupka opisanog u prethodnom tekstu.

[0035] Prema nekim poželjnim primerima izvođenja, injektabilni rastvor ima nisku koncentraciju noradrenalina, u opsegu od 0.04 mg/ml do 0.20 mg/ml.

[0036] Prema dodatnom aspektu, obezbeđen je stabilan, injektabilni rastvor sa sadržajem noradrenalina u opsegu od 0.04 mg/ml do 0.20 mg/ml, za upotrebu u medicini, naročito za lečenje kolapsa srčane cirkulacije, u stanjima šoka povezanim sa niskim perifernim rezistencijama ili za uspostavljanje i/ili održavanje fizioloških nivoa pritiska.

[0037] Prema dodatnom aspektu obezbeđen je stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina za upotrebu u lečenju kolapsa srčane cirkulacije, naročito kod stanja šoka povezanih sa niskim perifernim rezistencijama ili za uspostavljanje i/ili održavanje fizioloških nivoa pritiska gde je primenjena efikasna količina injektabilnog rastvora noradrenalina koji je stabilan, značajno bez konzervanasa i/ili anti-oksidacionih sredstava, kao što je definisano u bilo kom od priloženih patentnih zahteva 9-16. Tipično, stabilan rastvor noradrenalina prema pronalasku je primenjen intravenskom ili intra-arterijskom injekcijom. U određenim primerima izvođenja, obezbeđena je infuzija terapeutski aktivne količine gore navedenog stabilnog rastvora noradrenalina prema pronalasku.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0038] Prijavilac je identifikovao postupak za proizvodnju injektabilnih rastvora noradrenalina, naročito u niskim koncentracijama, koji su naročito stabilni u odsustvu antioksidacionih sredstava, konzervanasa i/ili kompleksirajućih sredstava.

[0039] Prema određenim aspektima pronalazak se na taj način odnosi na postupak za proizvodnju injektabilnog rastvora noradrenalina, naročito sa sadržajem noradrenalina od 0.04 do 0.20 mg/ml koji sadrži sledeće korake:

a. rastvaranje noradrenalina i izborno ekscipijensa u deoksigenovanoj ili degaziranoj vodi da bi se dobio rastvor noradrenalina,

b. podešavanje pH rastvora noradrenalina dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline da bi se dostigla pH od 3.2 do 3.6,

c. filtraciju rastvora noradrenalina dobijenog iz koraka b. u struji inertnog gasa, tipično azota,

d. raspodelu rastvora noradrenalina iz koraka c. u struji inertnog gasa, tipično azota, e. sterilizaciju rastvora noradrenalina dobijenog pomoću koraka d.

[0040] Prema nekim primerima izvođenja prema pronalasku, korak rastvaranja obuhvata rastvaranje 0.04 do 0.20 mg noradrenalina po ml vode za infuziju.

[0041] Tipično, voda korišćena za pripremu rastvora je degazirana ili deaerisana, destilovana, sterilna voda bez pirogena za farmaceutsku upotrebu.

[0042] Prema nekim primerima izvođenja, deoksigenovana ili degazirana voda je dobijena duvanjem ili barbotiranjem struje inertnog gasa, tipično na bazi azota ili plemenitog gasa kao što je argon.

[0043] U postupku prema pronalasku, može se koristiti bilo koji inertni gas, kao što je azot, argon i njihove smeše, da bi se uklonio kiseonik ili vazduh u jednom ili više koraka i da bi se ograničili rizici oksidacije noradrenalina sadržanog u injektabilnom vodenom rastvoru.

[0044] Tipično, u koraku a) noradrenalin i bilo koji izborni ekscipijensi rastvoreni su u vodi za farmaceutske sterilne preparate, na primer deaerisane ili degazirane barbotiranjem ili duvanjem inertnog gasa. Rastvaranje se može izvesti unutar pogodnog inertnog spremnika, iz koga su uklonjeni vazduh ili kiseonik pasažiranjem inertnog gasa.

[0045] U toku rastvaranja noradrenalina, inertni gas može biti duvan u spremnik ili rezervoar rastvora, da bi se uklonio sav rezidualni kiseonik.

[0046] Prema neki primerima izvođenja, po završetku koraka a) postupka, dobijeni injektabilni rastvor noradrenalina ima sadržaj rezidualnog kiseonika isti ili niži od 100 ppb.

[0047] U koraku b) postupka, pH vodenog rastvora noradrenalina je fino podešena unutar izabranog opsega od 3.2 do 3.6, poželjno unutar pH opsega od 3.3 do 3.6, naročito sve dok se ne dostigne vrednost blizu 3.4, na primer, tipično dodavanjem 1N HCl, u cilju dodatne stabilizacije rastvora, smanjenjem razlaganja noradrenalina.

[0048] Prijavilac je stvarno potvrdio da vrednosti pH rastvora više od 3.6 izazivaju povećanje formiranja arterenona, dok pH vrednosti niže od 3.2 imaju veću incidencu u pojavi dnoradrenalina.

[0049] Neočekivano je zabeleženo da, čak mala varijacija ili podešavanje pH vrednosti injektabilnog rastvora noradrenalina od 3.1 do 3.2, čak više i naročito od 3.1 do 3.3, izaziva značajno smanjenje ili odsustvo u racemizaciji noradrenalina u d-noradrenalin i povećanje terapeutske aktivnosti kao i stabilnosti injektabilnog rastvora.

[0050] Prema tome, specifični uslovi postupka prema pronalasku minimizuju formiranje arterenona, glavnog proizvoda razlaganja noradrenalina i enantiomera d-noradrenalina, koji karakteriše nižu terapeutsku aktivnost.

[0051] Korak c) filtracije postupka je izveden propuštanjem rastvora koji sadrži noradrenalin kroz filter tipa za sterilizaciju. Propuštanje rastvora noradrenalina kroz filter može se ubrzati duvanjem struje inertnog gasa koji deluje kao nosač.

[0052] Pogodni filteri su oni korišćeni u farmaceutskoj tehnologiji za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora.

[0053] U koraku d), rastvor noradrenalina je raspodeljen u pogodne spremnike kao što su bočice ili ampule depirogenisane poželjno u prisustvu inertnog gasa, tipično azota, u cilju minimizacije zapremine rezidualnog kiseonika u glavi zatvorene boce i za sprečavanje oksidativnih efekata koji mogu da utiču na stabilnost samog rastvora.

[0054] Izvođenje oba kokara c) i d), respektivno za filtraciju i punjenje u struju azota, ispunjava glavnu svrhu održavanja vrednosti rezidualnog kiseonika u injektabilnom rastvoru noradrenalina do veoma niskih nivoa ili bez kiseonika.

[0055] U nekim primerima izvođenja, na kraju koraka d), dobijen injektabilni rastvor noradrenalina ima sadržaj rezidualnog kiseonika isti ili niži od 100 ppb.

[0056] Korak sterilizacije razblaženog rastvora noradrenalina može se postići zagrevanjem, tipično na temperaturama iznad 100°C, tokom vremena pogodnog za sterilizaciju, na primer istog ili dužeg od 15 minuta.

[0057] Iznenađujuće, injektabilni rastvor noradrenalina u niskoj koncentraciji bio je stabilan posle sterilizacije u trajanju od 15 minuta na 121°C.

[0058] Pronalazači su našli da značajno odsustvo vazduha ili kiseonika i ispravka pH rastvora do vrednosti u opsegu od 3.2 do 3.6, naročito blizu 3.4 jedinice, povećava stabilnost rastvora noradrenalina, omogućavajući čuvanje na sobnoj temperaturi tokom dugih vremenskih perioda, do 6 meseci.

[0059] Prema nekim aspektima pronalaska, koraci postupka za proizvodnju su izvedeni u sterilnim sredinama u cilju izbegavanja bakterijske kontaminacije rastvora noradrenalina.

[0060] Prema dodatnom aspektu predmetni pronalzak daje injektabilni rastvor noradrenalina prema patentnom zahtevu 9.

[0061] U nekim primerima izvođenja stabilni injektabilni rastvor noradrenalina je značajno bez konzervanasa i/ili anti-oksidacionih sredstava i koncentracija noradrenalina je između 0.04 i 0.2 mg/ml, i pH je između 3.2 i 3.6, poželjno između 3.3 i 3.6 pomoću hlorovodonične kiseline.

[0062] Unutar obima pronalaska, termin "značajno bez konzervanasa i/ili anti-oksidacionih sredstava" označava da su konzervansi i/ili antioksidaciona sredstva, ako su prisutni, prisutni kao nečistoće, tipično u količini manjoj od 0.005 težinskih %, kao što je određeno pomoću HPLC-MS.

[0063] U nekim primerima izvođenja, injektabilni rastvor noradrenalina je bez antioksidacionih sredstava i/ili konzervanasa.

[0064] Tipično, stabilni, injektabilni rastvor je rastvor na bazi vode i može biti dobijen pomoću postupka prema bilo kom od primera izvođenja koji su prethodno opisani.

[0065] Prema nekim primerima izvođenja, injektabilni rastvor prema pronalasku sadrži ekscipijens, tipično NaCl, naročito u koncentraciji u opsegu od 8.2 do 8.6 mg/ml, na primer istoj 8.4 mg/ml.

[0066] Injektabilni rastvor prema pronalasku ima naročito nizak sadržaj kiseonika rastvoren u vodi rastvarača, tipično manje od 100 ppb.

[0067] Prema nekim primerima izvođenja, stabilan injektabilni rastvor noradrenalina prema pronalasku sadrži manje od 0.05 težinskih % arterenona. Prema ovim i drugim primerima izvođenja, stabilan, injektabilni rastvor noradrenalina prema pronalasku ima kiselu pH izabranu u opsegu od 3.2 do 3.6, poželjno od 3.3 do 3.6, i može da ima sadržaj enantiomera dnoradrenalina isti ili manji od 5 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu aktivnog sastojka (noradrenalina u jednom od njegovih aktivnih oblika) prisutnog u rastvoru.

[0068] U nekim primerima izvođenja, injektabilni rastvor prema pronalasku ima pH vrednost od 3.3 do 3.6 i sadržaj enantiomera d-noradrenalina isti ili manji od 2 težinska % ili 1 težinski % u odnosu na ukupnu težinu noradrenalina prisutnog u rastvoru.

[0069] Prema nekim primerima izvođenja, noradrenalin sadržan u injektabilnom rastvoru je u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, bitartrata.

[0070] Injektabilni rastvor noradrenalina ima iznenađujuću stabilnost, čak na višim temperaturama. Pronalazači su izveli studije stabilnosti na 40°C sa injektabilnim rastvorima noradrenalina, i našli su da u ovim uslovima temperature, stabilnost traje najmanje 3 meseca.

[0071] Sa predmetnim pronalaskom pronalazači su postigli izvesne značajne prednosti uključujući iznenađujuće povećanje stabilnosti injektabilnh rastvora sa koncentracijom od 0.04 do 0.2 mg/ml i izneđujuće niskim nivoima nečistoća sa pH od 3.2-3.6, naročito od 3.3 do 3.6, koji određuju značajno povećanje u profilu bezbednosti proizvoda.

[0072] Pored toga, rastvor noradrenalina niske koncentracije je iznenađujuće stabilan na sobnoj temperaturi u trajanju od najmanje 6 meseci.

[0073] Tipično, injektabilni rastvori noradrenalina niske koncentracije prema pronalasku su punjeni u sterilne spremnike kao što su bočice ili ampule u modifikovanoj atmosferi, na primer u prisustvu inertnog gasa koji u osnovi sadrži azot i/ili argon.

[0074] Prema dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži noradrenalin u količini od 0.04 do 0.2 mg/ml dobijenoj pomoću postupka prema bilo kom od prethodno opisanih primera izvođenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili ekscipijens.

[0075] Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi obuhvataju supstance koje se upobičajeno koriste u tehnikama proizvodnje farmaceutskih i medicinskih uređaja.

[0076] Predmetni pronalazak ima prioritet italijanske patentne prijave MI2014A000306 od 27.2.2014., čiji je sadržaj ovde obuhvaćen u potpunosti preko reference.

[0077] Predmetni pronalazak je opisan u daljem tekstu, u vezi sa sledećim primerima.

PRIMER 1

[0078] Ispitivana su 4 razblažena rastvora noradrenalina u različitoj koncentraciji:

razblaženi rastvor koji sadrži 0.04 mg/ml (2 mg/50ml) noradrenalina,

razblaženi rastvor koji sadrži 0.06 mg/ml (3 mg/50ml) noradrenalina,

razblaženi rastvor koji sadrži 0.12 mg/ml (6 mg/50ml) noradrenalina,

razblaženi rastvor koji sadrži 0.20 mg/ml (10 mg/50ml) noradrenalina,

[0079] Rastvori noradrenalina su pripremljeni upotrebom vode deoksigenovane nitrifikacijom (rezidualni kiseonik <100 ppb).

[0080] Rastvori noradrenalina su dobijeni postupkom koji je uključivao sledeće šematske korake:

a) rastvaranje aktivnog sastojka i ekscipijenasa u vodi deoksigenovanoj degaziranjem u struji azota

b) filtracija rastvora u struji azota

c) raspodela rastvora u struji azota,

d) sterilizacija bočica na 121°C u trajanju od 15 minuta.

[0081] Posle punjenja blendera, voda za injekcije je degazirana njenim kuvanjem i zatim hlađena do 25°C. Natrijum hlorid i noradrenalin bitartrat su dodati u ovom redosledu. Rastvor je održavan uz mešanje, održavajući konstantno duvanje azota, u trajanju od 10 minuta.

1

[0082] Posle 10 minuta, pH vrednost rastvora je merena i ispravljena sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, sve dok nije dostigla vrednost od 3.4 jedinice, u svakom slučaju unutar opsega od 3.2 - 3.6.

[0083] Rastvor je filtriran pod pritiskom azota u struji azota i raspodeljen u čiste staklene boce od 50 ml. Boce su zatim podvrgnute terminalnoj sterilizaciji u autoklavu pod prekomernim uslovima (121°C u trajanju od 15 minuta).

[0084] Testovi izvedeni na bočicama posle sterilizacije dali su sledeće rezultate:

PRIMER 2

Stabilnost razblaženih rastvora noradrenalina

[0085] Stabilnost: 4 serije sa koncentracijom noradrenalina respektivno od 0.04 mg/ml, 0.06 mg/ml, 0.12 mg/ml, 0.20 mg/ml postavljene su na 25°C i 40°C.

[0086] Posle 6 meseci na 25°C i 3 meseca na 40°C, rastvori su nepromenjeni sa fizičkohemijske tačke gledišta. Titar noradrenalina ostaje iznad 90%. Nečistoća arterenona je uvek bila ispod 0.2% i ukupne druge nečistoće su bile manje od 0.5%. Koncentracija enantiomera ostaje uvek niža od 10%.

PRIMER 3

[0087]

Injektabilni rastvori niske koncentracije noradrenalina

PRIMER 4

[0088]

Injektabilni rastvori niske koncentracije noradrenalina

PRIMER 5

[0089]

Injektabilni rastvori niske koncentracije noradrenalina

PRIMER 6

[0090]

Injektabilni rastvori niske koncentracije noradrenalina

1

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Postupak za proizvodnju stabilnog, injektabilnog rastvora koji sadrži od 0.04 do 0.20 mg/ml noradrenalina, naznačen time što sadrži sledeće korake:

a. rastvaranje noradrenalina i izborno ekscipijenasa u deoksigenovanoj ili degaziranoj vodi, da bi se dobila koncentracija noradrenalina od 0.04 do 0.20 mg/ml,

b. podešavanje pH rezultujućeg rastvora dodavanjem hlorovodonične kiseline sve dok se ne postigne vrednost u opsegu od 3.2 do 3.6,

c. filtraciju rezultujućeg rastvora noradrenalina u struji inertnog gasa,

d. raspodele rastvora noradrenalina u struji inertnog gasa,

e. sterilizacije rastvora noradrenalina.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je deoksigenovana ili degazirana voda dobijena duvanjem ili barbotiranjem struje inertnog gasa.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što voda deoksigenovana duvanjem ili barbotiranjem struje inertnog gasa ima sadržaj kiseonika ispod 100 ppb.

4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što je navedeni inertni gas izabran od azota, argona ili njihove smeše.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što u koraku b pH vrednost je u opsegu od 3.3 do 3.6.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što, ekscipijens rastvoren u koraku a) je natrijum hlorid.

7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što korak a) sadrži mešanje rastvora noradrenalina u struji azota.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time što je korak e) sterilizacije izveden uz zagrevanje.

9. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina sa količinom konzervansa i/ili anti-oksidacionih sredstava nižom od 0.005 težinskih %, pri čemu je rastvarač degazirana ili deaerisana voda, koncentracija noradrenalina je u opsegu od 0.04 do 0.2 mg/ml i pH je od 3.2 do 3.6 pomoću hlorovodonične kiseline.

10. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što je pH vrednost u opsegu od 3.3 do 3.6.

11. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema patentnom zahtevu 9 ili 10, dobijen pomoću postupka prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8.

12. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema bilo kom od patentnih zahteva 9-11 koji dodatno sadrži ekscipijens.

13. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što ekscipijens je natrijum hlorid.

14. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema bilo kom od patentnih zahteva 9-13, sa sadržajem kiseonika istim ili nižim od 100 ppb.

15. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema bilo kom od patentnih zahteva 9-13, koji je bez anti-oksidacionih sredstava i/ili konzervanasa.

16. Stabilan, injektabilan rastvor noradrenalina prema bilo kom od patentnih zahteva 9-15, za upotrebu u lečenju kolapsa srčane cirkulacije, u stanjima šoka povezanim sa niskim perifernim rezistencijama ili za uspostavljanje i/ili održavanje fizioloških nivoa pritiska.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1