[go: up one dir, main page]

RS57537B1 - 2,6-supstituisani derivati purina i njihova upotreba u tretmanu proliferativnih poremećaja - Google Patents

2,6-supstituisani derivati purina i njihova upotreba u tretmanu proliferativnih poremećaja

Info

Publication number
RS57537B1
RS57537B1 RS20180909A RSP20180909A RS57537B1 RS 57537 B1 RS57537 B1 RS 57537B1 RS 20180909 A RS20180909 A RS 20180909A RS P20180909 A RSP20180909 A RS P20180909A RS 57537 B1 RS57537 B1 RS 57537B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
embodiments relate
Prior art date
Application number
RS20180909A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Carl Behenna
Hengmiao Cheng
Sujin Cho-Schultz
Jr Theodore Otto Johnson
John Charles Kath
Asako Nagata
Sajiv Krishnan Nair
Simon Paul Planken
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS57537B1 publication Critical patent/RS57537B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate purina koji su korisni u tretmanu nenormalnog rasta ćelija, kao što je kancer, kod sisara. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara.
[0002] Kancer pluća je vodeći uzrok smrti od kancera širom sveta, sa procenom da se svake godine dijagnostikuje 1.2 miliona novih slučajeva. Kada je u pitanju adenokarcinom pluća, koji je najčešći oblik kancera pluća, pacijenti kod kojih se sumnja na mutacije u receptoru epidermalnog faktora rasta (EGFR) čine između 10-30 % ukupne populacije. To je onaj segment pacijenata kod kojih EGFR inhibitori, kao što su erlotinib ili gefitinib, mogu da budu najefikasniji (Paez i sardnici, Science 2004; Lynch i sardnici, NEJM 2004; Pao i sardnici, PNAS 2004). Najčešće mutacije povezane sa dobrim odgovorom na ove inhibitore su eliminacija sa eksona 19 (na primer E740-A750) i tačka mutacije u aktivaciji petlje (ekson 21, posebno, L858R). Dodatne somatske mutacije do danas identifikovane ,ali u manjoj meri, uključuju tačke mutacije: G719S, G719C, G719A, L861 i male delove u Exon 20 (Shigematsu i sardnici, JNCl 2005; Fukuoka i sardnici, JCO 2003; Kris i sardnici, JAMA 2003 i Shepherd i sardnici, NEJM 2004).
[0003] Mada ova sredstva mogu da budu efikasna u tretmanu EGFR mutant subpopulacije, kod većine pacijenata koji u početku reaguju se razvija rezistencija. Primarni mehanizam rezistencije, uočen kod približno 50% pacijenata, je zbog druge mutacije (T790M) koja se dešava na krajevima treonin ostatka (Kosaka i sardnici, CCR 2006; Balak i sardnici, CCR 2006 i Engelman i sardnici, Science 2007).
[0004] WO2013/042006 otkriva pirolopirimidine i purin kao EGFR T790M inhibitore.
[0005] Prema tome, postoji potreba za jedinjenjima koji inhibiraju EGFR T790M.
[0006] Kada je naznačeno, neka niže opisana otelotvorenja se odnose na jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0007] Svako od niže opisanih otelotvorenja može da se kombinuje sa bilo kojim drugim ovde opisanim otelotvorenjem koje nije konzistentno sa otelotvorenjem sa kojim se kombinuje. Osim toga, svako od ovde opisanih otelotvorenja u svom okviru obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisane. U skladu sa tim, izraz "ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" je implicirana u opisu svih ovde datih jedinjenja.
[0008] Ovde opisana otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I):
gde
R<1>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil ili 4-6 člani heteroaril, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu, pri čemu su dalje C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 4-6 člani heteroaril svaki nezavisno opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-C3alkil, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu;
prsten A je C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril;
R<2>i R<5>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>); R<3>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu su dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe;
R<4>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil,
gde R<2>i R<3>ili R<3>i R<4>mogu da se kombinuju da formiraju C5-C7cikloalkil prsten ili 5-7 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu su dalje C5-C7cikloalkil prsten i 5-7 člani heterocikloalkil prsten svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri R<14>grupe;
Q ili ga nema ili je O, S ili NR<9>;
prsten B ili ga nema ili je C3-C10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril;
R<6>i R<8>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil, gde je C1-C3alkil opciono supstituisan sa hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil grupom;
G nema kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom azota a G je -NR<18>- kada nema prstena B ili kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom ugljenika;
R<9>, R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa; ili R<10>i R<11>zajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da formiraju 4-7 člani heterocikloalkil prsten, kada su R<10>i R<11>svaki C1-C3alkil, gde je formirani 4-7 člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<14>je nezavisno halogen, cijano, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -N(R<19>)(R<20>), -CON(R<21>)(R<22>) ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halogen, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2;
R<16>i R<17>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa -N(R<23>)(R<24>),
pod uslovom da R<16>i R<17>mogu da formiraju C3-C5cikloalkil prsten;
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil grupa;
svaki R<19>, R<20>, R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; i
m je 0, 1 ili 2, pod uslovom da kada prstena B nema, m je 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksi grupom, pri čemu je dalje C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0010] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>metil, etil, izopropil ili terc-butil.
[0011] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>ciklobutil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0012] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, metil, difluorometil ili metoksi grupa.
[0013] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik ili metil grupa.
[0014] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
[0015] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, metil ili metoksi grupa.
[0016] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<2>i R<5>vodonik.
[0017] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>C1-C6alkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve R<14>grupe, pri čemu je dalje 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0018] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>azetidin, pirolidin ili piperidin, gde su azetidin, pirolidin i piperidin svaki opciono supstituisani sa C1-C3alkil grupom.
[0019] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>metil grupa.
[0020] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri R<15>grupe.
[0021] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperidin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0022] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperazin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0023] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperazin opciono supstituisan sa metil grupom.
[0024] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>4-metilpiperazin.
[0025] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, halogen, trifluorometil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
[0026] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, fluor, trifluorometil, metil ili metoksi grupa.
[0027] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik.
[0028] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<4>vodonik.
[0029] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<4>vodonik, halogen ili C1-C3alkil grupa.
[0030] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Q nema.
[0031] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = O.
[0032] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = NR<9>.
[0033] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 0.
[0034] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 1.
[0035] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B 3-10 člani heterocikloalkil.
[0036] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B
[0037] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako se tvrdi u patentnom zahtevu 1, to jest
[0038] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 0.
[0039] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1.
[0040] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je p = 1.
[0041] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1 i p je 1.
[0042] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0043] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0044] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0045] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0046] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0047] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0048] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (I), koje ima formulu (Ib):
[0049] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0050] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0051] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0052] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0053] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0054] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (I), koje ima formulu (Ic):
pri čemu
J je C ili N;
q je 0, 1, 2 ili 3; i
v je 0, 1, 2 ili 3,
pod uslovom da q i v ne mogu oba da budu 0.
[0055] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = C.
[0056] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = N.
[0057] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1.
[0058] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2.
[0059] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3.
[0060] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je v = 1.
[0061] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1 i v je 1.
[0062] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2 i v je 1.
[0063] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3 i v je 1.
[0064] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, halogen ili C1-C3alkoksi grupa.
[0065] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>je vodonik, fluor ili metoksi grupa.
[0066] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili C1-C3alkil grupa.
[0067] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili metil grupa.
[0068] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ic) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0069] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (I), gde je m = 0, koje ima formulu (Id):
pri čemu
Q je O ili NR<9>.
[0070] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Id) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<6>nema.
[0071] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (Id) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0072] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Id) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<16>, R<17>i R<18>vodonik.
[0073] Neka ovde opisana otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II):
pri čemu
X je CH ili N;
W je CR<2>ili N,
pod uslovom da je jedan od X i W = N a X i W ne mogu oba da budu N, dalje pod uslovom da kada je W CR<2>, najmanje jedan od R<3>i R<5>je vodonik;
R<1>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil ili 4-6 člani heteroaril, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi i C1-C3alkoksi, pri čemu su dalje C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 4-6 člani heteroaril svaki nezavisno opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-C3alkil, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu;
R<2>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>);
R<3>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu je dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe;
Q ili ga nema ili je O, S ili NR<9>;
prsten B ili ga nema ili je C3-C10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril;
R<6>i R<8>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil, gde je C1-C3alkil opciono supstituisan sa hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil grupom;
R<7>je
G ili ga nema kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom azota i G je -NR<18>- kada prstena B nema ili kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom ugljenika;
R<9>, R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa; ili R<10>i R<11>zajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da formiraju 4-7 člani heterocikloalkil prsten, kada su R<10>i R<11>svaki C1-C3alkil, gde je formirani 4-7 člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<14>je nezavisno halogen, cijano, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -N(R<19>)(R<20>), -CON(R<21>)(R<22>) ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halogen, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2;
R<16>i R<17>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa -N(R<23>)(R<24>),
pod uslovom da R<16>i R<17>mogu da formiraju C3-C5cikloalkil prsten;
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil grupa;
svaki R<19>, R<20>, R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa; i
m je 0, 1 ili 2, pod uslovom da kada prstena B nema, m je 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0074] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksi grupom, pri čemu je dalje C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0075] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>metil, etil, izopropil ili terc-butil grupa.
[0076] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>ciklobutil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0077] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, metil, difluorometil ili metoksi grupa.
[0078] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik ili metil grupa.
[0079] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
[0080] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, metil ili metoksi grupa.
[0081] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<2>i R<5>vodonik.
[0082] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>C1-C6alkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve R<14>grupe, pri čemu je dalje 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0083] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>azetidin, pirolidin ili piperidin, gde su azetidin, pirolidin i piperidin svaki opciono supstituisani sa C1-C3alkil grupom.
[0084] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>metil grupom.
[0085] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri R<15>grupe.
[0086] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperidin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0087] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Q nema.
[0088] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = O.
[0089] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = NR<9>.
[0090] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 0.
[0091] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 1.
[0092] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B 3-10 člani heterocikloalkil.
[0093] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B
[0094] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (II), koje ima formulu (IIa):
gde
n je 0, 1 ili 2; i
p je 0, 1 ili 2.
[0095] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 0.
[0096] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1.
[0097] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je p = 1.
[0098] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1 i p je 1.
[0099] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0100] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0101] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0102] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0103] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0104] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0105] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (II), koje ima formulu (IIb):
[0106] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0107] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0108] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0109] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0110] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0111] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (II), gde m = 0, koje ima formulu (IIc):
gde
J je C ili N;
q je 0, 1, 2 ili 3; i
v je 0, 1, 2 ili 3,
pod uslovom da q i v ne mogu oba da budu 0.
[0112] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = C.
[0113] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = N.
[0114] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1.
[0115] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2.
[0116] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3.
[0117] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je v = 1.
[0118] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1 i v je 1.
[0119] Mnoga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2 i v je 1.
[0120] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3 i v je 1.
[0121] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, halogen ili C1-C3alkoksi grupa.
[0122] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor ili metoksi grupa.
[0123] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili C1-C3alkil grupa.
[0124] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili metil grupa.
[0125] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0126] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (II), gde m = 0, koje ima formulu (IId):
gde
Q je O ili NR<9>.
[0127] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<6>nema.
[0128] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0129] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<16>, R<17>i R<18>vodonik.
[0130] Neka ovde opisana otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III):
gde
R<1>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil ili 4-6 člani heteroaril, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu, pri čemu su dalje C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 4-6 člani heteroaril svaki nezavisno opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-C3alkil, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu;
R<2>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>),
pod uslovom da je najmanje jedan od R<2>ili R<5>vodonik;
R<3>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu su dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe;
Q ili ga nema ili je O, S ili NR<9>;
prsten B ili ga nema ili je C3-C10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril;
R<6>i R<8>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil, gde je C1-C3alkil opciono supstituisan sa hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil grupom;
R<7>je
G ili ga nema kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom azota a G je -NR<18>- kada prstena B nema ili kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom ugljenika;
R<9>, R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa; ili R<10>i R<11>zajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da formiraju 4-7 člani heterocikloalkil prsten, kada su svaki R<10>i R<11>C1-C3alkil grupa, gde je formirani 4-7 člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<14>je nezavisno halogen, cijano, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -N(R<19>)(R<20>), -CON(R<21>)(R<22>) ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halogen, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2;
R<16>i R<17>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa -N(R<23>)(R<24>),
pod uslovom da R<16>i R<17>mogu da formiraju C3-C5cikloalkil prsten;
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil grupa;
svaki R<19>, R<20>, R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa; i
m je 0, 1 ili 2, pod uslovom da kada prstena B nema, m je 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0131] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksi grupom, pri čemu je dalje C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0132] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>metil, etil, izopropil ili terc-butil grupa.
[0133] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>ciklobutil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0134] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, metil, difluorometil ili metoksi grupa.
[0135] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik ili metil grupa.
[0136] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
[0137] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<5>vodonik, metil ili metoksi grupa.
[0138] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<2>i R<5>vodonik.
[0139] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>C1-C6alkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve R<14>grupe, pri čemu je dalje 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0140] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>azetidin, pirolidin ili piperidin, gde su azetidin, pirolidin i piperidin svaki opciono supstituisani sa C1-C3alkil grupom.
[0141] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>metil grupa.
[0142] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri R<15>grupe.
[0143] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperidin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0144] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Q nema.
[0145] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = O.
[0146] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = NR<9>.
[0147] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde m = 0.
[0148] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 1.
[0149] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B 3-10 člani heterocikloalkil.
[0150] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B
[0151] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako se tvrdi u patentnom zahtevu 9, to jest
[0152] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 0.
[0153] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (Ilia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1.
[0154] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je p = 1.
[0155] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1 i p je 1.
[0156] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0157] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0158] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0159] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0160] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0161] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0162] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako se tvrdi u patentnom zahtevu 18, to jest
[0163] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0164] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0165] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0166] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0167] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0168] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (III), koje ima formulu (IIIc):
gde
J je C ili N;
q je 0, 1, 2 ili 3; i
v je 0, 1, 2 ili 3,
pod uslovom da q i v ne mogu oba da budu 0.
[0169] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = C.
[0170] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = N.
[0171] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1.
[0172] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2.
[0173] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3.
[0174] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je v = 1.
[0175] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1 i v je 1.
[0176] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2 i v je 1.
[0177] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3 i v je 1.
[0178] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, halogen ili C1-C3alkoksi grupa.
[0179] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor ili metoksi grupa.
[0180] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili C1-C3alkil grupa.
[0181] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili metil grupa.
[0182] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIIc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0183] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (III), gde m = 0, koje ima formulu (IIId):
gde
Q je O ili NR<9>.
[0184] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<6>nema.
[0185] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IIId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0186] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IIId) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<16>, R<17>i R<18>vodonik.
[0187] Neka ovde opisana otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV):
gde
Y je CR<4>ili N:
Z je CH ili N,
pod uslovom da Y i Z ne mogu oba da budu N;
R<1>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil ili 4-6 člani heteroaril, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu, pri čemu su dalje C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 4-6 člani heteroaril svaki nezavisno opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-C3alkil, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu;
R<2>je vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>);
R<3>je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu su dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe;
R<4>je vodonik, halogen, C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa,
gde R<3>i R<4>mogu da se kombinuju da formiraju C5-C7cikloalkil prsten ili 5-7 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu su dalje C5-C7cikloalkil prsten i 5-7 člani heterocikloalkil prsten svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe;
Q ili ga nema ili je O, S ili NR<9>;
prsten B ili ga nema ili je C3-C10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril;
R<6>i R<8>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil, gde je C1-C3alkil opciono supstituisan sa hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil grupom;
R<7>je
G ili ga nema kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom azota a G je -NR<18>- kada prstena B nema ili kada je tačka vezivanja R<7>na prstenu B atom ugljenika;
R<9>, R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa; ili R<10>i R<11>zajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da formiraju 4-7 člani heterocikloalkil prsten, gde je 4-7 člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe; svaki R<14>je nezavisno halogen, cijano, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -N(R<19>)(R<20>), -CON(R<21>)(R<22>) ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halogen, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2;
R<16>i R<17>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa -N(R<23>)(R<24>),
pod uslovom da R<16>i R<17>mogu da formiraju C3-C5cikloalkil prsten;
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil grupa;
svaki R<19>, R<20>, R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa; i
m je 0, 1 ili 2, pod uslovom da kada prstena B nema, m je 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0188] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y = CR<4>.
[0189] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Z = CH.
[0190] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y = CR<4>i Z je CH.
[0191] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y = CR<4>i Z je N.
[0192] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y = N i Z je CH.
[0193] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksi grupom, pri čemu je dalje C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0194] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>metil, etil, izopropil ili terc-butil grupa.
[0195] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>ciklobutil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0196] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri R<15>grupe.
[0197] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperidin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0198] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperazin opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0199] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>piperazin opciono supstituisan sa metil grupom.
[0200] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>4-metilpiperazin grupa.
[0201] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, halogen, trifluorometil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
[0202] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik, fluor, trifluorometil, metil ili metoksi grupa.
[0203] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>vodonik.
[0204] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<4>vodonik.
[0205] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<4>vodonik, halogen ili C1-C3alkil grupa.
[0206] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Q nema.
[0207] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = O.
[0208] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Q = NR<9>.
[0209] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde m = 0.
[0210] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je m = 1.
[0211] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B 3-10 člani heterocikloalkil.
[0212] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je prsten B
[0213] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (IV), koje ima formulu (IVa):
gde
n je 0, 1 ili 2; i
p je 0, 1 ili 2.
[0214] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 0.
[0215] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1.
[0216] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je p = 1.
[0217] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n = 1 i p je 1.
[0218] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0219] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0220] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0221] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0222] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0223] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0224] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (IV), koje ima formulu (IVb):
[0225] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
[0226] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
[0227] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>fluor.
[0228] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
[0229] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>metil grupa.
[0230] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (IV), koje ima formulu (IVc):
gde
J je C ili N;
q je 0, 1, 2 ili 3; i
v je 0, 1, 2 ili 3,
pod uslovom da q i v ne mogu oba da budu 0.
[0231] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = C.
[0232] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je J = N.
[0233] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1.
[0234] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2.
[0235] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3.
[0236] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je v = 1.
[0237] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 1 i v je 1.
[0238] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 2 i v je 1.
[0239] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je q = 3 i v je 1.
[0240] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, halogen ili C1-C3alkoksi grupa.
[0241] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<6>vodonik, fluor ili metoksi grupa.
[0242] Više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili C1-C3alkil grupa.
[0243] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<8>vodonik ili metil grupa.
[0244] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVc) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0245] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog otelotvorenja jedinjenja formule (IV), gde je m = 0, koje ima formulu (IVd):
gde
Q je O ili NR<9>.
[0246] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVd) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<6>nema.
[0247] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVd) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<7>
[0248] Naredna otelotvorenja se odnose na jedinjenje formule (IVd) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<16>, R<17>i R<18>vodonik.
[0249] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano od:
(S)-N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)fenil)akrilamid trifluoroacetata;
(S)-N-(1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
1-(3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-(terc-butil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida;
(S)-N-(1-(9-(terc-butil)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilpirolidin-3-il)akrilamida;
(S)-N-(1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida;
N-((trans)-3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)oksi)ciklobutil)akrilamida;
(S)-N-(1-(9-ciklobutil-6-((4-(4-(metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
1-((cis)-5-(9-etil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
1-((cis)-5-(6-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
1-((cis)-5-(9-(terc-butil)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
1-((trans)-3-fluor-4-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((trans)-3-fluor-4-((9-metil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((cis)-5-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
N-(3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)oksi)fenil)akrilamida;
N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)azetidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)azetidin-3-il)-N-metilakrilamida;
1-((cis)-5-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)oksi)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
N-((trans)-3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)amino)ciklobutil)-N-metilakrilamida;
N-((trans)-3-((9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)oksi)ciklobutil)-N-metilakrilamida;
1-((trans*)-3-fluor-4-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; ;N-(1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)azetidin-3-il)-N-metilakrilamida; ;1-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)amino)-3-metilazetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; ;1-((cis)-5-(9-metil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; ;1-((cis)-5-(9-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; ;(S)-N-(1-(9-etil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(9-metil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;N-(1-(9-izopropil-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(6-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(9-izopropil-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;N-(1-(6-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(6-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;N-(1-(9-izopropil-6-((1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida; ;N-((3S)-1-(9-izopropil-6-((1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;(S)-N-(1-(9-(2-hidroksietil)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;N-((trans)-1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-4-metoksipirolidin-3-il)akrilamida; ;N-((3S)-1-(9-(1-hidroksipropan-2-il)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida; ;N-((3R,4S)-1-(9-(terc-butil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida; ;N-((cis*)-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-metoksipirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3S,4R)-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-metilpirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-(terc-butil)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-(terc-butil)-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-(1-(9-etil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)akrilamida;
(R)-1-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((trans)-3-fluor-4-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(S)-N-(1-(6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-(1-metilciklopropil)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-4-metoksipirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-metoksipirolidin-3-il)akrilamida;
1-((cis)-5-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-3ametoksiheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
1-((3R,4R)-3-(((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)metil)-4-metoksipirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
N-((3S,4S)-1-(6-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-(terc-butil)-6-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((S)-1-(9-izopropil-6-((1-((S)-1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-(terc-butil)-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
1-(cis-3a-fluor-5-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-N-(4,4-difluoro-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-etil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-metil-6-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((1-(2-hidroksipropil)-3-metoksi-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((1-(2-hidroksipropil)-3-metoksi-1H-pirazol-4-il)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((5-metil-1-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((1-(2-hidroksipropil)-3-metoksi-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-((S)-1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1-etil-3-metoksi-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida; i
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metoksifenil)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida, ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0250] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano od:
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-metil-6-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((3-metoksi-1-((S)-1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((1-etil-3-metoksi-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida;
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida; i
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metoksifenil)amino)-9-izopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirolidin-3-il)akrilamida, ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0251] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (Ia), formule (III) ili formule (IIIb) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0252] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (Ia), formule (IIIa) ili formule (IIIb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa anti-tumornim sredstvom, za tretman kancera.
[0253] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia), formule (IIIa) ili formule (IIIb) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara.
[0254] Druga otelotvorenja se odnose na slučaj kada je nenormalni rast ćelija kancer.
[0255] Naredna otelotvorenja se odnose na slučajeve kada je kancer izabran iz grupe koja sadrži kancer bazalnih ćelija, meduloblastoma kancer, kancer jetre, rabdomiosarkom, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutanoznu ili intraokularnu melanomu, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema, primarni limfom centralnog nervnog sistema, tumore kičmene moždine, gliomu moždanog stabla i adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera.
[0256] Naredna otelotvorenja se odnose na slučaj kada je kancer kancer ne-malih ćelija pluća Detaljan opis pronalaska
[0257] Ovde mogu da se koriste naredne skraćenice: aq. (vodeni); Boc (terc-butoksikarbonil); Boc2O (di-terc-butil dikarbonat); ca. (približno); CBZ-Cl (karbobenziloksihlorid); DAST ((dietilamino)sumpor trifluorid); DBAD (dibenzil azodikarboksilat); DCM (dihlormetan); DEA (dietilamin); DIEA (diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DMF (dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); dppf (1,1’-bis(difenilfosfanil)ferocen); EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid); ee (enantiomerni višak); eq (ekvivalent); Et (etil); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat); FBS (serum fetusa govečeta); HOAc (sirćetna kiselina); HOBt (hidroksibenzotriazol); HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija); h (sat ili sati); iPrOH (izopropil alkohol); iPrOAc (izopropil acetat); LAH (litijum aluminijum hidrid); LCMS (tečno masena hromatografija); LRMS (masena spektrometrija niske rezolucije); mCPBA (meta-hlorperoksibenzoeva kiselina); Me (metil); MeOH (metanol); min (minut ili minuti); MTBE (metil tercijerni-butil etar); N (normalna); N/A (nije raspoloživo); nBuLi (n-butillitijum); nBuOH (n-butil alkohol); N/D (nije utvrđeno); NMM (N-metilmorfolin); NMR (nuklearna magnetna rezonanca); Pd/C (paladijum na ugljeniku); Ph (fenil); RPMI (Roswell Park Memorial Institute); rt (sobna temperatura); sat. (zasićen); SFC (superkritična tečna hromatografija); TEA (trietilamin); terc-PentOH (terc-pentil alkohol); TFA (trifluoroacetat); THF (tetrahidrofuran); TLC (hromatografija na tankom sloju); TsOH (toluen sulfonska kiselina)); i UPLC (hromatografija ultra visokih performansi).
[0258] Naziv "halogen", kako se ovde koristi, se odnosi na atom fluora, hlora, broma ili joda ili fluor, hlor, brom ili jod. Pored toga, naziv "halogen" se odnosi na F, Cl, Br ili I.
Podrazumeva se da su nazivi fluorin, fluor i F, na primer, ovde ekvivalentni.
[0259] Naziv "alkil", kako se ovde koristi, se odnosi na zasićeni monovalentni radikal ugljovodonika koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, od jedan do šest ili od jedan do tri atoma ugljenika, koji ima ravne ili račvaste delove. Naziv "C1-C6alkil" se odnosi na alkil radikal koji sadrži od jedan do šest atoma ugljenika, i ima ravne ili račvaste delove. Naziv "C1-C6alkil" u okviru svoje definicije uključuje nazive "C1-C3alkil" i "C1-C4alkil". U primere alkil grupa spadaju, ali bez ograničenja samo na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentil, (R)-2-metilbutil, (S)-2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,3-dimetilpropil, 2,3-dimetilbutil, heksil i slično.
[0260] Naziv "alkenil", kako se ovde koristi, se odnosi na monovalentni radikal ugljovodonika koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, od jedan do šest atoma ugljenika i ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Alkenil radikali uključuju i ravne i račvaste delove. Naziv "C2-C6alkenil", se odnosi na alkenil radikal koji sadrži od dva do šest atoma ugljenika, koji ima ravne i račvaste delove. Dvostruka veza može ili ne mora da bude tačka vezivanja za drugu grupu. U alkenil grupe spadaju, ali bez ograničenja samo na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, butenil, pentenil, 3-heksenil i slično.
[0261] Naziv "alkinil", kako se ovde koristi, se odnosi na monovalentni radikal ugljovodonika koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, od dva do šest atoma ugljenika i ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Alkinil radikali uključuju i ravne i račvaste delove. Naziv "C2-C6alkinil", se odnosi na alkinil radikal koji sadrži od dva do šest atoma ugljenika, i ima ravne i račvaste delove. Trostruka veza može i ne mora da bude tačka vezivanja za drugu grupu. Alkinil grupe uključuju, ali bez ograničenja samo na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, butinil, pentinil, 3-heksinil i slično.
[0262] Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, se odnosi na alkil radikal jednostruko vezan za atom kiseonika. Mesto vezivanja alkoksi radikala za molekulu je preko atoma kiseonika. Alkoksi radikal može da se označi kao alkil-O-. Naziv "C1-C6alkoksi", se odnosi na alkoksi radikal koji sadrži od jedan do šest atoma ugljenika, i ima ravne i račvaste delove. Naziv "C1-C6alkoksi" u okviru svoje definicije obuhvata naziv "C1-C3alkoksi". Alkoksi grupe, uključuju, ali bez ograničenja samo na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, heksiloksi i slično.
[0263] Naziv "cikloalkil", kako se ovde koristi, se odnosi na grupu alifatičnog, monocikličnog, spojenog ili premoštenog bicikličnog ili tricikličnog karbocikličnog prstena koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, od tri do deset atoma ugljenika. Kako se ovde koristi, cikloalkil grupa može opciono da sadrži jednu ili dve dvostruke veze. Naziv "cikloalkil" takođe uključuje spiro cikloalkil grupe, uključujući sisteme više prstenova koji dele jedan atom. Nazivi "C3-C10cikloalkil", "C3-C7cikloalkil", "C3-C6cikloalkil", "C3-C5cikloalkil", "C3-C4cikloalkil" i "C5-C7cikloalkil" sadrže od tri do deset, od tri do sedam, od tri do šest, od tri do pet, od tri do četiri i od pet do sedam atoma ugljenika, tim redom. Cikloalkil grupe uključuju, ali bez ograničenja samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, oktahidropentalenil, oktahidro-1H-indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[5.2.0]nonanil, adamantanil i slično.
[0264] Naziv "heterocikloalkil", kako se ovde koristi, se odnosi na grupu alifatičnog,
monocikličnog, spojenog ili premoštenog bicikličnog ili tricikličnog ili spirocikličnog prstena
koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, ukupno od tri do deset atoma prstena, u kojima su jedan
do četiri atoma prstena heteroatomi nezavisno izabrani od azota, kiseonika i sumpora i pri
čemu atom sumpora može opciono da bude oksidisan sa jednim ili dva atoma kiseonika,
preostali atomi prstena su ugljenici, uz uslov da takvi sistemi prstenova ne mogu da sadrže
dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora. Heterocikloalkil prsten može
takođe da bude supstituisan sa okso (=O) grupom na bilo kom pogodnom atomu ugljenika.
Prstenovi mogu takođe da imaju jednu ili više dvostrukih veza. Osim toga, ovakve grupe
mogu da budu vezane za preostali deo jedinjenja iz ovde otkrivenih otelotvorenja ili preko
atoma ugljenika ili preko heteroatoma, ukoliko je moguće. Nazivi "3-10 člani
heterocikloalkil", "3-7 člani heterocikloalkil" i "4-6 člani heterocikloalkil" sadrže od dva do
devet, od dva do šest i od tri do pet atoma ugljenika, tim redom. Primeri heterocikloalkil
grupa uključuju, ali bez ograničenja samo na:
oksiran tiiran aziridin oksetan tietan azetidin tetrahidrofuran (oksiranil) (tiiranil) (aziridinil) (oksetanil) (tietanil) (azetidinil) (tetrahidrofuranil)
tetrahidrotiofen pirolidin tetrahidropiran tetrahidrotiopiran (tetrahidrotiofenil) (pirolidinil) (tetrahidropiranil) (tetrahidrotiopiranil)
piperidin 1,4-dioksan 1,4-oksatian morfolin 1,4-ditian (piperidinil) (1,4-dioksanil) (1,4-oksatianil) (morfolinil) (1,4-ditianil)
piperazin 1,4-azatian oksepan tiepan azepan (piperazinil) (1,4-azatianil) (oksepanil) (tiepanil) (azepanil)
1,4-dioksepan 1,4-oksatiepan 1,4-oksaazepan 1,4-ditiepan (1,4-dioksepanil) (1,4-oksatiepanil) (1,4-oksaazepanil) (1,4-ditiepanil)
1,4-tieazepan 1,4-diazepan
(1,4-tieazepanil) (1,4-diazepanil)
oktahidrociklopenta[c] oktahidropirolo[3,4-c] oktahidro-1H-pirolo pirol pirol [3,4-c]piridin [oktahidro ciklopenta[c] [oktahidropirolo[3,4-c] [oktahidro-1H-pirolo pirol pirol [3,4-c]piridin
3,4-dihidro-2H-piran 5,6-dihidro-2H-piran 2H-piran
(3,4-dihidro-2H-piranil) (5,6-dihidro-2H-piranil) (2H-piranil)
1,2,3,4-tetrahidropiridin 1,2,5,6-tetrahidropiridin (1,2,3,4-tetrahidropiridinil) (1,2,5,6-tetrahidropiridinil)
[0265] Naziv "aril", kako se ovde koristi, se odnosi na grupu dobijenu od aromatičnog
ugljovodonika koji sadrži, u nekim otelotvorenjima, od šest do deset atoma ugljenika. Naziv
"C6-C10aril" sadrži od šest do deset atoma ugljenika. Primeri ovakvih grupa uključuju, ali bez ograničenja samo na, fenil i naftil. Naziv "aril" takođe uključuje spojene policiklične aromatične sisteme prstenova u kojima je aromatični prsten spojen sa jednim ili više prstenova. Primeri uključuju, ali bez ograničenja samo na, 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil i 2-antracil. U okviru pronalaska takođe je uključen naziv "aril", kako se ovde koristi, kao grupa u kojoj je aromatični prsten spojen sa jednim ili više alifatičnih prstenova, kao što je u indanilu, fenantridinilu ili tetrahidronaftilu, gde je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu.
[0266] Naziv "heteroaril", kako se ovde koristi, se odnosi na aromatičnu monocikličnu ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja ima ukupno 5 do 12 atoma u svom prstenu i koja sadrži od 2 do 9 atoma ugljenika i od jedan do četiri heteroatoma koji je svaki nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora, uz uslov da prsten iz ove grupe ne sadrži dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora. Nazivi "5-12 člani heteroaril", "4-6 člani heteroaril" i "3-5 člani heteroaril" sadrže od pet do dvanaest, od četiri do šest atoma u prstenu i od tri do pet atoma u prstenu, tim redom. Heteroaril grupe uključuju benzo-spojene sisteme prstenova. Primeri heteroaril grupe uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, furazanil, tiadiazolil, tiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, indolil, izoindolil, indolizinil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, furo[3,2-b]piridinil, benzotiazolil, benzofurazanil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, cinnolinil, ftalazinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pteridinil i slično.
[0267] U okviru pronalaska takođe je uključen naziv "5-12 člani heteroaril", kako se ovde koristi, i predstavlja benzo-spojene heterocikluse sa nezasićenim azotom, koji se odnosi na heterocikličnu grupu u kojoj je prsten sa heteroatomima spojen sa jednim ili više aromatičnih prstenova. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, indolinil, izoindolinil i slično.
[0268] Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, označava poništenje, ublažavanje, inhibiciju progresa ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se ovakav naziv odnosi ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Naziv "treatman", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na čin lečenja kako je "lečenje" upravo prethodno definisano.
[0269] Kako se ovde koristi, "efektivna" količina se odnosi na količinu supstance, sredstva, jedinjenja ili kompozicije čija je količina dovoljna da dovede do smanjenja ozbiljnosti simptoma bolesti, povećanja frekvencije i trajanja perioda bez simptoma bolesti ili do prevencije pogoršanja ili nestabilnosti zbog pojave bolesti ili kao pojedinačna doza ili u skladu sa režimom višestruke doze, samog ili u kombinaciji sa drugim sredstvima ili supstancama. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici je u stanju da odredi ovakve količine na osnovu faktora kao što su veličina subjekta, ozbiljnosti simptoma kod subjekta i izabrane određene kompozicije ili načina primene. Subjekt može da bude čovek ili ne-humani sisar (na primer, zec, pacov, miš, majmun ili drugi niži primati).
[0270] Ovde otkrivena otelotvorenja uključuju izotopno-obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima datim u formuli (I), formuli (II), formuli (III) ili formuli (IV), ali u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz ovde otkrivenih otelotvorenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, vodonika, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su, ali se ne ograničavaju samo na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, tim redom. Ovde opisana jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja koje sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Neka izotopno obeležena jedinjenja ovde otkrivenih otelotvorenja, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C su korisni u ispitivanju lekova i/ili distribuciji supstrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterium, to jest,<2>H, može da obezbedi neke terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjene zahtevane doze i, stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama. Izotopno obeležena jedinjenja ovde otkrivenih otelotvorenja mogu generalno da se izrade po procedurama otkrivenim u šemama i/ili u niže datim Primerima i Izradama, supstitucijom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
[0271] Neka otelotvorenja se odnose na farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja uključuju njihove soli nastale dodatkom kiseline i dodatkom baze.
[0272] Neka otelotvorenja se takođe odnose na farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja nastale dodatkom kiseline. Pogodne soli nastale dodatkom kiseline se grade od kiselina koje formiraju ne-toksične soli. Neograničavajući primeri soli nastalih dodatkom pogodne kiseline, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, acetatne, kisele citratne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, bitartaratnene, borat, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, etansulfonatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metansulfonatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartaratne, ptoluensulfonatne, tosilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli.
[0273] Druga otelotvorenja se odnose na soli ovde opisanih jedinjenja nastale dodatkom baze. Odgovarajuće soli nastale dodatkom baze se grade od baza koje formiraju ne-toksične soli. Neograničavajući primeri pogodnih soli baza uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
[0274] Ovde opisana jedinjenja koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli tih baznih jedinjenja koja su ovde opisana nastalih dodatkom kiseline su one koje formiraju ne-toksične soli dodatkom kiseline, na primer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, acetatne, laktatne, salicilatne, citratne, kisele citratne, tartaratne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentizinatne, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne [to jest, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Ovde opisana jedinjenja koja uključuju bazni deo, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim amino kiselinama, pored kiselina koje su prethodno navedene.
[0275] Hemijske baze koje mogu da se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih jedinjenja ovde opisanih jedinjenja koja su kisela po prirodi, su one koje formiraju ne-toksične bazne soli sa tim jedinjenjima. Ovakve ne-toksične bazne soli uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, one dobijene sa takvim farmakološki prihvatljivim katjonima kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, kalijum i natrijum) i katjonima zemno-alkalnih metala (na primer, kalcijum i magnezijum), soli amonijuma ili soli nastale dodatkom amina rastvorljivih u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i nižih alkanolamonijuma i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0276] Jedinjenja ovde opisanih otelotvorenja uključuju sve stereoizomere (na primer, cis i trans izomere) i sve optičke izomere ovde opisanih jedinjenja (na primer, R i S enantiomere), kao i racematne, diastereomerne i druge smeše tih izomera. Mada su svi stereoizomeri obuhvaćeni okvirom naših patentnih zahteva, stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da određeni stereoizomeri mogu da budu preferirani.
[0277] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja mogu da egzistiraju u više tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik i keto i enamin oblik i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi ovi tautomerni oblici su obuhvaćeni okvirom ovog otelotvorenja.
Tautomeri egzistiraju kao smeše tautomernih oblika u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je predominantan jedan tautomer. Čak i kada može da se opiše samo jedan tautomer, ova otelotvorenja uključuju sve tautomere ovih jedinjenja.
[0278] Ova otelotvorenja takođe uključuju atropizomere ovde opisanih jedinjenja.
Atropizomeri se odnose na jedinjenja koja mogu da se razdvoje u rotaciono ograničene izomere.
[0279] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0280] Za pregled pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za izradu farmaceutski prihvatljivih soli ovde opisanih jedinjenja su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0281] Naziv "solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji uključuje ovde opisano jedinjenje i jedno ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola.
[0282] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da egzistiraju u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. U skladu sa tim, neka otelotvorenja se odnose na hidrate i solvate ovde opisanih jedinjenja.
[0283] Ovde opisana jedinjenja koja imaju jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da egzistiraju kao dva ili više stereoizomera. Kada ovde opisano jedinjenje sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertibilni preko nisko energetske barijere, može da dođe do tautomernog izomerizma (’tautomerizam’). Ovo može da bude u obliku proton tautomerizma u ovde opisanim jedinjenjima koja sadrže, na primer, imino, keto ili oksim grupu ili takozvanog tautomerizma valence u jedinjenjima koja sadrže aromatični deo. Jedno jedinjenje može da ispolji više od jednog tipa izomerizma.
[0284] Okvirom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici ovde opisanih jedinjenja, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene soli nastale dodatkom kiseline ili bazem, pri čemu je kaunterjon optipki aktivan, na primer, d-laktat ili llizin ili racematan, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
[0285] Cis/trans izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0286] Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera uključuju asimetrične sinteze iz pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, asimetričnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC).
[0287] Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada ovde opisano jedinjenje sadrži kiseli ili bazni deo, sa bazom ili kiselinom kao što su 1-feniletilamin ili vinska kiselina.
Dobijena diastereomerna smeša može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom a jedan ili oba diastereoizomera konvertuju u odgovarajući čist enantiomer načinom koji je dobro poznat stručnjaku sa iskustvom.
[0288] "Nenormalni rast ćelija", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na rast ćelija koji je nezavistan od normalnih regulatornih mehanizama (na primer, gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje nenormalni rast: (1) ćelija tumora (tumori) koje se šire ekspresijom mutirane tirozin kinaze ili prekomernom ekspresijom receptora tirozin kinaze; (2) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti u kojima dolazi do promene aktivacije tirozin kinaze; (3) bilo kojih tumora koji se šire receptorom tirozin kinaza; (4) bilo kojih tumora koji se šire promenljenom aktivacijom serin/treonin kinaze; i (5) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti u kojima dolazi do promene aktivacije serin/treonin kinaze.
[0289] U nekim otelotvorenjima, nenormalan rast ćelija je kancer.
[0290] U nekim otelotvorenjima, kancer je izabran iz grupe koja sadrži kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutanoznu ili intraokularnu melanomu, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-sovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema, primarni limfom centralnog nervnog sistema, tumore kičmene moždine, gliomu moždanog stabla i adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera.
[0291] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenja za upotrebu u tretmanu kancera čvrstih tumora kod sisara.
[0292] U drugim otelotvorenjima, kancer čvrstog tumora je kancer dojke, pluća, kolona, mozga, prostate, želuca, pankreasa, jajnika, kože (melanoma), endokrinog sistema, materice, testisa ili bešike.
[0293] Druga otelotvorenja se odnose na jedinjenja za upotrebu u tretmanu kancera pluća. Dalja otelotvorenja se odnose na tretman ne-malih ćelija pluća. Čak druga otelotvorenja se odnose na tretman kancera ne-malih ćelija pluća koji je rezistentan na tretman gefitinibom ili erlotinibom.
[0294] Naredna otelotvorenja se odnose na kombinaciju jedinjenja iz pronalaska sa antitumornim sredstvom za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara. Antitumorno sredstvo može da bude izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, anti-metabolite, interkalativne antibiotike, inhibitore faktora rasta, radijaciju, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitelo, citotoksine, anti-hormone i anti-androgene.
[0295] Druga otelotvorenja se odnose na kombinaciju jedinjenja formule (Ia), formule (IIIa) ili formule (IIIb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa anti-tumornim sredstvom za tretman kancera. Anti-tumorno sredstvo može da bude izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, anti-metabolite, interkalativne antibiotike, inhibitore faktora rasta, radijaciju, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitelo, citotoksine, anti-hormone i anti-androgene.
[0296] Više otelotvorenja se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara koje uključuju količinu ovde opisanog jedinjenja koja je efikasna u lečenju nenormalnog rasta ćelija i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0297] U jednom otelotvorenju, nenormalan rast ćelija je kancer, uključujući, ali se ne ograničavaju samo na, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutanoznu ili intraokularnu melanomu, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-sovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, tumore kičmene moždine, gliomu moždanog stabla i adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera. U jednom otelotvorenju postupak uključuje primenu na sisaru one količine ovde opisanog jedinjenja koja je efikasna u lečenju navedenih kancera čvrstog tumora. U jednom preferiranom otelotvorenju, čvrsti tumor je kancer dojke, pluća, kolona, mozga, prostate, želuca, pankreasa, jajnika, kože (melanoma) endokrinih žlezda, materice, testisa i bešike.
[0298] U još jednom otelotvorenju, navedeni nenormalni rast ćelija je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali se ne ograničavaju samo na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenoze.
[0299] Druga otelotvorenja se odnose na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži određenu količinu ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koja je efikasna u lečenju nenormalnog rasta ćelija i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom otelotvorenju navedene kompozicije, dati nenormalni rast ćelija je kancer, uključujući, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutanoznu ili intraokularnu melanomu, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, tumore kičmene moždine, gliomu moždanog stabla i adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera. U jednom otelotvorenju ove farmaceutske kompozicije, navedeni nenormalni rast ćelija je benigna proliferativna bolest, uključujući ali bez ograničenja na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenoze.
[0300] Neka otelotvorenja se odnose na farmaceutsku kompoziciju za lečenje nenormalnog rasta ćelija, pri čemu kompozicija uključuje ovde opisano jedinjenje ili
[0301] njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, koje je efikasno u lečenju nenormalnog rasta ćelija i drugo antitumorno sredstvo. Anti-tumorno sredstvo može da bude izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, antihormone i anti-androgene.
[0302] Još više otelotvorenja se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu poremećaja povezanih sa angiogenezom kod sisara, uključujući ljude, koja pruža primenu na tom sisaru one količine ovde opisanog jedinjenja, kako je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koja je efikasna u lečenju tog poremećaja, u kombinaciji sa jednim ili više prethodno navedenih antitumornih sredstava. U ovakve poremećaje spadaju kancerogeni tumori kao što je malnom; poremećaji vida kao što je degeneracija makule povezana sa godinama, pretpostavljeni sindrom histoplazmoze očiju i neovaskularizacija retine od proliferativne dijabetične retinopatije; reumatoidni artritis; poremećaj gubitka koštane mase kao što je osteoporoza, Paget-ova bolest, maligna humoralna hiperkalcemija, hiperkalcemija od metastaza tumora na kostima i osteoporoza indukovana tretmanom glukokortikoidima; koronarna restenoza; i neke mikrobiološke infekcije, uključujući one povezane sa mikrobiološkim patogenima izabranim od adenovirusa, hantavirusa, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis i grupe A Streptococcus.
[0303] Neka otelotvorenja se odnose na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara koja uključuje onu količinu ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, u kombinaciji sa količinom jedne ili više supstanci izabranih od anti-angiogeničnih sredstava, inhibitora transdukcije signala (na primer, inhibiciju sredstava pomoću kojih regulatorne molekule koje regulišu fundamentalne procese rasta ćelija, diferencijacije i preživljavanja komuniciraju unutar ćelije) i antiproliferativnih sredstava, čije su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog nenormalnog rasta ćelije.
[0304] Anti-angiogenična sredstva, kao što su MMP-2 (matriks-metaloproteinaze 2) inhibitori, MMP-9 (matriks-metaloproteinaze 9) inhibitori i COX-II (ciklooksigenaze II) inhibitori, mogu da se koriste u konjukciji sa ovde opisanim jedinjenjem u postupcima i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisani. Primeri korisnih COX-II inhibitora uključuju CELEBREX™ (celekoksib), Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib) i Arcoxia (etorikoksib). Primeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljeno 24. oktobra 1996.), WO 96/27583 (objavljena 7. marta 1996.), Evropskoj patentnoj prijavi broj 97304971.1 (prijavljena 8. jula 1997.), Evropskoj patentnoj prijavi broj 99308617.2 (prijavljena 29. oktobra 1999.), WO 98/07697 (objavljena 26. februara 1998.), WO 98/03516 (objavljena 29. januara 1998.), WO 98/34918 (objavljena 13. avgusta 1998.), WO 98/34915 (objavljena 13. avgusta 1998.), WO 98/33768 (objavljena 6. avgusta 1998.), WO 98/30566 (objavljena 16. jula 1998.), Evropskoj patentnoj prijavi 606,046 (objavljena 13. jula 1994.), Evropskoj patentnoj prijavi 931,788 (objavljena 28. jula 1999.), WO 90/05719 (objavljena 31. maja 1990.), WO 99/52910 (objavljena 21. oktobra 1999.), WO 99/52889 (objavljena 21. oktobra 1999.), WO 99/29667 (objavljena 17. juna 1999.), PCT Internacionalnoj prijavi broj PCT/IB98/01113 (prijavljena 21. jula 1998.), Evropskoj patentnoj prijavi broj 99302232.1 (prijavljena 25. marta 1999.), Great Britain patentnoj prijavi broj 9912961.1 (prijavljena 3. juna 1999.), United States privremenoj prijavi broj 60/148,464 (prijavljena 12. avgusta 1999.), United States patentu 5,863,949 (objavljen 26. januara 1999.), United States patentu 5,861,510 (objavljen 19. januara 1999.) i Evropskoj patentnoj publikaciji 780,386 (objavljena 25. juna 1997.). Preferirani MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malu ili uopšte nemaju aktivnost inhibicije MMP-1. Još poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriksmetaloproteinaze (to jest MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).
[0305] Neki specifični primeri MMP inhibitora korisnih u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i sledeća jedinjenja:
3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
(2R, 3R) 1-[4-(2-hlor-4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina;
4-[4-(4-hlor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-[4-(4-hlor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
(2R, 3R) 1-[4-(4-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-hlor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; i
3-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati tih jedinjenja.
[0306] VEGF inhibitori, na primer, sutent i aksitinib, takođe mogu da se kombinuju sa ovde opisanim jedinjenjem. VEGF inhibitori su opisani u, na primer WO 99/24440 (objavljena 20. maja 1999.), PCT Internacionalnoj prijavi PCT/IB99/00797 (prijavljena 3. maja 1999.), u WO 95/21613 (objavljena 17. avgusta 1995.), WO 99/61422 (objavljena 2. decembra 1999.), United States patentu 5,834,504 (objavljen 10. novembra 1998.), WO 98/50356 (objavljena 12. novembra 1998.), United States patentu 5,883,113 (objavljen 16. marta. 1999.), United States patentu 5,886,020 (objavljen 23. marta 1999.), United States patentu 5,792,783 (objavljen 11. avgusta 1998.), U.S. patentu broj US 6,653,308 (objavljen 25. novembra 2003.), WO 99/10349 (objavljena 4. marta 1999.), WO 97/32856 (objavljena 12. septembra 1997.), WO 97/22596 (objavljena 26. juna 1997.), WO 98/54093 (objavljena 3. decembra 1998.), WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.), WO 99/16755 (objavljena 8. aprila 1999.) i WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.). Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora su IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Avastin, anti-VEGF monoklonalno antitelo Genentech, Inc. of South San Francisco, California; i angiozim, sintetički ribozim proizvođača Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California).
[0307] Inhibitori ErbB2 receptora, kao što su GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) i monoklonalna antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu da se primene u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem. Ovakvi erbB2 inhibitori uključuju Herceptin, 2C4 i pertuzumab. Ovakvi erbB2 inhibitori uključuju one opisane u WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), WO 99/35146 (objavljena 15. jula 1999.), WO 99/35132 (objavljena 15. jula 1999.), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.), WO 97/13760 (objavljena 17. aprila 1997.), WO 95/19970 (objavljena 27. jula 1995.), United States patentu 5,587,458 (objavljen 24. decembra 1996.) i United States patentu 5,877,305 (objavljen 2. marta 1999.). Inhibitori ErbB2 receptora korisni u ovde opisanim otelotvorenjima su takođe opisani u United States privremenoj prijavi broj 60/117,341, prijavljena 27. januara 1999., i u United States privremenoj prijavi broj 60/117,346, prijavljenoj 27. januara 1999. U druge inhibitore erbb2 receptora spadaju TAK-165 (Takeda) i GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
[0308] Takođe je pokazano da različita druga jedinjenja, kao što su derivati stirena, poseduju osobine inhibitora tirozin kinaze a neki inhibitori tirozin kinaze su identifikovani kao inhibitori erbB2 receptora. Nedavno, pet Evropskih patentnih publikacija, to jest EP 0566 226 A1 (objavljena 20. oktobra 1993.), EP 0602 851 A1 (objavljena 22. juna 1994.), EP 0 635 507 A1 (objavljena 25. januara 1995.), EP 0635498 A1 (objavljena 25. januara 1995.) i EP 0520 722 A1 (objavljena 30. decembra 1992.), se odnosi na neke biciklične derivate, posebno na derivate hinazolina, koji poseduju antikancerogene osobine kao rezultat njihovih osobina inhibitora tirozin kinaze. Takođe, Svetska patentna prijava WO 92/20642 (objavljena 26. novembra 1992.) se odnosi na neka bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze koja su korisna u inhibiciji nenormalne proliferacije ćelija. Svetske patentne prijave WO96/16960 (objavljena June 6, 1996), WO 96/09294 (objavljena 6. marta 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. avgusta 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.) i WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.) se takođe odnose na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze koji su korisni za istu namenu. Druge patentne prijave koje se odnose na antikancerogena jedinjenja su Svetska patentna prijava WO00/44728 (objavljena 3. avgusta 2000.), EP 1029853A1 (objavljena 23. avgusta 2000.) i WO01/98277 (objavljena 12. decembra 2001.).
[0309] Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) mogu da se primene u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U ovakve EGFR inhibitore spadaju gefinitib, erlotinib, ikotinib, afatinib i dakomitinib. Monoklonalna antitela inhibitori EGFR, kao što je cetuksimab, mogu takođe da se kombinuju sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
[0310] c-Met inhibitori mogu da se primene u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U ovakve c-Met inhibitore spadaju crizotinib i ARQ-197. Monoklonalna antitela inhibitori c-Met, kao što je METMab, mogu takođe da se kombinuju sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
[0311] Inhibitori programirane smrti ćelija 1 (PD-1) mogu da se primene u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U ovakva anti PD-1 imuno-onkološka sredstva spadaju anti-PD-1 monoklonalna antitela, nivolumab i pembrolizumab.
[0312] Druga antiproliferativna sredstva koja mogu da se koriste sa ovde opisanim jedinjenjima uključuju inhibitore enzima farnesil protein transferaze i inhibitore receptora tirozin kinaze PDGFr, uključujući jedinjenja otkrivena i ona za koja se traži zaštita u sledećim United States patentnim prijavama: 09/221946 (prijavljena 28. decembra 1998.); 09/454058 (prijavljena 2. decembra 1999.); 09/501163 (prijavljena 9. februara 2000.); 09/539930 (prijavljena 31. marta 2000.); 09/202796 (prijavljena 22. maja 1997.); 09/384339 (prijavljena 26. avgusta 1999.); i 09/383755 (prijavljena 26. avgusta 1999.); i jedinjenja otkrivena i ona za koja se traži zaštita u sledećim United States privremenim patentnim prijavama: 60/168207 (prijavljena 30. novembra 1999.); 60/170119 (prijavljena 10. decembra 1999.); 60/177718 (prijavljena 21. januara 2000.); 60/168217 (prijavljena 30. novembra 1999.) i 60/200834 (prijavljena 1. maja 2000.).
[0313] Ovde opisano jedinjenje može takođe da se koristi sa drugim sredstvima korisnim u lečenju nenormalnog rasta ćelija ili kancera, uključujući, ali se ne ograničavaju samo na, sredstva sposobna da pojačaju antitumorne imune odgovore, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela i druga sredstva sposobna da blokiraju CTLA4; i antiproliferativna sredstva kao što su drugi inhibitori farnesil protein transferaze, na primer inhibitori farnesil protein transferaze opisani u referencama navedenim u delu "poreklo pronalaska", supra. Specifična CTLA4 antitela koja mogu da se koriste u ovim otelotvorenjima uključuju ona opisana u United States privremenoj prijavi 60/113,647 (prijavljena 23. decembra 1998.).
[0314] Ovde opisano jedinjenje može da se primeni kao samostalna terapija ili može da uključi jednu ili više drugih anti-tumornih supstanci, na primer supstanci izabranih od, na primer, inhibitora mitoze, na primer vinblastin; sredstava za alkilaciju, na primer cis-platin, oksaliplatin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, kapecitabin, citozin arabinozid i hidiroksiurea, ili, na primer, jednog od preferiranih antimetabolita otkrivenih u Evropskoj patentnoj prijavi broj 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; interkalatnih antibiotika, na primer adriamicin i bleomicin; enzima, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena kao što su Nolvadex (tamoksifen) ili, na primer anti-androgena kao što je Casodex (4’-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid).
[0315] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa jednim ili više različitih antikancerogenih sredstava ili pomoćnim sredstvima. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste sa citotoksičnim sredstvima, na primer, jednim ili više izabranih iz grupe koja sadrži kamptotecin, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, rituksimab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), imatinib mesilat (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) i njihove kombinacije. Neka otelotvorenja takođe obuhvataju upotrebu ovde opisanih jedinjenja zajedno sa hormonalnom terapijom, na primer, eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrazol (Arferocenex), tamoksifen citrat (Nolvadex), Trelstar i njihove kombinacije. Osim toga, neka otelotvorenja obezbeđuju ovde opisano jedinjenje samo ili u kombinaciji sa jednim ili više pomoćnih sredstava, na primer, sredstva izabrana iz grupe koja sadrži Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend ili njihove kombinacije. Ovakav zajednički tretman može da se postigne istovremenim, po redu ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti tretmana.
[0316] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste sa antitumornim sredstvima, sredstvima za alkilaciju, antimetabolitima, antibioticima, antitumornim sredstvima dobijenim iz biljaka, derivatima kamptotecina, inhibitorima tirozin kinaze, antitelima, inteferonima i/ili modifikatorima biološkog odgovora. U tom smislu, niže je data ne-ograničavajuća lista primera sekundarnih sredstava koja mogu da se koriste sa ovde opisanim jedinjenjima.
[0317] Sredstva za alkilaciju uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, N-oksid azota slačice, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan, mitobronitol, karbokvon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, mafosfamid i mitolaktol; platina-koordinisana alkilirajuća jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, cisplatin, karboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oksaliplatin ili satrplatin.
[0318] Antimetaboliti uključuju, ali bez ograničenja na, metotreksat, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5-fluorouracil (5-FU) sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, tegafur, UFT, doksifuridin, karmofur, citarabin, citarabin okfosfat, enocitabin, S-1, gemcitabin, fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflornitin, etinilcitidin, citozin arabinozid, hidroksiurea, TS-1, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, dinatrijum premetreksed, pentostatin, pelitreksol, raltitreksed, triapin, trimetreksat, vidarabin, vinkristin, vinorelbin; ili na primer, jedno od preferiranih anti-metabolita otkrivenih u Evropskoj patentnoj prijavi broj 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina.
[0319] Antibiotici uključuju, ali bez ograničenja na: aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, bleomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, valrubicin ili zinostatin.
[0320] Sredstva hormonalne terapije, na primer, eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrazol (Arferocenex), dokserkalciferol, fadrazol, formestan, anti-estrogeni kao što su tamoksifen citrat (Nolvadex) i fulvestrant, Trelstar, toremifen, raloksifen, lasofoksifen, letrazol (Femara) ili anti-androgeni kao što su bikalutamid, flutamid, mifepriston, nilutamid, Casodex®
cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid) i njihove kombinacije.
[0321] Anti-tumorne supstance dobijene od biljaka uključuju, na primer, one izabrane od inhibitora mitoze, na primer, vinblastin, docetaksel (Taxotere) i paklitaksel.
[0322] Sredstva koja inhibiraju citotoksičnu topoizomerazu uključuju jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja sadrži aklarubicin, amonafid, belotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, diflomotekan, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etopozid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid i topotekan i njihove kombinacije.
[0323] Imunološka sredstva uključuju interferone i brojna druga sredstva za pojačavanje imuniteta. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ili interferon gama-n1. Druga sredstva uključuju PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dakarbazin, daklizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imikvimod, lenograstim, lentinan, melanoma vakcina (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tekleukin, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge.
[0324] Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju mehanizme odbrane živih organizama ili biološke odgovore, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva usmeravajući ih da imaju anti-tumornu aktivnost. U ovakva sredstva spadaju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimeks.
[0325] Druga anti-kancerogena sredstva uključuju alitretinoin, ampligen, atrasentan beksaroten, bortezomib, Bosentan, kalcitriol, eksisulind, finasterid, fotemustin, ibandroničnu kiselinu, miltefosin, mitoksantron, l-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargazu, pentostatin, tazarotnu, TLK-286, Velcade, Tarceva ili tretinoin.
[0326] Druga anti-ongiogenična jedinjenja uključuju acitretin, fenretinid, talidomid, zolendronsku kiselinu, angiostatin, aplidin, cilengtid, kombretastatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, Revlferocen, skvalamin, ukrain i Vitaxin.
[0327] Platina-koordinisana jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja na, cisplatin, karboplatin, nedaplatin ili oksaliplatin.
[0328] Derivati kamptotecina uključuju, ali bez ograničenja na, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin i topotekan.
[0329] Inhibitori tirozin kinaze uključuju, na primer, Iressa i SU5416.
[0330] Antitela uključuju, na primer, Herceptin, Erbitux, Avastin i Rituksimab.
[0331] Interferoni uključuju, na primer, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a i interferon gama-n1.
[0332] Modifikatori biološkog odgovora uključuju sredstva koja modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva, usmeravajući ih da imaju antitumornu aktivnost. U ovakva sredstva spadaju, na primer, krestin, lentinan, sizofiran, picibanil i ubenimeks.
[0333] Druga antitumorna sredstva uključuju, na primer, mitoksantron, l-asparaginaza, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pentostatin i tretinoin. Pored toga, PI3K inhibitori i RAS-usremeni tretmani kancera mogu da se kombinuju sa ovde opisanim jedinjenjima.
[0334] Neka otelotvorenja se takođe odnose na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (Ia), (IIIa) ili (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kako je ovde prethodno definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0335] Za prethodno navedene terapeutske upotrebe primenjena doza će naravno da varira u zavisnosti od primenjenog jedinjenja, načina primene, željenog tretmana i indikovanog poremećaja. Dnevna doza jedinjenja formule (Ia), (IIIa) ili (IIIb) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može da bude u rasponu od 1 mg do 1 gram, preferirano 1 mg do 250 mg, još poželjnije 10 mg do 100 mg.
[0336] Ova otelotvorenja takođe obuhvataju komozicije sa kontinuiranim oslobađanjem.
[0337] Primena ovde opisanih jedinjenja (u daljem tekstu "aktivno jedinjenje(a)") može da se izvede bilo kojim postupkom koji omogućava oslobađanje jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci obuhvataju oralne načine, intraduodenalne načine, parenteralne injekcije (uključujući intravenski, subkutano, intramuskularno, intravaskularno ili infuzijom), topičnu i rektalnu primenu.
[0338] Aktivno jedinjenje može da se primeni kao pojedinačna terapija ili može da uključi jednu ili više drugih antitumornih supstanci, na primer one izabrane od, na primer, inhibitora mitoze, na primer, vinblastin; sredstava za alkilaciju, na primer cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolite, na primer 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jedan od preferiranih anti-metabolita otkrivenih u Evropskoj patentnoj prijavi broj 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; interkalatnih antibiotika, na primer adriamicin i bleomicin; enzima, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena kao što je Nolvadex® (tamoksifen) ili, na primer antiandrogena kao što je Casodex® (4’-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid). Ovakav zajednički tretman može da se postigne istovremenim, po redu ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti tretmana.
[0339] Farmaceutska kompozicija može, na primer, da bude u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, formulacije za kontinuirano oslobađanje, rastvori, suspenzije, za parenteralne injekcije kao što su sterilni rastvori, suspenzije ili emulzije, za topičnu primenu kao što su masti ili kreme, ili za rektalnu primenu, kao što su supozitorije. Farmaceutska kompozicija može da bude u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu primenu preciznih doza. Farmaceutska kompozicija uključuje uobičajen farmaceutski nosač ili ekscipijent i ovde opisano jedinjenje kao aktivni sastojak. Pored toga, može a uključi druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, adjuvanse, itd.
[0340] U primere oblika za parenteralnu primenu spadaju rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenom rastvoru propilen glikola ili rastvorima dekstroze. Ukoliko je potrebno, ovakvi dozni oblici mogu da budu puferovani na odgovarajući način.
[0341] U pogodne farmaceutske nosače spadaju inertni razblaživači ili punioci, voda i različiti organski rastvarači. Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko je potrebno, da sadrže dodatne sastojke kao što su korigenski ukusa, vezivna sredstva, ekscipijent i slično. Prema tome, za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente kao što je limunska kiselina, mogu da sadrže i različita sredstva za raspadanje, kao što su skrob, alginatna kiselina i neki kompleksi silikata i vezivna sredstva kao što su saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja se često koriste lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste za punjenje mekih i čvrstih želatinskih kapsula. U ovu svrhu se preferirano koriste materijali kao što su laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikoli velike molekulske težine. Kada se za oralnu primenu traže vodene suspenzije ili eliksiri, u njima se aktivno jedinjenje kombinuje sa različitim zaslađivačima ili korigensima ukusa, sredstvima za bojenje ili bojama i, ukoliko je potrebno, sredstvima za emulgovanje ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
[0342] Primeri i izrade koji su niže dati dalje ilustruju i objašnjavaju ovde opisana jedinjenja i postupke za izradu tih jedinjenja. U primerima koji slede, molekule sa jednim asimetričnim centrom, ukoliko nije drugačije navedeno, egzistiraju kao recematna smeša. One molekule sa dva ili više asimetričnih centara, ukoliko nije drugačije navedeno, egzistiraju kao racematna smeša diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu da se dobiju postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0343] U datim primerima, oblici soli se povremeno izoluju kao posledica mobilne faze koja se dodaje u toku prečišćavanja hromatografijom na bazi HPLC. U ovim slučajevima, soli kao što su formatna, trifluorooacetatna i acetatna se izoluju i ispituju bez daljeg procesuiranja. Jasno je da će stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici biti u mogućnosti da oslobodi oblik slobodne baze standardnom metodologijom (kao što je upotreba kolona jonskih izmenjivača ili sprovođenje jednostavnih ekstrakcija baza pomoću vodenog rastvora slabe baze).
[0344] Generalno, ovde opisana jedinjenja mogu da se izrade procesima poznatim u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu opisa koji su ovde dati. Neki procesi za proizvodnju ovde opisanih jedinjenja su dati kao naredni oblici otelotvorenja i ilustrovani su u šemama reakcija koje su date niže i u eksperimentalnom delu.
[0345] Ukoliko nije drugačije naznačeno, promenljive u Šemama A-F imaju ista značenja kako je ovde definisano.
Šema A:
[0346] Kako je pokazano u Šemi A, 2,6-dihlor-9H-purin derivat A-1 se podvrgne nukleofilnoj aromatičnoj supstituciji, koja se definiše kao zamena reaktivnog aromatičnog halida sa nukleofilom i generalno se ovde označava kao SnAr uslovi. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-hlor purin A-2. Narednim uklanjanjem hlora metodologijom u prisustvu paladijuma ili tretmanom pod SnAr uslovima, dobija se supstituisani purin A-3.
Deprotekcijom (uklanjanje zaštitne grupe) pod standardnim uslovima poznatim u tehnici se dobija A-4. Acilacijom ili sa acil hloridom ili metodologijom udvajanja amida sa odgovarajućom kiselinom se dobija A-5.
Šema B:
[0347] Kako je pokazano u Šemi B, 2,6-dihlor-9H-purin derivat A-1 se podvrgne SnAr uslovima. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-hlor purin A-2.
Naknadnim uklanjanjem hlora sa anilinom metodologijom u prisustvu paladijuma ili fenoksidom (generisanim korišćenjem pogodne baze kao što su natrijum hidrid u THF) dobija se supstituisani purin B-1. Nitro redukcijom pod standardnim uslovima poznatim u tehnici se dobija B-2. Acilacijom ili sa acil hloridom ili metodologijom udvajanja amida sa odgovarajućom kiselinom se dobija B-3.
Šema C:
[0348] Kako je pokazano u Šema C, 2-fluor-6-hlor-9H-purin derivat C-1 se podvrgne SnAr uslovima. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-fluoro purin C-2. Naknadnim tretmanom pod SnAr uslovima dobija se supstituisani purin A-3. Deprotekcijom (uklanjanje zaštitne grupe) pod standardnim uslovima poznatim u tehnici se dobija A-4.
Acilacijom ili sa acil hloridom ili metodologijom udvajanja amida sa odgovarajućom kiselinom se dobija A-5.
Šema D:
[0349] Kako je pokazano u Šema D, 2-fluor-6-hlor-9H-purin derivat C-1 se podvrgne SnAr uslovima. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-fluoro purin C-2. Naknadnim SnAr sa maskiranim akrilamidom u obliku sulfona se dobija supstituisani purin D-1. Alternativno, Prsten A u C-2 sadrži zaštićeni amin ili alkohol koji se deprotektuje pod standardnim uslovima poznatim u tehnici i može, u nekim slučajevima, da se modifikuje alkilacijom ili reduktivnom aminacijom pre druge SnAr faze. Tretmanom sa pogodnom bazom kao što je kalijum terc-butoksid eliminiše se sulfon, čime se dobija A-5.
Šema D:
[0350] Kako je pokazano u Šema E, 2,6-dihlor-9H-purin derivat A-1 se podvrgne SnAr uslovima. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-fluoro purin A-2.
Naknadnim uklanjanjem hlora metodologijom u prisustvu paladijuma, kao što je reakcija sa odgovarajućim boratnim estrom ili kiselinom, dobija se supstituisani purin E-1. Redukcijom međuproizvoda pod standradnim uslovima poznatim u tehnici, dobija se karbociklus E-2 nakon čega se deprotekcijom (uklanjanje zaštitne grupe) pod standardnim uslovima poznatim u tehnici i acilacijom ili sa acil hloridom ili metodologijom udvajanja amida sa odgovarajućom kiselinom dobija E-3.
Šema F:
[0351] Kako je pokazano u Šema F, 6-hlor-2-fluor-9H-purin F-1 se podvrgne SnAr uslovima. SnAr uslovi su ili u prisustvu kiseline, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu pogodne kiseline, kao što su TFA ili HCl so aminoheterociklusa, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je iPrOH ili u prisustvu baze, kao što je tretman sa odgovarajućim aminoheterociklusom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču kao što je nBuOH, da se dobije 2-fluoro purin derivat F-2. Alkilacijom jezgra purina ili sa alkil halidom ili sa dialkil sulfatom dobija se C-2.
Naknadnim SnAr sa maskiranim akrilamidom u obliku sulfona se dobija supstituisani purin D-1. Alternativno, Prsten A u C-2 sadrži zaštićeni amin ili alkohol koji se deprotektuje pod standardnim uslovima poznatim u tehnici i može, u nekim slučajevima, da se modifikuje alkilacijom ili reduktivnom aminacijom pre druge faze SnAr. Tretmanom sa pogodnom bazom kao što je kalijum terc-butoksid dolazi do eliminacije sulfona, čime se dobija A-5.
Primeri
[0352] Svi Primeri koji nisu obuhvaćeni formulom (Ia) kako je dato u patentnom zahtevu su navedeni u referenci otelotvorenja.
Primer 1 (Šema A): Izrada (S)-N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0353]
Faza 1: Izrada 2,6-dihlor-9-izopropil-9H-purina
[0354]
[0355] Boca okruglog dna zapremine 500 mL se napuni sa 2,6-dihlor-9H-purinom (1.89 g, 10 mmol), izopropanolom (3.1 mL, 40 mmol, 4 mol eq), THF (150 mL) i trifenilfosfinom (polistiren-vezanog, ∼3 mmol/g, 6.7 g ili približno 20 mmol punjenje) i dobijena smeša se meša i ohladi u vodenom kupatilu u atmosferi azota. U kapima se pomoću levka za dodavanje u toku 30 min dodaje rastvor DBAD (4.85 g, 20 mmol) u THF (50 mL) i dobijena reaktivna smeša meša 20 h na temperaturi sredine. Smola se ukloni filtriranjem i dobro ispere sa etil acetatom. Kombinovani filtrati se upare da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca koja se prečisti fleš hromatografijom na koloni (suvo punjenje pomoću silika gel/DCM) sa gradijentom 0 - 50 % etil acetat u heptanima da se dobije:
1. Naslovljeni produkt: 2,6-dihlor-9-izopropil-9H-purin (2.81 g, sadrži DBAD sporedni produkt, 0.9 mol eq kako je utvrđeno pomoću<1>H NMR).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 4.71 - 4.94 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 6 H) sa 1.39 (s, 16 H za DBAD sporedni produkt). m/z (APCl+) za C8H8Cl2N4231.1 (M+H)<+>sa Cl uzorkom izotopa.
2. Drugi manji regioizomer: 2,6-dihlor-7-izopropil-7H-purin (229 mg, 10 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H) 5.13 (dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) za C8H8Cl2N4231.1 (M+H)<+>sa Cl uzorkom izotopa.
Faza 2: Izrada 2-hlor-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amina
[0356]
[0357] U reaktivnu posudu se dodaju 2,6-dihlor-9-izopropil-9H-purin (sadrži 6.3 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin (1.2 g, 6.3 mmol), izopropanol (32 mL, 0.2 M) i TFA (1 mL, 13 mmol). Reaktivna posuda se zatvori, meša i zagreva 20 h na 78 °C (blok temperatura).
Isparive supstance se uklone da se dobije tamni ostatak. Doda se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(40 mL). Nastala tamna gumasta čvrsta supstanca se izdvoji precipitiranjem. Etil acetat (2 x 120 mL) i DCM (2 x 80 mL) se koriste da se ekstrahuje produkt. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije tamni ostatak koji se prečisti na silika gelu sa gradijentom 100 % etil acetat do 10 % amonijak (7 N rastvor u metanolu) - 90% etil acetat da se dobije naslovljeni produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.1 g, 86 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.93 Hz, 2 H) 4.71 (dt, J=13.39, 6.63 Hz, 1 H) 3.10 (br. s., 4 H) 2.45 (m, J=4.16 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) za C19H24ClN7386.2 (M+H)<+>sa Cl uzorkom izotopa. Regiohemija produkta je takođe potvrđena kristalografijom X-zracima male molekule.
Faza 3: Izrada (S)-terc-butil (1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0358]
[0359] Smeša 2-hlor-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amina (2.32 g, 6 mmol), terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline (1.45 g, 7.8 mmol, 1.3 mol eq) i Cs2CO3(7.82 g, 24 mmol, 4 mol eq) u terc-pentil alkoholu (60 mL, 0.1 M) se degasira sa azotom. Doda se hlor(di-2-norbornilfosfino)(2-dimetilaminometilferocen-1-il)paladijum(II) (CAS # 614753-51-4, 375 mg, 0.6 mmol, 0.1 mol eq) i smeša degasira još 1 min. Posuda se zatvori, meša i zagreva 20 h na 100 °C (blok temperatura). Reakcija se ohladi, razblaži sa vodom (25 mL) i etil acetatom (150 mL) i organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još etil acetata (50 mL) a kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijentom 50 % heptan-50 % etil acetat do 100 % etil acetat i nakon toga do 10 % amonijak (7 N rastvor u metanolu) - 90% etil acetat da se dobije naslovljeni produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3.20 g, 99 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 9.14 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=5.01 Hz, 1H) 6.87 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.61 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 4.05 -4.27 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 2 H) 3.50 (dt, J=10.55, 7.08 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=10.82, 4.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 4 H) 2.40 - 2.48 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.40 (s, 9 H). m/z (APCl+) za C28H41N9O2536.4 (M+H)<+>.
Faza 4: Izrada (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amina
[0360]
[0361] U rastvor (S)-terc-butil (1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata (1.40 g, 2.61 mmol) u DCM (30 mL) se doda TFA (2.11 mL, 21 mmol). Reaktivna posuda se zatvori i meša 3 h. Isparive supstance se nakon toga uklone i dodaju se metanol (50 mL) i vodeni rastvor LiOH (2 M, 20 mL) i smeša meša 16 h. Isparive supstance se uklone da se dobije beli čvrsti ostatak. Doda se voda (30 mL) i smeša se sonicira da se dobije bela suspenzija. Čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši da se dobije naslovljeni produkt kao bela čvrsta supstanca (1.26 g, 111 % prinos, ∼90 % čistoće).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.94 (m, 3 H) 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.60 (dt, J=13.33, 6.66 Hz, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.51 (dd, J=10.64, 5.99 Hz, 2 H) 3.06 (br. s., 4 H) 2.45 (br. s., 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) za C23H33N9436.4 (M+H)<+>.
Faza 5: Izrada (S)-N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0362]
[0363] (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amin (315 mg, 0.7 mmol) se rastvori u smeši DCM:terc-pentil alkohol (15 mL:1.5 mL) i u jednoj porciji se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(6 mL). Dvofazna smeša se energično meša i u jednoj porciji se doda akriloil hlorid (90 mL, 1.1 mmol, 1.5 mol eq) i dobijena smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se razblaži sa DCM (30 mL) i organski sloj se izdvoji i produkt ekstrahuje sa još smeše DCM:terc-pentil alkohol (9:1, 30 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijentom 100 % etil acetat do 100 % etanol da se dobije sirovi produkt čistoće ∼90 %. Sirovi produkt se triturira sa smešom etil acetatom:heptan (4:1, 15 mL). Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom etil acetat: heptan (4:1, 10 mL) i suši da se dobije naslovljeni produkt kao bela čvrsta supstanca (118 mg, 33 % prinos, ∼ 95 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.93 Hz, 2 H) 6.18 - 6.34 (m, 1 H) 6.03 - 6.15 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=9.96, 2.02 Hz, 1 H) 4.62 (dt, J=13.33, 6.54 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 1 H) 3.63 (dt, J=12.62, 6.46 Hz, 2 H) 3.43 (dd, J=11.25, 3.30 Hz, 1 H) 3.07 (m, J=4.65 Hz, 4 H) 2.45 (m, J=4.40 Hz, 4 H) 2.22 (s, 4 H) 1.89 (dd, J=11.37, 5.87 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H).
m/z (APCl+) za C26H35N9O 490.2 (M+H)<+>.
Alternativna izrada (S)-N-(1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0364] (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amin (436 mg, 1 mmol) se suspenduje u DMF (3.3 mL). Dodaju se DIPEA (0.53 mL, 3 mmol, 3 mol eq) i akrilna kiselina (73 mL, 1.05 mmol, 1.05 mol eq) da se dobije suspenzija. U jednoj porciji se doda propilfosfonatni anhidrid (CAS 68957-94-8, 50 % u DMF, 0.7 mL, 1.2 mmol, 1.2 mol eq). Reaktivna smeša se malo zagreje da se dobije rastvor. Nakon 15 min se doda vodeni rastvor Na2CO3(1 M, 2 mL, 2 mmol) i meša 30 min. Dodaju se voda (10 mL) i etil acetat (50 mL). Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom (3 x 10 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije svetlo žuta penasta čvrsta supstanca, koja se prečisti sa SFC (Column ZymorSpher HADP 150 x 21.2 mm I.D., 5 µm čestice. modifikator: etanol.
Gradijent 21% (zadržavanje 2 min) do 24 % (zadržavanje 1 min) za 1.5 % po min. Brzina protoka (58 mL/min) da se dobije naslovljeni produkt (167 mg, 34 % prinos, >95% čistoće).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.19 - 6.32 (m, 1 H) 6.05 - 6.16 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=10.09, 2.38 Hz, 1 H) 4.62 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 3.76 (dd, J=11.31, 6.30 Hz, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 2 H) 3.43 (dd, J=11.19, 3.85 Hz, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 4 H) 2.39 - 2.47 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.831.95 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) za C26H35N9O 490.4 (M+H)<+>.
Primer 2 (Šema A): Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0365]
Faza 1: Izrada 2-hlor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0366]
[0367] 2,6-Dihlor-9-izopropil-9H-purin (1.16 g, 5 mmol), kako je izrađen u fazi 1 Primera 1, se izmeša sa 4-amino-1-metilpirazolom (1.02 g, 10 mmol) i DIPEA (1.74 mL, 10 mmol) u nBuOH (33 mL) i meša i zagreva na 100 °C (blok temperatura) 1 h. Reakcija se ohladi i isparivi delovi se uklone pod vakuumom da se dobije tamni ostatak. Doda se etil acetat (120 mL) i smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 30 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije tamni ostatak. Ovaj ostatak se rastvori u etil acetatu, propusti kroz tanku ploču silika gela i eluira sa 90 % etil acetat-10 % amonijak (7 N rastvor u metanolu). Eluent se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje kao tamna čvrsta supstanca (1.43 g, 98 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (br. s., 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 4.71 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) za C12H14ClN7292.1 sa Cl uzorkom izotopa (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 2-((trans)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0368]
[0369] U rastvor 2-hlor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina (292 mg, 1.00 mmol) i benzil [(3,4-trans)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamata (357 mg, 1.5 mmol) u tercpentanolu (10 mL) se doda Cs2CO3(1.32 g, 4 mmol). Reaktivna smeša se 2 min, degasira sa azotom i nakon toga se doda katalizator hlor(di-2-norbornilfosfino)(2-dimetilaminometilferocen-1-il)paladijum(II) (CAS # 614753-51-4, 60 mg, 0.1 mmol).
Reaktivna posuda se zatvori, meša i zagreva na 100 °C (blok temperatura) 20 h. U reaktivnu smešu se doda etanol (40 mL) i nerastvoreni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se nakon toga 20 h podvrgne hidrogenaciji koristeći 10 % Pd/C (120 mg) i vodonik balon. Katalizator se izdvoji filtriranjem i filtrat se upari da se dobije tamni ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom (sa gradijentom 50 % etil acetat-50 % heptan do 100 % etil acetat i nakon toga do 10 % amonijak (7 N) u metanolu-90 % etil acetat). Frakcije koje sadrže naslovljeni produkt se upare da se dobije sirovi ostatak, koji se koristi u narednoj fazi.
Faza 3: Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0370]
[0371] Sirovi 2-((trans)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amin (predpostavljeno 1 mmol ca.) se podeli između DCM (30 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL) i energično meša. U jednoj porciji se doda akriloil hlorid (121 mL, 1.5 mmol) i smeša meša 30 min. Smeša se nakon toga razblaži sa DCM (50 mL) i organski sloj se izdvoji, suši preko Na2SO4i upari da se dobije tamni ostatak koji se podvrgne prečišćavanju asimetričnom SFC da se razdvoje dva trans enantiomera (Chiralpak AD-H 21.2 x 250mm 5µ kolona. Eluira sa 30 % EtOH (200 čist) u CO2zadržavanje na 38 °C na 100 bar, ∼60.0 mL/min, UV detekcija na λ=260 nm.
Pik 1(-) eluira 3.99-4.68 min. Pik 2(+) eluira 5.80-6.38 min). Prinos:
[0372] N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamid; (apsolutna sterehemija kasnije utvrđena kristalografijom malih molekula ključnih međuproizvoda), 30.26 mg, 7 % prinos (u 3 faze), ∼99 % ee, 90 % čistoće. Optička rotacija: [α]D22= 28.9° (c 0.09, EtOH).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.08 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d, J=10.82 Hz, 1 H) 5.03 - 5.25 (m, 1 H) 4.43 - 4.70 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.70 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.50 (d, J=6.42 Hz, 6 H). m/z (APCl+) C19H24FN9O 414.1 (M+H)<+>.
[0373] N-((3S,4S)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamid, 36.7 mg, 9 % prinos (u 3 faze), >99 % ee, 95 % čistoće. Optička rotacija: [α]D22= -19.06° (c 0.08, EtOH).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.19 - 6.29 (m, 1 H) 6.11 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 2 H) 1.50 (d, J=6.79 Hz, 6 H). m/z (APCl+) C19H24FN9O 414.1 (M+H)<+>.
Alternativni postupak za Primer 2 (Šema C): Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
Faza 1: Izrada 6-hlor-2-fluor-9-izopropil-9H-purina
[0374]
[0375] Rastvor 6-hlor-2-fluor-9H-purina (616 mg, 3.57 mmol) u THF (18 mL) se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom u atmosferi azota i dodaju se iPrOH (858 mg, 14.3 mmol), trifenilfosfin, polimer-vezanog (2.38 g, 7.14 mmol, ∼3 mmol/g) i di-terc-butil azodikarboksilat (1.730 g, 7.14 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 16 h. Čvrsta smola se ukloni i dobro ispere sa etil acetatom (50 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije svetlo žuti čvrsti ostatak. Ostatak se nakon toga prenese na silika gel i prečisti fleš hromatografijom (eluira sa 30-50 % etil acetat u heptanima) da se dobije naslovljeni produkt kao bela čvrsta supstanca (445 mg, 58 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.85 Hz, 6 H). m/z (APCl+) C8H8FN4Cl 217.10, 215.10 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 2-fluor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0376]
[0377] Smeša 6-hlor-2-fluor-9-izopropil-9H-purina (215 mg, 1 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (116 mg, 1.2 mmol) u nBuOH (5 mL, 0.2 M) i DIPEA (0.7 mL, 4 mmol) se meša 2 dana na temperaturi sredine. LCMS pokazuje glavni naslovljeni produkt sa M+1 = 276.2 amu. Sirovi produkt se koristi u sledećoj fazi bez izdvajanja.
Faza 3: Izrada benzil ((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0378]
[0379] U gore navedeni rastvor sirovog 2-fluor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina se doda benzil [(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamat (238 mg, 1 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva na 100 °C (blok temperatura) i meša 14 h. Nakon hlađenja, isparivi delovi se uklone a ostatak se prečisti fleš hromatografijom (eluira sa gradijentom 100 % heptan do 100 % etil acetat i nakon toga do 10 % amonijak (7 N rastvor u metanolu-90 % etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (402 mg, 82 % prinos (u toku 2 faze)).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.80 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H) 4.98 - 5.30 (m, 3 H) 4.55 4.68 (m, 1 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.72 Hz, 6 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -178.93 (br. s., 1 F). m/z (APCl+) C24H28FN9O2494.2 (M+H)<+>. Asimetrična čistoća se utvrđuje kako je niže dato (korišćenjem racematnog uzorka za poređenje):
[0380] Chiralcel OD-H 4.6 x 100 mm kolona sa gradijentom 5-60 % MeOH/DEA u CO2u toku 3 minuta pri 120 bar, 4 mL/min. Naslovljeni uzorak pokazuje ∼88 (2.50 min):12 (2.75 min) odnos, ∼76 % ee. [α]D22= 15.6° (c 0.17, EtOH)
Faza 4: Izrada 2-((3R,4R)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0381]
[0382] Smeša benzil ((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata (390 mg, 0.8 mmol), amonijum formata (514 mg, 8 mmol) u etanolu (20 mL) se degasira 3 min i nakon toga se doda 10%-Pd/C (50 mg). Reakcija se meša i zagreva 45 min do blagog refluksa. Katalizator se ukloni filtriranjem i dobro ispere sa etanolom (40 mL). Kombinovane tečnosti se koncentruju da se dobije ostatak, koji se prenese u vodu (5 mL) i ekstrahuje sa smešom DCM-izopropanol (9:1, 2 x 70 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL), suše preko Na2SO4i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (272 mg, 96 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.90 (s, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 4.89 - 5.08 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 3.58 - 3.80 (m, 3 H) 3.53 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -177.42 (s, 1 F). m/z (APCl+) C16H22FN9360.2 (M+H)<+>. Asimetrična čistoća se utvrđuje kako je niže dato (korišćenjem racematnog uzorka za poređenje):
[0383] Chiralcel OD-H 4.6 x 100 mm kolona sa gradijentom 5-60 % MeOH/DEA u CO2u toku 3 min pri 120 bar, 4 mL/min. Naslovljeni uzorak pokazuje ∼86 (2.04 min) :14 (2.21 min) odnos, ∼72 % ee. [α]D22= 4.5° (c 0.14, EtOH).
Faza 5: Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0384]
[0385] Smeša 2-((3R,4R)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-il)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina (260 mg, 85 % čistoće, korigovano 0.62 mmol) u smeši DCM:terc-PentOH (20 mL: 2 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(6 mL) se mešaju 5 min na temperaturi sredine. Doda se akriloil hlorid (60 µL, 0.74 mmol, 1.2 mol eq) i mešanje nastavi 30 min. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa još smeše DCM:terc-PentOH (2 x 20 mL: 2 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije ostatak; asimetrična čistoća se utvrđuje kako je niže dato:
[0386] Chiralpak AD-H 4.6 x 250 mm kolona, 30 % EtOH na 140 bar, 3 mL/min (∼80 % ee, [α]D22= 17.1° (c 1.0, EtOH)).
[0387] Naslovljeni produkt se dalje prečisti pomoću asimetrične SFC (postupak izrade:
Chiralpak AD-H (5µ) 21.2 x 250 mm kolona, 36 °C, eluira sa 30 % EtOH (HPLC stepen, 200 čist) u CO2zadržavanje na 100 bar, 60.0 mL/min) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (124 mg, 49 % prinos) na >99 % ee sa optičkom rotacijom [α]D22= 47.8° (c 0.13 EtOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H) 8.48 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 6.09 - 6.30 (m, 2 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 - 5.25 (m, 1 H) 4.63 (quin, J=6.76 Hz, 1 H) 4.50 (dt, J=11.65, 5.85 Hz, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.71 (d, J=11.86 Hz, 2 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -177.73 (s, 1 F). m/z (APCl+) C19H24FN9O 414.1 (M+H)<+>.
Primer 3 (Šema B): Izrada N-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)fenil)akrilamid trifluoroacetata
[0388]
Faza 1: Izrada 9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-nitrofenoksi)-9H-purin-6-amina:
[0389]
[0390] U rastvor 3-nitro-fenola (143 mg, 1.03 mmol) u DMF (15 mL) se polako dodaje natrijum hidrid (56 mg, 1.4 mmol) i smeša meša 30 min na rt. Polako se dodaje 2-hlor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amin (200 mg, 0.69 mmol), kako je izrađen u fazi 1 Primera 2. Nakon dodavanja, smeša se meša na 110 °C u toku noći. Ohlađena reaktivna smeša se sipa u vodu (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, koncentruju i ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (MeOH : EtOAc = 1:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg, 18 % prinos) kao svetlo žuto ulje.
Faza 2: Izrada 2-(3-aminofenoksi)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0392] Smeša 9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-nitrofenoksi)-9H-purin-6-amina (50 mg, 0.14 mmol), Fe (39 mg, 0.7 mmol), NH4Cl (75 mg, 1.4 mmol) u EtOAc (10 mL) i vodi (10 mL) se meša na rt u toku noći. Smeša se filtrira i filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt (46 mg, 100 % prinos), koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 3: Izrada N-(3-((9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oksi)fenil)akrilamid trifluoroacetata
[0393]
[0394] U rastvor 2-(3-aminofenoksi)-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina (46 mg, 0.14 mmol) u EtOAc (10 mL) se doda zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(10 mL) i smeša meša 10 min na rt. Nakon toga se u kapima doda akriloil hlorid (15.2 mg, 0.17 mmol) i smeša meša 1 h na rt. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 mL) a kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg, 26 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.63 (d, 2H), 7.44-7.49 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 6.41-6.45 (t, 1H), 6.23-6.27 (d, 1H), 5.75-5.78 (d, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.53-1.54 (d, 6H). m/z za C21H22N8O2419.0 (M+H)<+>.
Primer 4 (Šema D): Izrada (S)-N-(1-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0395]
[0396] U rastvor 6-hlor-2-fluor-9-izopropil-9H-purina (200 mg, 0.932 mmol), kako je izrađen u fazi 1 alternativnog postupka Primera 2, u nBuOH, (4.66 mL) se dodaju 1-metil-1H-pirazol-4-amin (109 mg, 1.12 mmol) i DIPEA (482 mg, 3.73 mmol) i smeša meša na temperaturi sredine 6 h da se dobije sirovi 2-fluor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amin. U reaktivnu smešu se nakon toga doda (S)-3-(metilsulfonil)-N-(pirolidin-3-il)propanamid hidrohlorid (289 mg, 1.12 mmol) i zagreva 16 h na 100 °C. LCMS pokazuje neizreagovani međuproizvod pa se reakcija zagreva još 24 h na 110 °C. Reakcija se nakon toga ohladi na temperaturu sredine i doda se kalijum terc-butoksid (3.73 mL, 3.73 mmol) i dobijena smeša meša 30 min na temperaturi sredine. Doda se voda i reakcija se ekstrahuje sa DCM (3 X 50 mL), a nakon toga se vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL).
Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2SO4, koncentruju, prenesu na silika gel i prečiste fleš hromatografijom pomoću 0-20 % EtOH/EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (290 mg, 78 % prinos) kao ružičasta čvrsta supstanca,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 8.38 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s,1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.20 - 6.34 (m, 1 H) 6.05 - 6.18 (m, 1 H) 5.60 (dd, J=10.03, 2.32 Hz, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.76 - 3.92 (m, 4 H) 3.68 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 1.87 -1.99 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.85 Hz, 6 H). m/z za C19H25N9O 397.25 i 396.30 (M+H)<+>.
Primer 5 (Šema D): Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0397]
[0398] TFA (4 mL) se doda u rastvor sirovog terc-butil 3-(4-((2-((3R,4R)-3-fluor-4-(3-(metilsulfonil)propanamido)pirolidin-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il)amino)-3-metoksi-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (teoretski 0.63 mmol, 1.00 eq)(izrađen pomoću opšte metodologije date u Primeru 4) u DCM (50 mL). Nakon 1 h mešanja, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0399] U rastvor gore dobijenog amina u MeOH (15 mL) se dodaju diizopropiletil amin (300 µL, 1.81 mmol, 2.87 eq) i vodeni rastvor formaldehida (150 µL, 2.02 mmol, 3.21 eq, 37 % težinski) i reaktivna smeša se meša na temperaturi sredine. Nakon 15 min, doda se NaBH4(65.0 mg, 1.72 mmol, 2.72 eq) i reaktivna smeša meša 11 h. LCMS analiza pokazuje da reakcija nije završena i dodaju se nove porcije vodenog rastvora formaldehida (500 µL 6.73 mmol, 10.7 eq, 37 % težinski) i NaBH4(250 mg, 6.61 mmol, 10.5 eq). Nakon još 1 h, reaktivna smeša se koncentruje i koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0400] U izmešani rastvor prethodno dobijenog sirovog N-metil azetidina u THF (25 mL) se doda rastvor kalijum terc-butoksida (2.50 mL, 2.50 mmol, 3.97 eq, 1 M). Nakon 2 h, reaktivna smeša se tretira sa sirćetnom kiselinom (200 µL) i koncentruje. Ostatak se suspenduje u DMSO, prečisti reverzno faznom hromatografijom pomoću Xbridge Prep C18 kolone (250 mm x 30 mm x 5 µm), eluira sa gradijentom 5 % acetonitril u vodi (0.1% HOAc) do 25% acetonitril u vodi (0.1% HOAc) i liofilizira da se dobije naslovljeno jedinjenje (53.7 mg, 16 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br. s., 1H) 8.14 (br. s., 1H) 7.71 (br. s., 1H) 6.24 (dd, J=10.0, 16.0 Hz, 1H) 6.14 (d, J=16.0 Hz, 1H) 5.60 (d, J=9.3 Hz, 1H) 5.16 (d, J=51.0 Hz, 1H) 4.80 (br. s., 1H) 4.58 - 4.41 (m, 1H) 3.99 3.77 (m, 7H) 3.72 - 3.55 (m, 6H). m/z (APCl+) C21H28FNO2471.2 (M+H)<+>.
Primer 6 (Šema E): Izrada (-)-1-(3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0401]
Faza 1: Izrada terc-butil 3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata
[0402]
[0403] Smeša 2-hlor-9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina (600 mg, 2 mmol), kako je izrađen u fazi 1 Primera 2, terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (700 mg, 2.3 mmol, 1.1 mol eq), trikalijum fosfata (1.11 g, 5.1 mmol, 2.5 mol eq), PdCl2(dppf) (75 mg, 0.1 mmol, 0.05 mol eq) u dioksanu (10 mL) i vodi (5 mL) se degasira, meša i zagreva 30 min na 80 °C (mikrotalasima na nivou normalne apsorpcije). Reakcija se nakon toga razblaži sa etil acetatom (120 mL), ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom sa gradijentima od 50 % etil acetat-50 % heptan do 100 % etil acetat i nakon toga do 10 % amonijak (7 N rastvor u metanolu)-90 % etil acetat da se dobije naslovljeni produkt kao crvena čvrsta supstanca (901 mg, 100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 4.77 (dt, J=13.39, 6.76 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.50 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.36 (d, J=3.18 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.44 (s, 9 H). m/z (APCl+) C22H39N3O2439.3 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada terc-butil 3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-karboksilata
[0404]
[0405] Rastvor terc-butil 3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (821 mg, 1.87 mmol) u etanolu (35 mL) se degasira sa azotom i u ovo se dodaju 10 %Pd/C (150 mg) i amonijum format (650 mg, 10 mmol).
Dobijena smeša se meša i zagreva 3 h na 60 °C. Reakcija se ohladi na temperaturu sredine i katalizator se ukloni filtriranjem. Filtrat se upari da se dobije ostatak, koji se prenese u etil acetat (100 mL) i rastvor ispere sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom sa gradijentom od 100 % heptan do 100 % etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje (620 mg), koje se koristi u narednoj fazi.
Faza 3: Izrada 9-izopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-3-il)-9H-purin-6-amina
[0407] U rastvor terc-butil 3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-karboksilata (620 mg) u DCM (15 mL) se doda TFA (1.2 mL). Dobijeni rastvor se meša 1 h na temperaturi sredine. Isparive supstance se uklone da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje koje se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 4: Izrada (-)-1-(3-(9-izopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0408]
[0409] U 9-izopropil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-3-il)-9H-purin-6-amin iz prethodne reakcije se dodaju zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(12 mL) i etil acetat (30 mL). Smeša se meša 10 min i doda se akriloil hlorid (148 µL, 1.8 mmol) i meša 15 min na temperaturi sredine. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom (30 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije penasta čvrsta supstanca (600 mg) koja se podvrgne prečišćavanju na asimetričnoj SFC da se razdvoje dva enantiomera (Chiralcel OJ-H 4.6 x 250 mm kolona, 20 % EtOH, 140 bar, 3.0 mL/min). Pik 1 (+) eluira na 3.18 min. Pik 2 (-) kao naslovljeni produkt eluira na 5.03 min) (86.4 mg, ∼98 % ee, 16 % prinos u 3 faze). [α]D22= -76.0° (c 0.14, EtOH).<1>H NMR (700 MHz, DMSO17mm) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.96 - 8.13 (m, 1 H) 7.74 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.76 6.91 (m, 1 H) 5.99 - 6.17 (m, 1 H) 5.53 - 5.75 (m, 1 H) 4.69 - 4.84 (m, 2 H) 4.03 - 4.30 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 2.74 - 3.02 (m, 2 H) 2.11 - 2.28 (m, 1 H) 1.75 - 2.01 (m, 2 H) 1.54 (d, J=2.64 Hz, 7 H). m/z (APCl+) C20H26N8O 395.1 (M+H)<+>.
Primer 7 (Šema F): Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0410]
Faza 1: Izrada 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0411]
[0412] Suspenzija 6-hlor-2-fluor-9H-purina (5.49 g, 31.8 mmol, 1.00 eq), 3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-amin hidrohlorida (6.60 g, 40.34 mmol, 1.26 eq) i N,N-diizopropiletilamina (16.6 mL, 95.5 mmol, 3.00 eq) u DMSO (31.8 mL) se meša 19 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se nakon toga koncentruje pod vakuumom na 50 °C, sipa u vodu (250 mL) i energično meša 1 h na 0 °C. Dobijene čvrste supstance se izdvoje filtriranjem, isperu sa ledeno hladnom vodom (20 mL) i suše 16 h na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.26 g, 87 % prinos, 96 % čistoće) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). m/z (APCl+) C10H11FN7O 264.2 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-amina [0413]
[0414] U energično izmešanu suspenziju 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina (7.25 g, 27.5 mmol, 1.00 eq) i kalijum karbonata (7.61 g, 55.1 mmol, 2.00 eq) u 1,4-dioksanu (92.0 mL), se u kapima dodaje dimetil sulfat (2.90 mL, 30.3 mmol, 1.10 eq) u toku 3 min. Nakon 4 h, u reaktivnu smešu se dodaju nove porcije 1,4-dioksana (50.0 mL), kalijum karbonata (3.80 g, 27.5 mmol, 1.00 eq) i dimetil sulfata (1.00 mL, 10.4 mmol, 0.30 eq). Nakon još 16 h, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, razblaži sa vodom (120 mL) i meša 1 h na temperaturi sredine. Dobijene čvrste supstance se filtriraju, isperu sa vodom (20 mL) i suše 16 h na 60 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.42 g, 84 % prinos, >95 % čistoće) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). m/z (APCl+) C11H13FN7O 278.2 (M+H)<+>.
Faza 3: Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0415]
[0416] U izmešanu suspenziju 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-amina (554 mg, 2.00 mmol, 1.00 eq) i N-((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamida (500 mg, 2.10 mmol, 1.05 eq) u DMSO (4.2 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (0.83 mL, 5.00 mmol, 2.50 eq). Reaktivna smeša se nakon toga zagreva 16 h na 100 °C, ohladi na temperaturu sredine, razblaži sa THF (4 mL) i tretira sa kalijum terc-butoksidom (4.00 mL, 1 M rastvor u THF, 2.00 eq). Nakon 1 h, u reaktivnu smešu se doda dodatna porcija kalijum terc-butoksida (0.50 mL, 1 M rastvor u THF, 0.25 eq). Nakon još 1 h, reaktivna smeša se sipa u fosfatni pufer (50 mL, pH = 7) i vodu (50 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (5 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se nakon toga rastvori u etil acetatu (40 mL) na 60 °C i nakon toga tretira sa heptanima (20 mL), kada rastvor postaje mutan i ostavi da se ohladi na temperaturu sredine a nakon toga na 0 °C. Nakon 16 h na 0 °C, dobijene čvrste supstance se filtriraju i suše na temperaturi sredine da se dobije naslovljeno jedinjenje (620.5 mg, 75 % prinos) kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H) 3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s,3 H) 3.62 (s, 3 H). m/z (APCl+) C18H23FN9O2416.3 (M+H)<+>.
Primer 7A (Šema F): Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0417]
Faza izrade 1A: Izrada (3R,4R)-1-benzil-3,4-dihidroksipirolidin-2,5-diona
[0418]
[0419] Smeša ksilena, (1.2 L), benzilamina (120 g, 1.10 mol, 1.0 eq) i L-(+)-tartaratne kiseline (173 g, 1.15 mol, 1.05 eq) se zagreva 12 h na 135 °C (temperatura obložene boce). Po završetku reakcije, smeša se ohladi na 65 °C i doda se MeOH (120 mL, 1 vol). Dobijena smeša se meša 1 h i dobijena suspenzija ohladi na 20 °C nakon čega se doda EtOAc (480 mL). Mešanje se nastavi 2 h na 10 °C. Sirovi produkt se izdvoji filtriranjem i ispere sa EtOAc (120 mL) i suši na filteru. Sirovi produkt se nakon toga prenese u MeOH (480 mL) i zagreva 1 h pod blagim refluksom, a nakon toga ohladi na 20 °C i granulira u toku 1 h. Suspenzija se filtrira i precipitat ispere sa MeOH (240 mL) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (191 g, 864 mmol, 79 %) kao bela granulirana čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.22 (m, 3 H) 6.32 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.40 (br. D., J=4.3 Hz, 2 H). m/z (El+) C11H11NO4221.0 (M)<+>.
Faza izrade 2A: Izrada (3S,4S)-1-benzilpirolidin-3,4-diola
[0420]
[0421] U smešu (3R,4R)-1-benzil-3,4-dihidroksipirolidin-2,5-diona (44 g, 199 mmol, 1.0 eq) i THF (176 mL) se na 20 °C (temperatura obložene posude) doda kompleks bor-tetrahidrofuran (1.0 mol/L) u THF (800 mL, 800 mmol, 1.0 mol/L, 4.0 eq), brzinom da se temperatura održi između 20 °C i 25 °C. U toku 1 h, temperatura obloge se poveća na 60 °C i nakon toga zadrži 1 h. Nakon završetka, reakcija se ohladi na 30 °C i neutrališe sporim dodavanjem MeOH u kapima (97 mL, 12 eq) u smešu pri brzini da se kontroliše izdvajanje gasa. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva pod refluksom i koncentruje uz mešanje do male zapremine. THF rastvarač reakcije se nakon toga zameni konstantnom zapreminom zamene sa MeOH (ukupno 1.5 L). Kada je sadržaj THF smanjen na manje od 1 mt %, MeOH se zameni sa konstantnom zapreminom zamene sa EtOAc (ukupno 1.5 L) da se sadržaj MeOH smanji na manje od 1 mt %. Ukupna zapremina EtOAc se nakon toga ponovo podesi na približno 250 mL (6 vol) i nakon toga ohladi na 5 °C da produkt kristališe. Traženi produkt se izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnim EtOAc (88 mL) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (27.0 g, 140 mmol, 70 %). Druga serija produkta se izdvoji koncentrisanjem kombinacije filtrata i pogača se ispere sa polovinom zapremine, koja se nakon toga ohladi na 5 °C, filtrira i ispere sa hladnim EtOAc (50 mL) da se dobije dodatno naslovljeno jedinjenje (4.5 g, 23 mmol, 12 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 2 H) 2.30 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 2 H). m/z (El+) C11H15NO2194.2 (M+H)<+>.
Faza izrade 3A: Izrada t-butil estra (3aR,6aS)- 5-benzil-2,2-diokso-tetrahidro-1-oksa-2λ<6>-tia-3-5-diaza-pentalen-3-karboksilne kiseline
[0422]
[0423] U obloženi reaktor zapremine 5L (Reaktor 1) se dodaju 1,4-dioksan (1.8 L), (3S,4S)-1-benzilpirolidin-3,4-diol (180 g, 0.932 mol, 1.0 eq) i TEA (792 mL, 5.68 mol, 6.1 eq) i dobijena smeša meša na 10 °C.
[0424] U obloženi reaktor zapremine 2L (Reaktor 2) se doda 1,4-dioksan (1.6 L) i hlorsulfonil izocijanat (596 g, 2.80 mol, 3.0 eq) i dobijeni rastvor ohladi na 10 °C. Dodaje se rastvor tercbutanola (211 g, 2.85 mol, 3.05 eq) u 1,4-dioksanu (180 mL) u toku 45 min, održavajući temperaturu između 10 °C i 20 °C i dobijeni rastvor se nakon toga meša 15 min na 10 °C.
[0425] Rastvor u Reaktoru 2 se prenese u Reaktor 1 u toku 50 min uz kontrolu interne temperature Reaktora 1 od 10 °C do 20 °C. Po završetku dodavanja, temperatura obloge se podigne na 20 °C i dobijena smeša meša 16 h. Kada se UPLC analizom potvrdi da je bisalkilovani međuproizvod potpuno formiran (cil je < 3 % mono-alkilovanog međuproizvoda), kompletna serija se filtrira i filtrat se prebaci u čist reaktor. Ostatak TEA-HCl pogače se ispere sa dioksanom (300 mL) i ispirak se kombinuje sa filtratom. Dobijeni rastvor dioksana se nakon toga zagreva na 80 °C i ostavi na toj temperaturi 3 h. Uzorkovanjem se proveri završetak reakcije (da je preostalo <1% međuproizvoda), serija se destiliše (temp reaktora = 80 °C) pod delimičnim vakuumom (400 mbar) na manje od polovine zapremine. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (2 L) i ispere dva puta sa vodom (2 x 2 L). Smeša se nakon toga ispere sa 0.5 N rastvorom natrijum bikarbonata (2 L) i nakon toga suši preko natrijum sulfata (360 g, 2 mt eq) i filtrira u čist suvi reaktor. EtOAc rastvor se koncentruje pod delimičnim vakuumom na približno 400 mL ukupne zapremine da se formira gusta žitka masa. Smeša se ohladi na 0 °C i meša 1 h a nakon toga filtrira i ispere sa hladnim EtOAc (200 mL), nakon toga suši u vakuumskoj pećnici na 40 °C da se dobije 173 g naslovljenog jedinjenja. Druga serija produkta se izdvoji koncentracijom filtrata i nakon toga hladi, granura i filtrira da se dobije još 28.4 g traženog produkta. Ukupno, naslovljeno jedinjenje se izdvoji u prinosu od 61% (201 g, 568 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 -7.23 (m, 1 H) 5.36 (dd, J=7.3, 3.8 Hz, 1 H) 4.79 - 4.73 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.38 -3.31 (m, 2 H), 3.70 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.13 - 2.99 (m, 2 H) 2.48 -2.40 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H). m/z (El+) C16H22N2O5S 355.2 (M+H)<+>.
Faza izrade 4A: Izrada (3R,4R)-1-benzil-4-fluoropirolidin-3-amin bis-tosilata
[0426]
[0427] Rastvor 1M tetrabutilamonijum fluorida u THF (1.27 L, 1.27 mol, 2.5 eq) i t-butil estra (3aR,6aS)-5-benzil-2,2-diokso-tetrahidro-1-oksa-2λ<6>-tia-3-5-diaza-pentalen-3-karboksilne kiseline (180 g, 0.508 mol, 1.0 eq) se zagreva 2 h na 60 °C (temperatura obloge). Po završetku reakcije, smeša se delimično destiliše pod vakuumom da se ukloni THF. Nakon koncentrovanja uz mešanje do male zapremine, THF se zameni sa EtOAc (2 X 500 mL). Nakon ponovnog smanjenja uz mešanje do male zapremine, dodaju se EtOAc (3.6 L) i ptoluensulfonska kiselina monohidrat (396 g, 2.10 mol, 4.1 eq) i zagrevaju 2 h na 80 °C. Smeša se ohladi na 10 °C u toku 1.5 h i nakon toga granulira 2 h na 10 °C. Čvrsti produkt se filtrira i ispere sa EtOAc (2 X 900 mL) i suši na 50 °C u vavkuumskoj pećnici 12 h. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao na vazduhu postojana kristalna čvrsta supstanca u prinosu od 83% (231 g, 419 mmol).<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.69 - 7.61 (m, 4 H) 7.56 - 7.42 (m, 5 H) 7.36 - 7.29 (m, 4 H) 5.65 - 5.49 (m, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.37 - 4.23 (m, 1 H) 4.15 (ddd, J=12.8, 8.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=19.1, 1.2 Hz, 1 H), 3.74 (ddd, J=33.2, 14.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.8, 8.2 Hz, 1 H) 2.34 (s, 6 H). m/z (El+) C11H15FN2194.8 (M+H)<+>.
Faza izrade 5A: N-((3R,4R)-1-benzil-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid [0428]
[0429] Suspenzija 1,1’-karbonildiimidazola (73.0 g, 441 mmol, 1.1 eq) u acetonitrilu (3.3 L) se meša na 20 °C dok se ne dobije bistar rastvor. Nakon toga se doda 3-(metilsulfonil)propanoatna kiselina (67.0 g, 440 mmol, 1.1 eq) i smeša se meša 3 h na 25 °C. Doda se (3R,4R)-1-benzil-4-fluoropirolidin-3-amin bis-tosilat (220 g, 400 mmol, 1.0 eq) i smeša meša 16 h na 25 °C da se dobije bela žitka masa. Čvrste supstance se izdvoje filtriranjem i pogača ispere sa acetonitrilom (600 mL). Rastvor acetonitrila se nakon toga koncentruje uz mešanje do male zapremine i nakon toga prenese u EtOAc (2.0 L) i ispere sa 1 N vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1.3 L). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (500 mL) i kombinovani EtOAc slojevi se isperu sa vodom (1.0 L). Dobijeni EtOAc rastvor se destiliše da se ukloni približno 2.0 L destilata i nakon toga zameni sa 2-propanolom pod atmosferskim uslovima dok unutrašnja temperatura ne poraste na 78 °C održavajući ukupnu zapreminu od 2 L. Serija se nakon toga ohladi na 20 °C i granulira 12 h na 20 °C da produkt kristališe. Traženi produkt se izdvoji filtriranjem i pogača ispere sa 2-propanolom (600 mL), nakon toga suši u peći 12 h na 40 °C pod sniženim pritiskom. Naslovljeno jedinjenje (108 g, 308 mmol) se izdvoji u 77% prinosa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br.d., J=7.0 Hz, 1 H) 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.23 (m, 1 H) 4.90 (ddt, J=53.4, 5.3, 2 X 1.7 Hz, 1 H) 4.25 (dddd, J=26.4, 13.9, 7.0, 1.4 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.36 - 3.28 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, J=24.0, 11.6 Hz, 1 H) 2.66 (ddd, J=30.6, 11.6, 5.3 Hz, 1 H) 2.57 (td, 2 X 7.7, 1.4 Hz, 2 H) 2.18 (dd, J=9.4, 6.7 Hz, 1 H). m/z (El+) C15H21FN2O3S 329.7 (M+H)<+>.
Faza izrade 6A: N-((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid
[0430]
[0431] U Parr reaktor se dodaju N-((3R,4R)-1-benzil-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid (86.5 g, 263 mmol, 1.0 eq), paladijum hidroksid (20 % na ugljeniku, 2.59 g, 3.69 mmol, 3 mt/mt%) i MeOH (430 mL). Reaktor se prečisti tri puta sa azotom (50 psi) i nakon toga prečisti tri puta sa vodonikom (20 psi). Reaktor
se zagreva na 50 °C i nakon toga podvrgne pritisku od 50 psi uz mešanje na 1200 opm. Materijal se hidrogenizuje 7 h i nakon toga ohladi na 20 °C i prečisti sa azotom. Smeša se filtrira da se ukloni katalizator a pogača ispere sa MeOH (173 mL). Kombinovani filtrat i ispirak se koncentruju na približno 200 mL nakon čega se doda MTBE (200 mL) i nakon toga koncentruju uz mešanje do male zapremine. Doda se nova količina MTBE (200 mL) i dobijena žitka masa granulira 16 h na 20 °C. Traženi produkt se izdvoji filtriranjem, ispere sa MTBE (300 mL) i nakon toga suši u peći 12 h na 40 °C. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji u prinosu od 90 % (53.3 g, 224 mmol) kao bela kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (br. d., J=6.8 Hz, 1 H) 4.96 - 4.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.01 (m, 1 H) 3.32 (dd, J=8.0, 7.3 Hz, 2 H) 3.13 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1 H) 3.01 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.57- 2.52 (m, 3 H). m/z (El+) C8H15FN2O3S 239.1 (M+H)<+>.
Faza 1: Izrada 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amina
[0432]
[0433] Suspenzija 6-hlor-2-fluor-9H-purina (88% potencijalno, 5.90 kg, 30.20 mol, 1.00 eq), 3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-amin hidrohlorida (98% potencijalno, 5.55 kg, 33.22 mol, 1.10 eq) i natrijum bikarbonata (10.1 kg, 120.81 mol, 4.00 eq) u EtOAc (106 L) se meša 12 h na 50 °C. Reaktivna smeša se nakon toga ohladi na 20 °C, granulira u toku 1 h, filtrira i čvrste supstance se isperu sa EtOAc (18 L) i suše na filteru. Sirovi produkt se ponovo vrati u reaktor i suspenduje u vodi (106 L) i meša 2 h na 35 °C. Dobijena žitka masa se ohladi na 20 °C i traženi produkt se izdvoji filtriranjem a pogača se ispere sa vodom (30 L), nakon toga sa EtOAc (30 L) i suši 16 h na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.26 kg, 23.8 mol, 79 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). m/z (APCl+) C10H11FN7O 264.2 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-amina [0434]
[0435] U reaktor zapremine 100 L opremljenim sa kaustičnim ribačem se dodaju 2-metiltetrahidrofuran (44.0 L), 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-amin (2.20 kg, 8.36 mol, 1.00 eq) i tribazni kalijum fosfat (7.10 kg, 33.43 mol mmol, 4.00 eq). Dobijena smeša se meša na 5 °C, doda se dimetil sulfat (1.42 kg, 11.28 mol, 1.35 eq) i dobijena smeša meša 1 h na 5 °C. Reakcija se zagreje od 5 °C na 15 °C u toku 2 h i nakon toga ostavi 20 h na temperaturi od 15 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 5 °C i neutrališe sa vodom (44.0 L) održavajući unutrašnju temperaturu ispod 10 °C. Smeša se nakon toga zagreva 2 h na 50 °C a nakon toga ohladi na 10 °C i granulira u toku 2 h. Produkt se izdvoji filtriranjem i ispere sa vodom (11.0 L) i nakon toga sa 2-metiltetrahidrofuranom (11.0 L). Pogača se suši pod vakuumom 8 h na 40 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.99 kg, 7.18 mol, 86 % prinos) kao kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). m/z (APCl+) C11H13FN7O 278.2 (M+H)<+>.
Faza 3: Izrada N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida
[0436]
[0437] U Hastelloy reaktor zapremine 200 L zagrejanom na 40 °C se dodaju sulfolan (22.4 L) i N-((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid (4.03 kg, 16.9 mol, 1.05 eq) i dobijena smeša meša dok se sve čvrste supstance ne rastvore. U ovaj rastvor se dodaju 2-fluor-N-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-amin (4.47 kg, 16.1 mol, 1.00 eq) i N,N-diizopropiletilamin (8.50 L, 48.7 mol, 3.0 eq) i smeša zagreva 16 h na 115 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 30 °C i doda se rastvor kalijum hidroksida (2.26 kg, 40.3 mol, 2.5 eq) u vodi (44.7 L). Nakon 4 h mešanja, reaktivna smeša se ohladi na 20 °C, doda se voda (44.7 L) i dobijena smeša granulira u toku 12 h. Sirovi produkt se izdvoji na Nutsche filteru i ispere sa vodom (27 L) a nakon toga suši u atmosferi azota na filteru. Reaktor se očisti i nakon toga napuni sa vodom (35.8 L) i acetonom (53.6 L). Pogača sirovog produkta se ponovo vrati u reaktor i zagreva na 60 °C dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Serija se nakon toga ohladi na 40 °C i nakon toga prenese u čist reaktor zapremine 100 L preko unutrašnjeg filtera promera 10 µm. Reaktor zapremine 200 L, linija i filter se isperu sa aectonom (5 L) i prenesu u reaktor zapremine 100 L. Serija se koncentruje sa temperaturom obloge podešenom na 70 °C pod delimičnim vakuumom dok se sadržaj acetona ne smanji na 5 mt %, kako je utvrđeno pomoću headspace gasne hromatografije. Serija se nakon toga ohladi na 20 °C i granulira u toku 4 h. Produkt se filtrira, ispere sa vodom (18 L) i suši u vakuumskoj pećnici 8 h na 55 °C. Naslovljeno jedinjenje (3.942 kg, 9.49 mol, 59 %) se izdvoji kao bela kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H) 3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H). m/z (APCl+) C18H23FN9O2416.3 (M+H)<+>.
Alternativi uslovi za prethodno date Šeme:
Šema A: SnAr sa HCl solju uz posredovanje kiseline. Izrada 2-hlor-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-izopropil-9H-purin-6-amina
[0438]
[0439] U rastvor 2,6-dihlor-9-izopropil-9H-purina (421 mg, 1.82 mmol), kako je izrađen u fazi 1 Primera 1, u iPrOH (9 mL) u mikrotalasnoj posudi zapremine 20 mL se doda 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amin hidrohlorid (300 mg, 2.19 mmol) i smeša zagreva pod mikrotalasima 1.5 h na 130 °C. Formirani beli precipitat u reaktivnoj posudi se sakupi da se dobije naslovljeno jedinjenje (424 mg, 72 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.53 (d,J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCl+) C13H16ClN7306.2 (M+H)<+>.
Šema A: SnAr posredovan bazom. Izrada (S)-terc-butil (1-(9-izopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0440]
[0441] Smeša 2-hlor-9-izopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9H-purin-6-amina (200 mg, 0.52 mmol), kako je izrađen u fazi 2 Primera 1 i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (290 g, 1.56 mmol) u nBuOH (10 mL) se meša u zatvorenoj epruveti 48 h na 120 °C. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) pokazuje da je preostalo nešto od početnog materijala. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2/MeOH = 50/1 na 10/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (250 mg, 90 % prinos) kao braon guma.
Izrada 1: Izrada 2,6-dihlor-9-ciklobutil-9H-purina
[0442]
Faza 1: Izrada 2,6-dihlor-N-ciklobutil-5-nitropirimidin-4-amina
[0443]
[0444] Ciklobutanamin (0.485 mL, 5.68 mmol) u iPrOH (20 mL) se u kapima na -78 °C pomoću levka za dodavanje doda u rastvor 2,4,6-trihlor-5-nitropirimidina (1.29 g, 5.65 mmol) u iPrOH (40 mL). Po završenom dodavanju, smeša se ostavi da se zagreje 30 min na rt, a nakon toga se doda DIEA (0.940 mL, 5.66 mmol) i smeša meša 10 min na rt. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo žuto ulje koje se koristi bez prečišćavanja.
Faza 2: Izrada 2,6-dihlor-N<4>-ciklobutilpirimidin-4,5-diamina
[0445]
[0446] Fe prašak (631 mg, 11.3 mmol) se doda u rastvor 2,6-dihlor-N-ciklobutil-5-nitropirimidin-4-amina (sirov, 5.65 mmol) u HOAc (5 mL) i smeša se meša 30 min na rt. Smeša se filtrira kroz Celite® i isparivi delovi se uklone pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži sa EtOAc (80 mL) i ispere sa vodom (80 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(80 mL) i slanim rastvorom (80 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon ulje koje se koristi bez prečišćavanja. m/z (APCl+) C8H10Cl2N4233.15/235.10 (M+H)<+>.
Faza 3: Izrada 2,6-dihlor-9-ciklobutil-9H-purina
[0447]
[0448] 2,6-Dihlor-N<4>-ciklobutilpirimidin-4,5-diamin (sirov, 5.65 mmol) u dietoksimetil acetatu (8 mL) se meša i zagreva 16 h na 80 °C. Smeša se ohladi na rt, razblaži sa EtOAc (80 mL) i ispere sa vodom (80 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(80 mL) i slanim rastvorom (80 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom, eluira sa 20-50 % EtOAc/heptani da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (727 mg, 53 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H, s) 5.07 (1 H, quin, J=8.56 Hz) 2.59 - 2.77 (2 H, m) 2.42 - 2.50 (2 H, m) 1.71 - 1.96 (2 H, m); m/z (APCl+) C9H8Cl2N4243.10 (M+H)<+>.
Izrada 2: Izrada 9-(terc-butil)-2,6-dihlor-9H-purina
[0449]
[0450] U suspenziju 2,6-dihlor-9H-purina (8.00 g, 40 mmol, 1.00 eq) i Na2SO4(96.2 g, 677 mmol, 16.0 eq) u terc-butanolu (380 mL) se doda koncentrovana H2SO4(11.3 mL, 211 mmol, 5 eq). Reaktivna smeša se zagreva na 120 °C uz energično mešanje pod refluksnim kondenzatorom [Pažnja: izdvaja se gas]. Nakon narednih 10 h, u reaktivnu smešu se u nekoliko porcija dodaju H2SO4(26 mL), Na2SO4(75 g) i terc-butanol (350 mL). Nakon još 6 h zagrevanja, reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine, neutrališe sa NaHCO3(r) dodatim u porcijama [Pažnja: izdvaja se gas] i razblaži sa vodom (300 mL) i EtOAc (300 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 300 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirova reaktivna smeša se prečisti fleš hromatografijom, eluira sa gradijentom 0 - 50 % EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.09 g, 40 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H) 1.73 (s, 9H). m/z (APCl+) C9H10Cl2N4245.1/247.1 (M+H)<+>.
Izrada 3: Izrada benzil [(3,4-trans)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamata
[0451]
Faza 1: Izrada terc-butil 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata
[0452]
[0453] U izmešani rastvor terc-butil 2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (130 g, 0.77 mol) u CH2Cl2(0.8 L) se u porcijama na 5 °C doda mCPBA (233 g, 1.15 mol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se zagreje na rt i meša u toku noći. Dobijena čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i filtrat ispere sa zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3na pH=7-8, zatim ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 200 mL) i slanim rastvorom (0.2 L). Organski sloj se koncentruje i ostatak destiliše pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (110 g, 77 % prinos) kao svetlo žuta tečnost. U neizmenjenom obliku se koristi u sledećoj fazi.
Faza 2: Izrada (trans)-terc-butil 3-azido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata
[0454]
[0455] U izmešani rastvor terc-butil 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (110 g, 0.595 mol) u smeši MeOH/voda (1200 mL/200 mL) se dodaju NaN3(77.6 g, 1.19 mol) i NH4Cl (32 g, 0.598 mol). Dobijena smeša se meša na 60 °C u toku noći. Doda se NaOH (0.5 N, 200 mL) i smeša se koncentruje da se ukloni MeOH. Ostatak se ekstrahuje sa CH2Cl2(3 x 400 mL) i kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i nakon toga koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta tečnost (kvantitativni prinos). U neizmenjenom obliku se koristi u sledećoj fazi.
Faza 3: Izrada (trans)-terc-butil 3-azido-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0456]
[0457] U rastvor (trans)-terc-butil 3-azido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (120 g, 0.44 mol, 5/6 čistoće, sadrži DCM) u DCM (1.2 L) se u kapima na -78 °C doda DAST (141 g, 0.88 mol) u DCM (200 mL). Nakon dodavanja, smeša se meša 1 h na -78 °C, nakon toga zagreje na rt i meša u toku noći. Reaktivna smeša se polako sipa u zasićeni rastvor Na2CO3(2 L), nakon toga se DCM faza ispere sa vodom (1 L), zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2SO4. Koncentruje se i prečisti fleš hromatografijom (petrol etar/EtOAc 20/1∼10/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (48 g, 48 % prinos) kao svetlo žuto ulje.
Faza 4: Izrada terc-butil (3,4-trans)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0458]
[0459] U izmešani rastvor (trans)-terc-butil 3-azido-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (45 g, 0.196 mol) u THF (0.5 L) se u porcijama na 0-5 °C doda PPh3(67.5 g, 0.25 mol). Dobijena smeša se zagreje na rt i meša 2 h. Doda se 50 mL vode i dobijena smeša zagreva pod refluksom u toku noći. Reaktivna smeša se nakon toga ohladi i koncentruje da se uklone isparivi delovi. Ostatak se razblaži sa EtOAc (0.2 L) i ispere sa zasićenim rastvorom limunske kiseline (200 mL). Vodeni sloj se ispere sa EtOAc (2 x 50 mL), nakon toga pH podesi na 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahuje sa EtOAc (5 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SO4, koncentruju, nakon toga suše pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.28 g, 56 % prinos) kao svetlo žuto ulje koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65-4.45 (d, 1H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.21-3.12 (d, 1H), 1.73 (brs, 2H), 1.39 (s, 9H). m/z (APCl+) C9H17FN2O2149.07 (M+H-56)<+>.
Faza 5: Izrada terc-butil (3,4-trans)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0460]
[0461] Rastvor terc-butil (3,4-trans)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (408 mg, 2 mmol) u DCM (20 mL) se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. Dodaju se DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol) i CBZ-Cl (0.3 mL, 2 mmol) i dobijeni rastvor se zatvori, meša u hladnom kupatilu i ostavi da se postepeno zagreje na rt u toku 2 h. Reakcija se razblaži sa DCM (30 mL) i doda se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL). Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije bezbojni ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom (gradijent 100 % heptan do 50 % etil acetat-50 % heptan) da se dobije naslovljeni produkt kao bezbojno ulje (635 mg, 94 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.27 - 7.47 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2 H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.31 -3.79 (m, 3 H) 1.47 (s, 9 H). m/z (APCl+) C17H23FN2O4239.2 (M+H)<+>(osnovni MW uz gubitak Boc grupe).
Faza 6: Izrada benzil [(trans)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamata
[0462]
[0463] U rastvor terc-butil (3,4-trans)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (630 mg, 1.9 mmol) u DCM (19 mL) se doda TFA (0.56 mL, 5.6 mmol, 3 mol eq) i dobijena reakcija meša 2 h na temperaturi sredine. Isparive supstance se uklone da se dobije bezbojni ostatak, koji se nakon toga podeli između DCM (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(15 mL). Organski sloj se izdvoji i produkt se ekstrahuje sa još DCM (30 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije naslovljeni produkt kao bezbojno ulje (427 mg, 96 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 4.92 - 5.19 (m, 3 H) 4.06 - 4.34 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=11.68, 6.54 Hz, 1 H) 3.04 - 3.30 (m, 2 H) 2.80 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 2 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -75.62 (s, 1 F). m/z (APCl+) C12H15FN2O2239.1 (M+H)<+>.
Izrada 4: Izrada terc-butil ((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)karbamata
[0464]
Faza 1: Izrada (trans)-3-azido-4-fluoropirolidina
[0465]
[0466] U rastvor (trans)-terc-butil 3-azido-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (25 g, 109 mmol), kako je izrađen u fazi 3 Izrade 3, u EtOAc (100 mL) se na 0-5 °C doda smeša HCl/EtOAc (50 mL). Smeša se nakon toga meša 4 h na rt. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa smešom petrol etar /EtOAc (2:1, 40 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 g) kao siva čvrsta supstanca, koje se koristi direktno u sledećoj fazi.
Faza 2: Izrada (trans)-benzil 3-azido-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0467]
[0468] U izmešanu smešu (trans)-3-azido-4-fluoropirolidina (18 g) u CH2Cl2(120 mL) se doda DIPEA (35 g, 0.27 mol, 2.5 eq), nakon toga se u kapima doda CBZ-Cl (22 g, 0.13 mol) na 0-5 °C. Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (150 mL), zasićenm vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 40 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj se koncentruje i prečisti na koloni (petrol etar/EtOAc = 10:1∼5:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 g, ∼100 % prinos u dva faze, sadrži zaostali EtOAc i DCM) kao svetlo žuto ulje.
Faza 3: Izrada (trans)-benzil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0469]
[0470] U izmešani rastvor (trans)-benzil 3-azido-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (30 g, 0.114 mol) u THF (0.3 L) se u porcijama na 0-5 °C doda PPh3(33 g, 0.126 mol). Dobijena smeša se nakon toga zagreje na rt i meša 2 h. Nakon toga se doda 30 mL vode i dobijena smeša zagreva pod refluksom u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje a ostatak razblaži sa EtOAc (0.2 L) i ekstrahuje sa zasićenim rastvorom limunske kiseline (4 x 100 mL). Kombinovani vodeni ekstrakti se isperu sa EtOAc (3 x 50 mL), nakon toga se pH podesi na 8 sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahuje sa DCM (4 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SO4, koncentruju, nakon toga suše pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje koje očvrsne stajanjem da se dobije beličasta čvrsta supstanca (16 g, 59 % prinos).
Faza 4: Izrada (3R,4R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilata
[0471]
[0472] U rastvor (trans)-benzil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (16 g, 0.067 mol) u DCM (0.15 L) se na 0-5 °C dodaju DIPEA (16 g, 0.124 mol) i Boc2O (18 g, 0.083 mol) i dobijena smeša meša na rt u toku noći. Smeša se nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NH4Cl (3 x 50 mL), zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2SO4, koncentruje i prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc = 3:1) da se dobije racematni produkt (19.40 g, 86 % prinos) kao svetlo žuto ulje (očvrsne stajanjem da se dobije bela čvrsta supstanca). m/z (APCl+) C17H23FN2O4361.01 (M+23)+. Enantiomeri se razdvoje pomoću Chiralcel OJ-H 21.2 x 250 mm 5µ kolone (36 °C) Eluent 14 % MeOH u CO2zadržavanje na 100 bara, protok 60 mL/min, uzorak ∼35 mg/mL u MeOH, 1.0 mL/inj.; (3R,4R)-benzil 3((terc-butoksikarbonil)amino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat; >99% ee (+);<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 4.91 - 5.12 (m, 1 H) 4.10 - 4.72 (m, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 3 H) 3.383.55 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H); [α]D = 22.3° (c 0.26, MeOH). (3S,4S)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat; ∼99% ee (-);<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 4.92 - 5.13 (m, 1 H) 4.12 - 4.62 (m, 2 H) 3.57 - 3.86 (m, 3 H) 3.383.54 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H). [α]D = -29.4° (c 0.16, MeOH).
Faza 5: Izrada terc-butil ((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)karbamata
[0473]
[0474] U rastvor (3R,4R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (3.0 g, 8.8 mmol) u MeOH (50 mL) se u atmosferi azota doda vlažni Pd/C (0.3 g, 10 %). Suspenzija se degasira pod vakuumom i prečisti tri puta sa vodonikom. Dobijena smeša se meša na rt u atmosferi balona vodonika u toku 3 h. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g, 88 % prinos) kao svetlo žuto ulje koje očvrsne stajanjem.
Izrada 5: Izrada benzil [(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamata
[0475]
Faza 1: Izrada (2S)-2-fenilbutandioatne kiseline - terc-butil (3R,4R)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (1:1)
Smeša terc-butil (3,4-trans)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (trans-racematna, 500 mg, 2.45 mmol) i (S)-(+)-fenilsukcinatne kiseline (> 99 % (CAS 4036-30-0, 480 mg, 2.45 mmol) u etanolu (24.5 mL, 0.1 M) se meša i zagreva 30 min na 80 °C (blok temperatura). Dobijeni rastvor se ukloni sa grejne ploče i ostavi da stoji na temperaturi sredine. Nakon 16 h, dobijeni kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa etanolom (2 mL) i suše da se dobije naslovljeni produkt (500 mg, 51 % prinos) kao bela čvrsta supstanca sa ee od 95 % (Chiralpak AY-H 4.6 x 250 mm kolona, 6 % izopropanol pri 140 bar, 4 mL/min). Za ovaj produkt je utvrđeno da je (R,R) enantiomer na osnovu strukture drugog enantiomera (S,S) određene X-zracima, koji je odvojen sa (R)-(-)-fenilsukcinatnom kiselinom. [α]D22= 96.5° (c 0.08, EtOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 4.76 -4.95 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=9.90, 4.89 Hz, 1 H) 3.32 - 3.71 (m, 4 H) 3.15 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=16.75, 9.90 Hz, 1 H) 2.54 (dd, J=16.75, 4.89 Hz, 1 H) 1.40 (s, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -178.71 -178.28 (m, 1 F). m/z (APCl+) C19H27FN2O6105.3 za osnovni amin (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada terc-butil (3R,4R)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-fluoropirolidin-1 -karboksilata
[0477]
[0478] Rastvor (2S)-2-fenilbutandioatne kiseline - terc-butil (3R,4R)-3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (1:1) (500 mg, 1.2 mmol) u DCM (20 mL) se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. Doda se DIPEA (0.69 mL, 4 mmol, 3.3 mol eq), a nakon toga CBZ-Cl (185 mL, 1.26 mmol, 1.05 mol eq). Dobijeni reaktivni rastvor se zatvori, meša u hladnom kupatilu i ostavi da se zagreje na rt i meša 2 h. Reakcija se razblaži sa DCM (30 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2SO4i upari da se dobije bezbojni ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom (eluira sa gradijentom 100 % heptan do 50 % etil acetat-50 % heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (388 mg, 96 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2 H) 4.74 - 5.04 (m, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.28 - 3.80 (m, 4 H) 1.47 (s, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -180.76 - -178.52 (m, 1 F). m/z (APCl+) C17H23FN2O4239.2 (M+H)<+>. Asimetrična čistoća se utvrđuje kako je niže dato (koristeći racematni uzorak za poređenje):
Chiralcel OJ-H 4.6 x 250 mm kolona; 10% MeOH na 140 bar, 3 mL/min ∼ 76 % ee; [α]D20= 14.3° (c 0.4, EtOH).
Faza 3: Izrada benzil [(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]karbamata
[0479]
[0480] U rastvor terc-butil (3R,4R)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (380 mg,1.2 mmol) u DCM (20 mL) se doda TFA (0.34 mL, 3.4 mmol, 3 mol eq). Dobijena reakcija se meša 2 h na temperaturi sredine. Doda se još TFA (0.34 mL, 3.4 mmol, 3 mol eq) i mešanje nastavi još 2 h na temperaturi sredine. Isparive supstance se uklone da se dobije bezbojni ostatak. Dodaju se DCM (30 mL) i vodeni rastvor K2CO3(1 M, 5 mL). Organski sloj se izdvoji, ekstrahuje sa još DCM (30 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojna guma (246 mg, 92 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.29 - 7.43 (m, 5 H) 4.80 - 5.21 (m, 4 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 3.46 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.30 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 1 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -72.38 (s, 1 F). m/z (APCl+) C12H15FN2O2239.2 (M+H)<+>. Asimetrična čistoća se utvrđuje kako je niže dato (korišćenjem racematnog uzorka za poređenje): Chiralpak AD-H 4.6 x 100 mm kolona; 40% MeOH/DEA na 120 bar, 4mL/min ∼75 % ee [α]D22= - 3.3° (C 0.24, MeOH).
Izrada 6: Izrada N-((3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamida
[0481]
Faza 1: Izrada (3R,4R))-benzil 3-fluor-4-(3-(metilsulfonil)propanamido)pirolidin-1-karboksilata
[0482]
[0483] U rastvor (3R,4R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilata, kako je izrađen u fazi 4 Izrade 4, (2.00 g, 5.91 mmol, 1.00 eq) u dihlormetanu (30 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (1.4 mL, 18.3 mmol, 3.10 eq). Nakon 2.5 h, doda se dodatna porcija trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL, 39.2 mmol, 6.63 eq). Nakon još 3 h, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom (1 mm Hg) do konzistencije sirupa i ova sirova trifluoroacetatna so se prosledi bez daljeg prečišćavanja.
[0484] Gore navedeni materijal se rastvori u dihlormetanu (20 mL) i tretira sa 4-metil morfolinom (3.0 mL, 27.2 mmol, 4.61 eq), 3-(metilsulfonil)propanoatnom kiselinom (1.20 g, 7.89 mmol, 1.34 eq) i N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohloridom (1.30 g, 6.78 mmol, 1.15 eq). Nakon 20 h mešanja na temperaturi sredine, reaktivna smeša se razblaži sa dihlormetanom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirova reaktivna smeša se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa gradijentom 3-10 % EtOH u EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.56 g, 70.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.4 Hz, 4 H) 7.37 - 7.28 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 5.08 - 4.91 (m, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.50 (m, 3 H) 3.40 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1 H) 3.36 - 3.30 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.60 - 2.53 (m, 2 H). m/z (APCl+) C16H22FN2O5S 373.2 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada N-((3R,4R))-4-fluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamida
[0485]
[0486] Suspenzija (3R,4R)-benzil 3-fluor-4-(3-(metilsulfonil)propanamido)pirolidin-1-karboksilata (2.80 g, 7.52 mmol, 1.00 eq) i 10 % Pd/C (300 mg) u etanolu (250 mL) sa ubrizganim azoatom se meša 16 h u atmosferi vodonika (1 atm). U reaktivnu smešu se nakon toga ubrizga azot i filtrira kroz Celite® ploču. Celite® ploča se ispere sa još etanola (50 mL). Kombinovani filtrati se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.75 g, 98 % prinos, 95 % čistoće) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 4.73 - 5.02 (m, 1 H) 3.99 - 4.20 (m, 1 H) 3.32 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.14 (dd, J=11.7, 6.8 Hz, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 4 H) 2.87 - 2.91 (m, 1 H) 2.52 -2.59 (m, 3 H). m/z (APCl+) C8H16FN2O3S 239.2 (M+H)<+>.
Izrada 7: Izrada 3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[0487]
Faza 1: Izrada terc-butil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata [0488]
[0489] U rastvor 3-metil-4-nitro-1H-pirazola (3.0 g, 23.6 mmol, 1.00 eq), terc-butil-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (4.42 g, 23.6 mmol, 1.00 eq) i trifenilfosfina (6.19 g, 23.6 mmol, 1.00 eq) u THF (60 mL) se u kapima dodaje rastvor dietil azodikarboksilata (4.34 mL, 23.6 mmol, 1.00 eq) u THF (10 mL) u toku 30 min. Reaktivna smeša se ostavi da se meša 20 h na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. Sirova reaktivna smeša se prečisti ponovljenom fleš hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom 0-35 % EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.48 g, 35 % prinos) kao bezbojno ulje koje je prethodno eluirano u dva strukturna izomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 4.80 (quin, J=5.7 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1 H) 3.79 - 3.45 (m, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H). m/z (APCl+) C13H21N4O4197.2 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[0490]
[0491] Boca okruglog dna prečišćena azotom se napuni sa terc-butil-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilatom (980 mg, 3.31 mmol, 1.00 eq), 10% Pd/C (400 mg) i metanolom (35 mL). Reaktivna smeša se prečisti sa vodonikom u toku 5 min a nakon toga energično meša 12 h u atmosferi vodonika. Reaktivna smeša se nakon toga prečisti sa azotom, filtrira kroz Celite®, koncentruje i azeotropira sa toluenom (2 x 20 mL) da se dobije bledo crveno ulje koje se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0492] U rastvor prethodno dobijenog amina u THF (13 mL) se u kapima u toku 5 min dodaje rastvor LAH (13.0 mL, 13.0 mmol, 4.00 eq, 1 M rastvor u THF). Nakon 15 min, doda se još THF (20 mL) da omogući mešanje. Nakon 24 h, reaktivna smeša se stavi u kupatilo na sobnoj temperaturi i po redu tretira sa vodom (1 mL), 1 M vodenim rastvorom NaOH (1 mL) i vodom (3 mL). Nakon 30 min mešanja, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira. Dobijene čvrste supstance se isperu sa dodatnom porcijom EtOAc (20 mL) i kombinovane čvrste supstance se koncentruju. Sirova reaktivna smeša se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom 0-5 % 7 N metanolni rastvor amonijaka / DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje (113 mg, 19 % prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 1 H) 4.59 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.5 Hz, 1 H) 3.55 (br. s., 2 H) 2.74 - 2.61 (m, 2 H) 2.57 (dd, J=5.0, 9.5 Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=6.2, 8.4 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.24 - 2.17 (m, 1 H) 1.97 (s, 3 H) 1.96 - 1.85 (m, 1 H). m/z (APCl+) C9H17N4181.2 (M+H)<+>.
Izrada 8: Izrada N-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid hidrohlorida
[0493]
Faza 1: Izrada 2,2-difluoroetenil-4-metilbenzensulfonata
[0494]
[0495] U bocu sa 3 grla opremljenu magnetnom mešalicom (osušena u pećnici), kondenzatorom sa hladnom vodom i unutrašnjim termometrom se doda 2,2,2-trifluoroetil-4metilbenzensulfonat (25.4 g, 100 mmol) a nakon toga THF (333 mL, 0.3 M). Smeša se meša i ohladi u kupatilu aceton/suvi led (unutrašnja temperatura na -78 °C). Pomoću šprica se u toku 10 min dodaje nBuLi (10 M rastvor u heksanima, 20 mL, 200 mmol) na unutrašnjoj temperaturi od približno -65 °C. Reaktivna smeša dobija tamnu boju i meša se 20 min na -78 °C. U kapima se pomoću levka za dodavanje doda smeša vode (50 mL) i THF (50 mL) da se reakcija neutrališe (unutrašnja temperatura se održava na približno -70 °C). Smeša se zagreje na temperaturu sredine i doda se etil acetat (400 mL). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 80 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko Na2SO4i upare da se dobije tamno ulje (29.3 g) koje se prečisti na silika gelu (220 g kolona, 60 mL/min) sa gradijentima od 100 % heptan do 40 % etil acetat-60 % heptan da se dobije naslovljeni produkt kao bezbojno ulje (22.73 g, 97 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 6.09 (dd, J=14.31, 3.91 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -92.88 - -88.40 (m, 1 F) - 110.58 - -107.12 (m, 1 F). Naslovljeni produkt ne jonizuje u LCMS.
Faza 2: Izrada 1-benzil-4,4-difluoropirolidin-3-il-4-metilbenzensulfonata
[0496]
[0497] U bocu zapremine 250 mL se dodaju 2,2-difluoroetenil-4-metilbenzensulfonat (14.0 g, 60 mmol) i čist N-benzil-1-metoksi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamin (61 mL, 240 mmol, 4 mol eq). Boca se ispere sa azotom, ostavi u atmosferi azota, opremi kondenzatorom sa hladnom vodom, nakon toga stavi u prethodno zagrejano kupatilo (na 130 °C) i meša 5 min. TFA (0.6 mL, 6 mmol, 0.1 mol eq) se pažljivo dodaje u toku ∼5 min. PAŽNJA: pojavljuje se dim i stvaraju se isparivi materijali u toku dodavanja TFA. Mešanje i zagrevanje se nastave u toku 30 min. Isparive supstance se uklone da se dobije ostatak. Doda se TEA (0.6 mL, ∼6 mmol) da se osigura slobodna baza. Sirovi materijal se prečisti na silika gelu (220 g, 60 mL/min) sa gradijentima od 100 % heptan do 20 % etil acetat-80 % heptan da se dobije naslovljeni produkt kao svetlo žuto ulje (21.85 g, 100 % prinos, >85 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.81 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 5 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 3.61 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 3.20 (dd, J=10.39, 6.72 Hz, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 2.66 (ddd, J=10.45, 6.30, 1.47 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H).<1>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -100.41 - -97.15 (m, 1 F) -111.60 - -107.32 (m, 1 F). m/z (APCl+) C18H19F2NO3S 368.1 (M+H)<+>.
Faza 3: Izrada 1-benzil-4,4-difluoropirolidin-3-ola
[0498]
[0499] U bocu sa 3 grla zapremine 250 mL opremljenu magnetnom mešalicom, kondenzatorom sa hladnom vodom i unutrašnjim termometrom se dodaju 1-benzil-4,4-difluoropirolidin-3-il-4-metilbenzensulfonat (10.6 g, 25 mmol nakon korekcije čistoće) i metanol (80 mL). Smeša se meša u atmosferi azota i ohladi u kupatilu sa ledenom vodom (unutrašnja temperatura na približno 10 °C). U malim porcijama se dodaju opiljci magnezijuma (3 g, 123 mmol, 5 mol eq). Nakon dodavanja Mg, boca se ukloni iz kupatila da se unutrašnja temperatura podigne na 20 °C. LCMS reaktivne smeše pokazuje da još uvek ima osnovnog početnog materijala. Reakcija se ostavi da se meša i nakon 1 h, unutrašnja temperatura dostigne 30 °C (unutrašnja temperatura dostiže 40 °C za kratko vreme a nakon toga reakcija počinje da se hladi). Nakon 4 h, unutrašnja temperatura je opala na približno 23 °C i LCMS pokazuje da je reakcija završena i da je preostala mala količina čvrstog Mg. Reakcija se ohladi u vodenom kupatilu i polako se doda voda (5 mL). Unutrašnja temperatura se za nekoliko minuta podigne na približno 30 °C. Smeša očvrsne. Polako se dodaje vodeni rastvor HCl (6 N, 30 mL ukupno). Čvrsta supstanca postaje rastvoriva (pH je približno 6). Isparive supstance se uklone na minimum zapremine i doda se vodeni rastvor KOH da se pH podesi na 8 i smeša ekstrahuje sa DCM (3 x 200 mL). Organski sloj je mutan i upari se do ostatka. Doda se etil acetat (300 mL) i dobija se fina suspenzija, koja se meša na rt u toku noći. Nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem i filtrat se upari da se dobije braon ulje (7.9 g). TLC pokazuje Rf 0.6 (glavni) u 50 % heptan-50 % etil acetat. Sirovi materijal se prečisti na silika gelu (120 g) sa gradijentima od 100 % heptan do 30 % etil acetat-70 % heptan da se dobije naslovljeni produkt kao svetlo žuto ulje (4.64 g, 89 % prinos, ∼90 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 7.27 - 7.39 (m, 5 H) 4.17 - 4.29 (m, 1 H) 3.56 - 3.75 (m, 2 H) 3.08 (ddd, J=10.15, 5.93, 0.79 Hz, 1 H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H) 2.62 (ddd, J=10.15, 4.89, 2.45 Hz, 1 H) 2.31 (br. s., 1 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -102.24 - -98.98 (m, 1 F) -115.46 - - 111.80 (m, 1 F). m/z (APCl+) C11H13F2NO 214.3 (M+H)<+>.
Faza 4: Izrada terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata
[0500]
[0501] U bocu zapremine 500 mL se dodaju 1-benzil-4,4-difluoropirolidin-3-ol (4.6 g, 21.6 mmol), etanol (200 mL) i Boc anhidrid (5.65 g, 26 mmol, 1.2 mol eq). Dobijeni rastvor se degasira 5 min sa azotom. Doda se 20 % Pd(OH)2na ugljeniku (500 mg) i dobijena smeša meša u atmosferi vodonika (koriste se 2 balona) 20 h na temperaturi sredine. Reakcija se degasira sa azotom. Katalizator se ukloni filtriranjem. Filtrat se upari da se dobije bezbojno ulje koje se prečisti na silika gelu (40 g) sa gradijentima od 100 % heptan do 30 % etil acetat-70 % heptan da se dobije naslovljeni produkt kao bezbojno ulje (3.97 g, 82 % prinos, >95 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 3.63 - 3.82 (m, 3 H) 3.39 - 3.58 (m, 1 H) 2.52 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -110.98 - -107.93 (m, 1 F) -125.43 - -121.77 (m, 1 F). m/z (APCl+) C9H15F2NO3124.3 (M+H)<+>.
Faza 5: Izrada terc-butil 3,3-difluoro-4-{[(trifluorometil)sulfonil] oksi}pirolidin-1-karboksilata
[0502]
[0503] Rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (3.4 g, 15.2 mmol) u DCM (152 mL) se ohladi na -10 °C (temperatura kupatila, metanol/led) u atmosferi azota i doda se piridin (6.2 mL, 76 mmol, 5 mol eq). Pomoću levka za dodavanje se u toku 30 min dodaje triflatni anhidrid (1 M rastvor u DCM, 38 mL, 38 mmol, 2.5 mol eq). Rastvor od bezbojnog postaje svetlo braon/žut i meša se u hladnom kupatilu još 30 min. Reakcija se neutrališe sa vodeni puferom limunske kiseline (0.5 M, koristi se približno 30 mL) da se dobije pH 4.5. Organski sloj se izdvoji, ekstrahuje sa još DCM (50 mL) a kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare da se dobije naslovljeni produkt kao crveno ulje (5.56 g, 96 % prinos, ∼95 % čistoće).<1>H NMR ukazuje da je prisutan piridin (0.3 mol eq)).
<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 5.18 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.65 - 4.01 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -75.59 - -72.94 (m, 2 F) -78.39 (s, 1 F) -109.56 - - 105.09 (m, 1 F) -122.17 - -117.49 (m, 1 F). Naslovljeni produkt nije dovoljno stabilna pod LCMS uslovima.
Faza 6: Izrada terc-butil 4-azido-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilata
[0504]
[0505] terc-Butil 3,3-difluoro-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}pirolidin-1-karboksilat (5.56 g, 15.2 mmol) se rastvori u DMF (20 mL) i ohladi u ledenom kupatilu u atmosferi azota. Polako se u toku 15 min, pomoću levka za dodavanje, dodaje tetrabutilamonijum azid (TBA-N3, 4.8 g, 17 mmol, 1.1 mol eq) u DMF (15 mL). Reaktivna smeša se meša u hladnom kupatilu i ostavi da se postepeno zagreje na temperaturu sredine. Nakon 16 h, reakcija se razblaži sa MTBE (300 mL), ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 30 mL) i slanim rastvorom (2 x 30 mL), suši preko Na2SO4i upari da se dobije ostatak. Ovaj sirovi materijal se prečisti na silika gelu (40 g) sa gradijentima od 100 % heptan do 20 % etil acetat-80 % heptan da se dobije naslovljeni produkt kao bezbojno ulje (3.02 g, 80 % prinos, >95 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 4.06 (dtd, J=8.86, 5.41, 5.41, 3.91 Hz, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 3 H) 3.36 - 3.57 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -106.10 - -102.44 (m, 1 F) -120.14 - -116.68 (m, 1 F). m/z (ESI+) C9H14F2N4O2149 (malo)/123 (M+H)<+>.
Faza 7: Izrada terc-butil 4-amino-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilata
[0506]
[0507] Rastvor terc-butil 4-azido-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilata (3.01 g, 12.1 mmol) u etanolu (300 mL) se degasira sa azotom i doda se 20 % Pd/C (300 mg). Dobijena smeša se meša 16 h u atmosferi vodonika (balon). Katalizator se ukloni filtriranjem. Filtrat se upari da se dobije naslovljeni produkt kao ulje (2.63 g, 98 % prinos, >85 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hlorform-d) δ ppm 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 3.69 (d, J=10.6440 Hz, 1 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.13 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 1.45 - 1.48 (m, 9 H).<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -115.05 - - 110.78 (m, 1 F) -120.95 - -117.90 (m, 1 F). m/z (APCl+) C9H16F2N2O2123 (M+H)<+>.
Faza 8: Izrada terc-butil 3,3-difluoro-4-{[3-(metilsulfonil)propanoyl] amino}pirolidin-1-karboksilata
[0508]
[0509] U reaktivnu bocu se dodaju terc-butil 4-amino-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilat (1.36 g, 6.12 mmol), 3-(metilsulfonil)propanoatna kiselina (1.02 g, 6.73 mmol, 1.1 mol eq), DCM (31 mL, 0.4 M), NMM (1.35 mL, 12.2 mmol, 2 mol eq), HOBt (1.31 g, 9.2 mmol, 1.5 mol eq) i EDC-HCl (1.85 g, 9.2 mmol, 1.5 mol eq). Dobijena suspenzija se meša 2 h na temperaturi sredine u atmosferi azota. Reakcija se razblaži sa DCM (80 mL), ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 30 mL) i organski sloj se suši preko Na2SO4i upari da se dobije ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentima od 100 % heptan do 100 % etil acetat da se dobije naslovljeni produkt kao bela penasta čvrsta supstanca (1.65 g, 76 % prinos, >95 % čistoće).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 6.45 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.89 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=10.70, 8.62 Hz, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.18 (br. s., 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.84 (td, J=7.15, 1.96 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9 H).
<19>F NMR (376 MHz, hlorform-d) δ ppm -112.79 - -110.52 (m, 1 F) -114.51 - -113.30 (m, 1 F). m/z (APCl+) C13H22F2N2O5S 257.1 (M+H)<+>.
Faza 9: Izrada N-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-(metilsulfonil)propanamid hidrohlorida [0510]
[0511] U rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-{[3-(metilsulfonil)propanoyl]amino}pirolidin-1-karboksilata (1.60 g, 4.5 mmol) u acetonitrilu (45 mL) se doda rastvor HCl (4 M u dioksanu, 4.5 mL, 18 mmol, 4 mol eq). Dobijeni rastvor postaje bela suspenzija nakon 1 h i meša se 3 h na temperaturi sredine. Isparive supstance se uklone sušenjem da se dobije bela čvrsta supstanca, koja se suspenduje u etil etru (100 mL). Bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa etrom (20 mL) i suši da se dobije naslovljeni produkt kao bela čvrsta supstanca (1.26 g, 96 % prinos, >95 % čistoće, predpostavljeno 1 HCl so).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (br. s., 2 H) 8.75 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.95 (m, 1 H) 3.58 - 3.89 (m, 3 H) 3.28 - 3.43 (m, 2 H) 3.16 (t, J=10.88 Hz, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 2.67 (t, J=7.58 Hz, 2 H).
<19>F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ ppm -108.27 - -107.26 (m, 1 F) -109.70 - -108.82 (m, 1 F). m/z (APCl+) C8H14F2N2O3S 257.2 (M+H)<+>.
Izrada 9: Izrada terc-butil (+/-)-cis-3a-metoksiheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0512]
Faza 1: Izrada 3,3-dimetoksipirolidin-2,5-diona
[0513]
[0514] Brom (24.8 g, 154 mmol) se u kapima na 0 °C doda u rastvor maleimida (10 g, 103 mmol) u MeOH (400 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na rt i nakon toga koncentruju pod vakuumom. Doda se natrijum (9.6 g, 412 mmol) u MeOH (400 mL) na 0 °C. Kada se natrijum rastvori, u kapima se doda sirovi materijal u MeOH (200 mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se neutrališe sporim dodavanjem 6 M rastvora HCl i nakon toga razdvoji između vode i EtOAc (100 mL). Vodeni sloj se ispere sa EtOAc (2 x 100 mL) a nakon toga se kombinovani organski ekstrakti isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko MgSO4i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (12.3 g, 75 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 2: Izrada 3-metoksi-1H-pirol-2,5-diona
[0516] U rastvor 3,3-dimetoksipirolidin-2,5-diona (12.3 g, 77 mmol) u toluenu (500 mL) se doda smeša TsOH·voda (1.46 g, 7.7 mmol). Priključi se Dean Stark Trap i reaktivna smeša se refluksuje u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc = 1/1) pokazuje da je reakcija završena.
Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (od petrol etar/ EtOAc = 2/1 do petrol etar/ EtOAc = 1/1) da se dobije 3-metoksi-1H-pirol-2,5-dion (6.9 g, 70 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Faza 3: Izrada (+/-)-cis-5-benzil-3a-metoksitetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona [0517]
[0518] Napomena: izrada se vrši u 5 serija istovremeno.
[0519] U rastvor 3-metoksi-1H-pirol-2,5-diona (3 g, 24 mmol) i TFA (0.34 g, 3 mmol) u CH2Cl2(300 mL) se polako dodaje rastvor N-(metoksimetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (14.2 g, 48 mmol) u CH2Cl2(100 mL), takvom brzinom da se unutrašnja temperatura reakcije održi na < 2 °C. Dobijeni rastvor se polako zagreje na temperaturu sredine i meša u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc = 1/1) pokazuje da je reakcija završena. Pet kombinovanih serija reaktivne smeše se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i organske supstance se suše preko MgSO4, koncentruju i prečiste hromatografijom na koloni (od petrol etar/ EtOAc = 10/1 do petrol etar/ EtOAc = 1/1) da se dobije naslovljeni produkt (18 g, za 5 serija, 58 % prinos) kao svetlo žuto ulje, koje se dalje prečisti preparativnom HPLC da se dobije čist naslovljeni produkt (4.5 g, 14.6 % prinos) kao ulje.
Faza 4: Izrada (+/-)-cis-2-benzil-3a-metoksioktahidropirolo[3,4-c]pirola
[0521] U rastvor (+/-)-cis-5-benzil-3a-metoksitetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona (4.5 g, 17 mmol) u THF (200 mL) se na 0 °C doda LAH rastvor (35 mL, 35 mmol, 1 M rastvor u THF). Dobijena smeša se meša na 45 °C u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc = 1/1) pokazuje da je reakcija završena. Smeša se neutrališe sa vodom (3 mL) i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (3.7 g, sirovo), koje se direktno koristi u sledećoj fazi.
Faza 5: Izrada (+/-)-cis-terc-butil 5-benzil-3a-metoksiheksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0522]
[0523] U rastvor (+/-)-cis-2-benzil-3a-metoksioktahidropirolo[3,4-c]pirola (3.7 g, sirov) u CH3CN (150 mL) se dodaju Boc2O (7.63 g, 35 mmol), Et3N (7.07 g, 70 mmol) i DMAP (0.43 g, 3.5 mmol). Dobijena smeša se meša tri dana na 45 °C. Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (od petrol etar/ EtOAc = 20/1 do petrol etar/ EtOAc = 2/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 26 % prinos preko dve faze) kao crveno ulje.
Faza 6: Izrada (+/-)-cis-terc-butil 3a-metoksiheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata [0524]
[0525] U rastvor (+/-)-cis-terc-butil 5-benzil-3a-metoksiheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (1.5 g, 4.5 mmol) u MeOH (100 mL) se doda Pd(OH)2/C (300 mg) u atmosferi azota. Suspenzija se degasira pod vakuumom i tri puta prečisti sa vodonikom. Smeša se meša na 40-50 °C u atmosferi vodonika (45 psi) u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc = 2/1) pokazuje da je reakcija završena. Smeša se filtrira, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH = 15/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (454 mg, 41 % prinos) kao žuta guma.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (brs., 2 H), 3.51-3.78 (m, 3 H), 3.36-3.50 (m, 2 H), 3.14 -3.35 (m, 4 H), 2.83-3.08 (m, 2 H), 2.75 (brs., 1 H), 1.45 (s, 9 H). m/z (APCl+) C12H22N2O3[M-56+H]<+>.
Izrada 10: Izrada (+/-)-cis-2-benzil-3a-fluorooktahidropirolo[3,4-c]pirola
[0526]
Faza 1: Izrada 4-(benzilamino)-3,3-difluoro-4-oksobutanoatne kiseline
[0527]
[0528] U rastvor 2,2-difluorosukcinatne kiseline (2.15 g, 14.0 mmol) u iPrOAc (23 mL) se doda trifluorosirćetni anhidrid (2.34 mL, 16.7 mmol) u jednoj porciji na temperaturi sredine. Reaktivni rastvor se meša 2 h na 50 °C. Reaktivni rastvor se ostavi da se ohladi na 5 °C u ledenom kupatilu. U kapima se doda benzil amin (2.29 mL, 20.9 mmol) uz održavanje temperature reakcije ispod 20 °C. Rastvor se meša 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa vodom (10 mL) a nakon toga zasićenim rastvorom Na2CO3na pH 8-9. Izdvojena organska faza se odbaci. Vodena faza se zakiseli sa 6 N rastvorom HCl na pH 1 i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovana organska faza se ispere sa 2 N rastvorom HCl, slanim rastvorom (100 mL), suši preko MgSO4filtrira i koncentruje. Međuproizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja (2.89 g, 56.8 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.42 (m, 5 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 4.54 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=14.18 Hz, 2 H).
Faza 2: Izrada 1-benzil-3,3-difluoropirolidin-2,5-diona
[0529]
[0530] U rastvor sirove 4-(benzilamino)-3,3-difluoro-4-oksobutanoatne kiseline u iPrOAc (40 mL), se na temperaturi sredine doda SOCl2(2.04 mL, 27.9 mmol, 2 eq). Reaktivni rastvor se meša 4 h na 55 °C. Reakcija se ohladi na 0-5 °C. Polako se dodaje polovina zasićenog slanog rastvora (50 mL) da neutrališe višak SOCl2. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (70 mL) i 2 M rastvorom Na2CO3(približno 50 mL) na pH=8-9, ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL), organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se razblaži sa CH2Cl2i filtrira da se ukloni precipitat. Koncentrovani filtrat se prečisti hromatografijom na koloni i eluira sa 2-20% EtOAc/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (1.74 g, 65 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 4.76 (s, 2 H) 3.18 (t, J=12.53 Hz, 2 H).
Faza 3: Izrada (+/-)-cis-2,5-dibenzil-3a-fluorotetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona [0531]
[0532] U rastvor 1-benzil-3,3-difluoropirolidin-2,5-diona (325 mg, 1.44 mmol) u acetonitrilu (3.6 mL), se dodaju LiF (56 mg, 1.50 eq) i magnetna mešalica. Reaktivna smeša se sonicira 2.5 h na rt. Dodaju se N-(metoksimetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamin (0.4 mL, 1.59 mmol, 1.10 eq) i LiF (37 mg, 1.44 mmol, 1 eq) i soniciranje nastavi još 0.5 h. Reaktivna smeša se koncentruje i so se ukloni filtriranjem. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni i eluira sa 2 do 20% EtOAc/heptan i još prečisti sa 2 do 10% EtOAc/heptan. Tražene frakcije su slabo ultraljubičasto aktivne ali su vidljive bojenjem sa KMNO4. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao žuto ulje (196 mg, 40 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 -7.43 (m, 10 H) 4.57 - 4.75 (m, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J=9.35, 7.03 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H). m/z (APCl+) C20H20FN2O2339.20 (M+H)<+>.
Faza 4: Izrada (+/-)-cis-terc-butil 5-benzil-3a-fluor-4,6-dioksoheksahidropirolo[3,4-c]pirolo-2(1H)-karboksilata
[0533]
[0534] U rastvor (+/-)-cis-2,5-dibenzil-3a-fluorotetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona (195 mg, 0.576 mmol) u EtOH (3 mL) prečišćen azotom se doda 20% Pd(OH)2/C (60 mg). Reakcija se izdvoji i tri puta ponovo napuni sa vodonikom, nakon toga se doda Boc2O (151 mg, 0.691 mmol, 1.2 eq). Reakcija se izdvoji i ponovo napuni sa vodonikom, nakon toga ostavi u atmosferi vodonika (balon). Nakon 1.5 h, doda se još 20% Pd(OH)2/C (40 mg) i meša 18 h. Reaktivna smeša se filtrira i ispere sa MeOH. Filtrat se koncentruje i prenese na kolonu, eluira sa 2 do 25 % EtOAc/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje (160 mg, 80 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 3.89 - 4.08 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 3 H) 1.37 (s, 9 H). m/z (APCl+) C18H21FN2O4-C2H9O5249.20 (M+H-Boc)<+>.
Faza 5: Izrada (+/-)-cis-2-benzil-3a-fluorooktahidropirolo[3,4-c]pirola
[0535]
[0536] (+/-)-cis-terc-Butil-5-benzil-3a-fluor-4,6-dioksoheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat (160 mg, 0.459 mmol) se rastvori u THF (4.5 mL) i na temperaturi sredine se doda BH3·Me2S (0.174 mL, 1.84 mmol, 4.00 eq). Reaktivna smeša se meša 1.5 h na 55 °C. Tokom reakcije se formira svetla žitka masa. Reakcija se nakon toga ohladi na 0 °C i neutrališe sa bezvodnim MeOH (2 mL) u kapima a nakon toga se dodaje koncentrovana HCl do pH=4. Reaktivni rastvor se meša 1 h na 0-10 °C. Temperatura se poveća na 55 °C u toku 1.5 h, nakon toga se ohladi na rt i meša 20 h. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži sa MeOH, neutrališe propuštanjem kroz SCX kolone sa MeOH i nakon toga sa 7 N NH3/MeOH da se dobije slobodni amin. Naslovljeni produkt se dalje koristi bez prečišćavanja (100 mg, sirov) m/z (APCl+) C13H17FN2221.25 (M+H)<+>.
Izrada terc-butil 3-(4-amino-3-metoksi-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata [0537]
Faza 1: Izrada terc-butil 3-(3-metoksi-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata [0538]
[0539] U ohlađenu (0 °C) suspenziju 3-metoksi-4-nitro-1H-pirazola (1.00 g, 6.99 mmol, 1.00 eq), terc-butil-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2.12 g, 12.2 mmol, 1.75 eq) i polistiren vezanog trifenilfosfina (4.06 g, 12.2 mmol, 1.75 eq, 3 mmol/gram) u THF (45 mL) se u kapima u toku 3 min dodaje dietil azodikarboksilat (2.42 mL, 13.0 mmol, 1.90 eq). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 15 h. Reaktivna smeša se nakon toga razblaži sa EtOAc (60 mL), filtrira i filtrat koncentruje. Sirova reaktivna smeša se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom 0 - 60% EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.52 g, 72.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H) 4.87 (tt, J=5.6, 7.5 Hz, 1H) 4.40 - 4.28 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 1.48 (s, 9H). m/z (APCl+) C7H11N4O3198.9 (M-Boc+H)<+>.
Faza 2: Izrada terc-butil 3-(4-amino-3-metoksi-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata [0540]
[0541] Azotom isprana boca okruglog dna se napuni sa terc-butil 3-(3-metoksi-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilatom (188 mg, 0.63 mmol, 1.00 eq), 10% Pd/C (100 mg) i metanolom (10 mL). U reaktivnu smešu se vaubrizga vodonik, nakon toga energično meša 18 h u atmosferi vodonika. U reaktivnu smešu se nakon toga ubrizga azot, filtrira kroz Celite®, koncentruje i azeotropira iz toluena (2 x 20 mL) da se dobije ulje koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 (s, 1H), 4.82 (tt, J=5.4, 7.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 1.40 (s, 9H). m/z (APCl+) C7H13N4O 169.2 (M-Boc+H)<+>.
Izrada 11: Izrada 1-(3-metoksi-4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola
[0542]
Faza 1: Izrada 1-(3-metoksi-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola
[0543]
[0544] U suspenziju 3-metoksi-4-nitro-1H-pirazola (2.00 g, 14.0 mmol, 1.00 eq) i cezijum karbonata (13.7 g, 41.9 mmol, 3.0 eq) se doda 1-bromo-2-propanol (2.70 mL, 22.4 mmol, 1.60 eq, 70 % čistoće) i reaktivna smeša zagreva na 60 °C. Nakon 3.5 h, doda se nova porcija 1-bromo-2-propanola (2.70 mL, 22.4 mmol, 1.60 eq, 70 % čistoće). Nakon još 12 h, reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine i razblaži sa vodom (100 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suše (Na2SO4), koncentruju i prečiste fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom 0 - 50 % EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (945 mg, 34 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H). m/z (APCl+) C7H12N3O4201.9 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada 1-(3-metoksi-4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola
[0545]
[0546] Azotom isprana boca okruglog dna se napuni sa 1-(3-metoksi-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-olom (345 mg, 1.72 mmol, 1.00 eq), 10% Pd/C (200 mg) i metanolom (20 mL). U reaktivnu smešu se 10 min ubrizgava vodonik, nakon toga energično meša 14 h u atmosferi vodonika. U reaktivnu smešu se nakon toga ubrizga azot, filtrira kroz Celite® i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (s, 1H) 4.70 (d, J=4.9 Hz, 1H) 3.89 - 3.77 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.73 - 3.55 (m, 2H) 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H). m/z (APCl+) C7H14N3O2172.3 (M H)<+>.
Izrada 12: Izrada (S)-3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[0547]
Faza 1: Izrada (S)-3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazola
[0548]
[0549] U suspenziju 3-metoksi-4-nitro-1H-pirazola (2.00 g, 14.0 mmol, 1.00 eq), (R)-1-metilpirolidin-3-ola (1.56 g, 15.4 mmol, 1.10 eq) i polistiren vezanog trifenilfosfina (6.53 g, 19.6 mmol, 1.40 eq, 3 mmol/gram) u THF (140 mL) se u kapima dodaje rastvor di-terc-butil azodikarboksilata (4.51 g, 19.6 mmol, 1.40 eq) u THF (25 mL) u toku 5 min. Reaktivna smeša se ostavi da se meša 18 h. Reaktivna smeša se nakon toga razblaži sa EtOAc (100 mL), filtrira i filtrat koncentruje. Sirova reaktivna smeša se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom 50 - 100% EtOAc u heptanu, nakon toga sa 10 % 7 N menatolnim rastvorom amonijaka / EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.39 g, 80 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.72 (dd, J=7.0, 10.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H). m/z (APCl+) C9H15N4O3227.2 (M+H)<+>.
Faza 2: Izrada (S)-3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[0551] Azotom isprana boca okruglog dna se napuni sa (S)-3-metoksi-1-(1-metilpirolidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazolom (300 mg, 1.33 mmol, 1.00 eq), 10 % Pd/C (200 mg) i metanolom (20 mL). U reaktivnu smešu se 10 min ubrizgava vodonik, nakon toga energično meša u atmosferi vodonika 16 h. U reaktivnu smešu se nakon toga ubrizga azot, filtrira kroz Celite® i koncentruje da se dobije ulje koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (s, 1H), 4.51 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (br.s., 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (dd, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=6.5, 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H). m/z (APCl+) C9H17N4O 197.3 (M+H)<+>.
[0552] Naredni primeri su izrađeni bez velikih promena ili supstitucija datih postupaka što je jasno stručnjaku sa iskukstvom u tehnici.
Tabela 1
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
pEGFR Y1068 ELISA test:
[0553] Kako bi se profilisao efekat EGFR T790M inhibitora u ćelijama sa različitim statusom EGFR mutacije, inhibicija fosforilacije EGFR na Tyr1068 (Y1068) je određena u ćelijama sa izvornim tipom EGFR ili različitim EGFR mutacijama - ili jednim EGFR mutantom (L858R, E746-A750 brisanje) ili EGFR dvostrukim mutantom (L858R+T790M, brisanje+T790M).
[0554] Fosforilacija EGFR na Y1068 je merena pomoću PathScan® Phospho-EGF receptor (Try1068) Sandwich ELISA kita (# 7240, Cell Signaling Technology®, Danvers, MA).
PathScan® Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) Sandwich ELISA Kit je čvrsta faza sendviča enzim-vezanog imunosorbent testa (ELISA) koji detektuje nivoe endogenog fosfo-EGF receptor (Tyr1068) proteina. Naredne ćelijske linije kancera ne-malih ćelija pluća (NSCLC) su procenjene ovim testom: A549 (EGFR izvorni oblik, endogeni), NCI-H1975 (EGFR L858R+T790M, endogeni), NCIH3255 (EGFR L858R), PC9 (EGFR del) i PC9-DRH (EGFR del/T790M). A549 i NCI-H1975 ćelije su nabavljene od American Type Culture Collection (Manassas, VA). PC9 ćelije su nabavljene od RIKEN BioResouce Center (Japan). NCI-H3255 ćelije su licencirane od NCI. PC9-DRH su generisane dugotrajnim održavanjem u prisustvu dakomitiniba da se postigne rezistencija na dakomitinib i da dođe do T790M mutacije. Sve ćelije su uzgajane u skladu sa preporukama ATCC. A549, NCI-H1975, PC9 i NCI-H3255 ćelije su uzgajane u RPMI medijumu (Invitrogen, Carlsbad, CA) obogaćenom sa 10% FBS (Sigma, St Louis, MO) i sa 1% Penn/Strep (Invitrogen). PC9-DRH ćelije su uzgajane u RPMI sa 10% FBS i 1 µM dakomitiniba.
[0555] Ćelije su nanete u količini od 40,000/udubljenje u kompletnom medijumu za kulturu (50 µL/udubljenje) na dno mikrotitarnih ploča tretiranih sa kulturom čistog tkiva (#3595, Corning Inc, Corning, NY) i ostave da se slepe u toku noći na 37 °C, 5 % CO2. Narednog dana, ploče sa razblaženim jedinjenjem su pripremljene u providnim polipropilen blok pločama V-dna sa 96 udubljenja zapremine 0.5 mL (#3956, Corning, Inc). Svako jedinjenje je izrađeno kao DMSO osnovni rastvor (10 mM). Jedinjenja su testirana u duplikatu na svakoj ploči, sa krivom serijskog razblaženja od 11 tačaka (razblaženje 1:3). Jedinjenje koje se ispituje (50 µL) se iz ploče sa razblaženim jedinjenjem doda u ploču sa ćelijama. Najveća koncentracija jedinjenja je 1 ili 10 µM (finalno), sa finalnom koncentracijom DMSO od 0.3% (#D-5879, Sigma). Ploče se nakon toga inkubiraju 2 h na 37 °C, 5 % CO2. Za A549 (EGFR izvornog oblika) test, ćelije se stave u medijum ukupnog seruma (10 %) 24 h pre tretmana jedinjenjem; ćelije se tretiraju u medijumu ukupnog seruma kako je opisano a nakon toga 10 min stimulišu sa EGF (40 ng/mL/medijum za izgladnjivanje, Invitrogen). Neposredno pre završetka inkubacije, pripremi se ledeno hladan pufer za lizu (1x pufer za lizu ćelija (#9803, Cell Signaling Technology), 1 mM natrijum ortovanadata (Na3VO4, #96508, Sigma), 1 mM fenilmetansulfonil fluorida (PMSF, 52332, CalBiochem/EMD Chemicals), komplet tableta inhibitora proteaze bez Mini EDTA (1 tableta/10 mL, #11836170001, Roche, Indianapolis, IN) i PhosSTOP koktel tableta inhibitora fosfataze (1 tableta/10 mL, #04906837001, Roche) u čistoj vodi. Na kraju 2 h, medijum se odstrani a ćelije se jedanput isperu sa ledeno hladnim 1mM Na3VO4u PBS (100 µL/udubljenje, Invitrogen). Ispirak se nakon toga odstrani a u ćelije se doda ledeno hladan pufer za lizu (50 µL/udubljenje). Ploče se mućkaju 20-30 min na 4 °C da se izvrši liza ćelija. Razblaženi uzorak (50 µL/udubljenje) se doda u ELISA ploču a lizat (50 µL) se razblaži u razblaženom uzorku u svakom udubljenju ELISA ploče. Ploče se zatvore i inkubiraju u toku noći na 4 °C uz mućkanje. Narednog dana, ćelije se četiri puta isperu sa 1x puferom za ispiranje; ploče se nakon finalnog ispiranja a pre dodavanja dodatka za detekciju antitela (zeleni, 100 µL /udubljenje) u svako udubljenje i inkubacije 1 h na 37 °C zalepe na papir bez platna. Nakon inkubacije, udubljenja se isperu kako je opisano. HRP-vezano sekundarno antitelo (crveno, 100 µL/udubljenje) se doda u svako udubljenje i inkubira 30 min na 37 °C. Nakon inkubacije, udubljenja se isperu kako je opisano. TMB substrat (100 µL/udubljenje) se doda u svako udubljenje i ploče inkubiraju 10 min na 37 °C ili maksimum 30 min na rt. Na kraju inkubacije, u svako udubljenje se doda rastvor za zaustavljanje (100 µL/udubljenje) i ploče se pažljivo mućkaju nekoliko sekundi. Apsorpcija se očitava na 450 nm 30 min nakon dodavanja rastvora za zaustavljanje na PerkinElmer EnVision Excite Multilabel čitaču postupkom za apsorpciju ili na Molecular Devices SpectraMax384 čitaču za apsorpciju. Rezultati su analizirani pomoću odnosa četiri parametra u Microsoft Excel.
[0556] Rezultati pEGFR Y1068 ELISA testa za testirana jedinjenja su navedeni u Tabeli 2.
Tabela 2
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Ia):
    naznačeno time što R<1>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil ili 4-6 člani heteroaril, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu, pri čemu su dalje C3-C6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 4-6 člani heteroaril svaki nezavisno opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-C3alkil, hidroksi i C1-C3alkoksi grupu; prsten A je C6-C10aril ili 5-12 člani heteroaril; R<2>i R<5>ili ih nema ili je svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>); R<3>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu su dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe; R<4>ili ga nema, ili je vodonik, halogen, C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, gde R<2>i R<3>ili R<3>i R<4>mogu da se kombinuju da formiraju C5-C7cikloalkil prsten ili 5-7 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu su dalje C5-C7cikloalkil prsten i 5-7 člani heterocikloalkil prsten svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe; R<6>i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil, gde je C1-C3alkil opciono supstituisan sa hidroksi, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi ili C3-C5cikloalkil grupom;
    G je -NR<18>-; R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa; R<10>i R<11>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa; ili R<10>i R<11>zajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da formiraju 4-7 člani heterocikloalkil prsten, kada su R<10>i R<11>svaki C1-C3alkil, gde je formirani 4-7 člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe; svaki R<14>je nezavisno halogen, cijano, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -N(R<19>)(R<20>), -CON(R<21>)(R<22>) ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri R<15>grupe; svaki R<15>je nezavisno halogen, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2; R<16>i R<17>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa -N(R<23>)(R<24>), pod uslovom da R<16>i R<17>mogu da formiraju C3-C5cikloalkil prsten; R<18>je vodonik ili C1-C3alkil grupa; svaki R<19>, R<20>, R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; n je 0, 1 ili 2; i p je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksi grupom i pri čemu je dalje C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
  3. 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je R<1>metil, etil, izopropil ili terc-butil grupa.
  4. 4. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je R<2>vodonik, metil, difluorometil ili metoksi grupa.
  5. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je R<5>vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi grupa.
  6. 6. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je R<5>vodonik, metil ili metoksi grupa.
  7. 7. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je R<3>C1-C6alkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve R<14>grupe i pri čemu je dalje 3-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
  8. 8. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je R<3>metil grupa.
  9. 9. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što ima formulu (IIIa):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<2>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, -N(R<10>)(R<11>), C3-C5cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-C6alkoksi i -N(R<12>)(R<13>), pod uslovom da je najmanje jedan od R<2>i R<5>vodonik; i R<3>je vodonik, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil ili 3-7 člani heterocikloalkil, gde su C1-C6alkil i C1-C6alkoksi svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<14>grupe i pri čemu su dalje C3-C7cikloalkil i 3-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri R<15>grupe.
  10. 10. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je n = 0.
  11. 11. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je n = 1.
  12. 12. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je p = 1.
  13. 13. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je n = 1 i p je 1.
  14. 14. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što su R<6>i R<8>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi grupa.
  15. 15. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je R<6>vodonik, fluor, metil ili metoksi grupa.
  16. 16. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je R<6>fluor.
  17. 17. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 9, naznačeno time što je R<8>vodonik, fluor ili metil grupa.
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili bilo kojim od patentnih zahteva 14 do 17 kao zavisnih od patentnog zahteva 9, naznačeno time što ima formulu (IIIb):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Farmaceutska komozicija naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  21. 21. Kombinacija jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-19 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa antitumornim sredstvom, naznačena time što je za tretman kancera.
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-19 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180909A 2013-11-21 2014-11-10 2,6-supstituisani derivati purina i njihova upotreba u tretmanu proliferativnih poremećaja RS57537B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907322P 2013-11-21 2013-11-21
EP14806447.0A EP3071570B1 (en) 2013-11-21 2014-11-10 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
PCT/IB2014/065935 WO2015075598A1 (en) 2013-11-21 2014-11-10 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57537B1 true RS57537B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=52004011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180909A RS57537B1 (sr) 2013-11-21 2014-11-10 2,6-supstituisani derivati purina i njihova upotreba u tretmanu proliferativnih poremećaja

Country Status (39)

Country Link
US (1) US9290496B2 (sr)
EP (1) EP3071570B1 (sr)
JP (2) JP6166845B2 (sr)
KR (1) KR101919672B1 (sr)
CN (1) CN105916853B (sr)
AP (1) AP2016009219A0 (sr)
AR (1) AR098492A1 (sr)
AU (1) AU2014351433B2 (sr)
CA (1) CA2931034C (sr)
CL (1) CL2016001151A1 (sr)
CR (1) CR20160236A (sr)
CU (1) CU24402B1 (sr)
CY (1) CY1120478T1 (sr)
DK (1) DK3071570T3 (sr)
DO (1) DOP2016000115A (sr)
EA (1) EA029842B1 (sr)
ES (1) ES2681799T3 (sr)
GE (2) GEP20186878B (sr)
GT (1) GT201600091A (sr)
HR (1) HRP20181036T1 (sr)
HU (1) HUE039858T2 (sr)
IL (1) IL245698B (sr)
LT (1) LT3071570T (sr)
MA (1) MA39043B1 (sr)
MD (1) MD20160053A2 (sr)
MX (1) MX2016006397A (sr)
MY (1) MY184433A (sr)
NI (1) NI201600072A (sr)
PE (1) PE20160885A1 (sr)
PH (1) PH12016500911A1 (sr)
PL (1) PL3071570T3 (sr)
PT (1) PT3071570T (sr)
RS (1) RS57537B1 (sr)
SI (1) SI3071570T1 (sr)
TN (1) TN2016000188A1 (sr)
TW (1) TWI538913B (sr)
UA (1) UA115388C2 (sr)
UY (1) UY35845A (sr)
WO (1) WO2015075598A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015039612A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20180201614A1 (en) * 2015-05-12 2018-07-19 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds
EP3518925A4 (en) * 2016-09-30 2020-04-15 SRI International DUAL CLK / CDK1 INHIBITORS FOR CANCER TREATMENT
US20190275049A1 (en) 2016-11-16 2019-09-12 Pfizer Inc. Combination of an EGFR T790M Inhibitor and a CDK Inhibitor for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
WO2018163066A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors
EP3592740B1 (en) 2017-03-10 2022-02-09 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
US12012408B2 (en) 2018-06-22 2024-06-18 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
KR20200105631A (ko) * 2019-02-28 2020-09-08 보로노이바이오 주식회사 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR102841446B1 (ko) * 2020-05-20 2025-07-31 티와이케이 메디슨즈, 인코포레이티드 Ret 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
CN117940420A (zh) 2021-09-14 2024-04-26 勃林格殷格翰国际有限公司 3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物及其作为药物的用途

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE503496T1 (de) 1992-02-06 2011-04-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches bindeprotein für tumormarker
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900036A1 (ru) 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6790958B2 (en) 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
US6794390B2 (en) 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
DK0950059T3 (da) 1997-01-06 2004-11-01 Pfizer Cycliske sulfonderivater
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
PL334997A1 (en) 1997-02-11 2000-03-27 Pfizer Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6255485B1 (en) 1997-08-07 2001-07-03 The Regents Of The University Of California Purine inhibitors of protein kinases, G proteins and polymerases
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
CN1280580A (zh) 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
HUP0103617A2 (hu) 1998-05-29 2002-02-28 Sugen, Inc. Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
JP4044839B2 (ja) 2000-06-22 2008-02-06 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖を治療するための置換２環式誘導体
ES2242771T5 (es) 2000-09-15 2011-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
EP1578722A4 (en) 2001-10-12 2006-09-06 Irm Llc KINASEINHIBITOR SCAFFOLD AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20060009642A1 (en) 2001-10-12 2006-01-12 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Methods for the synthesis of substituted purines
US6949644B2 (en) 2001-10-12 2005-09-27 Irm Llc Methods for the synthesis of substituted purines
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US20070184067A1 (en) 2003-08-08 2007-08-09 Dusan Miljkovic Alimentary compositions and methods for metabolic modulation
MXPA06001758A (es) 2003-08-15 2006-08-11 Irm Llc Anilino purinas sustituidas en la posicion 6 utiles como inhibidores de rtk.
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
GB0502573D0 (en) 2005-02-08 2005-03-16 Topotarget As Therapeutic compounds
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092496A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Conforma Therapeutics Corporation 7,9-dihydro-purin-8-one and related analogs as hsp90-inhibitors
WO2007105023A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Csir Modulation of phosphoryl transferase activity of glutamine synthetase
EP2076268B1 (en) 2006-10-19 2013-01-23 Genzyme Corporation Roscovitine for the treatment of certain cystic diseases
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP2010516774A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物
US8404674B2 (en) * 2007-03-07 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 9H-purin-2-YL compounds, compositions thereof and uses thereof
WO2009023179A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
KR20100068286A (ko) 2007-10-17 2010-06-22 노파르티스 아게 아데노신 ａ1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
WO2010019392A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease
TW201024298A (en) * 2008-09-23 2010-07-01 Palau Pharma Sa (R)-3-(N,N-dimethylamino)pyrrolidine derivatives
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EP2440559B1 (en) * 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
FR2945747A1 (fr) * 2009-05-25 2010-11-26 Centre Nat Rech Scient Composition pharmaceutique antitumorale comprenant un inhibiteur de cdks et un inhibiteur de la croissance cellulaire
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
CA2813571A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Substituted 2-(9h-purin-9-yl) acetic acid analogues as inhibitors of stat3
EP2627179A4 (en) * 2010-10-14 2014-04-02 Ariad Pharma Inc METHODS OF INHIBITING CELL PROLIFERATION IN EGFR-INDUCED CANCERS
EP2635285B1 (en) * 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) * 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
CA2832504C (en) * 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US8762299B1 (en) 2011-06-27 2014-06-24 Google Inc. Customized predictive analytical model training
CA2847540C (en) * 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
US10799504B2 (en) 2012-01-13 2020-10-13 ACEA Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
MX2015012106A (es) 2013-03-14 2016-01-12 Pfizer Combinacion de un inhibidor de egfr t790m y un inhibidor de egfr para el tratamiento del cancer pulmonar de celulas no pequeñas.
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016006397A (es) 2016-08-01
UY35845A (es) 2015-06-30
HRP20181036T1 (hr) 2018-08-24
LT3071570T (lt) 2018-08-10
CR20160236A (es) 2016-07-22
AU2014351433B2 (en) 2017-08-24
JP6166845B2 (ja) 2017-07-19
AR098492A1 (es) 2016-06-01
UA115388C2 (uk) 2017-10-25
MY184433A (en) 2021-04-01
MD20160053A2 (ro) 2016-10-31
HUE039858T2 (hu) 2019-02-28
CY1120478T1 (el) 2019-07-10
EP3071570A1 (en) 2016-09-28
IL245698A0 (en) 2016-08-02
TN2016000188A1 (fr) 2017-10-06
SI3071570T1 (sl) 2018-12-31
PH12016500911A1 (en) 2016-06-20
DK3071570T3 (en) 2018-08-13
GT201600091A (es) 2017-11-09
KR20160077217A (ko) 2016-07-01
MA39043B1 (fr) 2018-09-28
TWI538913B (zh) 2016-06-21
EP3071570B1 (en) 2018-06-20
PE20160885A1 (es) 2016-09-11
MA39043A1 (fr) 2018-01-31
PT3071570T (pt) 2018-08-01
AP2016009219A0 (en) 2016-05-31
KR101919672B1 (ko) 2018-11-16
US20150141402A1 (en) 2015-05-21
ES2681799T3 (es) 2018-09-17
JP2017214390A (ja) 2017-12-07
CU24402B1 (es) 2019-05-03
EA201600337A1 (ru) 2016-10-31
GEAP201814151A (en) 2018-03-26
WO2015075598A1 (en) 2015-05-28
CN105916853B (zh) 2018-07-27
PL3071570T3 (pl) 2018-10-31
AU2014351433A1 (en) 2016-06-02
CU20160073A7 (es) 2016-10-28
TW201524979A (zh) 2015-07-01
CL2016001151A1 (es) 2017-01-06
EA029842B1 (ru) 2018-05-31
NI201600072A (es) 2016-08-09
DOP2016000115A (es) 2016-07-15
JP2016537382A (ja) 2016-12-01
US9290496B2 (en) 2016-03-22
CA2931034A1 (en) 2015-05-28
GEP20186878B (en) 2018-07-10
IL245698B (en) 2019-11-28
CN105916853A (zh) 2016-08-31
CA2931034C (en) 2019-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014351433B2 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
EP2758402B1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CA2651363C (en) Triazolopyrazine derivatives useful as anti-cancer agents
US9260439B2 (en) Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US9758538B2 (en) Pyrimidine derivatives
OA17768A (en) 2,6-Substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
HK1226736A1 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
HK1226736B (zh) 2，6-取代嘌呤衍生物及其在治疗增殖性疾病中的用途
HK1196354A (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
OA16753A (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives.