RS57505B1

RS57505B1 - Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati

Info

Publication number: RS57505B1
Application number: RS20180890A
Authority: RS
Inventors: Yoshito Ohnishi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2018-10-31
Also published as: PL2815753T3; SG11201403874SA; EP2815753A4; KR20150001717A; ES2683825T3; CA2861480C; MX2014009833A; TWI503122B; EP2815753B2; CA2861480A1; CN104105491A; AU2013219382C1; JP5798641B2; HRP20181193T1; BR112014018273B1; KR20170029021A; RU2014137096A; SI2815753T1; CN104105491B; TW201336498A

Description

Opis

[Oblast tehnike]

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se može oralno administrirati koja sadrži α,α,α-trifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI).

[Stanje tehnike]

[0002] Lek iz kombinacije koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI) je anti-tumorski agens u kojem FTD, koji ima dejstvo za inhibiranje formiranja timidilata i dejstvo za inhibiranje sinteze DNK pomoću inkorporiracije u DNK da bi se izvršio anti-tumorski efekat, je kombinovan sa TPI, koji ima dejstvo za inhibiranje timidin fosforilaze, kako bi se na taj način suzbila degradacija FTD in vivo i poboljšao anti-tumorski efekat (Patentna Literatura 1).

[0003] Anti-tumorski agens "TAS-102" u kojem su FTD i TPI kombinovani u molarnom odnosu od 1:0.5 je sada u razvoju kao formulacija koja se može oralno administrirati (Nepatentne Literature 1 i 2). Što se tiče oralno-primenljive TAS-102 formulacije, tablete, granule, kapsule, i slično su poznate do sada (Patentne literature 1 i 2). Međutim, kvalitet, posebno stabilnost pri čuvanju formulacije nije dovoljno istražena.

[0004] U slučaju formulacije, kako bi lekovi bili oralno administrirani sa lakoćom, obično je dozvoljeno ekscipijensima, vezivnim sredstvima, agensima za raspadanje, lubrikantima, agensima za maskiranje ukusa, i slično da budu prisutni, kao dodatak aktivnom sastojku. Od ovih, ekscipijensi su dodati da povećaju glavni deo da bi se na taj način prilagodila veličina i masa oralnih lekova veličini i masi koje su pogodne za rukovanje i ingestiju. Maseni ude ekscipijenasa često postaje veliki u odnosu na količinu lekova. Prema tome, ekscipijensi među aditivima formulacije imaju veliki uticaj na stabilnost formulacija, i moraju biti izabrani sa dužnom pažnjom.

[0005] U međuvremenu, u medicinskim uslovima, kako bi se sprečila slučajna ingestija i kako bi se poboljšala komplijansa leka, preferira se jedno-dozno pakovanje za pakovanje različitih lekova u oblik sa jednom dozom, i stoga, stabilne i formulacije visokog kvaliteta su poželjne čak i bez pakovanja koje je otporno na vlagu. Takođe, ako pakovanje otporno na vlagu postane nepotrebno, ostvaruju se prednosti, kao što su otklanjanje problema otvaranja pakovanja i eliminacija otpadne ambalaže.

[Lista referenci]

[Patentna Literatura]

[0006]

[Patentna Literatura 1]

Međunarodna objava Br. WO 96/30346

[Patentna Literatura 2]

Internacionala objava Br. WO 2006/80327

[Nepatentna Literatura]

[0007]

[Nepatentna Literatura 1]

International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004

[Nepatentna Literatura 2]

Invest New Drugs 26(5): 445-54, Okt 2008.

[Rezime pronalaska]

[Tehnički problem]

[0008] Predmetni pronalazač je dodao različite formulacione aditive u gore navedene FTD i TPI, i ispitao je stabilnost pri čuvanju dobijenih kompozicija pod različitim uslovima. Zatim, dokazano je da je količina supstanci povezanih sa FTD i TPI povećana kada se čuvaju posebno pod uslovima velike vlažnosti u zavisnosti od tipa dodatih aditiva formulacije.

[0009] Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi oralno primenljiva farmaceutska kompozicija koja sadrži FTD i TPI koja može da bude oralno administrirana i čiji su aktivni sastojci stabilni čak i u uslovima velike vlažnosti.

[Rešenje problema]

[0010] Stoga, predmetni pronalazač je dodao različite aditive u FTD i TPI i ocenio je stabilnost pri čuvanju, i pronašao je da stabilna farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u kojoj masa povezanih supstanci nije suštinski povećana čak pri čuvanju u slučaju korišćenja šećera koji ima visoku kritičnu relativnu vlažnost, kompletirajući predmetni pronalazak.

[0011] To jest, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može oralno administrirati koja sadrži FTD i TPI kao aktivne sastojke i šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C kao ekscipijens.

[0012] Takođe, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja se može oralno administrirati koja sadrži iznad opisanu farmaceutsku kompoziciju koja se može oralno administrirati, koja je obložena.

[Povoljni efekti pronalaska]

[0013] U skladu sa predmetnim pronalaskom, formulacije visokog kvaliteta koje imaju obezbeđenu stabilnost formulacije čak u uslovima visoke vlažnosti mogu biti obezbeđene pacijentima i medicinskom osoblju.

[Opis tehničkih rešenja]

[0014] Aktivni sastojci farmaceutske kompozicije koja se može oralno administrirati predmetnog pronalaska su FTD i TPI. Molarni odnos FTD i TPI prisutnih u kompoziciji je poželjno 1:0.5. Takođe, sadržaj FTD-a po doznoj jedinici farmaceutske kompozicije koja se može oralno administrirati je poželjno od 5 do 35 mg i poželjnije od 15 do 20 mg.

[0015] Iako sadržaji FTD-a i TPI-a, koji su aktivni sastojci oralne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, zavise od formulacionih oblika i režima, i mogu da budu odabrani bez posebnog ograničenja i po potrebi, količina svakog aktivnog sastojka u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno iz reda od 1 do 40% po masi.

[0016] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati, u koju su šećeri koji imaju kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C kao ekscipijens dodati, potiskuje povećanja FTD i TPI povezanih supstanci čak skladištenim pod uslovima velike vlažnosti. "Kritična relativna vlažnost" ovde znači dobro poznati indikator koji predstavlja higroskopnost, i odnosi se na relativnu vlažnost kada je uočeno brzo povećanje količine vlage apsorbovane u uzorku u slučaju gde je relativna vlažnost povećana. Kritična relativna vlažnost može da bude proverena merenjem promene u masi uzorka na 25°C i relativne vlažnosti od 10 do 95% korišćenjem, na primer, analizatora sorpcije vlage (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). "Kritična relativna vlažnost na 25°C je 85% ili više" znači da vlaga nije znatno apsorbovana kada je relativna vlažnost na 25°C manja od 85%.

Takođe, "bez kritične relativne vlažnosti" znači da je vlaga apsorbovana pri niskoj vlažnosti u zavisnosti od vlažnosti, i brzo povećanje količine apsorbovane vlage povezano sa povećanjem relativne vlažnosti nije uočeno.

[0017] Šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C u oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C, i primeri šećera uključuju monosaharide, oligosaharide, i šećerne alkohole.

[0018] Od ovih šećera, sa stanovišta stabilnosti prethodno pomenutih FTD i TPI, disaharidi ili šećerni alkoholi koji imaju kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C su poželjni, disaharidi ili šećerni alkoholi koji imaju kritičnu relativnu vlažnost od 90% ili više na 25°C su više poželjni, i disaharidi ili šećerni alkoholi koji imaju kritičnu relativnu vlažnost od 95% ili više na 25°C su posebno poželjni. Specifično, laktoza (uključujući anhidrid i hidrat), saharoza, manitol, trehaloza, maltoza, maltitol, ili eritritol je poželjna, laktoza, saharoza, manitol, trehaloza, ili maltoza je poželjnija, laktoza, saharoza, ili manitol je poželjnija, i laktoza ili manitol je posebno poželjna. Trebalo bi napomenuti da ovi šećeri mogu da budu korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više.

[0019] Sadržaj šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati je, sa stanovišta stabilnosti FTD i TPI i funkcije kao ekscipijensa, poželjno 3.6 delova po masi ili više, poželjnije od 3.6 do 50 delova po masi, još poželjnije od 3.7 do 25 delova po masi, i posebno poželjno od 3.7 do 10 delova po masi, bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[0020] Takođe, agensi za raspadanje su dodati farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati kako bi se obezbedila dobra raspadljivost prilikom oralne administracije. Međutim, većina agenasa za raspadanje nema kritičnu relativnu vlažnost, i mogu umanjiti stabilnost FTD-a i TPI-a u zavisnosti od tipova. Agens za raspadanje u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati je delimično preželatinizirani skrob. Sadržaj agensa za raspadanje je, sa stanovišta kombinovanja stabilnosti FTD-a i TPI-a u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska i raspadljivost farmaceutske kompozicije, poželjno od 2 do 16% po masi, poželjnije od 3 do 13% po masi, još poželjnije od 3 do 10% po masi, i posebno poželjno od 3 do 7% po masi u ukupnoj količini farmaceutske kompozicije.

[0021] Iako sadržaji FTD-a i TPI-a, koji su aktivni sastojci oralno primenljive farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, zavise od formulacionih oblika i režima, i mogu da budu odabrani bez posebnog ograničenja i po potrebi, količina svakog aktivnog sastojka u ukupnoj količini farmaceutske kompozicije je poželjno iz reda od 1 do 40% po masi. Od aditiva za farmaceutsku kompoziciju, razmera šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C u predmetnom pronalasku je, sa stanovišta stabilnosti aktivnih sastojaka, poželjno od 50 do 100% po masi, poželjnije opsega od 70 do 100% po masi, i posebno poželjno od 70 do 98% po masi, u ukupnoj količini aditiva.

[0022] Alternativno, ekscipijensi osim šećera koji imaju kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C mogu biti dodati u oralno primenljivu farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska. Sa stanovišta stabilnosti aktivnih sastojaka, razmera šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je poželjno 50% po masi ili više, poželjnije 70% po masi ili više, poželjnije 90% po masi ili više, i posebno poželjno 100% po masi u ukupnom ekscipijensu.

[0023] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati može dalje da sadrži različite aditive uopšteno korišćene, do mere u kojoj se ne sprečavaju efekti predmetnog pronalaska. Primeri aditiva uključuju, ali nisu posebno ograničeni na, sve dok je aditiv onaj koji je generalno korišćen, ekscipijense osim prethodno pomenutog šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C, vezivna sredstva, lubrikante, agense za poboljšavanje ukusa, agense za bojenje, i agense za maskiranje ukusa.

[0024] Primeri vezivnog sredstva uključuju hidroksipropil celulozu, hipromelozu, i polivinil alkohol. Primeri lubrikanata uključuju hidrogenizovana ulja, saharozne estre masnih kiselina, i stearinsku kiselinu. Primeri agenasa za bojenje uključuju žutu boju za hranu br. 5, plavu boju za hranu br. 2, pigment za boju, feri oksid, žuti feri oksid, i titanijum oksid. Primeri agensa za poboljšavanje ukusa uključuju različite mirise narandže i limuna. Primeri agensa za maskiranje ukusa uključuju l-mentol, kamfor, i mentu. Ovi mogu da budu korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više.

[0025] Sadržaj vezivnog sredstva ovde je poželjno od 0.001 do 5% po masi i poželjnije od 0.01 do 3% po masi u ukupnoj kompoziciji. Sadržaj lubrikanta je poželjno od 0.001 do 3% po masi i poželjnije od 0.01 do 2% po masi u ukupnoj kompoziciji.

[0026] Primeri oblika farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati uključuju granule, kompresijom oblikovane proizvode (na primer, neobložene tablete), i smeše.

[0027] Takođe, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati, sa tačke gledišta obezbeđivanja stabilnosti pri čuvanju aktivnih sastojaka, je poželjno suštinski bez metalnih soli, kao što su soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala. "je suštinski bez" ovde se odnosi na od 0 do 0.1 delova po masi, poželjno od 0 do 0.05 delova po masi, poželjnije od 0 do 0.01 delova po masi, i još poželjnije 0 delova po masi, bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[0028] Iako se farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati može kao takva koristiti kao farmaceutska formulacija, formulacija može dalje da bude obložena na svojoj površini da bi bila farmaceutska formulacija koja se može oralno administrirati koja je stabilna i lako se uzima. Oblaganje ovde uključuje oblaganje filmom i oblaganje šećerom. Primeri baza za oblaganje uključuju hipromelozu, etil celulozu, hidroksipropil celulozu, polivinil alkohol, i saharozu. Treba napomenuti da, u slučaju oblaganja farmaceutske kompozicije koja se može oralno administrirati koja sadrži FTD i TPI, sloj za oblaganje može da sadrži gore pomenute aditive koji imaju kritičnu relativnu vlažnost manju od 85% ili nemaju kritičnu relativnu vlažnost do te mere do koje se suštinski ne utiče na stabilnost FTD-a i TPI-a. Takođe, u slučaju oblaganja farmaceutske kompozicije koja se može oralno administrirati koja sadrži FTD i TPI, sloj za oblaganje može da sadrži malu količinu plastifikatora, agenasa za bojenje, agenasa za poboljšavanje ukusa, agenasa za maskiranje ukusa, i lubrikanata do te mere da se ne utiče suštinski na stabilnost FTD i TPI. Primeri plastifikatora uključuju polietilen glikol. Primeri agensa za bojenje uključuju boje iz katrana za hranu, pigmente boja iz katrana za hranu, gvožđe oksid, žuti gvožđe oksid, i titanijum oksid. Primeri agensa za poboljšanje ukusa uključuju različite mirise od narandže i limuna. Primeri agensa za maskiranje ukusa uključuju l-mentol, kamfor, i menta, koji se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više. Ukupna količina sloja za oblaganje ovde je poželjno od 1 do 5% po masi i još poželjnije od 2 do 4% po masi u ukupnoj formulaciji.

[0029] Primeri farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska koja se može oralno administrirati uključuju tablete, granule, praškove, i fine granule. Primeri tableta uključuju tablete za žvakanje, lozenge, perlice, i kompozicije koje se brzo rastvaraju ili raspadaju u usnoj duplji i mogu da se uzimaju čak i bez vode, i takođe uključuju šumeće tablete koje se rastvaraju da bi se upotrebile u toku primene. Primeri granula, praškova, i finih granula uključuju suve sirupe koji se rastvaraju da bi se upotrebili u vreme primene, i takođe uključuju praškaste čestice koje se brzo rastvaraju u usnoj duplji i mogu da se uzimaju bez vode.

[0030] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati i farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska mogu da budu proizvedene u skladu sa poznatom metodom za proizvodnju formulacija koje se mogu oralno administrirati. Primeri metode granulacije uključuju metode granulacije sa fluidnim krevetom, metode granulacije mešanjem, metode granulacije prevrtanjem sa fluidnim krevetom, metode granulacije istiskivanjem, metode sprej granulacije, i metode granulacije drobljenjem, koje mogu biti korišćene da se proizvedu granule ili neobložene tablete. Takođe, sa stanovišta principa granulacije, metode granulacije su u velikoj meri podeljene u metodu suve granulacije i metodu vlažne granulacije. Sa stanovišta stabilnosti FTD i TPI, metoda suve granulacije je poželjna.

[0031] U skladu sa predmetnim pronalaskom, dodavanje šećera može da suzbije povećanja u formiranju povezanih supstanci FTD-a i TPI-a koje se potencijalno formiraju kada se oralno primenljive farmaceutske kompozicije i farmaceutske formulacije koje sadrže FTD i TPI kao aktivne sastojke proizvede. Odgovarajuće povezane supstance ovde označavaju komponente drugačije od FTD, TPI, i aditiva, i uglavnom se odnose na strukturno povezana jedinjenja odgovarajuća dva aktivna sastojka. Specifično, povezane supstance su suspstance osim FTD, TPI, i aditiva koje su detektovane kada su izmerene u skladu sa Tečnom hromatografijom opisanom u Japanskoj Farmakopeji, Opšti testovi, Fizički testovi (the Japanese Pharmacopoeia, General Tests, Physical tests) nakon čuvanja farmaceutske kompozicije koja se može oralno administrirati i farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska pod određenim konstantnim uslovima.

[0032] Zatim, aspekti i poželjna tehnička rešenja predmetnog pronalaska su prikazani ispod.

[1] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati koja sadrži α,α,αtrifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il) metil-2,4 (1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI) kao aktivne sastojke i šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C kao ekscipijens.

[2] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati prema [1], gde sadržaj šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je 3.6 delova po masi ili više, poželjno od 3.6 do 50 delova po masi, poželjnije od 3.7 do 25 delova po masi, i još poželjnije od 3.7 do 10 delova po masi, bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[3] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati prema [1] ili [2], gde šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je disaharid ili šećerni alkohol.

[4] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati prema bilo kom od [1] do [3], gde šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, manitola, i eritritola, i poželjno ili više odabranih od laktoze, saharoze, i manitola.

[5] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati prema bilo kom od [1] do [4], koja sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5.

[6] Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati prema bilo kom od [1] do [5], koja dalje sadrži, kao agens za raspadanje, jedan ili više odabranih od niskosupstituisane hidroksipropil celuloze, karmeloze, kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i krospovidona, poželjno jedan ili više odabranih od niskosupstituisane hidroksipropil celuloze, karmeloze, kukuruznog skroba, i delimično preželatiniziranog skroba, i poželjnije jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kukuruznog skroba, i delimično preželatiniziranog skroba.

[7] Oralna farmaceutska kompozicija prema [6], gde je sadržaj agensa za raspadanje poželjno od 2 do 16% po masi, poželjno od 3 do 13% po masi, poželjnije od 3 do 10% po masi, i naročito poželjno od 3 do 7% po masi, u ukupnoj količini farmaceutske kompozicije.

[8] Oralna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od [1] do [7], gde farmaceutska kompozicija je u formulacionom obliku granule, kompresijom oblikovanog proizvoda, ili smeše.

[9] Oralno primenljiva farmaceustka formulacija koja sadrži oralnu primenljivu kompoziciju prema bilo kom od [1] do [8], gde je kompozicija obložena.

[Primeri]

[0033] Iako je predmetni pronalazak opisan detaljnije u daljem tekstu pozivanjem na Primere, Komparativne Primere, Referentne Primere, i Test Primere, predmetni pronalazak ne bi trebalo da bude ograničen jedino pomoću ovih Primera.

Primer 1

[0034] U avanu, 40 g FTD i 18.84 g TPI je izmešano. U avanu, 1.6 g ove smeše i 8 g hidrata laktoze "Lactochem DOMO" (proizveden od strane DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co) su izmešani da se na taj način dobije smeša (videti Tabelu 1). Treba napomenuti da je razmera odgovarajućih šećera u aditivima 100% u ovoj kompoziciji.

Primer 2

[0035] Smeša je dobijena u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je saharoza "Granulisani šećer EA“ („Granulated sugar EA") (proizvedena od strane ENSUIKO Sugar Refining Co., Ltd.) korišćena umesto hidrata laktoze.

Primer 3

[0036] U plastičnoj kesi, 105 g FTD i 49.5 g TPI je izmešano. U drobilici za tablete (proizvedena od strane Konishi-Seisakusho Co., Ltd.), 6.0 g ove smeše i 24 g hidrata laktoze "Lactochem DOMO" (proizveden od strane DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co) je pomešano. Prečišćena voda je dalje dodata u ovu smešu, koja je granulisana, i zatim osušena u peći Mini Jet Oven (proizvedenoj od strane TOYAMA SANGYO CO., LTD.) na 70°C tokom dva sata da se na taj način dobiju granule (videti Tabelu 2). Treba napomenuti da je razmera odgovarajućih šećera u aditivima 100% u ovoj kompoziciji.

Primer 4

[0037] Granula je dobijena u skladu sa istom metodom kao u Primeru 3, osim što je D-manitol (proizveden od strane KYOWA HAKKO BIO CO., LTD.) korišćen umesto hidrata laktoze (videti Tabelu 2).

Komparativni primer 1

[0038] Smeša je dobijena u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je kristalna celuloza "Ceolus" (proizvedena od strane Asahi Kasei Corporation) korišćena umesto hidrata laktoze (videti Tabelu 1).

Komparativni primer 2

[0039] Granula je dobijena u skladu sa istom metodom kao u Primeru 3, osim što je D-sorbitol (proizveden od strane Towa Chemical Industry Co., Ltd.) korišćen umesto hidrata laktoze (videti Tabelu 2).

Komparativni primer 3

[0040] Granula je dobijena u skladu sa istom metodom kao u Primeru 3, osim što je ksilitol (proizveden od strane Towa Chemical Industry Co., Ltd.) korišćen umesto hidrata laktoze (videti Tabelu 2).

Referentni Primer 1

[0041] U avanu, 40 g FTD i 18.84 g TPI je izmešano da se na taj način dobije smeša (videti Tabelu 1).

Test Primer 1

[0042] Kritična relativna vlažnost aditiva na 25°C prikazana u Tabelama 1 i 2 je izmerena korišćenjem analizatora sorpcije vlage (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2.

Test Primer 2

[0043] Smeše dobijene u Primerima 1 i 2, Komparativnom Primeru 1, i Referentnom Primeru 1 su čuvane na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom jednog meseca, i zatim, masa povezanih supstanci koje su formirane je izmerena u skladu sa Tečnom hromatografijom opisanom u Japanskoj Farmakopeji, Opšti testovi, Fizički testovi. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Trebalo bi napomenuti da pikovi koji nisu oni od FTD, TPI, i aditiva su nazvani pikovi povezanih supstanci i da se ukupna masa povezanih supstanci odnosi na sumu mase povezanih supstanci izračunatu na osnovu površine ispod pika aktivnih sastojaka od površine pikova povezanih supstanci.

Test Primer 3

[0044] U skladu sa metodom opisanom u Test Primeru 2, granule dobijene u Primerima 3 i 4, i Komparativnim Primerima 2 i 3 su čuvane na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom jedne nedelje, i zatim, masa povezanih supstanci koje su formirane je izmerena u skladu sa Tečnom hromatografijom opisanom u Japanskoj Farmakopeji, Opšti testovi, Fizički testovi. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[Tabela 1]

[0045] Kao što se jasno vidi iz Tabele 1, ukupna masa povezanih supstanci iz Primera 1 i 2, u kojima je šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C primenjen kao ekscipijens, praktično nije pokazala razliku u poređenju sa Referentnim Primerom 1, i bila je veoma stabilna u poređenju sa Komparativnim Primerom 1. Takođe, iz Tabele 2, ukupna masa povezanih supstanci iz Primera 3 i 4 u kojima šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je korišćen kao ekscipijens je bila očigledno manja od one u Komparativnim primerima 2 i 3 u kojima šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost manju od 85% na 25°C je korišćen kao ekscipijens, i bila je veoma stabilna.

[0046] Iz gore opisanih rezultata, nađeno je da formulacije koje sadrže FTD i TPI koje imaju visoku stabilnost čak i u strogim uslovima kao što su 40°C/75% relativne vlažnosti mogu biti dobijene korišćenjem šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C kao ekscipijens. Pošto je formiranje povezanih supstanci suprimirano, moguće je pacijentima i medicinskom osoblju obezbediti formulacije višeg kvaliteta.

Primer 5

[0047] U plastičnoj kesi, 400 g FTD, 188.4 g TPI, 1511.6 g hidrata laktoze, 300 g karmeloze "NS-300" (proizvedene od strane GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD), i 40 g stearinske kiseline su izmešani. Ova smeša je tabletirana sa rotirajućom mašinom za tabletiranje u tablete koje imaju prečnik od 15 mm i masu od 800 mg. Zatim, tablete su izdrobljene sa drobilicom da bi se na taj način dobila granula. Na 122 dela ove granule, 1 deo stearinske kiseline je dalje dodat i izmešani su u plastičnoj kesi. Neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 123 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 3).

Primer 6

[0048] U avanu, 1 g smeše od 1-og dela FTD i 0.471 delova TPI, 6 g hidrata laktoze, i 1 g karmeloze su izmešani. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 235.36 mg su dobijene upotrebom hidraulične prese (videti Tabelu 3).

Primer 7

[0049] U plastičnoj kesi, 1200 g FTD, 565.2 g TPI, 7258.8 g hidrata laktoze, 480 g delimično preželatiniziranog skroba "PCS(PC-10)" (proizveden od strane Asahi Kasei Chemicals Corporation), i 96 g stearinske kiseline su izmešani. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 120 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 3).

Primer 8

[0050] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 100 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 125 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 9

[0051] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 25 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 110 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 10

[0052] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 50 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 115 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 11

[0053] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 521.9 g hidrata laktoze, 75 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 150 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 12

[0054] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 671.9 g hidrata laktoze, 75 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik od 7 mm i masu od 150 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 4).

[Tabela 3]

Primer 13

[0055] U avanu, 1 g FTD, 0.471 g TPI, 3.779 g hidrata laktoze, i 0.15 g stearinske kiseline su izmešani. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 108 mg su dobijene upotrebom hidraulične prese (videti Tabelu 5) .

Primer 14

[0056] U plastičnoj kesi, 1 g FTD, 0.471 g TPI, 3.779 g hidrata laktoze, 0.75 g karmeloze kao agensa za raspadanje, i 0.15 g stearinske kiseline su izmešani. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 123 mg su dobijene upotrebom hidraulične prese (videti

[0057] Tabelu 5).

Komparativni primer 4

[0058] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 14, 0.75 g karmeloze kalcijum "E.C.G-505" (proizvedena od strane GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) je korišćeno kao agens za raspadanje umesto karmeloze da se na taj način dobiju neobložene tablete koje imaju masu od 123 mg (videti Tabelu 5).

Komparativni primer 5

[0059] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 14, 0.75 g kroskarmeloze natrijum "Ac-Di-Sol" (proizvedena od strane Asahi Kasei Corporation) je korišćeno kao agens za raspadanje umesto karmeloze da se na taj način dobiju neobložene tablete koje imaju masu od 123 mg (videti Tabelu 5).

Test Primer 4

[0060] U skladu sa metodom opisanom u Test Primeru 2, tablete dobijene u Primerima 13 i 14 i Komparativnim Primerima 4 i 5 su čuvane na 40°C/75% relativne vlažnosti u uslovima sredine tokom jednog meseca, i zatim je izmerena ukupna masa povezanih supstanci (videti Tabelu 5).

[0061] Kao rezultat, čak i ako je karmeloza, koja je agens za raspadanje koji nema kritičnu relativnu vlažnost, bila prisutna, pronađeno je da je raspadljivost kao oralno primenljivih tableta bila dovoljno obezbeđena, značajna povećanja kod povezanih supstanci nisu opažena, i stabilnost pri čuvanju je bila obezbeđena. Za razliku od toga, ako su karmeloza kalcijum ili kroskarmeloza natrijum bili prisutni kao agensi za raspadanje, masa povezanih supstanci se značajno povećala, i stabilnost pri čuvanju nije bila obezbeđena.

[Tabela 5]

Primer 15

[0062] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 226.45 g hidrata laktoze, i 3 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 121.2 mg su dobijene upotrebom rotirajuće mašine za tabletiranje (videti Tabelu 6).

Primer 16

[0063] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 7, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 211.45 g hidrata laktoze, 15 g agensa za raspadanje (bilo koji od kukuruznog skroba "kukuruzni skrob W" (proizveden od strane NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.), delimično preželatiniziranog skroba, ili nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze), i 3 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 121.2 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 6).

Primer 17

[0064] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 16, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 196.45 g hidrata laktoze, 30 g agensa za raspadanje (bilo koji od kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba ili nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze), i 3 g stearinske kiseline su izmešani u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu od 121.2 mg su dobijene upotrebom rotacione mašine za tabletiranje (videti Tabelu 6).

Test Primer 5

[0065] U skladu sa metodom opisanom u Test Primeru 2, tablete dobijene u Primerima 15, 16, i 17 su čuvane na 40°C/75% relativne vlažnosti u uslovima sredine tokom dve nedelje, i zatim, ukupna masa povezanih supstanci je izmerena (videti Tabelu 6).

[0066] Kao rezultat, primetna povećanja u povezanim supstancama nisu opažena ni u jednom od agenasa za raspadanje ni njihovim količinama.

[Tabela 6]

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati koja sadrži α,α,αtrifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il) metil-2,4 (1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid kao aktivne sastojke i šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C kao ekscipijens, i koja sadrži delimično preželatinizirani skrob kao agens za raspadanje, gde je sadržina agensa za raspadanje od 2 do 16% mase u ukupnoj količini farmaceutske kompozicije.

2. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde sadržina šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je 3.6 delova po masi ili više na osnovu 1 dela po masi α,α,α-trifluorotimidina.

3. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 2, gde šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je disaharid ili šećerni alkohol.

4. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, gde šećer koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više pri 25°C je jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, manitola, i eritritola.

5. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, koja sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid pri molarnom odnosu 1:0.5.

6. Farmaceutska kompozicija koja se može oralno administrirati u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, gde proporcija šećera koji ima kritičnu relativnu vlažnost od 85% ili više na 25°C je 100% mase u ukupnoj količini ekscipijenasa.

7. Oralna farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, gde je farmaceutska kompozicija formulisana kao granula, kompresijom oblikovan proizvod, ili smeša.

8. Farmaceutska formulacija koja se može oralno administrirati koja sadrži kompoziciju koja se može oralno administrirati u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, gde je kompozicija obložena.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5