[go: up one dir, main page]

RS57462B1 - Inhibitori indolamin 2,3-dioksigenaze (ido) - Google Patents

Inhibitori indolamin 2,3-dioksigenaze (ido)

Info

Publication number
RS57462B1
RS57462B1 RS20180838A RSP20180838A RS57462B1 RS 57462 B1 RS57462 B1 RS 57462B1 RS 20180838 A RS20180838 A RS 20180838A RS P20180838 A RSP20180838 A RS P20180838A RS 57462 B1 RS57462 B1 RS 57462B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
ureido
cyclopropanecarboxylic acid
diisobutylamino
amino
Prior art date
Application number
RS20180838A
Other languages
English (en)
Inventor
James Aaron Balog
Audris Huang
Bin Chen
Libing Chen
Steven P Seitz
Amy C Hart
Jay A Markwalder
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS57462B1 publication Critical patent/RS57462B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/743—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a three-membered ring and with unsaturation outside the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
REFERENCA KOJA UPUĆUJE NA POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava se poziva na Američku privremenu prijavu br. 61/791,224, koja je podneta 15. marta 2013.
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PREDMETNI PRONALAZAK ODNOSI
[0002] Pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja koja modulišu ili inhibiraju enzimsku aktivnost indolamin 2,3-dioksigenaze (IDO), farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja i primenu pomenutih jedinjenja u metodama lečenja proliferativnih poremećaja, kao što su kancer, virusne infekcije i/ili autoimune bolesti.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0003] Triptofan je aminokiselina koja je esencijalna za ćelijsku proliferaciju i preživljavanje. Indolamin-2,3-dioksigenaza je unutarćelijski enzim, koji sadrži hem, koji katalizuje prvi i korak određivanja brzine u degradaciji esencijalne aminokiseline L-triptofana do N-formilkinurenina. N-formil-kinurenin je zatim metabolisan pomoću višestrukih koraka da se najzad proizvede nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+). Poznato je da su kataboliti triptofana proizvedeni od N-formil-kinurenina, kao što je kinurenin, preferencijalno citotoksični za T-ćelije. Prema tome prekomerna IDO ekspresija može dovesti do povećane tolerancije u mikrosredini tumora. Pokazano je da je prekomerna IDO ekspresija nezavisni prognostički faktor za smanjeno preživljavanje kod pacijenata sa melanomom, pankreasnim, kolorektalnim i endometrijalnim kancerima između ostalih. Štaviše, otkriveno je da je IDO uključena u neurološke i psihijatrijske poremećaje uključujući i poremećaje raspoloženja, kao i druge hronične bolesti okarakterisane IDO aktivacijom i deplecijom triptofana, kao što su virusne infekcije, na primer AIDS, Alchajmerova bolest, kanceri uključujući T-ćelijsku leukemiju i kancer debelog creva, autoimune bolesti, bolesti oka kao što su katarakte, bakterijske infekcije kao što je Lajmska bolest, i streptokokne infekcije.
[0004] Shodno tome, agens koji je bezbedan i efikasan u inhibiciji proizvodnje IDO bi bio dodatak koji je najviše dobrodošao lekarskom armamentarijumu.
[0005] IDO modulatori namenjeni za upotrebu u lečenju kancera i drugih bolesti opisani su u WO 2008/058178 A1 i WO 2007/075598 A2. Razmatranja u vezi sa dizajnom IDO inhibitora su nađena u Lancellotti et al. (Curr Med Chem 2011, 18(15):2205-14).
REZIME PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove stereoizomere ili njihove tautomere kao što je definisano u patentnim zahtevima. Pored toga, metode modulisanja ili inhibiranja IDO enzimske aktivnosti, i metode za lečenje raznih medicinskih stanja korišćenjem pomenutih jedinjenja su opisane ovde.
[0007] Takođe postupci i intermedijeri za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih stereoizomera ili njihovih tautomera su opisani ovde.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove stereoizomere ili njihove tautomere.
[0009] Jedinjenja pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri ili njihovi tautomeri mogu biti korišćeni u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa enzimskom aktivnošću IDO inhibicije, kao što su kancer, virusne infekcije, autoimune bolesti i druge bolesti.
[0010] Jedinjenja pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri ili njihovi tautomeri mogu biti korišćeni u terapiji.
[0011] Jedinjenja pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri ili njihovi tautomeri mogu biti korišćeni u proizvodnji leka za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa enzimskom aktivnošću IDO.
[0012] Jedinjenja pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri ili njihovi tautomeri mogu biti korišćeni sami, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska i/ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima ili njihovim stereoizomerima ili njihovim tautomerima, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.
[0013] Druga svojstva i prednosti pronalaska će biti očigledni iz detaljnog opisa i patentnih zahteva koji slede.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. JEDINJENJA PRONALASKA
[0014] U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I)
gde
X je
E je NH ili CH2;
W je Nili CR<10>;
Y je N ili CR<11>;
V je N ili CR<12>;
je C3-C8cikloalkil;
R<1>je aril, aril-C1-C10-alkil, ili C1-C10alkil;
R<2>je COOH, heteroaril ili -CONHSO2R<14>;
R<3>je H, C1-C10alkil ili halo;
R<4>je H, C1-C10alkil, ili halo;
R<6>je H;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od
CH3,
CF3(CH2)2-,
ili
R<9>je
ili
R<10>je H ili halo;
R<11>je H ili halo; i
R<12>je H, C1-C10alkil, ili C2-C10alkenil;
R<14>je CF3, C3-C8cikloalkil ili C1-C10alkil;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tih jedinjenja.
[0015] U drugom spektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (II) obuhvaćeno prvim aspektom strukture
gde
X je
E je NH ili CH2;
je C3-C8cikloalkil;
R<1>je aril, aril-C1-C10-alkil, ili C1-C10alkil;
R<2>je COOH, heteroaril ili -CONHSO2R<14>;
R<3>je H, C1-C10alkil ili halo;
R<4>je H, C1-C10alkil, ili halo;
R<7>, R<8>i R<9>su kao što je definisano u prvom aspektu,
R<10>je H ili halo;
R<11>je H ili halo; i
R<12>je H, C1-C10alkil, ili C2-C10alkenil;
R<14>je CF3, C3-C8cikloalkil ili C1-C10alkil;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0016] U trećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru prvog ili drugog aspekta gde E je NH.
[0017] U četvrtom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde E je CH2.
[0018] U petom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
X je NR<7>R<8>;
E je NH;
R<2>je COOH,
ili -CONHSO2R<14>;
R<3>je H ili C1-C6alkil;
R<4>je H, C1-C6alkil, ili halo;
R<6>je H;
R<7>i R<8>su kao što je definisano u prvom aspektu;
R<10>je H;
R<11>je halo ili H; i
R<12>je H;
R<14>je CF3, C3-C6cikloalkil ili C1-C6alkil;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
1
[0019] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
E je NH;
X je
R<2>je COOH;
R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od C1-C10alkil;
R<9>je C1-C10alkilaril;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0020] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
R<7>i R<8>su svaki
i
R<9>je
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0021] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
X je OR<1>;
E je NH;
R<2>je COOH,
ili -CONHSO2R<14>;
R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H;
R<1>je aril, aril-C1-C6-alkil, ili C1-C6alkil;
R<9>je aril ili C1-C6alkilaril kao što je definisano u prvom aspektu;
R<12>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, ili halo;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0022] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
E je CH2;
X je -NR<7>R<8>;
R<2>je COOH;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od C1-C6alkil kao što je definisano u prvom aspektu; R<9>je C1-C6alkil 5- do 7-očlani monociklični heteroaril ili C1-C6alkilaril kao što je definisano u prvom aspektu;
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0023] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) u okviru jednog ili više prethodnih aspekata gde
R<2>je COOH;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od
R<9>je
i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0024] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od tipičnih primera u okviru prvog aspekta, ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer ili stereoizomer tog jedinjenja.
[0025] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz bilo kog spiska podgrupa jedinjenja koja su obuhvaćena bilo kojim od gornjih aspekata.
[0026] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja pronalaska imaju IC50vrednosti za humanu IDO ≤ 250 nM.
[0027] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja pronalaska imaju IC50vrednosti za humanu IDO ≤ 50 nM.
[0028] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja pronalaska imaju IC50vrednosti za humanu IDO ≤ 20 nM.
[0029] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja pronalaska imaju IC50vrednosti za humanu IDO ≤ 10 nM.
II. DRUGA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA
[0030] Pored toga, kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, stereoizomer tog jedinjenja, tautomer tog jedinjenja, ili solvat tog jedinjenja je opisana ovde.
[0031] U jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prohvatljivu so tog jedinjenja, stereoizomer tog jedinjenja, tautomer tog jedinjenja, ili solvat tog jedinjenja.
[0032] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, stereoizomer tog jedinjenja, tautomer tog jedinjenja, ili solvat tog jedinjenja.
[0033] Pored toga, postupak za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, stereoizomera tog jedinjenja, tautomera tog jedinjenja, ili
1
solvata tog jedinjenja; i intermedijer za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, stereoizomera tog jedinjenja, tautomera tog jedinjenja, ili solvata tog jedinjenja su opisani ovde.
[0034] Jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi stereoizomeri ili njihovi tautomeri, mogu biti korišćeni u metodi za lečenje i/ili profilaksu raznih tipova kancera, virusnih infekcija i/ili autoimunih bolesti, metodi koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem i/ili profilaksom terapijski efikasne količine jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, stereoizomera tog jedinjenja ili tautomera tog jedinjenja, samog, ili, opciono, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa, kao što je hemoterapijski agens ili inhibitor signalne transdukcije.
[0035] U jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, i/ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, stereoizomer tog jedinjenja ili tautomer tog jedinjenja, za primenu u terapiji.
[0036] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska, i/ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, stereoizomera tog jedinjenja ili tautomera tog jedinjenja, i dodatni terapijski agens(e) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u terapiji.
[0037] Kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska, i/ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, stereoizomera tog jedinjenja ili tautomera tog jedinjenja, i dodatni terapijski agens(i) se mogu koristiti istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno u lečenju i/ili profilaksi brojnih bolesti ili poremećaja povezanih sa enzimskom aktivnošću IDO.
[0038] Pored toga, metoda za lečenje pacijenta koji pati ili je podložan medicinskom stanju koje je osetljivo na enzimsku aktivnost IDO je opisana ovde. Niz medicinskih stanja može da se leči. Metoda obuhvata administraciju pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje opisano ovde i/ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, stereoizomer tog jedinjenja ili tautomer tog jedinjenja. Na primer, jedinjenja opisana ovde mogu takođe biti korišćena da se leče ili spreče virusne infekcije, proliferativne bolesti (npr., kancer), i autoimune bolesti.
III. TERAPEUTSKE PRIMENE
[0039] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su korisne u lečenju ili prevenciji bilo koje bolesti ili stanja koja su osetljiva na enzimsku aktivnost IDO. Ove uključuju virusne i druge infekcije (npr., infekcije kože, GI infekciju, infekcije urinarnog trakta, genito-urinarne infekcije, sistemske infekcije), proliferativne bolesti (npr., kancer), i autoimune bolesti (npr., reumatoidni artritis, lupus). Jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti administrirane životinjama, poželjno sisarima (npr., domaćim životinjama, mačkama, psima, miševima, pacovima), i poželjnije ljudima. Bilo koja metoda administracije može se koristiti za isporučivanje jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pacijentu. U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija su administrirani oralno. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija su administrirani parenteralno.
[0040] Jedinjenja pronalaska mogu da modulišu aktivnost enzima indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO). Termin "modulišu" treba da se odnosi na sposobnost da se poveća ili smanji aktivnost enzima ili receptora. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u metodama modulisanja IDO kontaktiranjem enzima sa bilo kojim jednim ili više jedinjenja ili kompozicija opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori IDO. U dodatnim tehničkim rešenjima, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena da modulišu aktivnost IDO u ćeliji ili kod pojedinca kod koga postoji potreba za modulacijom enzima administriranjem modulirajuće (npr., inhibirajuće) količine jedinjenja pronalaska.
[0041] Jedinjenja pronalaska mogu da inhibiraju aktivnost enzima indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO). Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena da inhibiraju aktivnost IDO u ćeliji ili kod pojedinca kod koga postoji potreba za modulacijom enzima administriranjem inhibirajuće količine jedinjenje pronalaska.
[0042] Dalje opisane ovde su metode inhibiranja degradacije triptofana u sistemu koji sadrži ćelije koje eksprimiraju IDO kao što je tkivo, živi organizam, ili ćelijska kultura; i metode menjanja (npr., povećavanja) vanćelijskih nivoa triptofana kod sisara administriranjem efikasne količine jedinjenja kompozicije koja je ovde obezbeđena. Metode merenja nivoa triptofana i degradacije triptofana su rutinske u oblasti.
[0043] Dalje opisane ovde su metode inhibiranja imunosupresije kao što su IDO-posredovana imunosupresija kod pacijenta administriranjem pacijentu efikasne količine jedinjenja ili
1
kompozicije naveden ovde. IDO-posredovana imunosupresija je povezana sa, na primer, kancerima, rastom tumora, metastazom, virusnom infekcijom, i replikacijom virusa.
[0044] Dalje opisane ovde su metode lečenja bolesti povezanih sa aktivnošću ili ekspresijom, uključujući abnormalnu aktivnost i/ili prekomernu ekspresiju, od IDO kod pojedinca (npr., pacijenta) administriranjem pojedincu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine ili doze jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutske kompozicije tog jedinjenja. Bolesti uzete kao primer mogu da uključe bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću IDO enzima, kao što je prekomerna ekspresija ili abnormalna aktivnost. Bolest povezana sa IDO može takođe da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može biti sprečeno, poboljšano ili izlečeno modulisanjem enzimske aktivnosti. Primeri bolesti povezanih sa IDO uključuju kancer, virusnu infekciju kao što je HIV infekcija, HCV infekcija, depresiju, neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest i Hantingtonova bolest, traumu, katarakte povezane sa starošću, transplantaciju organa (npr., odbacivanje transplanta organa), i autoimune bolesti uključujući astmu, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, alergijsku inflamaciju, inflamatornu bolest creva, psorijazu i sistemski eritemski lupus.
[0045] Kao što je ovde korišćeno, termin "ćelija" treba da se odnosi na ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. Ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva koje je isečeno iz organizma kao što je sisar. In vitro ćelija može biti ćelija u ćelijskoj kulturi. In vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0046] Kao što je ovde korišćeno, termin "kontaktiranje" odnosi se na povezivanje naznačenih delova u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktiranje" IDO enzima sa jedinjenjem pronalaska uključuje administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima IDO, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži IDO enzim.
[0047] Termin "IDO inhibitor" odnosi se na agens koji je sposoban za inhibiranje aktivnosti indolamin 2,3-dioksigenaze (IDO) i time preokretanje IDO-posredovane imunosupresije. IDO inhibitor može da inhibira IDOl i/ili IDO2 (INDOL1). IDO inhibitor može biti reverzibilni ili ireverzibilni IDO inhibitor. "Reverzibilni IDO inhibitor" je jedinjenje koje reverzibilno inhibira IDO enzimsku aktivnost bilo na katalitičkom mestu ili na nekatalitičkom mestu i "ireverzibilni IDO inhibitor" je jedinjenje koje ireverzibilno uništava IDO enzimsku aktivnost formiranjem kovalentne veze sa enzimom.
1
[0048] Tipovi kancera koji mogu biti tretirani sa jedinjenjima pronalaska, uključuju, ali nisu ograničeni na, kancere mozga, kancere kože, kancere bešike, kancere jajnika, kancere dojke, kancere želuca, kancere pankreasa, kancere prostate, kancere debelog creva, kancere krvi, kancere pluća i kancere kostiju. Primeri takvih tipova kancera uključuju neuroblastom, karcinom creva kao što je karcinom rektuma, karcinoma debelog creva, familijarni adenomatozni polipozni karcinom i nasledni nepolipozni kolorektalni kancer, karcinom jednjaka, labijalni karcinom, karcinom grkljana, karcinom hipofarinksa, karcinom jezika, karcinom pljuvačne žlezde, karcinom želuca, adenokarcinom, medularni tiroidni karcinom, papilarni tiroidni karcinom, bubrežni karcinom, karcinom bubrežnog parenhima, karcinom ovarijuma, karcinom grlića materice, karcinom korpusa materice, karcinom endometrijuma, karcinom horiona, karcinom pankreasa, karcinom prostate, karcinom testisa, karcinom dojke, urinarni karcinom, melanom, tumore mozga kao što su glioblastom, astrocitom, meningiom, meduloblastom i periferne neuroektodermalne tumore, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, Burkitov limfom, akutnu limfatičnu leukemiju (ALL), hroničnu limfatičnu leukemiju (CLL), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), adultnu T-ćelijsku leukemiju limfom, difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), hepatocelularni karcinom, karcinom žučne kese, bronhijalni karcinom, sitnoćelijski karcinom pluća, nesitnoćelijski karcinom pluća, multipli mijelom, bazaliom, teratom, retinoblastom, horoidni melanom, seminom, rabdomiosarkom, kraniofaringiom, osteosarkom, hondrosarkom, miosarkom, liposarkom, fibrosarkom, Ewing-ov sarkom i plazmocitom.
[0049] Prema tome, ovde je opisana metoda lečenja autoimune bolesti obezbeđivanjem jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska pacijentu kod koga postoji potreba za njima. Primeri takvih autoimunih bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, bolesti kolagena kao što je reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus. Šarpov sindrom, CREST sindrom (kalcinoza, Rejnoov sindrom, nepokretljivost jednjaka, telangiektazija), dermatomiozitis, vaskulitis (Vegenerova bolest) i Sjogrenov sindrom, bubrežne bolesti kao što je Gudpasterov sindrom, brzo napredujući glomerulonefritis i membransko-proliferativni glomerulonefritis tipa II, endokrine bolesti kao dijabetes tipa I, autoimunska poliendokrinopatija-kandidijazaektodermalna distrofija (APECED), autoimunski paratiroidizam, perniciozna anemija, gonadna insuficijencija, idiopatska Adisonova bolest, hipertireoza, Hašimotov tiroiditis i primarni miksedem, kožne bolesti kao što su pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid, gestacioni herpes, bulozna epidermoliza i teži oblik multiformnog eritema (erythema
1
multiforme major), bolesti jetre kao što su primarna bilijarna ciroza, autoimunski holangitis, autoimunski hepatitis tip-1, autoimunski hepatitis tip-2, primarni sklerozni holangitis, neuronske bolesti kao što su multipla skleroza, mijastenija gravis, mijastenični Lambert-Iton sindrom, stečena neuromiotomija, Guillain-Barre-ov sindrom (Miler-Fišerov sindrom), sindrom ukočene osobe, cerebelarna degeneracija, ataksija, opsoklonus, senzorna neuropatija i ahalazija, bolesti krvi kao što su autoimuna hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenijska purpura (Morbus Werlhof), infektivne bolesti sa povezanim autoimunim reakcijama kao što su AIDS, malarija i Šagasova bolest.
[0050] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metode lečenja kao što su, na primer, antivirusni agensi, hemoterapeutici ili drugi anti-kancerski agensi, agensi za jačanje imunskog sistema, imunosupresivi, zračenje, anti-tumorske i anti-virusne vakcine, citokinska terapija (npr., IL2 i GM-CSF), i/ili inhibitori tirozin kinaze mogu biti opciono korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za lečenje bolesti povezanih sa IDO, poremećaja ili stanja. Agensi se mogu kombinovati sa predmetnim jedinjenjima u jediničnom doznom obliku, ili se agensi mogu administrirati istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.
[0051] Pogodni hemoterapeutski ili drugi anti-kancerski agensi uključuju, na primer, alkilujuće agense (uključujući, bez ograničenja, azotne iperite, etileniminske derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene) kao što su uracil iperiti, hlormetin, ciklofosfamid (CYTOXAN®), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, i temozolomid.
[0052] U lečenju melanoma, pogodni agensi za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju: dakarbazin (DTIC), opciono, zajedno sa drugim hemoterapijskim lekovima kao što su karmustin (BCNU) i cisplatin; "Dartmouth režim", koji se sastoji od DTIC, BCNU, cisplatina i tamoksifena; kombinacija cisplatina, vinblastina, i DTIC, temozolomida ili YERVOY™. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti kombinovana sa lekovima za imunoterapiju, uključujući citokine kao što je interferon alfa, interleukin 2, i faktor nekroze tumora (TNF) u lečenju melanoma.
[0053] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa terapijom vakcinom u lečenju melanoma. Antimelanomske vakcine su, na neki način, slične antivirusnim vakcinama koje su korišćene za sprečavanje bolesti uzrokovanih virusima kao što su polio,
1
male boginje, i zauške. Oslabljene ćelije melanoma ili delovi ćelija melanoma nazvani antigeni mogu se ubrizgati u pacijenta kako bi stimulisali imuni sistem tela da uništi ćelije melanoma.
[0054] Melanomi koji su ograničeni na ruke ili noge mogu se takođe tretirati sa kombinacijom agenasa koja uključuje jedno ili više jedinjenja pronalaska, koristeći tehniku hipertermijske perfuzije izolovanog ekstremiteta. Ovaj protokol lečenja privremeno odvaja cirkulaciju obuhvaćenog ekstremiteta od ostatka tela i ubrizgava visoke doze hemoterapije u arteriju koja snabdeva ekstremitet, tako obezbeđujući visoke doze u području tumora bez izlaganja unutrašnjih organa ovim dozama koje bi mogle inače uzrokovati teške propratne efekte. Obično je tečnost zagrejana na 102° do 104 °F. Melfalan je lek koji se najčešće koristi u ovoj proceduri hemoterapije. Ovo se može dati sa drugim agensom koji se naziva faktor nekroze tumora (TNF).
[0055] Pogodni hemoterapeutski ili drugi anti-kancerski agensi uključuju, na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, pirimidinske analoge, purinske analoge i inhibitore adenozin deaminaze) kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin, i gemcitabin.
[0056] Pogodni hemoterapeutski ili drugi anti-kancerski agensi dalje uključuju, na primer, odredene prirodne proizvode i njihove derivate (na primer vinka alkaloide, antitumorske antibiotike, enzime, limfokine i epipodofilotoksine) kao što su vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paklitakel (Taksol), mitramicin, deoksiko-formicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferone (posebno IFN-a), etopozid, i tenipozid.
[0057] Drugi citotoksični agensi uključuju navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol kapecitabin, reloksafin, i droloksafin.
[0058] Takođe su pogodni citotoksični agensi kao što je epidofilotoksin; antineoplastični enzim; inhibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; platinski koordinacioni kompleksi kao što su cisplatin i karboplatin; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonski terapijski agensi; leukovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.
[0059] Drugi anti-kancerski agens(i) uključuje terapeutike na bazi antitela kao što je trastuzumab (HERCEPTIN®), antitela za kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, 4-1BB i PD-1, ili antitela za citokine (IL-1O ili TGF-β).
1
[0060] Drugi anti-kancerski agensi takođe uključuju one koji blokiraju migraciju imunskih ćelija kao što su antagonisti za hemokinske receptore, uključujući CCR2 i CCR4.
[0061] Drugi anti-kancerski agensi takođe uključuju one koje poboljšavaju imunski sistem kao što su adjuvansi ili adoptivni T ćelijski transfer.
[0062] Anti-kancerske vakcine uključuju dendritske ćelije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse.
[0063] Farmaceutska kompozicija pronalaska može opciono da uključi najmanje jedan inhibitor signalne transdukcije (STI). "Inhibitor signalne transdukcije" je agens koji selektivno inhibira jedan ili više bitnih koraka u signalnim putevima, u normalnoj funkciji kancerskih ćelija, time vodeći ka apoptozi. Pogodni STI uključuju, ali nisu ograničeni na: (i) inhibitore bcr/abl kinaze kao što su, na primer, STI 571 (GLEEVEC®); (ii) inhibitore receptora za epidermalni faktor rasta (EGF) kao što su, na primer, inhibitori kinaze (IRESSA®, SSI-774) i antitela (Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], i Abgenix: ABX-EGF); (iii) inhibitore her-2/neu receptora kao što su inhibitori farnezil transferaze (FTI) kao što je, na primer, L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) inhibitore kinaza Akt familije ili Akt puta, kao što je, na primer, rapamicin (videti, na primer, Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) inhibitore kinaze ćelijskog ciklusa kao što je, na primer, flavopiridol i UCN-O1 (videti, na primer, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)); i (vi) inhibitore fosfatidil inozitol kinaze kao što je, na primer, LY294002 (videti, na primer, Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Alternativno, najmanje jedan STI i najmanje jedan IDO inhibitor mogu biti u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. U specifičnom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, najmanje jedan IDO inhibitor i najmanje jedan STI mogu biti administrirani pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. Drugim rečima, najmanje jedan IDO inhibitor može biti administriran prvi, najmanje jedan STI može biti administriran prvi, ili najmanje jedan IDO inhibitor i najmanje jedan STI mogu se istovremeno administrirati. Pored toga, kada se koristi više od jednog IDO inhibitora i/ili STI, jedinjenja se mogu administrirati bilo kojim redosledom.
[0064] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje hronične virusne infekcije kod pacijenta koja sadrži najmanje jedan IDO inhibitor, opciono, najmanje jedan hemoterapijski lek, i opciono, najmanje jedan antivirusni agens, u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Farmaceutske kompozicije mogu uključivati najmanje jedan IDO
2
inhibitor iz ovog pronalaska pored najmanje jednog utvrđenog (poznatog) IDO inhibitora. U specifičnom tehničkom rešenju, najmanje jedan od inhibitora IDO farmaceutske kompozicije je izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja sa formulama (I) i (II).
[0065] Takođe je obezbeđena je metoda za lečenje hronične virusne infekcije kod pacijenta administriranjem efikasne količine gornje farmaceutske kompozicije.
[0066] U specifičnom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, najmanje jedan IDO inhibitor i najmanje jedan hemoterapijski agens mogu biti administrirani pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. Drugim rečima, najmanje jedan IDO inhibitor može biti administriran prvi, najmanje jedan hemoterapijski agens može biti administriran prvi, ili najmanje jedan IDO inhibitor i najmanje jedan STI mogu biti administrirani u isto vreme. Dodatno, kada je korišćen više od jednog IDO inhibitora i/ili hemoterapijskog agensa, jedinjenja mogu biti administrirana po bilo kom redosledu. Slično, bilo koji antivirusni agens ili STI mogu takođe biti administrirani u bilo kojoj tački u poređenju sa administracijom IDO inhibitora.
[0067] Hronične virusne infekcije koje se mogu lečiti koristeći predmetni kombinatorni tretman uključuju, ali nisu ograničene na bolesti izazvane: virusom hepatitisa C (HCV), humanim papiloma virusom (HPV), citomegalovirusom (CMV), virusom herpes simpleksa (HSV), Epštajn-Bar virusom (EBV), varičela zoster virusom, koksaki virusom, virusom humane imunodeficijencije (HIV). Naročito, parazitske infekcije (npr., malarija) mogu takođe biti lečene gore navedenim metodama gde su jedinjenja poznata za lečenje parazitskih stanja opciono dodata umesto antivirusnih agenasa.
[0068] U još jednom tehničkom rešenju, farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan IDO inhibitor ovog pronalaska mogu biti administrirane pacijentu da se spreči arterijska restenoza, kao što je nakon balonske endoskopije, ili postavljanja stenta. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedan taksan (npr., paklitaksel (Taksol); videti npr., Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)).
[0069] Pogodni antivirusni agensi predviđeni za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu da sadrže nukleozidne i nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTIs), ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTIs), proteazne inhibitore i druge antivirusne lekove.
[0070] Primeri pogodnih NRTIs uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-I0652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe zvan beta-L-D4C i nazvan beta-L-2',3'-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipični pogodni NNRTI-i uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B. Tipični pogodni proteazni inhibitori uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1549. Drugi antivirusni agensi uključuju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid i Yissum projekat br.11607.
[0071] Takođe su opisani farmaceutski kitovi koji su korisni, na primer, u lečenju ili prevenciji IDO-povezanih bolesti ili poremećaja, gojaznosti, dijabetesa i drugih bolesti koje su ovde pomenute koji uključuju jednu ili više posuda koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja pronalaska. Takvi kitovi mogu dalje da uključe, ako je poželjno, jednu ili više raznih komponenti konvencionalnog farmaceutskog kita, kao što su, na primer, posude sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatne posude, što će biti očigledno prosečnim poznavaocima oblasti. Instrukcije, bilo kao umetci ili kao etikete, koje označavaju količine komponenti koje treba administrirati, smernice za administraciju, i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključene u kit.
[0072] Kombinovana terpija bi trebalo da uključi administraciju ovih terapijskih agenasa na sekvencijalan način, to jest, u kojoj je svaki terapijski agens administriran u različito vreme, kao i administraciju ovih terapijskih agenasa, ili najmanje dva od terapijskih agenasa, na suštinski istovremen način. Suštinski istovremena administracija može biti postignuta, na primer, administriranjem subjektu pojedinačnog doznog oblika koji ima fiksan odnos svakog terapijskog agensa ili u više, pojedinačnih doznih oblika za svaki od terapijskih agenasa. Sekvencijalna ili suštinski istovremena administracija svakog terapijskog agensa može biti ostvarena bilo kojim odgovarajućim putem uključujući, ali bez ograničenja na, oralne puteve, intravenske puteve, instramuskularne puteve, i direktnu apsorpciju kroz mukozna membranska tkiva. Terapijski agensi mogu se administrirati istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvi terapijski agens izabrane kombinacije može biti administriran intravenskim ubrizgavanjem, dok se drugi terapijski agensi kombinacije mogu administrirati oralno. Alternativno, na primer, svi terapijski agensi mogu biti administrirani oralno ili svi terapijski agensi mogu biti administrirani intravenskim ubrizgavanjem. Kombinovana terapija takođe može obuhvatiti administraciju terapijskih agenasa kao što je opisano iznad u dodatnoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i terapijama bez lekova (npr., hirurgija ili tretman zračenjem). Gde kombinovana terapija dodatno obuhvata tretman bez lekova, tretman bez lekova se može izvesti u bilo kom odgovarajućem vremenu, sve dok se ne postigne blagotvoran efekat od istovremenog delovanja kombinacije terapijskih agenasa i tretmana bez lekova. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, blagotvorni efekat se i dalje postiže kada je lečenje bez lekova privremeno uklonjeno iz administracije terapijskih agenasa, možda danima ili čak nedeljama.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I DOZIRANJE
[0073] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja sa Formulom I, formulisanog zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (aditiva) i/ili razblaživača, i opciono, jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa opisanih iznad.
[0074] Jedinjenja ovog pronaska mogu biti administrirana za bilo koju od primena opisanih ovde bilo kojim odgovarajućim sredstvima, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa produženim oslobađanjem ili vremenskim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, sprej-sušene disperzije), sirupi, i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je subkutano, intravenski, intramuskularno, ili intrasternalno ubrizgavanje, ili infuzione tehnike (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili ne-vodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući administraciju na nazalne membrane, kao što je sprej za inhalaciju; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Ona se mogu administrirati sama, ali generalno će biti administrirana sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.
[0075] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćena ovde da se uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, pogodna za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
2
[0076] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač" kao što je ovde korišćeno označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečno ili čvrsto sredstvo za punjenje, razblaživač, ekscipijens, pomoćno sredstvo za proizvodnju (npr., lubrikant, talk magnezijum, kalcijum ili cink stearat, ili stearinska kiselina), ili materijal koji inkapsulira rastvarač, koji su uključeni u nošenje ili transportovanje predmetnog jedinjenja iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ, ili deo tela. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta.
[0077] Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na medijume koji su u oblasti uopšteno prihvaćeni za isporučivanje biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno sisarima, uključujući, tj. adjuvans, ekscipijens ili nosač, kao što su razblaživači, agensi za konzerviranje, sredstva za punjenje, agensi za regulaciju protoka, agensi za raspadanje, agensi za vlaženje, emulgatori, agensi za suspendovanje, zaslađivači, agensi za aromatizaciju, parfimi, antibakterijski agensi, antigljivični agensi, lubrikansi i agensi za raspodelu, u zavisnosti od prirode načina administracije i doznih oblika.
[0078] Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima sasvim u okviru kompetentnosti prosečnih poznavaoca oblasti. Ovi uključuju, bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekat kome treba da se administrira kompozicija koja sadrži agens; namerevan put administracije kompozicije; i terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i ne-vodene tečne medijume, kao i različite čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da uključe više različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, takve dodatne sastojke koji su uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, vezujućih sredstava itd., dobro poznatih prosečnim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktori uključeni u njihovu selekciju, nalaze se u različitim lako dostupnim izvorima kao što je, na primer, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 toma), 22. izdanje (2012), Pharmaceutical Press.
[0079] Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će se, naravno, razlikovati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog agensa i način i put njegovog administriranja; vrsta, starost, pol, zdravlje, zdravstveno stanje, i masa primaoca; priroda i stepen simptoma; vrsta istovremenog tretmana; učestalost tretmana; put administracije, renalna i hepatična funkcija pacijenta, i željeni efekat.
[0080] Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za naznačene efekte, će se kretati u opsegu između oko 0.001 do oko 5000 mg dnevno, poželjno između oko 0.01 do oko 1000 mg dnevno, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg dnevno. Intravenski, najpoželjnije doze će biti u opsegu od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minuti tokom infuzije pri konstantnoj brzini. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se administrirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može administrirati u podeljenim dozama dva, tri, ili četiri puta dnevno.
[0081] Jedinjenja su tipično administrirana u smeši sa odgovarajućim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima, ili nosačima (kolektivno označeni ovde kao farmaceutski nosači) pogodno odabranim u odnosu na nameravani oblik administracije, npr. oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.
[0082] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administraciju mogu da sadrže od oko 1 miligrama do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u kolčini od oko 0.1-95% po masi na osnovu ukupne mase kompozicije.
[0083] Tipična kapsula za oralnu administraciju sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg) i magnezijum stearat (15 mg). Smeša je prošla kroz sito sa veličinom mreže 60 i upakovana u želatinsku kapsulu br.1.
[0084] Tipični injektabilni preparat je proizveden aseptičnim postavljanjem najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptičnim sušenjem zamrzavanjem i zaptivanjem. Za upotrebu, sadržaj bočice je pomešan sa 2 mL fiziološkog rastvora, kako bi se dobio injektabilan preparat.
[0085] Predmetni pronalazak uključuje u okviru svog obima farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Opciono, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa (terapijskim agensom), npr., antiakancerskim agensom ili drugim farmaceutski aktivnim materijalom.
2
[0086] Bez obzira na način odabrane administracije, jedinjenja predmetnog pronalaska, koja se mogu koristiti u pogodnom hidratisanom obliku, i/ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, su formulisane u farmaceutski prihvatljivim doznim oblicima konvencionalnim metodama koje su poznate prosečnim poznavaocima oblasti.
[0087] Stvarni dozni nivoi aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu se varirati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasan da postigne željeni terapijski odgovor za određenog pacijenta, kompozicija, i način administriranja, bez toksičnosti za pacijenta.
[0088] Odabrani nivo doze zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja predmetnog pronalaska, ili estra, soli ili amida tog jedinjenja, načina administracije, vremena administracije, brzine izlučivanja ili metabolizma posebnog jedinjenja, stope i stepena apsorpcije, trajanja tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem, starosti, pola, mase, stanje, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se leči, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj oblasti.
[0089] Lekar ili veterinar koji je prosečan poznavalac oblasti može lako odrediti i propisati efikasnu količinu farmaceutske kompozicije koja je potrebna. Na primer, lekar ili veterinar bi mogao započeti doze jedinjenja pronalaska korišćenog u farmaceutskoj kompoziciji na nivoima nižim od onog koji je potreban da bi se postigao željeni terapijski efekat, i postepeno povećavati dozu sve dok se ne postigne željeni efekat.
[0090] Generalno, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja pronalaska biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza efikasna da stvori terapijski efekat. Takva efikasna doza će generalno zavisiti od gore opisanih faktora. Generalno, oralne, intravenske, intracerebroventrikularne i subkutane doza jedinjenja ovog pronalaska za pacijenta će se kretati od oko 0.01 do oko 50 mg po kilogramu telesne mase dnevno.
[0091] Ako je poželjno, efikasna dnevna doza aktivnog jedinjenja može biti administrirana kao dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se administriraju zasebno u odgovarajućim intervalima tokom celog dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima. U određenim aspektima pronalaska, doziranje je jedna administracija dnevno.
[0092] Dok je moguće da se jedinjenje predmetnog pronalaska administrira samo, poželjno je da se administrira jedinjenje kao farmaceutska formulacija (kompozicija).
DEFINICIJE
2
[0093] Osim ukoliko ovde nije drugačije navedeno, reference u jednini mogu takođe da uključe množinu. Na primer, "neka" i "neko" može da se odnosi na ili jedno, ili jedno ili više.
[0094] Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji heteroatom sa valencama koje nisu potpune se pretpostavlja da ima atome vodonika dovoljne da popune valence.
[0095] Kroz specifikaciju i priložene zahteve, data hemijska formula ili ime bi trebalo da obuhvate sve stereo i optičke izomere i racemate tog jedinjenja u kojima postoje takvi izomeri. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, prstenasti sistemi, i slično takođe mogu biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalazak. Cis- i trans-(ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao mešavina izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja se mogu izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razlaganjem racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Kad su pripremljeni enantiomerni ili diastereomerni proizvodi, oni se mogu razdvojiti konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. U zavisnosti od stanja procesa, krajnji proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni ili u slobodnom (neutralnom) ili obliku soli. Oba i slobodni oblik i soli ovih krajnjih proizvoda su u okviru obima pronalaska. Ako je tako poželjno, jedan oblik jedinjenja može se pretvoriti u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu se pretvoriti u so; so se može pretvoriti u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može se razdvojiti u pojedinačne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodni oblik i soli tog jedinjenja, mogu postojati u više tautomernih formi, u kojima su atomi vodonika premešteni u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su shodno tome preuređene. Trebalo bi razumeti da su svi tautomerni oblici, toliko koliko mogu da postoje, uključeni u pronalazak.
[0096] Kada je supstituent obeležen kao "opciono supstituisan", supstituenti su odabrani od, na primer, supstituenata kao što je alkil, cikloalkil, aril, heterociklo, halo, hidroksi, alkoksi, okso, alkanoil, ariloksi, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, arilalkilamino, disupstituisan amini u kome su 2 amino supstituenta odabrana od alkil, aril ili arilalkil; alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituisan alkanoilamino, supstituisan arilamino, supstituisan aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, arilalkiltio, alkiltiono, ariltiono,
2
arilalkiltiono, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, sulfonamido, npr. -SO2NH2, supstituisan sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, npr. -CONH2, supstituisan karbamil npr. -CONHalkil, - CONHaril, -CONHarilalkil ili slučajeva gde su dva supstituenta na azotu odabrani od alkil, aril ili arilalkil; alkoksikarbonil, aril, supstituisan aril, guanidino, heterociklil, npr., indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil i slično, i supstituisan heterociklil, ukoliko nije drugačije definisano.
[0097] U cilju jasnoće i u skladu sa standardnom konvencijom u oblasti, simbol
se koristi u formulama i tabelama da pokaže vezu koja je tačka kačenja segmenta ili supstituenta za jezgro/nukleus strukture.
[0098] Dodatno, u cilju jasnoće, gde supstituent ima crticu (-) koja nije između dva slova ili simbola; ovo se koristi za označavanje tačke kačenja za supstituent. Na primer, -CONH2 je prikačen preko ugljenikovog atoma.
[0099] Dodatno, u cilju jasnoće, kada nema supstituenta prikazanog na kraju pune linije, to označava da postoji metil (CH3) grupa spojena sa vezom.
[0100] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen" bi trebalo da uključi zasićene alifatične ugljovodonične grupe i sa razgranatim i sa pravim lancem koje imaju određen broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil).
[0101] Termin "alkenil" označava radikal sa pravim ili razgranati lancem ugljovodonika koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza i tipično od 2 do 20 ugljenikovih atoma u dužini. Na primer, "C2-C8alkenil" sadrži od dva do osam ugljenikovih atoma. Alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, na primer, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, heptenil, oktenil i slično.
[0102] Termin "alkinil" označava radikal sa pravim ili razgranati lancem ugljovodonika koji sadrži jednu ili više trostrukih veza i tipično od 2 do 20 ugljenikovih atoma u dužini. Na primer, "C2-C8alkenil" sadrži od dva do osam ugljenikovih atoma. Reprezentativne alkinil
2
grupe uključuju, ali nisu ograničene na, na primer, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, oktinil i slično.
[0103] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" odnosi se na -O-alkil grupu. "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), bi trebalo da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Alkoksi grupe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma prikačenih preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.
[0104] Termin "aril", ili sam ili deo većeg segmenta kao što je "aralkil", "aralkoksi", ili ariloksialkil", odnosi se na monociklične, biciklične i triciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno pet do 15 čanova prstena, gde najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži tri do sedam članova prstena. U određenim tehničkim rešenjima pronalaska, "aril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem koji uključuje, ali nije ograničen na fenil, bifenil, indanil, 1-naftil, 2-naftil i terahidronaftil. Termin "aralkil" ili "arilalkil" odnosi se na an alkil ostatak prikačen na arilni prsten. Neograničavajući primeri uključuju benzil, fenetil i slično. Fuzionisani arili mogu biti spojeni za drugu grupu ili na pogodnom položaju na cikloalkil prstenu ili aromatičnoj grupi. Na primer:
[0105] Linije sa strelicama povučene iz prstenastog sistema označavaju da veza može biti prikačena za bilo koji od pogodnih atoma prstena.
[0106] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklizovane alkil grupe. C3-6cikloalkil bi trebalo da uključi C3, C4, C5, i C6cikloalkil grupe. Cikloalkil grupe kao primeri uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što je 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju za "cikloalkil". Termin "cikloalkenil" odnosi se na ciklizovane alkenil grupe. C4-6cikloalkenil bi trebalo da uključi C4, C5, i C6cikloalkenil grupe. Cikloalkenil grupe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, ciklobutenil, ciklopentenil, i cikloheksenil.
2
[0107] Termin "cikloalkilalkil"odnosi se na cikloalkil ili supstituisan cikloalkil vezan za alkil grupu spojenu sa karbazol jezgrom jedinjenja.
[0108] "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" bi trebalo da uključi zasićene alifatične ugljovodonične grupe i razgranate i pravog lanca koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma, supstituisane sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji bi trebalo da uključi zasićene alifatične ugljovodonične grupe i razgranate i pravog lanca koje imaju određen broj ugljenikovih atoma, supstituisane sa 1 ili više atoma fluora.
[0109] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma prikačenih preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1-6haloalkoksi", bi trebalo da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma prikačenih preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.
[0110] Termin "benzil," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na metil grupu na kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen fenil grupom.
[0111] Kao što je ovde korišćeno, termin "heterociklus," "heterociklil," ili "heterociklična grupa" treba da označava stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-očlani policiklični heterociklični prsten, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži ugljenikove atome i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S; i koji uključuje bilo koju policikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore-definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan za benzenov prsten. Azot i sumpor heteroatomi mogu opciono biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Azotov atom može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili neki drugi supstituent, ako je definisano). Heterociklični prsten može biti pripojen za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na ugljenikovom ili na azotovom atomu ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može opciono biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1. Kada se koristi termin "heterociklus", on ima za cilj da uključi heteroaril.
[0112] Primeri heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantrenil. Takođe su uključena jedinjenja sa fuzionisanim prstenom i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, gornje heterocikluse.
[0113] Kao što je ovde korišćeno, termin "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" ima za cilj da označi stabilni 9- ili 10-očlani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-očlani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-očlani heteroaril prsten, 6-očlani heteroarilni prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji je zasićen, delimično
1
nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-očlani heterociklus, 6-očlani heterociklus ili karbociklus (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbociklus).
[0114] Biciklična heterociklična grupa može biti pripojena za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na ugljenikovom ili azotovom atomu ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1.
[0115] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidro-benzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.
[0116] Kao što je ovde korišćeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" ima za cilj da označi stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jedan heteroatomski član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Azotov atom je supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Azot ili sumpor heteroatomi mogu opciono biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2).
[0117] Premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Premošteni prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma (tj., C, O, N, ili S) povezuju dva nesusedna ugljenikova ili azotova atoma. Primeri premoštenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva ugljenikova atoma, jedan atom azota, dva atoma azota, i grupu ugljenik-azot. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošten, supstituenti koji su navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0118] Termin "heterociklilalkil" odnosi se na heterociklil ili supstituisani heterociklil vezan za alkil grupu spojenu sa karbazol jezgrom jedinjenja.
2
[0119] Termin "kontrajon" je korišćen da predstavi negativno naelektrisanu vrstu kao što je hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat ili pozitivno naelektrisanu vrstu kao što je natrijum (Na+), kalijum (K+), amonijum (RnNHm+ gde n=0-4 i m=0-4) i slično.
[0120] Termin „elektron privlačeća grupa" (electron drawing group - EWG) odnosi se na supstituent koji polarizuje vezu, povlačeći elektronsku gustinu prema sebi i daleko od drugih vezanih atoma. Primeri za EWG-e uključuju, ali nisu ograničeni na, CF3, CF2CF3, CN, halogen, haloalkil, NO2, sulfon, sulfoksid, estar, sulfonamid, karboksamid, alkoksi, alkoksietar, alkenil, alkinil, OH, C(O)alkil, CO2H, fenil, heteroaril, -O-fenil, i -O-heteroaril. Poželjni primeri EWG uključuju, ali nisu ograničeni na, CF3, CF2CF3, CN, halogen, SO2(C1-4alkil), CONH(C1-4alkil), CON(C1-4alkil)2, i heteroaril. Poželjniji primeri za EWG uključuju, ali nisu ograničeni na, CF3i CN.
[0121] Kao što je ovde korišćeno, termin "zaštitna grupa amina" označava bilo koju grupu poznatu u oblasti organske sinteze za zaštitu amin grupa koja je stabilna na agens za redukciju estara, disupstituisani hidrazin, R4-M i R7-M, nukleofil, hidrazin redukujući agens, aktivator, jaku bazu, zaklonjenu aminsku bazu i agens za ciklizaciju. Takve zaštitne grupe amina koje odgovaraju ovim kriterijumima uključuju one navedene u Wuts, P. G. M. i Greene, T.W. Protecting groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley (2007) i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, tom 3, Academic Press, Njujork (1981). Primeri amin zaštitnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: (1) acil tipove kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluensulfonil; (2) aromatične karbamatne tipove kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i supstituisani benziloksikarbonil, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonil, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); (3) alifatične karbamat tipove kao što su terc-butiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; (4) ciklične alkil karbamat tipove kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; (5) alkil tipove kao što su trifenilmetil i benzil; (6) trialkilsilan kao što je trimetilsilan; (7) tipove koji sadrže tiol kao što su feniltiokarbonil i ditiasukcinoil; i (8) alkil tipove kao što su trifenilmetil, metil, i benzil; i supstituisane alkil tipove kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, i t-butil; i trialkilsilan tipove kao što je trimetilsilan.
[0122] Kao što je pomenuto ovde, termin "supstituisan" znači da je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa ne-vodoničnom grupom, pod uslovom da su normalne valence održane i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem. Dvostruke veze u prstenu, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0123] U slučajevima gde su azotovi atomi (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, ovi mogu biti konvertovani u N-okside tretmanom sa oksidujućim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidima) da se dobiju druga jedinjenja ovog pronalaska. Prema tome, smatra se da prikazani i azotovi atomi za koje je tražena zaštita pokrivaju i prikazan azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.
[0124] Kada se bilo koja promenljiva javi više od jednog puta u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njena definicija je u svakom slučaju nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Prema tome, na primer, ako je prikazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R, onda navedena grupa može biti opciono supstituisana sa do tri R grupe, i u svakom slučaju R je izabrano nezavisno od definicije za R. Takođe, kombinacije supstitituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0125] Kada je veza sa supstituentom prikazana da se ukršta sa vezom koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez ukazivanja atoma u kojem je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstitituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0126] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je upotrebljena ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0127] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde je osnovno jedinjenje modifikovano pravljenjem kiselih ili baznih soli tog jedinjenja. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternarne amonijum soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toskičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su
4
hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično.
[0128] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska se mogu sintetisati od osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, nevodeni medijumi kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Spiskovi pogodnih soli su nađeni u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012).
[0129] Pored toga, jedinjenja sa formulom I mogu imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da bi se obezbedio bioaktivni agens (tj., jedinjenje sa formulom I) je prolek. Razni oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Kao primere takvih derivata prolekova, videti:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); i
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), tom 47, Wiley-VCH, 2011.
[0130] Jedinjenja koje sadrže karboksi grupu mogu da formiraju fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da se dobiju jedinjenja formule I kao takva. Takvi prolekovi su poželjno administrirani oralno pošto se hidroliza u mnogim slučajevima uglavnom odvija pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija se može koristiti gde je estar kao takav aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja sa formulom I uključuju C1-6alkil, C1-
6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i druge dobro poznate fiziološki hidrolizabilne estre korišćene, na primer, u oblastima primene penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama poznatim u oblasti. Pripremanje prolekova je dobro poznato u oblasti i opisano u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (2. izdanje, reprodukovano, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA i Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3. izdanje, Academic Press, San Dijego, Kalifornija (2008).
[0131] Predmetni pronalazak ima za cilj da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska se mogu generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnim poznavaocima oblasti ili postupcima analognim onima koji su opisani ovde, korišćenjem odgovarajućeg izotopski-obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
[0132] Termin "solvat" označava fizičko udruživanje jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ovo fizičko udruživanje uključuje vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu mrežu kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u pravilnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može sadržati bilo stehiometrijsku bilo nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata oba i solvate koji su u fazi rastvora i one koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su generalno poznate u oblasti.
[0133] Kao što je ovde korišćeno, termin "pacijent" odnosi se na organizme koji treba da se tretiraju metodama opisanim ovde. Takvi organizmi poželjno uključuju, ali nisu ograničeni na, sisare (npr. glodare, majmune, konje, goveda, svinje, pse, mačke, i slično), i najpoželjnije se odnosi na ljude.
[0134] Kao što je ovde korišćeno, termin "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog agensa, tj., jedinjenja pronalaska, koje će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji se traži, na primer, od istraživača ili kliničara. Osim toga, termin "terapijski efikasna količina" označava bilo koju količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu količinu, rezultira poboljšanim tretmanom, lečenjem, prevencijom ili poboljšanjem bolesti, poremećaja, ili sporednog efekta, ili smanjenjem u brzini napretka bolesti ili poremećaja. Efikasna količina može se administrirati u jednoj ili više administracija, aplikacija ili doziranja i nije namenjena da bude ograničena na određenu formulaciju ili put administracije. Termin takođe uključuje unutar svog obima količine koje su efikasne za poboljšanje normalne fiziološke funkcije
[0135] Kao što je ovde korišćeno, termin "lečenje" uključuje bilo koji efekat, npr., smanjivanje, redukovanje, modulisanje, poboljšanje ili eliminisanje, koji rezultira poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja, i slično, ili poboljšanjem simptoma istih.
[0136] Kao što je ovde korišćeno, termin "farmaceutska kompozicija" odnosi se na kombinaciju aktivnog agensa sa nosačem, inertnim ili aktivnim, čineći kompoziciju naročito pogodnu za dijagnostičku ili terapijsku primenu in vivo ili ex vivo.
[0137] Primeri baza uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrokside alkalnih metala (npr., natrijuma), zemnoalkalne metale (npr., magnezijum), hidrokside, amonijak, i jedinjenja sa formulom NW4<+>, gde W je C1-4alkil, i slično.
[0138] Za terapijsku primenu, soli jedinjenja predmetnog pronalaska su smatrane kao farmaceutski prihvatljive. Međutim, soli kiselina i baza koje su ne-farmaceutski prihvatljive mogu takođe naći primenu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja.
METODE PRIPREMANJA
[0139] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena metodama kao što su one ilustrovane u sledećim Shemama koristeći hemijske transformacije poznate prosečnim poznavaocima oblasti. Rastvarači, temperature, pritisci, i drugi reakcioni uslovi se lako mogu odabrati od strane prosečnog poznavaoca oblasti. Početni materijali su komercijalno dostupni ili se lako pripremaju od strane prosečnog poznavaoca oblasti. Ove Sheme su ilustrativne i nisu namenjene ograničavanju mogućih tehnika koje prosečan poznavalac oblasti može koristiti za proizvodnju jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti. Različite metode mogu biti očigledne prosečnim poznavaocima oblasti. Dodatno, različiti koraci u sintezi mogu se izvesti u alternativnom nizu ili redosledu da bi se dobilo željeno jedinjenje(a). Pored toga, predstavljanje reakcija u ovim Shemama kao odvojenih koraka ne sprečava njihovo izvođenje u tandemu, bilo spajanjem više koraka u istu reakcionu posudu ili sprovođenjem višestrukih koraka bez prečišćavanja ili karakterizacije intermedijera. Pored toga, mnoga jedinjenja pripremljene metodama ispod mogu se dalje modifikovati korišćenjem konvencionalne hemije poznate prosečnim poznavaocima oblasti.
[0140] Reference za mnoge od ovih hemijskih transformacija korišćenih ovde mogu se naći u Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, peto izdanje, Wiley-Interscience, Njujork (2001), ili drugim standardnim tekstovima na temu sintetičke organske hemije. Određene transformacije mogu zahtevati da reaktivne funkcionalne grupe budu maskirane zaštitnom grupom(grupama). Pogodna referenca koja obezbeđuje uslove za uvođenje, uklanjanje, i relativnu osetljivost na reakcione uslove ovih grupa je Greene, T.W. et al., Protective groups in Organic Synthesis, treće izdanje, Wiley-Interscience, Njujork (1999).
OPŠTI EKSPERIMENTALNI DEO
[0141] Sve reakcije su sprovedene uz kontinuirano mešanje na magnetnoj mešalici pod atmosferom suvog azota ili argona. Sva isparavanja i koncentracije izvršene su na rotacionom isparivaču pod sniženim pritiskom. Komercijalni reagensi su korišćeni kako su dobijeni bez dodatnog prečišćavanja. Rastvarači su bili anhidrovani u komercijalom stepenu i korišćeni su bez daljeg sušenja ili prečišćavanja. Fleš hromatografija je izvedena korišćenjem prethodno pakovanih REDISEP® Rfsilika gel kolona na CombiFlash Companion mašini.
[0142] Reakcije osetljive na vazduh ili vlagu su generalno izvedene u atmosferi azota ili argona u anhidrovanim rastvaračima (EMD DRISOLV®). Cink (-325 mreža) za redukciju nitro grupe je dobijen od Alfa Aesar. Reakcione koncentracije naznačene u tabelama i procedurama su date u molarnim jedinicama i približne su. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Praćeno je da li su reakcije potpune pomoću tankoslojne hromatografije (TLC) ili tandemske tečne hromatografije-masene spektroskopije (LCMS). Za TLC, ploče od 0.25 mm obložene sa Silica60/F254 su korišćene sa vizualizacijom pomoću UV svetla na ∼254 nM, izlaganjem isparenjenima joda, ili zagrevanjem sa PMA (rastvorom fosfomolibdinske kiseline), ninhidrinom u etanolu, rastvorom anizaldehida, ili rastvorom cerijum amonijum molibdata.
[0143] Ukoliko nije drugačije naznačeno, "osušen" se odnosi na dodavanje anhidrovanog MgSO4praćeno filtracijom i ispiranjem preostalih čvrstih supstanci sa odgovarajućim organskim rastvaračem. "Stripovan" označava koncentraciju pod sniženim pritiskom, generalno na rotacionom isparivaču. "Silika gel hromatografija", "fleš hromatografija", ili "podvrgnut hromatografiji na silika gelu" odnosi se na hromatografiju na staklenoj koloni izvedenu na način sličan onom koji je opisan od strane Still (J. Org. Chem., 43:2923 (1978)). Tipično silika gel 60 (EMD, 230-400 mreža ASTM) je korišćen sa rastvaračima od JT Baker ili Mallinckrodt. HPLC se odnosi na prečišćavanje pomoću reverzno-fazne tečne hromatografije visoke performanse korišćenjem navedenih kolona i mobilnih faza. Analitička HPLC postupci su sprovedeni primenom naznačenih kolona, brzina protoka, i mobilnih faza. Razume se da retenciona vremena analitičke HPLC (Tr) mogu biti zavisna od temperature, pH, i drugih faktora. ISCO odnosi se na hromatografiju na prethodno pakovanim silika gel kartridžima korišćenjem automatizovanih sistema koje na tržištu prodaje Teledyne Isco. Za sva hromatografska prečišćavanja izolacija proizvoda koncentrovanjem odgovarajućih frakcija evaporacijom na ili ispod ambijentalnog pritiska je podrazumevana. Tačke topljenja su određene na Thomas-Hoover Uni-Melt aparatu i nisu korigovane. Generalno, rezultati masene spektrometrije su prijavljeni kao (M+H)<+>vrednost. Za halogenovana jedinjenja gde su dva ili više pikova značajna, m/z za jedan pik u grupi, generalno najintenzivniji, je prijavljen.<1>H NMR spektri su snimljeni na razblaženim rastvorima na 400 ili 500 MHz na VARIAN® ili JEOL® instrumentima u naznačenim rastvaračima. Hemijska pomeranja su prijavljena u delovima po milionu (parts per million - ppm) u polju ispod unutrašnjeg tetrametilsilana (TMS) ili od položaja TMS koji je izveden pomoću deuterisanog NMR rastvarača. Očigledne raznovrsnosti su prijavljene kao: singlet-s, dublet-d, triplet-t, kvartet-k, ili multiplet-m. Pikovi koji ispoljavaju širenje (broadening) su dalje označeni kao br. Integracije su približne. Treba napomenuti da intenziteti integracije, oblici pika, hemijska pomeranja i konstante kuplovanja mogu zavisiti od rastvarača, koncentracije, temperature, pH, i drugih faktora. Pored toga, pikovi koji se preklapaju ili zamenjuju sa pikovima za vodu ili rastvarač u NMR spektru ne mogu pružiti pouzdane intenzitete integracije.
[0144] Preparativna reverzno fazna HPLC je izvedena sa elucijom linearnim gradijentom korišćenjem H2O/MeOH ili H2O/MeCN smeša puferovanih sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom ili 10 mM NH4OAc i detekcijom na 220 nm na jednoj od sledećih kolona: Shimadzu Sunfire S10 30 x 250 mm (brzina protoka = 40 mL/min), ili C18 PHENOMENEX® Luna S5 ODS 21 x 100 mm (brzina protoka = 20 mL/min), ili YMC S5 ODS 20 x 100 mm (brzina protoka = 20 mL/min) ili Waters XBridge C18 19 x 250 mm (brzina protoka = 20 mL/min). Preparativna superkritična tečna hromatografija (SFC) je izvedena korišćenjem 78% smeše CO2/MeOH puferovane sa 0.1% dietilaminom i detekcijom na 220 nm na CHIRALPAK® AS-H IDS 25 x 3 cm koloni (brzina protoka = 85 mL/min).
[0145] Ukoliko nije drugačije naznačeno, razni supstituenti jedinjenja kako su ovde korišćeni, definisani su na isti način kao jedinjenja pronalaska sa Formulom (I).
[0146] Radi lakšeg upućivanja, ovde se koriste sledeće skraćenice.
Skraćenice
[0147]
AcOH sirćetna kiselina
Ac2O anhidrid sirćetne kiseline
ADDP 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin
vod. vodeni
Bn benzil
Boc t-butil karbamat
Boc2O di-t-butil dikarbonat
Bu butil
Cbz benzil karbamat
konc. koncentrovan
DCE dihloroetan
DCM dihlorometan
DIAD diizopropil azodikarboksilat
DIEA diizopropiletilamin
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridin
DMF dimetil formamid
4
DMSO dimetil sulfoksid
DMT-MM 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid
EDC 1-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid Et etil
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Et2O dietil etar
Et3N trietilamin
Fmoc 9-fluorenilmetil karbamat
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HOAt 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
i-PrOH izopropanol
KOAc kalijum acetat
min minut(i)
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
Me2NH dimetil amin
NaHMDS natrijum bis(trimetilsilil)amid
Na(OAc)3BH natrijum triacetoksiborohidrid
n-BuLi n-butil litijum
NCS N-hlorosukcinimid
NMM N-metilmorfolin
NMP n-metilpirolidinon
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Otf trifluorometilsulfoniloksi
Pd/C paladijum na ugljeniku
Pd(dppf)2Cl2[1,1'-is(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) Pd(OAc)2paladijum acetat
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Ph fenil
PhMe toluen
Ph2TfN 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metansulfonamid
PPh3trifenil fosfor
rt sobna temperatura (room temperature)
zas. zasićen
t-Bu tercijarni butil
t-BuOH tercijarni butanol
TFA trifluorosirćetna kiselina
Tf2O anhidrid trifluorometilsulfonske kiseline
THF tetrahidrofuran
TMS trimetilsilil
TsO p-toluensulfonil
SINTEZA
[0148] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti pripremljena u postupcima koji služe kao primer opisanim u sledećim shemama i radnim primerima, kao i procedurama relevantne objavljene literature koji su korišćeni od strane prosečnog poznavaoca oblasti. Reagensi koji služe kao primer i procedure za ove reakcije pojavljuju se u daljem tekstu i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u dole navedenim procesima mogu se izvesti pomoću procedura koje su generalno poznate u oblasti (videti, na primer, Greene, T.W. et al., Protecting grupe in Organic Synthesis, 3. izdanje, Wiley (1999)). Opšte metode organske sinteze i transformacije funkcionalne grupe su nađene u: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, Njujork (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4. izdanje, Wiley & Sons, Njujork, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional groups Transformations, 1. izdanje, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Njujork, NY (1989), i reference u njima.
Metode za sintezu enantiomerno čiste cis-jodociklopropil kiseline videti Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359
[0149] Jedinjenja pronalaska I mogu biti pripremljena u skladu sa sledećim shemama koje koriste hemijske transformacije poznate bilo kom prosečnom poznavaocu oblasti organske/medicinske hemije. Reference za mnoge od ovih transformacija mogu biti nađene u March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, peto izdanje od Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience, Njujork, 2001, ili drugim standardnim tekstovima na temu sintetičke organske hemije.
[0150] Jedinjenja (i) gde Z je Cl, Br, ili I i Q je halogen su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena korišćenjem standardnih transformacija poznatih prosečnim poznavaocima oblasti organske/medicinske hemije. Tretman alkohola ili fenola R1OH i baze pogodne jačine da ga deprotonuje, idealno u rastvaraču kao što je THF, DMF, NMP praćeno sa (i), daje adukte (ii). U zavisnosti od steričkih zahteva i stepena nukleofilnosti alkoksida, zagrevanje može biti potrebno. Pogodne baze za alkohole uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum hidrid i organometalike kao što su Grinjarovi ili alkilitijum reagensi. Tipično, fenoli su deprotonovani bazama kao što je natrijum ili kalijum karbonat. Redukcija nitro grupe u jedinjenjima (ii) da se dobiju anilini (iii) može se izvršiti pomoću različitih načina uključujući katalitičku hidrogenaciju i redukcije rastvorljivih metala oba u njihovim različitim oblicima. Videti: Modern Synthetic Reactions, Drugo izdanje od Herbert O. House, Benjamin Cummings, Menlo Park, Kalifornija, 1972. Poželjna metoda za ostvarivanje ove redukcije bez uklanjanja halogenog supstituenta Z obuhvata mešanje rastvora (ii) u vlažnom alkoholnom rastvaraču sa kiselinom kao što je amonijum hlorid i fino podeljenim cinkom. Anilin (iii) može biti kuplovan sa dimerima estara boronske kao što je bis(neopentilglikolato)dibor zagrevanjem u rastvaraču kao što je DMSO, dioksan ili DMF u prisustvu baze kao što je kalijum acetat i katalizatora kao što je Cl2Pd(dppf) da se dobiju aril estri boronske kiseline (iv). Kuplovanje boronske kiseline ili estra (iv) sa supstituisanim ciklopropil jodidom sa strukturom (v), poželjno pod uslovima Suzuki (Videti: Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)) daje jedinjenja opšte strukture (vi). Tipično, ova reakcija je izvedena zagrevanjem do oko 95°C halida i boronske kiseline ili estra sa bazom kao što je
4
vodeni tribazni natrijum ili kalijum fosfat ili natrijum ili kalijum karbonat u rastvaraču kao što je dioksan, DMF, THF, ili NMP korišćenjem katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili Cl2Pd(dppf). Mnoge varijacije ove reakcije koje uključuju upotrebu različitih temperatura, rastvarača, baza, anhidrovanih stanja, katalizatora, boronskih derivata, i halid surogata kao što su triflati su poznate prosečnim poznavaocima oblasti organske/medicinske hemije. Nedavno, prijavljeni su blagi uslovi za kuplovanje osetljivih derivata boronske kiseline. Videti: Kinzel, T.; Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.
2010, 132(40), 14073-14075. Povezane reakcije kuplovanja za konverziju od (iv) i drugih intermedijera opisanih u naknadnim shemama u jedinjenja pronalaska uključuju reakcije kuplovanja po Heck-u(olefin, Videti Heck, R. F. et al J. Org. Chem.1979, (44), 4078), Stilleu(organostanan, Videti Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, (25), 508), Sonogashira-i(acetilen Videti: Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett.
1975, 16(50), 4467-4470.), i Negishi-ju(organocink). Tretman anilina (vi) sa izocijanatom R<9>N=C=O, daje urea jedinjenja pronalaska I (Z = OR<1>). Tipično, ova reakcija je izvedena u rastvaraču kao što je THF na temperaturi između ambijentalne i tačke ključanja rastvarača.
[0151] Shema 2 opisuje pripremanje jedinjenja pronalaska I slično onom iz Sheme 1 ali sa transformacijama izvedenim po različitom redosledu. U ovoj shemi Suzuki ili slično kuplovanje je izvedeno na intermedijeru (vii) da bi se dobio anilin (viii) koji je derivatizovan reakcijom izocijanata R<9>N=C=O da se dobiju jedinjenja pronalaska I (Z = OR<1>).
[0152] Tretman jedinjenja (i) sa aminima HNR<7>R<8>(Shema 4) i pogodnom bazom u rastvaraču kao što je THF, DMF, NMP, ili slično daje intermedijere (ix). Generalno je potrebno zagrevanje. Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na alifatične tercijarne amine ili reagujući primarni ili sekundarni amin HNR<7>R<8>u višku. Redukcija nitroaromatičnih jedinjenja (ix) pod uslovima opisanim iznad daje primarne aniline (x) koji mogu biti transformisani u boronsku kiselinu i/ili estre (xi) kao u Shemi 1. Kuplovanje (xi) sa pogodnim ciklopropiljodidom (v), obezbeđuje jedinjenje (xii) koje može biti tretirano sa izocijanatom kao što je opisano u Shemi 1 da se dobiju jedinjenja pronalaska I (Z = NR<7>R<8>).
[0153] Shema 3 je bila slučajno izostavljena.
4
[0154] U Shemi 5 redosled sintetičkih koraka je promenjen od onog prikazanog u Shemi 4. Prema tome, anilin (x) je funkcionalizovan tretmanom sa R<9>N=C=O da se dobiju uree (xiii). Uree (xiii) mogu biti konvertovane u boronske estre (xiv) pomoću metoda opisanih prethodno. Boronski estri (xiv) mogu biti kuplovani jodidom (v) preko Suzuki ili slične reakcije kuplovanja da se dobiju jedinjenja pronalaska I.
[0155] Shema 6 opisuje dodatnu metodu za pripremanje jedinjenja pronalaska I. Alternativno, (xv) može da reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminima HNR7R8, bilo u višku ili u prisustvu pogodne baze kao što je alifatični tercijarni amin, opciono u prisustvu rastvarača kao što je DMF ili NMP, na povišenoj temperaturi da obezbedi adukte (xvi). Estri
4
(xvi) mogu biti konvertovani do odgovarajućih karboksilnih kiselina u raznim uslovima poznatim prosečnim poznavaocima oblasti. Generalno ovo je ostvareno korišćenjem hidroksida alkalnih metala (MOH) u vodenom rastvoru, poželjno sa organskim korastvaračem kao što je metanol ili THF. Karboksilne kiseline (xvii) mogu biti konvertovane u acil azide koji se preuređuju (Curtius-ovo premeštanje) nakon zagrevanja da bi se formirali izocijanati što se može zaustaviti pomoću alkohola R'OH da bi se dobili karbamati (xviii). Mnoge varijacije u Curtius-ovom premeštanju koje su korisne za transformaciju karboksilnih kiselina kao što je (xvii) u karbamate (xviii) ili slične amine (x) su poznate prosečnim poznavaocima oblasti organske/medicinske hemije. Transformacija karbamata (xviii) u odgovarajuće aniline (x) je ostvarena na način koji zavisi od prirode R' grupe. Tipično, kiseli uslovi (̴4M HCl u dioksanu ili 1:1 TFA-CH2Cl2) su korišćeni za karbamate nestabilne u kiselim uslovima (R' = t-Bu). Benzilski karbamati se generalno cepaju u odgovarajuće aniline izlaganjem gasu vodonika u prisustvu katalizatora na bazi plemenitog metala kao što je Pd ili Pt ili faznom transferskom hidrogenolizom. Metode za transformaciju anilina (x) u jedinjenja pronalaska I su opisane u prethodnim shemama.
[0156] Shema 7 opisuje pripremanje jedinjenja pronalaska I slično onom u Shemi 6 u kome intermedijerni izocijanat formiran u Curtius-ovom premeštanju je prekinut aminom R9NH2da bi se generisao intermedijer uree (xiii). Intermedijer (xiii) je dalje transfomisan u jedinjenja pronalaska I korišćenjem Suzuki ili sličnog kuplovanja.
4
[0157] Intermedijer (xii) je koristan za pripremanje daljih jedinjenja pronalaska kao što je prikazano u Shemi 8. Tretman sa fenil hloroformat derivatom i pogodnom bazom, generalno u rastvaraču kao što je dihlorometan obezbeđuje fenil karbamat derivate (xviii). Tamo gde je potrebna veća reaktivnost od one koja je dostupna sa derivatima fenil hloroformata(R = H), slični karbamati gde R je elektron-privlačeći supstituent kao što je p-nitro grupa mogu biti korišćeni. Pogodne baze uključuju ali nisu ograničene na piridine i alifatične tercijarne amine. Ovi derivati mogu biti izolovani ili korišćeni u sledećoj reakciji bez izolacije. U ovom slučaju, oni reaguju sa aminima R<9>NH2da se dobiju jedinjenja pronalaska I.
[0158] Intermedijeri pripremljeni u gornjim shemama mogu zahtevati dalje prerađivanje u cilju da budu konvertovani u jedinjenja pronalaska. Primeri ovoga su dati u shemama koje slede.
[0159] Shema 9 ilustruje konverziju nitrila (xix) u tetrazol jedinjenja pronalaska I. Tipično, nitril je pripremljen hemijom opisanom iznad i zagrejan sa azidom kao što je tributiltinazid u rastvaraču kao što je toluen na ili blizu tačke ključanja. Ova metodologija bi mogla biti korišćena da se pripreme razni cikloalkil tetrazol derivati.
4
[0160] Shema 10 ilustruje transformaciju intermedijera ili jedinjenja pronalaska u dalje intermedijere ili jedinjenja pronalaska interkonverzijama funkcionalne grupe. Boronski estar (xxi) opisan prethodno, može biti kuplovan sa jodidom (xx) putem Suzuki ili sličnog kuplovanja da se dobije estar (xxi). Hidroliza estra (xxi) može biti postignuta tretmanom sa hidroksidom u vodenim ili pomešanim vodenim/organskim rasvaračima da se dobije jedinjenje pronalaska I. Drugi uslovi (katalitička hidrogenacija za benzilske estre, kisela hidroliza t-butil estara, na primer) može biti odabrana od strane prosečnog poznavaoca oblasti. Ova metodologija bi mogla biti korišćena da se pripreme heteroaromatični, cikloalkil ili cikloalkenil, ili alifatični acilsulfonamid derivati pored prikazanih fenil derivata.
[0161] Kao što je prikazano u Shemi 11, jedinjenja (xxii) (pripremljena metodama opisanim iznad) mogu biti kuplovana sa karboksilnim kiselinama korišćenjem reagenasa za peptidno kuplovanje kao što je Bop, Pybop, HATU ili sličnog reagensa i pogodne baze u rastvaraču kao što je THF, DMF, NMP, ili slično da se dobiju intermedijeri (xxiii). Primena takvih reagenasa za peptidno kuplovanje je razmotrena od strane Han, S-Y et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004). Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na alifatične tercijarne amine. Alternativno, amini (xxii) mogu da reaguju sa kiselim hloridima sa formulom R<9>CH2COCl da se dobiju amidi (xxiii), ponovo u rastvaraču u prisustvu baze. Konverzija
4
(xxiii) u jedinjenja pronalaska I je postignuta pomoću hidrolize estra pomoću metoda opisanih prethodno da se dobije jedinjenje pronalaska I.
[0162] Shema 12 opisuje metode za pripremanje cikloalkil derivata sa 4-7 ugljenika. Cikloalkeni(xxiv) gde n = 1-4, mogu biti pripremljeni pomoću mnogo metoda poznatih prosečnom poznavaocu oblasti ili su komercijalno dostupni, mogu biti kuplovani sa prethodno bromidom (x) preko standardnih uslova Heck kuplovanja da se dobije cikloalken (xxv). Cikloalken (xxv) može biti redukovan pomoću nekoliko poznatih metoda, uključujući ne ograničavajući na Pd/C i H2u rastvaraču kao što je etil acetat da se dobije cikloalkan (xxvi). Anilin (xxvi) može zatim biti tretiran sekvencijalno sa izocijanatima R<9>N=C=O i i vodenom bazom, kao što je ali nije ograničeno na LiOH kao što je opisano prethodno, da se dobije jedinjenje pronalaska I.
[0163] Shema 13 prikazuje alternativnu metodu za postavljanje ciklopropila na aril halid (ix). U shemi, etilen grupa može biti postavljena putem Suzuki kuplovanja 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana i aril halida (ix) da se dobije stirenski analog (xxxvii). Ciklopropil estar (xxix) može biti sintetisan preko karbena koji je generisan sa diazoacetatom (xxviii) i Ru ili Cu katalizatora (referenca). Ovo će dati odvojivu smešu cis i trans ciklopropil estara. Redukcija nitro analoga (xxix) će dati prethodno opisan anilin (xxii) koji može biti konvertovan u jedinjenje sa formulom I pomoću metoda koje su prethodno opisane.
Karboksilne kiseline (xxix), koje su jedinjenja pronalaska I mogu dalje biti prerađene do acil sulfonamida, koji su takođe jedinjenja pronalaska I. Nekoliko metoda je poznato prosečnom poznavaocu oblasti za pripremanje acil sulfonamida od karboksilnih kiselina, uključujući tretman sa sulfonamidom (xxx) u prisustvu kuplujućeg agensa, kao što je EDC i baze kao što je TEA u rastvaraču kao što je DCM.
PRIMERI
[0164] Sledeći Primeri su dati kao ilustrativni, kao delimični obim i posebna tehnička rešenja pronalaska i ne bi trebalo da ograničavaju obim pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoje uobičajeno i prihvaćeno značenje, osim ako nije drugačije naznačeno. Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja opisana ovde su pripremljena, izolovana i okarakterisana korišćenjem shema i drugih metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti ili se mogu pripremiti korišćenjem istih.
HPLC/MS I PREPARATIVNE/ANALITIČKE HPLC METODE KORIŠĆENE U KARAKTERIZACIJI ILI PREČIŠĆAVANJU PRIMERA
[0165] Analitička HPLC/MS je izvedena korišćenjem sledećih metoda:
Metoda A: Shimadzu SCL-10A tečni hromatografi i Waters MICROMASS® ZQ Maseni spektrometri (Desalvatacioni Gas: azot; Desalvataciona Temp. 250 °C; Temp izvora jona: 120 °C; Pozitivni Elektrosprej uslovi) korišćenjem sledeće metode: Linearni Gradijent
1
od 0% do 100% rastvarača B tokom 4 min; UV vizuelizacija na 220 nm; Kolona: Waters Sunfire C182.1 mm x 30 mm; 2.5 um čestica (Zagrejana do Temp. 40 °C); Brzina protoka: 1 ml/min; Mobilna faza A: 10% MeOH, 90% Voda, 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90% MeOH, 10% Voda, 0.1% TFA;
Metoda B: Waters Acquity SDS korišćenjem sledeće metode: Linearni Gradijent od 2% do98% rastvarača B tokom 1.6 min; UV vizuelizacija na 220 nm; Kolona: BEH C182.1 mm x 50 mm; 1.7 um čestica (Zagrejana do Temp. 50 °C); Brzina protoka: 1 ml/min; Mobilna faza A: 100% Voda, 0.05% TFA; Mobilna faza B: 100% Acetonitril, 0.05% TFA;
Metoda C: Phenomenex-Luna C183 um 4.6 x 30mm, 0%B-95%B sa brzinom protoka 4 mL/min i 2 min vremenom gradijenta; Mobilna faza A: 10% voda/90% acetonitril sa 10 mM NH4OAc-om; Mobilna faza B: 10% voda/90% acetonitril sa 10 mM NH4OAc-om, talasna dužina 220 nM.
Metoda D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: voda sa 0.05% TFA; Mobilna faza B: acetonitril sa 0.05% TFA; Temperatura: 50°C; Gradijent: 2-98% B tokom 1 minuta, zatim 0.5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 0.8 mL/min.
Metoda E: Phenomenex Luna C18, 2.0 x 30 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 10:90 voda:MeOH 0.1% TFA; Mobilna faza B: 10:90 voda:MeOH 0.1%TFA; Temperatura: sobna temperatura; Gradijent: 0-100% B tokom 2 minuta, zatim 0.5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.5 mL/min.
Metoda F: Phenomenex Luna C18, 2.0 x 30 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 10:90 voda:MeOH 0.1% TFA; Mobilna faza B: 10:90 voda:MeOH 0.1%TFA; Temperatura: sobna temperatura; Gradijent: 0% B tokom 0.2min zadržavanje, zatim 0-100%B tokom 2.5 minuta, zatim 3-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.5 mL/min.
Metoda G: YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; Mobilna faza B: 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4; Temperatura: 40°C; Gradijent: 0-100% B tokom 4 minuta, zatim 1-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 4 mL/min.
[0166] Preparativna hiralna SFC hromatografija je izvedena korišćenjem sledeće metode:
Metoda H: Berger SFC MGII, UV vizuelizacija na 220 nm; Kolona: Chiral Whelk-O, 25 x 3 cm ID, 5 µm; Brzina protoka: 85.0 mL/min, Mobilna faza: 80/20, CO2/MeOH.
2
Metoda I: Thar 350, UV vizuelizacija na 220 nm; Kolona: AD-H, 5 x 25 cm ID, 5 µm; BPR pritisak: 100 bara, Temperatura: 40 °C, Brzina protoka: 250 mL/min, Mobilna faza: 92/8, CO2/MeOH.
[0167] Analitička hiralna SFC hromatografija je izvedena na Berger Analitičkom SFC korišćenjem sledeće metode:
Metoda J: UV vizuelizacija na 220 nm; Kolona: Chiral Whelk-O, 250 x 4.6 mm ID, 5 µm; Brzina protoka: 2 mL/min, Mobilna faza: 80/20,CO2/MeOH.
Metoda K: Thar analitički SFC, UV vizuelizacija na 220-400 nm; Kolona: AD-H, 0.46 x 25 cm ID, 5 µm; BPR pritisak: 100 bara, Temperatura: 35 °C, Brzina protoka: 3 mL/min, Mobilna faza: 93/7, CO2/MeOH.
Metoda L: Waters Acquity UPLC Kolona: BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min.
Metoda M: Waters Acquity UPLC Kolona: BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.05% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.05% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min.
NMR KORIŠĆENA U KARAKTERIZACIJI PRIMERA
[0168]<1>H NMR spektri (ukoliko nije drugačije navedeno) su dobijeni sa JEOL ili Bruker FOURIER® transformacionim spektrometrima koji rade na 400 MHz ili 500 MHz.<1>H-nOe eksperimenti su izvedeni u nekim slučajevima za razjašnjenje regiohemije sa Bruker FOURIER® Transformacionim spektrometrom na 400 MHz.
[0169] Spektralni podaci su prijavljeni kao hemijsko pomeranje (raznovrsnost, broj vodonika, konstante kuplovanja u Hz) i prijavljeni su u ppm (δ jedinice) u odnosu na ili interni standard (tetrametil silan = 0 ppm) za<1>H NMR spektre, ili se odnose na pik preostalog rastvarača (2.49 ppm za CD3SOCD2H, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CHD2CN, 7.26 ppm za CHCl3, 5.32 ppm za CDHCl2).
Primer 1- Metoda A
Enantiomer 1 i Enantiomer 2
Enantiomer 1: (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0170]
Enantiomer 2: (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0170]
1A. 4-bromo-N,N-diizobutil-2-nitroanilin
[0172] 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (7 g, 31.8 mmol) i diizobutilamin (12.23 ml, 70.0 mmol) su zagrejani na 130 °C tokom 3 h. Zatim su ohlađeni do sobne temperature, prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1A (svetlo crvena čvrsta supstanca, 8.19 g, 24.88 mmol, 78 % prinos) LC-MS Anal. Izračunato za C14H21BrN2O2328.08, nađeno [M+3] 331.03, Tr= 2.63 min (Metoda A).
1B. N,N-diizobutil-2-nitro-4-vinilanilin
[0173] U rastvor 1A (1 g, 3.04 mmol) u etanolu (15.00 mL) i toluenu (5 mL) (sonifikacija da se razbije čvrsta supstanca) je dodat 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan piridin kompleks (0.589 g, 3.64 mmol) praćeno sa K3PO4(1.289 g, 6.07 mmol) i vodom (2.000 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa Argonom tokom 2 min i zatim Pd (PPh3)4(0.351 g, 0.304 mmol) je dodat. Zatim je zagrejana na 80 °C u uljanom kupatilu tokom 8 h. LC-MS ukazala je na završetak. Razblažena je sa EtOAc-om (10 mL) i vodom (5 mL) i filtirana kroz Celit podlogu, isprana sa EtOAc-om (2x30 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (2x30 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1B
4
(narandžasto ulje, 800 mg, 2.89 mmol, 95 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H24N2O2276.18, nađeno [M+H] 277.34, Tr= 2.41 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=17.6, 0.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 12H)
1C. Racemski (1R,2S)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3 nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0174] U rastvor 1B (800 mg, 2.61 mmol) u DCM-u (15 mL) je dodat dimer rodijum(II) acetata (230 mg, 0.521 mmol) praćeno sporim dodavanjem rastvora etil diazoacetata (0.811 mL, 7.82 mmol) u CH2Cl2-u (5.00 mL) tokom perioda od 2 h preko špric pumpe. Reakciona smeša se pretvorila u tamno crveni rastvor i mešana je na sobnoj temperaturi tokom još 1 h. LC-MS ukazala je na pojavu dva pika sa željenim molekularnim masama, rastvarač je uklonjen u vakuumu i prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1C (cis izomer) (žuto ulje, 220 mg, 0.607 mmol, 23.30 % prinos) i trans izomer (žuto ulje, 300 mg, 0.828 mmol, 31.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O4362.22, nađeno [M+H] 363.27, Tr= 2.34 min (cis), 2.42 min (trans) (Metoda A). cis izomer:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=9.2, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H) trans izomer:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.46 (ddd, J=9.2, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12H)
1D. Racemski (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat [0175] U promešani rastvor 1C (cis izomer) (220 mg, 0.607 mmol) u EtOAc-u (6 mL) je dodat paladijum na ugljeniku (64.6 mg, 0.061 mmol) i suspenzija je hidrogenizovana (1 atm, balon) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. LC-MS je pokazala završetak. Suspenzija je filtirana kroz Celit podlogu i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om (2x30 mL). Kombinovani filtrat i rezultati ispiranja su evaporisani u vakuumu. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1D (svetlo žuto ulje, 140 mg, 0.421 mmol, 69.4 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H32N2O2332.25, nađeno [M+H] 333.34, Tr= 2.22 min (Metoda A).
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (qd, J=7.1, 0.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.47 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.24 (ddd, J=8.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H)
Racemski primer 1. Racemska (lR,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0176] U rastvor 1D (140 mg, 0.421 mmol) u THF-u (4mL) je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (0.079 mL, 0.632 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. LC-MS je pokazala završetak. Reakciona smeša je koncentrovana i korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. Sirov estar (180 mg, 0.387 mmol) je rastvoren u THF-u (4 mL), NaOH (1N vodeni) (1.160 mL, 1.160 mmol) je dodat. Zatim je dodat MeOH (1 mL) da se rastvori talog i pretvoren je u bistar žuti rastvor. Nakon 60 h, reakcija je završena pomoću LC-MS. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 2 mL vode, pH je podešen do oko 2 korišćenjem 1N vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x10 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je racemski primer 1 (žuta pena, 110 mg, 0.251 mmol, 65.0 % prinos), LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N3O3437.27, nađeno [M+H] 438.29, Tr= 4.22 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 10.15 (br. s., 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J=6.6 Hz, 4H), 2.54 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.61 (dt, J=7.3, 5.6 Hz, 1H), 1.40 (td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.01 (br. s., 12H)
[0177] Primer 1, Enantiomer 1 i Enantiomer 2. Hiralna separacija racemskog primera 1 (Metoda H) dala je enantiomer 1 Tr= 9.042 min (Metoda J). [α]<24>D= -11.11 (c 7.02 mg/mL, MeOH) i enantiomer 2 Tr= 10.400 min (Metoda J). [α]<24>D= 11.17 (c 7.02 mg/mL, MeOH) kao pojedinačne enantiomere. Apsolutna stereohemija je potvrđena u primeru 1 metodi B.
[0178] Enantiomer 1: LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N3O3437.27, nađeno [M+H] 438.25, Tr= 4.19 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 2.60 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.50 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 3H), 1.35 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.76 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 12H)
[0179] Enantiomer 2: LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N3O3437.27, nađeno [M+H] 438.24, Tr= 4.18 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 2.59 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.49 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.34 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.75 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H) Primer 1 - Metoda B
Enantiomer 1 i Enantiomer 2
Enantiomer 2: (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0180]
1E. 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-N,N-diizobutil-2-nitroanilin
[0181] 1A (10 g, 30.4 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinan) (7.55 g, 33.4 mmol), PdCl2(dppf)- CH2Cl2adukt (0.556 g, 0.759 mmol) i kalijum acetat (8.94 g, 91 mmol) su kombinovani u sudu sa okruglim dnom, i DMSO (100 mL) je dodat. Ispražnjen je i povratno-napunjen sa N2tri puta, zatim zagrejan na 80 °C tokom 8 h. Reakcija je završena pomoću LC-MS. Ohlađena je do sobne temperature i propuštena je kroz tanak čep od silika gela, isprana sa smešom Heksan/EtOAc (5:1) (3x100 mL). Nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu, prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je IE (narandžasto ulje, 9 g, 22.36 mmol, 73.6 % prinos), LC-MS Anal. Izračunato za C19H31BN2O4362.24, nađeno [M+H] 295.18 (masa boronske kiseline), Tr= 3.65 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 4H), 1.93 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.93 -0.79 (m, 12H)
1F. (1S,2R)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat
[0182] U IE (9 g, 22.36 mmol) u sud sa okruglim dnom od 500 mL je dodat 1,4-dioksan (60 mL). Nakon što je rastvoren, cezijum karbonat (15.30 g, 47.0 mmol) je dodat. U suspenziju je zatim dodata voda (30 mL) polako. Postala je homogen rastvor. Enantiomerno čist (1R,2R)-etil 2-jodociklopropankarboksilat (5.90 g, 24.59 mmol) (Za sintezu videti Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359) je zatim dodat. Dobijena smeša je pročišćena sa azotom tokom 25 min. Zatim je dodat PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (1.824 g, 2.236 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa azotom tokom još 10 min. Postala je tamno braon obojen rastvor. Ova smeša je zatim mešana pod azotom na 87 °C tokom 22 h. LC-MS ukazala je na formiranje proizvoda i trošenje početnog materijala. Zatim je ohlađena do sobne temperature. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, razblažena je sa EtOAc-om (50 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (3x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovan. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je IF (tamno narandžasto ulje, 3.2 g, 8.83 mmol, 39.5 % prinos), LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O4362.22, nađeno [M+H] 363.3, Tr= 3.89 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.48 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J=9.2, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H
1G. (1S,2R)-etil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat [0183] U promešani rastvor IF (5.5 g, 15.17 mmol) u EtOAc-u (150 mL) je dodat paladijum na ugljeniku (1.615 g, 1.517 mmol) i suspenzija je hidrogenizovana (1 atm, balon) tokom 1.5 h. LC-MS je pokazala završetak. Suspenzija je filtirana kroz Celit podlogu i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om (2x50 mL). Kombinovani filtrat i rezultati ispiranja su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1G (žuto ulje, 4.5 g, 13.53 mmol, 89 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H32N2O2332.25, nađeno [M+H] 333.06, Tr= 2.88 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.57 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H)
[0184] Primer 1 Enantiomer 2 je pripremljen praćenjem procedura redukcije, formiranja uree i bazne saponifikacije u racemskom primeru 1 metoda A osim što je saponifikacija izvedena na 50 °C tokom 8 h umesto na RT. Hiralne analitičke analize su potvrdile da je to bio enantiomer 2 Tr= 10.646 min (Metoda J). Apsolutna stereohemija je potvrđena upućivanjem na referencu: Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359.
Enantiomer 1 Metoda B: (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
1H. Pojedinačni enantiomer (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat
[0186] 1H je pripremljen praćenjem procedura u primeru 1 enantiomer 2 metoda B korišćenjem enantiomerno čistog (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata. Ovo je dobijeno preko hiralnog razlaganja modifikovanjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, korišćenjem (R)-(+)-N-benzil-α-metilbenzilamina umesto (S)-(-)-N-benzil-α-metilbenzilamina). LC-MS Anal. Izračunato za C20H32N2O2332.25, nađeno [M+H] 333.06, Tr= 2.88 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.57 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H).
[0187] Napomena: 1H je takođe napravljen preko hiralne separacije (Metoda I) racemskog (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilata. Hiralna analitička analiza (Metoda K) pokazala je 1H kao pojedinačni enantiomer (99 % ev).
[0188] Primer 1 enantiomer 1 je pripremljen praćenjem procedura redukcije, formiranja uree i bazne saponifikacije u racemskom primeru 1 metoda A korišćenjem 1H osim što je saponifiakcija izvedena na 50 °C tokom 8 h umesto na RT. Hiralna analitička analiza potvrdila je da je to bio enantiomer 1 sa 97.8% ev (Metoda J).
Primer 1 - Metoda C
Enantiomer 1
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0189]
1I. Diastereomer 1: (R)-4-benzil-3-((1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)ciklopropankarbonil)oksazolidin-2-on
[0190] Diastereomer 2: (R)-4-benzil-3-((1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)ciklopropankarbonil)oksazolidin-2-on: 1C (1.2 g, 3.31 mmol) je rastvoren u THF-u (20 mL), NaOH (1N vodeni) (8.28 mL, 8.28 mmol) je dodat. Sirov talog je formiran, zatim MeOH (5.00 mL) je dodat i pretvoren je u bistar žuti rastvor. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Nakon 24 h, reakcija je završena. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 10 mL vode, pH je podešen do oko 2 korišćenjem 1N vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3x30 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije 1.1 g željene kiseline kao narandžaste pene. Ona je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. U rastvor sirove kiseline iz prethodnog koraka (1132 mg, 3.39 mmol) u THF-u (15 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledenom vodom je dodat N-metilmorfolin (0.447 mL, 4.06 mmol) praćeno sa sporim dodavanjem pivaloil hlorida (0.500 mL, 4.06 mmol). Nakon mešanja u kupatilu sa ledenom vodom tokom 30 min, reakciona smeša je zatim ohlađena do -78 °C. U odvojenom reakcionom sudu, nBuLi (1.354 mL, 3.39 mmol) je dodavan u kapima u rastvor (R)-4-benziloksazolidin-2-ona (600 mg, 3.39 mmol) u THF-u (15.00 mL). Nakon 45 min na -78 °C, rastvor je kanuliran u smešu anhidrida na -78 °C. Nakon 30 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do RT. Nakon 1 h, LC-MS je pokazala završetak. Reakcija je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl. Rastvor je zatim podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1I Diastereomer 1 (žuto ulje, 600 mg, 1.216 mmol, 35.9 % prinos). Diastereomer 2 (žuto ulje, 450 mg, 0.912 mmol, 26.9 % prinos) LC-MS Anal. Izračunato za C28H35N3O5493.26, nađeno: [M+H] 494.23, Tr= 5.26 min (Diastereomer 1). Tr= 5.25 min (Diastereomer 2) (Metoda A). Diastereomer 1:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37 (ddt, J=9.6, 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (dd, J=13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H); Diastereomer 2:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 4.45 (ddt, J=10.2, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.80 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.52 (dd, J=13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=13.2, 10.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=7.2, 5.8 Hz, 1H), 1.72 (dquin, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.45 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 0.64 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H)
1J. (1R,2S)-metil 2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0191] U rastvor 1I Diastereomer 1 (460 mg, 0.932 mmol) u THF-u (6mL) na 0 °C je dodat vodonik peroksid (0.228 mL, 3.73 mmol). Zatim rastvor monohidrata litijum hidroksida (44.6 mg, 1.864 mmol) u vodi (2.000 mL) je dodat u hladni THF rastvor i smeša je mešana tokom 6 h. LC-MS je pokazala završetak, zatim je dodato 2 mL zasićenog vodenog Na2SO3praćeno sa 3 mL zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je koncentrovana da se ukloni većina THF. Rastvor je zatim razblažen sa 5 mL vode. Vodeni rastvor je zakiseljen sa 1 N vodenom HCl i ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije 300 mg kiseline. U rastvor sirove kiseline iz prethodnog koraka (300 mg, 0.897 mmol) u MeOH-u (10 mL) je dodato 6 kapi koncentrovane H2SO4. Dobijeni rastvor je mešan na 50 °C tokom 6 h. Nakon što je LC-MS pokazala završetak, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Zatim je razblažen sa 5 mL vode, vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1J (narandžasto ulje, 260 mg, 0.746 mmol, 83 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C19H28N2O4348.20, nađeno: [M+H] 349.31, Tr= 3.87 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (dt, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 0.83 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H)
1K. (1R,2S)-metil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat [0192] U pomešani rastvor 1J (100 mg, 0.287 mmol) u EtOAc-u (5mL) je dodat paladijum na ugljeniku (30.5 mg, 0.029 mmol) i suspenzija je hidrogenizovana (1 atm, balon) tokom 2 h.
1
LC-MS je pokazala završetak. Suspenzija je filtirana kroz Celit podlogu i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om (20 mL). Kombinovani filtrat i rezultati ispiranja su koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 1K (žuto ulje, 90 mg, 0.287 mmol, 99 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C19H30N2O2318.23, nađeno: [M+H] 319.31, Tr= 2.72 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 2H), 3.42 (s, 3H), 2.58 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.32 -1.22 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 12H)
[0193] Enantiomer 1 je pripremljen praćenjem procedure za formiranje uree i saponifikaciju u racemskom primeru 1 metoda A. Hiralna analitična analiza potvrdila je da je to bio enantiomer 1 sa 98.1% ev (Metoda J).
Primer 1 - Metoda C
Enantiomer 2
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0194]
[0195] Primer 1 Enantiomer 2 je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 enantiomer 1 metoda C korišćenjem diastereomera 2 umesto diastereomera 1. Hiralna analitična analiza potvrdila je da je to bio enantiomer 2 sa 94.0% ev (Metoda J).
Primer 2-16
[0196]
2
[0197] Primeri 2-16 su pripremljeni praćenjem procedure za primer 1, Enantiomer 1 metoda C korišćenjem odgovarajućih izocijanata.
[0199] Primeri 17-26 su pripremljeni praćenjem procedure za primer 1, Enantiomer 2 metoda C korišćenjem odgovarajućih izocijanata.
4
Primer 27
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (Enantiomer 1 i Enantiomer 2)
[0200]
27A. 4-bromo-5-fluoro-N,N-diizobutil-2-nitroanilin
[0201] U rastvor 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzena (1 g, 4.20 mmol) u NMP-u (2 mL) je dodat diizobutilamin (0.597 g, 4.62 mmol) praćeno sa Hunig-ovom bazom (0.881 mL, 5.04 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 140 °C tokom 2 h. LC-MS je pokazala završetak. Nakon hlađenja do RT, razblažena je sa vodom (10 mL) i EtOAc-om (20 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 27A (žuto/narandžasto čvrsta supstanca, 0.8 g, 2.304 mmol, 54.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C14H20BrFN2O2346.07, nađeno [M+3H] 349.12. Tr= 4.24 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.94 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 12H)
[0202] Racemski primer 27 je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 metoda A korišćenjem 27A. LC-MS Anal. Izračunato za C26H34FN3O3455.26, nađeno [M+H] 456.34. Tr= 3.72 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.11 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.57 (q, J=8.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.15 (td, J=7.8, 6.7 Hz, 1H), 0.78 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), -0.02 (dd, J=7.9, 6.9 Hz, 12H)
[0203] Primer 27 enantiomer 1 i enantiomer 2 su dobijeni preko hiralne separacije racemskog primera 27 (Metoda H). Enantiomer 1, Tr= 4.002 min, Enantiomer 2, Tr= 5.297 min (Metoda J).1: LC-MS Anal. Izračunato za C26H34FN3O3455.26, nađeno [M+H] 456.26. Tr= 3.71 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.37 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 12H). Enantiomer 2: LC-MS Anal. Izračunato za C26H34FN3O3455.26, nađeno [M+H] 456.28. Tr= 3.73 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 3H), 1.35 (td, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 12H)
Primer 28
Racemska (lS,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0204]
[0205] Racemski primer 28 je pripremljen praćenjem procedure za racemski primer 27 osim korišćenja sledeće metode za formiranje uree: U rastvor trifosgena (21.95 mg, 0.074 mmol) u THF-u (2 mL) je dodat 6-metilpiridin-3-amin (20 mg, 0.185 mmol) i Hunigova baza (0.068 mL, 0.388 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, (1S,2R)-etil 2-(5-amino-4-(diizobutilamino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilat (97 mg, 0.277 mmol) u THF-u (2.000 mL) je dodat. Dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 16 h. LC-MS ukazala je na formiranje proizvoda. Nakon uklanjanja rastvarača sirov estar je rastvoren u THF-u (2.000 mL) i vodi (1.000 mL) zatim IN vodeni natrijum hidroksid (0.555 mL, 0.555 mmol) je dodat. Zatim je MeOH (1 mL) dodat da se rastvori talog i pretvoren je u bistar žuti rastvor. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Nakon 4 dana, reakcija je završena. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 2 mL vode, pH je podešen do oko 4 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x10 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je racemski primer 28 (žuto čvrsta supstanca, 12.8 mg, 0.028 mmol, 15.01 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C25H33FN4O3456.25, nađeno [M+H] 457.22 Tr= 3.01 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.63 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J=6.9 Hz, 12H)
Primer 29
Racemska (lS,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0206]
[0207] Racemski primer 29 je pripremljen praćenjem procedure za racemski primer 27 osim za korišćenje sledeće metode formiranja uree: U rastvor rac-(1R,2S)-etil 2-(5-amino-4-(diizobutilamino)-2 fluorofenil)ciklopropankarboksilata (75 mg, 0.214 mmol) u THF-u (1 ml) na RT je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (45.3 mg, 0.225 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakcionu smešu su dodati 3-metilizoksazol-5-amin (63.0 mg, 0.642 mmol) i TEA (0.089 ml, 0.642 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 16 h. Zatim je ostavljena da se ohladi do RT. Sirova smeša je propuštena kroz čep od silika gela, isprana sa EtOAc-om (3x20 mL. Organske faze su kombinovane i koncentrovane da se dobije rac-(1R,2S)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil) ciklopropankarboksilat kao braon ostatak. Rastvor sirove uree formiran iznad je rastvoren u THF-u (1.8 mL), zatim je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (27.1 mg, 0.645 mmol) u vodi (0.6 mL). MeOH (0.6 mL) je dodat da se rastvori talog i pretvori se u bistar žuti rastvor. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Nakon 12 h, reakcija je završena. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 5 mL vode, pH je podešen do oko 4 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (2x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je racemski primer 29 (žuto ulje, 42 mg, 0.094 mmol, 43.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C23H31FN4O4446.23, nađeno [M+H] 447.4 Tr= 1 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.89 - 7.77 (m, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 0.87 (dd, J=7.9, 6.9 Hz, 12H)
Primer 30
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0208]
[0209] Primer 30 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 3-metilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H32N4O4428.24, nađeno [M+H] 429.4 Tr= 0.9 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.69 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.41 -1.31 (m, 1H), 0.90 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H)
Primer 31
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0210]
[0211] Primer 31 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 3-metilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H32N4O4428.24, nađeno [M+H] 429.4 Tr= 0.9 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.69 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.36 (ddd, J=8.6, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 0.90 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H)
Primer 32
Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0212]
[0213] Primer 32 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 6-(trifluorometil)piridin-3-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H31F3N4O3492.23, nađeno [M+H] 493.5 Tr= 0.97 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 2.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 12H) Primer 33
Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-fluoropiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0214]
[0215] Primer 33 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 6-fluoropiridin-3-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C24H31FN4O3442.24, nađeno [M+H] 443.5 Tr= 0.87 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 2.63 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 12H)
Primer 34
(1R,2S)-2-(3-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0217] Primer 34 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 3-ciklopropilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.4 Tr= 0.94 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.34 (dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 12H), 0.85 - 0.81 (m, 2H) Primer 35
(1S,2R)-2-(3-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0218]
[0219] Primer 35 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 3-ciklopropilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.23 Tr= 3.47 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.26 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.90 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)
Primer 36
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-(trifluorometil)izoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
1
[0221] Primer 36 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 3-(trifluorometil)izoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H29F3N4O4482.21, nađeno [M+H] 483.4 Tr= 1.04 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.88 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H)
Primer 37
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-(trifluorometil)izoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0222]
[0223] Primer 37 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 3-(trifluorometil)izoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H29F3N4O4482.21, nađeno [M+H] 483.3 Tr= 1.03 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.18 (m, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.56 -2.52 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H), 0.85 (dd, J=6.9, 3.0 Hz, 12H)
Primer 38
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-fenilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0224]
2
[0225] Primer 38 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 3-fenilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C28H34N4O4490.26, nađeno [M+H] 491.5 Tr= 1.02 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.65 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.89 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H)
Primer 39
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0226]
[0227] Primer 39 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 3,4-dimetilizoksazol-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C24H34N4O4442.26, nađeno [M+H] 443.4 Tr= 0.90 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.9 Hz, 12H)
Primer 40
Racemska(1S,2R)-2-(5-(3-(4-hloro-2-fluorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0228]
[0229] Racemski primer 40 je pripremljen praćenjem procedure za primer 27 korišćenjem odgovarajućeg izocijanata. LC-MS Anal. Izračunato za C25H30ClF2N3O3493.19, nađeno [M+H] 494.12. Tr= 3.91 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (dt, J=8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=11.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=10.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.40 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.66 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 2H), 0.82 (dd, J=11.1, 6.7 Hz, 12H)
Primer 41
Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0230]
[0231] Racemski primer 41 je pripremljen praćenjem procedure za primer 27 korišćenjem odgovarajućeg izocijanata. LC-MS Anal. Izračunato za C25H31F2N3O3459.23, nađeno [M+H] 460.19. Tr= 3.65 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.65 (dt, J=8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=11.5, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.41 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.66 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 0.83 (dd, J=11.6, 6.7 Hz, 12H)
Primer 42
Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0232]
4
[0233] Racemski primer 42 je pripremljen praćenjem procedure za primer 28 korišćenjem 1G i 3-amino-6-metilpiridina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O3438.26, nađeno [M+H] 439.19. Tr= 2.63 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.61 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 0.84 (dd, J=6.7, 3.2 Hz, 12H)
Primer 43
(1R,2S)-2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
(Enantiomer 1 i Enantiomer 2)
[0234]
43A. 4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-nitrobenzaldehid
[0235] U sud koji sadrži 4-fluoro-3-nitrobenzaldehid (258 mg, 1.525 mmol) u DMF-u (6 mL) je dodat N-(4-hlorobenzil)-2-metoksietanamin hidrohlorid (300 mg, 1.270 mmol) i cezijum karbonat (497 mg, 1.525 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. LC-MS je ukazala na formiranje proizvoda. Nakon hlađenja do RT, razblažena je sa EtOAc-om (20 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 43A (žuto ulje, 360 mg, 1.032 mmol, 81 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C17H17ClN2O4348.09, nađeno [M+H] 349.18. Tr= 3.46 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (s, 3H)
43B. N-(4-hlorobenzil)-N-(2-metoksietil)-2-nitro-4-vinilanilin
[0236] U rastvor metiltrifenilfosfonijum jodida (0.627 g, 1.755 mmol) u THF-u (8 mL) ohlađenog do -78 °C je dodat nBuLi (0.619 mL, 1.548 mmol). Suspenzija se pretvorila u narandžasto/braon suspenziju, nakon čega je mešana u kupatilu sa ledenom vodom tokom 1 h. Zatim 43A (0.36 g, 1.032 mmol) u THF-u (4.00 mL) je dodavan u kapima u reakcionu smešu na -78 °C i smeša je zagrevana do RT tokom 3 h. Razblažena je sa vodom (10 mL) i EtOAc-om (20 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 43B (žuto ulje, 0.16 g, 0.461 mmol, 44.7 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C18H19ClN2O3346.11, nađeno [M+H] 347.17. Tr= 3.91 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 5H)
43C. Racemska (1R,2S)-2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0237] 43C je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 metoda A korišćenjem 43B. LC-MS Anal. Izračunato za C28H30ClN3O4507.19, nađeno [M+H] 508.27. Tr= 3.61 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br. s., 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (td, J=7.8, 6.7 Hz, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.22 (td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H) (Napomena: jedan triplet za CH2je sakriven pod pikom za vodu) Enantiomer 1 i Enantiomer 2 (1R,2S)-2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0238] Hiralna separacija od 43C dala je Enantiomer 1 i Enatiomer 2 kao pojedinačne enantiomere (Metoda H). Enantiomer 1 Tr= 12.736 min i Enantiomer 2 Tr= 14.547 min (Metoda J). Enantiomer 1: LC-MS Anal. Izračunato za C28H30ClN3O4507.19, nađeno [M+H] 508.13. Tr= 3.60 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 5H), 2.95 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.58 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.62 (dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.32 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H) Enantiomer 2: LC-MS Anal. Izračunato za C28H30ClN3O4507.19, nađeno [M+H] 508.10. Tr= 3.61 min.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 5H), 2.94 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.57 (q, J=8.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.32 (td, J=8.1, 5.2 Hz, 1H)
Primer 44
Racemska (1R,2S)-2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0239]
[0240] Racemski primer 44 je pripremljen praćenjem procedure za primer 43 korišćenjem odgovarajućeg izocijanata. LC-MS Anal. Izračunato za C27H27ClFN3O4511.17, nađeno [M+H] 512.22. Tr= 3.58 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (td, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (q, J=8.4 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J=9.3, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H) (Napomena: jedan CH2triplet sakriven ispod pika za rastvarač)
Primer 45
Racemska (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0241]
45A. 4-bromo-N-cikloheksil-N-izobutil-2-nitroanilin
[0242] U rastvor cikloheksanamina (2.309 mL, 20.17 mmol) u CH2Cl2-u (100 mL) ohlađenog do 0 °C je dodat trietilamin (4.22 mL, 30.2 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min pre nego što je izobutiril hlorid (2.54 mL, 24.20 mmol) dodat u kapima. Smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do RT polako. Nakon 2 h, LC-MS je pokazala završetak. Reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim NaHCO3zatim ekstrahovana sa CH2Cl2-om (3x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa IN vodenom HCl, slanim rastvorom zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije 2.3g bele čvrste supstance i ona je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. U rastvor sirovog N-cikloheksilizobutiramida dobijenog u prethodnom koraku (2.3 g, 13.59 mmol) u THF-u (50 mL) je polako dodat litijum aluminijum hidrid (27.2 mL, 27.2 mmol). Dobijeni rastvor je refluksovan na 70 °C tokom 16 h. LC-MS je pokazala trošenje početnog materijala. Nakon Fieser kvenčovanja, čvrsta supstanca je isfiltrirana. Nakon razdvajanja dva sloja, vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (3x30 mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije 2 g bele čvrste supstance. Suspenzija koja sadrži 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (1.417 g, 6.44 mmol), cezijum karbonat (4.20 g, 12.88 mmol) i gore dobijen sirov N-izobutilcikloheksanamin (1 g, 6.44 mmol) u DMF-u (6 mL) je zagrevana na 120 °C tokom 12 h. LC-MS pokazala je željeni proizvod. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i direktno prečišćena pomoću fleš hromatografije da se dobije 45A (narandžasto čvrsta supstanca, 1.5 g, 3.38 mmol, 52.4 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H23BrN2O2354.09, nađeno [M+3H] 356.91. Tr= 4.40 min (Metoda A).
45B. Racemska (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0243] 45B je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 Metoda A korišćenjem 45A. LC-MS Anal. Izračunato za C28H37N3O3463.28, nađeno [M+H] 464.25. Tr= 3.29 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 0.93 (m, 7H), 0.80 (d, J=6.4 Hz, 6H) (jedan proton sakriven ispod pika za DMSO)
Primer 46
Racemska (lS,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0244]
[0245] Racemski primer 46 je pripremljen praćenjem procedure za primer 45 korišćenjem 3-metilizoksazol-5-amina praćenjem metode za formiranje uree iz primera 29. LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.3. Tr= 0.91 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.18 - 6.82 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 2.86 -2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.82 (br. s., 6H)
Primer 47
(1S,2R)-2-(4-(1-fenilpropoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (Racemska smeša četiri diastereomera)
[0246]
47A. 4-bromo-1-(metoksimetoksi)-2-nitrobenzen
[0247] U rastvor 4-bromo-2-nitrofenola (1 g, 4.59 mmol) u CH2Cl2-u (30 mL) je dodata Hunigova baza (1.202 mL, 6.88 mmol) praćeno sa hlorometil metil etrom (MOM-Cl) (0.418 mL, 5.50 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 4 h. LC-MS je pokazala završetak, razblažen je sa CH2Cl2-om (10 mL) i vodom (10 mL), vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa CH2Cl2-om (2x20 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 47A (žuto ulje, 1.1 g, 4.20 mmol, 92 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C8H8BrNO4260.96, Tr= 2.89 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.53 (s, 3H) 47B. 1-(metoksimetoksi)-2-nitro-4-vinilbenzen
[0248] U rastvor 48A (1.1 g, 4.20 mmol) u etanolu (10.0 mL) i toluenu (5.00 mL), je dodat 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan piridin kompleks (0.814 g, 5.04 mmol) praćeno sa K3PO4(1.337 g, 6.30 mmol) i vodom (2.000 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa azotom tokom 10 min i zatim je dodat paladijum tetrakis (0.243 g, 0.210 mmol). Zatim je zagrejana pod azotom na 80 °C u uljanom kupatilu tokom 8 h. LC-MS je pokazala završetak. Razblažena je sa EtOAc-om (20 mL) i filtirana kroz Celit podlogu, isprana sa EtOAc-om. Zatim je razblažena sa 20 mL vode, vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (2x20 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 47B (žuto ulje, 750 mg, 3.59 mmol, 85 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H11NO4209.07. Tr= 2.87 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 1H), 6.68 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.64 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 3H), 3.55 (s, 3H)
47C. racemski (1S,2R)-etil 2-(4-(metoksimetoksi)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0249] U rastvor 47B (740 mg, 3.54 mmol) u CH2Cl2-u (18 mL) je dodat dimer Rodijum acetata (235 mg, 0.531 mmol) praćeno sa sporim dodavanjem rastvora etil diazoacetata (0.734 mL, 7.07 mmol) u CH2Cl2-u (3.00 mL) tokom perioda od 1 h preko špric pumpe. Reakciona smeša se pretvorila u tamno zeleni rastvor. Nakon mešanja na RT tokom 2 dana, LC-MS je pokazala završetak. Reakcija je filtirana kroz Celit podlogu, isprana sa CH2Cl2-om (2x30 mL). Rastvarač je uklonjen u vakuumu i prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 47C (narandžasto ulje, 280 mg, 0.759 mmol, 21.45 % prinos) i trans izomer od 47C (narandžasto ulje, 350 mg, 1.185 mmol, 33.5 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za : C14H17NO6295.11, nađeno [M+H] 252.15 (masa odgovarajućeg fenola). Tr= 2.80 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.94 (qd, J=7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.11 (ddd, J=9.1, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.66 (dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H)
47D. Racemski (1S,2R)-etil 2-(4-hidroksi-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0250] U sud koji sadrži 47C (280 mg, 0.759 mmol) je dodat HCl u dioksanu (3414 µl, 13.65 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja do RT, razblažena je sa EtOAc-om (10 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (2x20 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 47D (žuto ulje, 140 mg, 0.474 mmol, 62.4 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C12H13NO5251.08, nađeno [M+H] 252.15 (masa odgovarajućeg fenola). Tr= 2.69 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 2.11 (ddd, J=9.0, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.67 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H)
47E. Racemska smeša diastereomera (1S,2R)-2-(4-(1-fenilpropoksi)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0251] U rastvor trifenilfosfina (70.5 mg, 0.269 mmol) u THF-u (1 mL) je dodat DIAD (0.052 mL, 0.269 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Zatim rastvor od 47D (45 mg, 0.179 mmol) i 1-fenilpropan-1-ola (24.39 mg, 0.179 mmol) u THF-u (1.000 mL) je dodavan u kapima. Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 16 h. LC-MS je pokazala novi nepolarni pik, razblažena je sa EtOAc-om (10 mL) i vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je (1S,2R)-etil 2-(3-nitro-4-(1-fenilpropoksi)fenil)ciklopropankarboksilat (žuto ulje, 70 mg, 0.133 mmol, 74.1 % prinos). Ovo je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku. U promešani rastvor proizvoda dobijenog iznad (70 mg, 0.133 mmol) u etil acetatu (4.00 mL) je dodat paladijum na ugljeniku (28.2 mg, 0.027 mmol) i suspenzija je hidrogenizovana (1 atm, balon) tokom 1 h. LC-MS je pokazala završetak. Suspenzija je zatim filtirana kroz Celit podlogu. Materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om (2x20 mL). Kombinovani filtrat i rezultati ispiranja su evaporisani u vakuumu. Prečišćavanje preko
1
fleš hromatografije dalo je 40 mg anilina. U rastvor ovog sirovog anilina u THF-u (2 mL) je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (26.5 mg, 0.199 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 2 h. LC-MS je pokazala završetak. Reakciona smeša je koncentrovana zatim sirov estar je rastvoren u THF-u (2.000 mL) i vodi (1.000 mL) zatim je dodat natrijum hidroksid (1N vodeni) (0.398 mL, 0.398 mmol). MeOH (1 mL) je dodat da se rastvori talog i pretvoren je u bistar žuti rastvor. Nakon 60 h, reakcija je završena. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 2 mL vode, pH je podešen do oko 4 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Preparativna HPLC dala je racemski 47E (žuta čvrsta supstanca, 21.3 mg, 0.048 mmol, 36.1 % prinos), kao diastereomernu smešu LC-MS Anal. Izračunato za : C27H28N2O4444.20, nađeno [M+H] 445.17. Tr= 3.59 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 6H), 7.20 (td, J=6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.68 (dt, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 2.47 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (dt, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Primer 48
(1S,2R)-2-(4-(1-(4-hlorofenil)butoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido) fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
(Racemska smeša četiri diastereomera)
[0252]
48A. 4-bromo-1-(1-(4-hlorofenil)butoksi)-2-nitrobenzen
[0253] U rastvor trifenilfosfina (1704 mg, 6.50 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat DIAD (1.263 mL, 6.50 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Zatim rastvor 4-bromo-2-nitrofenola (944 mg, 4.33 mmol) i 1-(4-hlorofenil)butan-1-ola (800 mg, 4.33 mmol) u THF-u (10.00 mL) je dodavan u kapima. Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 1 h. LC-MS je pokazala završetak, razblažena je sa EtOAc-om (10 mL) i vodom (5 mL). Vodeni
2
sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x10 mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 48A (žuto ulje, 1.3 g, 3.38 mmol, 78 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H15BrClNO3382.99, nađeno [M+H] 252.15 (masa odgovarajućeg fenola). Tr= 4.22 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (ddt, J=14.0, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H) (jedan proton je sakriven ispod pika za nečistoće)
48B. Racemska (1S,2R)-2-(4-(1-(4-hlorofenil)butoksi)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0254] 48B je dobijen praćenjem procedure iz Primera 47 korišćenjem 48 A. LC-MS Anal. Izračunato za C2gH29ClN2O4492.18, nađeno [M+H] 493.25. Tr= 3.90 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.04 (t, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.41 (q, J=7.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.95 -1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H)
Primer 49
(1S,2R)-2-(4-(1-fenilbutoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (Racemska smeša diastereomera)
[0255]
[0256] Primer 49 je pripremljen praćenjem procedure za primer 47 korišćenjem 1-fenilbutan-1-ola. LC-MS Anal. Izračunato za C28H30N2O4458.22, nađeno [M+H] 459.19. Tr= 3.73 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 6H), 7.20 (td, J=5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.68 (dt, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J=8.2, 5.2, 3.5 Hz, 1H), 2.47 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)
Primer 50
2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-1-metilciklopropankarboksilna kiselina (Racemska)
[0257]
50A. (E)-etil 3-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)-2-metilakrilat
[0258] U rastvor natrijum hidrida (25.9 mg, 0.647 mmol) u 2 mL THF na 0 °C je dodavan etil 2-(dietoksifosforil)propanoat (154 mg, 0.647 mmol) u kapima. Dobijena suspenzija pretvorila se u bistar rastvor. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 30 min, rastvor 4-(diizobutilamino)-3-nitrobenzaldehida u 3 mL THF (150 mg, 0.539 mmol) je dodat polako i dobijeni rastvor je zagrejan do RT i mešan tokom 4 h. LC-MS je pokazala formiranje proizvoda, razblažen je sa EtOAc-om (10 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc-om (2x10 mL), kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 50A (žuto ulje, 50 mg, 0.138 mmol, 25.6 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O4362.22, nađeno [M+H] 363.24. Tr= 4.23 min (Metoda A).
50B. Racemska 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-1 metilciklopropankarboksilna kiselina
[0259] Diazometan je pripremljen kao što sledi: U rastvor 40% vodenog KOH (1 mL, 0.138 mmol) i dietil etra (2 mL) na 0 °C je dodata 1-metil-1-nitrozourea (85 mg, 0.414 mmol). Urea se rastvorila veoma polako; korišćen je plastični Erlenmajer sud; oblast velike površine između Et2O i H2O slojeva izgleda da poboljšava ekstrakciju diazometana. Rastvor se kratko kovitlao, zatim je žuti etarski sloj dodat u rastvor 51A (50 mg, 0.138 mmol) i Paladijum acetata (2.478 mg, 0.011 mmol) u dietil etru (2 mL) na 0 °C. Nakon 1 h, LC-MS je pokazala željeni pik, reakciona smeša je kvenčovana sa 2 kapi sirćetne kiseline i razblažena je sa 5 mL vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x10 mL) i kombinovani organski ekstrakti
4
su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem fleš hromatografije (0-50% EtOAc u Heksanima, 12 g) dalo je 20 mg proizvoda kontaminiranog sa početnim materijalom. 50B je zatim dobijen korišćenjem gornjeg materijala praćenjem procedura hidrogenizacije, formiranaj uree i bazne hidrolize za primer 1 metoda A. LC-MS Anal. Izračunato za C27H37N3O3451.28, nađeno [M+H] 452.32. Tr= 3.65 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=11.4, 8.4 Hz, 3H), 6.80 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.58 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.70 -1.56 (m, 3H), 1.15 (dd, J=6.9, 4.5 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.82 (dd, J=6.7, 2.2 Hz, 12H) Primer 51
Racemska 3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-difluorociklopropankarboksilna kiselina
[0260]
51A: (Z)-etil 3-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)akrilat
[0261] Bočica pod pritiskom je napunjena sa (4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)boronskom kiselinom (1.7 g, 5.78 mmol), (Z)-etil 3-jodoakrilatom (1.306 g, 5.78 mmol) i kalijum karbonatom (1.702 g, 17.34 mmol) u DMF-u (10 mL) i vodi (1 mL).Gusta smeša je degazirana sa azotom tokom 1 min. Pd(Ph3P)4(0.668 g, 0.578 mmol) je dodat, degazirana sa azotom tokom još 1 min i bočica je zatvorena i zagrejana do 90 °C preko noći. Nakon hlađenja do RT, filtirana je kroz Celit podlogu i rezultati ispiranja su koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 51A (narandžasto ulje, 1.09 g, 3.13 mmol, 54.1 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C19H28N2O4348.20, nađeno [M+H] 349.3. Tr= 1.27 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.90 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 12H)
51B: Racemski etil 3-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil)-2,2-difluorociklopropankarboksilat
[0262] Dvogrli sud sa okruglim dnom opremljen sa refluksionim kondenzatorom, je napunjen sa natrijum fluoridom (8.44 mg, 0.201 mmol) i 51A (0.7 g, 2.009 mmol) u dimetilacetonu (0.532 ml, 5.02 mmol). Zagrejan je na 105 °C pod azotom, dok je trimetilsilil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (1.006 g, 4.02 mmol) polako dodat korišćenjem špric pumpe preko Teflon igle tokom perioda od 5 h. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom još 20 min, zatim ohlađena do RT i razblažena sa 30 ml EtOAc. Rastvor je ispran sa vodom, 5% vodenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. U gornji dobijeni sirov proizvod (16 mg, 0.040 mmol) u MeOH-u (3 mL) u atmosferi azota je dodat 10% Pd/C (0.427 mg, 4.02 µmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (vodonični balon) tokom 2 h. Reakciona smeša je filtirana kroz Celit podlogu i koncentrovana da se dobije etil 3-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil)-2,2-difluorociklopropankarboksilat (svetložuto ulje, 11 mg, 0.030 mmol, 74.3 % prinos). U ovaj sirovi amin (11 mg, 0.030 mmol) u THF-u (1 mL) je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (7.95 mg, 0.060 mmol). Rastvor je mešan na RT tokom 2 h. Koncentrovan je u vakuumu i sirov proizvod je prenet u sledeći korak bez prečišćavanja. Ovaj sirovi estar je rastvoren u THF-u (1 mL), rastvor LiOH (2.62 mg, 0.110 mmol) u vodi (0.1 mL) je dodat, zatim metanol (0.3 mL) je dodat i pretvoren je u bistar žuti rastvor. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Nakon 2 h, reakcija je završena. Većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 2 mL vode, pH je podešen do oko 4 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x5 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Prečišćena putem preparativne HPLC dala je 51B (4.8 mg, 10.14 µmol, 27.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C26H33F2N3O3473.25, nađeno [M+H] 474.5. Tr= 1.05 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.2 Hz, 3H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 12H)
Primer 52
Enantiomer 1 : 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)urea
Enantiomer 2 : 1-(5-((1S,2R)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)urea
[0264]
52A: (1S,2R)-N-(2-cijanoetil)-2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)ciklopropankarboksamid
[0265] 1D (1.2 g, 3.31 mmol) je rastvoren u THF-u (9 mL), rastvor LiOH (0.238 g, 9.93 mmol) u vodi (3 mL) je dodat. Metanol (3 mL) je dodat da se rastvori čvrsta supstanca i smeša je pretvorena u bistar žuti rastvor. Reakcija je mešana na RT preko noći, zatim većina MeOH i THF je uklonjena u vakuumu i sirova supstanca je razblažena sa 2 mL vode, pH je podešen do oko 2 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAcom (3x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. U rastvor gore dobijene sirove kiseline (1.1 g, 3.29 mmol) u DCM-u (9 mL) je dodat oksalil hlorid (0.576 mL, 6.58 mmol) i DMF (2.55 µl, 0.033 mmol), reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Koncentrovana je u vakuumu, osušena pod visokim vakuumom tokom 1 h. U rastvor gore dobijenog kiselog hlorida u THF-u (9.00 mL) na 0 °C je dodat 3-aminopropanenitril (0.277 g, 3.95 mmol) i TEA (1.375 mL, 9.87 mmol). Rastvor je mešan na RT tokom 2 h. Zatim je dodata voda (20ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om(3x20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 52A (svetlo žuto ulje, 1.03 g, 2.67 mmol, 81 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C21H30N4O3386.23, nađeno [M+H] 387.6. Tr= 1.05 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.90 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 4H), 2.51 - 2.21 (m, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.73 (dt, J=7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 12H)
52B: 4-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-N,N-diizobutil-2-nitroanilin
[0266] 52A (1.03 g, 2.67 mmol), trifenilfosfin (1.398 g, 5.33 mmol), DEAD (2.423 mL, 5.33 mmol), trimetilsilil azi (0.707 mL, 5.33 mmol) i THF (20 mL) su pomešani i mešani na RT pod azotom. Nakon 24 h LC-MS je pokazala oko 50% završetka, dodat je još jedan ekvivalent trifenilfosfina, DEAD i trimetilsilil azida, smeša je mešana na RT tokom još 24h. LC-MS je pokazala oko 70% završetka. Rastvarač i trimetilsilil azid u višku su oprezno uklonjeni u vakuumu iza štitnika. Nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu, ostatak je rastvoren u THF-u (10 mL), i IN vodeni NaOH (2.67 mL, 2.67 mmol) je dodat. Nakon mešanja na RT tokom 24 h, reakcija je oko 40% završena. Dodatni 0.5 ekvivalent 1N vodenog NaOH je dodat i smeša je mešana na RT tokom još 24 h. LC-MS je pokazala završetak, zatim rastvarač je uklonjen u vakuumu, ostatak je razblažen sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa dietil etrom (2x20 ml). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N vodenom HCl do pH = 2, zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL), organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije 52B (0.399 g, 1.113 mmol, 41.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C18H26N6O2358.21, nađeno [M+H] 359.2. Tr= 1.03 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 1.97 (q, J=6.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 12H).
52C: racemska 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)urea
[0267] 52C je dobijena praćenjem procedura hidrogenizacije i formiranja uree u primeru 1 metoda A. LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N7O 461.29, nađeno [M+H] 462.5. Tr= 0.93 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (dd, J=7.0, 3.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 0.82 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H).
52D: Hiralna separacija (Metoda G) od 52C dala je enantiomer 1 koji se brže eluira: 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)ureu:
[0268] LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N7O 461.29, nađeno [M+H] 462.5. Tr= 0.93 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (q, J=6.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H). Enantiomer 2 koji se sporije eluira: 1-(5-((1S,2R)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)urea: LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N7O 461.29, nađeno [M+H] 462.5. Tr= 0.93 min.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H).
Primer 53
Racemska (1R,3R)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0269]
Racemska (1R,3S)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0270]
53A: N,N-diizobutil-4-(2-metilprop-1-en-1-il)-2-nitroanilin
[0271] U rastvor izopropiltrifenilfosfonijum jodida (4.54 g, 10.51 mmol) u DMF-u (11 ml) je polako dodat rastvor kalijum terc-butoksida (1.258 g, 11.21 mmol) u DMF-u (9 ml) na 0 °C uz mešanje, i dobijena smeša je mešana tokom 30 min. Zatim rastvor 4-(diizobutilamino)-3-nitrobenzaldehida (1.95 g, 7.01 mmol) u DMF-u (5 ml) je dodat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do RT polako i mešana tokom 1 h. Nakon što je LC-MS pokazala završetak, rastvor zasićenog vodenog amonijum hlorida (10 mL) je dodat u reakcionu smešu da se kvenčuje reakcija, i dobijena smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc-om (2x15mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 53A (žuto ulje, 1.05 g, 3.45 mmol, 49.2 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C18H28N2O2304.22, nađeno [M+H] 305.5. Tr= 1.33 min (Metoda B).
53B: Smeša cis i trans etil 3-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilata
[0272] U rastvor 53A (0.59 g, 1.938 mmol) u DCM-u (10 mL) je dodat dimer Rodijum(II) acetata (0.086 g, 0.194 mmol) praćeno sporim dodavanjem rastvora etil diazoacetata (0.402 mL, 3.88 mmol) u DCM-u (1 mL) tokom perioda od 4 h preko špric pumpe. Reakciona smeša je postala tamno crvene boje. LC-MS je pokazala samo 20% konverziju, reakciona smeša je zatim zagrejana do 40 °C i još jedna količina etil diazoacetata (0.402 mL, 3.88 mmol) u DCM-u (1 mL) je dodata tokom perioda od 4 h preko špric pumpe. LC-MS je pokazala oko 70% završetka i pojavu dva pika željene mase. Reakciona smeša je filtirana kroz Celit podlogu, isprana sa DCM-om (2x100 mL). Kombinovani rastvarač je uklonjen u vakuumu i koncentrovan. da se dobije sirova supstanca. Prečišćavanje preko fleš hromatografije dalo je 53B kao snešu dva izomera (cis i trans) (svetlo žuto ulje, 400 mg, 1.024 mmol, 52.8 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C22H34N2O4390.25, nađeno [M+H] 391.25. Tr= 4.22 i 4.30 min (Metoda A).
[0273] Primer 53 kao smeša trans i cis kiselina je dobijen praćenjem procedura hidrogenizacije, formiranja uree i bazne hidrolize u primeru 1 metoda A korišćenjem 53B. Zatim prečišćavanje putem preparativne HPLC razdvojilo je dva izomera. Trans izomer: Racemska (1R,3R)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2 dimetilciklopropankarboksilna kiselina: LC-MS Anal. Izračunato za C28H39N3O3465.30, nađeno [M+H] 466.5. Tr= 1.01 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=18.3, 7.9 Hz, 3H), 6.88 - 6.71 (m, 1H), 2.60 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.36 - 2.19 (m, 4H), 1.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.9 Hz, 12H); Cis izomer: Racemska (1R,3S)-3-(4(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina: LC-MS Anal. Izračunato za C28H39N3O3465.30, nađeno [M+H] 466.4. Tr= 1.00 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 2.58 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (d, J=11.4 Hz, 6H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 54
Racemska (1R,3R)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0274]
Racemska (1R,3S)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0275]
[0276] Primer 54 je dobijen praćenjem iste procedure kao u primeru 53 korišćenjem odgovarajućeg izocijanata: Trans izomer: Racemska (1R,3R)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina: LC-MS Anal. Izračunato za C27H36N3O3469.27, nađeno [M+H] 470.4. Tr= 1.01 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 4H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 5H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 12H); Cis izomer: racemska (1R,3S)-3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina: LC-MS Anal. Izračunato za C27H36N3O3469.27, nađeno [M+H] 470.4. Tr= 0.98 min (Metoda B).<1>H NMR
1
(500MHz, METANOL-d4) δ 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.83 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J=12.4 Hz, 6H), 0.87 (d, J=6.9 Hz, 12H)
Primer 55
Racemska (1S,2R)-2-(3-butil-5-(3-(p-tolil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0277]
Racemska (1S,2S)-2-(3-butil-5-(3-(p-tolil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0278]
55A: 4-bromo-1-(but-3-en-2-iloksi)-2-nitrobenzen
[0279] U promešani rastvor but-3-en-2-ola (6.56 g, 91 mmol) u THF-u (5 mL) na -78 °C je dodavan n-Butillitijum (27.3 mL, 68.2 mmol) u kapima. Rastvor je zagrejan do 0 °C i mešan tokom 10 min. Zatim je ponovo ohlađen do -78 °C, 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (10 g, 45.5 mmol) je dodat i ostavljen je da se zagreje do RT uz mešanje. Zatim je reakciona smeša zagrejana do 50 °C tokom 20 min. Nakon hlađenja do RT, reakciona smeša je prebačena u 10 mL IN vodene HCl. Nakon razdvajanja slojeva, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 55A (žuto ulje, 8.45 g, 31.1 mmol, 68.3 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H10BrNO3270.98, nije pokazala željenu masu. Tr= 1.05 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ
2
7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 6.03 - 5.76 (m, 1H), 5.42 - 5.12 (m, 2H), 4.89 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H)
55B: (E)-4-bromo-2-(but-2-en-1-il)-6-nitrofenol
[0280] Rastvor od 55A (8 g, 29.4 mmol) u 10 mL diglima je stavljen pod azot i zagrevan je do 150 °C tokom 5h. Nakon hlađenja do RT, prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 55B (žuta čvrsta supstanca, 7.07 g, 26.0 mmol, 88 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H10BrNO3270.98. Tr= 1.16 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 5.80 - 5.40 (m, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 3H).
55C: (E)-5-bromo-1-(but-2-en-1-il)-3-nitro-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)benzen
[0281] Trifenilfosfin (1.446 g, 5.51 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (1.072 mL, 5.51 mmol) su dodati u rastvor (E)-4-bromo-2-(but-2-en-1-il)-6-nitrofenola (1 g, 3.68 mmol) i 4,4,4-trifluorobutan-1-ola (0.706 g, 5.51 mmol) u THF-u (3 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom. Nakon koncentracije, prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 55C (1.01 g, 2.64 mmol, 71.9 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C14H15BrF3NO3381.02. Tr= 1.22 min (Metoda B).
55D: (E)-1-(but-2-en-1-il)-3-nitro-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)-5-vinilbenzen
[0282] U rastvor 55C (1.5 g, 3.92 mmol) u etanolu (12 mL) i toluenu (4 mL) (sonifikacija da se razbije čvrsta supstanca) je dodat 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan piridin kompleks (1.01 g, 6.25 mmol) praćeno sa kalijum fosfatom (tribazni) (1.250 g, 5.89 mmol) i vodom (1.6 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa azotom tokom 2 min i zatim je dodat Pd(Ph3P)4(0.454 g, 0.392 mmol), pročišćena sa azotom tokom još 1 min. Zatim je zagrevana na 80 °C tokom 8 h. Razblažena je sa EtOAc-om (10 mL) i filtrirana kroz podlogu od silika gela, isprana sa EtOAc-om (3x20 mL). Kombinovani rezultati ispiranja su koncentrovani i prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 55D (narandžasto ulje, 0.913g, 2.77 mmol, 70.6 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H18F3NO3329.12. Tr= 3.89 min (Metoda A).
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 1H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 2H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 3H)
55E: (E)-etil 2-(3-(but-2-en-1-il)-5-nitro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilat
[0283] U rastvor 55D (0.9 g, 2.73 mmol) u DCM-u (12 mL) je dodat dimer rodijum(II) acetata (0.121 g, 0.273 mmol) praćeno sporim dodavanjem rastvora etil diazoacetata (0.567 mL, 5.47 mmol) u DCM-u (1.2 mL) tokom perioda od 6 h preko špric pumpe na RT. Reakciona smeša je postala tamno crveni rastvor. LC-MS je pokazala oko 65% završetka. Reakcija je filtirana kroz Celit podlogu, isprana sa DCM-om (2x20 mL). Rastvarač je uklonjen u vakuumu i koncentrovan. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 55E kao smešu cis i trans izomera (žuto ulje, 0.591 g, 1.423 mmol, 52.1 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H24F3NO5415.16, nađeno [M+H] 416.18. Tr= 4.09 min (Metoda A).
55F: etil 2-(3-amino-5-butil-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilat [0284] 55E (30 mg, 0.072 mmol) je stavljen u metanol (5 mL) i voda (0.5 mL), cink (47.2 mg, 0.722 mmol) i amonijum hlorid (38.6 mg, 0.722 mmol) su dodati. Mešan je na RT tokom 30 min, LC-MS je pokazala završetak. Razblažen je sa DCM-om (20 mL) propušten kroz Celit podlogu. Rezultati ispiranja su koncentrovani i korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja. U rastvor sirovog anilina dobijenog iznad (0.2 g, 0.481 mmol) u metanolu (10 ml) u atmosferi azota je dodat 10% Pd na C (0.051 g, 0.048 mmol). Smeša je mešana u atmosferi vodonika (vodonični balon) tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim filtirana kroz Celit podlogu i koncentrovana da se dobije 55F kao svetlo žuto ulje. Sirova supstanca je prenešena u sledeći korak bez prečišćavanja. LC-MS Anal. Izračunato za C20H28F3NO3387.20, nađeno [M+H] 388.26. Tr= 3.36 i 3.58 min (Metoda A).
[0285] 55G: Smeša trans i cis kiselina je dobijena praćenjem procedura za hidrogenizaciju, formiranje uree i baznu hidrolizu u primeru 1 metoda A korišćenjem 55F. Zatim prečišćavanje putem preparativne HPLC razdvojilo je dva izomera. Cis izomer: racemski (1S,2R)-2-(3-butil-5-(3-(p-tolil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina (5.4 mg, 10.96 µmol, 11.42 % prinos) LC-MS Anal. Izračunato za C26H31N2O4492.22, nađeno [M+H] 493.4. Tr= 1.09 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H); Trans izomer: racemska (1S,2S)-2-(3-butil-5-(3-(p-tolil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (11.7 mg, 0.024 mmol, 24.73 % prinos) LC-MS Anal. Izračunato za C26H31N2O4492.22, nađeno [M+H] 493.4. Tr= 1.09 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11
4
(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.22 (m, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Primer 56
rac-(1S,2R)-2-(3-butil-5-(3-(2-fluorofenil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)
fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0286]
[0287] Primer 56 je dobijen praćenjem iste procedure kao u primeru 55 sa odgovarajućim izocijanatom. Samo cis izomer je izolovan. LC-MS Anal. Izračunato za C25H28F4N2O4496.20, nađeno [M+H] 497.4. Tr= 1.07 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.76 - 6.58 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 6H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.17 (m, 4H), 0.98 - 0.88 (m, 3H)
Primer 57
Racemska (1S,2R)-2-(3-butil-5-(3-(2-fluorofenil)ureido)-4-propoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0288]
[0289] Primer 57 je dobijen praćenjem iste procedure kao u primeru 55 korišćenjem 1-jodopropana i 2-fluorofenilizocijanata. Samo cis izomer je izolovan. LC-MS Anal. Izračunato za C24H29FN2O4428.21, nađeno [M+H] 429.3. Tr= 1.06 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)
Primer 58
Racemska 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-3-butil-2-propoksifenil)-3-(ptolil)urea
[0290]
58A: racemski (1S,2R)-2-(3-((E)-but-2-en-1-il)-5-nitro-4-propoksifenil)-N-(2-cijanoetil)ciklopropankarboksamid
[0291] Rastvor racemske (1R,2S)-2-(3-((E)-but-2-en-1-il)-5-nitro-4-propoksifenil)ciklopropankarboksilne kiseline (intermedijer iz primera 57) (1 g, 3.13 mmol) u DCM-u (9 mL) je dodat oksalil hlorid (0.548 mL, 6.26 mmol) i DMF (2.425 µl, 0.031 mmol), reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. LC-MS je pokazala završetak. Koncentrovana je u vakuumu, osušena pod visokim vakuumom tokom 1 h. U rastvor gore dobijenog kiselog hlorida u THF-u (9.00 mL) na 0 °C je dodat 3-aminopropanenitril (0.263 g, 3.76 mmol) i TEA (1.309 mL, 9.39 mmol). Rastvor je mešan na RT tokom 12 h. Reakcija je završena pomoću LC-MS, zatim je voda (20 mL) dodata i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovan. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 58A (svetlo žuto ulje, 0.793 g, 2.135 mmol, 68.2 % prinos) LC-MS Anal. Izračunato za C20H25N3O4371.18, nađeno [M+H] 372.2. Tr= 1.00 min (Metoda B).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 6.69 - 6.50 (m, 1H), 5.63 - 5.42 (m, 2H), 3.94 -3.77 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.50 - 2.20 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (sxt, J=7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.32 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H)
58B: Racemski 5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-3-butil-2-propoksianilin
[0292] 58A (550 mg, 1.481 mmol), trifenilfosfin (1165 mg, 4.44 mmol), DIAD (0.864 mL, 4.44 mmol), trimetilsilil azid (0.590 mL, 4.44 mmol) i THF (20 mL) su pomešani i mešani na RT pod azotom. Nakon 48 h, LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač i višak trimetilsilil azida su oprezno uklonjeni u vakuumu iza štita. Ostatak je osušen pod vakuumom preko noći i zatim je rastvoren u THF-u (20 mL), zatim je dodat IN vodeni NaOH (1.481 mL, 1.481 mmol). Nakon mešanja na RT tokom 24 h, reakcija je oko 40% završena, zatim dodatnih 0.5ekviv. 1N vodenog NaOH je dodato i mešano je na RT tokom još 24 h. LC-MS je pokazala da je reakcija završena, rastvarač je uklonjen u vakuumu. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N vodenom HCl do pH= oko 2, zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3x20 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem preparativne HPLC dalo je 5-((1S,2R)-2-(3-((E)-but-2-en-1-il)-5-nitro-4-propoksifenil)ciklopropil)-1H-tetrazol (317 mg, 0.923 mmol, 62.3 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C17H21N5O3343.16, nađeno [M+H] 344.1. Tr= 1.00 min (Metoda B). U rastvor iznad dobijenog nitro jedinjenja (317 mg, 0.923 mmol) u MeOH-u (5 ml) je dodat 10% Pd na ugljeniku (98 mg, 0.092 mmol). Smeša je mešana u atmosferi vodonika (vodonični balon) tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša filtirana kroz Celit podlogu i koncentrovana da se dobije 58B (žuto ulje, 255 mg, 0.808 mmol, 88 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C17H25N5O 315.21, nađeno [M+H] 316.2. Tr= 0.79 min (Metoda B).
[0293] Primer 58. U rastvor 58B (30 mg, 0.095 mmol) u THF-u (1 mL) je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (0.0306 ml, 0.243 mmol). Rastvor je mešan na RT tokom 12 h. Zatim je koncentrovan u vakuumu i prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je primer 58 (14 mg, 0.031 mmol, 32.8 % prinos). LC/MS, m/z 449.4(M+1). LC-MS Anal. Izračunato za C25H32N6O2448.26, nađeno [M+H] 449.4. Tr= 1.06 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Primer 59
Racemska 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-3-butil-2-propoksifenil)-3-(2-fluorofenil)urea
[0294]
[0295] Primer 59 je dobijen praćenjem iste procedure kao u primeru 58 korišćenjem 2-fluorofenilizocijanata. LC-MS Anal. Izračunato za C24H29N6O2452.23, nađeno [M+H] 453.4. Tr= 1.04 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.15 - 8.04 (m, 1H), 8.01 -7.91 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.81 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H) Primer 60
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(p-tolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0296]
[0297] U rastvor 1H (22.0 mg, 0.0660 mmol) u DMF-u (1 mL) na RT je dodata 2-(ptolil)sirćetna kiselina (19.9 mg, 0.132 mmol), praćeno sa EDC-om (25.4 mg, 0.132 mmol),1-Hidroksibenzotriazol hidratom (20.3 mg, 0.132 mmol) i Hunigovom bazom (0.0350 mL, 0.199 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAcom i vodom. Organska faza je izdvojena i isprana sa IN vodenim NaOH, IN vodenom HCl, vodom, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je (1R,2S)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilat (bezbojno ulje, 16 mg, 0.662 mmol, 52 % prinos). U sud koji sadrži gore dobijeni estar (16.0 mg, 0.0340 mmol) je dodat litijum hidroksid monohidrat (27.8 mg, 0.662 mmol), praćeno sa vodom (0.300 mL) i MeOH-om (0.400mL). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i pH je podešen do oko 2 korišćenjem IN vodene HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x10 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC dalo je Primer 60 (9.70 mg, 0.0220 mmol, 33.6 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C27H36N2O3436.27, nađeno [M+H] 437.2, Tr= 3.02 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.10 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.29 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.77 - 0.71 (m, 12H).
Primer 61
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(3-metilizoksazol-5il)acetamido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0298]
[0299] Primer 61 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem 1H i 2-(3-metilizoksazol-5-il)sirćetne kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C24H33N3O4427.25, nađeno [M+H] 428.4, Tr= 3.80 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=9.2, 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 3H), 1.33 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 12H)
Primer 62
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(p-tolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0300]
[0301] Primer 62 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem 1G i 2-(ptolil)sirćetne kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C27H36N2O3436.27, nađeno [M] 436.0, Tr= 2.96 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22 -7.13 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.48 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 1.32 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 12H)
Primer 63
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(3-metilizoksazol-5-il)acetamido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0302]
[0303] Primer 63 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem 1G i 2-(3-metilizoksazol-5-il)sirćetne kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C24H33N3O4427.25, nađeno [M+H] 427.5, Tr= 1.53 min (Metoda D).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.20 (d, J=6.4 Hz, 4H), 2.63 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.90 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 12H)
Primer 64
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0304]
1
[0305] Primer 64 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 5-aminopirmidina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H31N5O3425.24, nađeno [M+H] 426.3, Tr= 1.85 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.85 (dd, J=6.4, 3.0 Hz, 12H).
Primer 65
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0306]
[0307] Primer 65 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 5-aminopirmidina. LC-MS Anal. Izračunato za C23H31N5O3425.24, nađeno [M+H] 426.3, Tr= 1.76 min (Metoda E)<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.85 (dd, J=6.7, 3.2 Hz, 12H).
Primer 66
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(hinoksalin-6-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0308]
1 1
[0309] Primer 66 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i hinoksalin-6-amina. Anal. Izračunato za C27H33N5O3475.26, nađeno [M+H] 476.4, Tr= 1.40 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.73 (dquin, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J=7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 67
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0310]
[0311] Primer 67 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 5-metilizoksazol-3-amina. Anal. Izračunato za C23H32N4O4428.24, nađeno [M+H] 429.4, Tr= 1.54 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.64 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.61 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.83 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 12H)
Primer 68
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0312]
1 2
[0313] Primer 68 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1H i 5-metilizoksazol-3-amina Anal. Izračunato za C23H32N4O4428.24, nađeno [M+H] 429.5, Tr= 2.02 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 2.63 (d, J=5.4 Hz, 4H), 2.36 (app d, J=3.0 Hz, 3H), 1.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.35 (br s, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.97 - 0.70 (m, 12H).
Primer 69
(1S,2R)-2-(3-(3-(6-cijanopiridin-3-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0314]
[0315] Primer 69 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G osim za korišćenje sledeće metode za formiranje uree: U bočicu od jednog drama za uzorak koja je opremljena štabićem za mešanje je stavljen enantiomer od 1I (0.02 g, 0.060 mmol) i TEA (0.084 ml, 0.602 mmol). U ovaj promešani rastvor je dodat 5-izocijanatopikolinonitril (0.026 g, 0.180 mmol) kao suspenzija u THF-u (0.7 mL) i DCM-u (0.7 mL), i reakcija je mešana tokom 30 min na rt. Reakciona smeša je koncentrovana pod strujom azota, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 1 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni pod strujom azota da se dobije (1S,2R)-etil 2-(3-(3-(6-cijanopiridin-3-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilat. (1S,2R)-etil 2-(3-(3-(6-cijanopiridin-3-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat je rastvoren u THF-u (0.626 ml) i MeOH-u (0.626 ml). Litijum hidroksid (0.60 mmol, 0.3 mL) je dodat kao 2 N vodeni rastvor i smeša je mešana preko noći na rt, zatim zagrejana na 40 °C tokom 5.5 h. Reakcija je
1
ohlađena do rt i sirov proizvod je podešen do neutralnog pH sa HCl/dioksanom zatim osušena pod strujom azota. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je primer 69 (7.2 mg, 0.015 mmol, 25%). Anal. Izračunato za C25H31N2O3449.24, nađeno [M+H] 450.4, Tr= 3.87 min (Metoda F).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br. s, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.23 -8.18 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6.7, 2.2 Hz, 4H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.61 (dquin, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.24 (td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.84 (dd, J=6.4, 3.5 Hz, 12H).
Primer 70
(1S,2R)-2-(3-(3-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0316]
[0317] Primer 70 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-amina. Anal. Izračunato za C23H32N4O4428.24, nađeno [M+H] 429.2, Tr= 2.39 min (Metoda D).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9.9, 4.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.48 (dd, J=9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.69 -1.55 (m, 2H), 1.38 (br, s, 1H), 1.22 (dd, J=7.7, 4.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 12H).
Primer 71
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-((etoksikarbonil)amino)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0318]
1 4
[0319] Primer 71 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i etil (4-aminofenil)karbamata. Anal. Izračunato za C28H38N4O5510.28, nađeno [M+H] 511.1, Tr= 1.62 min (Metoda L)<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.37 (br s, 4H), 7.08 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.11 (qd, J=6.9, 3.5 Hz, 2H), 2.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J=5.9 Hz, 4H), 1.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.38 (br s, 1H), 1.24 (td, J=6.9, 3.5 Hz, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 12H).
Primer 72
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0320]
[0321] Primer 72 je pripremljen praćenjem procedure za primer 29 korišćenjem 1G i 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)anilina u formiranju uree. Anal. Izračunato za C27H34F3N3O4521.25, nađeno [M+H] 522.1, Tr= 1.81 min (Metoda L).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (app m, 3H), 4.41 (q, J=8.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.6 (d, J=6.9, 4H), 2.06 (ddd, J=9.2, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (app m, 3H), 1.33 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 73
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0322]
1
73A. N-cikloheksil-4,4,4-trifluorobutanamid
[0323] U sud sa okruglim dnom od 100 mL sa štapićem za mešanje, je stavljen cikloheksanamin (2.096 ml, 18.30 mmol) i 4,4,4-trifluorobuterna kiselina (2 g, 14.08 mmol) u DMF-u (15.64 ml). Trietilamin (3.92 ml, 28.2 mmol) i BOP (6.85 g, 15.48 mmol) su dodati i braon, bistar rastvor je mešan na RT preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL vode i beli talog je fomiran nakon mešanja. Talog je filtriran i ispran sa vodom (3 x 10 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 73A (bela čvrsta supstanca, 2.994 g, 12.74 mmol, 91 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H16F3NO 223.12, nađeno [M+H] 224.3. Tr= 2.99 min (Metoda F).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 5.30 (br s, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.25 -1.00 (m, 3H).
73B. N-(4,4,4-trifluorobutil)cikloheksilamin
[0324] U sud sa okruglim dnom od 100 mL sa štapićem za mešanje je stavljen litijum aluminijum hidrid (26.8 ml, 26.8 mmol) kao 1 M rastvor u THF-u. 73A (2.994 g, 13.41 mmol) dodavan je u porcijama i instaliran je refluksni kondenzator. Aparatura je ispražnjena i povratno-napunjena sa azotom tri puta, zatim je reakciona smeša mešana na refluksu u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je zagrejana na refluksu preko noći, zatim ohlađena u ledenom kupatilu. Jedan mL vode je dodavan u kapima uz mešanje, praćeno sa 1 mL 15% NaOH rastvorom, praćeno sa 3 mL vode. Dodatni THF je dodat uz pomoćno mešanje i dodat je anhidrovani MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije 73B (bezbojno ulje, 2.49 g, 11.9 mmol, 89% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H18F3N 209.14, nađeno [M+H] 210.2. Tr= 0.58 min (Metoda D).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 1.07 - 0.90 (m, 2H).
73C. 4-bromo-N-cikloheksil-2-nitro-N-(4,4,4-trifluorobutil)anilin
1
[0325] Čist rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.061 ml, 0.500 mmol) i 73B (0.115 g, 0.550 mmol) je zagrejan na 130 °C tokom 2 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 73C (narandžasto ulje, 0.113 g, 0.193 mmol, 39 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H20BrF3N2O2408.07, nađeno [M+H] 409.1. Tr= 2.14 min (Metoda C).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.82 (tt, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.25 -1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 1H).
73D. N-cikloheksil-4-(5,5-dimehtil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-2-nitro-N-(4,4,4-trifluorobutil)anilin
[0326] U bočicu za uzorak od dva drama sa štapićem za mešanje stavljen je kalijum acetat (0.432 g, 4.40 mmol), 2-(2,2-dimetil-1,3,5-dioksaborinan-5-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan (0.431 g, 1.906 mmol), 73C (0.600 g, 1.466 mmol) i PdCl2(dppf) (0.032 g, 0.044 mmol). Bočica je ispražnjena i povratno napunjena sa azotom (3x), zatim je DMSO (2.094 ml) dodat. Reakciona smeša je prskana sa azotom tokom 20 min. Smeša je zagrevana na 80 °C preko noći, zatim ohlađena do rt. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc-om (4 x 10 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa vodom, zatim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog MgSO4. Osušene organske supstance su filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini DCM i prečišćene pomoću fleš hromatografije da se dobije 73D (narandžasto ulje, 0.55 g, 1.24 mmol, 75 % prinos). Anal. Izračunato za C21H30BF3N2O4442.23, nađeno [M+H] 375.4 (masa boronske kiseline), Tr= 2.84 min (Metoda F).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.89 (tt, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 3H), 1.41 - 1.12 (m, 5H), 1.01 (s, 6H).
73E. (1R, 2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-nitrofenil)ciklopropankarboksilat
[0327] Bočica od dva drama za uzorak opremljena štapićem za mešanje i poklopcem za oslobađanje pritiska, je napunjena sa 73D (0.370 g, 0.837 mmol), (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilatom (0.241 g, 1.004 mmol), koji je dobijen hiralnom separacijom praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, cezijum karbonatom (0.572 g, 1.757 mmol), i PdCl2-om(dppf) (0.122 g, 0.167 mmol). Bočica je
1
ispražnjena i povratno napunjena sa azotom (3X), zatim su dodati dioksan (2.145 ml) i voda (1.073 ml). Reakciona smeša je prskana sa azotom tokom 15 min, zatim zagrevana na 85 °C tokom 24 h. Bočica je ostavljena da se ohladi do rt, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 73E (narandžasto ulje, 0.137 g, 0.310 mmol, 37 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C22H29F3N2O4442.21, nađeno [M+H] 443.3, Tr= 2.99 min (Metoda F).
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (qd, J=7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.51 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 5H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
73F. (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat
[0328] U sud sa ravnim dnom od 10 mL sa štapićem za mešanje je stavljen amonijum hlorid (0.099 g, 1.858 mmol) i voda (0.194 ml). Smeša je mešana da se rastvori amonijum hlorid, zatim 73E (0.137 g, 0.310 mmol) je dodat kao rastvor u etanolu (1.355 ml). Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i ljuspica od cinka (0.162 g, 2.477 mmol) je dodata u jednoj porciji. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt. Nakon 10 min, reakciona smeša je filtrirana kroz nabijen Celit i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 73F (roze ulje, 0.070 g, 0.172 mmol, 55% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C22H31F3N2O2412.23, nađeno [M+H] 413.3, Tr= 2.42 min (Metoda F).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 2H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.71 -2.58 (m, 1H), 2.47 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.65 (dt, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.11 (m, 5H), 1.06 (tt, J=12.2, 3.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
73G. (1R,2S)-2-(3-amino-4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino) fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0329] U bočicu od jednog drama za uzorak sa štapićem za mešanje je stavljen LiOH (41.2 mg, 1.719 mmol) i voda(172 µl). Smeša je mešana da se rastvori LiOH, zatim 73F (70.9 mg, 0.172 mmol) je dodat kao rastvor u MeOH-u (172 µl) i THF-u (86 µl). Reakciona smeša je
1
zagrejana do 45 °C tokom 3 h, mešana na RT tokom 3 d, i na 35 °C tokom 18 h. Reakcija je neutralisana sa 4 N HCl u dioksanu (430 µl, 1.719 mmol) i koncentrovana pod strujom azota. Voda je dodata i sirov proizvod je izolovan ekstrakcijom sa EtOAc-om (5 x 1 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni pod strujom azota da se dobije 73G (braon čvrsta supstanca, 0.065 g, 0.169 mmol, 98% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H27F3N2O2384.20, nađeno [M+H] 385.4, Tr= 0.77 min (Metoda D).
Primer 73. (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0330] U bočicu od jednog drama za uzorak sa štapićem za mešanje stavljen je 73G (25 mg, 0.065 mmol) i THF (0.5 mL). Zatim je 1-izocijanato-4-metilbenzen (0.014 mL, 0.111 mmol) dodat u mešani rastvor i smeša je mešana na 50 °C. Nakon 10 min, smeša je osušena pod strujom azota i prečišćavanje putem preparativne HPLC dalo je Primer 73 (21.4 mg, 0.041 mmol, 62.9 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C28H34F3N3O3517.26, nađeno [M+H] 518.3, Tr= 2.61 min (Metoda F).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (q, J=8.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.4 Hz, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.46 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.33 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 4H), 1.08 - 0.99 (m, 1H).
Primer 74
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0331]
74A. 4-nitrofenil (5-metilizoksazol-3-il)karbamat
[0332] U bočicu od jednog drama za uzorak sa štapićem za mešanje je stavljen 5-metilizoksazol-3-amin (10.20 mg, 0.104 mmol) u THF-u (0.520 ml). U ovaj mešani rastvor je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (0.023 g, 0.114 mmol) i smeša je mešana na
1
RT tokom 20 min. Sirov proizvod (bela suspenzija) je korišćena bez prečišćavanja. LC-MS Anal. Izračunato za C11H9N3O5263.05, nađeno [M+H] 264.2, Tr= 2.08 min (Metoda F).
[0333] Primer 74. Primer 74 je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 sa izuzetkom koraka formiranja uree: 73G (22 mg, 0.057 mmol) je dodat u mešanu suspenziju 74A (15.06 mg, 0.057 mmol) u THF-u (0.5 mL). Trietilamin (0.024 mL, 0.172 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana do 50 °C uz mešanje. Nakon 10 minuta mešanja, smeša je osušena pod strujom azota i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 74 (11.6 mg, 0.022 mmol, 37.9 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C25H31F3N4O4508.23, nađeno [M+H] 509.4, Tr= 0.96 min (Metoda D).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.90 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.66 (dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 1H).
Primer 75
(lR,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0334]
75A. (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0335] U bočicu od jednog drama za uzorak sa štapićem za mešanje je stavljen 73F (53.3 mg, 0.129 mmol) i THF (1988 µl). U ovaj mešani rastvor je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (27.3 mg, 0.136 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. Pirimidin-5-amin (36.9 mg, 0.388 mmol) i trietilamin (54.0 µl, 0.388 mmol) su dodati i reakcija je zagrejana na 50 °C. Nakon 17 h, reakcija je ohlađena do rt, zatim osušena pod strujom azota. Koncentrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i
11
koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije 75A. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. Anal. Izračunato za C27H34F3N5O3533.26, nađeno [M+H] 534.4, Tr= 2.15 min (Metoda E).
[0336] 75. U bočicu od jednog drama za uzorak sa štapićem za mešanje je stavljen LiOH (30.9 mg, 1.290 mmol) i voda (129 µl). Smeša je mešana dok nije sav LiOH rastvoren, zatim 75A (68.8 mg, 0.129 mmol) je dodat kao rastvor u MeOH-u (129 µl) i THF-u (64.5 µl). Reakciona smeša je zagrejana do 45 °C i praćena pomoću LCMS. Nakon 3h, reakcija je neutralisana sa 4 N HCl u dioksanu (323 µl, 1.290 mmol) i razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om sve dok više nije bilo materijala u vodenom sloju. Kombinovani organski slojevi su osušeni pod strujom azota, zatim prečišćeni preparativnom HPLC da se dobije Primer 75 (0.011 g, 0.021 mmol, 16.53 % prinos za dva koraka). LC-MS Anal. Izračunato za C25H30F3N5O3505.23, nađeno [M+H] 506.4, Tr= 0.89 min (Metoda D).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71 (vidljiv br. s., 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 3H), 1.91 (br. s., 2H), 1.75 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 4H), 1.11-1.04 (m, 1H).
Primer 76
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0337]
[0338] Primer 76 je pripremljen praćenjem procedure za primer 75 korišćenjem enantiomera od 73F i odgovarajućeg amina. LC-MS Anal. Izračunato za C28H34F3N3O3517.26, nađeno [M+H] 518.3, Tr= 1.70 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.56 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.44 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.33 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.21 - 0.96 (m, 5H).
Primer 77
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-metilpirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0339]
77A. 2-metilpirimidin-5-amin
[0340] Rastvor 4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-amina (2 g, 11.23 mmol) u etil etru (93 ml) je tretiran sa natrijum hidroksidom (7.37 g, 184 mmol) u vodi (22.05 ml) i 10% paladijumom na ugljeniku (0.161 g, 1.517 mmol). Smeša je mućkana na RT na Parr šejkeru pod 50 psi H2gasa tokom 22 h. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa DCM-om. Rastvarač iz filtrata je evaporisan da bi se dobio žuti ostatak. Suspenzija je ponovo rastvorena u DCM-u i vodi. Vodeni sloj je neutralisan do približno pH 6 sa 4N HCl, zatim ekstrahovan sa DCM-om (3X). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije žuti ostatak. Vodena faza je i dalje sadržala proizvod, tako da je voda uparena da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je stavljena u MeOH i DCM i filtrirana da se uklone sve soli. Filtrat je evaporisan da se dobije žuti ostatak. Ukupno dva prinosa su dobijena – jedan iz ekstrakcije i jedan iz vodenog sloja. Svaki prinos je prečišćen pomoću fleš hromatografije i kombinovan da se dobije 77A (prljavo bela čvrsta supstanca, 0.968 g, 8.87 mmol, 79 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.14 (s, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.61 (s, 3H).
[0341] 77. Primer 77 je pripremljen praćenjem procedure za primer 1 Metoda B, korišćenjem enantiomera 1I, osim za formiranje uree i hidrolizu: U rastvor enantiomera 1I (0.0255 g, 0.077 mmol) u THF-u (1.180 ml) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (0.017 g, 0.084 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakcionu smešu su dodati 77A (0.025 g, 0.230 mmol) i trietilamin (0.032 ml, 0.230 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa H2O i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije (1S,2R)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3 -(3 -(2-metilpirimidin-5 -il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat kao žuti ostatak. Sirov proizvod je korišćen u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C26H37N5O3467.29, nađeno [M+H] 468.3, Tr= 1.75 min (Metoda C). U rastvor (1S,2R)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-metilpirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilata (0.036 g, 0.077 mmol) u tetrahidrofuranu (0.171 ml) i MeOH-u (0.086 ml) je dodat 1.5M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.513 ml, 0.770 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C tokom 16 h. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.77 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 77 (0.017 g, 0.038 mmol, 50%). LC-MS Anal. Izračunato za C24H33N5O3439.26, nađeno [M+H] 440.2, Tr= 1.31 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.89 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.9 Hz, 12H).
Primer 78
(1S,2R)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0342]
78A. 5-Izocijanatopirimidin-2-karbonitril
[0343] U bočicu za scintilaciju od 25 mL opremljenu štapićem za mešanje je stavljen natrijum karbonat (0.212 g, 1.998 mmol) u DCM-u (2.69 ml). Smeša je ohlađena do 0 °C uz mešanje i fosgen (0.394 ml, 0.549 mmol) je dodat kao 15% rastvor u toluenu. 5-Aminopirimidin-2-karbonitril (0.060 g, 0.500 mmol) je dodavan u kapima tokom 5 min kao rastvor u THF-u (2.69 ml). Nakon dodavanja, reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min,
11
zatim ostavljena da se zagreje do rt. Nakon 1h, reakcija je filtrirana kroz filter sa špricem i korišćena bez prečišćavanja.
78B. (1S,2R)-2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina [0344] U rastvor 1G (0.085 g, 0.256 mmol) u tetrahidrofuranu (0.568 ml) i MeOH-u (0.284 ml) je dodat vodeni rastvor litijum hidroksida (1.704 ml, 2.56 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C preko noći i reakcija ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (2.56 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (9X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije 78B (braon ulje, 0.078 g, 0.254 mmol, 99 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C18H28N2O2304.22, nađeno [M+H] 305.2, Tr= 1.43 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 2.67 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.76 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.56 (dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12H).
[0345] 78. U bočicu napunjenu sa 78B (0.023 g, 0.076 mmol) je dodat 78A (2.437 ml, 0.227 mmol) kao 0.093 M rastvor u DCM-u i THF-u praćeno sa trietilaminom (0.105 ml, 0.756 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 78 (0.014 g, 030 mmol, 39% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C24H30N6O3450.24, nađeno [M+H] 451.2, Tr= 1.49 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.12 (s, 2H), 8.02 -7.89 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.71 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 79
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0346]
79A. (1R,2S)-etil 2-(4-(diizobutilamino)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat
[0347] U rastvor 1G (9.0 g, 24.84 mmol) u dioksanu (50.2 ml) u epruveti pod pritiskom je dodat cezijum karbonat (17.81 g, 54.7 mmol), praćeno sa vodom (25.09 ml) i (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilatom (5.96 g, 24.84 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359. Azot je u mehurićima propušten kroz smešu tokom 20 minuta praćeno sa dodavanjem PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (2.029 g, 2.484 mmol). Prskanje je nastavljeno tokom još 10 minuta i zatim je epruveta pod pritiskom zatvorena. Smeša je zagrevana na 85°C tokom 17 sati i zatim je ohlađena do rt. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa EtOAc-om i slanim rastvorom i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc-om. Kombinovane organske supstance su osušene preko anhidrovanog MgSO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije sirov proizvod kao braon ulje. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 79A (narandžasto ulje, 4.54 g, 12.4 mmol, 50% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O4362.22, nađeno [M+H] 363.3, Tr= 1.22 min (Metoda D).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 7.64 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.51 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J=9.1, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J=8.7, 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 12H).
79B. (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil) ciklopropankarboksilat [0348] U rastvor 79A (0.580 g, 1.600 mmol) u Etil acetatu (16.00 ml) je dodat paladijum na ugljeniku (0.170 g, 0.160 mmol). Sud je ispražnjen sa vakuumom i povratno-napunjen dva puta sa H2iz balona. Reakcija je mešana na RT tokom 1.5 h. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa DCM-om. Rastvarač je evaporisan i prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 79B (braon ulje, 0.308 g, 0.917 mmol, 57 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C20H32N2O2332.48, nađeno 333.3, Tr= 1.86 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 4.07 (br. s., 2H), 3.87 (qd, J=7.1, 0.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47 (q, J=8.6 Hz,
11
1H), 2.00 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H).
79C. (1R,2S)-2-(3-amino-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina [0349] U rastvor 79B (0.0308 g, 0.093 mmol) u tetrahidrofuranu (0.206 ml) i MeOH-u (0.103 ml) je dodat 1.5 M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.618 ml, 0.926 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.93 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (9X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije 79C (roze ulje, 0.027 g, 0.086 mmol, 93% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C18H28N2O4304.22, nađeno [M+H] 305.2, Tr= 1.51 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 2H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.57 (dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 12H).
[0350] 79. U bočicu napunjenu sa 79C (0.0265 g, 0.087 mmol) je dodat 78A (1.729 ml, 0.261 mmol) kao 1.7 M rastvor u DCM-u i THF-u praćeno sa trietilaminom (0.121 ml, 0.870 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 79 (0.006 g, 12.40 mmol, 50 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C24H30N6O3450.24, nađeno [M+H] 451.4, Tr= 2.11 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.12 (s, 2H), 8.02 -7.89 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.71 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 80
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0351]
11
80A. N-izobutilcikloheksanamin
[0352] Rastvor cikloheksanamina (2.307 ml, 20.17 mmol) i izobutiraldehida (1.933 ml, 21.17 mmol) u MeOH (40.3 ml) je zagrejan na 40 °C tokom 1 h, zatim ostavljen da se hladi do rt. Natrijum borohidrid (1.144 g, 30.2 mmol) je dodat i reakcija je ostavljena da se meša na RT preko noći. Rastvarač je evaporisan i sirov materijal prebačen u EtOAc i H2O. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije 80A (providno, bezbojno ulje, 2.60 g, 16.58 mmol, 82 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C10H21N 155.17, nađeno [M+H] 156.2, Tr= 1.16 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 2.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H).
80B. 4-bromo-N-cikloheksil-N-izobutil-2-nitroanilin
[0353] Čist rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (1.931 ml, 15.89 mmol) i 80A (2.59 g, 16.68 mmol) je zagrevan na 130 °C tokom 3 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 80B (narandžasto ulje, 2.56 g, 7.2 mmol, 45% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C16H23BrN2O2354.09, nađeno [M+H] 355.0, Tr= 2.32 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.59 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 6H)
80C. N-cikloheksil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-N-izobutil-2-nitroanilin [0354] Suspenzija kalijum acetata (1.774 g, 18.07 mmol), 2-(2,2-dimetil-1,3,5-dioksaborinan-5-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan (1.769 g, 7.83 mmol) i 80B (2.14 g, 6.02 mmol) u DMSO-u (9.02 ml) je prskana sa azotom tokom 15 min, zatim tretirana sa PdCl2(dppf)-om (0.148 g, 0.181 mmol). Reakcija je prskana sa azotom tokom dodatna 2 min. Smeša je zagrejana do 80 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa
11
H2O i EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (2X), zatim osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije crni ostatak. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 80C (narandžasto ulje, 1.50 g, 3.86 mmol, 63 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C21H33BN2O4388.25, nađeno [M+H] 321.2 (masa boronske kiseline), Tr= 1.78 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.95 (tt, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.59 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.39 (qd, J=12.2, 3.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6H).
80D. (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0355] Bočica koja sadrži smešu 80B (0.771 g, 1.986 mmol), (IS, 2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata (0.500 g, 2.085 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju modifikovanjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359 (videti Primer 1, 1H), i cezijum karbonata (1.359 g, 4.17 mmol) u dioksanu (5.09 ml) i vodi (2.55 ml) je prskana sa azotom tokom 10 min, zatim PdCl2(dppf) (0.324 g, 0.397 mmol) je dodat i dobijena smeša je prskana sa azotom tokom dodatna 2 min. Rastvor je zagrevan na 85 °C tokom 24 h, zatim ostavljen da se hladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (4X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ostatak. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 80D (narandžasto ulje, 0.343 g, 0.883 mmol, 44 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C22H32N2O4388.24, nađeno [M+H] 389.2, Tr= 2.15 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=9.2, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.67 (dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.26 - 1.11 (m, 2H), 1.04 (tt, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 0.97 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6H).
80E. (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat [0356] U rastvor amonijum hlorida (0.283 g, 5.30 mmol) u vodi (0.528 ml) je dodat etanol (3.70 ml). Reakcioni sud je ohlađen do 0 °C, zatim napunjen sa ljuspicama cinka od 325 „mesh“-a (0.476 g, 7.27 mmol). Smeša je tretirana sa 80D (0.343 g, 0.883 mmol) u THF-u
11
(0.83 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 30 min. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om i DCM-om. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 80E (bezbojno ulje, 296 mg, 0.826 mmol, 94 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C22H34N2O2358.26, nađeno [M+H] 359.2, Tr= 2.30 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 2H), 3.91 -3.77 (m, 2H), 2.58 (tt, J=11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.46 (q, J=8.7 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.64 (dt, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.40 (td, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.79 (dd, J=6.6, 0.7 Hz, 6H) 80F. (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0357] U rastvor 80E (26.4 mg, 0.074 mmol) u THF-u (1133 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (15.58 mg, 0.077 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati 5-metilizoksazol-3-amin (21.67 mg, 0.221 mmol) i trietilamin (30.8 µl, 0.221 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 3 d, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan strujom azota da se dobije 80F kao žuti ostatak. Ovaj materijal je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja. LC-MS Anal. Izračunato za C27H38N4O4482.29, nađeno [M+H] 483.3, Tr= 2.27 min (Metoda E).
[0358] 80: U rastvor 80F (35.5 mg, 0.074 mmol) u tetrahidrofuranu (123 µl) i MeOH-u (61.3 µl) je dodat 1.5M vodeni rastvor litijum hidroksida (490 µl, 0.736 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 16 h. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.91 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 80 (7.8 mg, 0.016 mmol, 22% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.2, Tr= 2.03 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.04 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.79 (br. s., 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.64 (dt, J=7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 4H), 1.19 - 0.99 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 81
11
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0359]
[0360] 81A. Primer 81 je pripremljen praćenjem procedure za 80, korišćenjem pojedinačnog enantiomera (1R, 2R)- etil 2-jodociklopropankarboksilata (Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359). LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.2, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.90 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.65 (dt, J=7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 5H), 1.20 - 1.00 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 82
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0361]
[0362] Primer 82 je pripremljen praćenjem procedure za 80 i urea je formirana korišćenjem pirimidin-5-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H33N5O3451.26, nađeno [M+H] 452.3, Tr= 1.77 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.05 (br. s., 2H), 8.82 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.81 (br. s., 2H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 1.90 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.23 (m, 5H), 1.22 - 0.99 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 83
12
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0363]
[0364] Primer 83 je pripremljen praćenjem procedure za primer 82, korišćenjem pojedinačnog enantiomera (1R, 2R)- etil 2-jodociklopropankarboksilata. LC-MS Anal. Izračunato za C25H33N5O3451.26, nađeno [M+H] 452.2, Tr= 1.77 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.02 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.66 (dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.25 (m, 5H), 1.24 - 0.99 (m, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 84
(lR,2S)-2-(4-((lR,2R,4S)-biciklo [2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0365]
84A. N-((lR,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)izobutiramid
[0366] U smešu (1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-amina (0.57 mL, 4.81 mmol) u DCM-u (9.62 mL) ohlađenu do 0 °C, je dodat trietilamin (0.737 mL, 5.29 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min, zatim je izobutiril hlorid (0.504 mL, 4.81 mmol) dodat. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do rt i mešana je preko noći. Reakcija je kvenčovana sa zas. vod. NaHCO3 i razblažena sa DCM-om. Bifazni slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa DCM-om (2X). Organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije 84A (žuto čvrsta supstanca, 0.872 g, 4.76 mmol, 99% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C11H19NO 181.15, nađeno [M+H] 182.1, Tr= 1.10 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 5.29 (br. s., 1H), 3.72 (td, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=13.1, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 3H), 1.14 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 6H).
84B. (lR,2R,4S)-N-izobutilbiciklo[2.2.1]heptan-2-amin
[0367] U rastvor 84A (0.872 g, 4.81 mmol) u THF-u (20.38 ml) je dodat 1 M THF rastvor LAH (9.62 ml, 9.62 mmol) na rt. Dobijeni rastvor je zagrejan na 70 °C tokom 3 h. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt, zatim dalje ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa vodom (0.2 mL), 15% NaOH-om (0.4 mL), i vodom (0.6 mL). Dobijena gusta smeša je ostavljena da se zagreje do rt, zatim je filtrirana. Filtrirana reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Bifazni slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije 84B (bezbojno ulje, 0.569 g, 3.37 mmol, 70% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C11H21N 167.17, nađeno [M+H] 168.2, Tr= 0.94 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 2.54 (dd, J=6.9, 3.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 2.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.71 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=12.4, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 6H).
84C. (1R,2R,4S)-N-(4-bromo-2-nitrofenil)-N-izobutilbiciklo[2.2.1]heptan-2-amin [0368] Čist rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.345 ml, 2.84 mmol) i 84B (0.498 g, 2.98 mmol) je zagrevan na 130 °C tokom 3 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je 84C (narandžasto ulje, 0.532 g, 1.434 mmol, 51% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C17H23BrN2O2366.09, nađeno [M-H] 365.3, Tr= 1.30 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=13.9, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 1.76 -1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 3H).
84D. (1R,2R,4S)-N-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-2-nitrofenil)-N-izobutilbiciklo[2.2.1]heptan-2-amin
[0369] Suspenzija kalijum acetata (0.426 g, 4.35 mmol), 2-(2,2-dimetil-1,3,5-dioksaborinan-5-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan (0.425 g, 1.883 mmol) i 84C (0.532 g, 1.448 mmol) u DMSO-u (2.168 ml) je prskana sa azotom tokom 15 min, zatim tretirana sa PdCl2(dppf)-om (0.035 g, 0.043 mmol). Reakcija je prskana sa azotom tokom dodatna 2 min. Smeša je zagrevana do 80 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (2X), zatim osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije crni ostatak. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 84D. LC-MS Anal. Izračunato za C22H33BN2O4400.3, nađeno [M+H] 333.2 (masa boronske kiseline), Tr= 1.81 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.27 (dd, J=6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.20 (br. s., 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 5H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.4 Hz, 3H)
84E. (1R,2S)-etil 2-(4-((lR,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-nitrofenil)ciklopropankarboksilat
[0370] Bočica koja sadrži smešu 84D (0.174 g, 0.435 mmol), (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata (0.110 g, 0.456 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, i cezijum karbonata (0.297 g, 0.913 mmol) u dioksanu (1.114 ml) i vodi (0.557 ml) je prskana sa azotom tokom 10 min, zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.071 g, 0.087 mmol) je dodat i dobijena smeša je prskana tokom dodatna 2 min. Rastvor je zagrevan na 85 °C tokom 24 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAcom (4X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ostatak. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 84E (narandžasto ulje, 0.080 g, 0.197 mmol, 45% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C23H32N2O4400.2, nađeno [M+H] 401.3, Tr= 2.23 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.83 (ddd, J=13.4, 5.9, 2.9
12
Hz, 1H), 2.60 (ddd, J=13.6, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.51 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.21 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 3H), 1.11 -1.02 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 6H).
84F. (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0371] U rastvor amonijum hlorida (63.7 mg, 1.191 mmol) u vodi (119 µl) je dodat etanol (831 µl). Reakcioni sud je ohlađen do 0 °C, zatim napunjen sa ljuspicama cinka od 325 „mesh“-a (107 mg, 1.636 mmol). Smeša je tretirana sa 84E (79.5 mg, 0.198 mmol) u THF-u (0.83 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 1 h. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om i CH2Cl2-om. Prečišćavanje putem fleš hromatografije dalo je 84F (žuto ulje, 0.051 g, 0.136 mmol, 68 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C23H34N2O2370.26, nađeno [M+H] 371.2, Tr= 2.20 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 7.00 (vidljiv br. s., 1H), 6.61 (vidljiv br. s., 2H), 4.09 (vidljiv br. s., 2H), 3.99 - 3.67 (m, 2H), 2.70 (vidljiv br. s., 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.25 (vidljiv br. s., 1H), 2.09 (vidljiv br. s., 1H), 2.00 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.74 (vidljiv br. s., 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 (s, 4H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 1.23 (td, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 6H), 0.71 (vidljiv br. s., 3H).
84G. (1R,2S)-etil 2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0372] U rastvor 84F (17 mg, 0.046 mmol) u THF-u (706 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (9.71 mg, 0.048 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati p-toluidin (14.75 mg, 0.138 mmol) i trietilamin (19.18 µl, 0.138 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C tokom 3 d, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan sa strujom N2da se dobije 84G kao žuto ulje. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednom koraku bez prečišćavanja. LC-MS Anal. Izračunato za C31H41N3O3503.32, nađeno [M+H] 504.3, Tr= 2.20 min (Metoda C).
[0373] Primer 84. U rastvor 84G (23 mg, 0.046 mmol) u tetrahidrofuranu (152 µl) i MeOH-u (76 µl) je dodat (koncentracija) vodeni rastvor litijum hidroksida (304 µl, 0.457 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C preko noći. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.46 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 84 (0.014 g, 0.028 mmol, 61% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C29H37N3O3475.28, nađeno [M+H] 476.3, Tr= 1.85 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.04 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.33 (br. s., 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.65 - 2.47 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.52 -1.21 (m, 6H), 1.11 - 0.93 (m, 3H), 0.93 - 0.60 (m, 6H).
Primer 85
(1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0374]
[0375] Primer 85 je pripremljen praćenjem procedure za primer 84 i urea je formirana korišćenjem 5-aminopirimidina. LC-MS Anal. Izračunato za C26H33N5O3463.26, nađeno [M+H] 464.2, Tr= 1.41 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 9.01 (br. s., 2H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.30 (br. s., 4H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 -1.57 (m, 3H), 1.42 (vidljiv br. s., 1H), 1.35 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.99 - 0.58 (m, 7H).
Primer 86
(1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0376]
12
[0377] Primer 86 je pripremljen praćenjem procedure za primer 84 i urea je formirana korišćenjem 3-amino-5-metilizoksazola. LC-MS Anal. Izračunato za C26H34N4O4466.57, nađeno [M+H] 467.3, Tr= 1.68 min (Metoda C).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4:HLOROFORM-d) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.28 (br. s., 1H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 4H), 1.48 -1.22 (m, 5H), 1.15 - 0.63 (m, 11H).
Primer 87
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0378]
87A. N-cikloheksil-3,3,3-trifluoropropanamid
[0379] U sud sa okruglim dnom od 200 mL opremljen štapićem za mešanje je stavljena 3,3,3-trifluoropropanska kiselina (6 g, 46.9 mmol) u DMF-u (52.1 mL) pod azotom. BOP (21.14 g, 47.8 mmol) je dodat praćeno sa trietilaminom (13.06 ml, 94 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min na rt, zatim je cikloheksanamin (6.98 ml, 60.9 mmol) dodat. Braon, bistar rastvor je mešan na RT preko noći. Voda (50 mL) je dodata i smeša je mešana tokom 5 min. Dobijeni svetlo braon talog je filtriran i ispran sa vodom (3X). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 87A (7.39 g, 35.0 mmol, 74.6 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C9H14F3NO 209.10, nađeno [M+H] 210.1, Tr= 0.81 min (Metoda D).
87B. N-(3,3,3-trifluoropropil)cikloheksanamin
[0380] U rastvor 87A (2.8 g, 13.38 mmol) u tetrahidrofuranu (29.2 ml) ohlađenom do 0 °C je dodat boran-metil sulfid kompleks u DCM-u (134 ml, 134 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt, zatim dalje ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu. Metanol (21.66 ml, 535 mmol) je polako dodavan u kapima sve dok nije prestalo razvijanje gasa. Rastvarač je evaporisan iz reakcione smeše. Zatim, sirov materijal je prebačen u MeOH (60 mL) i refluksovan preko noći da se razbije kompleks borana. Nakon 24h, reakcija je ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan. Dobijeni ostatak je
12
podeljen između EtOAc i zas. vod. NaHCO3. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Organske faze su kombinovane, osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije zamućeno ulje. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini heksana i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću silika gel hromatografije dalo je 87A (2.13 g, 10.91 mmol, 82 % prinos) kao bledo žuto ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C9H16F3N 195.12, nađeno [M+H] 196.3, Tr= 1.22 min (Metoda E).
87C. 4-bromo-N-cikloheksil-2-nitro-N-(3,3,3-trifluoropropil)anilin
[0381] Rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.406 ml, 3.34 mmol), 87B (0.738 ml, 4.01 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (1.399 ml, 8.01 mmol) u NMP-u (1.012 ml) je zagrevan na 150 °C tokom 21 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Reakcija je podeljena između EtOAc i H2O. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (2X), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije tamno braon ostatak. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 87C (909 mg, 2.300 mmol, 68.9 % prinos) kao narandžasti ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C15H18BrF3N2O2394.05, nađeno [M+H] 395.1, Tr= 2.43 min (Metoda E).
87D. 4-bromo-N1-cikloheksil-N1-(3,3,3-trifluoropropil)benzen-1,2-diamin
[0382] U rastvor amonijum hlorida (0.738 g, 13.80 mmol) u vodi (1.376 ml) je dodat etanol (9.63 ml). Reakcioni sud je ohlađen do 0 °C, zatim napunjen sa ljuspicama cinka od 325 „mesh“-a (1.239 g, 18.95 mmol). Smeša je tretirana sa 87C (0.909 g, 2.300 mmol) u THF-u (8.6 mL). Zatim, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 50 min. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om i CH2Cl2-om. Filtrat je koncentrovan i sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 87D (0.745 g, 1.938 mmol, 84 % prinos) kao crveni ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C15H20BrF3N2364.08, nađeno [M+H]365.1, Tr= 2.30 min (Metoda E).
87E. N1-cikloheksil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-N1-(3,3,3-trifluoropropil)benzen-1,2-diamin
[0383] Suspenzija kalijum acetata (0.601 g, 6.12 mmol), 2-(2,2-dimetil-1,3,5-dioksaborinan-5-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinana (0.599 g, 2.65 mmol) i 87D (0.745 g, 2.040 mmol) u
12
DMSO-u (3.05 ml) je degazirana sa N2tokom 10 min, zatim tretirana sa PdCl2(dppf)-om (0.050 g, 0.061 mmol). Reakcija je prskana sa N2tokom dodatnih 10 min. Smeša je zagrevana do 80 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je kvenčovana sa H2O i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (3X), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije crni ostatak. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 87E (0.656 g, 80 % prinos) kao braon ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C20H30BF3N2O2398.24, nađeno [M+H]331.2 (masa boronske kiseline), Tr= 1.49 min (Metoda E).
87F. (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil) amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0384] Bočica koja sadrži smešu 87E (0.293 g, 0.736 mmol), (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata (0.212 g, 0.883 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, i cezijum karbonata (0.503 g, 1.545 mmol) u dioksanu (1.886 ml) i vodi (0.943 ml) je degaziran sa N2tokom 10 min, zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt (0.120 g, 0.147 mmol) je dodat i dobijena smeša je degazirana tokom dodatnih 10 min. Rastvor je zagrejan na 85 °C tokom 24 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (4X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ostatak. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 87F (115.9 mg, 0.291 mmol, 39.5 % prinos) kao braon ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C21H29F3N2O2398.22, nađeno [M+H] 399.3, Tr= 1.98 min (Metoda E).
87G. (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0385] U rastvor 87F (18.1 mg, 0.045 mmol) u THF-u (699 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (9.61 mg, 0.048 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati pirimidin-5-amin (12.96 mg, 0.136 mmol) i trietilamin (18.99 µl, 0.136 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan strujom N2da se dobije 87G. Sirov proizvod je korišćen direktno
12
u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C26H32F3N5O3519.25, nađeno [M+H] 520.3, Tr= 2.26 min (Metoda E).
Primer 87. (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0386] U rastvor 87G (0.0236 g, 0.045 mmol) u tetrahidrofuranu (0.101 ml) i MeOH-u (0.050 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.303 ml, 0.454 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.45 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 87 (6.1 mg, 26% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C24H28F3N5O3491.21, nađeno [M+H] 492.3, Tr= 2.10 min (Metoda E).
Primer 88
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0387]
88A. (lR,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0388] U rastvor 87F (17.8 mg, 0.045 mmol) u THF-u (687 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (9.45 mg, 0.047 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati p-toluidin (14.36 mg, 0.134 mmol) i trietilamin (18.68 µl, 0.134 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan strujom N2da se dobije 88A. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C29H36F3N3O3531.27, nađeno [M+H] 532.3, Tr= 2.39 min (Metoda E).
Primer 88. (lR,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
12
[0389] U rastvor 88A (0.024 g, 0.045 mmol) u tetrahidrofuranu (0.100 ml) i MeOH-u (0.050 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.301 ml, 0.451 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.45 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 88 (5.2 mg, 22% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C27H32F3N3O3503.24, nađeno [M+H] 504.3, Tr= 2.25 min (Metoda E).
Primer 89
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0390]
89A. (1R,2S)-2-(3-amino-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino) fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0391] U rastvor 87F (0.0276 g, 0.069 mmol) u tetrahidrofuranu (0.154 ml) i MeOH-u (0.077 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.462 ml, 0.693 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C. Dodatni LiOH (0.79 mL 2 M rastvora) je dodat i reakcija je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.69 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (5X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije 89A kao ostatak. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C19H25F3N2O2370.19, nađeno [M+H] 371.3, Tr= 1.89 min (Metoda E).
Primer 89. (lR,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0392] U bočicu napunjenu sa 89A (0.026 g, 0.070 mmol) je dodat 5-izocijanatopirimidin-2-karbonitril (2.264 ml, 0.211 mmol) kao 0.093 M rastvor u CH2Cl2-u i THF-u. Reakcija je zagrejana na 35 °C tokom 2 h, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je kvenčovana sa
1
vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 89 (14.5 mg, 38% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C25H27F3N6O3516.21, nađeno [M+H] 517.2, Tr= 2.19 min (Metoda E).
Primer 90
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0393]
90A. (lR,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0394] U rastvor 87F (26.3 mg, 0.066 mmol) u THF-u (1015 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (13.97 mg, 0.069 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati 5-metilizoksazol-3-amin (19.43 mg, 0.198 mmol) i trietilamin (27.6 µl, 0.198 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C tokom 2 d, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan sa strujom N2da se dobije 90A. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C26H33F3N4O4522.25 , nađeno [M+H]523.3, Tr= 2.37 min (Metoda E).
Primer 90. (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0395] U rastvor 90A (0.0345 g, 0.066 mmol) u tetrahidrofuranu (0.147 ml) i MeOH-u (0.073 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.440 ml, 0.660 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.66 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer
1 1
90 (8.8 mg, 27% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C24H29F3N4O4494.21, nađeno [M+H]495.3, Tr= 2.21 min (Metoda E).
Primer 91
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0396]
91A. (1S,2R)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0397] Bočica koja sadrži smešu 87E (0.226 g, 0.567 mmol), (1R,2R)-etil 2-jodociklopropankarboksilata (0.163 g, 0.681 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, i cezijum karbonata (0.388 g, 1.192 mmol) u dioksanu (1.455 ml) i vodi (0.728 ml) je degaziran sa N2tokom 10 min, zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt (0.093 g, 0.113 mmol) je dodat i dobijena smeša je degazirana tokom dodatnih 10 min. Rastvor je zagrevan na 85 °C tokom 24 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (4X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ostatak. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 91A (115.6 mg, 0.290 mmol, 51.1 % prinos) kao braon ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C21H29F3N2O2398.22 , nađeno [M+H] 399.3, Tr= 1.98 min (Metoda E).
91B. (1S,2R)-etil 2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0398] U rastvor 91A (22.6 mg, 0.057 mmol) u THF-u (873 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (12.00 mg, 0.060 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati p-toluidin (18.23 mg, 0.170 mmol) i trietilamin (23.72 µl, 0.170 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt.
1 2
Rastvarač je evaporisan sa strujom N2da se dobije 91B. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C29H36F3N3O3531.27, nađeno [M+H] 532.3, Tr= 2.38 min (Metoda E).
Primer 91. (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0399] U rastvor 91B (0.0302 g, 0.057 mmol) u tetrahidrofuranu (0.126 ml) i MeOH-u (0.063 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.379 ml, 0.568 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.57 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 91 (10.3 mg, 33% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C27H32F3N3O3503.24, nađeno [M+H] 504.3, Tr= 2.24 min (Metoda E).
Primer 92
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0400]
92A. (1S,2R)-etil 2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat
[0401] U rastvor 91A (23 mg, 0.058 mmol) u THF-u (888 µl) je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (12.22 mg, 0.061 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. U ovu reakciju su dodati 5-metilizoksazol-3-amin (16.99 mg, 0.173 mmol) i trietilamin (24.14 µl, 0.173 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 2 d, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Rastvarač je evaporisan sa strujom N2da se dobije 92A. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C26H33F3N4O4522.25, nađeno [M+H] 523.3, Tr= 2.36 min (Metoda E).
1
Primer 92. (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0402] U rastvor 92A (0.0302 g, 0.058 mmol) u tetrahidrofuranu (0.128 ml) i MeOH-u (0.064 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.385 ml, 0.578 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.58 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 92 (7.7 mg, 26% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C24H29F3N4O4494.21, nađeno [M+H]495.2, Tr= 2.22 min (Metoda E).
Primer 93
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0403]
93A. (1R,2S)-2-(3-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0404] U rastvor 80E (0.0526 g, 0.147 mmol) u tetrahidrofuranu (0.326 ml) i MeOH-u (0.163 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.978 ml, 1.467 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C preko noći. Dodatni LiOH (0.79 mL 2 M rastvora) je dodat i reakcija je zagrevana na 50 °C preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt, zatim neutralisana sa 1 N HCl (1.5 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (5X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije 93A kao ostatak. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O2330.23, nađeno [M+H]331.3, Tr= 1.61 min (Metoda E). Primer 93. (1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
1 4
[0405] U bočicu napunjenu sa 93A (0.024 g, 0.073 mmol) je dodat 5-izocijanatopirimidin-2-karbonitril (2.343 ml, 0.218 mmol) kao 0.093 M rastvor u CH2Cl2-u i THF-u. Reakcija je zagrejana na 35 °C tokom 2 h, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 93 (22.9 mg, 62%). LC-MS Anal. Izračunato za C26H32N6O3476.25, nađeno [M+H] 477.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
Primer 94
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0406]
[0407] U rastvor 93A (0.024 g, 0.073 mmol) u tetrahidrofuranu (0.147 ml) je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (10.05 µl, 0.080 mmol). Reakcija je zagrevana na 35 °C tokom 2 h, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 94 (26 mg, 74% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C28H37N3O3463.28, nađeno [M+H] 464.3, Tr= 2.07 min (Metoda E).
Primer 95
(1S,2R)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0408]
1
95A. (1S,2R)-etil 2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-nitrofenil) ciklopropankarboksilat [0409] Bočica koja sadrži smešu 80C, (1R,2R)-etil 2-jodociklopropankarboksilata (0.474 g, 1.977 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, i cezijum karbonata (1.288 g, 3.95 mmol) u dioksanu (4.83 ml) i vodi (2.413 ml) je degazirana sa N2tokom 10 min, zatim je dodat PdCl2(dppf) (0.307 g, 0.377 mmol) i dobijena smeša je degazirana tokom dodatna 2 min. Rastvor je zagrevan na 85 °C tokom 24 h, zatim ostavljen da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (4X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ostatak. Sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 95A (0.358 g, 0.921 mmol, 48.9 % prinos) kao narandžasti ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C22H32N2O4388.50, nađeno [M+H] 389.3, Tr= 2.45 min (Metoda E).
95B. (1S,2R)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat [0410] U rastvor amonijum hlorida (0.296 g, 5.53 mmol) u vodi (0.551 ml) je dodat etanol (3.86 ml). Reakcioni sud je ohlađen do 0 °C, zatim napunjen sa ljuspicama cinka od 325 „mesh“-a (0.496 g, 7.59 mmol). Smeša je tretirana sa 95A (0.358 g, 0.921 mmol) u THF-u (0.83 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 30 min. Reakcija je filtrirana kroz Celit i materijal koji je ostao na filteru je ispran sa EtOAc-om i CH2Cl2-om. Filtrat je je koncentrovan i sirov materijal je rastvoren u minimalnoj količini CH2Cl2i podvrgnut hromatografiji. Prečišćavanje sirovog materijala silika gel hromatografijom dalo je 95B (275 mg, 0.759 mmol, 82 % prinos) kao bezbojni ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C22H34N2O2358.26, nađeno [M+H] 359.3, Tr= 1.84 min (Metoda E).
95C. (1S,2R)-2-(3-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0411] U rastvor 95B (0.0317 g, 0.088 mmol) u tetrahidrofuranu (0.196 ml) i MeOH-u (0.098 ml) je dodat litijum hidroksid kao 1.5 M vodeni rastvor (0.589 ml, 0.884 mmol). Smeša je
1
zagrevana na 50 °C preko noći. Dodatni LiOH (0.57 mL 2M rastvora) je dodat i reakcija je mešana na RT preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je neutralisana sa 1 N HCl (0.93 mL) i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (5X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije 95C kao ostatak. Sirov proizvod je korišćen direktno u narednoj proceduri. LC-MS Anal. Izračunato za C20H30N2O2330.23, nađeno [M+H] 331.4, Tr= 1.61 min (Metoda E). Primer 95. (1S,2R)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0412] U bočicu napunjenu sa 95C (0.029 g, 0.088 mmol) je dodat 5-izocijanatopirimidin-2-karbonitril (2.83 ml, 0.263 mmol) kao 0.093 M rastvor u CH2Cl2-u i THF-u. Reakcija je zagrejana na 35 °C tokom 2 h, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3X). Organske faze su kombinovane i rastvarač je evaporisan da se dobije sirov proizvod kao žuti ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je Primer 95 (33.9 mg, 76% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C26H32N6O3476.25, nađeno [M+H] 447.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
Primer 96
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0413]
96A. 4-bromo-N-cikloheksil-5-fluoro-N-izobutil-2-nitroanilin
[0414] Jedinjenje iz naslova (2.30g, 81%) je pripremljeno praćenjem procedure analogne onoj kao za sintezu 45A, osim što je 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzen (1.81 g, 7.59 mmol) korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena. MS(ESI+) m/z 373.3 (M H)<+>.
96B. 4-bromo-N<1>-cikloheksil-5-fluoro-N<1>-izobutilbenzen-1,2-diamin
1
[0415] U smešu 96A (1.00g, 2.68 mmol) u EtOH-u (15 mL) i vodi (2 mL), u atmosferi azota, je dodat amonijum hlorid (0.86 g, 16.07 mmol). Smeša je mešana tokom 5 minuta pre nego što je cink (1.05 g, 16.07 mmol) dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati pre nego što je razblažena sa CHCl3-om zatim filtirana kroz Celit podlogu, koji je zatim temeljno ispran sa CHCl3-om. Organski filtrati su kombinovani i isprani sa vodom, zatim slanim rastvorom, pre nego što su osušeni (anhidrovani natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije braon ostatak. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je jedinjenje iz naslova kao tamno braon ulje (0.81 g, 83%). MS(ESI<+>) m/z 343.3 (M H)<+>.
96C. N<1>-cikloheksil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-5-fluoro-N<1>-izobutilbenzen-1,2-diamin
[0416] 96B (0.66 g, 1.93 mmol) je konvertovan u jedinjenje iz naslova (0.52 g, 72%), praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu Jedinjenja 1G iz Primera 1 Metoda B. MS(ESI<+>) m/z 309.3 (M H)<+>boronske kiseline).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 1.76 -1.26 (m, 10H), 0.95 (s, 6H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 6H).
96D. (1R,2S)-etil 2-(5-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilat
[0417] U reakcionu bočicu koja može da se zatvori koja sadrži 96C (0.26 g, 0.69 mmol), u dioksanu (2mL) i vodi (1mL), je dodat (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilat (0.20 g, 0.83 mmol), koji je dobijen kroz hiralnu separaciju praćenjem procedure u Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359, praćeno sa Cs2CO3-om (0.47g, 1.45 mmol). Smeša je pročišćena sa Ar tokom 15 minuta pre nego što je PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.11 g, 0.14 mmol) dodat. Reakciona smeša je pročišćena sa Argonom tokom još 5 minuta pre nego što je bočica poklopljena i reakcija je zagrejana na 85°C. Nakon 18 sati, reakcija je ohlađena do sobne temperature zatim podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je potpuno ekstrahovan sa EtOAc-om. Ovi organski ekstrakti su kombinovani sa originalnim organskim slojem i osušeni su (anhidrovani natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije tamno braon ulje. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je jedinjenje iz naslova kao zlatno ulje (0.14 g, 53%). MS(ESI<+>) m/z 377.4 (M H)<+>.
96E. (1R,2S)-2-(5-amino-4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
1
[0418] U homogenu smešu od 96D (0.14 g, 0.37 mmol) u anhidrovanom THF-u (0.8 mL) i MeOH-u (0.4 mL), u bočici koja može da se zatvori, je dodat 1.5M vodeni rastvor LiOH (2.5 mL, 3.75 mmol). Bočica je poklopljena i dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 46 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim zakiseljena do pH 6 sa IN HCl (vod). Dobijena smeša je temeljno ekstrahovana sa EtOAc-om i kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da se dobije očekivani proizvod kao ostatak (0.13 g, 100%), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS(ESI+) m/z 349.3 (M H)<+>.
Primer 96. (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0419] U homogenu smešu 5-metilizoksazol-3-amina (11 mg, 0.11 mmol) u anhidrovanom THF-u (0.5 mL), u bočici koja se može zatvoriti, je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (27 mg, 0.13 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata da se dobije 4-nitrofenil (5-metilizoksazol-3-il)karbamat. MS(ESI<+>) m/z 264.1 (M H)<+>. Celokupna reakciona smeša je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0420] U smešu 96E (21 mg, 0.06 mmol) u DCM-u (2 mL), u bočici koja se može zatvoriti, je dodata reakciona smeša 4-nitrofenila (5-metilizoksazol-3-il)karbamat (0.11 mmol), praćeno sa TEA (0.02 mL, 0.14 mmol). Bočica je poklopljena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 dana pre nego što je koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatak. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (5.1 mg, 18%). LC-MS Anal. Izračunato za C25H33FN4O4472.56, nađeno [M+H] 473.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.22 - 1.00 (m, 3H), 0.85 (m, 6H).
Primer 97
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0421]
1
[0422] Jedinjenje iz naslova (1.5 mg, 5%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 96, osim što je 3-metilizoksazol-5-amin (11 mg, 0.11 mmol) korišćen umesto 5-metilizoksazol-3-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H33FN4O4472.56, nađeno [M+H] 473.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.83 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.23 (m, 4H), 1.23 -0.99 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 98
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0423]
[0424] Jedinjenje iz naslova (1.5 mg, 5%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 96, osim što je pirimidin-5-amin (11 mg, 0.12 mmol) korišćen umesto 5-metilizoksazol-3-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H32FN5O3469.56, nađeno [M+H] 470.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.85 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.01 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H).
14
Primer 99
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0425]
[0426] U homogenu smešu od 96E (21 mg, 0.06 mmol) u anhidrovanom THF-u (1 mL), u bočici koja se može zatvoriti, je dodat 1-izocijanato-4-metilbenzen (14 mg, 0.11 mmol). Bočica je zatvorena i reakciona smeša zagrevana na 55 °C tokom dva sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (18 mg, 59%). LC-MS Anal. Izračunato za C28H36FN3O3481.61, nađeno [M+H] 482.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.03 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.77 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.90 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 0.97 (m, 7H), 0.81 (m, 6H).
Primer 100
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-5-(3-(4-etoksifenil)ureido)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0427]
[0428] Jedinjenje iz naslova (17 mg, 55%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 96, osim što je 1-etoksi-4-izocijanato-benzen (17 mg, 0.10 mmol) korišćen umesto 1-izocijanato-4-metilbenzena. LC-MS Anal. Izračunato za C29H38FN3O4511.63, nađeno [M+H] 512.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 6H), 1.47 - 1.30 (m, 5H), 1.29 - 0.94 (m, 5H), 0.78 (m, 6H).
Primer 101
(1R,2S)-2-(5-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)ureido)-4-(cikloheksil-(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0429]
[0430] Jedinjenje iz naslova (13 mg, 41%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 96, osim što je 5-izocijanatobenzo[d]-[1,3]dioksol (19 mg, 0.12 mmol) korišćen umesto 1-izocijanato-4-metil-benzena. LC-MS Anal. Izračunato za C28H34FN3O5511.59, nađeno [M+H] 512.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.99 - 7.84 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.50 (m, 6H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 0.96 (m, 5H), 0.79 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 6H).
Primer 102
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0431]
[0432] Jedinjenje iz naslova (3.0 mg, 10%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 96, osim što je (1R,2R)-etil 2-jodociklopropankarboksilat (0.20 g, 0.83 mmol) korišćen umesto (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata korišćenog u 96D. LC-MS Anal. Izračunato za C25H33FN4O4472.56, nađeno [M+H] 473.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.83 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 3.02 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.20 - 0.99 (m, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 6H).
Primer 103
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0433]
[0434] Jedinjenje iz naslova (1.2 mg, 4%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 102, osim što je pirimidin-5-amin (11 mg, 0.12 mmol) korišćen umesto 5-metilizoksazol-3-amina. LC-MS Anal. Izračunato za C25H32FN5O3469.56, nađeno [M+H] 470.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 6.86 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 3H), 2.12 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.25 (m, 4H), 1.23 - 1.00 (m, 3H), 0.92 - 0.79 (m, 6H)
Primer 104
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0435]
14
[0436] Jedinjenje iz naslova (13 mg, 42%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 99, osim što je enantiomer od 96E korišćen. LC-MS Anal. Izračunato za C28H36FN3O3481.61, nađeno [M+H] 482.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 0.97 (m, 5H), 0.80 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 6H).
Primer 105
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-5-(3-(4-etoksifenil)ureido)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0437]
[0438] Jedinjenje iz naslova (18 mg, 54%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 100, osim što je enantiomer od 96E korišćen. LC-MS Anal. Izračunato za C29H38FN3O4511.63, nađeno [M+H] 512.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 6H), 1.45 - 1.31 (m, 5H), 1.25 - 0.97 (m, 5H), 0.78 (dd, J=6.7, 4.2 Hz, 6H). Primer 106
(1S,2R)-2-(5-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0439]
[0440] Jedinjenje iz naslova (18 mg, 56%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je analogna onoj za sintezu iz Primera 101, osim što je enantiomer od 96E korišćen. LC-MS Anal. Izračunato za C28H34FN3O5511.59, nađeno [M+H] 512.3, Tr= 2.04 min (Metoda E).
<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.69 -2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 0.99 (m, 5H), 0.79 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 6H).
Primer 107
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0441]
107A. (1R,2S)-etil 2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0442] U rastvor 87F (26.1 mg, 0.066 mmol) u DMF-u (936 µl) na RT je dodata 2-(4-cijanofenil)sirćetna kiselina (21.11 mg, 0.131 mmol), EDC (25.1 mg, 0.131 mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (20.06 mg, 0.131 mmol), i Hunigova baza (22.88 µl, 0.131 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16h. Reakcija je kvenčovana sa 1 N NaOH i
14
razblažena sa vodom. Slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom (IX), slanim rastvorom (IX), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije žuti ostatak. LC-MS Anal. Izračunato za C30H34F3N3O3541.26, nađeno [M+H] 542.2, Tr= 2.26 min (Metoda G).
Primer 107. (1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0443] U rastvor 107A (35.5 mg, 0.066 mmol) u tetrahidrofuranu (146 µl) i MeOH-u (72.8 µl) je dodat 1.5 M vodeni rastvor litijum hidroksida (437 µl, 0.655 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C preko noći, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije Primer 107 (2.7 mg, 5.05 umol, 27.3% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C28H30F3N3O3513.55, nađeno [M+H] 513., Tr= 1.78 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.32 (br. s., 1H), 7.76 - 7.66 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 4H), 1.39 -1.30 (m, 1H), 1.13 - 0.91 (m, 5H).
Primer 108
(1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0444]
108A. (1S,2R)-etil 2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0445] U rastvor 91A (22.7 mg, 0.057 mmol) u DMF-u (814 µl) na RT je dodata 2-(4-cijanofenil)sirćetna kiselina (18.36 mg, 0.114 mmol), EDC (21.84 mg, 0.114 mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (17.45 mg, 0.114 mmol), i Hunigova baza (19.90 µl, 0.114 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16h. Reakcija je kvenčovana sa 1 N NaOH i
14
razblažena sa vodom. Slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom (IX), slanim rastvorom (IX), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije žuti ostatak. Ovaj materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije 108A (11 mg, 0.020 mmol). LC-MS Anal. Izračunato za C30H34F3N3O3541.26, nađeno [M+H] 542.3, Tr= 2.26 min (Metoda G).
Primer 108. (1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0446] U 108A (11 mg, 0.020 mmol) u MeOH-u (0.4 mL) i THF-u (0.3 mL) je dodat 2M LiOH vodeni rastvor (0.3 mL, 0.600 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 6h. Reakcija je podešena do pH 1 sa IN HCl, zatim dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc-om. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ovaj sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije Primer 108 (2.1 mg, 3.93 umol, 19.3% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C28H30F3N3O3513.55, nađeno [M+H] 513., Tr= 1.78 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.32 (br. s., 1H), 7.76 - 7.66 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.63 -1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.13 - 0.91 (m, 5H).
Primer 109
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil) amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0447]
109A. (1R,2S)-etil 2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilat
[0448] U rastvor 80E (29.5 mg, 0.082 mmol) u DMF-u (1029 µl) na RT je dodata 2-(4-cijanofenil)sirćetna kiselina (26.5 mg, 0.165 mmol), EDC (31.5 mg, 0.165 mmol), 1-Hidroksibenzotriazole hidrat (25.2 mg, 0.165 mmol), i Hunigova baza (28.7 µl, 0.165 mmol).
14
Reakcija je mešana na RT tokom 16h. Reakcija je kvenčovana sa 1 N NaOH i razblažena sa vodom. Slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom (IX), slanim rastvorom (IX), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije žuti ostatak. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije 109A (18 mg, 0.036 mmol, 45% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C31H39N3O3501.30, nađeno [M+H] 502.3, Tr= 2.19 min (Metoda G).
Primer 109. (1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0449] U 109A (18 mg, 0.036 mmol) u MeOH-u (0.4 mL) i THF-u (0.3 mL) je dodat 2M LiOH vodeni rastvor (0.3 mL, 0.600 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 6h. Reakcija je podešena do pH 1 sa IN HCl i zatim je ekstrahovana sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije Primer 109 (5.4 mg, 10.9 umol, 30.5% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C29H35N3O3473.3, nađeno [M+H] 474.0, Tr= 1.96 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 2H), 1.65 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 0.90 (m, 5H), 0.76 - 0.69 (m, 6H). Primer 110
(1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil) amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0450]
110A. (1S,2R)-etil 2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino) fenil)ciklopropankarboksilat
[0451] U rastvor 95B (28.5 mg, 0.079 mmol) u DMF-u (1 mL) na RT je dodata 2-(4-cijanofenil)sirćetna kiselina (25.6 mg, 0.159 mmol), EDC (30.5 mg, 0.159 mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (24.35 mg, 0.159 mmol), i Hunigova baza (0.028 mL, 0.159
14
mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16h. Reakcija je kvenčovana sa 1 N NaOH i razblažena sa vodom. Slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2X). Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom (IX), slanim rastvorom (IX), osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije žuti ostatak. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije 110A (13 mg, 0.026 mmol, 33% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C31H39N3O3501.30, nađeno [M+H] 502.3, Tr= 2.16 min (Metoda G).
Primer 110. (1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil (izobutil) amino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0452] U (1R,2S)-etil 2-(3-(2-(4-cijanofenil) acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat (13 mg, 0.026 mmol)) u MeOH-u (0.4 mL) i THF-u (0.3 mL) je dodat 2M LiOH vodeni rastvor (0.3 mL, 0.600 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 6h. Reakcija je podešena do pH 1 sa IN HCl i zatim je ekstrahovana sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC da se dobije Primer 110 (1.3 mg, 2.7 umol, 10.4% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C29H35N3O3473.3, nađeno [M+H] 474.0, Tr= 1.96 min (Metoda G).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 2H), 1.65 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 0.90 (m, 5H), 0.76 - 0.69 (m, 6H). Primer 111
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0453]
Preparat 111A: Racemski N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)cikloheksanamin
[0454]
14
[0455] U rastvor N-cikloheksil-4,4,4-trifluoro-2-metilbutanamida (2.2 g, 9.27 mmol) u THF-u (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodat LAH rastvor (13.91 mL, 27.8 mmol) dovodeći do razvijanja gasa. Smeša je zatim zagrevana do refluska tokom 6 sati, ohlađena do rt i zatim do 0°C u ledenom kupatilu.1 mL vode je pažljivo dodat, praćeno sa 1 mL NaOH, 3 mL zas vod NH4Cl. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta i zatim filtrirana kroz Celit ispiranjem sa EtOAc-om. Koncentrovanje u vakuumu dalo je sirov Preparat 111A (1.88 g, 8.25 mmol, 89 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C11H20F3N 223.15, nađeno [M+H] 224.2, Tr= 0.62 min (Metoda D). Sirov materjal je uzet bez daljeg prečišćavanje.
Preparat 111B: Racemski 4-bromo-N-cikloheksil-2-nitro-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)anilin
[0456]
[0457] 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (2.168 g, 9.85 mmol) je izmešan sa Preparatom 111A (2.0 g, 8.96 mmol) u bočici pod pritiskom sa štapićem za mešanje. Viskozna suspenzija je zatim zagrevana na 130°C tokom 48 sati. LC-MS je pokazala ∼1:1 smešu SM i željenog proizvoda. Smeša je zatim ohlađena do RT, razblažena sa DCM-om i prečišćena preko ISCO mašine (80 g kolona, 40 mL/min, 0 - 10% EtOAc/heksani tokom 20 minuta, retenciono vreme = 11 minuta) da se dobije Prireparat 111B (2.21 g, 4.12 mmol, 46.0 % prinos) kao žuto ulje. Utvrđeno je da je čistoća ∼79% sa nešto prisutnog neizreagovanog fluorobenzena. LC-MS Anal. Izračunato za C17H22BrF3N2O2422.08, nađeno [M+H] 423.3, 425.3, Tr= 1.29 min. (Metoda D)
Preparat 111C: Racemski 4-bromo-Nl-cikloheksil-Nl-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)benzen-1,2-diamin
[0458]
1
[0459] Preparat 111C je pripremljen pomoću procedure opisane u Primeru 87D korišćenjem primera 111B. LC-MS Anal. Izračunato za C17H24BrF3N2392.11, nađeno [M+H] 393.3, 396.3, Tr= 1.24 min. (Metoda D)
Preparat 111D: Racemski N1-cikloheksil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-N1-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)benzen-1,2-diamin
[0460]
[0461] Preparat 111D je pripremljen pomoću procedure opisane u Primeru 87E korišćenjem Preparata 111C. LC-MS Anal. Izračunato za C22H34BF3N2O2426.27, nađeno [M+H] 359.1 (boronska kiselina), Tr= 1.62 min. Metoda C)
Preparat 111E: (1R,2S)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat, smeša diastereomera
[0462]
[0463] Preparat 111E je pripremljen pomoću procedure opisane u Primeru 87F korišćenjem preparata 111D i (1S,2S)-etil 2-jodociklopropankarboksilata. Izolovan je kao smeša diastereomera. LC-MS Anal. Izračunato za C23H33F3N2O2426.25, nađeno [M+H] 427.41, Tr= 1.02 min (Metoda D).
1 1
Preparat 111F: (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat, smeša diastereomera
[0464]
[0465] U rastvor Preparata111E (30 mg, 0.070 mmol) u THF-u (1 mL) na RT je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (14.89 mg, 0.074 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 2h, zatim p-toluidin (22.61 mg, 0.211 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana na 50°C tokom 16h, zatim ohlađena do RT i razblažena sa MeOH-om. Sirov materijal je prečišćen sa prep HPLC (Waters Xbridge C1819 x 100 mm), 20 mL/min brzina protoka sa gradijentom od 20% B-100% B tokom 10 minuta Zadržavanje 100%B tokom 5min. (A: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (10:90) praćenje na 220 da se dobije Preparat 111F (20 mg, 0.035 mmol, 50.3 % prinos) kao smeša diastereomera i kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C31H40F3N3O3559.30, nađeno [M+H] 560.5, Tr= 1.18 min (Metoda D).
Primer 111 (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina, smeša diastereomera
[0466] U Preparat 111F (20 mg, 0.036 mmol) na RT je dodat MeOH (0.5 mL) i THF (0.2 mL) praćeno sa a 1.3M LiOH rastvor (0.550 mL, 0.715 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16h, zatim ostavljena da se ohladi do rt. Smeša je podešena do pH 1 sa IN HCl, zatim razblažena sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5-µm čestice; zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 44-84% B tokom 10 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se
1 2
dobije jedinjenje iz naslova kao smeša diastereomera (7.5 mg, 0.014 mmol, 39% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C29H36F3N3O3531.271, nađeno [M+H] 532.25, Tr= 1.92 min (Metoda D).
Primeri 112-113
[0467]
[0468] Primeri 112-113 su dobijeni praćenjem procedure za Preparat 111F korišćenjem odgovarajućeg anilina praćeno korakom saponifikacije opisanim u Primeru 111, svi izolovani kao smeša diastereomera
Primer 114
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina, smeša diastereomera
[0469]
1
Preparat 114A (1S,2R)-etil 2-(3-amino-4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)fenil) ciklopropankarboksilat (smeša diastereomera)
[0470]
[0471] Preparat 114A je pripremljen pomoću procedure opisane u Primeru 87F korišćenjem preparata 111D i (1R,2R)-etil 2-jodociklopropankarboksilata. Izolovan je kao smeša diastereomera. LC-MS Anal. Izračunato za C23H33F3N2O2426.25, nađeno [M+H] 427.41, Tr= 1.03 min. (Metoda D)
Preparat 114B (1S,2R)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilat (Smeša diastereomera)
[0472]
[0473] U rastvor Preparata 114A (30 mg, 0.070 mmol) u THF-u (1 mL) na RT je dodat 4-nitrofenil karbonohloridat (hloroformat) (14.89 mg, 0.074 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 2h, zatim p-toluidin (22.61 mg, 0.211 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana na 50°C tokom 16h, zatim ohlađena do RT i razblažena sa MeOH-om. Sirov materijal je prečišćen sa prep HPLC(Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/min brzina protoka sa gradijentom od 20% B-100% B tokom 10 minuta Zadržavanje na 100%B tokom 5min. (A: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (10:90) praćenje na 220 da se
1 4
dobije Preparat 114B (20 mg, 0.036 mmol, 50.8 % prinos) kao smeša diastereomera i kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C31H40F3N3O3559.30, nađeno [M+H] 560.4, Tr= 1.19 min (Metoda D)
Primer 114 (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina, (smeša diastereomera)
[0474] U Preparat 114A (20 mg, 0.036 mmol) na RT je dodat MeOH (0.5 mL) i THF (0.2 mL), praćeno sa 1.3M LiOH rastvorom (0.550 mL, 0.715 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16h, zatim ohlađena do RT. Smeša je podešena do pH 1 sa IN HCl, zatim razblažena sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-µm čestice; zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 25-100% B tokom 15 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša diastereomera (10 mg, 0.019 mmol, 53% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C29H36F3N3O3531.27, nađeno [M+H] 532.25, Tr= 1.92 min (Metoda D) Primeri 115-116
[0475]
[0476] Primeri 115-116 su dobijeni praćenjem procedure za Preparat 114B korišćenjem odgovarajućeg anilina praćeno korakom saponifikacije opisanim u Primeru 114, svi su izolovani kao smeša diastereomera
1
Primer 117
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(4-fluorofenil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0477]
[0478] Primer 117 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem odgovarajuće kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C26H33FN2O3440.25, nađeno [M+H] 441.3, Tr= 2.11 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 6.89 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.53 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.82 - 0.71 (m, 12H).
Primer 118
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(6-metilpiridin-3-il)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0479]
1
[0480] Primer 118 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem odgovarajuće kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N3O3437.27, nađeno [M+H] 438.3, Tr= 1.44 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.54 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.24 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 13H).
Primer 119
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-hlorofenil)acetamido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0481]
[0482] Primer 119 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem odgovarajuće kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C26H33ClN2O3456.22, nađeno [M+H] 457.3, Tr= 2.25 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.53 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 13H).
Primer 120
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0483]
1
[0484] Primer 120 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem odgovarajuće kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C27H33N3O3447.25, nađeno [M+H] 448.3, Tr= 1.97 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.54 (dt, J=13.1, 6.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 12H).
Primer 121
(1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(4-metoksifenil) acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0485]
[0486] Primer 121 je pripremljen praćenjem procedure za primer 60 korišćenjem odgovarajuće kiseline. LC-MS Anal. Izračunato za C27H36N2O4452.27, nađeno [M+H] 453.3, Tr= 2.05 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.50 -2.46 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.50 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.24 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 12H).
Primer 122
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (smeša diastereomera)
[0487]
1
Preparat 122A: (1R,2S)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilat, (smeša diastereomera)
[0488]
[0489] U rastvor Preparata 111E (30 mg, 0.070 mmol) u DMF-u (1 mL) na RT je dodata 2-(p-tolil)sirćetna kiselina (21.13 mg, 0.141 mmol), EDC (27.0 mg, 0.141 mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (21.54 mg, 0.141 mmol) i Hunigova baza (0.025 mL, 0.141 mmol). Reakcija je mešan na RT tokom 16h, zatim razblažena sa MeOH-om i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/min brzina protoka sa gradijentom od 20% B-100% B tokom 10 minuta Zadržavanje na 100%B tokom 5min. (A: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (10:90) praćenje na 220 da se dobije Preparat 122A kao smeša diastereomera (20 mg, 0.036 mmol, 50.9 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C32H41F3N2O3558.31, nađeno [M+H] 559.4, Tr= 1.28 min (Metoda D).
Primer 122 : (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (smeša diastereomera)
[0490] U preparat 122A (20 mg, 0.036 mmol) na RT je dodat MeOH (0.5 mL) i THF (0.2 mL), praćeno sa 1.3M rastvorom LiOH (0.550 mL, 0.715 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16h, zatim ohlađena do RT. Smeša je podešena do pH 1 sa IN HCl, zatim razblažena sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge Shield RP18, 19 x 250 mm, 5-µm čestice; zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5
1
acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 30-100% B tokom 25 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša diastereomera (11.8 mg, 0.022 mmol, 62%). LC-MS Anal. Izračunato za C30H37F3N2O3530.28, nađeno [M+H] 531.2, Tr= 2.47 min (Metoda M).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.46 - 8.29 (m, 1H), 7.21 (s, 3H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 3H), 2.57 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.19 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.34 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H).
Primer 123
(1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina, smeša diastereomera
[0491]
Preparat 123A: (1S,2R)-etil 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilat, (smeša diastereomera)
[0492]
[0493] U rastvor Preparata 114A (30 mg, 0.070 mmol) u DMF-u (1 mL) na RT je dodata 2-(p-tolil)sirćetna kiselina (21.13 mg, 0.141 mmol), EDC (27.0 mg, 0.141 mmol), 1-Hidroksibenzotriazole hidrat (21.54 mg, 0.141 mmol) i Hunigova baza (0.025 mL, 0.141 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16h, zatim razblažena sa MeOH-om i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/min brzina protoka sa gradijentom od 20% B-100% B tokom 10 minuta Zadržavanje na 100%B tokom 5min. (A: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA u smeši voda/MeOH
1
(10:90) praćenje na 220 da se dobije Preparat 123A kao smeša diastereomera (16 mg, 0.029 mmol, 40.7 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C32H41F3N2O3558.31, nađeno [M+H] 559.4, Tr= 1.28 min (Metoda M).
Primer 123: (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0494] U Preparat 123A (20 mg, 0.036 mmol) na RT je dodat MeOH (0.5 mL) i THF (0.2 mL), praćeno sa 1.3M rastvorom LiOH (0.550 mL, 0.715 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16h, zatim ohlađena do RT. Smeša je podešena do pH 1 sa IN HCl, zatim razblažena sa EtOAc-om. Organska faza je izdvojena i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-µm čestice; zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 35-100% B tokom 15 minuta, zatim 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša diastereomera (7.9 mg, 0.015 mmol, 41% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C30H37F3N2O3530.28, nađeno [M+H] 531.2, Tr= 2.47 min (Metoda M).
<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.46 - 8.29 (m, 1H), 7.21 (s, 3H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 3H), 2.57 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.19 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.34 (td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H).
Primer 124
2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-o-tolilureido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina [0495]
124A. Etil 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-o-tolilureido)fenil) ciklopropankarboksilat
1 1
[0496] Sud sa okruglim dnom je napunjen sa 1D (30.2 mg, 0.091 mmol) u THF-u (454 µl).1-izocijanato-2-metilbenzen (18.14 mg, 0.136 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na RT tokom 60 min. Višak THF je uklonjen u vakuumu. Sirov proizvod je korišćen kao što je u sledećoj reakciji. LC-MS Anal. Izračunato za C28H39N3O3465.63, nađeno [M+H] 466.3. Tr= 1.04 min (Metoda D).
Primer 124: 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-o-tolilureido)fenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0497] U sud sa okruglim dnom koji je napunjen sa 124A (42.4 mg, 0.091 mmol) je dodat THF (1083 µl). Rastvor litijum hidroksida (10.90 mg, 0.455 mmol) u vodi (1084 µl, 60.2 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na RT preko noći i zagrevana na 50 °C tokom 3 h. Etanol (1 mL) i 1 N NaOH (1 mL) su dodati. Nakon zagrevanja na 50 °C preko noći, etanol i THF su uklonjeni u vakuumu. IN vodena HCl je dodata i čvrst proizvod je sakupljen filtracijom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena preparativnom HPLC da se dobije primer 124 (6.6 mg, 0.015 mmol, 16 %) LC-MS Anal. Izračunato za C26H35N3O3437.57, nađeno [M+H] 438.0. Tr= 2.20 min (Metoda L).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.95 (1 H, br. s.), 7.35 (1 H, d, J=5.95 Hz), 7.20 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.43 Hz), 7.08 -7.13 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J=7.93 Hz), 6.88 (1 H, d, J=7.43 Hz), 2.53 - 2.59 (1 H, m), 2.46 -2.53 (4 H, m), 2.03 (1 H, d, J=5.45 Hz), 1.53 - 1.65 (3 H, m), 1.31 (1 H, d, J=3.47 Hz), 0.75 (12 H, d, J=5.94 Hz)
Primer 125
(1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-N-(metilsulfonil)ciklopropankarboksamid
[0498]
[0499] U rastvor primera 1, enantiomer 2 (20 mg, 0.046 mmol) u DMF-u (1 mL) je dodat DMAP (41.9 mg, 0.343 mmol), zatim EDC (88 mg, 0.457 mmol) i metansulfonamid (65.2 mg, 0.686 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h. Reakcija je filtrirana i prečišćena putem preparativne LC/MS: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-µm
1 2
čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 25-100% B tokom 15 minuta, zatim 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (1 mg, 1.943 µmol, 4.25 % prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C27H38N4O4S 514.26, nađeno [M+H] 515.4, Tr= 0.98 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (d, J=7.4 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 0.82 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 12H).
Primer 126
(1S,2R)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksamid
[0500]
[0501] Primer 126 je pripremljen praćenjem procedure za primer 125 korišćenjem odgovarajućeg sulfonil hlorida. LC-MS Anal. Izračunato za C29H40N4O4S 540.27, nađeno [M+H] 541.1, Tr= 1.00 min (Metoda B).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.01 -0.92 (m, 1H), 0.83 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H), 0.79 - 0.73 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H).
Primer 127
(1S,2R)-2-(4-((S)-1-fenilpropoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido) fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0502]
1
[0503] Primer 127 je pripremljen praćenjem procedure za primer 47 korišćenjem hiralne SFC (Metoda H), analitičke hiralne HPLCTr= 11.344 min (Metoda J). LC-MS Anal. Izračunato za C27H28N2O4444.20, nađeno [M+H] 445.22, Tr= 3.59 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.19 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.49 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (q, J=5.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Primer 128
(1R,2S)-2-(4-((R)-1-fenilpropoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido) fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0504]
[0505] Primer 128 je pripremljen praćenjem procedure za primer 47 korišćenjem hiralne SFC (Metoda H), analitičke hiralne HPLC Tr= 15.532 min (Metoda J) LC-MS Anal. Izračunato za C27H28N2O4444.20, nađeno [M+H] 445.23, Tr= 3.60 min (Metoda A).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.09 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 6H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.47 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.74 (qt, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Primer 129
(1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0506]
1 4
[0507] U rastvor trifosgena (74.5 mg, 0.251 mmol) u THF-u (2 mL) je dodat 3-metilizoksazol-5-amin (61.6 mg, 0.628 mmol) i Hunigova baza (0.219 mL, 1.255 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, 80E (45 mg, 0.126 mmol) u THF-u (2.000 mL) je dodat. Dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 1 h, zatim zagrejan na 60 °C tokom 1.5 h. Nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu prečišćavanje sirove supstance preko silika gel hromatografije (0-70% EtOAc u Heksanima, 12g) dalo je 40 mg estra. Ovaj je rastvoren u THF-u (1 mL), zatim je dodat natrijum hidroksid (0.377 mL, 0.377 mmol). Talog je formiran, zatim je dodat MeOH (∼1 mL). Većina MeOH i THF je zatim uklonjena u vakuumu i sirov materijal je razblažen sa 2 mL vode. pH je podešen do ∼4 korišćenjem IN HCl. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x 10 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.066 mmol, 52.6 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS Anal. Izračunato za C25H34N4O4454.26, nađeno [M+H] 455.19, Tr= 3.24 min (Metoda A).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.15 (dd, J=14.9, 8.4 Hz, 2H), 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.63 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.62 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 12H).
Primer 130
Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-ptolilureido)fenil)ciklopentankarboksilna kiselina
[0508]
1
130A: metil 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-p-tolilureido)fenil)ciklopent-1-enkarboksilat [0509] U rastvor koji se meša metil ciklopent-1-enkarboksilata (9.63 mg, 0.076 mmol), 1-(5-bromo-2-(diizobutilamino)fenil)-3-p-toliluree (30 mg, 0.069 mmol), paladijum(II) acetata (0.467 mg, 2.081 µmol), i tri-o-tolilfosfina (2.112 mg, 6.94 µmol) u DMF-u (Volume: 2 mL) na RT je degaziran 3x putem procesa zamrzavanja pumpom i odmrzavanja u atmosferi azota. Na ovoj tački TEA (0.015 mL, 0.104 mmol) je dodata i reakcija je zagrejana do 100 °C tokom 24 sata. Smeša je zatim ohlađena do RT i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 0.012 mmol, 16.6 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS Anal. Izračunato za C29H39N3O3477.64, nađeno [M+H] 478.3, Tr= 2.32 min (Metoda E).
Primer 130. Racemska (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-ptolilureido)fenil)ciklopentankarboksilna kiselina
[0510] U rastvor koji se meša °Pd/C (1.969 mg, 0.019 mmol) i metil 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-p-tolilureido)fenil)ciklopent-1-enkarboksilata (0.088 g, 0.185 mmol) u DCM-u (1 mL) i MeOH-u (1.000 mL) na RT je dodat balon gasa vodonika. Sistem je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zatim pročišćena sa N2i filtrirana kroz Celit. Koncentracija u vakuumu dala je zasićen intermedijer. Sirov materijal je uzet bez daljeg prečišćavanje. Sirov materijal je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i MeOH-u (0.400 mL) na RT i natrijum hidroksid (4.00 mg, 0.100 mmol)je dodat. Sistem je zatvoren i pročišćen sa N2i zagrevan do 60 °C tokom 16 sati. Smeša je zatim ohlađena do RT, neutralisana sa 1 N HCl i ekstrahovana tri puta sa EtOAc-om. Kombinovane organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (4.8 mg, 0.002 mmol, 10 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS Anal. Izračunato za C28H39N3O3465.6, nađeno [M+H] 466.0, Tr= 3.040 min (Metoda E).
PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
[0511] Reprezentativna jedinjenja su testirana za inhibiciju IDO aktivnosti. Eksperimentalne procedure i rezultati su dati ispod.
IDO Kinurenin test sa humanim IDO1/HEK293 ćelijama
[0512] Humane IDO1/HEK293 ćelije su bile zasejane u 10,000 ćelija po 50uL po bunariću sa RPMI/medijumom bez fenol crvenog koji sadrži 10% FBS u ploči za kulturu tkiva sa 384 bunarića sa crnim zidovima i providnim dnom (Matrix Technologies LLC) 125nL određene
1
koncentracije jedinjenja je zatim dodato u svaki bunarić korišćenjem ECHO sistema za rukovanje tečnostima. Ćelije su inkubirane tokom 20 sati u inkubatoru na 37 °C sa 5% CO2.
[0513] Tretiranja jedinjenja su stopirana dodavanjem Trihlorosirćetne kiseline(Sigma-Aldrich) do finalne koncentracije na 0.2%. Ploča za ćelije je dalje inkubirana na 50°C tokom 30 minuta. Supernatant jednake zapremine (20uL) i 0.2% (m/v) Ehrlich-ov reagens (4-dimetilaminobenzaldehid, Sigma-Aldrich) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini su izmešani u novoj ploči sa 384 bunarića sa providnim dnom. Ova ploča je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Apsorbanca na 490 nm je izmerena na Envision čitaču ploča.
[0514] IC50vrednosti za jedinjenje su izračunate korišćenjem brojanja tretiranja sa 500 nM referentnim standardom kao stoprocentne inhibicije, i brojanjem DMSO tretmana bez jedinjenja kao inhibicije od nula procenata.
[0515] Rezultati IDO testova su prikazani u tabeli ispod. HEK Humana IDO-1
1
1

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom (I)
    gde X je
    E je NH ili CH2; W je CR<10>; Y je CR<11>; V je CR<12>;
    je C3-C8cikloalkil; R<1>je aril, aril-C1-C10-alkil, ili C1-C10alkil; R<2>je COOH, heteroaril ili -CONHSO2R<14>; R<3>je H, C1-C10alkil ili halo; R<4>je H, C1-C10alkil, ili halo; R<6>je H; R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od
    CH3,
    CF3(CH2)2-,
    ili
    R<9>je
    1
    11
    ��
    ili 1
    R<10>je H ili halo; R<11>je H ili halo; R<12>je H, C1-C10alkil, ili C2-C10alkenil; i R<14>je CF3, C3-C8cikloalkil ili C1-C10alkil; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 sa formulom (II)
    gde X, E,
    R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<9>, R<10>, R<11>, i R<12>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 gde
    X je NR<7>R<8>; E je NH; R<2>je COOH, 1 4
    ili -CONHSO2R<14>; R<3>je H ili C1-C6alkil; R<4>je H, C1-C6alkil, ili halo; R<6>je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; R<10>je H; R<12>je H; i R<14>je CF3, C3-C6cikloalkil ili C1-C6alkil; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 gde
    E je NH; X je
    R<2>je COOH; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H; i R<7>i R<8>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4 gde R<7>i R<8>su svaki
    i R<9>je 1
    i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 gde
    X je OR<1>; E je NH; R<2>je COOH,
    ili -CONHSO2R<14>; R<3>, R<4>, i R<6>su H; R<1>je aril, aril-C1-C6-alkil, ili C1-C6alkil; R<12>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, ili halo; i R<14>je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 gde E je CH2;
    X je -NR<7>R<8>; R<2>je COOH; i R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<8>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7 gde 1 R<7>i R<8>su svaki
    i R<9>je
    i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-(4-(diizobutilamino)-3 -(3 -(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3 -(3 -(4-hlorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3-(3-(2,4-difluorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3-(3-(4-ciklopropilfenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-fluoropiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-(trifluorometil)izoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(5-(3-(4-hloro-2-fluorofenil)urcido)-4-(diizobutilamino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-2-fluoro-5 -(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-((4-hlorobenzil)(2-metoksietil)amino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-1-metilciklopropankarboksilne kiseline, 3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-difluorociklopropankarboksilne kiseline, 2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-2-(diizobutilamino)fenil)-3-(p-tolil)uree, 3 -(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilne kiseline, 3-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-fluorofenil)ureido)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilne kiseline, 1 2-(3-butil-5-(3-(2-fluorofenil)ureido)-4-propoksifenil) ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-3-butil-2-propoksifenil)-3-(p-tolil)uree, 2-(1H-tetrazol-5-il)ciklopropil)-3-butil-2-propoksifenil)-3-(2-fluorofenil)uree, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)amino)-3-(2-(ptolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-o-tolilureido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, i 2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-p-tolilureido)fenil)ciklopentankarboksilne kiseline, i (1S, 2R) i (1R, 2S) enantiomeri tog jedinjenja; ili jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3-fenilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(p-tolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(3-metilizoksazol-5il)acetamido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(p-tolil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(3-metilizoksazol-5-il)acetamido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(hinoksalin-6-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(3-(3-(6-cijanopiridin-3-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1 S,2R)-2-(3-(3-(benzo[c] [1 ,2,5] oksadiazol-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-((etoksikarbonil)amino)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(4,4,4-trifluorobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1 S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3 -(3 -(2-metilpirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3 -(5 -metilizoksazol-3 -il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil) amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo [2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il(izobutil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 1 (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(3,3 ,3-trifluoropropil)amino)-3 -(3 -(5 -metilizoksazol-3 -il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1 R,2S)-2-(3-(3 -(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(3-(3-(2-cijanopirimidin-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-5-(3-(4-etoksifenil)ureido)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(5-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)ureido)-4-(cikloheksil-(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(5-metilizoksazol-3-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluoro-5-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-5-(3 -(4-etoksifenil)ureido)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 2 (1S,2R)-2-(5-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)ureido)-4-(cikloheksil(izobutil)amino)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(3,3,3-trifluoropropil)amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil) amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(cikloheksil(izobutil) amino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(4-fluorofenil)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(6-metilpiridin-3-il)acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(2-(4-hlorofenil)acetamido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(2-(4-cijanofenil)acetamido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(2-(4-metoksifenil) acetamido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)-N-(metilsulfonil)ciklopropankarboksamida, (1S,2R)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(ptolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksamida, (1R,2S)-2-(4-(cikloheksil(izobutil)amino)-3-(3-(3-metilizoksazol-5-il)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(2-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(2,4-dihlorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 (1R,2S)-2-(3-(3-(3,4-dihlorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(4-(difluorometoksi)fenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(2-hlorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(4-hloro-2,6-difluorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(2-hloro-4-metilfenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1R,2S)-2-(3-(3-(4-(cijanometil)fenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(m-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-fenilureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, (1S,2R)-2-(4-(diizobutilamino)-3-(3-(4-etoksifenil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, i (1S,2R)-2-(3-(3-(4-hloro-2-fluorofenil)ureido)-4-(diizobutilamino)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline.
  10. 10. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-(4-(1 -fenilpropoksi)-3 -(3 -(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(1-(4-hlorofenil)butoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(4-(1 -fenilbutoksi)-3 -(3 -(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3-butil-5-(3-(p-tolil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil) ciklopropankarboksilne kiseline, 2-(3 -butil-5-(3 -(2-fluorofenil)ureido)-4-(4,4,4-trifluorobutoksi) fenil)ciklopropankarboksilne kiseline, 1 4 i (1S, 2R) i (1R, 2S) enantiomeri tog jedinjenja; ili jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: (1S,2R)-2-(4-((S)-1-fenilpropoksi)-3-(3-(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline i (1R,2S)-2-(4-((R)-1-fenilpropoksi)-3-(3 -(p-tolil)ureido)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 gde IC50u testu HEK Humane IDO-1 je < 10 nM.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  13. 13. Jedinjenje i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za primenu u terapiji.
  14. 14. Jedinjenje i/ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za primenu u lečenju kancera, virusnih infekcija, depresije, odbacivanja transplanta organa ili autoimune bolesti.
  15. 15. Jedinjenje i/ili stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u lečenju iz patentnog zahteva 14, gde pomenuti kancer je odabran od kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera bubrega, kancera glave i vrata, limfoma, leukemije i melanoma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180838A 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitori indolamin 2,3-dioksigenaze (ido) RS57462B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361791224P 2013-03-15 2013-03-15
EP14729491.2A EP2970155B1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)
PCT/US2014/023948 WO2014150677A1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57462B1 true RS57462B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=50928231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180838A RS57462B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitori indolamin 2,3-dioksigenaze (ido)

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9675571B2 (sr)
EP (1) EP2970155B1 (sr)
JP (1) JP6313416B2 (sr)
KR (1) KR20150128891A (sr)
CN (1) CN105209443B (sr)
AU (1) AU2014235750B2 (sr)
BR (1) BR112015021999A8 (sr)
CA (1) CA2905452A1 (sr)
CY (1) CY1120361T1 (sr)
DK (1) DK2970155T3 (sr)
EA (1) EA031470B1 (sr)
ES (1) ES2675022T3 (sr)
HR (1) HRP20180971T1 (sr)
HU (1) HUE039339T2 (sr)
IL (1) IL241322A0 (sr)
LT (1) LT2970155T (sr)
MX (1) MX2015011374A (sr)
PL (1) PL2970155T3 (sr)
PT (1) PT2970155T (sr)
RS (1) RS57462B1 (sr)
SG (1) SG11201506918WA (sr)
SI (1) SI2970155T1 (sr)
SM (1) SMT201800370T1 (sr)
TR (1) TR201810399T4 (sr)
WO (1) WO2014150677A1 (sr)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2694640T3 (sr) 2011-04-15 2018-03-17
JP6313415B2 (ja) 2013-03-15 2018-04-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
JP6478991B2 (ja) * 2013-07-11 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
HK1247922A1 (zh) 2015-04-03 2018-10-05 Bristol-Myers Squibb Company 用於治疗癌症的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂
US10689331B2 (en) 2015-06-26 2020-06-23 Bristol-Myers Squibb Company IDO inhibitors
AU2016291817A1 (en) 2015-07-16 2018-02-22 Biolinerx Ltd. Compositions and methods for treating cancer
WO2017019175A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
JP2018536625A (ja) * 2015-09-24 2018-12-13 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
US10358427B2 (en) * 2015-09-24 2019-07-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3356551B1 (en) 2015-09-29 2020-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of b-lymphomas
US20200264165A1 (en) 2016-01-04 2020-08-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
US10918737B2 (en) 2016-01-28 2021-02-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
US10822415B2 (en) 2016-01-28 2020-11-03 Inserm (Institut National De La Santéet De La Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
AU2017215424A1 (en) 2016-02-02 2018-08-09 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
EP3414224B1 (en) 2016-02-09 2022-03-23 InventisBio LLC Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido)
JP7066186B2 (ja) 2016-02-19 2022-05-13 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満の処置のための方法及び医薬組成物
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
KR20190004742A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
CN109415320A (zh) * 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
JP2019522627A (ja) 2016-05-04 2019-08-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
EP3505517A4 (en) * 2016-08-23 2020-01-15 Beijing InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
JP2019528300A (ja) 2016-08-26 2019-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018053302A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase activity and use thereof
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. INNOVATIVE 5- OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINE AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE-2,3-DIOXYGENASES
WO2018071873A2 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
WO2018085698A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Aximmune, Inc. Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof
MX378460B (es) 2016-12-22 2025-03-10 Calithera Biosciences Inc Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa.
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
CN110191709A (zh) 2017-01-17 2019-08-30 德州大学系统董事会 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
EP3641739A1 (en) 2017-06-20 2020-04-29 Institut Curie Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
US11926664B2 (en) 2017-07-25 2024-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2019040724A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 The Regents Of The University Of Michigan SMALL MYC INHIBITOR MOLECULES AND USES THEREOF
US12053505B2 (en) 2017-08-31 2024-08-06 Multimmune Gmbh Hsp70 based combination therapy
WO2019057744A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Institut Curie AROMATIC HYDROCARBON RECEPTOR AGONIST FOR USE IN ASSOCIATION TREATMENT AGAINST CANCER
CA3092362A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Tempest Therapeutics, Inc. Picolinamide compounds
CN109836356B (zh) * 2017-11-24 2022-03-08 沈阳化工研究院有限公司 一种芳甲醚衍生物及其应用
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019136157A2 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and ido expression to potentiate immunotherapy
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
CN111867679A (zh) 2018-03-06 2020-10-30 居里研究所 用于癌症联合治疗的setdb1组蛋白甲基转移酶抑制剂
CN112218658A (zh) 2018-03-12 2021-01-12 国家健康科学研究所 热量限制模拟物用于增强癌症治疗的化学免疫疗法的用途
US20210122757A1 (en) * 2018-03-29 2021-04-29 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE
US12059420B2 (en) * 2018-07-23 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
EP3860578A1 (en) 2018-10-01 2021-08-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP3867269A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
US20230183379A1 (en) 2018-11-20 2023-06-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
EP3897624A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sulconazole as a furin inhibitor
WO2020127411A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
SG11202107257UA (en) 2019-01-03 2021-07-29 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
IL284868B2 (en) 2019-01-15 2025-09-01 Inst Nat Sante Rech Med Mutant interleukin-34 (IL-34) polypeptides and their use for medical therapy
WO2020157131A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
EP3956446A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
WO2020221796A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20220354811A1 (en) 2019-10-03 2022-11-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
WO2021083959A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating uveal melanoma
EP4076508A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
EP4090770A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN111153846B (zh) * 2020-01-17 2021-08-31 中国药科大学 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
WO2021156360A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
WO2021170777A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
WO2022002873A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
EP4189395A1 (en) 2020-07-28 2023-06-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
US20230416838A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
CN112315954A (zh) * 2020-11-24 2021-02-05 烟台大学 紫杉醇和ido1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途
WO2022178218A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Mevion Medical Systems, Inc. Gantry for a particle therapy system
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
KR20230152715A (ko) 2021-03-05 2023-11-03 유니버시타트 바셀 Ebv 관련 질환 또는 질병의 치료용 조성물
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
EP4326903A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
EP4452257A1 (en) 2021-12-21 2024-10-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
EP4568670A1 (en) 2022-08-10 2025-06-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
EP4587040A1 (en) 2022-09-14 2025-07-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
CN120018842A (zh) 2022-10-20 2025-05-16 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的联合疗法
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
EP4689658A1 (en) 2023-03-28 2026-02-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
WO2024231384A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions for treating senescence related disease
AU2024273407A1 (en) 2023-05-17 2025-12-04 Centre National De La Recherche Scientifique Anti-cathepsin-d antibodies
WO2024245951A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of slc8a1 inhibitor and mitochondria-targeted antioxidant for treating melanoma
WO2024256635A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Dpm1 inhibitor for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025068180A1 (en) 2023-09-25 2025-04-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of treatment of cancer by targetting cancer - associated fibroblasts
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
WO2025078632A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from cancer
WO2025132479A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 inhibitor for modulating macrophages polarization
WO2025132770A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Affitins for the treatment of cancer
WO2025202213A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lipid nanoparticle loaded with antitumoral agent and functionnalized to target immosuppressive cells
WO2025210123A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating cancers
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
WO2025219330A1 (en) 2024-04-15 2025-10-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Detection of ppix for use in methods for melanoma ferroptosis sensitivity and targeted therapy resistance prediction
WO2025219595A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Biper Therapeutics Method for combination treatments using alkynylbenzenesulphonamides for cancer therapy
WO2025228998A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hdac4 inhibitors for the treatment of melanoma
WO2025247829A1 (en) 2024-05-27 2025-12-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating prostate cancer
WO2026003043A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Malt1 inhibitors
WO2026012976A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2002046146A1 (ja) * 2000-12-05 2004-04-08 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
TWI382974B (zh) * 2005-12-20 2013-01-21 英塞特公司 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN101429151B (zh) * 2008-12-04 2011-01-19 同济大学 一种含(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法
CN101812008A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 苏州康正生物医药有限公司 一种含吡咯-2-甲酸芳香酯结构的ido抑制剂及制备方法
CN102532144B (zh) * 2012-01-20 2014-09-10 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
JP6313415B2 (ja) * 2013-03-15 2018-04-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
CA2916615A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
JP6478991B2 (ja) * 2013-07-11 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
MX2016002075A (es) * 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).

Also Published As

Publication number Publication date
CY1120361T1 (el) 2019-07-10
CN105209443A (zh) 2015-12-30
SMT201800370T1 (it) 2018-09-13
MX2015011374A (es) 2016-01-15
HUE039339T2 (hu) 2018-12-28
ES2675022T3 (es) 2018-07-05
JP6313416B2 (ja) 2018-04-18
PT2970155T (pt) 2018-07-02
SI2970155T1 (en) 2018-06-29
WO2014150677A1 (en) 2014-09-25
DK2970155T3 (en) 2018-08-06
TR201810399T4 (tr) 2018-08-27
KR20150128891A (ko) 2015-11-18
BR112015021999A2 (pt) 2017-07-18
EP2970155A1 (en) 2016-01-20
AU2014235750A1 (en) 2015-11-05
US9675571B2 (en) 2017-06-13
JP2016519653A (ja) 2016-07-07
US20160022619A1 (en) 2016-01-28
EA031470B1 (ru) 2019-01-31
EP2970155B1 (en) 2018-04-25
AU2014235750B2 (en) 2018-05-17
HRP20180971T1 (hr) 2018-08-10
EA201591599A1 (ru) 2016-01-29
BR112015021999A8 (pt) 2019-12-03
PL2970155T3 (pl) 2018-09-28
LT2970155T (lt) 2018-06-25
CA2905452A1 (en) 2014-09-25
IL241322A0 (en) 2015-11-30
CN105209443B (zh) 2018-08-07
SG11201506918WA (en) 2015-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2970155T3 (en) INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
EP2970114B1 (en) Ido inhibitors
CN105517999B (zh) Ido抑制剂
EP3016932B1 (en) Ido inhibitors
CA2981584A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
US10689331B2 (en) IDO inhibitors
WO2015031295A1 (en) Ido inhibitors