[go: up one dir, main page]

RS56395B1 - Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita - Google Patents

Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita

Info

Publication number
RS56395B1
RS56395B1 RS20170983A RSP20170983A RS56395B1 RS 56395 B1 RS56395 B1 RS 56395B1 RS 20170983 A RS20170983 A RS 20170983A RS P20170983 A RSP20170983 A RS P20170983A RS 56395 B1 RS56395 B1 RS 56395B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
halo
group
alkoxy
independently selected
Prior art date
Application number
RS20170983A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Banville
Roger Remillard
Edward H Ruediger
Daniel H Deon
Marc Gagnon
Laurence Dube
Julia Guy
Eldon Scott Priestley
Shoshana L Posy
Brad D Maxwell
Pancras C Wong
Michael R Lawrence
Michael M Miller
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Univ Montreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, Univ Montreal filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS56395B1 publication Critical patent/RS56395B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove imidazotiadiazol i imidazopiridazin inhibitore agregacije trombocita koji su korisni u prevenciji ili lečenju tromboembolijskih poremećaja. Ovaj predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na takve kompozicije za primenu u prevenciji ili lečenju tromboembolijskih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
[0002] Tromboembolijske bolesti ostaju vodeći uzrok smrti u razvijenim zemljama uprkos dostupnosti antikoagulanasa kao što su varfarin (COUMADIN®), heparin, heparini niske molekularne mase (LMWH), sintetički pentasaharidi, i anti-trombocitni agensi kao što su aspirin i klopidogrel (PLAVIX®).
[0003] Trenutne anti-trombocitne terapije imaju ograničenja uključujući povećani rizik od krvarenja kao i delimičnu efikasnost (smanjenje relativnog kardiovaskularnog rizika u opsegu 20 do 30%). Stoga, otkrivanje i razvoj bezbednih i efikasnih oralnih ili parenteralnih antitrombotika za prevenciju i lečenje širokog opsega tromboembolijskih poremećaja ostaje važan cilj.
[0004] Alfa-trombin je najpotentniji poznati aktivator agregacije trombocita i degranulacije. Aktivacija trombocita je uzročno uključena u aterotrombotičke vaskularne okluzije. Trombin aktivira trombocite cepanjem receptora koji su spojeni G-proteinom koji su nazvani proteazom aktivirani receptori (PAR-i). PAR-i obezbeđuju njihov sopstveni kriptični ligand koji je prisutan u N-terminalnom ekstraćelijskom domenu koji je razotkriven proteolitičkim cepanjem, sa naknadnim intramolekulskim vezivanjem za receptor da izazove signaliziranje (vezani mehanizam liganda; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Sintetički peptidi koji oponašaju sekvencu novo oformljenog N-terminusa nakon proteolitičke aktivacije mogu da izazovu signaliziranje nezavisno od cepanja receptora. Trombociti su ključni faktor u aterotrombotičkim događajima. Humani trombociti izražavaju najmanje dva trombin receptora, obično se nazivaju kao PAR1 i PAR4. Inhibitori PAR1 bili su detaljno istraženi, i nekoliko jedinjenja, uključujući vorapaksar i atopaksar napredovali su u kasnoj fazi kliničkih ispitivanja. U skorije vreme, u ispitivanju TRACER faze III kod AKS pacijenata, vorapaksar nije značajno smanjio kardiovaskularne događaje, ali je značajno povećao rizik od velikog krvarenja (Tricoci, P. i drugi, N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Stoga, ostaje potreba da se otkriju novi anti-trombocitni agensi sa povećanom efikasnošću i smanjenim neželjenim efektima krvarenja.
[0005] Postoji nekoliko ranijih izveštaja prekliničkih studija o PAR4 inhibitorima. Lee, F-Y. i drugi, "Synthesis of 1-Benzil-3-(5'-hidroksimetil-2'-furil)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001) stavlja na uvid javnosti u apstraktu da je jedinjenje
"pronađeno je da je selektivni i potentni inhibitor ili proteazom aktivirani receptor tipa 4 (PAR4) od kog zavisi agregacija trombocita."
[0006] Jedinjenje 58 se takođe naziva kao YD-3 u Wu, C-C. i drugi, "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002). Takođe, videti Chen, H.S. i drugi, "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008).
[0007] E1166785 A1 i EP0667345 stavljaju na uvid javnosti različite pirazol derivate koji su korisni kao inhibitori agregacije trombocita. EP0005783 stavlja na uvid javnosti imidotiadiazol jedinjenja koji se upotrebljavaju kao antitrombotici. WO 2011/074658 stavlja na uvid javnosti nove anti-trombocitne agense. EP0185345 stavlja na uvid javnosti imidazo derivate koji se upotrebljavaju kao antitrombotici.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0008] Pronađeno je da su imidazotiadiazol i imidazopiridazin jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom PAR4 antagonisti koji inhibiraju agregaciju trombocita u testovima agregacije trombocita koja je izazvana gama-trombinom. Takođe, pokazano je da jedinjenje(a) predmetnog pronalaska inhibiraju agregaciju trombocita u testovima agregacije trombocita koja je izazvana alfa-trombinom, i da inhibiraju nastanak tromba u modelu arterijske tromboze kod cinomolgus majmuna.
[0009] U skladu sa tim, predmetni pronalazak obezbeđuje nove imidazotiadiazol analoge i imidazopiridazin analoge koji su PAR4 antagonisti i korisni su kao selektivni inhibitori agregacije trombocita, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata.
[0011] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate.
[0012] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate za primenu u lečenju ili profilaksi tromboembolijskih poremećaja.
[0013] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
[0014] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
[0015] Druge karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne na osnovu sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
KRATAK OPIS NACRTA
[0016]
SL. 1A je grafikon koji prikazuje efikasnost primera 3 u inhibiciji agregacije humanih ispranih trombocita koja je stimulisana sa 1.5 nM alfa-trombinom;
SL. 1B je grafikon koji prikazuje IC50 primera 3 u inhibiranju agregacije trombocita koja je izazvana alfa-trombinom; i
SL. 1C je grafikon koji prikazuje antitrombotsku efikasnost primera 3 kod modela tromboze karotidne arterije koja je izazvana elektrolitičkom povredom kod cinomolgus majmuna.
DETALJAN OPIS
[0017] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje imidazotiadiazol ili imidazopiridazin jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, sa Formulom I koja ima strukturu:
gde:
W je O ili S;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkila,
C2-C3 alkenila,
C2-C3 alkinila,
C3-C4cikloalkila,
C1-C4alkoksi,
C1-C2 alkoksi-C1-C2 alkila,
tetrahidrofuran-2-il;
C1-C4alkiltio,
C1-C4 alkilNH-,
(C1-C4alkil)2N-,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl,
halo-C3-C4 cikloalkila,
halo-C1-C2alkoksi, i
halo-C1-C2alkiltio;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi,
halo-C1-C2alkila,
halo-C1-C2 alkoksi,
CN, i
OH;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi, i
cijano;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
Je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, S(=O)2NR<11>R<12>, i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4 alkilenoksi,
C1-C4alkilentio,
C1-C4alkilenoksi-C1-C4-alkilena,
C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena,
-S-C1-C4-alkilena,
-O-C1-C4-alkilena,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenilaa,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5- ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<5>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, NR<11>R<12>i C1-C4 alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom primeru, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
C2-C4alkinila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkilkarbonilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkilaminofenila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom primeru, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkil i -(CH2)fenilaa;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi;
ili R<6>i R<7>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenicima za koji su vezani da formiraju C6-C10aril prsten;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkil, halo, C1-C4 alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0018] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde W je O.
[0019] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkoksi,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, i C1-C4 alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4alkoksi,
CF3,
CF3O,
CHF2, i
OH;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi, i
cijano;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OCF3, OCHF2, OCH2F, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4alkilsulfonila, S(=O)2NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, i C1-C4alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena,
C1-C4alkilenoksi,
C1-C4 alkilentio,
C1-C4 alkilenoksi-C1-C4-alkilena,
C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena,
-S-C1-C4-alkilena, i
-O-C1-C4-alkilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenilaa,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5- ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
C2-C4alkinila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkilkarbonilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkilaminofenila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 6 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenilaa;
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C3 alkila, hidroksi-C1-C3-alkila, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 3 halogena, i halo-C1-C2-alkoksi;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C3 alkila, halo, C1-C2 alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 3 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0020] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
Y je S ili CH=CH-;
X<1>je CH ili N;
X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno CR<3>;
R<0>je R<1>;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
C1-C2alkila,
C1-C2alkiltio,
C1-C2 alkoksi, i
halo-C1-C2-alkila koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<2>je H;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H
C1-C2alkoksi, i
halo; i
R<4>i R<5>su svaki H.
[0021] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa Formulom IA i IB:
[0022] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IC, ID, IE i IF:
[0023] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IA.
[0024] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IB.
[0025] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IC.
[0026] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom ID.
[0027] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IE.
[0028] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde jedinjenja su jedinjenja sa formulom IF.
[0029] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde R<6>je
je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila.
[0030] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4alkilsulfonila, S(=O)2NR<11>R<12>, i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, i C3-C6-cikloalkila.
[0031] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde
je odabran od grupe koja se sastoji od
[0032] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
je odabran od grupe koja se sastoji od
i
je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila.
[0033] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
je odabran od grupe koja se sastoji od
je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, haloC1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4alkila, i hidroksi-C1-C4-alkila.
[0034] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O ili S;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C2-C3alkenila,
C2-C3alkinila,
C3-C4 cikloalkila,
C1-C4alkoksi,
C1-C2alkoksi-C1-C2alkila,
tetrahidrofuran-2-il;
C1-C4 alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl,
halo-C3-C4 cikloalkila,
halo-C1-C2alkoksi, i
halo-C1-C2 alkiltio;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi,
halo-C1-C2alkila,
halo-C1-C2 alkoksi, i
OH;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkila, i
C1-C4 alkoksi;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7cikloalkil prsten;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4alkilenoksi,
C1-C4 alkilentio,
C1-C4 alkilenoksi-C1-C4-alkilena,
C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6cikloalkil koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i
C5-C11spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
C2-C4alkinila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10 arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<1>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, C1-C4alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0035] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O ili S;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C2-C3alkenila,
C2-C3 alkinila,
C3-C4 cikloalkila,
C1-C4alkoksi,
C1-C4alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl,
halo-C3-C4 cikloalkila,
halo-C1-C2alkoksi, i
halo-C1-C2 alkiltio;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4alkoksi,
halo-C1-C2alkila, i
halo-C1-C2 alkoksi;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>drugo osim H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo, i
C1-C4alkila;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4 alkilenoksi,
C1-C4alkilentio,
C2-C6alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR<11>R<12>, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkil, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koja su odabrana od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10arilkarbonilamino) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksil, okso, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i C1-C4-alkoksi;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0036] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkila,
C2-C3 alkenila,
C2-C3 alkinila,
C3-C4cikloalkila,
C1-C4alkoksi,
C1-C4 alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, i
halo-C3-C4cikloalkila;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi, i
halo-C1-C2alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo, i
C1-C4 alkila;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4alkilenoksi,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, i
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<1>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksil, okso, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0037] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C2-C3 alkenila,
C2-C3alkinila,
C3-C4cikloalkila,
C1-C4 alkoksi,
C1-C4 alkiltio, i
halo-C1-C2-alkil, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila, i
halo-C1-C2alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo, i
C1-C4 alkila;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12,cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila, i
fenilkarbonila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<1>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0038] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkila,
C2-C3alkenila,
C1-C4 alkoksi,
C1-C4 alkiltio, i
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila, i
halo-C1-C2 alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo, i
C1-C4alkila;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OH, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrani od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, i
C1-C4-alkoksikarbonila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0039] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli, ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi,
C1-C4alkiltio, i
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila, i
halo-C1-C2 alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H, i
halo;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C2-C6alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 do 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-heterociklila sa 4 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-heterociklila sa 4 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila, i
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koja su odabrana od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6 alkila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0040] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
C1-C4 alkoksi,
C1-C4 alkiltio, i
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila, i
halo-C1-C2alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je H;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruka veza,
-O-,
i
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH;
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5-10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkil, i
cijano-C1-C4-alkila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6alkila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0041] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkoksi,
C1-C4 alkiltio, i
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde halo je F ili Cl;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila, i
halo-C1-C2alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je H;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo i halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupe koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
i
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH;
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropil, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila, i
cijano-C1-C4-alkila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6alkila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4 alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; i
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 ili 2.
[0042] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
Y je S ili -CH=CH-;
R<1>je odabran od grupe koja se sastoji od:
CH3,
SCH3,
OCH3,
CH(CH3)F,
C(CH3)F2, i
CF3;
X<1>je CH ili N;
X<2>i X<4>su svaki CH; i
X<3>je CR<3>gde R<3>je OCH3, F ili Cl;
heteroaril prsten sa 5 članova
je odabran od grupe koja se sastoji od
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od:
a) fenila ili supstituisanog fenila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
b) heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
c) supstituisanog heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
d) cikloalkila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
e) heteroaril-C1-C3-alkila, koji je
f) heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
g) supstituisanog heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji
h) haloalkila, koji je -CF3,
i) halo, koji je Br,
j) alkoksialkoksialkila, koji je -CH2OCH2CH2OCH3, k) alkila koji je odabran od-CH2CH3ili CH3,
l) aril-C1-C3-alkila, koji je odabran od
ili
m) H,
n) -NR<11>R<12>, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C4alkila.
[0043] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
je odabran od grupe koja se sastoji od
supstituisanog fenila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
i cikloalkila, koji je
R<7>je odabran od H ili C1-C4alkila.
[0044] U još drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
je odabran od grupe koja se sastoji od
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, CF3, OCF3, OCHF2, C3-C6 cikloalkiloksi, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, C(=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, S(=O)2NR<11>R<12>, feniloksi, feniltio, fenil-C1-C4-alkoksi, heteroaril-C1-C4-alkoksi, i fenil-C1-C4-alkila; i
R<7>je H ili CH3.
[0045] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
Y je S;
X<1>je CH;
R<2>je H;
R<4>i R<5>su svaki H;
R<1>je OCH3ili -CH(CH3)F;
R<3>je OCH3 ili F;
R<4>i R<5>su svaki H;
R<6>je
CH2CH3,
i
R<7>je H ili CH3.
[0046] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
Y je CH=CH;
X<1>je CH;
R<2>je H;
R<4>i R<5>su svaki H;
R<1>je CH3;
R<3>je OCH3ili F;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od
i -CH2CH3; i
R<7>je H.
[0047] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
R<0>je C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, ili halo;
R<2>je H;
R<3>je C1-C4alkoksi ili halo;
R<4>je H; i
R<5>je H.
[0048] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
X<1>je CH;
gde R<1>je nezavisno odabran od C1-C4alkila, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, ili C1-C3 alkoksi;
R<8>i R<9>su svaki H; i
R<2>je H.
[0049] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
X<1>je CH ili N;
R<3>je OCH3 ili fluoro; i
R<6>je
C1-C3alkila,
halo-C1-C2-alkila,
fenila,
fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 supstituenata koji su odabrani od 1 ili 2 halo grupe, halo-C1-C2 alkila koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C3 alkila i C1-C3 alkoksi, ili
[0050] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži jedan ili dva N atoma i jedan S atom ili tri N atoma.
[0051] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
X<1>je CH;
R<1>je OCH3, CH3, C2H5 ili i-C3H7;
R<1a>je CH3;
R<2>je H;
R<3>je OCHF2, OCH3 ili F;
R<8>i R<9>su svaki H.
[0052] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
gde
R<1>je OCH3, -CHFCH3, ili -CF2CH3;
R<2>je H;
X<1>je CH;
R<3>je OCH3ili fluoro;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od:
a) fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3, -CF3, OH, cijano, -CH2CN, -OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -SO2CH3i (C=O)NR<11>R<12>, gde NR<11>R<12>je odabran od:
ili
b) piridinila ili pirimidinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3 i -OCH3;
c) tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ili piperazina koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH, -CH3 i -NH2; i
d) cikloheksila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH i NH2; i
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i -CH3.
[0053] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
gde
R<1>je CH3;
X<1>je CH;
R<2>je H;
R<3>je OCH3;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od:
a) fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hloro, -CF3, cijano, -OCH3, -OCF3, -SO2CH3 i (C=O)N(CH3)2;
b) piridinila ili pirimidinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3i -OCH3; i
c) piperidinila, morfolinila ili tiomorfolinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH, -CH3 i -NH2;
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i -CH3; i
R<8>i R<9>su svaki H.
[0054] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O ili S;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4alkila,
C2-C3alkenila,
C2-C3 alkinila,
C3-C4 cikloalkila,
C1-C4alkoksi,
C1-C2 alkoksi-C1-C2 alkila,
tetrahidrofuran-2-il;
C1-C4alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl,
halo-C3-C4 cikloalkila,
halo-C1-C2alkoksi, i
halo-C1-C2alkiltio;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi,
halo-C1-C2alkila, i
halo-C1-C2 alkoksi;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugo osim H;
R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C3 alkila, i
C1-C2alkoksi;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4 alkilenoksi,
C1-C4alkilentio,
C1-C4alkilenoksi-C1-C4-alkilena,
C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, -C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6
cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, -SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, -SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru može da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
C2-C4alkinila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkil,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10 arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, C1-C4alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0055] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O ili S;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C2-C3 alkenila,
C2-C3alkinila,
C3-C4 cikloalkila,
C1-C4 alkoksi,
C1-C4alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4 cikloalkila,
halo-C1-C2alkoksi, i
halo-C1-C2alkiltio;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C4 alkila,
C1-C4 alkoksi,
halo-C1-C2alkila, i
halo-C1-C2 alkoksi;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
fluoro,
hloro, i
CH3;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C1-C3 alkoksi, C1-C3 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, i halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C3alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju ciklopropil prsten;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4 alkilenoksi,
C1-C4alkilentio,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR<11>R<12>, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i
C5-C11spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
amino-C1-C4-alkilkarbonila,
heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10 arilkarbonilamino) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i C1-C4-alkoksi;
R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0056] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
halo,
C1-C2 alkila,
ciklopropila,
C1-C2alkoksi,
C1-C2 alkiltio,
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, i
halo-C3-C4cikloalkila;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
fluoro,
hloro,
C1-C3 alkila,
C1-C2 alkoksi, i
halo-C1-C2alkila;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je H;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili N;
X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, fluoro, hloro, OCF3, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i metila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji je odabran od tiazola, tiadiazola, oksazola, oksadiazola, i triazola;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH,
C1-C4alkilenoksi,
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR<11>R<12>, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3;
C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; i
C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4 alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR13)n1-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila,
fenilkarbonila;
C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, i
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila,
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika supstituisane sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksil, okso, C1-C3alkila, hidroksi-C1-C3-alkila, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0057] U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CR<8>=CR<9>-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C2alkila,
C1-C2 alkoksi,
C1-C2 alkiltio, i
halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl;
R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
fluoro,
hloro,
CH3,
OCH3,
CF3, i
CHF2;
pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H;
R<2>je H;
X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili N;
X<2>i X<4>su CH;
X<3>je CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, fluoro, hloro, OCF3, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
je heteroaril prsten sa 5 članova koji je odabran od tiazola, tiadiazola, oksazola, oksadiazola, i triazola;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili
R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od:
jednostruke veze,
-O-,
-S-,
C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, i
C2-C6 alkenilena, i
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR<11>R<12>, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4 alkila,
halo-C1-C4-alkila,
C2-C4alkenila,
-(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano,
-(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila,
-(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
-(CHR<13>)n<1>-5- do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonila,
C1-C4-alkilkarbonila, i
fenilkarbonila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, i C1-C3 alkila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i halo-C1-C2-alkila;
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, fluoro, hloro, okso, C1-C3 alkila, hidroksi-C1-C3-alkila, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0058] U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde:
W je O;
R<0>je R<1>;
Y je S ili -CH=CH-;
R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od:
hloro,
CH3,
OCH3,
SCH3,
CHFCH3, i
CF2CH3;
R<2>je H;
X<1>je CH;
X<2>i X<4>su CH;
X<3>je CR<3>;
R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od OCH3, fluoro, i hloro;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i CH3;
je heteroaril prsten sa 5 članova odabran od tiazola i oksazola;
R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od, NR<11>R<12>, i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je jednostruka veza;
B je odabran od grupe koja se sastoji od:
C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova,
heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila,
heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 ili 6 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4- do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR<11>R<12>, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i
C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila;
R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od:
H,
C1-C4alkila,
halo-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila,
di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
hidroksi-C1-C4-alkila,
cijano-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila,
C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, i
C1-C4-alkoksikarbonila;
alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 7 članova koji sadrži atome ugljenika koji je supstituisan sa 0 do 2 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, okso, hidroksi-C1-C2-alkila, C1-C3alkila i C1-C3alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p;
R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, i C1-C3 alkila;
R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, i C1-C3 alkila
R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, fluoro, hloro, C1-C3alkila, hidroksi-C1-C3-alkila, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena;
n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i
p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
[0059] U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde su jedinjenja odabrana od primera, poželjno primera 3 do 318.
[0060] U još jednom drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, stereoizomere, tautomere, soli ili njihove solvate, gde su jedinjenja odabrana od:
[0061] Poželjno, PAR4 jedinjenja predmetnog pronalaska imaju IC50s u FLIPR testu (opisan u daljem tekstu) od oko 10 µM, poželjno 5 µM ili manje, poželjnije 500 nM ili manje, i čak poželjnije 10 nM ili manje. Podaci o aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska su predstavljeni u tabelama primera F.
[0062] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
[0063] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje je odabrano od jednog od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, same ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
[0064] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje uključuje drugi terapijski agens(e). U poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde je dodatni terapijski agens(i) anti-trombocitni agens ili njegova kombinacija. Poželjno, anti-trombocitni agens(i) su P2Y12 antagonisti i/ili aspirin. Poželjno, P2Y12 antagonisti su klopidogrel, tikagrelor, ili prasugrel. U drugom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde dodatni terapijski agens(i) su antikoagulans ili njegova kombinacija. Poželjno, antikoagulantni agens(i) su FXa inhibitori ili inhibitori trombina. Poželjno, FXa inhibitori su apiksaban ili rivaroksaban. Poželjno, inhibitor trombina je dabigatran.
[0065] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja.
[0066] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje odabrano od jednog od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularmih tromboembolijskih poremećaja, cerebrovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, i tromboembolijskih poremećaja u srčanim komorama ili u periferalnoj cirkulaciji.
[0067] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje odabrano od jednog od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od akutnog koronarnog sindroma, nestabilne angine, stabilne angine, infarkta miokarda sa ST-elevacijom, infarkta miokarda bez ST elevacije, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, srčanog udara, ateroskleroze, periferalne arterijske bolesti, venske tromboze, duboke venske tromboze, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, bubrežne embolije, plućne embolije, tromboze koja je povezana sa kancerom, i tromboze koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, i procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu.
[0068] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje je odabrano od jednog od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju trombolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od akutnog koronarnog sindroma, nestabilne angine, stabilne angine, infarkta miokarda sa ST elevacijom, i infarkta miokarda bez ST elevacije.
[0069] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje je odabrano od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od prolaznog ishemijskog napada i srčanog udara.
[0070] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje je odabrano od jednog od primera, poželjnije, primera 3 do 318, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijksog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj periferna arterijska bolest.
[0071] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu kao što je opisano iznad gde je tromboembolijski poremećaj odabran od angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, prvog infarkta miokarda, rekurentnog infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, srčanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijskog embolizma, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralnog embolizma, bubrežnog embolizma, plućnog embolizma, i tromboze koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu.
[0072] PAR4 antagonist, koji je jedinjenje sa formulom I, IA, IB, IC, ID, IE, ili IF, poželjno, jedinjenje koje je odabrano od primera, poželjnije, primera 3 do 318, predmetnog pronalaska, je obezbeđeno za primenu u inhibiranju ili prevenciji agregacije trombocita.
DRUGA REŠENJA PREDMETNOG PRONALASKA
[0073] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog solvata.
[0074] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog solvata.
[0075] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje se vezuje za PAR4 (kao što je jedinjenje sa formulom I predmetnog pronalaska) za primenu u lečenju ili profilaksi ili tromboembolijskog poremećaja gde navedeno jedinjenje inhibira PAR4 cepanje i/ili signaliziranje.
[0076] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate, za primenu u terapiji za lečenje ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
[0077] U nekim rešenjima, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata, za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
[0078] Predmetni pronalazak može da bude otelovljen u drugim specifičnim formama bez odstupanja od njihovih esencijalnih osobina. Ovaj predmetni pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata predmetnog pronalaska koji su ovde istaknuti. Podrazumeva se da bilo koje i sva rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeti u spoju sa bilo kojim drugim rešenjem ili rešenjima da se opišu dodatna rešenja. Takođe se podrazumeva da svaki individualni element rešenja je njegovo sopstveno individualno rešenje. Osim toga, bilo koji element rešenja treba da bude kombinovan sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog rešenja da opiše dodatno rešenje.
HEMIJA
[0079] Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu da imaju jedan ili više asimetričnih centara. Sve dok nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici jedinjenja predmetnog pronalaska su uključeni u predmetni pronalazak. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe da budu prisutni u jedinjenjima, i svi tako stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu da budu izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Prisutna jedinjenja mogu da budu izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U datoj oblasti je dobro poznato kako pripremiti optički aktivne oblike, kao što je rezolucijom racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih početnih materijala. Svi hiralni, (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture su namenjeni, sve dok specifična stereohemija ili izomerni oblik nije specifično naznačen. Kada nije napravljena posebna napomena za konfiguraciju (cis, trans ili R ili S) jedinjenja (ili asimetričnog ugljenika), onda bilo koji od izomera ili smeša više od jednog izomera je namenjena. Procesi za pripremanje mogu da koriste racemate, enantiomere, ili diastereomere kao početne materijale. Svi procesi koji su korišćeni za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijera koji su napravljeni ovde smatraju se delom predmetnog pronalaska. Kada su enantiomerni ili diastereomerni proizvodi pripremljeni, oni mogu da budu razdvojeni konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska, i njihove soli, mogu da postoje u višestrukim tautomernim oblicima, u kojim su atomi vodonika prenešeni do drugih delova molekula i hemijske veze između atoma molekula su naknadno preuređene. Treba razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu postojati, obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0080] Molekularna masa jedinjenja predmetnog pronalaska je poželjno manja od oko 800 grama po molu.
[0081] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen", sam ili kao deo druge grupe, nameravano je da uključi i razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju od 1 do 10 ugljenika ili specifični broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-10 alkil" (ili alkilen), je namenjeno da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe.
Dodatno, na primer, "C1-C6 alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primer alkil grupa uključuje, ali nije ograničen na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), kao i njen lanac izomera.
[0082] "Alkenil" ili "alkenilen", sam ili kao deo druge grupe, nameravano je da uključi ugljovodonične lance ili prave ili razgranate konfiguracije i da ima jednu ili više ugljenikugljenik dvostrukih veza koje se mogu desiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkenil" (ili alkenilen), nameravano je da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.
[0083] "Alkinil" ili "alkinilen", sam ili kao deo druge grupe, nameravano je da uključi ugljovodonične lance ili prave ili razgranate konfiguracije i da ima jedan ili više ugljenikugljenik trostrukih veza koje se mogu desiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkinil" (ili alkinilen), nameravano je da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.
[0084] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi", sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na -O-alkil grupu, gde je alkil kao što je definisano iznad. "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), je nameravano da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično tome, "alkiltio" ili "tioalkoksi", sam ili kao deo druge grupe, predstavlja alkil grupu ili alkoksi grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanih preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.
[0085] "Halo" ili "halogen", sam ili kao deo druge grupe, uključuje fluor, hlor, brom, i jod.
[0086] "Haloalkil" treba da uključi i razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju specifičan broj ugljenikovih atoma, koji su supstituisani sa 1 do 7 halogena, poželjno 1 do 4 halogena, poželjno F i/ili Cl. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 1,1-difluoroetil, 1-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji treba da uključi i razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju specifičan broj ugljenikovih atoma, koji su supstituisani sa 1 do 7 atoma fluora, poželjno 1 do 4 atoma fluora.
[0087] "Halo-C1-C2-alkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanih preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1-6haloalkoksi", nameravano je da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluorotoksi, i slično. Slično tome, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanih preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.
[0088] Sve dok nije drugačije naznačeno, termin "cikloalkil" ovde upotrebljen sam ili kao deo druge grupe uključuje zasićene ili delimično nezasićene (koji sadrži 1 ili 2 dvostruke veze) ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključujući monociklični alkil, biciklični alkil (ili bicikloalkil), i triciklični alkil, koji sadrži ukupno 3 do 10 ugljenika koji formiraju prsten (C3-C10 cikloalkil), i koji može biti fuzionisan sa 1 ili 2 aromatična prstena kao što je opisano za aril, koji uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil, cikloheksenil, norbornil,
[0089] Kao što je ovde korišćeno, "karbocikl" ili "karbociklični ostatak" namenjeno je da označava bilo koji stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani biciklični ili triciklični prsten, od kojih bilo koji može da bude zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je prikazano iznad, premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, sve dok nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, i indanil. Kada je korišćen termin "karbociklus", nameravano je da uključi "aril". Premošteni prsten dešava se kada jedan ili više atoma ugljenika vezuje dva nesusedna ugljenikova atoma. Poželjni mostovi su jedan ili dva ugljenikova atoma. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošten, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe da budu prisutni na mostu.
[0090] "Aril" grupe odnose se na monociklične ili policiklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil, i fenantranil. Delovi arila su dobro poznati i opisani, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. Izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). "C6-10 aril" odnosi se na fenil i naftil.
[0091] Kao što je ovde korišćeno, sve dok nije drugačije naznačeno, termin "heterociklus", "heterociklo" ili "heterociklična" grupa je namenjeno da označava stabilni 4- do 14-očlani monociklični, biciklični ili triciklični heterociklični prsten koji je zasićen ili delimično nezasićen i koji se sastoji od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od N, NH, O i S i uključujući bilo koju bicikličnu grupu u kojoj bilo koji od iznad definisanih heterocikličnih prstenova je fuzionisan sa benzenovim prstenom. Azotni i sumporni heteroatomi mogu po izboru da budu oksidovani (t.j., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (t.j., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heterociklični prsten može da bude vezan za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji dovodi do stabilne strukture. Azot u heterociklusu može po izboru da bude kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupni broj S i O atoma u heterociklusu pređe 1, onda ovi heteroatomi nisu susedni jedan sa drugim. Poželjno je da je ukupni broj S i O atoma u heterociklusu nije više od 1. Spiro i premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Premošteni prsten se dešava kada jedan ili više atoma (t.j., C, O, N, ili S) vezuje nesusedne atome ugljenika ili azota. Primeri premoštenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva ugljenikova atoma, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošten, nabrojani supstituenti za prsten mogu takođe da budu prisutni na mostu. Kada je termin "heterociklus" korišćen, nije nameravano da uključi heteroaril.
[0092] Monociklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, isoksazolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan, i tetrahidro-1,1-dioksotienil, i slično.
[0093] Biciklične heterociklo grupe koje služe kao primer uključuju hinuklidinil.
[0094] Poželjne heterociklo grupe uključuju
koje po izboru mogu da budu supstituisane.
[0095] Kao što je ovde korišćeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" nameravano je da označava stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jednog člana heteroatom prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničavanja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (t.j., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru da budu oksidovani (t.j., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heteroarila. Premošteni prsten se dešava kada jedan ili više atoma (t.j., C, O, N, ili S) vezuju dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premoštenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva ugljenikova atoma, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošten, navedeni supstituenti za prsten mogu takođe da budu prisutni na mostu.
[0096] Poželjne heteroaril grupe uključuju
i slično.
[0097] Kada je termin "nezasićen" ovde korišćen odnosi se na prsten ili grupu, čija grupa može u potpunosti da bude nezasićena ili delimično nezasićena.
[0098] Termin "acil" sam ili kao deo druge grupe odnosi se na karbonil grupu koja je vezana za organski radikal, specifičnije, grupu C(=O)Re, kao i bivalentnu grupu -C(=O)- ili -C(=O)Re-, koja je vezana za organske radikale. Grupa Re može da bude odabrana od alkil, alkenil, alkinil, aminoalkil, supstituisani alkil, supstituisani alkenil, ili supstituisani alkinil, kao što je ovde definisano, ili gde je pogodno, odgovarajuće bivalentne grupe, npr.., alkilen, alkenilen, i slično.
[0099] Oznaka
vezana za prsten ili drugu grupu odnosi se na slobodnu vezu ili vezujuću grupu.
[0100] Kroz specifikaciju, njene grupe i supstituenti mogu da budu izabrani od strane prosečnog poznavaoca oblasti da se obezbede stabilni delovi i jedinjenja i jedinjenja korisna kao farmaceutski prihvatljiva jedinjenja i/ili intermedijerna jedinjenja korisna u pravljenju farmaceutki prihvatljivih jedinjenja.
[0101] Termin "kontra jon" je korišćen da predstavi negativno naelektrisane vrste kao što je hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat.
[0102] Kao što je ovde pomenuto, termin "supstituisani" znači da je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa grupom koja nije vodonikova, pod uslovom da su održavane normalne valence i da supstitucija dovodi do stabilnog jedinjenja. Kada je supstituent keto (t.j., =O), onda su dva vodonika na atomu zamenjena. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Dvostruke veze u prstenu, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna prstena atoma (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0103] U slučajevima gde postoje atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu da budu pretvoreni u N-okside tretiranjem sa oksidacionim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidima) da se dobiju druga jedinjenja ovog predmetnog pronalaska. Stoga, prikazani i zahtevani atomi azota su smatrani da pokrivaju i prikazani azot i njegov derivat N-oksida (N→O). U slučajevima u kojima su kvaterni atomi ugljenika u jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu da budu zamenjeni atomima silicijuma, ukoliko oni ne formiraju Si-N ili Si-O veze.
[0104] Kada se bila koja varijabla dešava više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njegova definicija u svakom slučaju je nezavisna od njegovih definicija u svakom drugom slučaju. Stoga, na primer, ako je prikazano da grupa treba da bude supstituisana sa 0 do 3 R<3a>, onda navedena grupa može po izboru da bude supstituisana sa do R<3a>grupe, i u svakom slučaju R<3a>je nezavisno odabran od definicije R<3a>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijable mogu da se dozvole jedino ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja.
[0105] Kada je prikazano da veza sa supstituentom preseca vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može da bude vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez ukazivanja na atom u kojem je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav substituent može da bude vezan pomoću bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacija supstituenata i/ili varijabli mogu da se dozvole jedino ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja.
[0106] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" upotrebljen je ovde da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima kod čoveka i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno sa razumnim odnosom benefita/rizika.
[0107] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti gde je osnovno jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralne ili organske kiseline baznih grupa kao što su amini; i alkali ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijum soli formiranog osnovnog jedinjenja, na primer, od netoksičnih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one koje su izvedene od neorganskih kiselina kao što je hlorovodonična, hidrobromična, sumporna, sulfamična, fosforna, i azotna; i soli koje su pripremljene od organskih kiselina kao što je sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilacetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično.
[0108] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da budu sintetisane od osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo pomoću uobičajenih hemijskih metoda. Generalno, takve soli mogu da budu pripremljene reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, nevodeni mediji poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola, ili acetonitrila su poželjni. Lista pogodnih soli nalaze se u Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. Izdanje, Pharmaceutical Press, London, UK (2012).
[0109] Izotopski označena jedinjenja predmetnog pronalaska, t.j., gde jedan ili više opisanih atoma su zamenjeni izotopom tog atoma (npr.,<12>C zamenjen<13>C ili<14>C; i izotopima vodonika uključujući tricijum i deuterijum), su takođe ovde obezbeđeni. Takva jedinjenja imaju raznovrsne potencijalne upotrebe, npr., kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog jedinjenja da se vezuje za ciljne proteine ili receptore, ili za prikazivanje jedinjenja ovog predmetnog pronalaska koja su vezana za biološke receptore in vivo ili in vitro.
[0110] Jedinjenja predmetnog pronalaska su, nakon njihove pripreme, poželjno izolovana i prečišćena da se dobije kompozicija koja sadrži po masi jednaku ili veću količinu od 98%, poželjno 99%, jedinjenja predmetnog pronalaska ("suštinski čist"), koje je zatim korišćeno ili formulisano kao što je ovde opisano. Tako "suštinski čista" jedinjenja su takođe ovde razmatrana kao deo predmetnog pronalaska.
[0111] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da označe jedinjenje koje je dovoljno jako da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće od reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapijski agens. Poželjno je da jedinjenja predmetnog pronalaska ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.
[0112] Termin "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja ovog predmetnog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ova fizička asocijacija uključuje vezivanje vodonika. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporirani u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata i solvat u fazi rastvora i solvate koji mogu da se izoluju. Solvati koji služe kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode za rastvaranje su generalno poznate u oblasti.
[0113] Skraćenice koje su ovde korišćene, su definisane kao što sledi: "1 x" za jedanput, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, "°C" za Celzijusove stepene, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalno, "M" za molarno, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "s" za sat ili sate, "st" za sobnu temperaturu, "RV" za retenciono vreme, "atm" za atmosferu, "psi" za kilograme po kvadratnom metru, "konc." za koncentrat, "zas" ili "zasn " za zasićen, "MW" za molekularnu masu, "mp" za tačku topljenja, "MS" ili "Mas Spek" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizaciju u masenoj spektrometriji, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" za tečnu hromatografiju sa masenom spektrometrijom, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC reverzne faze, "TLC" za tankoslojnu hromatografiju, "PM" za početni materijal, "NMR" za nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za herc, i "tlc" za tankoslojnu hromatografiju. "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate prosečnom poznavaocu oblasti.
[0114] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu pripremljena na brojne načine koji su poznati presečnom poznavaocu oblasti organskih sinteza. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu sintetisana korišćenjem metoda koje su opisane ispod, zajedno sa sintetičkim metodama koje su poznate u oblasti sintetičke organske hemije, ili njihovim varijacijama kao što je shvaćeno od strane prosečnih poznavaoca oblasti. Poželjne metodae uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su opisane ispod. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača koji su prikladni za reagense i materijale koji su korišćeni i pogodni za transformacije koje su izvršene. Biće shvaćeno od strane prosečnih poznavaoca oblasti organskih sinteza da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude konzistentna sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati procenu da se modifikuje redosled sintetičkih koraka ili da se odabere jedna posebna shema procesa u odnosu na drugu da se dobije željeno jedinjenje predmetnog pronalaska.
[0115] Takođe će biti prepoznato da drugo veće razmatranje u planiranju bilo koje sintetičke rute u ovom polju je razumni izbor zaštitne grupe koja je korišćena za zaštitu reaktivne funkcionalne grupe koja je prisutna u jedinjenjima koja su opisana u ovom predmetnom pronalasku. Merodavan izveštaj koji opisuje mnoge alternative obučenom lekaru opšte prakse je Wuts i drugi (Greene's Protective Grupe In Organic Synthesis, 4. Izdanje, Wiley-Interscience (2006)).
[0116] Jedinjenja sa formulom I ovog predmetnog pronalaska mogu da budu dobijena pomoću kondenzacije amina sa formulom III sa ketonom sa formulom IV koji sadrži odlazeću grupu Z kao što je bromid, jodid ili tozilat i zaštitnu grupu PG kao što je benzil kao što je prikazano na Shemi 1. Oba jedinjenja sa formulom III i IV su komercijalno dostupna ili mogu da budu pripremljena pomoću sredstava koja su poznata prosečnom poznavaocu oblasti. Ova kondenzacija je poboljšana zagrevanjem, ili termalnim ili poželjno mikrotalasnim zračenjem. Zaštitna grupa može da bude uklonjena metodama koje su poznate u oblasti, kao što je BCl3 na -78 °C u prisustvu pentametilbenzena. Naknadna alkilacija korišćenjem ili alkohola VI pod Mitsunobu-ovim uslovima ili bromida VII u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat obezbeđuje jedinjenja sa formulom I. Alkoholi i bromidi VI i VII su komercijalno dostupni ili mogu da budu pripremljeni metodama koje su poznate u oblasti.
[0117] Alternativno, jedinjenja sa formulom I mogu da budu pripremljena od jedinjenja sa formulom IX nakon aktivacije tiometil grupe pomoću oksidacije do sulfona VII kao što je prikazano na Shemi 2. Ovo dozvoljava uvođenje različitih nukleofila kao grupe R<0>kao što su alkoholi, tioli i amini u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidrid koji je ili čist ili u polarnom, aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid da se dobiju jedinjenja XI. Jedinjenja XI mogu da budu pretvorena u jedinjenja sa formulom I uklanjanjem zaštitne grupe (PG) i alkilacijom kao što je objašnjeno na Shemi 1.
[0118] Supstituisani benzofurani koji nose supstituente α-bromoketona na poziciji 2 (XV) mogu da budu pripremljeni kao što je prikazano na Shemi 3. o-Hidroksi benzaldehidi XII mogu da budu pripremljeni pomoću metoda koje su poznate prosečnom poznavaocu oblasti organskih sinteza, i mogu da budu kondenzovani sa ketonima sa formulom XIII koji nose odlazeću grupu Q kao što je hloro, bromo ili toziloksi, da se dobiju benzofurani XIV. Bromovanje jedinjenja sa formulom XIV proizvodi bromoketone XV, koji mogu da budu kondenzovani sa supstituisanim aminoheterociklusom III u skladu sa Shemom 1 da se dobiju jedinjenja sa formulom I. Bromoketoni XV su specifična podgrupa jedinjenja IV na Shemi 1.
[0119] Benzoksazol jedinjenja sa formulom I mogu da budu pripremljena počev od supstituisanih aminoheterociklusa III i piruvat estra sa formulom XVI koji sadrže odlazeću grupu Z kao što je bromid, jodid ili tozilat kao što je prikazano na Shemi 4. Oba jedinjenja sa formulom III i XVI su komercijalno dostupna ili su dostupna pomoću sredstava koja su poznata prosečnom poznavaocu oblasti. Nakon kondenzacije i saponifikacije estra da formira kiselinu XVIII, amino fenoli sa formulom XIX su kuplovani da formiraju amide sa formulom XX, koji mogu da budu ciklizovani pod kiselim katalizatorima da formiraju benzoksazol jedinjenja sa formulom XXI. Oni mogu da budu nezaštićeni i alkilovani kao što je prikazano na Shemi 1 da se obezbede jedinjenja sa formulom I.
[0120] Aminoheterociklusi XXIV mogu da budu pripremljeni od ugljenik disulfida (XXII) pomoću tioksantat intermedijera XXIII. Ovi aminoheterociklusi su korisni za pripremanje jedinjenja sa formulom I.
[0121] Aminoheterociklusi XXX, koji su korisni intermedijeri za pripremanje jedinjenja sa formulom I gde Y = -CH2CH2-, mogu da budu pripremljeni od ketoestra XXV. Ciklizacija sa hidrazinom, koja je praćena oksidacijom sa brominom daje piridazinone XXVII. Hlorisanje, premeštanje sa hidrazinom, i naknadna hidrogenizacija obezbeđuje aminoheterocikluse XXX, koji su specifična podgrupa jedinjenja III na Shemi I. Kao takvi, ovi aminoheterociklusi su korisni za pripremanje jedinjenja sa formulom I.
PRIMERI
[0122] Sledeća jedinjenja predmetnog pronalaska su pripremljena, izolovana i okarakterisana korišćenjem metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti. One demonstriraju delimičan obim predmetnog pronalaska i nisu namenjene ograničavanju obima predmetnog pronalaska. U eksperimentalnim procedurama, odnosi u rastvoru izražavaju odnos zapremine, sve dok nije drugačije naznačeno. NMR hemijska pomeranja (δ) prijavljena su u delovima po milion (ppm). Proizvodi su analizirani pomoću analitičke HPLC na reverznoj fazi korišćenjem sledećih metoda:
Metoda A: Kolona: ZORBAX® XDB-C183.5 mikrona, 4.6 x 30 mm; Mobilna faza: A=MeOH:H2O:TFA (95:5:05), B=MeOH:H2O:TFA (5:95:05). Grad.: T=0: 100% rast A; T=2:100% rast B; vreme zaustavljanja: 4 min. Protok=3.0mL/min.
Metoda B: Kolona: Agilent POROSHELL® 120; EC-C18, 2.7um; 2.1x30 mm; Mobilna faza: Rast A: 5% MeOH: 95% H2O 0.1% AcOH; Rast B: 95% MeOH: 5% H2O 0.1% AcOH; Grad.: T=0: 100% rast A; T=1:100% rast B; vreme zaustavljanja: 4 min. Protok=1.0mL/min.
Metoda C: SunfireC183.5 mikrona kolona (4.6 x 30 mm) eluirano na 3 mL/min sa 2 min. gradijentom od 100% A do 100% B (A: 5% metanol, 94.95% voda, 0.05% TFA; B: 5% voda, 94.95% metanol, 0.05% TFA, UV 220 nm).
Metoda D: Eclipse XDB-C18 3.5 mikrona kolona (4.6 x 30 mm) eluirano na 3 mL/min sa 2 min gradijentom od 100% A do 100% B (A: 5% metanol, 94.95% voda, 0.05% TFA; B: 5% voda, 94.95% metanol, 0.05% TFA, UV 220 nm).
Metoda E: Eclipse XDB-C18 3.5 mikrona kolona (4.6 x 30 mm) eluirano na 3 mL/min sa 2 min gradijentom od 100% A do 100% B (A: 5% acetonitril, 94.95% voda, 0.05% TFA; B: 5% voda, 94.95% acetonitril, 0.05% TFA, UV 220 nm).
Metoda F: ZORBAX® SB-Fenil 3.5 mikrona kolona (4.6x50 mm) eluirano na 3 mL/min sa 2 min gradijentom od 100% A do 100% B (A: 5% metanol, 94.95% voda, 0.05% TFA; B: 5% voda, 94.95% metanol, 0.05% TFA, UV 220 nm).
Metoda G: Waters BEH C18 kolona (2.0 x 50 mm, čestice od 1.7-µm); Mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM amonijum acetata; Temperatura: 40 °C; Gradijent: 0.5 min zadržavanje na 0%B, 0-100% B preko 4 minuta, zatim zadržavanje od 0.5-minuta na 100% B; Protok: 0.5 mL/min.
Metoda H: Waters BEH C18 kolona (2.0 x 50 mm, čestice od 1.7-µm); Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; Temperatura: 40 °C; Gradijent: zadržavanje od 0.5 min na 0%B, 0-100% B preko 4 minuta, zatim zadržavanje od 0.5-minuta na 100% B; Protok: 1 mL/min.
[0123] Prečišćavanje proizvoda preparativnom HPLC na reverznoj fazi je izvršeno korišćenjem sledeće metode:
Metoda A: Kolona: ZORBAX® SB-C18 PrepHT, 5 mikrona, 21.2 x 100 mm; Mobilna faza: A=MeOH:H2O:TFA (5:95:0.05), B=MeOH:H2O:TFA (95:5:0.05). Grad.: 0 do 2 min: izokratski 25% rastvarač B; 8 min gradijent od 25 do 100% rastvarač B; vreme zaustavljanja = 15 min. Protok = 20 mL/min, detekcija na UV 220 nm.
Primer 1
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-metiltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
1A. (2-Metiltiazol-4-il)metanol
[0125]
[0126] Rastvor etil estra 2-metil-tiazol-4-karboksilne kiseline (1.26g, 7.36 mmol) u etil etru (10 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran sa rastvorom LAH (0.83g, 21.9 mmol) u suvom THF (30 mL) koji se dodaje u vidu kapi preko 10 min. Nakon 3 sata, na -78 °C, smeša je kvenčovana sa zas. Na2SO4(približno 20 mL). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do 22 °C i ekstrahovana je sa etil etrom (4 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4 i koncentrovani da se dobije ulje. Filtracija na ulošku od silika gela (3 x 7 cm) i eluiranje sa etil acetatom daju ulje koje je destilovano da se dobije naslovni materijal (0.664g, 70%) kao ulje koje je kristalizovano. B.p.60-70 °C / 0.2 torr. HRMS(ESI) izračunato za C5H8NOS [M+H]<+>m/z 130.0321, pronađeno 130.0342.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 6.99 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H).
1B. 5-(Benziloksi)-7-metoksi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-on
[0127]
[0128] Rastvor 5-hidroksi-7-metoksi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-ona (30.00 g, 0.134 mol, videti Kamisuki, S. i drugi, Tetrahedron, 60:5695-5700 (2004) za pripremanje) u N,N- dimetilformamidu (400 mL) je tretiran sa praškastim anhidrovanim kalijum karbonatom (19.41 g, 0.14 mol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana u vakuumu tokom 10 min. i zatim je isprana sa azotom. Reakciona posuda je smeštena u vodenom kupatilu (22 °C) i tretirana sa benzil bromidom (24.03 g, 0.14 mol) koji je dodavan u vidu kapi preko 15 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 18 sati (nema početnog materijala koji je zaostao od tankoslojne hromatografije). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa N,N-dimetilformamidom. Filtrat je evaporisan u vakuumu i preostalo ulje je razblaženo sa etil acetatom (500 mL), isprano sa hladnom 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Nakon sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evaporacija rastvarača dala je gust sirup. Kristalizacija od etil acetata (50 mL) i heksana (150 mL) dala je 35.17 g 5-(benziloksi)-7-metoksi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-ona kao krupne bezbojne prizme. Hromatografija matičnih tečnosti na silika gelu (4 x 13 cm, eluiranje toluen - etil acetat 0-5%) daje 6.64 g dodatnog materijala da obezbedi totalni prinos od 41.81 g (99%). HRMS(ESI) izračunato za C18H19O5 [M+H]<+>m/z 315.1227, pronađeno 315.1386.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 1.68 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.04 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 2.03 Hz, 1H), 7.27 (širok t, 1H), 7.36 (širok t, 2H), 7.52 (širok d, 2H).
1C. 2-(Benziloksi)-6-hidroksi-4-metoksibenzaldehid
[0129]
[0130] Rastvor 5-(benziloksi)-7-metoksi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-ona (Primer 1B, 6.76 g, 21.5 mmol) u dihlorometanu (120 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran sa 43 mL (64.5 mmol) 1.5 M rastvora diizobutilaluminum hidrida u toluenu koji je dodavan u vidu kapi preko 20 min. Dobijena smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je kvenčovana pažljivim dodavanjem metanola (5 mL) koji se dodaje u vidu kapi preko 15 min, što je praćeno sa 1N hlorovodonične kiseline (50 mL) koji se dodaje u vidu kapi preko 15 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i dodatnih 150 mL 1N hlorovodonične kiseline dodavano je preko 20 min. Smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 2 sata i razblažena je sa dihlorometanom (400 mL). Organska faza je sakupljena i vodena faza (pH ∼1) je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Preostalo ulje je razblaženo sa tetrahidrofuranom (70 mL), tretirano sa 10 mL 0.1N hlorovodonične kiseline i mešano na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL), isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evaporisana u vakuumu da se dobije čisto ulje. Hromatografija na silika gelu (4 x 13 cm, eluiranje toluen) daje 4.08 g (73% prinos) aldehida iz naslova kao čisto ulje koje očvršćava prilikom stajanja. LC (Metoda C): 2.237 min. HRMS(ESI) izračunato za C15H15O4 [M+H]<+>m/z 259.0965, pronađeno 259.1153.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.80 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 5 H), 10.15 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
1D. 1-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)etanon
[0131]
[0132] Rastvor 2-(benziloksi)-6-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (Primer 1C, 3.46 g, 13.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) je tretiran sa praškastim anhidrovanim cezijum karbonatom (4.58 g, 14.05 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana u vakuumu tokom 10 minuta i zatim je isprana sa azotom. Reakcioni sud je smešten u vodenom kupatilu (22 °C) i tretiran sa hloroacetonom (1.74 g, 18.7 mmol) koji se dodaje u vidu kapi preko 5 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 18 sati (nema početnog aldehida koji je ostao od tankoslojne hromatografije i formiranja intermedijarnog alkilovanog aldehida). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa N,N-dimetilformamidom. Filtrat je evaporisan u vakuumu i preostalo ulje je razblaženo sa etil acetatom (300 mL), isprano sa hladnom 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Nakon sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evaporacija rastvarača daje gusti sirup. Ovaj sirup je razblažen sa tetrahidrofuranom (50 mL) i etil acetatom (50 mL), tretiran monohidratom p-toluensulfonske kiseline (0.2 g) i mešan na 20 °C tokom 1 sata (tankoslojna hromatografija pokazuje kompletnu ciklizaciju intermedijarnog alkilovanog aldehida do benzofurana). Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL), isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Nakon sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evaporacija rastvarača daje gust sirup. Hromatografija na silika gelu (4 x 12 cm, eluiranje toluen - etil acetat 2-4%) daje 3.51 g (88% prinos) benzofurana iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. Rekristalizacija od etil acetata (10 mL) i heksana (20 mL) daje materijal iz naslova kao krupne žute prizme (3.15 g). LC (Metoda D): 2.148 min. HRMS(ESI) izračunato za C18H17O4[M+H]<+>m/z 297.1121, pronađeno 297.1092.
<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 2.51 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.37 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.63 (širok s, 1H), 7.34 (širok t, 1H), 7.39 (širok t, 2H), 7.44 (širok d, 2H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz,1H).
1E. 1-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoetanon
[0133]
[0134] Posuda od 250-mL sa tri grla koja je opremljena sa magnetnim štapićem za mešanje i prečišćena atmosferom azota je napunjena sa anhidrovanim tetrahidrofuranom (25 mL) što je praćeno sa 9.3 mL (9.3 mmol) 1M rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Smeša je ohlađena do -78 °C i tretirana sa rastvorom od 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)etanona (Primer 1D, 2.40 g, 8.1 mmola) u tetrahidrofuranu (20 mL) koji se dodaje u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 45 min. Zatim je hlorotrimetilsilan (1.18 mL, 9.31 mmol) dodavan u vidu kapi preko 5 min i dobijeni rastvor je mešan na -78 °C drugih 20 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature preko 30 min. Reakciona smeša je zatim kvenčovana dodavanjem hladnog rastvora etil acetata (200 mL), zasićenog natrijum bikarbonata (30 mL) i leda. Organska faza je brzo osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata (magnetno mešanje) i evaporisana u vakuumu da se dobije silil enol etar kao ulje koje je koevaporisano sa toluenom (20 mL). Silil enol etar je zatim ostavljen u suvom tetrahidrofuranu (40 mL), ohlađen do -20 °C i tretiran sa čvrstim natrijum bikarbonatom (0.10 g) što je praćeno sa N-bromosukcinimidom (1.44 g, 8.1 mmol) koji je dodavan u malim delovima preko 15 min. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do 0 °C preko 2 sata i zatim da bude kvenčovana dodavanjem etil acetata (300 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana da se dobije narandžasto ulje. Hromatografija na silika gelu (4 x 12 cm, eluiranje toluen - etil acetat 0-5%) daje 2.62 g (86% prinos) bromometilketona iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. Rekristalizacija od etil acetata (10 mL) i heksana (20 mL) daje žute prizme (2.30 g). LC (Metoda E): 1.977 min. HRMS(ESI) izračunato za C18H16BrO4 [M+H]<+>m/z 375.0226, pronađeno 375.0277.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.84 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.38 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 6.64 (širok s, 1H), 7.35 (širok t, 1H), 7.40 (širok t, 2H), 7.44 (širok d, 2H), 7.70 (s, 1H).
1EE. 1-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-hloroetanon
[0135]
[0136] Benziltrimetilamonijum dihlorojodat (117 g, 169 mmol) je dodat rastvoru 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)etanona (Primer 1D, 50 g, 170 mmol) u THF (500 mL) u posudu od 1 L sa okruglim dnom sa više grla pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, ohlađena je do 0 °C i kvenčovana sa 10% NaHCO3 rastvora. Organski sloj je ispran sa 1 M rastvora natrijum tiosulfata, vodom, i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu (temperatura kupatila <45 °C). Ostatak je triturisan sa 5% EtOAc u pet. etru i osušen da se dobije hlorometilketon iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (48 g, 130 mmol, 78%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84-3.82 (d, J =4.5Hz, 3H) 4.98 (s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.62 -6.61 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 5H), 8.10-8.09 (d, J = 3Hz, 1H); MS m/z: [M+H]<+>331.0.
1F. 6-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0137]
[0138] Smeša 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoetanona (Primer 1E, 3.00 g, 8.0 mmol) i 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1.65 g, 9.16 mmol) u izopropanolu (100 mL) je zagrevana u posudi pod pritiskom koja je opremljena sa magnetnim štapićem za mešanje na 78-80 °C tokom 18 sati (homogena posle 20 min i zatim formiranje precipitata nakon 2 sata). Ohlađena smeša je zatim prenešena u pet bočica od 20 mL sa mikrotalasima i zatim je zagrejana u mikrotalasnom aparatu do 150 °C tokom 30 min. Svaka bočica je zatim razblažena sa dihlorometanom (250 mL) isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Hromatografija narandžasto-braon preostale čvrste supstance na silika gelu (4 x 10 cm, sporo eluiranje sa dihlorometanom usled slabe rastvorljivosti) daje 2.96 g imidazotiadiazola iz naslova koji je kontaminiran sa malo 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)etanona. Čvrst materijal je triturisan sa etil acetatom (20 mL), filtriran, ispran sa etil acetatom (10 ml) i osušen u vakuumu da se dobije 2.34 g (64% prinos) čistog imidazotiadiazola iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca koja se koristi za sledeći korak. LC (Metoda E): 2.188 min. HRMS(ESI) izračunato za C20H15BrN3O3S [M+H]<+>m/z 456.00175, pronađeno 456.00397.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.82 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.38 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 6.66 (širok s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (širok t, 1H), 7.38 (širok t, 2H), 7.45 (širok d, 2H), 8.02 (s, 1H).
[0139] Alternativno, primer 1F, 6-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol, je pripremljen kao što sledi:
Posuda od 1000-Ml sa tri grla koja je opremljena sa magnetnim štapićem za mešanje i prečišćena sa atmosferom azota je napunjena sa suvim NMP (200 mL) što je praćeno sa 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-hloroetanonom (Primer 1EE, 50 g, 150 mmol) i 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-aminom (27.2 g, 151 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 8 sati. Tankoslojna hromatografija (8:2 dihlorometan/pet. etar) i LC/MS je pokazala intermedijarno neciklizovan materijal (m/z 476) i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Gust braon ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0 do 100% dihlorometan u pet. etru) da se dobije braon čvrsta supstanca. Ovaj materijal je triturisan sa EtOAc i osušen da se dobije imidazotiadiazol iz naslova (24 g, 50 mmol, 33%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. (Pogledati proceduru koja je navedena iznad za analitičke podatke).
1 G. 6-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0140]
[0141] Rastvor 6-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (Primer 1F, 2.30 g, 5.04 mmol) u smeši dihlorometana (180 mL) i metanola (45 mL) je tretiran na 22 °C sa 4.2 mL 25% mas. procenta rastvora natrijum metoksida u metanolu (0.2 mmol) koji je dodat u jednom delu. Još metanola (45 mL) je dodato i smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem 25 mL 1N hlorovodonične kiseline što je praćeno sa 20 ml zasićenog natrijum bikarbonata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa dihlorometanom (400 mL), ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (3 x 10 cm, eluiranje sa dihlorometanom - etil acetatom 0-4%) daje 1.70 g (83% prinos) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu. Ovaj materijal je rekristalizovan od etil acetata (30 mL po gramu, 80% ostatak) da se dobiju beli igličasti proizvodi. LC (Metoda D): 2.293 min. HRMS(ESI) izračunato za C21H18N3O4S [M+H]<+>m/z 408.1013, pronađeno 408.1024.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.81 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.37 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 6.67 (širok s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (širok t, 1H), 7.37 (širok t, 2H), 7.45 (širok d, 2H), 7.81 (s, 1H).
1H. 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol [0142]
[0143] Smeša 6-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (Primer 1G, 1.250 g, 3.06 mmol) i pentametilbenzena (3.17 g, 21.4 mmol) u dihlorometanu (200 mL) je ohlađena do -78 °C pod atmosferom azota i zatim je odmah tretirana (da se izbegne kristalizacija) sa 8 mL (8 mmol) od 1 M rastvora boron trihlorida u dihlorometanu koji se dodaje u vidu kapi preko 3 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim kvenčovana dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata (6 g) u vodi (100 mL) koji je dodat u jednom delu. Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sukcesivno sa vodom (50 m) i dihlorometanom (50 mL). Materijalu koji je zaostao na filteru je dozvoljeno da se natopi sa anhidrovanim etanolom (15 ml) i zatim da bude oceđen do suvog. Dobijena bela čvrsta supstanca je zatim osušena pod vakuumom tokom 24 sata da se dobije 0.788 g (80% prinos) čistog materijala iz naslova (> 95% pomoću hplc). Kombinacija filtrata i ispiranja je razblažena sa dihlorometanom (600 mL) i mešana je u kupatilu sa vrelom vodom sve dok organska faza nije postala čista bez ijedne očigledne čvrste supstance u suspenziji. Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i brzo filtrirana dok je još topla. Filtrat je evaporisan i ostatak (proizvod i pentametilbenzen) je triturisan sa toluenom (20 mL), čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa toluenom (20 mL) da se dobije 0.186 g (19% prinos, 99% kombinovani prinos) materijala iz naslova kao čvrsta supstanca žutomrke boje (> 95% pomoću hplc). LC (Metoda E): 1.444 min. HRMS(ESI) izračunato za C14H12N3O4S [M+H]<+>m/z 318.0543, pronađeno 318.0578.<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 3.71 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 6.21 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.61 (širok s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Primer 1. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-metiltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0144]
[0145] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.100g, 0.315 mmol) i trifenilfosfina (0.123g, 0.47 mmol) je održavana pod vakuumom tokom 10 minuta. Smeša je isprana sa azotom i zatim je napunjena sa suvim THF (8 mL) i (2-metiltiazol-4-il)metanolom (Primer 1A, 0.049g, 0.38 mmol). Smeša je zagrejana do 50 °C i sonifikovana tokom 5 minuta. Ohlađena smeša je tretirana sa rastvorom DIAD (0.096g, 0.47 mmol) u suvom THF (2 mL) koji je dodavan u vidu kapi u tri dela preko 20 minuta. Smeša je bila homogena nakon 40 min. i zatim je mešana na 22 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (250 mL), isprana sa zas. natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i osušena preko anhidrovanog MgSO4 Evaporacija je dala ostatak polu-čvrste supstance koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2.5 x 10 cm, dihlorometan/EtOAc 8:2) da se dobije materijal iz naslova (0.103g, 76%) kao bele kocke. LC (Metoda A): 2.224 min. HRMS(ESI) izračunato za C19H17N4O4S2 [M+H]<+>m/z 429.0686, pronađeno 429.0605.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.39 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 5.25 (d, J=0.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
Primer 2
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0146]
2A. Etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat
[0147]
[0148] Smeša 2,2,2-trifluoroacetamida (7.12g, 63 mmol) i Lawesson-ovog reagensa (15.3g, 37.8 mmol) u THF (60 mL) je zagrevana pri refluksu tokom 18 sati. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i tretirana sa etil bromopiruvatom (8.0 mL, 63 mmol). Reakcija je mešana pri refluksu dodatnih 18 sati, zatim je koncentrovana pod vakuumom i razblažena sa etil acetatom. Ova smeša je isprana sa vodom (1X) i slanim rastvorom (1X), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (8X11 cm, toluen, zatim drugi put sa 120g silika gela, heksan/etil acetat) da se dobije materijal iz naslova (4.47g, 32%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
2B. (2-(Trifluorometil)tiazol-4-il)metanol
[0149]
[0150] Etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat (Primer 2A, 1.50g, 6.66 mmol) je reagovao kao što je opisano u Primeru 1A i obezbeđen je željeni materijal iz naslova (0.95g, 78%) kao čisto ulje nakon destilacije (b.p.: 55-65 °C /0.2 torr).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.25 (br s, 1H).
Primer 2. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0151]
[0152] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.100g, 0.315mmol) i (2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metanol (Primer 2B, 0.075g, 0.409 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 1 i obezbeđen je materijal iz naslova (0.070, 46%) nakon kristalizacije u AcOEt. LC (Metoda B): 2.448 min. HRMS(ESI) izračunato za C19H14F3N4O4S2 [M+H]<+>m/z 483.0403, pronađeno 483.0411.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.39 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 5.25 (d, J=0.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
Primer 3
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0153]
3A. Metil 2-feniltiazol-4-karboksilat
[0154]
[0155] Rastvor benzotioamida (4.0g, 29.2 mmol) u THF (80 mL) je tretiran u vidu kapi sa metil bromopiruvatom (7.6g, 39 mmol) i zagrevan pri refluksu tokom 18 sati. Reakcija je zatim koncentrovana pod vakuumom, razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom (1x), slanim rastvorom (1x) i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak je dobijen nakon što je koncentracija prečišćena hromatografijom na silika gelu (4.5 x 11 cm, 20% AcOEt/ toluen), što je praćeno drugim prečišćavanjem sa 20% AcOEt/heksan. Materijal iz naslova je dobijen posle koncentracije kao žuto ulje (5.25, 77%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.14 (s, 1H) 8.00 (m, 2H) 7.46-7.42 (m, 3H) 4.43 (q, J=7.0 Hz, 2H) 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3H).
3B. (2-Feniltiazol-4-il)metanol
[0156]
[0157] U posudu sa okruglim dnom od 250 mL, metil 2-feniltiazol-4-karboksilat (Primer 3A, 1.50 g, 6.43 mmol) je ostavljen u etil etru (40 mL). Rastvor je ohlađen do -78 °C i tretiran sa litijum aluminijum hidridom (0.75g, 19.76 mmol) u delovima preko 20 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 3.5 sata, zatim je tretirana sa 20 mL zasićenog rastvora Na2SO4. Reakciji je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu i bila je razblažena sa etil acetatom, isprana sa HCl 1N (1x), slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3 x 12cm, 30% etil acetat/dihlorometan) da se dobije bledo žuto ulje (1.06 g) koje je zatim destilovano (sijalica prema sijalici, bp: 110-120 °C/0.2 torr) i obezbeđen je materijal iz naslova (0.88 g, 72%) kao čisto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.95-7.90 (m, 2H) 7.45-7.40 (m, 3H) 7.16 (s, 1H) 4.82 (s, 2H) 2.34 (br s, 1H).
Primer 3.2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0159] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.800 g, 2.52 mmol), trifenilfosfina (0.992 g, 3.78 mmol) i (2-feniltiazol-4-il)metanola (Primer 3B, 0.555 g, 2.90 mmol) u posudu od 200 mL koja je opremljena sa dodatnim levkom je održavana pod vakuumom deset minuta. Smeša je zatim isprana sa azotom i napunjena sa suvim tetrahidrofuranom (60 mL, destilovana preko litijum aluminijum hidrida). Rastvor je zagrevan do ∼50 °C i zatim je sonifikovan tokom 5 min. Ohlađena heterogena smeša je zatim tretirana na 22 °C sa rastvorom diizopropil azodikarboksilata (0.663 g, 3.28 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL), koji je dodavan u vidu kapi preko 2.5 sati. Reakcija je homogena (bledo žuta) na kraju dodavanja. Smeša je zatim mešana tokom drugih 2.5 sata (ukupno 5 sati). Reakciona smeša je zatim razblažena sa dihlorometanom (400 mL), isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL), slanim rastvorom i osušena (anhidrovani magnezijum sulfat). Evaporacija daje belu čvrstu supstancu koja je hromatografisana na silika gelu (3 x 12 cm, eluiranje dihlorometan - etil acetat 98.5:1.5 do 97:3). Frakcije su sakupljene i evaporisane da daju željeno jedinjenje (1.40 g) kao belu čvrstu supstancu, kontaminiranu sa hidrazidom pomoću tankoslojne hromatografije. Kristalizacija u etil acetatu (40 mL) je dala čist materijal iz naslova (0.838 g, 68%) kao belu čvrstu supstancu. Matične tečnosti (0.475 g) su hromatografisane na silika gelu (3 x 12 cm, eluiranje dihlorometan - etil acetat 98.5 : 1.5 do 97 : 3) da se dobije nakon kristalizacije od etil acetata (30 mL) da se obezbedi dodatno željeno jedinjenje (0.160 g, 13%,ukupno 81%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda C): 2.480 min. HRMS(ESI) izračunato za C24H19N4O4S2 [M+H]<+>m/z 491.0842, pronađeno 491.0865.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) 3.85 (s, 3H) 4.21 (s, 3H) 5.33 - 5.55 (m, 2H) 6.48 (d, J=1.96 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.36 - 7.39 (m, 1H) 7.41 - 7.50 (m, 3H) 7.86 (s, 1H) 7.95 - 8.02 (m, 2H). Primer 4
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((4-feniltiazol-2-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0160]
4A. Etil 2-amino-2-tioksoacetat
[0161]
[0162] Rastvor etil 2-amino-2-oksoacetata (5.00 g, 42.7 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) je tretiran sa praškastim (koji je dobijen uz pomoć avana i tučka) Lawesson-ovim reagensom (9.50 g, 23.49 mmol) i dobijeni narandžasti čist rastvor je zagrevan pod refluksom (temperatura kupatila 85 °C) tokom 4 sata (proizvod tankoslojne hromatografije sa većom Rf formiran sa malo preostalog početnog materijala). Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (400 mL) ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija je dala narandžastu čvrstu supstancu koja je hromatografisana na silika gelu (3 x 10 cm, eluiranje toluen - etil acetat 9 :1) i obezbedila je materijal iz naslova (3.189 g, 56%) od žute čvrste supstance. LC (Metoda C): 0.816 min.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H) 8.24 (br s, 1H).
4B. Etil 4-feniltiazol-2-karboksilat
[0163]
[0164] Smeša 2-bromo-1-feniletanona (1.790 g, 8.99 mmol) i etil 2-amino-2-tioksoacetata (Primer 4A, 1.20 g, 9.01 mmol) u benzenu (80 mL) i etanolu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (300 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (100 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Preostalo čisto ulje je hromatografisano na silika gelu (4 x 10 cm, eluiranje toluen-etil acetat 0-2-4%) i dalo je žuto ulje (1.588g). Ovo je bilo destilovano u vakuumu (bp: 105-115 °C/0.1 torr, destilacija sijalica prema sijalici, temperatura vazdušnog kupatila) da se dobije materijal iz naslova (1.409g, 67%) kao bledo žuti sirup koji stajanjem očvršava do skoro bezbojne čvrste supstance. LC (Metoda C): 2.009 min. HRMS(ESI) izračunato za C12H12NO2S [M+H]<+>mlz 234.0583, pronađeno 234.0597.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.49 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H).
4C. 2-(Hidroksimetil)-4-feniltiazol
[0165]
[0166] Rastvor etil 4-feniltiazol-2-karboksilata (Primer 4B, 1.300 g, 5.57 mmol) u dietil etru (60 mL) u posudi od 500 mL pod atmosferom azota je ohlađen do -40 °C (kupatilo sa suvim ledom - vodom - kalcijum hloridom) i tretiran sa čvrstom supstancom LiAlH4 (0.40 g, 10.54 mmol) koja je dodata odjednom u celosti. Smeša je mešana na -40 °C preko 2.5 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem metil acetata u vidu kapi (1 mL), vode (0.4 mL) što je praćeno sa 15% vodenim natrijum hidroksidom (0.4 mL) i vodom (1.2 mL). Kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 min. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etrom (50 mL). Kombinacija filtrata i ispiranja je isprana sa slanim rastvorom (20 mL) i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija je dala žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (2.5 x 8 cm, eluiranje toluen -etil acetat 9 : 1, 8 : 2 do 7 : 3). Dobijeno svetlo žuto ulje (0.931g) je zatim destilovano u vakuumu (bp: 105-110 °C/0.1 torr, sijalica prema sijalici, temperatura vazdušnog kupatila) da se dobije materijal iz naslova (0.918g, 86%) od bezbojnog sirupa. LC (Metoda C): 1.672 min. HRMS(ESI) izračunato za C10H10NOS [M+H]<+>m/z 192.0478, pronađeno 192.0508.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.90 (br t, 1H), 5.02 (d, J=4.30 Hz, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.46 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 2H).
4D. 2-(Bromometil)-4-feniltiazol
[0167]
[0168] Rastvor (4-feniltiazol-2-il)metanola (Primer 4C, 0.530 g, 2.77 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je ohlađen do 0 °C (ledeno kupatilo) i tretiran sa PBr3(0.118 mL, 1.247 mmol) koji se dodaje u vidu kapi preko 2 min. Teška bela guma je odmah formirana. Nakon 10 min, kupatilo je uklonjeno i rastvor je mešan na 22 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je kvenčovana sa ledom (∼10 g) i sipana u smešu etil acetata (150 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (50 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak čvrste supstance je hromatografisan na silika gelu (2.5 x 6 cm, eluiranje toluen) da se dobije materijal iz naslova (0.561 g, 80%) kao svetlo žuto ulje koje je očvrsnulo u frižideru do bledo žute čvrste supstance. LC (Metoda C): 2.062 min. HRMS(ESI) izračunato za C10H9BrNS [M+H]<+>m/z 253.9634, pronađeno 253.9655.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.81 (s, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 2H).
Primer 4.2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((4-feniltiazol-2-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0169]
[0170] Suspenzija 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) i 2-(bromometil)-4-feniltiazola (0.128 g, 0.504 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (3 mL) je održavana pod vakuumom (10 mbar) tokom 5 minuta. Posuda je zatim isprana sa azotom i sveže anhidrovani kalijum karbonat u prahu (koji je dobijen uz pomoć avana i tučka) (0.105 g, 0.756 mmol) je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi sa nekoliko kratkih perioda za sonifikaciju (∼1 min) tokom 1 sata. Heterogena smeša postala je skoro homogena (osim kalijum karbonat) nakon 10 min i počela je da se taloži ponovo do kremaste čvrste supstance. Reakciona smeša je kvenčovana sa 1N hlorovodonične kiseline (2 mL) i zatim je podeljena između dihlorometana (150 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (20 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Bledo žuti ostatak čvrste supstance je hromatografisan na silika gelu (2.5 x 6 cm, eluiranje dihlorometan-etil acetat 0-2-5%) da se dobije materijal iz naslova (0.116 g, 94%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Kristalizacija u etil acetatu (12 mL) obezbedila je materijal iz naslova (0.086 g) kao bledo žutu čvrstu supstancu. LC (Metoda C): 2.474 min. HRMS(ESI) izračunato za C24H19N4O4S2 [M+H]<+>m/z 491.0842, pronađeno 491.0864.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.48 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.75 (širok d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H).
Primer 5
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0171]
5A. Metil 2-morfolinotiazol-4-karboksilat
[0172]
[0173] Rastvor metil 2-bromotiazol-4-karboksilata (0.20 g, 0.901 mmol) u THF (10 mL) je tretiran sa morfolinom (0.17 mL, 1.94 mmol) i refluksovan tokom 18 sati. Reakcija je zatim razblažena sa etil acetatom i isprana sa zas. NaHCO3 (1x), slanim rastvorom (1x) i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2.5 x 10 cm, 50% AcOEt/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (0.192 g, 92%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.44 (s, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.75 (m, 4H) 3.45 (m, 4H).
5B. (2-Morfolinotiazol-4-il)metanol
[0174]
[0175] Rastvor metil 2-morfolinotiazol-4-karboksilata (0.76 g, 3.33 mmol) u etil etru (20 mL) je tretiran u delovima preko 10 min. sa litijum aluminijum hidridom (0.38 g, 10.01 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 4 sata, zatim je polako tretirana sa etil acetatom (10 mL) i zas. Na2SO4 (20 mL). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature, razblažena je sa etil acetatom, isprana je sa zas. NaHCO3(1x), slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (3 x 10 cm, 25% AcOEt/CH2Cl2 do 100% AcOEt) da se dobije materijal iz naslova kao bež čvrsta supstanca (0.458 g) koja je zatim destilovana (sijalica prema sijalici, 135-145 °C / 0.2 torr) i dobijen je željeni proizvod (0.455g, 68%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 0.873 min. HRMS(ESI) izračunato za C8H13N2O2S [M+H]<+>m/z 201.07, pronađeno 201.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.43 (s, 1H) 4.53 (d, J=3.9 Hz, 2H) 3.79 (m, 4H) 3.44 (m, 4H) 2.17 (s, 1H).
Primer 5. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0176]
[0177] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.10g, 0.315 mmol), trifenilfosfin (0.124g, 0.473 mmol) i (2-morfolinotiazol-4-il)metanol (Primer 5B, 0.086g, 0.429 mmol) su dodati u posudu od 25 mL sa okruglim dnom i prečišćeni su pod vakuumom i azotom. Tetrahidrofuran (8 mL) je zatim dodat i smeša je tretirana sa DIAD (0.083g, 0.410 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je mešana na 22 °C tokom 1 sata i razblažena sa etil acetatom. Ovo je isprano sa zas. NaHCO3 (1x) i slanim rastvorom (1x), osušeno preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirano i koncentrovano. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (2.5 x 10 cm, 40% etil acetata u CH2Cl2) i ostatak dobijen posle koncentracije je kristalizovan u etil acetatu da se dobije materijal iz naslova kao kristali (0.083g, 53%) i kao amorfna nečista čvrsta supstanca iz matične tečnosti (0.169g). LC (Metoda F): 2.466 min. HRMS(ESI) izračunato za C22H22N5O5S2 [M+H]<+>mlz 500.1057, pronađeno 500.1075.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.82 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 6.67 (d, J=2 Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 6.40 (d, J=1.5 Hz, 1H) 5.10 (s, 2H) 4.19 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 3.81 (m, 4H) 3.46 (m, 4H).
Primer 6
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0178]
6A. 2-(2-Metoksietoksi)acetamid
[0179]
[0180] Ratvor 2-(2-metoksietoksi)sirćetne kiseline (5.0g, 37.3 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je tretiran sa oksalil hloridom (9.5 mL, 109 mmol) i DMF (2 kapi) i reakcija je mešana tokom 3 sata. Posle evaporacije pod vakuumom, ostatak je koevaporisan sa CH2Cl2 (2x) i zatim ostavljen u THF (10 mL) i tretiran u vidu kapi sa smešom amonijum hidroksida (12 mL), THF (25 mL) i vode (10 mL) tokom 5 min. Reakcija je zatim mešana na 0-5 °C tokom 30 min. zatim na 22 °C tokom 1 sata. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2, isprana je sa vodom (1x), HCl 1N (1x), zas. NaHCO3(1x) i slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Budući da se proizvod pokazao kao rastvorljiv u vodi, vodena faza je evaporisana pod vakuumom i ekstrahovana sa CH2Cl2 (5x 200 mL), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da se dobije materijal iz naslova (3.59 g, 72%) kao ulje koje se učvrstilo. Ovo je destilovano (sijalica prema sijalici, 105-115 °C/0.2 torr) da se dobije čist željeni proizvod (3.39g) kao čisto ulje koje je očvrsnulo u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.93 (vrlo širok s, 1H), 5.43 (vrlo širok s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.66 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
6B. 2-(2-Metoksietoksi)etantioamid
[0181]
[0182] Rastvor 2-(2-metoksietoksi)acetamida (Primer 6A, 3.39g, 25.5 mmol) u THF (40 mL) je tretiran sa Lawesson’ovim reagensom (6.55g, 16.19 mmol) i reakcija je refluksovana tokom 18 sati. Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod vakuumom, razblažena sa etil acetatom, isprana je sa zas. NaHCO3 (1x) i slanim rastvorom (1x). Vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (2 x 200 mL) i organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3.5 x 11 cm, 30% AcOEt/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (3.26g, 86%) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.58 (vrlo širok s, 1H), 7.50 (vrlo širok s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.66 -3.69 (m, 2H), 3.53 - 3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
6C. Etil 2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol-4-karboksilat
[0183]
[0184] Rastvoru 2-(2-metoksietoksi)etantioamida (Primer 6B, 3.26g, 21.85 mmol) u etanolu (60 mL) je dodat u vidu kapi etilbromopiruvata (3.7 mL, 29.5 mmol) i smeša je refluksovana tokom 18 sati. Reakcija je zatim koncentrovana pod vakuumom, razblažena sa etil acetatom, isprana je sa vodom (1x), slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3.5 x 10cm, 30% etil acetat/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (4.36g, 81 %) kao ulje. LC (Metoda F): 1.791 min.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 2H), 3.57 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
6D. (2-((2-Metoksietoksi)metil)tiazol-4-il)metanol
[0185]
[0186] Rastvoru etil 2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol-4-karboksilata (Primer 6C, 2.27g, 9.25 mmol) u etru (50 mL) je dodavan u delovima litijum aluminijum hidrid (1.06g, 27.9 mmol) preko 10 min. na -78 °C. Reakcija je zatim mešana na -78 °C tokom 1 sata. Etil acetat (10 mL) je zatim dodat reakciji što je praćeno vodom (20 mL) i reakciji je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu. Smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana je sa HCl 1N (1x) i slanim rastvorom (1x). Kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (2 x 300 mL), osušene preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3.5 x 10 cm, etil acetat) da se dobije materijal iz naslova (0.357g, 19%) kao braon ulje. LC (Metoda F): 1.791 min.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.16 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.74 (širok s, 2H), 3.7 - 3.75 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (širok s, 1H).
6E. 4-(Bromometil)-2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol
[0187]
[0188] Rastvor (2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol-4-il)metanola (0.35 g, 1.72 mmol) u etru (15 mL) je tretiran sa PBr3(0.1 mL, 1.06 mmol) na sobnoj temperatura. Postoji formiranje taloga. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je razblažena sa etil acetatom i isprana je sa zas. NaHCO3 (1x) i slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3 x 10 cm, 20% etil acetat/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (0.233 g, 51%) kao čisto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 - 3.76 (m, 2H), 3.57 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
Primer 6. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-((2-metoksietoksi)metil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0189]
[0190] Suspenzija 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.10g, 0.315 mmol) i 4-(bromometil)-2-((2-metoksietoksi)metil)tiazola (Primer 6E, 0.10g, 0.376 mmol) u DMF (5 mL) je prečišćena pod vakuumon i azotom tokom 10 minuta. Smeša je zatim tretirana sa kalijum karbonatom (0.10g, 0.724 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sati. Reakcija je zatim razblažena sa dihlorometanom, isprana je sa vodom (1x), slanim rastvorom (1x), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2.5 x 10 cm, 50% etil acetat/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova koji je kristalizovan u etil acetatu i obezbeđen je željeni materijal iz naslova (0.055g, 35%) zajedno sa nekristalizovanim materijalom (9 miligrama, 6%). LC (Metoda F): 2.476 min. HRMS(ESI) izračunato za C22H23N4O6S2[M+H]<+>m/z 503.1054, pronađeno 503.1066.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (širok s, 1H), 6.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
Primer 7
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0191]
7A. Etil 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-karboksilat
[0192]
[0193] Smeša etil 2-okso-1,3,4-oksatiazol-5-karboksilata (američka objava br.
2005/0096362) (1.5 g, 8.56 mmol) i benzonitrila (4.37 ml, 42.8 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (15.42 ml, 137 mmol) je zagrevana na 160 °C tokom 4 dana. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i rastvarač je evaporisan zagrevanjem reakcije na 75 °C pri maksimalnom vakuumu. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (100% CH2Cl2do 3% EtOAc u CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (0.064g, 3%). LC (Metoda B): 2.021 min. HRMS(ESI) izračunato za C11H11N2O2S [M+H]<+>m/z 235.0541, pronađeno 235.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.01 - 8.09 (m, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.17 Hz, 1H), 1.50 (t, J=7.24 Hz, 1H).
7B. (5-Fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)metanol
[0194]
[0195] Rastvoru etil 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-karboksilata (Primer 7A, 230 mg, 0.982 mmol) u anhidrovanom etanolu (3 mL, 51.4 mmol) je dodat NaBH4 (149 mg, 3.93 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 min, zatim HCl 1N (1 mL) je dodata i etanol je evaporisan. Dihlorometan je dodat reakciji što je praćeno slanim rastvorom i ovo je ekstrahovano sa dihlorometanom (3x). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (100% CH2Cl2 sve do 10% EtOAc/CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (25 miligrama, 13%). LC (Metoda B): 1.858 min. LCMS (APCI) izračunato za C9H9N2OS [M+H]<+>m/z 193.04, pronađeno 193.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.89 - 8.03 (m, 2H), 7.46 - 7.62 (m, 3H), 4.99 (d, J=5.87 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.06 Hz, 1H)
Primer 7. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0196]
[0197] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 8.25 mg, 0.026 mmol) i (5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)metanol (Primer 7B, 5 mg, 0.025 mmol) stavljeni su u posudu i ovo je isprano sa N2. Suvi THF (4 mL) je dodat i u ovu dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.017 mL, 0.065 mmol) i rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (16.57 mg, 0.065 mmol) u suvom THF (2.5 mL) je dodat u vidu kapi pomoću pumpe za ubrizgavanje preko 2 sata. Dobijena smeša je mešana dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je LC pokazala da nema zaostalog početnog materijala. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa 0.2N HCl, zas. vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (50% dihlorometan/heksani do 100% dihlorometan do 1% EtOAc/CH2Cl2do 7% EtOAc/CH2Cl2) i liofilizovan u MeCN/voda da se dobije materijal iz naslova (6.2 miligrama, 49%). LC (Metoda B): 2.615 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H18N5O4S2 [M+H]<+>m/z 492.0795, pronađeno 492.0828.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.00 (dd, J=8.02, 1.37 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.71 - 6.75 (m, 1H), 6.51 (d, J=1.57 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Primer 8
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0198]
8A. Etil 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat
[0199]
[0200] Rastvoru etil 2-(2-benzoilhidrazinil)-2-oksoacetata (1g, 4.23 mmol) u suvom THF (5 ml, 61.0 mmol) je dodat Lawesson-ov reagens (1.079 g, 2.67 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata bez reakcije. Smeša je zatim zagrejana na 50 °C i zatim zagrejana do refluksa. Dodatni Lawesson-ov reagens (1.079 g, 2.67 mmol) je dodat i posle 16 sati pri refluksu, reakcija je završena do pola. Smeša je evaporisana do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (50% CH2Cl2/heksani do 100% CH2Cl2) da se dobije materijal iz naslova (0.35g, 35%). LC (Metoda B): 2.063 min, LCMS (APCI) izračunato za C11H11N2O2S [M+H]<+>m/z 235.05, pronađeno 235.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.49 (t, J=1.00 Hz, 3H), 4.55 (q, J=1.00 Hz, 2H), 7.45 - 7.65 (m, 3H), 8.02 -8.07 (m, 2H).
8B. (5-Fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol
[0202] Rastvoru etil 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (350 miligrama, 1.494 mmol) u anhidrovanom metanolu (5 mL, 124 mmol) je dodat NaBH4(226 miligrama, 5.98 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. AcOH (2 mL) je dodat i reakcija je koncentrovana do suva. Ostatak je ostavljen u EtOAc, slanim rastvorom i vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zas. vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije i evaporacije, ostatak je triturisan sa etil etrom da se dobije materijal iz naslova kao prvi prinos (150 miligrama, 52%). LC (Metoda B): 2.022 min, LCMS (APCI) izračunato za C9H9N2OS [M+H]<+>m/z 193.04, pronađeno 193.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.44 - 7.59 (m, 3H), 5.14 (br. d, J=3.90 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 1H). Primer 8. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0203]
[0204] U posudu od 200 mL sa okruglim dnom, benzen je dodat etil 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilatu (Primer 8B, 80 miligrama, 0.252 mmol) i 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 58.2 miligrama, 0.303 mmol) i smeša je sonifikovana tokom 30 sek. i koncentrovana u vakuumu da se uklone tragovi vode u početnom materijalu. Trifenilfosfin (99 miligrama, 0.378 mmol) je dodat i smeša je osušena u visokom vakuumu tokom 10 min. THF (40 mL) je dodat i smeša je sonifikovana / zagrejana tokom 5 min. Diizopropil azodikarboksilat (68.6 µl, 0.353 mmol) u THF (4 mL) je dodat u vidi kapi približno 1 sat i LC/MS je pokazala da reakcija nije kompletna. Diizopropil azodikarboksilat (2 kapi) je dodat ponovo i smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana je sa zas. vodenim NaHCO3 (1x), slanim rastvorom (1x), i osušena preko anhidrovanog MgSO4 i koncentrovana. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (100% CH2Cl2 do 15% EtOAc/CH2Cl2) da se dobije ostatak koji je triturisan sa MeCN i da se dobije materijal iz naslova (36 miligrama, 29%). LC (Metoda A): 2.901 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H17N5O4S2[M+H]<+>m/z 492.0722, pronađeno 492.0806.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 1H), 6.48 (d, J=1.57 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Primer 9
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0205]
9A. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0206]
[0207] Rastvor 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 205 miligrama, 0.646 mmol) u THF (10 mL) je tretiran na sobnoj temperaturi i pod atmosferom azota, sa propargil alkoholom (0.096 mL, 1.615 mmol), tri-n-butilfosfinom (0.398 mL, 1.615 mmol) i u vidu kapi, u periodu od preko 25 min sa rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (408 miligrama, 1.615 mmol) u THF (10 mL). Smeša je sonifikovana u kupatilu tokom 30 min i mešana na sobnoj temperaturi drugih 30 min. Smeša je zatim ostavljena u dihlorometanu (50 mL) i isprana je sa zas. vodenim NaHCO3, slanim rastvorom i osušena (MgSO4). Evaporacija rastvarača je dala čvrstu supstancu koja je prečišćena hromatografijom na ISCO silika gel koloni da se dobije materijal iz naslova (180 mg, 0.507 mmol, 78% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J=2.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 3H), 3.60-3.66 (m, 1H).
9B. Azidobenzen
[0208]
[0209] Rastvor anilina (500 miligrama, 5.37 mmol) u acetonitrilu (10 mL, 191 mmol) je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran sa terc-butil nitritom (680 miligrama, 6.59 mmol) i kapima sa TMS-N3(0.713 mL, 5.37 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod N2. Acetonitril je pažljivo ispario (NB: azidobenzen je takođe nestabilan) i ostatak (750 miligrama) je prošao kroz uložak od silika gela (20g) i eluiran je petrolejskim etrom (35-55 °C). Evaporacija rastvarača je dala materijal iz naslova kao ulje (500 miligrama, 4.20 mmol, 78% prinos) koje i dalje sadrži neke tragove rastvarača kao što je prikazano pomoću<1>H NMR.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.32-7.41 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H).
Primer 9. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0210]
[0211] Rastvor 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (Primer 9A, 20 miligrama, 0.056 mmol) i azidobenzena (Primer 9B, 19 miligrama, 0.159 mmol) u DMF (4 mL, 51.7 mmol) je tretiran na sobnoj temperaturi i pod atmosferom azota sa natrijum (R)-2-((S)-1,2-dihidroksietil)-4-hidroksi-5-okso-2,5-dihidrofuran-3-olatom (8 miligrama, 0.040 mmol) i bakar(II) sulfat pentahidratom (5 miligrama, 0.020 mmol). Smeša je mešana tokom 2 sata (reakcija je praćena pomoću HPLC) i zatim je razblažena sa dihlorometanom (60 mL) i isprana je sa zas. NaHCO3, slanim rastvorom i osušena (MgSO4). Rastvarač je evaporisan i ostatak čvrste supstance je triturisan sa acetonitrilom (2 x 1 mL) i liofilizovan da se dobije materijal iz naslova (13 miligrama, 0.027 mmol, 49% prinos). LC (Metoda A): 2.213 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H19N6O4S [M+H]<+>m/z 475.1183, pronađeno 475.1204.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.51 (tt, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Primer 10
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0212]
[0213] U mikrotalasnoj bočici od 5 mL, je dodat 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (Primer 9A, 27 miligrama, 0.076 mmol), azidobenzen (Primer 9B, 30 miligrama, 0.252 mmol), anhidrovani DMF (2.5 mL, 32.3 mmol) i (Cp*RuCl)4 (12 miligrama) pod atmosferom azota. Bočica je bila zatvorena i zagrejana na 110 °C tokom 20 min. u mikrotalasnom aparatu. Rastvarač je evaporisan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu ISCO, koncentrovan i dva puta triturisan sa metanolom (2 x 1 mL). Čvrstoj supstanci je dodat acetonitril (2 mL) i voda (4 mL) i smeša je osušena zamrzavanjem tokom vikenda da se dobije materijal iz naslova (5 miligrama, 10.54 µmol, 14% prinos). LC (Metoda F): 2.480 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H19N6O4S [M+H]<+>m/z 475.1183, pronađeno 475.1234.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 6.84 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Pripremanje alkohola
[0214] Sledeći alkoholi su pripremljeni u skladu sa procedurama koje su opisane u primerima 3 do 8.
Pripremanje bromida
[0215] Sledeći bromidi su pripremljeni u skladu sa procedurom koja je opisana u primeru 4.
Primeri 11 do 35
[0216] Sledeći dodatni primeri su pripremljeni, izolovani i okarakterisana korišćenjem metoda koje su iznad stavljene na uvid javnosti.
Primer 36
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0217]
36A. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid [0218]
[0219] U staklenu posudu od 350 Ml pod pritiskom, smeša 2-bromo-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)-metil)tiazola (Primer 37B, 3.00 g, 9.73 mmol), (4-(dimetilkarbamoil)fenil)-boronske kiseline (2.82 g, 14.61 mmol) u toluenu (90 mL) i EtOH (30 mL) je tretirana sa 2 M Na2CO3(6.0 mL, 12.0 mmol) i dobijena heterogena smeša je isprana sa azotom tokom 10 min. Ovoj smeši je dodat Pd(dppf)Cl2.DCM (0.50 g, 0.61 mmol) i zatvorena bočica je zagrevana na 95 °C tokom 2 sata. Ohlađena reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni svetlo žuti sirup je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 0-20% etil acetatdihlorometan) da se dobije 3.24 g (88%) materijala iz naslova kao čist sirup. LC (Metoda A): 2.401 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.54 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.00 (br. s., 3H), 2.93 (br. s., 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
36B. 4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0220]
[0221] Rastvor 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (3.24 g, 8.6 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) je tretiran sa trietilamin trihidrofluoridom (7.0 mL, 43.0 mmol) i dobijeni čist rastvor je mešan na 23 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (100 mL) i mešana tokom 10 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 250 mL) i kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 50-100% etil acetatdihlorometan) da se dobije 1.98 g (88%) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.762 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C13H15N2O2S [M+H]<+>m/z 263.0849; pronađeno 263.0865.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.13 (br. s., 3H), 3.00 (br. s., 3H), 2.66 (br. s., 1H).
Primer 36. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0222]
[0223] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 1.00 g, 3.15 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Primer 36B, 0.950 g, 3.62 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (80 mL) je tretirana na 22 °C i pod azotom sa tri-n-butilfosfinom (2.0 mL, 8.11 mmol) koji je dodat u jednom delu, što je praćeno rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (2.00 g, 7.93 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 40 min. Nakon drugih 2 sata na 22 °C, reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije staklasti ostatak. Hromatografija na silika gelu (gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) daje 1.343 g (66%) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu nakon trituracije u acetonitrilu. LC (Metoda A): 2.597 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C27H24N5O5S2[M+H]<+>m/z 562.1213; pronađeno 562.1216.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H).
Primer 37
Metil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat
[0224]
37A. (2-Bromotiazol-4-il)metanol
[0225]
[0226] Rastvor metil 2-bromotiazol-4-karboksilata (0.500 g, 2.25 mmol) u EtOH (10 mL) u posudi od 50 mL pod atmosferom azota je ohlađen do 0 °C i tretiran sa NaBH4 (170 mg, 4.50 mmol) u delovima preko 5 min. Nakon mešanja 15 min na 0 °C, reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 1 sata. Ohlađena smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl (15 mL) i mešanje je nastavljeno tokom 20 min. Etil acetat (50 mL) je zatim dodat i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova (0.212 g, 49%) koje je korišćeno kao takvom u sledećem koraku.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.18 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.21 (br s, 1H).
37B. 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol
[0227]
[0228] U rastvor (2-bromotiazol-4-il)metanola (0.212 g, 1.09 mmol) u DMF (10 mL) je dodat TBDMSCl (0.329 g, 2.19 mmol), što je praćeno imidazolom (0.171 g, 2.51 mmol). Reakcionoj smeši je zatim dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature preko 10 min i mešana je tokom 18 sati pod N2. Reakcija je kvenčovana dodavanjem EtOH na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 min pre nego što je podeljena sa EtOAc i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i filtriran. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 5% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.333 g, 99%). LCMS (APCI): izračunato za C10H19BrNOSSi [M+H]<+>m/z 308.01, pronađeno 308.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.14 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
37C. Metil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat
[0229]
[0230] Smeša 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (0.150 g, 0.487 mmol) i (4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (0.119 g, 0.662 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je tretirana sa kalijum fluoridom (0.085 g, 1.460 mmol), 2-(dit-butilfosfino)bifenilom (0.015 g, 0.049 mmol) i paladijum(II) acetatom (5.5 mg, 0.024 mmol). Reakciona smeša je prečišćena azotom tokom 5 min i zatim je zagrejana na 70 °C tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije dihlorometana u heksanu) da se dobije 0.050 g (28%) materijala iz naslova. LC (Metoda B): 2.793 min. LCMS (APCI): izračunato za C18H26NO3SSi [M+H]<+>m/z 364.14; pronađeno 364.2.<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ ppm: 8.11 (s, 4H), 7.51 (s, 1H), 4.92 (d, J= 1.17 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
37D. Metil 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)benzoat
[0231]
[0232] Rastvor metil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoata (0.050 g, 0.138 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) pod azotom je tretiran sa trietilamin trihidrofluoridom u vidu kapi (0.112 mL, 0.688 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim podeljena sa dihlorometan-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ovim se dobija 0.030 g (88%) materijala iz naslova kao bež pena koja je korišćena kao takva u sledećem koraku. LC (Metoda B): 2.049 min. LCMS (APCI): izračunato za C12H12NO3S [M+H]<+>m/z 250.05; pronađeno 250.2.<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ ppm: 8.09 (s, 4H), 7.51 (s, 1H), 4.73-4.87 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (br s, 1H).
Primer 37. Metil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat.
[0233]
[0234] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom kuplovanja koja je opisana u primeru 36 da se dobije čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.488 min. HRMS(ESI) izračunato za C26H21N4O6S2 [M+H]<+>m/z 549.0903; pronađeno 549.0913.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 8.05-8.16 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.65 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Primer 38
2-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)fenil)propan-2-ol
[0235]
38A. 2-(4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)fenil)propan-2-ol
[0236]
[0237] Ledeno hladni rastvor metil 4-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoata (Primer 37C, 0.150 g, 0.413 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je tretiran sa metilmagnezijum bromidom (1 M u butil etru, 1.65 mL, 1.65 mmol). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što se podeli između etil acetata i vodenog rastvora limunske kiseline. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 0.100 g (67%) materijala iz naslova, koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda B): 2.773 min. LCMS (APCI): izračunato za C19H30NO2SSi [M+H]<+>m/z 364.18; pronađeno 364.2.
38B. 2-(4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)fenil)propan-2-ol
[0238]
[0239] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom uklanjanja zaštite koja je opisana u primeru 37D. LC (Metoda A): 1.584 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H16NO2S [M+H]<+>m/z 250.0902; pronađeno 250.0895.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92 (m, J= 8.22 Hz, 2H), 7.57 (m, J= 8.22 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.84 (d, J= 5.87 Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
Primer 38. 2-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)fenil)propan-2-ol
[0240]
[0241] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom Mitsunobu kuplovanja koja je opisana u Primeru 36. LC (Metoda A): 2.379 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H25N4O5S2 [M+H]<+>m/z 549.1266; pronađeno 549.1221.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.95 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (m, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.63 (s, 6H).
Primer 39
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid
[0242]
39A. terc-Butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat
[0243]
[0244] Smeša 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 1.542 g, 5.000 mmol) i (4-(terc-butoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (1.388 g, 6.25 mmol) u toluen-terc-butanolu (3:1, 60 mL) je prečišćena strujom N2mehurića tokom 15 min u posudi koja može da se zatvori. Ovoj smeši je dodat Pd(dppf)Cl2.DCM (0.204 g, 0.250 mmol) i 2 M Na2CO3 (3.13 mL, 6.25 mmol), posuda je zatvorena i smeša je mešana na 95 °C (temperatura uljanog kupatila) tokom 4 sata. Drugih 0.25 ekv. boronske kiseline i 2 M Na2CO3su dodati, zajedno sa malom količinom katalizatora. Smeša je zagrevana na 95 °C drugih 2 sata pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije tamno braon guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-10% EtOAc-heksan) ove gume obezbedila je jedinjenje iz naslova (1.065 g, 52.5%) kao bezbojnu gumu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda B): 3.407 min. LCMS (APCI): izračunato za C21H32NO3SSi [M+H]<+>m/z 406.19; pronađeno 406.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
39B. terc-Butil 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)benzoat
[0245]
[0246] Rastvoru terc-butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoata (1.058 g, 2.61 mmol) u suvom THF (25 mL) pod N2je dodat trietilamin trihidrofluorid (1.274 mL, 7.82 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dobijena smeša je podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije jedinjenje iz naslova (0.760 g, 100%) kao bezbojna guma koja se kristalizovala prilikom stajanju u vakuumu. Ovaj materijal je suštinski čist i korišćen je kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda B): 2.239 min. LCMS (APCI): izračunato za C15H18NO3S [M+H]<+>m/z 292.10; pronađeno 292.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.18-7.92 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 4.86 (d, J= 5.87 Hz, 2H), 2.41-2.22 (m, 1H), 1.63 (s, 9H).
39C. terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat.
[0247]
[0248] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom Mitsunobu kuplovanja koja je opisana u Primeru 36. LC (Metoda A) 2.599 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H27N4O6S2[M+H]<+>m/z 591.1372; pronađeno 591.1363.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99-8.10 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
39D. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoeva kiselina
[0249]
[0250] Rastvoru terc-butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tia-diazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoata (0.841 g, 1.424 mmol) u DCM (6 mL) je dodat TFA (3 mL) i dobijeni bledo žućkasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata pre nego što su uklonjene isparljive supstance u vakuumu. Ostatak je triturisan sa najmanjom zapreminom DCM i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim liofilizovana od DMSO. Ovo daje suštinski čisto jedinjenje iz naslova (0.701 g, 92%) kao čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.347 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H19N4O6S2[M+H]<+>m/z 535.0746; pronađeno 535.0742.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.18 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03-8.13 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.017.06 (m, 1H), 6.85 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Primer 39. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid
[0251]
[0252] Rastvoru 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoeve kiseline (0.050 g, 0.094 mmol) u DMF (3 mL) je dodat DIEA (0.082 mL, 0.468 mmol), što je praćeno 2-metoksi-N-metiletanaminom (0.0092 g, 0.103 mmol) i konačno HATU (0.039 g, 0.103 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre nego što je evaporisana do suva. Ostatak je podeljen sa DCM-voda i organska faza je odvojena, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3), osušena (Na2SO4) i adsorbovana direktno na pred kolonu sa silika gelom. Fleš hromatografija (Isco, gradijent eluacije 0-80% EtOAc-DCM), koja je praćena materijalom koji je dobijen liofilizacijom od MeCN-voda daje jedinjenje iz naslova (0.044 g, 78%) kao čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.325 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H28N5O6S2[M+H]<+>m/z 606.1481; pronađeno 606.1469.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.01 (m, J= 7.83 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45 - 6.49 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H).
Primer 40
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0253]
[0254] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 39. LC (Metoda A): 2.239 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H22N5O5S2 [M+H]<+>m/z 548.1062; pronađeno 548.1058.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.81-7.89 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.66-6.78 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (d, J= 5.09 Hz, 3H).
Primer 41
N-(terc-Butil)-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzamid
[0255]
[0256] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 39. LC (Metoda A): 2.458 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H28N5O5S2[M+H]<+>m/z 590.1532; pronađeno 590.1536.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
Primer 42
4-(5-Izopropil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0257]
42A. Metil 2-bromo-5-izopropiltiazol-4-karboksilat
[0258]
[0259] Rastvoru metil 2-amino-5-izopropiltiazol-4-karboksilata (1.000 g, 4.99 mmol) u CH3CN (10 mL) je dodat izopentil nitrit (1.073 mL, 7.99 mmol) što je praćeno bakar(I) bromidom (1.433 g, 9.99 mmol) i dobijena smeša je zagrejana na 80 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena, filtrirana kroz CELITE® uložak i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 40% EtOAc-heksani) da se dobije željeni proizvod kao svetlo crveno ulje (0.787 g, 60%). LCMS (APCI): izračunato za C8H11BrNO2S [M+H]<+>m/z 263.962, pronađeno 264.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.17 (dt, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
42B. (2-Bromo-5-izopropiltiazol-4-il)metanol
[0260]
[0261] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 37A. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i evaporisan. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenem REDISEP® 12 g kolone (0 to 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.509 g, 72%). LCMS (APCI): izračunato za C7H11BrNOS [M+H]<+>m/z 234.97, pronađeno 218.0 (M+H-OH).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.64 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.32 (dt, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
42C. 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-izopropiltiazol
[0262]
[0263] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 37B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 50% EtOAc-heksani) da se dobije čist proizvod kao bezbojno ulje (0.744 g, 99%). LCMS (APCI): izračunato za C13H25BrNOSSi [M+H]<+>m/z 350.05, pronađeno 350.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.73 (s, 2H), 3.47 (dt, J= 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
42D. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-izopropiltiazol-2-il)-N,N-dimetil benzamid
[0264]
[0265] U epruvetu od 75 mL koja se može zatvoriti su dodati 2-bromo-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi) metil)-5-izopropiltiazol (0.200 g, 0.571 mmol), (4-(dimetilkarbamoil) fenil)boronska kiselina (0.166 g, 0.859 mmol) i Pd(dppf)Cl2.DCM (0.030 g, 0.037 mmol) u smešu toluen-etanol (3:1, 6.5 mL). Dobijeni narandžasti rastvor je degasiran strujom mehurića azota tokom 15 min i zatim je dodato 2 M vodenog rastvora Na2CO3 (0.342 mL, 0.685 mmol), reakciona posuda je zatvorena i smeša je zagrevana na 95 °C (temperatura kupatila) tokom 4 sata. Ohlađena tamno braon reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.080 g, 34%). LCMS (APCI): izračunato za C22H35N2O2SSi [M+H]<+>m/z 419.21, pronađeno 419.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.51 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.13 (br. s., 3H), 3.01 (br. s., 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
42E. 4-(4-(Hidroksimetil)-5-izopropiltiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0266]
[0267] Reakcija je izvedena u skladu sa procedurom iz Primera 37D. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom, i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Sirovi materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.056 g, 96%). LCMS (APCI): izračunato za C16H21N2O2S [M+H]<+>m/z 305.125, pronađeno 305.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.4 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.14 (br. s., 3H), 3.01 (br. s., 3H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
Primer 42. 4-(5-Izopropil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0268]
[0269] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena za sintezu iz Primera 36. Sirovi proizvod je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen (x2) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.018 g, 16%). LC (Metoda C): 2.359 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H30N5O5S2 [M+H]<+>m/z 604.161, pronađeno 604.1690.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.95-8.00 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Primer 43
6-(4-((2-(2-Fluoropiridin-4-il)-5-izopropiltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0270]
43A. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-5-izopropiltiazol
[0272] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 42D. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 5% EtOAc-DCM) da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.078 g, 38%). LCMS (APCI): izračunato za C18H28FN2OSSi [M+H]<+>m/z 367.16, pronađeno 367.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (dt, J= 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.54 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
43B. (2-(2-Fluoropiridin-4-il)-5-izopropiltiazol-4-il)metanol
[0273]
[0274] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem procedure koja je opisana u Primeru 37D. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (0.048 g, 89%). LCMS (APCI): izračunato za C12H13FN2OS [M+H]<+>m/z 253.073, pronađeno 253.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 43. 6-(4-((2-(2-Fluoropiridin-4-il)-5-izopropiltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0275]
[0276] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena za sintezu iz Primera 36. Sirovi proizvod je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.063 g, 60%). LC (Metoda C): 2.457 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H23FN5O4S2[M+H]<+>m/z 552.110, pronađeno 552.1181.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Primer 44
4-(5-Etil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0277]
44A. (2-Bromo-5-etiltiazol-4-il)metanol
[0278]
[0279] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem procedure koja je opisana u Primeru 37A. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Onda je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i evaporisan da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.156 g, 88%). LCMS (APCI): izračunato za C6H9BrNOS [M+H]<+>m/z 220.95, pronađeno 205.9 (M+H-OH).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.63 (br. s., 2H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (br. s., 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
44B. 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-etiltiazol
[0281] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 37B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 50% EtOAc-heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.173 g, 73%). LCMS (APCI): izračunato za C12H23BrNOSSi [M+H]<+>m/z 336.04, pronađeno 337.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.73 (s, 2H), 2.88 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
44C. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-etiltiazol-2-il)-N,N-dimetil benzamid [0282]
[0283] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 36A. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (0.155 g, 75%). LCMS (APCI): izračunato za C21H33N2O2SSi [M+H]<+>m/z 405.20, pronađeno 405.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.90-7.96 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.13 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
44D. 4-(5-Etil-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0284]
[0285] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 36B. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.094 g, 85%). LCMS (APCI): izračunato za C15H19N2O2S [M+H]<+>m/z 291.109, pronađeno 291.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.91 - 7.96 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.51 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.14 (br. s., 3H), 3.01 (br. s., 3H), 2.89 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Primer 44. 4-(5-Etil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0286]
[0287] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana za sintezu iz Primera 36. Sirovi proizvod je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran pre nego što je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 70% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.059 g, 49%). LC (Metoda C): 2.409 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H28N5O5S2 [M+H]<+>m/z 590.145, pronađeno 590.1505.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.94 - 8.00 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.46 - 7.52 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (br s, 3H), 2.95 - 3.06 (m, 5H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Primer 45
terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoat
[0288]
45A. (2-Bromo-5-metiltiazol-4-il)metanol
[0289]
[0290] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 37A. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i evaporisan da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.843 g, 96%). LCMS (APCI): izračunato za C5H7BrNOS [M+H]<+>m/z 207.94, pronađeno 208.0.
45B. 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol
[0291]
[0292] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 37B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 40 g kolone (50 do 100% DCM-heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.682 g, 52%). LCMS (APCI): izračunato za C11H21BrNOSSi [M+H]<+>m/z 322.03, pronađeno 322.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
45C. terc-Butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoat [0293]
[0294] U bočici koja može da se zatvori, suspenzija (4-(terc-butoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (0.611 g, 2.75 mmol) i 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazola (0.682 g, 2.116 mmol) u toluenu (34 mL) i etanolu (9.3 mL) je tretirana sa 2 M vodenog natrijum karbonata (1.27 mL, 2.54 mmol) i zatim je prečišćena sa azotom tokom 5 min. Ovoj smeši je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid.DCM (0.091 g, 0.133 mmol), bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 95 °C tokom 4 sata. Ohlađena reakciona smeša je podeljena sa etil acetat-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije dihlorometana u heksanu) daje 0.654 g (74%) jedinjenja iz naslova. LC (Metoda A): 2.966 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H34NO3SSi [M+H]<+>m/z 420.2029; pronađeno 420.2038.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.97-8.10 (m, 2H), 7.85-7.97 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
45D. terc-Butil 4-(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)benzoat
[0295]
[0296] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 37D. LC (Metoda A): 2.225 min. HRMS(ESI): izračunato za C16H20NO3S [M+H]<+>m/z 306.1164; pronađeno 306.1161.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99-8.07 (m, 2H), 7.87-7.99 (m, 2H), 4.74 (d, J= 5.77 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (t, J= 5.77 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). Primer 45. terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoat
[0297]
[0298] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom Mitsunobu kuplovanja koja je opisana u Primeru 36. LC (Metoda A): 2.761 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H29N4O6S2 [M+H]<+>m/z 605.1529; pronađeno 605.1518.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.00-8.07 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Primer 46
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoeva kiselina
[0299]
[0300] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u Primeru 45 iznad u skladu sa opštom metodom uklanjanja zaštite koja je opisana u Primeru 39D. LC (Metoda A): 2.436 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H21N4O6S2 [M+H]<+>m/z 549.0903; pronađeno 549.0898.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.07 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
Primer 47
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid
[0301]
[0302] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Primera 46 u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 39. LC (Metoda A): 2.412 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H23F3N5O5S2 [M+H]<+>m/z 630.1093; pronađeno 630.1092.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.76-7.88 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.32 (t, J= 6.46 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06-4.22 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
Primer 48
N-(Cijanometil)-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0303]
[0304] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Primera 46 u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 39. LC (Metoda A): 2.327 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H25N6O5S2 [M+H]<+>m/z 601.1328; pronađeno 601.1328.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.00 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.53-6.59 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Primer 49
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0305]
[0306] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Primera 46 u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 39. LC (Metoda A): 2.364 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H24N5O5S2 [M+H]<+>m/z 562.1219; pronađeno 562.1215.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.98 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.65-6.76 (m, 1 H), 6.53-6.59 (m, 1H), 6.12-6.24 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (d, J= 5.09 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H).
Pripremanje alkohola
[0307] Sledeći dodatni alkoholi su pripremljeni u skladu sa procedurama koje su opisane u primerima 36 do 49.
Primeri 50 do 82
[0308] Sledeći dodatni primeri su bili pripremljeni, izolovani i okarakterisani korišćenjem metoda koje su stavlj
Primer 83
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-(1-(2-feniltiazol-4-il)etoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0309]
83A. 2-Feniltiazol-4-karboksilna kiselina
[0310]
[0311] Rastvor etil 2-feniltiazol-4-karboksilata (Primer 4B, 3.046 g, 13.06 mmol) u metanolu (20 mL) je tretiran sa rastvorom NaOH (1.044 g, 26.1 mmol) u vodi (10 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 2 min i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Metanol je zatim evaporisan pod sniženim pritiskom i preostala pasta je razblažena sa smešom vode (30 mL) i etil acetata (200 mL). pH je podešena na ~3 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom (3 x 35 mL) i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle koncentracije rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak čvrste supstance je osušen u vakuumu tokom 18 sati do prinosa 2.629 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.842 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C10H8NO2S [M+H]<+>m/z 206.027; pronađeno 206.0266.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.4 - 7.55 (m, 3H).
83B. N-Metoksi-N-metil-2-feniltiazol-4-karboksamid
[0312]
[0313] Smeša 2-feniltiazol-4-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.87 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je tretirana sa oksalil hloridom (1.237 g, 9.75 mmol) i kapljicom N,N-dimetilformamida i dobijena smeša je mešana na 22 °C tokom 4 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i preostala čvrsta supstanca je koevaporisana sa toluenom (10 mL). Ova čvrsta supstanca je razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i dodata je u vidu kapi preko 2 min ledeno hladnoj smeši N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.713 g, 7.31 mmol) i trietilamina (2.03 mL, 14.62 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Ohlađena kupka je zatim uklonjena i smeša sa belim precipitatom je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (30 mL) i dihlorometana (200 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije čisto ulje. Ovo ulje je hromatografisano na silika gelu (eluiranje toluen-etil acetat; 8:2 do 7:3) da se dobije 1.054 g (87%) jedinjenja iz naslova kao čisto ulje. LC (Metoda A): 2.022 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C12H13N2O2S [M+H]<+>m/z 249.0692; pronađeno 249.0694.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.03 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.55 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (br s, 3H).
83C. 1-(2-Feniltiazol-4-il)etanon
[0314]
[0315] Rastvor N-metoksi-N-metil-2-feniltiazol-4-karboksamida (1.00 g, 4.03 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) na 0 °C je tretiran sa metilmagnezijum bromidom (1 M u butil etru, 6.0 mL, 6.0 mmol) u vidu kapi preko 2 min. Dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 min i zatim je reakciona smeša kvenčovana dodavanjem smeše leda (otprilike 200 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (2 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i organski ekstrakt je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je hromatografisana na silika gelu (eluiranje sa 0-5% etil acetat-toluen) da se dobije 0.806 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bezbojne prizme. LC (Metoda A): 2.017 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C11H10NOS [M+H]<+>m/z 204.0478; pronađeno 204.0484.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 8.05 (m, 2H), 7.43 - 7.57 (m, 3H), 2.76 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
83D. 1-(2-Feniltiazol-4-il)etanol
[0316]
[0317] Rastvor 1-(2-feniltiazol-4-il)etanona (0.410 g, 2.017 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa natrijum borohidridom (0.114 g, 3.03 mmol), što je praćeno metanolom (0.040 mL, 1.0 mmol). Dobijena ljubičasta smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min i dobijena na 23 °C tokom 5 sati. Smeša je ponovo ohlađena u ledu i tretirana u vidu kapi sa 1 mL 50% vodenog rastvora sirćetne kiseline. Smeša je zatim podeljena između etil acetata (200 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Ovaj materijal je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 20-40% etil acetat-toluen) da se dobije 0.392 g (95%) materijala iz naslova kao bledo žuti sirup. LC (Metoda A): 1.874 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C11H12NOS [M+H]<+>m/z 206.0634; pronađeno 206.0638.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.9 - 8.0 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.05 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.87 (br s, 1H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 83. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-(1-(2-feniltiazol-4-il)etoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0318]
[0319] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) i 1-(2-feniltiazol-4-il)etanola (0.062 g, 0.303 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) je tretirana na 22 °C i pod azotom sa tri-n-butilfosfinom (0.157 mL, 0.63 mmol) koji je dodat u jednom delu, što je praćeno rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.083 g, 0.328 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 30 min. Nakon drugih 2 sata na 22 °C, dobijena smeša je podeljena između dihlorometana i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije staklasti ostatak. Hromatografija na silika gelu (gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) daje 0.078 g (61%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu, nakon trituracije sa acetonitrilom. LC (Metoda A): 2.596 min. HRMS(ESI) Anal. izračunato za C25H20N4O5S2 [M+H]<+>m/z 505.0999; pronađeno 505.1001.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.95 - 8.0 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.68 (br d, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Primer 84
4-(5-Hloro-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)tiazol-2-il)morfolin
[0320]
84A. Metil i Etil-2-morfolinotiazol-4-karboksilat
[0321]
[0322] Rastvor morfolina (3.0 mL, 34.2 mmol) u EtOH (50 mL) je tretiran sa metil 2-bromotiazol-4-karboksilatom (1.65 g, 7.43 mmol) i DIEA (6.8 mL, 39.4 mmol) i dobijena smeša je refluksovana tokom 18 sati pod N2. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 30% EtOAc-DCM) da se dobije proizvod (1.22 g, 72%; smeša metil i etil estara) kao žuto ulje. Ova smeša je korišćena kao takva u sledećem koraku. LCMS (APCI): izračunato za C10H15N2O3S [M+H]<+>m/z 277.03, pronađeno 277.1; LCMS (APCI): izračunato za C9H13N2O3S [M+H]<+>m/z 229.06, pronađeno 229.1.
84B. etil estar 5-Hloro-2-morfolinotiazol-4-karboksilne kiseline i metil estar 5-Hloro-2-morfolinotiazol-4-karboksilne kiseline
[0323]
[0324] Smeša etil i metil estra 2-morfolinotiazol-4-karboksilne kiseline (1.22 g, 5.04 mmol) u smeši DCM-CHCl3-sirćetna kiselina (1:1:1, 9 mL) je tretirana na 22 °C sa N-hlorosukcinimidom (0.807 g, 6.04 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je dodato više NCS (0.050 g) i smeša je mešana na 40 °C tokom 18 sati. CELITE® je zatim dodat i smeša je koncentrovana. DCM je dodat, što je praćeno zasićenim vodenim NaHCO3i organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i evaporisan do suva. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 30% EtOAc-DCM) da se dobiju estri iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.746 g, 54%). Ova smeša je korišćena kao takva u sledećem koraku. LCMS (APCI): izračunato za C10H14ClN2O3S [M+H]<+>m/z 277.03, pronađeno 277.1; LCMS (APCI): izračunato za C9H12ClN2O3S [M+H]<+>m/z 263.02, pronađeno 263.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.76 - 3.83 (m, 4H), 3.40 - 3.49 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
84C. (5-Hloro-2-morfolinotiazol-4-il)metanol
[0325]
[0326] Smeša etil i metil estara 2-morfolinotiazol-4-karboksilne kiseline (0.746 g, 2.70 mmol) u Et2O (50 mL) je ohlađena na -78 °C i tretirana sa LAH (0.307 g, 8.09 mmol). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i dobijena smeša je mešana tokom 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ponovo ohlađena na -78 °C i kvenčovana dodavanjem kapi etil acetata (5 mL) preko 5 min. Posle 10 min, voda (8.0 mL) je dodata kapima preko 5 min zatim vodeni rastvor 1 N NaOH (8.5 mL) i na kraju voda (10 mL). Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije postala bela (otprilike 30 min). Suspenzija je zatim filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru ispran je sa dietil etrom (10 mL). Kombinovani filtrat je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija je dala željeno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (0.249 g, 39%). Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LCMS (APCI): izračunato za C8H12ClN2O2S [M+H]<+>m/z 235.02, pronađeno 235.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.84 (m, 4H), 3.37 - 3.44 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Primer 84. 4-(5-Hloro-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b] tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)tiazol-2-il)morfolin
[0327]
[0328] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) i (5-hloro-2-morfolinotiazol-4-il)metanol (0.057 g, 0.24 mmol) su dodati u posudu od 25 mL sa okruglim dnom što je zatim isprano sa N2. Zatim su suvi THF (4 mL) i tri-n-butilfosfin (0.14 mL, 0.55 mmol) dodati i dobijena smeša je tretirana u vidu kapi sa rastvorom 1,1' (azodikarbonil)dipiperidina (0.139 g, 0.55 mmol) u suvom THF (3.5 mL) preko 1 sat. Dobijena bež suspenzija je mešana dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana sa NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana do suva. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM). Dobijena čvrsta supstanca je suspendedovana u MeOH, sonifikovana, filtrirana i osušena u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (0.082 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda C): 2.366 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H21ClN5O5S2[M+H]<+>m/z 534.059, pronađeno 534.0719.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.83 (m, 4H), 3.39 - 3.46 (m, 4H).
Primer 85
6-(4-((5-Hloro-2-feniltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
85A. Etil 2-feniltiazol-4-karboksilat
[0330]
[0331] Rastvor benzotioamida (3.00 g, 21.87 mmol) u EtOH (70 mL) je tretiran kapima sa etil bromopiruvatom (5.10 g, 26.2 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je zagrejan pri refluksu tokom 1.5 sati. Ohlađena smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL), isprana (vodenim NaHCO3, slanim rastvorom), osušena preko anhidrovanog MgSO4 i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 80 g kolone (10 do 20% EtOAc-heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.82 g, 94%) kao žuto ulje. LCMS (APCI): izračunato za C12H12NO2S [M+H]<+>m/z 234.05, pronađeno 234.1.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.14 - 8.19 (m, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
85B. etil estar 5-Hloro-2-feniltiazol-4-karboksilne kiseline
[0332]
[0333] Etil 2-feniltiazol-4-karboksilat (0.300 g, 1.29 mmol) je tretiran u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 84B iznad. Sirovi ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 30% EtOAc-heksan) da se dobije materijal iz naslova kao bezbojno ulje (0.066 g, 19%). LCMS (APCI): izračunato za C12H11ClO2S [M+H]<+>m/z 268.01, pronađeno 268.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.42 -7.50 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
85C. (5-Hloro-2-feniltiazol-4-il)metanol
[0334]
[0335] Etil estar 5-Hloro-2-feniltiazol-4-karboksilne kiseline (0.066 g, 0.25 mmol) je smanjen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 5B da se dobije jedinjenje iz naslova (0.048 g, 86%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (APCI): izračunato za C10H9ClNOS [M+H]<+>m/z 226.00, pronađeno 226.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.86 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H).
Primer 85. 6-(4-((5-Hloro-2-feniltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksi benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0336]
[0337] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.058 g, 0.18 mmol) i (5-hloro-2-feniltiazol-4-il)metanol (0.041 g, 0.18 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 36. Sirovi ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (5 do 20% EtOAc-DCM) i dobijeni proizvod je triturisan sa CH3CN-MeOH. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 10% EtOAc-DCM) da se dobije čisto jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.048 g, 50%). LC (Metoda C): 2.569 min. LCMS (APCI): izračunato za C24H18ClN4O4S2[M+H]<+>m/z 525.04, pronađeno 525.10.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.86 (dt, J = 3.8, 3.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Primer 86
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)morfolin
86A. Metil 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat
[0339]
[0340] Ovaj proizvod je pripremljen prilagođavajući se metodologiji koja je opisana od strane Nagib, D.A. i drugi, (Nature, 480:224 (2011)). Stoga, posuda od 50 mL sa okruglim dnom je napunjena sa metil 2-morfolinotiazol-4-karboksilatom (0.200 g, 0.876 mmol) [upoređeno sa Primer 84A], dibazni kalijum fosfatom (1.831 g, 10.51 mmol) [prethodno osušen na 105 °C u vakuumu preko noći] i dihlorotris(1,10-fenantrolin)-rutenijum(II) hidratom (0.030 g, 0.04 mmol) i smeša je održavana pod vakuumom tokom 10 min. Posuda je zatim isprana sa azotom, napunjena sa acetonitrilom (10 mL), oslobođena gasa pod laganim vakuumom tokom 2 min i zatim opet isprana sa azotom. Zatim je trifluorometansulfonil hlorid (0.742 mL, 7.01 mmol) dodat odjednom u celosti i narandžasta suspenzija je mešana i ozračena sa 13 W Globe fluorescentnom sijalicom tokom 24 sata. Dobijena smeša je zatim kvenčovana dodavanjem etil acetata (200 mL) i vode (50 mL) u smešu. Organska faza je odvojena, isprana sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana pod sniženim pritiskom. Dobijeni bledo žuti uljani ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa dihlorometan-etil acetatom, 90:10) da se dobije 0.189 g (72%) materijala iz naslova kao duge bele ploče. LC (Metoda A): 2.047 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C10H12F3N2O3S [M+H]<+>m/z 297.0515; pronađeno 297.0526.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 3H), 3.78 - 3.87 (m, 4H), 3.50 - 3.59 (m, 4H).
86B. (2-Morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-4-il)metanol
[0341]
[0342] Rastvor metil 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilata (0.177 g, 0.597 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) pod azotom je ohlađen do 0 °C i tretiran sa metanolom (0.048 mL, 1.19 mmol), što je praćeno litijum borohidridom (0.026 g, 1.195 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Nakon 30 minuta ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijeni mutni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Dobijena smeša je ponovo ohlađena u ledu, kvenčovana sa 50% vodenom sirćetnom kiselinom (dve kapi) i razblažena sa etil acetatom (100 mL). Ova smeša je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak bele čvrste supstance je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa etil acetatom) da se dobije 0.144 g (90%) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.833 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C9H12F3N2O2S [M+H]<+>m/z 269.0566; pronađeno 269.0573.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
Primer 86. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)morfolin
[0343]
[0344] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) i 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-4-il)metanola (0.074 g, 0.277 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) je tretirana na 22 °C i pod azotom sa tri-nbutilfosfinom (0.128 g, 0.63 mmol) koji je dodat u jednom delu, što je praćeno sa rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.102 g, 0.403 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) koji je dodavan preko 30 min u vidu kapi. Nakon drugih 2 sata na 22 °C, dobijena smeša je podeljena između dihlorometana i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije staklasti ostatak. Hromatografija na silika gelu (gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) je dala 0.104 g (73%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu, nakon trituracije u acetonitrilu. LC (Metoda A): 2.576 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C23H21F3N5O5S2 [M+H]<+>m/z 568.0931; pronađeno 568.0978.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.71 (br. s, 1H), 6.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.84 (m, 4H), 3.48 - 3.55 (m, 4H).
Primer 87
4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-amin
[0345]
87A. Metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metiltiazol-4-karboksilat
[0346]
[0347] Rastvor metil 2-amino-5-metiltiazol-4-karboksilata (1.00 g, 5.81 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa di-terc-butil dikarbonatom (1.27 g, 5.81 mmol), koji je dodat odjednom u celosti, što je praćeno trietilaminom (1.619 mL, 11.61 mmol) i DMAP (0.040 g, 0.327 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 22 °C tokom 18 sati. Dobijena smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (200 mL) i vodom (50 mL) i organska faza je isprana sukcesivno sa vodom, hladnom 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija rastvora pod sniženim pritiskom daje čisto ulje koje je hromatografisano na silika gelu (eluiranje sa toluen-etil acetat, 8:2 do 7: 3) da se dobije 1.319 g (83%) materijala iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.049 min. LCMS (APCI): Anal.
izračunato za C11H15N2O4S [M-H]<->m/z 271; pronađeno 271.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.24 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
87B. Metil 2-((terc-butoksikarbonil)(2,4-dimetoksibenzil)amino)-5-metiltiazol-4-karboksilat, i (Z)-Metil 2-((terc-butoksikarbonil)imino)-3-(2,4-dimetoksibenzil)-5-metil-2,3-dihidrotiazol-4-karboksilat
[0348]
[0349] Smeša metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metiltiazol-4-karboksilata (1.18 g, 4.33 mmol) i (2,4-dimetoksifenil)metanola (0.802 g, 4.77 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (40 mL) je tretirana na 22 °C sa tri-n-butilfosfinom (2.67 mL, 10.83 mmol), koji je dodat odjednom u celosti, što je praćeno rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (2.187 g, 8.67 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 40 min. Smeša je mešana drugih 2 sata i zatim je podeljena između etil acetata (250 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (20 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatak koji je sličan gelu. Hromatografija na silika gelu (eluiranje sa 0- 5% etil acetat-toluen) daje 0.993 g (54%) metil 2-((terc-butoksikarbonil)(2,4-dimetoksibenzil)amino)-5-metiltiazol-4-karboksilata kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.388 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C20H27N2O6S [M+H]<+>m/z 423.1584; pronađeno 423.1474.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (širok s, 1H), 6.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). Dodatno eluiranje daje 0.287 g (16%) (Z)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)imino)-3-(2,4-dimetoksibenzil)-5-metil-2,3-dihidrotiazol-4-karboksilata kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.310 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C20H27N2O6S [M+H]<+>m/z 423.1584; pronađeno 423.1481.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.40 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
87C. terc-Butil 2,4-dimetoksibenzil(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)karbamat
[0351] Rastvor metil 2-((terc-butoksikarbonil)(2,4-dimetoksibenzil)amino)-5-metiltiazol-4-karboksilata (0.650 g, 1.538 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) i pod azotom je ohlađen na 0 °C i tretiran sa metanolom (0.124 mL, 3.08 mmol), što je praćeno litijum borohidridom (0.134 g, 6.15 mmol), koji je dodat odjednom u celosti. Posle 10 minuta ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijeni mutni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Dobijena smeša je ponovo ohlađena u ledu i kvenčovana sa 50% vodenom sirćetnom kiselinom (1 mL). Nakon što je nastajanje vodonika završeno, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (250 mL), isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle koncentracije pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak čvrste supstance je hromatografisan na silika-gelu (eluacija dihlorometan-etil acetat 95: 5 do 9: 1) da se dobije 0.488 g (80%) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.213 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C19H27N2O5S [M+H]<+>m/z 395.1635; pronađeno 395.1627.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
87D. terc-Butil 2,4-dimetoksibenzil(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)karbamat
[0352]
[0353] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.378 g, 1.19 mmol) i terc-butil 2,4-dimetoksibenzil(4-(hidroksimetil)-5metiltiazol-2-il)karbamata (0.469 g, 1.19 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) je tretirana na 22 °C sa tri-n-butilfosfinom (0.88 mL, 3.57 mmol), koji je dodat u jednom delu, što je praćeno rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.450 g, 1.785 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 40 min. Nakon drugih 2 sata na 22 °C, dobijena smeša je podeljena između dihlorometana (300 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije staklasti ostatak. Hromatografija na silika gelu (eluiranje sa 0- 5% etil acetat-dihlorometan) daje 0.622 g (75%) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.703 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C33H36N5O8S2 [M+H]<+>m/z 694.2005; pronađeno 694.2006.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Primer 87. 4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-amin
[0354]
[0355] Smeši terc-butil 2,4-dimetoksibenzil(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)karbamata (0.643 g, 0.927 mmol) i 1,2,3,4,5-pentametilbenzena (2.40 g, 16.19 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodata 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (15 mL, 196 mmol) u jednom delu i dobijeni čist rastvor je mešan na 23 °C tokom 3 sata. Isparljivi delovi su zatim evaporisani pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana (500 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Vodena faza je odvojena i ponovo ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije beli ostatak. Ostatak ove čvrste supstance je hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 1-5% MeOH-dihlorometana) da se dobije 0.351 g (85%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.189 min. HRMS(ESI): Anal. izračunato za C19H18N5O4S2[M+H]<+>m/z 444.0795; pronađeno 444.0797.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (br s, 2H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Primer 88
4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehid
[0356]
88A. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0357]
[0358] Smeša 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 2.46 g, 7.98 mmol) i morfolina (3.13 mL, 35.9 mmol) u THF (7 mL) u bočici od 50 mL pod pritiskom je zagrejana na 83 °C tokom 48 sati. Ohlađena smeša je zatim evaporisana pod vakuumom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (200 mL) i ispran sukcesivno sa vodom, hladnom 0.1N HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, rastvarač je evaporisan i dobijeni ostatak svetlo žutog ulja je prečišćen fleš hromatografjom na Isco (40 g kertridž, eluiranje sa 0-9% etil acetat-DCM) da se dobije žuto ulje (1.98 g, 79%). Destilacija (Kugelrohr) ovog ulja u vakuumu je dala 1.85 g (74%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje: bp 105-115 °C / 0.04 torr. LC (Metoda F): 2.205 min. HRMS(ESI): izračunato za C14H27N2O2SSi [M+H]<+>m/z 315.156, pronađeno 315.158.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.47 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.74-3.90 (m, 4H), 3.39-3.51 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
8 8B. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehid
[0359]
[0360] Rastvor 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolina (0.400 g, 1.272 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) je ohlađen do -78 °C pod azotom i zatim je rastvor BuLi (1.6 M u heksanima, 1.11 ml, 1.780 mmol) dodavan u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je suv DMF (0.591 mL, 7.63 mmol) dodat u kapima. Smeša je mešana tokom 2 sata na -78 °C i zatim je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon što je reakcija završena (LC), zasićeni vodeni NH4Cl (3 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta na 20 °C, zatim je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena (MgSO4) i evaporisana i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (60 do 100% DCM-heksani) da se dobije proizvod iz naslova kao jarko žuta čvrsta supstanca (0.20 g, 46%). LCMS (APCI): izračunato za C15H27N2O3SSi [M+H]<+>m/z 343.14, pronađeno 343.1.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.78 - 3.83 (m, 4H), 3.56 -3.63 (m, 4H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
8 8C. 4-(Hidroksimetil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehid
[0361]
[0362] Rastvoru 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehida (0.200 g, 0.584 mmol) u suvom THF (5 mL) pod N2 je dodat TBAF (2.7 M u THF, 0.427 mL, 1.168 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena smeša je zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, i onda je osušena preko MgSO4 i evaporisana. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.102 g, 77%). LCMS (APCI): izračunato za C9H13N2O3S [M+H]<+>m/z 229.06, pronađeno 229.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 9.88 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 4H), 3.59 - 3.68 (m, 4H), 2.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
Primer 88. 4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehid
[0364] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.139 g, 0.438 mmol) i 4-(hidroksimetil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehid (0.100 g, 0.438 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 86. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i sirovi ostatak je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM). Dobijeni materijal je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.100 g, 43%). LC (Metoda C): 2.287 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H22N5O6S2[M+H]<+>mlz 528.093, pronađeno 528.0988.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 10.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.85 (m, 4H), 3.65 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
Primer 89
(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)metanol
[0365]
[0366] Rastvor 4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karbaldehida (0.088 g, 0.167 mmol) u suvom THF (10 mL) u posudi od 50 mL pod atmosferom azota je ohlađen do 0 °C i tretiran sa MeOH (6.75 µl, 0.167 mmol) što je praćeno sa LiBH4 (3.63 mg, 0.167 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata pre nego što je kvenčovana sa MeOH (5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je reakciona smeša razblažena sa DCM, isprana sa vodenim NaHCO3 i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 100% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.084 g, 95%). LC (Metoda C): 2.062 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H24N5O6S2 [M+H]<+>mlz 530.109, pronađeno 530.114.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.53 (m, 1H), 5.11 - 5.17 (m, 2H), 4.77 - 4.83 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 7H), 3.45 - 3.52 (m, 4H), 1.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
Primer 90
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][[1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(metoksimetil)tiazol-2-il)morfolin
[0367]
90A. Etil 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karboksilat [0368]
[0369] Rastvor 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolina (Primer 88A, 0.060 g, 0.191 mmol) u suvom THF (2 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je nbutilitijum (1.5 M u heksanima, 0.165 mL, 0.248 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijeni bledo žuti rastvor je mešan tokom 35 min na istoj temperaturi i zatim je etil hloroformat (0.027 mL, 0.286 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko 2 sata i zatim je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog amonijum hlorida. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) je dala 0.065 g (88%) jedinjenja iz naslova. LC (Metoda B): 2.999 min. LCMS (APCI): izračunato za C17H31N2O4SSi [M+H]<+>m/z 387.18; pronađeno 387.2.
90B. (4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)metanol
[0371] Ledeno hladnom rastvoru etil 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-karboksilata (0.065 g, 0.168 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat metanol (0.020 mL, 0.504 mmol), što je praćeno litijum borohidridom (0.0073 g, 0.336 mmol). Posle 15 min na 0 °C, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature dok je mešana 3 sata. Dobijena smeša je zatim podeljena sa dihlorometan-zasićenim vodenim amonijum hloridom i vodena faza je odvojena i ponovo ekstrahovana sa dihlorometanom (x3). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) je dala 0.048 g (83%) jedinjenja iz naslova. LC (Metoda A): 2.017 min. HRMS(ESI): izračunato za C15H29N2O3SSi [M+H]<+>m/z 345.1668; pronađeno 345.1662.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.74 (s, 2H), 4.68 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 4H), 3.36-3.47 (m, 4H), 2.63 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 0.94 (s, 9 H), 0.15 (s, 6H).
90C. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(metoksimetil)tiazol-2-il)morfolin [0372]
[0373] Rastvoru (4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)metanola (0.048 g, 0.139 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.5 mL), koji je ohlađen na -15 °C pod azotom, je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u ulju, 0.017 g, 0.418 mmol) i smeša je mešana na -15 °C do -10 °C tokom 25 min. Jodometan (0.044 mL, 0.697 mmol) je zatim dodat i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata, pre nego što je podeljena između etra i zasićenog vodenog amonijum hlorida. Vodena faza je odvojena i ponovo ekstrahovana sa etrom (x3), i kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan u vakuumu. Ovo je dalo jedinjenje iz naslova (0.050 g, 100%) koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 2.224 min. HRMS(ESI): izračunato za C16H31N2O3SSi [M+H]<+>m/z 359.1825; pronađeno 359.1819.
90D. (5-(Metoksimetil)-2-morfolinotiazol-4-il)metanol
[0374]
[0375] Rastvor 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(metoksimetil)tiazol-2-il)morfolina (0.050 g, 0.139 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (4 mL) pod azotom je tretiran kapima sa trietilamin trihidrofluoridom (0.136 mL, 0.837 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 36 sati. Dobijena smeša je zatim podeljena sa dihlorometan-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) daje 0.025 g (74%) jedinjenje iz naslova kao bel kristalnu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 0.933 min. HRMS(ESI): izračunato za C10H17N2O3S [M+H]<+>m/z 245.0960; pronađeno 245.0954.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.55 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.77-3.84 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H).
Primer 90. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(metoksimetil)tiazol-2-il)morfolin
[0376]
[0377] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom Mitsunobu kuplovanja koja je opisana u Primeru 86. LC (Metoda A): 2.191 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H26N5O6S2 [M+H]<+>m/z 544.1325; pronađeno 544.1322.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.77-3.89 (m, 7H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 3H). Primer 91
2-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol
[0378]
91 A.2-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol [0379]
[0380] Rastvor 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolina (Primer 88A, 0.100 g, 0.318 mmol) u suvom THF (5 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom i zatim je rastvor n-BuLi (1.26 M u heksanima, 0.454 mL, 0.572 mmol) dodat u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je suvi aceton (1.0 mL, 13.62 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je drugih 2 sata pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL). Smeša je razblažena sa DCM (50 mL), isprana sa slanim rastvorom i, posle koncentracije pod sniženim pritiskom, sirovi materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 50% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod (0.040 g, 25%) kao bezbojno ulje koje je koršćeno kao takvo u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.072 min. LCMS (APCI): izračunato za C17H33N2O3SSi [M+H]<+>m/z 373.20, pronađeno 373.20.
91 B.2-(4-(Hidroksimetil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol
[0381]
[0382] Rastvoru 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol (0.040 g, 0.107 mmol) u suvom THF (2 mL) pod N2je dodat trietilamin trihidrofluorid (0.105 mL, 0.644 mmol) u vodu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je zatim razblažena sa DCM i rastvor je ispran sa vodenim NaHCO3, osušen preko MgSO4 i evaporisan. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.019 g, 69%). LCMS (APCI): izračunato za C11H19N2O3S [M+H]<+>m/z 259.104, pronađeno 259.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.70 (s, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 4H), 3.36 - 3.43 (m, 4H), 3.07 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.63 (s, 6H).
Primer 91. 2-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol
[0383]
[0384] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.023 g, 0.074 mmol) i 2-(4-(hidroksimetil)-2-morfolinotiazol-5-il) propan-2-ol (0.019 g, 0.074 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 86. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 70% EtOAc-DCM) i dobijeni materijal je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.005 g, 13%). LC (Metoda C): 2.047 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H28N5O6S2[M+H]<+>m/z 558.140, pronađeno 558.1482.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (m, 1H), 6.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.84 (m, 4H), 3.41 -3.47 (m, 4H), 2.89 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
Primer 92
3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0385]
92A. Metil2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)tiazol-4-karboksilat
[0386]
[0387] Rastvor biciklomorfolina (0.52 mL, 4.75 mmol) u THF (10 mL) je tretiran sa metil 2-bromotiazol-4-karboksilatom (1.0 g, 4.24 mmol) i DIEA (1.66 mL, 9.50 mmol) i dobijena smeša je refluksovana tokom 18 sati pod N2. Dobijena smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao žuta guma (0.740 g, 62%). LCMS (APCI): izračunato za C11H15N2O3S [M+H]<+>m/z 255.07, pronađeno 255.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.48 (s, 1H), 4.48 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.94 (m, 2H).
92B. (2-(8-Oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)tiazol-4-il)metanol
[0388]
[0389] Rastvor metil 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)tiazol-4-karboksilata (0.740 g, 2.91 mmol) u suvom THF (15 mL) u posudi od 50 mL pod atmosferom azota je ohlađen do 0 °C i tretiran sa LiBH4 (0.127 g, 5.82 mmol) što je praćeno sa MeOH (0.24 mL, 5.82 mmol). Posle 10 min na 0 °C kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa MeOH (10 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM i osušen preko MgSO4. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije alkohol iz naslova (0.60 g, 91%) kao bezbojno ulje koje očvršćava stajanjem u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca. LCMS (APCI): izračunato za C10H15N2O2S [M+H]<+>m/z 227.08, pronađeno 227.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.41 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 2.78 (br.s., 1H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 2H).
Primer 92. 3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0390]
[0391] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) i (2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)tiazol-4-il)metanol (0.055 g, 0.24 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 86. Sirovi materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 45% EtOAc-DCM) i dobijeni materijal je triturisan sa CH3CN da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (0.032 g, 28%). LC (Metoda C): 2.262 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H24N5O5S2[M+H]<+>m/z 526.114, pronađeno 526.124.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.14 - 3.19 (m, 3H), 1.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.80 (m, 2H).
Primer 93
3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo-[3.2.1]-oktan
[0392]
93A. 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan
[0393]
[0394] Rastvoru (2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)tiazol-4-il)metanola (0.490 g, 2.165 mmol) u DMF (10 mL) koji je ohlađen na 0 °C pod N2, je dodat TBDMS-Cl (0.653 g, 4.33 mmol) i zatim imidazol (0.339 g, 4.98 mmol). Dobijena smeša je dovedena do sobne temperature preko 10 min i mešana je na istoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i EtOH (2 mL) je dodat. Nakon 10 minuta smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i zatim je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i evaporisan. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 20% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.70 g, 95%). LCMS (APCI): izračunato za C16H29N2O2SSi [M+H]<+>m/z 341.16, pronađeno 341.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.30 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
93B. 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0395]
[0396] Rastvor 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.700 g, 2.055 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom i rastvor BuLi (1.6 M u heksanima, 2.70 mL, 4.32 mmol) je dodat u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je tretirana u vidu kapi sa jodometanom (0.257 mL, 4.11 mmol). Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL). Nakon mešanja tokom 10 min, smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena (MgSO4) i evaporisana i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.514 g, 71%). LCMS (APCI): izračunato za C17H31N2O2SSi [M+H]<+>m/z 355.18, pronađeno 355.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.55 - 4.61 (m, 2H), 4.40 - 4.47 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
93C. (2-(8-Oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-metiltiazol-4-il)metanol
[0397]
[0398] Rastvoru 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.514 g, 1.450 mmol) u suvom THF (10 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (1.3 mL, 7.98 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.278 g, 80%). LCMS (APCI): izračunato za C11H17N2O2S [M+H]<+>m/z 241.09, pronađeno 241.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 - 4.41 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.79 -1.86 (m, 2H).
Primer 93. 3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo-[3.2.1]-oktan
[0399]
[0400] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) i (2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-metiltiazol-4-il)metanol (0.058 g, 0.24 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 86. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 70% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.056 g, 47%). LC (Metoda C): 2.182 min. LCMS (APCI): izračunato za C25H26N5O5S2 [M+H]<+>m/z 540.130, pronađeno 540.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (br. s., 2H), 4.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.78 -1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.78 (m, 2H).
Primer 94
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il) oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)morfolin
[0401]
94A. Metil 5-metil-2-morfolinotiazol-4-karboksilat
[0402]
[0403] Rastvor metil 2-bromo-5-metiltiazol-4-karboksilata (2.80 g, 11.86 mmol) i morfolina (4.5 mL, 51.7 mmol) u THF (10 mL) je zagrevan pri refluksu pod azotom tokom 18 sati. Isparljive susptance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 40 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM), da se dobije jedinjenje iz naslova (2.20 g, 77%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (APCI): izračunato za C10H15N2O3S [M+H]<+>m/z 243.07, pronađeno 243.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
Alternativno, Primer 94A, metil 5-metil-2-morfolinotiazol-4-karboksilat, je pripremljen kao što sledi:
94AA. Metil 3-bromo-2-oksobutanoat
[0405]
[0406] Posuda sa 4 vrata od 5L sa okruglim dnom je opremljena sa mehaničkim mešačem, temperaturnim termoparom, kondenzatorom i dodatnim levkom od 1L, je napunjena bakar(II) bromidom (962 g, 4310 mmol) i etil acetatom (2 L). Rastvor metil 2-ketobutirata (250 g, 2150 mmol) u CHCl3(828 mL) je dodat u vidu kapi. Sredstvo za uklanjanje (400 mL 1 N NaOH) je povezano i dobijena smeša je zagrejana do refluksa (75 °C). Reakcija je u početku u vidu tamno zelene boje i dok je zagrevanje napredovalo, postala je svetlo zelena sa formiranim belim talogom. NMR posle jednog sata pri refluksu pokazala je da je reakcija kompletna. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz CELITE® uložak. Filtrat je koncentrovan do ulja, rastvoren u metilen hloridu (500 mL) i filtriran ponovo kroz CELITE®. Filtrat je zatim prošao kroz uložak sa silika gelom i eluiran je sa etil acetatom. Koncentracija filtrata obezbedila je bromoketoestar iz naslova (399 g, 2040 mmol, 95%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
94AAA. Morfolin-4-karbotioamid
[0407]
[0408] Rastvoru morfolina (199 g, 2280 mmol) u CHCl3 (1 L) je dodat izotiocijanattrimetilsilan (150 g, 1140 mmol) u vidu kapi. Beli talog je formiran skoro odmah, i reakcija je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa dodatnim CHCl3 i osušena u vakuumu da se dobije tioureja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. (137 g, 937 mmol, 82%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H).
94A. Metil 5-metil-2-morfolinotiazol-4-karboksilat
[0409]
[0410] Rastvoru morfolin-4-karbotioamida (Primer 94AAA, 175 g, 1200 mmol) u metanolu (500 mL) dodat je metil 3-bromo-2-oksobutanoat (Primer 94AA, 233 g, 1200 mmol). Reakcija je zatim zagrejana do refluksa tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Tiazol iz naslova (206g, 850 mmol, 71%) je izolovan kao žuto ulje. (Videti proceduru koja je navedena iznad za analitičke podatke).
94B. (5-Metil-2-morfolinotiazol-4-il)metanol
[0411]
[0412] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa protokolom koji je opisan za Primer 92B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 24 g kolone (0 do 50% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.086 g, 51%). LCMS (APCI): izračunato za C9H15N2O2S [M+H]<+>m/z 215.08, pronađeno 215.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77-3.83 (m, 4H), 3.37-3.43 (m, 4H), 2.30 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
Primer 94. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)morfolin
[0413]
[0414] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa protokolom koji je opisan za Primer 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM) i dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u MeOH, sonifikovana, filtrirana i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.094 g, 53%). LC (Metoda C): 2.314 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H24N5O5S2[M+H]<+>m/z 514.122, pronađeno 514.126.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78- 3.84 (m, 4H), 3.39- 3.46 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
Primer 95
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0415]
95A. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol [0416]
[0417] Rastvoru (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanola (0.075 g, 0.376 mmol) u dihlorometanu (5mL) na sobnoj temperaturi je dodat imidazol (0.0384 g, 0.565 mmol), što je praćeno sa terc-butilhlorodimetilsilanom (0.071 g, 0.470 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i zatim je kvenčovana sa metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 50%) da se dobije čisto jedinjenje iz naslova (0.102g, 86%). LC (Metoda A): 2.416 min. LCMS (APCI) izračunato za C15H28NO2SSi [M+H]<+>m/z 314.16, pronađeno 314.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.53 (td, J= 2.5, 11.7 Hz, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.06 (s, 1H).
95B. (5-Metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0418]
[0419] Rastvoru 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazola (1.38 g, 4.40 mmol) u suvom THF (50 mL), na -78 °C pod azotom, je dodat n-BuLi (1.5 M u heksanima, 4.40 mL, 6.60 mmol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana 20 minuta na istoj temperaturi pre nego što je dodat metil jodid (0.826 mL, 13.20 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim zagrejana do -20 °C preko 2 sata i zatim je kvenčovana sa metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je rastvoren u dihlorometanu, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4) i evaporisan. Sirovi proizvod (1.44 g, 100%) je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.648 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H30NO2SSi [M+H]<+>m/z 328.18, pronađeno 328.2.
[0420] Rastvoru 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazola (1.44 g, 4.40 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi je dodat TBAF (75% rastvor u vodi, 2.381 mL, 6.60 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Drugi ekvivalent TBAF (75% rastvora u vodi, 1.587 mL, 4.40 mmol) je zatim dodat i mešanje je nastavljeno drugih 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 40 g kertridž) eluiranje sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (0 to 100%) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.782 g, 83%). LC (Metoda A): 1.255 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H16NO2S [M+H]<+>m/z 214.09, pronađeno 214.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.59-1.72 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.43 (td, J= 1.6, 11.3 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H).
95C. 4-(Bromometil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol
[0421]
[0422] Rastvoru (5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanola (250 mg, 1.172 mmol) u dihlorometanu (25 mL) koji je ohlađen na 0 °C, dodat je tribromofosfin (0.055 mL, 0.586 mmol). Posle 5 min mešanja, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dobijena smeša je sipana u smešu etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranje sa smešom etil acetata u dihlorometanu (1:1) da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.285 g, 88%). LC (Metoda A): 1.828 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H15BrNOS [M+H]<+>m/z 276.01, pronađeno 276.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58-1.72 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.43 (td, J= 2.0, 11.3 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.70 (s, 2H).
Primer 95. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0423]
[0424] Rastvoru 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.060 g, 0.189 mmol) i 4-(bromometil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazola (0.055 g, 0.199 mmol) u DMF (5mL) pod azotom je dodat kalijum karbonat (0.065 g, 0.473 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.25 sati. Sirova reakciona smeša je rastvorena sa dihlorometanom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 50%). Dobijena bela čvrsta supstanca je triturisana u acetonitrilu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.050 g, 52%). LC (Metoda A): 2.348 min. LCMS(ESI): izračunato za C24H25N4O5S2[M+H]<+>m/z 513.1266, pronađeno 513.1299.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.62-1.75 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.45 (td, J= 1.6, 11.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 96
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)oksazol-2-il)morfolin
[0425]
96A. Etil 2-morfolinooksazol-4-karboksilat
[0426]
[0427] Rastvoru morfolina (1.5 mL, 17.22 mmol) u suvom THF (10 mL) je dodat etil 2-bromooksazol-4-karboksilat (1.00 g, 4.55 mmol). Zatim je smeša zagrejana na 95 °C tokom 18 sati pod N2. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (1.02 g, 99%). LCMS (APCI): izračunato za C10H15N2O4 [M+H]<+>m/z 227.10, pronađeno 227.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.80 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73- 3.81 (m, 4H), 3.51- 3.59 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
96B. (2-Morfolinooksazol-4-il)metanol
[0428]
[0429] Jedinjenje je pripremljeno od etil 2-morfolinooksazol-4-karboksilata (1.029 g, 4.55 mmol) korišćenjem protokola koji je opisan u Primeru 92B. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.354 g, 42%). LCMS (APCI): izračunato za C8H13N2O3[M+H]<+>m/z 185.09, pronađeno 185.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.18 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 4H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Primer 96. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)oksazol-2-il)morfolin
[0430]
[0431] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom koja je opisana za Primer 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 80% EtOAc-DCM) i dobijeni materijal je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.060 g, 56%). LC (Metoda C): 2.173 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H22N5O6S [M+H]<+>m/z 483.129, pronađeno 484.132.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 4H).
Primer 97
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiloksazol-2-il)morfolin
[0432]
97A. 4-(4(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)oksazol-2-il)morfolin
[0433]
[0434] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (2-morfolinooksazol-4-il)metanola (0.250 g, 1.36 mmol) korišćenjem protokola koji je opisan za Primer 92C. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.354 g, 42%). LCMS (APCI): izračunato za C14H27N2O3Si [M+H]<+>m/z 299.17, pronađeno 299.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.11 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.74-3.81 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 9H), 0.12 (s, 6H).
97B. 4-(4-(((terc-Butil(etil)(metil)silil)oksi)metil)-5-metiloksazol-2-il)morfolin [0435]
[0436] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(4(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)oksazol-2-il)morfolina (0.296 g, 0.99 mmol) u skladu sa protokolom koji je opisan u Primeru 93B. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.127 g, 32%). LCMS (APCI): izračunato za C16H31N2O3Si [M+H]<+>m/z 327.20, pronađeno 327.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.53 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 4H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.97-1.04 (m, 3H), 0.91 -0.96 (m, 9H), 0.73 (s, 1H), 0.60 (s, 1H), 0.11 (s, 3H).
97C. (5-Metil-2-morfolinooksazol-4-il)metanol
[0437]
[0438] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(4(((terc-butil(etil)(metil)silil)oksi)metil)-5-metiloksazol-2-il)morfolina (0.124 g, 0.38 mmol) u skladu sa protokolom koji je opisan u Primeru 93C. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije ulje koje je rastvoreno u DCM (100 mL) i isprana sa 1N HCl (2 x 30 mL). Vodeni sloj je pretvoren u bazu sa čvrstom supstancom Na2CO3 do pH 8 i zatim je ponovo ekstrahovan sa DCM (5 x 20 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije željeni proizvod kao slobodna baza (0.035 g, 34%). LCMS (APCI): izračunato za C9H15N2O3[M+H]<+>m/z 199.11, pronađeno 199.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.42 (br s, 2H), 3.74-3.81 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 4H).
Primer 97. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiloksazol-2-il)morfolin
[0440] 6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.042 g, 0.13 mmol) i (2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-metiltiazol-4-il)metanol (0.026 g, 0.13 mmol) su reagovali kao što je opisano u Primeru 86. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je suspendovan u CH3CN, sonifikovan i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (0 do 70% EtOAc-DCM) i dobijeni materijal je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.022 g, 34%). LC (Metoda C): 2.126 min. LCMS (APCI): izračunato za C23H24N5O6S [M+H]<+>m/z 498.14, pronađeno 498.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
Primer 98
3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)oksazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0441]
98A. Etil 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)oksazol-4-karboksilat
[0442]
[0443] Rastvoru 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.292 mL, 2.65 mmol) u THF (10 mL) je dodat etil 2-bromooksazol-4-karboksilat (0.583 g, 2.65 mmol) što je praćeno sa DIEA (0.926 mL, 5.30 mmol). Smeša je zagrejana pri refluksu tokom 18 sati pod N2. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 45% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.592 g, 89%). LCMS (APCI): izračunato za C12H17N2O4 [M+H]<+>m/z 253.11, pronađeno 253.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.78 (s, 1H), 4.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
98B. (2-(8-Oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)oksazol-4-il)metanol
[0444]
[0445] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od etil 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)oksazol-4-karboksilata u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 92B. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) i dobijeni materijal je suspendovan u MeOH, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.382 g, 77%). LCMS (APCI): izračunato za C10H15N2O3 [M+H]<+>m/z 211.11, pronađeno 211.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.35 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.79 (m, 2H).
Primer 98. 3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)oksazol-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0446]
[0447] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana za sintezu Primera 92B. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (0 do 80% EtOAc-DCM) i dobijeni materijal je suspendovan ponovo u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.046 g, 41%). LC (Metoda C): 2.218 min. LCMS (APCI): izračunato za C24H24N5O6S [M+H]<+>m/z 510.15, pronađeno 510.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H).
Primer 99
terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0448]
99A. Metil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat
[0449]
[0450] Rastvoru terc-butil piperazin-1-karboksilata (3.77 g, 20.26 mmol) u MeOH (40 mL) je dodat metil 2-bromotiazol-4-karboksilat (1.50 g, 6.75 mmol), što je praćeno sa DIEA (6.25 mL, 35.8 mmol). Smeša je zatim zagrejana do refluksa tokom 18 sati pod N2. Ohlađena smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 40 g kolone (0 do 30% EtOAc-DCM) da se dobije proizvod kao kremasta čvrsta supstanca (0.579 g, 26%). LCMS (APCI): izračunato za C14H22N3O4S [M+H]<+>m/z 328.13, pronađeno 328.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (br s, 8H), 1.47-1.51 (m, 9H).
99B. Metil2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat
[0451]
[0452] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 20% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena (0.494 g, 93%). LCMS (APCI): izračunato za C13H22N3O3S [M+H]<+>m/z 300.13, pronađeno 300.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.45 (s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.53-3.61 (m, 4H), 3.49 (br s, 4H), 3.35-3.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
Primer 99. terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0453]
[0454] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 86 i izolovano je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.339 g, 38%). LC (Metoda C): 1.602 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H31N6O6S2[M+H]<+>m/z 599.175, pronađeno 599.177.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.55 (br s, 4H), 1.49 (s, 9H).
Primer 100
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il) tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0455]
100A. Metil 2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat
[0456]
[0457] Rastvoru metil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilata (0.20 g, 0.61 mmol) u DCM (5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je korišćen kao u sledećem koraku. Dobijeni metil 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat TFA so (0.32 g, 0.94 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL), tretiran sa trietilaminom (1.10 mL, 7.92 mmol) i mešan na 25 °C tokom 5 min. Smeša je zatim ohlađena na 0 °C i metansulfonil hlorid (0.10 mL, 1.29 mmol) je dodat i smeša je mešana na 0 °C tokom 4 sata pre nego što je dozvoljeno da se meša preko noći na 25 °C. Dobijena smeša je zatim razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 35% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.281, 98%). LCMS (APCI): izračunato za C10H16N3O4S2[M+H]<+>m/z 306.06, pronađeno 306.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.49-7.53 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.63-3.72 (m, 4H), 3.30-3.39 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).
100B. (2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)metanol
[0458]
[0459] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 20% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena (0.215 g, 84%). LCMS (APCI): izračunato za C9H16N3O3S2 [M+H]<+>m/z 278.06, pronađeno 278.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.50 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.80 (br s, 3H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 3H).
Primer 100. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il) tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0460]
[0461] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 86 i izolovana je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.038 g, 30%). LC (Metoda C): 2.225 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H25N6O6S3 [M+H]<+>m/z 577.0998, pronađeno 577.1017.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.21-3.28 (m, 4H), 2.92 (s, 3H).
Primer 101
4-((4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperazin-1-il)sulfonil)benzonitril
[0462]
101A. Metil 2-(4-((4-cijanofenil)sulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat
[0463]
[0464] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem procedure koja je opisana u Primeru 100A iznad. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 40% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.222 g, 93%). LCMS (APCI): izračunato za C16H17N4O4S2 [M+H]<+>m/z 393.07, pronađeno 393.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83-7.93 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 3.87-3.91 (m, 3H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 4H).
101B. 4-((4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperazin-1-il)sulfonil)benzonitril [0465]
[0466] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.103 g, 50%). LCMS (APCI): izračunato za C15H17N4O3S2[M+H]<+>m/z 365.06, pronađeno 365.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83-7.95 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (br s, 3H), 3.54-3.67 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H).
Primer 101. 4-((4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperazin-1il)sulfonil) benzonitril
[0467]
[0468] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (0.051 g, 41 %). LC (Metoda C): 2.339 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26N7O6S3 [M+H]<+>m/z 664.1107, pronađeno 664.1118.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83-7.94 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (br s, 4H), 3.23-3.30 (m, 4H).
Primer 102
6-(4-((2-(4-(Izopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0469]
102A. Metil 2-(4-(izopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat
[0470]
[0471] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 100A. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 55% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.080 g, 56%). LCMS (APCI): izračunato za C12H20N3O4S2[M+H]<+>m/z 334.08, pronađeno 334.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.53 (s, 1H), 3.89-3.94 (m, 3H), 3.64-3.70 (m, 3H), 3.46-3.58 (m, 5H), 3.17-3.27 (m, 1H), 1.37 (d,J= 7.0 Hz, 6H).
102B. (2-(4-(Izopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)metanol
[0472]
[0473] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela pena (0.070 g, 96%). LCMS (APCI): izračunato za C11H20N3O3S2 [M+H]<+>m/z 306.09, pronađeno 306.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.49 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.81 (br s, 3H), 3.46-3.63 (m, 5H), 3.15-3.29 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
Primer 102. 6-(4-((2-(4-(Izopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0474]
[0475] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (0.082 g, 71%). LC (Metoda C): 2.266 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H29N6O6S3 [M+H]<+>m/z 605.1311, pronađeno 605.1327.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Primer 103
8-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan
[0476]
103A. Metil 2-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)tiazol-4-karboksilat
[0477]
[0478] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92A. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 55% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.416 g, 65%). LCMS (APCI): izračunato za C12H17N2O4S [M+H]<+>m/z 285.09, pronađeno 285.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.46 (s, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 4H).
103B. (2-(1,4-Dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)tiazol-4-il)metanol
[0479]
[0480] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.124 g, 69%). LCMS (APCI): izračunato za C11H17N2O3S [M+H]<+>m/z 257.10, pronađeno 257.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.39 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.99-4.02 (m, 5H), 3.65-3.73 (m, 4H), 1.81 - 1.88 (m, 4H).
Primer 103. 8-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan
[0481]
[0482] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g (0 do 50% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (0.083 g, 38%). LC (Metoda C): 2.395 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H26N5O6S2 [M+H]<+>m/z 556.1325, pronađeno 556.1352.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.83-3.86 (m, 3H), 3.78 (br. s., 3H), 1.84-1.92 (m, 4H).
Primer 104
6-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[0483]
104A. Metil 2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)tiazol-4-karboksilat
[0484]
[0485] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92A. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 24 g kolone (0 do 100% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.145 g, 34%). LCMS (APCI): izračunato za C10H13N2O3S [M+H]<+>m/z 241.06, pronađeno 241.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.51 (s, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.90 (s, 3H).
104B. (2-(2-Oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)tiazol-4-il)metanol
[0487] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Proizvod je izolovan kao bela guma (0.053 g, 41%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.45-6.47 (m, 1H), 4.85-4.86 (m, 4H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
Primer 104. 6-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[0488]
[0489] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 100% EtOAc-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.070 g, 62%). LC (Metoda C): 2.081 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H22NsO5S2 [M+H]<+>m/z 512.1062, pronađeno 512.1067.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.22 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Primer 105
4-(5-Etil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0490]
105A. Metil 5-etil-2-morfolinotiazol-4-karboksilat
[0491]
[0492] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92A. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 50% EtOAc-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.349 g, 68%). LCMS (APCI): izračunato za C11H17N2O3S [M+H]<+>m/z 257.09, pronađeno 257.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 3.41 - 3.50 (m, 4H), 3.14 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
105B. (5-Etil-2-morfolinotiazol-4-il)metanol
[0493]
[0494] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 92B. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa DCM, isprana sa NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.235 g, 76%). LCMS (APCI): izračunato za C10H17N2O2S [M+H]<+>I 229.10, pronađeno 229.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77-3.85 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 4H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 105. 4-(5-Etil-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0496] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je opisana za sintezu Primera 86. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 4 g kolone (0 do 60% EtOAc-DCM) i dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u CH3CN, sonifikovana, filtrirana i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.086 g, 74%). LC (Metoda C): 2.263 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H26N5O5S2 [M+H]<+>m/z 528.1375, pronađeno 528.1374.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 4H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Primer 106
3-((4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)(metil)amino)propanenitril
[0497]
106A. Metil 2-((2-cijanoetil)(metil)amino)tiazol-4-karboksilat
[0498]
[0499] U epruvetu koja može da se zatvori, rastvor metil 2-bromotiazol-4-karboksilata (0.500 g, 2.252 mmol) i 3-(metilamino)propanenitrila (0.176 mL, 1.876 mmol) u dioksanu (8 mL) je tretiran sa cezijum karbonatom (0.611 g, 1.876 mmol), paladijum(II) acetatom (0.021 g, 0.094 mmol) i Ksantfosom (0.065 g, 0.113 mmol). Sistem je prečišćen sa azotom tokom 5 min i zatim je epruveta zatvorena i smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije metanola u dihlorometanu) da se dobije 0.300 g (59%) jedinjenja iz naslova. LC (Metoda B): 1.927 min. LCMS (APCI): izračunato za C9H12N3O2S [M+H]<+>m/z 226.07; pronađeno 226.0.
106B. 3-((4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)(metil)amino)propanenitril
[0500]
[0501] Rastvor metil 2-((2-cijanoetil)(metil)amino)tiazol-4-karboksilata (0.300 g, 1.332 mmol) u etanolu (5 mL) na 0 °C je tretiran sa natrijum borohidridom (0.151 g, 4.00 mmol), što je praćeno kalcijum hloridom (0.177 g, 1.598 mmol) i zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dobijena smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata, organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.048 g (18%) materijala iz naslova kao ulje koje je kristalizovano prilikom stajanja da se dobije bela čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 1.376 min. LCMS (APCI): izračunato za C8H12N3OS [M+H]<+>m/z 198.07; pronađeno 198.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.43 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (t, J= 6.55 Hz, 2H), 3.18 (br s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.73 (t, J= 6.55 Hz, 2H).
Primer 106. 3-((4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)(metil)amino)propan nitril
[0502]
[0503] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.064 g, 0.203 mmol) i 3-((4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)(metil)-amino)propan nitrila (0.048 g, 0.243 mmol) u suvom THF (3.5 mL) pod azotom je tretirana na 22 °C sa trin-butilfosfinom (0.132 mL, 0.507 mmol), što je praćeno sa rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.129 g, 0.507 mmol) u suvom THF (2.5 mL) koji je dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 1 sat. Dobijena bež suspenzija je mešana dodatni sat i zatim je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.085 g (85%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.179 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H21N6O4S2 [M+H]<+>m/z 497.1066; pronađeno: 497.1113.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.46 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.82-3.89 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 2.80 (t, J= 6.46 Hz, 2H).
Primer 107
(S)-2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0504]
107A. (5)-4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol
[0505]
[0506] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 0.500 g, 1.622 mmol) i (S)-2-(metoksimetil)pirolidina (0.224 g, 1.946 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je tretiran sa trietilaminom (0.678 mL, 4.87 mmol) i dobijena smeša je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.175 g (31 %) materijala iz naslova. LC (Metoda B): 2.685 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H31N2O2SSi [M+H]<+>m/z 343.19; pronađeno 343.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.35 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.02 (dt, J= 6.65, 3.33 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 9.39, 3.4 Hz, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 4H), 1.91-2.16 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
107B. (S)-(2-(2-(Metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-4-il)metanol
[0507]
[0508] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom uklanjanja zaštite koja je opisana u Primeru 93C. LC (Metoda B): 1.431 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H17N2O2S [M+H]<+>m/z 229.10; pronađeno 229.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.33 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96-4.08 (m, 1H), 3.38-3.63 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 4H), 1.92-2.19 (m, 4H).
Primer 107. (S)-2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0509]
[0510] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom kuplovanja koja je opisana u Primeru 106. LC (Metoda A): 2.090 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H26N5O5S2 [M+H]<+>m/z 528.1375; pronađeno 528.1352.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.05 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 4H), 1.94-2.19 (m, 4H).
Primer 108
N-(4-Bromo-2-metilfenil)-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-amin
[0511]
108A. Etil 2-((4-bromo-2-metilfenil)(terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-karboksilat [0512]
[0513] Suspenzija etil 2-((4-bromo-2-metilfenil)amino)tiazol-4-karboksilata (0.083 g, 0.243 mmol; koja je dobijena kondenzacijom 1-(4-bromo-2-metilfenil)tioureje sa etil bromopiruvatom) u THF (2 mL) je tretirana, pod azotom, sa di-terc-butil dikarbonatom (0.169 mL, 0.730 mmol), DMAP (0.015 g, 0.122 mmol) i trietilaminom (0.102 mL, 0.730 mmol). Smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak čvrste supstance je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 12 g kolone (eluiranje sa heksanima-EtOAc) da se dobije materijal iz naslova (0.080 g, 74.5%) kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.341 min. LCMS (APCI) izračunato za C18H22BrN2O4S [M+H]<+>m/z 441.05, pronađeno 441.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82 (s, 1 H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3 H).
108B. terc-Butil (4-bromo-2-metilfenil)(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)karbamat [0514]
[0515] Ledeno hladni rastvor etil 2-((4-bromo-2-metilfenil)(terc-butoksikarbonil)amino)-tiazol-4-karboksilata (0.080 g, 0.181 mmol) u THF (3 mL) pod azotom je tretiran sa NaBH4(0.0274 g, 0.725 mmol) i metanolom (0.147 mL, 3.63 mmol). Posle 30 min, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. U ovom trenutku, više NaBH4(0.013 g) i metanola (0.3 mL) su dodati i mešanje je nastavljeno tokom 30 min. Dobijeni mutni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i kvenčovan sa sirćetnom kiselinom (0.5 mL). Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (40 mL), isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (2x20 mL) i slanim rastvorom (20mL) i zatim osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija rastvarača je dala penasti ostatak koji je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 4 g kolone (eluiranje sa heksanima-EtOAc) da se dobije materijal iz naslova (0.064 g, 88%). LC (Metoda F): 2.216 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H20BrN2O3S [M+H]<+>m/z 399.04, pronađeno 399.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.49 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.96 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
108C. terc-Butil (4-bromo-2-metilfenil)(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)karbamat
[0516]
[0517] Čvrstom 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-olu (Primer 1H, 0.045 g, 0.142 mmol) je dodat, na sobnoj temperaturi pod azotom, terc-butil (4-bromo-2-metilfenil)(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)karbamat (0.062 g, 0.156 mmol) i tri-nbutilfosfin (0.175 mL, 0.709 mmol) i smeša je pumpana pod visokim vakuumom tokom 20 min. Anhidrovani THF (3 mL) je zatim dodat, što je praćeno dodavanjem u vidu kapi rastvora 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.089 g, 0.355 mmol) u THF (3 mL), u vidu kapi preko 20 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi drugih 3 sata, pre nego što je razblažena sa dihlorometanom (75 mL), isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3(2x20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), i na kraju osušena (MgSO4). Evaporacija rastvarača je dala polu-čvrstu supstancu koja je prečišćena na ISCO korišćenjem REDISEP® Gold 24 g kolone (eluiranje sa heksanima-EtOAc) da se dobije čvrsta supstanca koja je dalje triturisana sa acetonitrilom (1 mL) i liofilizovana da se dobije jedinjenje iz naslova (0.088 g, 89%) kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.630 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H29BrN5O6S2[M+H]<+>m/z 698.0743, pronađeno 698.0753.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1 H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.89- 6.94 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H).
Primer 108. N-(4-Bromo-2-metilfenil)-4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-amin
[0518]
[0519] Rastvoru terc-butil (4-bromo-2-metilfenil)(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)karbamata (0.030 g, 0.043 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodat 95% rastvor TFA (0.5 mL) u vodi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zatim je dodat toluen (5 mL) i smeša je koncentrovana. Toluen (5 mL) je dodat koncentratu i isparljive supstance su evaporisane da se dobije čvrsta supstanca, koja je naknadno triturisana sa acetonitrilom (1 mL). Smeša je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.025 g, 97%) kao beli prah. LC (Metoda F): 2.535 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H21BrN5O4S2[M+H]<+>m/z 598.0218, pronađeno 598.0214.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.0 Hz, H), 7.33 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Primer 109
terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0520]
109A. Etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)tiazol-4-karboksilat
[0521]
[0522] Suspenziji terc-butil 4-karbamotioilpiperidin-1-karboksilata (1.50 g, 6.14 mmol) u etanolu (6 mL) na 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor etil 3-bromo-2-oksopropanoata (0.788 mL, 6.26 mmol) u etanolu (6 mL). Ledeno kupatilo je zatim uklonjeno i dobijena smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Trietilamin (1.5 mL, 10.76 mmol) je zatim dodat i smeša je koncentrovana do blizu suva i koncentrat je razblažen sa etil acetatom, ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4) i evaporisan do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-etil acetata kao eluenta da se dobije etil 2-(1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)tiazol-4-karboksilat (1.55 g, 74.2%) kao skoro bezbojno ulje koje se kristalizuje pri stajanju da se dobije bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.115 min.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
109B. terc-Butil 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0523]
[0524] U mešani rastvor etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)tiazol-4-karboksilata (1.430 g, 4.20 mmol) u THF (21 mL) na ambijentalnoj temperaturi je dodat litijum borohidrid (0.183 g, 8.40 mmol), što je praćeno sa MeOH (0.340 mL, 8.40 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije proizvod kao čisto, bezbojno ulje. Ovo ulje je stavljeno u acetonitril-voda i liofilizovano da se dobije terc-butil 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (0.996 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.875 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.27 (m, 1H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Primer 109. terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0525]
[0526] U suspenziju 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.339 g, 1.069 mmol) i terc-butil 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (0.319 g, 1.069 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.694 mL, 2.67 mmol), što je praćeno sa rastvorom ADDP (0.674 g, 2.67 mmol) u THF (2 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (0.432 g, 67.6%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.479 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H32N5O6S2 [M+H]<+>m/z 598.1794, pronađeno 598.1806.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Primer 110
(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-il)(fenil)metanon
[0527]
[0528] U mešanu suspenziju terc-butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (0.406 g, 0.679 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TFA (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, pre nego što je koncentrovana do suva. Ostatak je podeljen sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i organska faza je odvojena, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do suva da se dobije 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (TFA so, 0.415 g, 100%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.990 min. LCMS (APCI): izračunato za C23H24N5O4S2 [M+H]<+>m/z 498.13, pronađeno 498.20.
[0529] U mešani rastvor 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.025 g, 0.050 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIEA (0.044 mL, 0.250 mmol) i benzoeva kiselina (0.0067 g, 0.055 mmol), što je praćeno sa HATU (0.021 g, 0.055 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata, pre nego što je razblažena sa DMF (1 mL) i direktno je podvrgnuta prečišćavanjem preparativnom HPLC (Metoda A). Frakcije koje sadrže proizvode su koncentrovane do suva i ostatak je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.012 g, 39.9%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.328 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H28N5O5S2 [M+H]<+>m/z 602.1532, pronađeno 602.1532.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 6.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
Primer 111
6-(4-((2-(1-(Izopropilsulfonil)piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0530]
[0531] Mešanom rastvoru 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.025 g, 0.050 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIEA (0.044 mL, 0.250 mmol) i propan-2-sulfonil hlorid (5.61 µl, 0.050 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pre nego što je razblažena sa DMF (1 mL) i prećišćena preparativnom HPLC (Metoda A). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane do suva i ostatak je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.007 g, 0.012 mmol, 23.19%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.283 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H30N5O6S3 [M+H]<+>m/z 604.1358, pronađeno 604.1373.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.22 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
Primer 112
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0532]
[0533] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 111 iznad i bilo je izolovano kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.172 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H26N5O6S3[M+H]<+>m/z 576.1040, pronađeno 576.1041.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Primer 113
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0534]
[0535] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 111 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.014 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H28N5O6S3 [M+H]<+>m/z 638.1202, pronađeno 638.1422.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 6H), 6.97 (d, J = 0.8Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
Primer 114
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-((trifluorometil)sulfonil)piperidin-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0536]
[0537] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 111 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.403 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H23F3N5O6S3 [M+H]<+>m/z 630.0763, pronađeno 630.0821.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
Primer 115
6-(4-((2-(4,4-Difluorocikloheksil)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0538]
115A. 4,4-Difluorocikloheksankarboksamid
[0539]
[0540] Mešanom rastvoru 4,4-difluorocikloheksankarboksilne kiseline (1.50 g, 9.14 mmol) u DCM (22 mL) je dodat oksalil hlorid (1.600 mL, 18.28 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je evaporisana do suva. Ostatak je stavljen u suv THF (4.5 mL) i dodat je uz mešanje ledenom hladnom koncentrovanom vodenom amonijaku (22 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 min, pre nego što je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva da se dobije 4,4-difluorocikloheksankarboksamid (1.02 g, 68.4%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda F): 2.567 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.29 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H).
115B. 4,4-Difluorocikloheksankarbotioamid
[0541]
[0542] U rastvor 4,4-difluorocikloheksankarboksamida (1.00 g, 6.13 mmol) u THF (10 mL) je dodat Lawesson‑ov reagens (1.239 g, 3.06 mmol) i smeša je zagrejana u zatvorenoj posudi na 65 °C tokom 6 sati. Ohlađena smeša je podeljena između EtOAc-zasićenog vodenog NaHCO3i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 4,4-difluorocikloheksankarbotioamid (0.634 g, 3.54 mmol, 57.7%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 1.432 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.42 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 5H).
115C. Etil 2-(4,4-difluorocikloheksil)tiazol-4-karboksilat
[0543]
[0544] Posuda koja može da se zatvori je napunjena sa 4,4-difluorocikloheksankarbotioamidom (0.600 g, 3.35 mmol), etil bromopiruvatom (0.505 mL, 4.02 mmol) i i-PrOH (15 mL) i smeša je zagrejana na 85 °C tokom 3 sata. Ohlađena smeša je podeljena između EtOAc-zasićenog vodenog NaHCO3 i organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem heksana- EtOAc kao eluenta da se dobije etil 2-(4,4-difluorocikloheksil)tiazol-4-karboksilat (0.600 g, 2.179 mmol, 65.1%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.089 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 4.29 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
115D. (2-(4,4-Difluorocikloheksil)tiazol-4-il)metanol
[0545]
[0546] U ledeno hladni rastvor etil 2-(4,4-difluorocikloheksil)tiazol-4-karboksilata (0.580 g, 2.107 mmol) u THF (11 mL) je dodat LiBH4(0.092 g, 4.20 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno sa MeOH (0.170 mL, 4.20 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu, kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je zatim isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije (2-(4,4-difluorocikloheksil)tiazol-4-il)metanol (0.398 g, 81%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda F): 1.776 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.28 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.14 -1.90 (m, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 2H).
Primer 115. 6-(4-((2-(4,4-Difluorocikloheksil)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0547]
[0548] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 109 i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.556 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H23FN4O4S2 [M+H]<+>m/z 533.1145, pronađeno 533.1161.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 6H), 1.76 (m, 2H).
Primer 116
5-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)isoksazol
[0549]
116A. Etil 2-(isoksazol-5-il)tiazol-4-karboksilat
[0550]
[0551] Suspenziji isoksazol-5-karbotioamida (0.500 g, 3.90 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat etil 3-bromo-2-oksopropanoat (0.598 mL, 4.29 mmol) i dobijena smeša je zagrejana na 90 °C tokom 1.5 sata. Ohlađena reakciona smeša je evaporisana do suva i ostatak je zatim podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.800 g (92%) materijala iz naslova kao crvenkasta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.167 min. LCMS(ESI): izračunato za C9H9N2O3S [M+H]<+>m/z 225.03; pronađeno: 225.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.36-8.42 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 3H).
116B. (2-(Isoksazol-5-il)tiazol-4-il)metanol
[0552]
[0553] Rastvor etil 2-(isoksazol-5-il)tiazol-4-karboksilata (0.087 g, 0.388 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C je tretiran sa metanolom (0.056 mL, 1.395 mmol), što je praćeno litijum borohidridom (0.030 g, 1.395 mmol). Nakon 15 min, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na 22 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa dihlorometanom. Vodena faza je odvojena i ponovo ekstrahovana (x3) sa dihlorometanom i kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4 i evaporacija pod sniženim pritiskom je dala 0.039 g (56%) materijala iz naslova koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda B): 1.818 min. LCMS (APCI): izračunato za C7H7N2O2S [M+H]<+>m/z 183.02; pronađeno: 183.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 5.4 Hz, 1H).
Primer 116. 5-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)isoksazol
[0554]
[0555] Smeša 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.032 g, 0.100 mmol) i (2-(isoksazol-5-il)tiazol-4-il)metanola (0.020 g, 0.110 mmol) u suvom THF (2.5 mL) pod azotom je tretirana na 22 °C sa tri-n-butilfosfinom (0.065 mL, 0.249 mmol), što je praćeno sa rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.064 g, 0.249 mmol) u suvom THF (2.5 mL), koji je dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 1 sat. Dobijena bež suspenzija je mešana dodatni sat na sobnoj temperaturi i zatim je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) i dobijeni materijal je triturisan sa metanolom da se dobije (posle filtracije i sušenja u vakuumu) 0.013 g (27%) jedinjenja iz naslova. LC (Metoda A): 2.289 min. HRMS(ESI): izračunato za C21H16N5O5S2 [M+H]<+>m/z 482.0593; pronađeno: 482.0602.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.38 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.69 - 6.76 (m, 1H), 6.43 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.37-5.45 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Primer 117
5-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)oksazol
[0556]
117A. Etil 2-(oksazol-5-il)tiazol-4-karboksilat
[0557]
[0558] Oksazol-5-karbotioamid (0.390 g, 3.04 mmol) je reagovao sa etil 3-bromo-2-oksopropanoatom (0.263 mL, 1.884 mmol) kao što je opisano u Primeru 116A iznad da se dobije 0.085 g (22%) materijala iz naslova. LC (Metoda B): 1.811 min. LCMS (APCI): izračunato za C9H9N2O3S [M+H]<+>m/z 225.03; pronađeno: 225.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.44 (q, J= 7.04 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.04 Hz, 3H).
117B. (2-(Oksazol-5-il)tiazol-4-il)metanol
[0559]
[0560] Etil 2-(oksazol-5-il)tiazol-4-karboksilat (0.112 g, 0.499 mmol) je tretiran sa litijum borohidridom (0.022 g, 0.999 mmol) kao što je opisano u Primeru 116B iznad da se dobije 0.024 g (26%) jedinjenja iz naslova posle fleš hromatografije. LC (Metoda B): 1.462 min. HRMS(ESI): izračunato za C7H7N2O2S [M+H]<+>m/z 183.0228; pronađeno 183.0222.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.90(br s, 1H).
Primer 117. 5-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)oksazol
[0561]
[0562] Reakcija 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][11,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.079 g, 0.249 mmol) sa (2-(oksazol-5-il)tiazol-4-il)metanolom (0.050 g, 0.274 mmol), kao što je opisano u Primeru 116 iznad, daje 0.035 g (29%) jedinjenja iz naslova kao bež čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.278 min. HRMS(ESI): izračunato za C21H16N5O5S2[M+H]<+>m/z 482.0593; pronađeno 482.0595.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.72 (br d, 1H), 6.44 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Primer 118
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0563]
118A. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol [0564]
[0565] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 3.39 g, 11.00 mmol) u suvom THF (55 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2 i zatim je 1.45 M nbutillitijum (9.10 mL, 13.20 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 30 min da se dobije bledo braon rastvor. U ovu smešu je polako dodat rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1.219 mL, 13.20 mmol) u suvom THF (5 mL) i smeša je držana na -78 °C tokom 1 sata, da se dobije bledo braon rastvor. Reakcija je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (15 mL) i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-30% aceton-heksan) je obezbedila 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (2.97 g, 82%) kao bezbojno ulje koje je kristalizovano pri stajanju u vakuumu. LC (Metoda A): 2.262 min. HRMS(ESI): izračunato za C15H28NO3SSi [M+H]<+>m/z 330.156; pronađeno 330.158.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.00 (ddd, J= 5.48, 11.35, 13.69 Hz, 2H), 1.56 (br d, J= 12.91 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
118B. 4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0566]
[0567] Rastvoru 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (2.96 g, 8.98 mmol) u suvom THF (40 mL) pod N2je dodat trietilamin trihidrofluorid (3.66 mL, 22.46 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim koncentrovana do polovine zapremine i koncentrat je razblažen sa DCM i zatim je dodat zasićeni vodeni NaHCO3(Upozorenje: intenzivno oslobađanje gasa!). Organska faza je odvojena, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije samo mala količina bledo žutog ostatka. Vodena faza je naknadno zasićena sa čvrstom supstancom NaCl i smeša je ekstrahovana sa DCM (x6). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i evaporisani da se dobije bela čvrsta supstanca. Vodena faza je zatim neutralizovana sa konc. HCl (pH 7) i ponovo ekstrahovana sa DCM (x5). Organski ekstrakt je ponovo osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije dodatni materijal kao prljavo bela čvrsta supstanca. Ove čvrste supstance su kombinovane da se dobije 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.145 g, 59.2%) kao kremasta čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 0.861 min. HRMS(ESI): izračunato za C9H14NO3S [M+H]<+>m/z 216.069; pronađeno 216.070.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.21 (t, J= 5.87 Hz, 1H),4.48 (d, J= 5.87 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.60 (br d, J= 13.30 Hz, 2H).
Primer 118. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0568]
[0569] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.040 g, 0.126 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.034 g, 0.158 mmol), onda je posuda isprana sa N2 i suvi THF (2 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.082 mL, 0.315 mmol) i zatim rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.080 g, 0.315 mmol) u suvom THF (2 mL) je dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta guma. Fleš hromatografija (Isco/0-30% etar-DCM, zatim 0-100% EtOAc-DCM i na kraju 0-3% MeOH-DCM) je dala 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.049 g, 76%) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.106 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H23N4O6S2[M+H]<+>m/z 515.106; pronađeno 515.107.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.08 (ddd, J= 5.48, 10.96, 13.30 Hz, 1H), 1.64 (br d, J= 12.52 Hz, 2H).
Primer 119
6-(4-((2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0570]
119A. 4-(4-Metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0571]
[0572] Rastvor 4-metiltiazola (0.910 mL, 10.0 mmol) u suvom THF (45 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 7.59 mL, 11.00 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 15 min da se dobije jarko žuti rastvor. U ovu smešu je polako dodat rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1.108 mL, 12.00 mmol) u suvom THF (5 mL) i smeša je održavana na -78 °C tokom 1 sata, da se dobije bledo žuti rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL) i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje koje je očvrsnulo stajanjem u vakuumu. Fleš hromatografija (Isco/ 0-50% aceton-heksan) je dala 4-(4-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.535 g, 77%) kao belu kristalnu čvrstu supstancu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 1.091 min. HRMS: izračunato za C9H14NO2S [M+1]<+>m/z 200.075; pronađeno 200.075.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.59 (br d, J= 12.52 Hz, 2H), 2.04 (ddd, J= 5.87, 10.56, 13.30 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
119B. (2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol
[0573]
[0574] Rastvoru 4-(4-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.022 g, 0.110 mmol) u dihlorometanu (1.75 mL), koji je ohlađen na 0 °C pod azotom, je dodat DAST (0.018 mL, 0.138 mmol) u vidu kapi. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša 0 °C tokom 2 sata i zatim je zasićeni vodeni natrijum karbonat dodat i heterogena smeša je snažno mešana tokom 15 minuta da osigura kompletno kvenčovanje. Smeša je zatim podeljena sa dihlorometanom i zasićenim vodenim bikarbonat rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (0.021 g, 95%) je korišćen kao takav za sledeći korak. LC (Metoda A): 1.722 min. LCMS (APCI): izračunato za C9H13FNOS [M+H]<+>m/z 202.07, pronađeno 202.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.00-2.11, (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.79-3.98 (m, 4H), 6.88 (s, 1H).
119C. 4-(Bromometil)-2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol
[0575]
[0576] Zatvorena epruveta je napunjena sa 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazolom (0.021 g, 0.104 mmol), ugljenik tetrahloridom (2 mL), NBS (0.0204 g, 0.115 mmol) i benzoil peroksidom (0.002 g, 8.26 µmol). Dobijena smeša je zatim mešana na 85 °C tokom 2.5 sata. Nakon hlađenja, smeša sirove reakcije je stavljena u dihlorometan i prisutna čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije čisto jedinjenje iz naslova (0.010g, 34%). LC (Metoda A): 1.784 min. LCMS (APCI): izračunato za C9H12BrFNOS [M+H]<+>m/z 279.98, pronađeno 280.0.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 1.96-2.09 (m, 2H), 2.26-2.46 (m, 2H), 3.77-3.96 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.60 (s, 1H).
Primer 119. 6-(4-((2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0577]
[0578] Rastvoru 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.009 g, 0.028 mmol) i 4-(bromometil)-2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol (0.010 g, 0.036 mmol), koji je mešan u DMF (1 mL) pod atmosferom azota, je dodat kalijum karbonat (0.009 g, 0.065 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša sirove reakcije je razblažena sa dihlorometanom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije čisto jedinjenje iz naslova (0.010 g, 68%). LC (Metoda A): 2.376 min. LCMS(ESI): izračunato za C23H22FN4O5S2[M+H]<+>m/z 517.1016, pronađeno 517.1054.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.01-2.15 (m, 2H), 2.17-2.39 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). Primer 120
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0579]
120A. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol
[0580]
[0581] Suspenziji natrijum hidrida (0.097 g, 2.428 mmol) [Napomena: 60% NaH u ulju je isprana bez ulja sa heksanima (x2) pre nego što je suvi THF dodat u reakcionu posudu] u suvom THF (5 mL) pod N2 je dodat rastvor 4-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (Primer 118A, 0.400 g, 1.214 mmol) u suvom THF (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok više nije bilo oslobađanje gasa (otprilike 30 min). U dobijenu bledo žutu smešu je dodat jodometan (0.091 mL, 1.457 mmol) u vidu kapi i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je zatim kvenčovana pažljivim dodavanjem zasićenog vodenika NH4Cl (5 mL) i naknadno je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije skoro bezbojno ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-50% EtOAc-heksan) je obezbedila 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol (0.362 g, 87%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.442 min. HRMS(ESI): izračunato za C16H30NO3SSi [M+H]<+>m/z 344.171; pronađeno 344.173.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
120B. (2-(4-Metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0582]
[0583] Rastvoru 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazola (0.358 g, 1.042 mmol) u suvom THF (10 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (0.848 mL, 5.21 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Smeša je zatim razblažena sa DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije (2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol (0.227 g, 95%) kao skoro bezbojna guma koja je korišćena kao takva u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.301 min. HRMS(ESI): izračunato za C10H16NO3S [M+H]<+>m/z 230.085; pronađeno 230.085.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (t, J= 1.17 Hz, 1H), 5.23 (t, J= 5.48 Hz, 1H), 4.48 (dt, J= 1.17, 5.48 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
Primer 120. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0585] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.040 g, 0.126 mmol) i (2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol (0.036 g, 0.158 mmol), onda je posuda isprana sa N2i suvi THF (2 mL) je dodat. Dobijenoj suspenziji je dodat tri-n-butilfosfin (0.082 mL, 0.315 mmol) i zatim rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.080 g, 0.315 mmol) u suvom THF (2 mL) je dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta guma. Fleš hromatografija (Isco/0-50% etar-DCM) je dala 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.045 g, 67.5%) kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.348 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H25N4O6S2 [M+H]<+>m/z 529.122; pronađeno 529.124.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
Primer 121
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol
[0586]
121A. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol
[0587]
[0588] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 5.00 g, 16.22 mmol) u suvom THF (75 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je 1.45 M nbutilitijuma (11.89 mL, 17.84 mmol) dodato u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 15 min da se dobije bledo braon rastvor. Ovoj smeši je polako dodat rastvor 3,5-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.494 g, 19.46 mmol) [Aube, J. i drugi, J. Org. Chem., 69:1716 (2004)] u suvom THF (5 mL) i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 2 sata da se dobije svetlo braon rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (10 mL), ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (vodom, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-toluen) je dala nečisti proizvod kao bezbojno ulje (2.11 g). Ovaj materijal je ponovo hromatografisan (Isco/ 0-50% etar-hloroform) da se dobije 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (1.767 g, 30.5%) kao viskozno ulje koje očvršćava pri stajanju. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 2.352 min. HRMS(ESI): izračunato za C17H32NO3SSi [M+H]<+>m/z 358.187; pronađeno 358.188.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (ddq, J= 1.57, 6.26, 12.52 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 12.52 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 12.52 Hz, 2H), 1.00 (d, J= 6.26 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
121B. 4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol [0589]
[0590] Rastvoru 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ola (1.742 g, 4.87 mmol) u suvom THF (30 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (2.380 mL, 14.61 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Smeša je zatim razblažena sa DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije proizvod (0.800 g, 68%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Vodena faza je zasićena sa čvrstom supstancom NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (x2) da se dobije (nakon odvajanja, sušenja i evaporacije kombinovane organske faze) dodatnih 0.329 g (28%) proizvoda kao bela kristalna čvrsta supstanca. Čvrste supstance su kombinovane da se dobije 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (1.129 g, 95%) koji je suštinski čist i koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.210 min. HRMS(ESI): izračunato za C11H18NO3S [M+H]<+>m/z 244.100; pronađeno 244.101.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.20 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 5.48 Hz, 2H), 3.78 (ddq, J= 1.96, 6.26, 11.35 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 12.91 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 11.74 Hz, 2H), 1.04 (d, J= 6.26 Hz, 6H).
Primer 121. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol
[0591]
[0592] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.600 g, 1.891 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (0.552 g, 2.269 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suvi THF (20 mL) je dodat. Dobijenoj suspenziji je dodat tri-nbutilfosfin (1.228 mL, 4.73 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (1.205 g, 4.73 mmol) u suvom THF (8 mL) dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je kvenčovana sa zasićenim vodenim NaHCO3i podeljena sa DCM-vodom. Organski ekstrakt je odvojen, osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) daje čvrstu supstancu koja je triturisana sa MeCN da se dobije (posle filtracije, ispiranja sa najmanjom zapreminom MeCN i sušenjem u vakuumu) 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (679 mg, 66%) kao kremasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.202 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H27N4O6S2[M+H]<+>m/z 543.137; pronađeno 543.140.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (d, J= 11.76 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 11.74 Hz, 2H), 0.99 (d, J= 6.26 Hz, 6H).
Primer 122
6-(4-((2-(4-Fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksi-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0593]
[0594] U ledeno hladnu suspenziju 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.023 g, 0.042 mmol) u DCM (3 mL) pod N2je dodat DAST (0.014 mL, 0.106 mmol) u vidu kapi i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min. Drugi alikvot DAST (0.007 mL, 0.053 mmol) je dodat, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NaHCO3(3 mL). Smeša je snažno mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i mešanje je nastavljeno sve dok nije više uočeno oslobađanje gasa. Organska faza je naknadno odvojena i direktno se nanosi na predkolonu sa silika gelom. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAcheksan) obezbeđuje 6-(4-((2-(4-fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksi-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.020 g, 87% prinos) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije bela čvrsta supstanca. NMR je naznačio da je ovo bila 3:2 smeša izomera. LC (Metoda A): 2.470 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H26FN4O5S2 [M+H]<+>m/z 545.133; pronađeno 545.135.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.97 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H), 6.93 (s, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J= 1.96 Hz, 0.6H), 6.56 (d, J= 1.57 Hz, 0.4H), 5.29 (s, 1.2H), 5.23 (s, 0.8H), 4.14 (s, 3H), 3.76 (m, 0.8H), 3.74 (s, 1.2H), 3.73 (s, 1.8H), 3.53 (m, 1.2H), 2.38 (dd, J= 1.96, 12.52 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.26 Hz, 2.4H), 1.08 (d, J= 6.26 Hz, 3.6H).
Primer 123
3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzo-furan-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol
[0595]
123A. 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol [0596]
[0597] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 1.542 g, 5.000 mmol) u suvom THF (20 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je 1.45 M nbutillitijum (3.79 mL, 5.50 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 15 min da se dobije bledo žuti-braon rastvor. Ovaj smeši je polako dodat rastvor dihidrofuran-3(2H)-ona (0.517 g, 6.00 mmol) u suvom THF (2.5 mL) i smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata, da se dobije svetlo braon rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAcvodom. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-50% EtOAC-heksan) je obezbedila 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ola (1.052 g, 66.7%) kao ulje koje se kristalizovalo prilikom stajanja u vakuumu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 2.226 min. HRMS(ESI): izračunato za C14H26NO3SSi [M+H]<+>m/z 316.140; pronađeno 316.147.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (q, J= 9.00 Hz, 2H), 2.36 (dt, J= 9.00, 12.52 Hz, 1H), 2.09 (dt, J= 5.09, 12.52 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
123B. 3-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol
[0598]
[0599] Rastvoru 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ola (1.022 g, 3.24 mmol) u suvom THF (20 mL) pod N2je dodat trietilamin trihidrofluorid (1.319 mL, 8.10 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim razblažena sa DCM i zatim je dodat zasićeni vodeni NaHCO3 (Upozorenje: intenzivno oslobađanje gasa.). Organska faza je odvojena, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bezbojna guma koja očvršćava prilikom stajanja u vakuumu. Vodena faza je zasićena sa čvrstom supstancom NaCl i ponovo ekstrahovana sa DCM da se dobije (nakon sušenja kao ranije) dodatna bezbojna guma koja takođe očvršćuje prilikom stajanja. Ove čvrste supstance su kombinovane da se dobije 3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol kao kremasta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 0.734 min. HRMS(ESI): izračunato za C9H12NO3S [M+H]<+>m/z 202.054; pronađeno 202.055.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (dd, J= 1.57, 9.00 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 2.29 (dt, J= 9.00, 12.91 Hz, 1H), 2.02 (dt, J= 5.09, 12.52 Hz, 1H).
Primer 123. 3-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol
[0600]
[0601] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.063 g, 0.200 mmol) i 3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol (0.040 g, 0.200 mmol), zatim je posuda isprana sa N2i suvi THF (5 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.123 mL, 0.500 mmol) i zatim rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.127 g, 0.500 mmol) u suvom THF (2 mL) je dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta polu-čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) je dala 3-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ol (0.015 g, 14.98%) kao čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.161 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H21N4O6S2 [M+H]<+>m/z 501.090; pronađeno 501.092.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.98 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 5.48 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.16 (dt, J= 5.09, 12.52 Hz, 2H).
Primer 124
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0602]
124A. (5-Metiltiazol-4-il)metanol
[0603]
[0604] U ledeno hladni rastvor etil 5-metiltiazol-4-karboksilata (2.57 g, 15.00 mmol) u suvom THF (50 mL) pod N2je dodat litijum borohidrid (0.654 g, 30.0 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno sa MeOH (1.214 mL, 30.0 mmol) u vidu kapi. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i oprezno je kvenčovana sporim dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (20 mL) uz snažno mešanje. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena i zatim je isprana sa vodom i slanim rastvorom. Kombinovana vodena faza je zasićena sa čvrstom supstancom NaCl i ponovo ekstrahovana sa EtOAc (x4). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) da se dobije (5-metiltiazol-4-il)metanol (1.144 g, 59.0%) kao skoro bezbojno ulje koje je kristalizovano stajanjem u vakuumu da se dobije čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda X): 0.620 min. HRMS(ESI): izračunato za C5H8NOS [M+H]<+>m/z 130.032; pronađeno 130.032.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
124B. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol
[0605]
[0606] Rastvoru (5-metiltiazol-4-il)metanola (1.134 g, 8.78 mmol) i imidazola (1.793 g, 26.3 mmol) u DMF (40 mL) pod N2je dodat terc-butildimetilhlorosilan (1.455 g, 9.66 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 16 sati. Rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i preostalo ulje je podeljeno sa EtOAc-zasićenim vodenim NH4Cl. Organska faza je odvojena, isprana (vodom, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto, viskozno ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-10% EtOAc-DCM) je obezbedila 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol (1.484 g, 69.4%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.272 min. HRMS(ESI): izračunato za C11H22NOSSi [M+H]<+>m/z 244.119; pronađeno 244.123.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
124C. 4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0607]
[0608] Rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazola (1.480 g, 6.08 mmol) u suvom THF (45 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2 i zatim je n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 5.03 mL, 7.30 mmol) dodat u vidu kapi. Početno bezbojni rastvor postao je jarko ljubičast pri kraju dodavanja i dobijena smeša je mešana tokom 15 min na istoj temperaturi. U ovaj ljubičasti rastvor je polako dodat rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.674 mL, 7.30 mmol) u suvom THF (3 mL) i rastvor je održavan na -78 °C tokom 1 sata, da se dobije bledo narandžasti rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (10 mL) i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-30% aceton-heksan) je obezbedila 4-(4(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.865 g, 89%) kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno kao takvo u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.297 min. HRMS(ESI): izračunato za C16H30NO3SSi [M+H]<+>m/z 344.172; pronađeno 344.176.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.92 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.57 (d, J= 12.91 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
124D. 4-(4-(Hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0609]
[0610] Rastvoru 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (1.861 g, 5.42 mmol) u suvom THF (15 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (2.65 mL, 16.25 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim koncentrovana do oko jedne polovine zapremine pod sniženim pritiskom i koncentrat je razblažen sa DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije 4-(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.114 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je suštinki čist i korišćen je kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.062 min. HRMS(ESI): izračunato za C10H16NO3S [M+H]<+>m/z 230.085; pronađeno 230.086.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.90 (s, 1H), 4.93 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 5.48 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (d, J= 11.74 Hz, 2H).
Primer 124. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0611]
[0612] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.060 g, 0.189 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.054 g, 0.236 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suvi THF (3 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-nbutilfosfin (0.123 mL, 0.473 mmol) i zatim rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.120 g, 0.473 mmol) u suvom THF (2 mL) je dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta polu-čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/0-100% EtOAc-DCM) je dala 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.077 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.214 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H25N4O6S2[M+H]<+>m/z 529.122; pronađeno 529.125.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (d, J= 12.91 Hz, 2H).
Primer 125
6-(4-((2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metiltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol
[0613]
[0614] U ledeno hladnu suspenziju 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.025 g, 0.047 mmol) u DCM (3 mL) pod N2je dodat DAST (0.016 mL, 0.118 mmol) u vidu kapi i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i kvenčovana dodavanjem pomoću kapi zasićenog vodenog NaHCO3 (3 mL). Smeša je snažno mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno, smeša je razblažena sa DCM i dodatnim zasićenim vodenim NaHCO3i mešanje je nastavljeno sve dok nije uočeno oslobađanje gasa. Organska faza je zatim odvojena i primenjena je direktno na predkolonu sa silika gelom. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-heksan) je obezbedila 6-(4-((2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metiltiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzo-furan-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.020 g, 80%) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.405 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H24FN4O5S2 [M+H]<+>m/z 531.117; pronađeno 531.118.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (dt, J= 1.96, 10.96 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
Primeri 126 i 127
8-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol, i 6-(4-((2-(1,4-Dioksaspiro-[4.5]dek-7-en-8-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol, redom.
[0615]
126A. 8-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro-[4.5]dekan-8-ol
[0616]
[0617] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 1.00 g, 3.24 mmol) u suvom THF (15 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 2.68 mL, 3.89 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 30 min da se dobije svetlo žuto-braon rastvor. Ovoj smeši je dodat u vidu kapi rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (0.608 g, 3.89 mmol) u suvom THF (4 mL) i smeša je održavana na -78 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije svetlo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (Isco/ 0-100% EtOAc-heksan) da se dobije 8-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)-metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (0.920 g, 73.6%) kao bezbojna guma koja je kristalizovana stajanjem u vakuumu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 2.287 min. HRMS(ESI): izračunato za C18H32NO4SSi [M+H]<+>m/z 386.182; pronađeno 386.182.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.03 (dt, J= 3.91, 12.91 Hz, 2H), 1.78 (dt, J= 4.30, 13.30 Hz, 2H), 1.68 (d, J= 12.91 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 12.52 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
126B. 8-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[0618]
[0619] Rastvoru 8-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (0.916 g, 2.376 mmol) u suvom THF (10 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (1.160 mL, 7.13 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3i organska faza je isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije 8-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola (0.579 g, 90%) kao bezbojna guma koja je kristalizovana stajanjem u vakuumu. Ovaj materijal je suštinski čist i korišćen je kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.148 min. HRMS(ESI): izračunato za C12H18NO4S [M+H]<+>m/z 272.096; pronađeno 272.095.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.20 (t, J= 5.48 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 5.09 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 2.07 (dt, J= 3.91, 12.91 Hz, 2H), 1.81 (dt, J= 4.30, 13.30 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 12.91 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 12.52 Hz, 2H).
Primeri 126 i 127. 8-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol i 6-(4-((2-(1,4-dioksaspiro-[4.5]dek-7-en-8-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0620]
[0621] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.600 g, 1.891 mmol) i 8-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (0.539 g, 1.985 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suvi THF (15 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-nbutilfosfin (1.228 mL, 4.73 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (1.205 g, 4.73 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat tokom otprilike 30 min (pomoću pumpe za ubrizgavanje). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije polu-čvrsta supstanca boje svetlog ćilibara. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je 2 glavna proizvoda. Frakcija 1 je identifikovana kao 6-(4-((2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.127 g, 12.15%) i izolovana je kao bela pena. Ovaj materijal je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije kremasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.362 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H25N4O6S2 [M+H]<+>m/z 553.121; pronađeno 553.122.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 1.79 (t, J= 6.26 Hz, 2H). Frakcija 2 je identifikovana kao 8-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro-[4.5]dekan-8-ol (0.254 g, 23.54%) i izolovana je kao prljavo bela pena. Ovaj materijal je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije kremasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.193 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H27N4O7S2 [M+H]<+>m/z 571.132; pronađeno 571.132.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.06 (dt, J= 3.13, 12.91 Hz, 2H), 1.78 (dt, J= 3.52, 13.30 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 13.30 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 12.52 Hz, 2H).
Primer 128
4-Hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksan-on
[0622]
[0623] U smešu 8-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola (0.013 g, 0.023 mmol) u DCM (1 mL) je dodat TFA (0.2 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u zatvorenoj posudi tokom 18 sati. Isparljive supstance su zatim evaporisane da se dobije nečist proizvod kao čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)-metil)tiazol-2-il)cikloheksanon (0.009 g, 75%) kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.208 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H23N4O6S2 [M+H]<+>m/z 527.105; pronađeno 527.106.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.25 (dt, J= 4.70, 14.09 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H).
Primer 129
terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0624]
129A. terc-Butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0625]
[0626] Rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (0.738 g, 3.22 mmol) u suvom THF (8 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2 i zatim je n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 2.440 mL, 3.54 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 35 min da se dobije bledo braon rastvor. Ovoj smeši je polako dodat rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (0.769 g, 3.86 mmol) u suvom THF (2 mL) i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata da se dobije svetlo braon rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i evaporisana da se dobije žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije terc-butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.850 g, 61.6%) kao čista, bezbojna guma:. LC (Metoda A): 2.427 min. LCMS (APCI): izračunato za C20H37N2O4SSi [M+H]<+>m/z 429.22, pronađeno 429.20.
129B. terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat [0627]
[0628] U mešani rastvor terc-butil 4-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.850 g, 1.983 mmol) u THF (11 mL) je dodat trietilamin trihidrofluorid (1.60 mL, 9.83 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dobijena smeša je zatim podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (0.476 g, 77%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 1.670 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.27 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.12 (br s, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Primer 129. terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat [0629]
[0630] Suspenziji 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.202 g, 0.636 mmol) i terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (0.200 g, 0.636 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-nbutilfosfin (0.413 mL, 1.590 mmol), što je praćeno rastvorom ADDP (0.401 g, 1.590 mmol) u THF (2 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja drugih 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (0.263 g, 0.429 mmol, 67.4%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.387 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H32N5O7S2 [M+H]<+>mlz 614.1743, pronađeno 614.1755.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Primer 130
(4-Hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-il)(fenil)metanon
[0631]
[0632] U mešanu suspenziju terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (0.662 g, 1.079 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (3 mL) i dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi, pre nego što je koncentrovana do suva da se dobije ulje u boji ćilibara. Ovo sirovo ulje je podeljeno sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetat (0.554 g, 1.079 mmol, 100%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.980 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H24N5O5S2 [M+H]<+>m/z 514.1219, pronađeno 514.1228. U mešani rastvor 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)piperidin-4-ola (0.031 g, 0.050 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIEA (0.070 mL, 0.400 mmol) i benzoeva kiselina (0.0073 g, 0.060 mmol), što je praćeno sa HATU (0.023 g, 0.060 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata i zatim je razblažena sa DMF (1 mL) i prečišćena preparativnom HPLC (Metoda A). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane do suva i ostatak je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.022 g, 71.2%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.257 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H28N5O6S2 [M+H]<+>m/z 618.1481, pronađeno 618.1484.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 5H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (br s, 1H), 2.03 (br s, 2H), 1.79 (m, 2H). Primer 131
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)-oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0633]
131A. Etil 5-jodotiazol-4-karboksilat
[0634]
[0635] Rastvoru etil 2-aminotiazol-4-karboksilata (2.92 g, 16.96 mmol) u dihlorometanu (100 mL) je dodat NIS (5.00 g, 22.22 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata i zatim je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije etil 2-amino-5-jodotiazol-4-karboksilat (4.75 g, 90%) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.549 min. LCMS (APCI): izračunato za C6H8IN2O2S [M+H]<+>m/z 298.94, pronađeno 299.0.
[0636] Rastvor etil 2-amino-5-jodotiazol-4-karboksilata (4.75 g, 15.93 mmol) u DMF (70 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu pod azotom i zatim je terc-butilnitrit (2.74 mL, 23.04 mmol) dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena smeša je ulivena u slani rastvor, i smeša je ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 8g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 50%) da se dobije čisto jedinjenje iz naslova (0.825 g, 18%). LC (Metoda A): 1.601 min. LCMS (APCI): izračunato za C6H7INO2S [M+H]<+>m/z 283.92, pronađeno 283.9.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.46 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H).
131B. Etil 5-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat
[0637]
[0638] U epruvetu koja može da se zatvori koja je napunjena sa etil 5-jodotiazol-4-karboksilatom (0.825 g, 2.91 mmol) i suvim DMF (20 mL) je dodat metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (0.742 mL, 5.83 mmol), što je praćeno sa bakar (I) jodidom (1.110 g, 5.83 mmol). Reakciona posuda je zatvorena i dobijena smeša je mešana preko noći na 85 °C ( temperatura kupatila). Ohlađena reakciona smeša je stavljena u etar i filtrirana kroz CELITE® uložak. Filtrat je zatim ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom EtOAc u heksanima (od 0 do 50%) da se dobije željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.438 g, 67%). LC (Metoda A): 1.750 min. LCMS (APCI): izračunato za C7H7F3NO2S [M+H]<+>m/z 226.01, pronađeno 226.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.43 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 4.48 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H).
131C. (5-(Trifluorometil)tiazol-4-il)metanol
[0639]
[0640] U ledeno hladni rastvor etil 5-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilata (0. 425 g, 1.887 mmol) u suvom THF (50 mL) pod azotom je dodat litijum borohidrid (0.082 g, 3.77 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno dodavanjem u vidu kapi metanola (0.153 mL, 3.77 mmol). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ponovo ohlađena na 0 °C oprezno kvenčovana sporim dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (10 mL) uz snažno mešanje. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je podeljena sa etil acetat-voda. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom EtOAc u heksanima (od 0 do 100%) da se dobije željeni proizvod kao bledo žuto ulje (0.200 g, 58%). LC retenciono vreme (Metoda A): 1.248 min. LCMS (APCI): izračunato za C5H5F3NOS [M+H]<+>m/z 184.00, pronađeno 184.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.90 (s, 2H), 8.96 (s, 1H).
131 D.4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol
[0641]
[0642] Rastvoru (5-(trifluorometil)tiazol-4-il)metanola (0.200 g, 1.092 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat imidazol (0.112 g, 1.638 mmol), što je praćeno sa terc-butilhlorodimetilsilanom (0.206 g, 1.365 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je reakcija kvenčovana sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž), eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 50%) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.145 g, 45%). LC (Metoda A): 2.409 min. LCMS (APCI): izračunato za C11H19F3NOSSi [M+H]<+>m/z 298.09, pronađeno 298.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 0.11 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 4.92 (s, 2H), 8.84 (s, 1H).
131 E.4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0643]
[0644] Rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazola (0.145 g, 0.488 mmol) u suvom THF (5 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom pre nego što je n-butilitijum (1.5 M u heksanima, 0.390 mL, 0.585 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 15 min na -78 °C pre nego što je rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.054 mL, 0.585 mmol) u suvom THF (1 mL) polako dodat. Dobijena reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata i zatim je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (1.5 mL). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je razblažena sa etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom EtOAc u heksanima (od 0 do 50%) da se dobije željeno jedinjenje kao bledo žuto ulje (0.185 g, 95%). LC (Metoda A): 2.415 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H27F3NO3SSi [M+H]<+>m/z 398.14, pronađeno 398.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.61 (br s, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.84 (d, J= 0.8 Hz, 2H).
131 F.4-(4-(Hidroksimetil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol [0645]
[0646] Rastvoru 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.185 g, 0.465 mmol) u THF (3mL) na sobnoj temperaturi je dodat TBAF (75% rastvora u vodi, 0.252 mL, 0.698 mmol). Nakon 30 min mešanja drugi ekvivalent TBAF (75% rastvor u vodi, 0.168 mL, 0.465 mmol) je dodat i smeša je mešana još 1 sat. Dobijena smeša je kvenčovana sa slanim rastvorom i zatim je dodat dihlorometan. Izolovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 100%) da se dobije željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0.101 g, 77%). LC (Metoda A): 1.504 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H13F3NO3S [M+H]<+>m/z 284.06, pronađeno 284.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.65 (br s, 1H), 1.79 (dd, J= 2.0, 14.0 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 4.81 (d, J= 1.2 Hz, 2H).
Primer 131. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0647]
[0648] Smeši 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.090 g, 0.284 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.100 g, 0.355 mmol) pod azotom je dodat suvi THF (5 mL). U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.184 mL, 0.709 mmol), što je praćeno dodavanjem u vidu kapi rastvora 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.181 g, 0.709 mmol) u suvom THF (2.5 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min i zatim je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom EtOAc u DCM (od 0 do 50%) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.108 g, 65%). LC (Metoda A): 2.689 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H22F3N4O6S2 [M+H]<+>m/z 583.0933, pronađeno 523.0967.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.70 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.62-3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.63 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 8.38 (s, 1H).
Primer 132
6-(4-((2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-(trifluorometil)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0649]
[0650] U ledeno hladnu suspenziju 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ola (0.052 g, 0.089 mmol) u dihlorometanu (10 mL) pod azotom je dodat DAST (0.029 mL, 0.223 mmol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena smeša je ponovo ohlađena do 0 °C, kvenčovana pomoću dodavanja u vidu kapi zasićenog vodenog NaHCO3 (5 mL) i snažno je mešana tokom 15 min da osigura potpuno kvenčovanje. Dobijena smeša je razblažena sa dihlorometanom i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, zatim je organski sloj odvojen, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom EtOAc u DCM (od 0 do 50%) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.045 g, 86%). LC (Metoda A): 2.492 min. LCMS(ESI): izračunato za C24H21F4N4O5S2 [M+H]<+>m/z 585.0890, pronađeno 585.0904.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.03-2.39 (m, 4H), 3.69 (td, J= 2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 8.38 (s, 1H).
Primer 133
1-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0651]
133A: 1-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0652]
[0653] Opšta metoda: Rastvor 2-bromo-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-tiazola (Primer 37B, 0.195 g, 0.632 mmol) u suvom THF (5 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom pre nego što je n-butilitijum (1.5 M u heksanima, 0.506 mL, 0.759 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 15 min i zatim je rastvor cikloheksanona (0.075 mg, 0.759 mmol) u suvom THF (1 mL) dodat i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 1 sata. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (1.5 mL) i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je razblažena sa etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Dobijeni sirovi 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)-oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanol (0.185 g, 89%) je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.391 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H30NO2SSi [M+H]<+>m/z 328.18, pronađeno 328.2.
[0654] Rastvoru sirovog 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)ciklo-heksanola (0.185 g, 0.480 mmol) u THF (3mL) na sobnoj temperaturi je dodat TBAF (75% rastvor u vodi, 0.260 mL, 0.720 mmol). Nakon 30 min drugi ekvivalent TBAF (75% rastvora u vodi, 0.173 mL, 0.480 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana još jedan sat. Reakciona smeša je zatim kvenčovana slanim rastvorom i dodat je DCM. Izolovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 100%) da se dobije željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0.076g, 74%). LC (Metoda A): 1.319 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H16NO2S [M+H]<+>m/z 214.09, pronađeno 214.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.18-1.32 (m, 1H), 1.48-1.75 (m, 7H), 1.84 (td, J= 3.9, 12.9 Hz, 2H), 4.50 (dd, J= 0.8, 5.9 Hz, 2H), 5.22 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
Primer 133. 1-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0655]
[0656] Smeši 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.090 g, 0.284 mmol) i 1-(4-(hidroksimetil)-tiazol-2-il)cikloheksanola (0.076 g, 0.355 mmol) pod azotom na sobnoj temperaturi je dodat suvi THF (5 mL). U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.184 mL, 0.709 mmol) i zatim rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.181 g, 0.709 mmol) u suvom THF (2.5 mL) je dodat u vidu kapi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Dobijena smeša je zatim razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 50%) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.104 g, 72%).
LC (Metoda A): 2.339 min. LCMS(ESI): izračunato za C24H25N4O5S2 [M+H]<+>m/z 513.1266, pronađeno 513.1256.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.20-1.36 (m, 1H), 1.48-1.79 (m, 7H), 1.88 (td, J= 3.5, 12.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 134
6-(4-((2-(1-Fluorocikloheksil)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0657]
[0658] U ledeno hladnu suspenziju 1-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanola (0.050 g, 0.098 mmol) u dihlorometanu (10 mL) pod azotom je dodat DAST (0.032 mL, 0.244 mmol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena smeša je ponovo ohlađena na 0 °C, kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NaHCO3 (5 mL) i mešana snažno tokom 15 min da osigura kompletno kvenčovanje. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 50%) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.037 g, 74%). LC (Metoda A): 2.524 min. LCMS(ESI): izračunato za C24H24FN4O4S2 [M+H]<+>m/z 515.1223, pronađeno 515.1203.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.30-1.46 (m, 1H), 1.56-1.73 (m, 5H), 1.95-2.13 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 135
4,4-Difluoro-1-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0659]
135A. 1-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4,4-difluorocikloheksanol [0660]
[0661] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 0.500 g, 1.622 mmol) u suvom THF (8 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 0.714 mL, 1.784 mmol) je dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 35 min da se dobije bledo braon rastvor. U ovu smešu je polako dodat rastvor 4,4-difluorocikloheksanona (0.218 g, 1.622 mmol) u suvom THF (2 mL) i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata da se dobije svetlo braon rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije 1-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4,4-difluorocikloheksanol (0.289 g, 49.0%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.354 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.21-1.99 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
135B. 4,4-Difluoro-1-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0662]
[0663] Rastvoru 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4,4-difluorocikloheksanola (0.289 g, 0.795 mmol) u suvom THF (10 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (0.647 mL, 3.97 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (MgSO4) i evaporisan da se dobije 4,4-difluoro-1-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksanol (0.164 g, 83%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 1.332 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.21 - 1.99 (m, 6H), 1.88 (m, 2H).
Primer 135. 4,4-Difluoro-1-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo-[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanol
[0664]
[0665] Suspenziji 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.186 g, 0.586 mmol) i 4,4-difluoro-1-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksanola (0.146 g, 0.586 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.380 mL, 1.464 mmol), što je praćeno rastvorom ADDP (0.369 g, 1.464 mmol) u THF (2 mL), koji je dodavan u kapima preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja drugih 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije bež čvrsta supstanca sa žutom primesom. Ova čvrsta supstanca je dalje triturisana sa acetonitrilom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa dietil etrom i osušena pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (0.250 g, 78%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.322 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H23F2N4O5S2[M+H]<+>m/z 549.1078, pronađeno 549.1101.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.91 (m, 2H).
Primer 136
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1,4,4-trifluorocikloheksil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0666]
[0667] Ledeno hladnoj smeši 4,4-difluoro-1-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksanola (0.050 g, 0.091 mmol) u dihlorometanu (4 mL) pod N2 je dodat DAST (0.036 mL, 0.273 mmol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc, nakon čega je organska faza isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtAOc u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (0.007 g, 0.013 mmol, 13.95%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.322 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H22F3N4O4S2[M+H]<+>mlz 551.1035, pronađeno 551.1055.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 8H).
Pripremanje alkohola
[0668] Sledeći dodatni alkoholi su pripremljeni u skladu sa generalnom procedurom koja je opisana u Primeru 133A;
Primeri 137 do 147
[0669] Sledeći dodatni primeri su pripremljeni, izolovani i okarakterisani korišćenjem metoda koje su objavljene u primerima 133 i 134 iznad.
Primeri 148 i 149
terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheks-3-enekarboksilat i terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilat, redom.
[0670]
148A. 4-Oksocikloheksankarboksilna kiselina
[0671]
[0672] Rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (5.00 g, 29.4 mmol) u smeši metanola (30 mL) i THF (125 mL) je dodat vodeni rastvor NaOH (3 N, 29.4 mL, 88 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 sata. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, vodeni koncentrat je zakiseljen (pH 1) sa 1N HCl i smeša je ekstrahovana sa DCM (x3). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (3.175 g, 76%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.70-1.86 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 12.32 (br s, 1H).
148B. terc-Butil 4-oksocikloheksankarboksilat
[0673]
[0674] U ledeno hladni rastvor 4-oksocikloheksankarboksilne kiseline (3.175 g, 22.34 mmol) u piridinu (12 mL, 148 mmol) i terc-butanolu (17 mL, 178 mmol) je dodat čist POCl3(3.0 mL, 32.2 mmol). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Sirova smeša je zatim sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstakt je ispran sa 2 N HCl (x2) i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja (3.02 g, 68%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.41 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H).
148C. terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilat
[0675]
[0676] Rastvoru 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 0.200 g, 0.649 mmol) u suvom THF (5 mL), koji je ohlađen na -78 °C pod azotom, je dodat nbutilitijum (1.5 M u heksanima, 0.519 mL, 0.778 mmol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 5 min pre nego što je prethodno ohlađen (-78 °C) rastvor terc-butil 4-oksocikloheksankarboksilata (0.129 g, 0.649 mmol) u suvom THF (1 mL) bio kanuliran u reakcionoj smeši. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1.5 sata i zatim je reakcija kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (3 mL). Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je razblažena sa etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana da se dobije sirovi proizvod, terc-butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4-hidroksicikloheksankarboksilat, (0.177 g, 64%), kao bledo žuto ulje. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 2.447 min. LCMS (APCI): izračunato za C21H38NO4SSi [M+H]<+>mlz 428.23, pronađeno 428.2.
[0677] Rastvoru terc-butil 4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-4-hidroksicikloheksankarboksilata (0.277 g, 0.415 mmol) u THF (5mL) na sobnoj temperaturi je dodat TBAF (75% rastvora u vodi, 0.299 mL, 0.829 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata i zatim je reakcija kvenčovana sa slanim rastvorom i dobijena smeša je razblažena sa dihlorometanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 100%) da se dobije željeno jedinjenje kao viskozno, bezbojno ulje koje je smeša cisi trans-izomera (0.073 g, 56%). LC (Metoda A): 1.768, 1.789 min. LCMS (APCI): izračunato za C15H24NO4S [M+H]<+>m/z 314.14, pronađeno 314.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.52-1.93 (m, 7H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 11.3 Hz, 1H). Primeri 148 i 149. terc-Butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][[1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheks-3-enekarboksilata i terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilat, redom
[0678] Smeši 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.070 g, 0.221 mmol) i terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilata (0.069 g, 0.221 mmol) je dodat suv THF (5 mL) i posuda je isprana sa azotom. U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.143 mL, 0.551 mmol), što je praćeno dodavanjem u vidu kapi rastvora 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.141 g, 0.551 mmol) u suvom THF (2.5 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata i zatim je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Isco, 24 g kertridž) korišćenjem 0-100% gradijenta EtOAc u DCM da se dobiju dve frakcije. Frakcija 1 je dobijena kao čvrsta supstanca koja je dalje triturisana sa MeOH da se dobije (posle filtracije, ispiranja sa MeOH i sušenja u vakuumu) terc-butil 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheks-3-enekarboksilat (0.011 g, 8%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.567 min. HRMS(ESI) izračunato za C29H31N4O6S2 [M+H]<+>m/z 595.168, pronađeno 595.168.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.25-2.65 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.57 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). Frakcija 2 je dalje prečišćena preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilat kao bela čvrsta supstanca koja je smeša cis- i trans-izomera (0.010 g, 7%). LC (Metoda A): 2.320 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H33N4O7S2 [M+H]<+>m/z 613.1791, pronađeno 613.1789.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.39 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.61-1.98 (m, 7H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.60 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J= 0.8 Hz, 0.5H), 6.98 (d, J= 0.8 Hz, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.37 (s, 0.5H).
Primer 150
4-Hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilna kiselina
[0680] Rastvoru terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilata (0.486 g, 0.587 mmol) u dihlorometanu (20 mL) na sobnoj temperaturi je dodat TFA (2.261 mL, 29.3 mmol) i smeša je mešana tokom 1.5 sati. Dobijena smeša je razblažena sa toluenom i isparljive susptance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijeno narandžasto ulje je koevaporisano sa metanolom (x2) da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (0.297 g, 91 %) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je smeša cis-i trans-izomeri. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda A): 2.110, 2.142 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H25N4O7S2[M+H]<+>m/z 557.1165, pronađeno 557.1169.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.60-2.15 (m, 8H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 5.24 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.90 (s, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.99 (d, J= 0.4 Hz, 0.5H), 7.00 (d, J= 0.8 Hz, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 8.38 (s, 1H).
Primer 151
(4-Hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksil)(pirolidin-1-il)metanon
[0681]
[0682] Rastvoru 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilne kiseline (0.025 g, 0.045 mmol) i pirolidina (3.71 µl, 0.045 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIEA (0.039 mL, 0.225 mmol), što je praćeno sa HATU (0.0214 g, 0.056 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, i slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobiju dve frakcije. Frakcija 1 je identifikovana kao Izomer A jedinjenja iz naslova (0.008 g, 25%). LC (Metoda A): 2.236 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H32N5O6S2 [M+H]<+>m/z 610.1794, pronađeno 610.1777.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.60-1.91 (m, 11), 2.28-2.36 (m, 2H), 3.24 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H). Frakcija 2 je ponovo prečišćena preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije čist Izomer B jedinjenja iz naslova (0.004 g, 14%). LC (Metoda A): 2.301 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H32N5O6S2[M+H]<+>m/z 610.1794, pronađeno 610.1791.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.51-1.60 (m, 2H), 1.70-2.04 (m, 11H), 3.27 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 152
N-(Cijanometil)-4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-metilcikloheksankarboksamid [0683]
[0684] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-hidroksi-4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)cikloheksankarboksilne kiseline i 2-(metilamino)acetonitrila u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 151 iznad. Smeša sirovog proizvoda razdvaja se na svoja dva izomera korišćenjem preparativne HPLC (Metoda A). Izomer A. LC (Metoda A): 2.143 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H29N6O6S2[M+H]<+>m/z 609.1590, pronađeno 609.1581.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.61-1.88 (m, 7H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.88 (br s, 1H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.00 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). Izomer B. LC (Metoda A): 2.177 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H29N6O6S2[M+H]<+>m/z 609.1590, pronađeno 609.1580.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.49-1.62 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 153
6-(4-((2-(4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0685]
153A. 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril
[0686]
[0687] Rastvor 2-(4-bromofenil)acetonitrila (1.00 g, 5.10 mmol) u suvom THF (5.85 mL) je tretiran sa 17 M natrijum hidroksidom (9.00 mL, 153 mmol), tetrabutilamonijum vodonik sulfatom (0.173 g, 0.510 mmol) i 1-hloro-2-(2-hloroetoksi)etanom (0.628 mL, 5.36 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 4 sata, zatim je ohlađena smeša razblažena sa EtOAc, isprana sa 1N HCl, vodom i zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril (1.11 g, 82%) kao čisto žuto ulje. LC (Metoda F): 2.080 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.66 (ddd, J= 2.0, 2.7, 8.6 Hz, 2H), 7.52 (ddd, J= 2.0, 2.7, 8.6 Hz), 4.01 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 4H).
153B. 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[0688]
[0689] 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril (1.09 g, 4.10 mmol) je mešan u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 40 sata. Smeša je zatim sipana u led i dobijena suspenzija je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran temeljno sa vodom sve dok pH ispiranja nije bila neutralna. Dobijena bela čvrsta supstanca je isprana sa heksanima i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (1.065 g, 92%). LC (Metoda F): 1.835 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.53 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 2H), 7.23 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 3.73 (dt, J = 3.7, 11.7 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H).
153C. 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbotioamid
[0690]
[0691] U mešani rastvor 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (1.00 g, 3.52 mmol) u THF (12 mL) je dodat Lawesson-ov reagens (0.712 g, 1.760 mmol) odjednom u celosti i dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 6 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana skoro do suvoće i podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbotioamid kao bela čvrsta supstanca (0.771 g, 73.0%). LC (Metoda F): 1.993 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 2.0, 2.7, 8.6 Hz, 2H), 7.40 ((ddd, J = 2.0, 2.7, 8.6 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
153D. Etil 2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilat
[0692]
[0693] Smeši 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbotioamida (0.725 g, 2.415 mmol) u izopropanolu (10 mL) je dodat etil bromopiruvat (0.365 mL, 2.90 mmol) i dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 2.75 sata. Ohlađena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3 i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije etil 2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilat (0.288 g, 30.1%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda F): 2.320 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
153E. (2-(4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0694]
[0695] Ledeno hladnom rastvoru etil 2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilata (0.288 g, 0.727 mmol) u THF (3.6 mL) je dodat LiBH4 (0.0314 g, 1.441 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno sa MeOH (0.058 mL, 1.441 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i pažljivo kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, nakon čega je organska faza isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije (2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol (0.226 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.111 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 1.2, 5.9 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (m, 2H).
Primer 153. 6-(4-((2-(4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0696]
[0697] U posudu koja je osušena na plamenu koja sadrži 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.035 g, 0.110 mmol) i (2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol (0.039 g, 0.110 mmol) je dodat suvi THF (4 mL), što je praćeno sa tri-n-butilfosfinom (0.072 mL, 0.276 mmol). U dobijenu suspenziju je dodavan rastvor od ADDP (0.070 g, 0.276 mmol) u THF (1 mL) u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja tokom 1.5 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim je isprana sa 1N HCl, zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (MgSO4) i evaporisana i sirovi materijal je triturisan sa DMSO, filtriran, ispran sa acetonitrilom i osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (0.035 g, 48.6%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.732 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26BrN4O5S [M+H]<+>mlz 653.0528, pronađeno 653.0530.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H).
Primer 154
6-(4-((2-(4-(4-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0698]
154A. (2-(4-(4-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0699]
[0700] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 2.076 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.40 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 1.2, 5.9 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.30 (m, 2H).
Primer 154. 6-(4-((2-(4-(4-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.728 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26ClN4O5S2[M+H]<+>m/z 609.1028, pronađeno 609.1077.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
Primer 155
6-(4-((2-(4-(3-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0703]
155A. (2-(4-(3-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0704]
[0705] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 2.057 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.40-7.35 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 2.33 (dd, J= 3.9, 9.4 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H).
Primer 155. 6-(4-((2-(4-(3-Hlorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0706]
[0707] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.679 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26ClN4O5S2[M+H]<+>m/z 609.1033, pronađeno 609.1042.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dt, J= 4.3, 12.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.37 -2.30 (m, 2H).
Primer 156
6-(4-((2-(4-(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0708]
156A. (2-(4-(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0709]
[0710] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 1.948 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.48 (dt, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J= 1.2, 8.2, 12.9 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 2.44 (m, 4H).
Primer 156. 6-(4-((2-(4-(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0711]
[0712] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.633 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26FN4O5S2[M+H]<+>m/z 593.1329, pronađeno 593.1356.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 1.2, 8.2, 12.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 2.58 - 2.42 (m, 4H).
Primer 157
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(p-tolil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0713]
157A. (2-(4-(p-Tolil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0714]
[0715] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 2.043 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.29 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.26 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.55 (dd, J= 2.7, 9.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
Primer 157. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(p-tolil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0716]
[0717] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.662 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H29N4O5S2 [M+H]<+>m/z 589.1579, pronađeno 589.1593.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). Primer 158
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0718]
158A. (2-(4-(3-Metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0719]
[0720] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 1.953 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.32 (s, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (dd, J= 2.3, 8.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.29 (ddd, J= 3.5, 9.2, 13.3 Hz, 2H).
Primer 158. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0721]
[0722] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.675 min. HRMS(ESI): izračunato za C3H29N4O6S2 [M+H]<+>m/z 605.1529, pronađeno 605.1544.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 836 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
Primer 159
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(4-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0723]
159A. (2-(4-(4-Metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0724]
[0725] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LCMS (APCI): izračunato za C16H20NO3S [M+H]<+>m/z 306.12, pronađeno 306.20.
Primer 159. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-(4-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0726]
[0727] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.440 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H29N4O6S2 [M+H]<+>m/z 605.1529, pronađeno 605.1557.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 2H).
Primer 160
Metil 4-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat
[0728]
160A. 2-(4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(((terc-butildimetilsilil)-oksi)metil)tiazol
[0729]
[0730] U mešani rastvor (2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanola (Primer 153E, 0.163 g, 0.460 mmol) i imidazola (0.047 g, 0.690 mmol) u DCM (7.5 mL) na ambijentalnoj temperaturi je dodat terc-butilhlorodimetilsilan (0.087 g, 0.575 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći, zatim je kvenčovana sa MeOH i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol (0.214 g, 99%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 2.683 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
160B. Metil 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat i Metil 4-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat [0731]
[0732] Smeši Pd(OAc)2(0.002 g, 9.14 µmol) i Ksantfosu (0.0106 g, 0.018 mmol) je dodat kao rastvor 2-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol (0.214 g, 0.457 mmol) u Et3N (2 mL, 14.35 mmol) nakon čega je dodat MeOH (0.185 mL, 4.57 mmol). Dobijena smeša je smeštena pod visokim vakuumom i zatim je ponovo napunjena sa CO (g) (korišćenjem balona koji je napunjen sa CO). Posuda je zatvorena i zatim zagrejana uz mešanje na 70 °C (temperatura uljanog kupatila) tokom 24 sata. Ohlađena smeša je filtrirana kroz CELITE® i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa dodatnim MeOH. Filtrat je evaporisan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije metil 4-(4-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat (0.052 g, 25.4%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 2.552 min. LCMS (APCI): izračunato za C23H34NO4SSi [M+H]<+>m/z 448.20, pronađeno 448.20. Dalje eluiranje je obezbedilo metil 4-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat (0.029 g, 19.04%) kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 1.769 min. LCMS (APCI): izračunato za C17H21NO4S [M+H]<+>m/z 334.11, pronađeno 334.20.
Primer 160. Metil 4-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoat
[0733]
[0734] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.588 min.
HRMS(ESI): izračunato za C31H29N4O7S2 [M+H]<+>m/z 633.1478, pronađeno 633.1493.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz,2H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (dt, J = 3.9, 12.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.36 (m, 2H).
Primer 161
4-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0735]
161A. 4-(4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0736]
[0737] U mešani rastvor metil 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoata (Primer 160B, 0.863 g, 1.928 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat 1 N natrijum hidroksid (2.121 mL, 2.121 mmol). Dobijena smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim na 55 °C tokom 1 sata. Ohlađena smeša je neutralizovana (pH 7) sa 1N HCl i mešanje je nastavljeno tokom 10 min. Dobijena kaša je filtrirana i ostatak je ispran sa vodom i zatim je osušena u vakuumu da se dobije 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoeva kiselina (0.305 g, 0.703 mmol, 36.5%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.418 min. LCMS (APCI): izračunato za C22H32NO4SSi [M+H]<+>m/z 434.18, pronađeno 434.20.
[0738] U mešani rastvor 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoeve kiseline (0.100 g, 0.231 mmol) u DMF (3 mL) je dodat dimetilamin (0.115 mL, 0.231 mmol), DIEA (0.201 mL, 1.153 mmol) i HATU (0.088 g, 0.231 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluent da se dobije 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid (0.088 g, 83%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.343 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 4.73 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.95 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
161B. 4-(4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0739]
[0740] U mešani rastvor 4-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamida (0.088 g, 0.191 mmol) u THF (1 mL) je dodat trietilamin trihidrofluorid (0.156 mL, 0.955 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3 i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije 4-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid (0.044 g, 66.5%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 1.492 min. LCMS (APCI): izračunato za C18H23N2O3S [M+H]<+>m/z 347.14, pronađeno 347.20.
Primer 161. 4-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamid [0741]
[0742] U suspenziju 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.040 g, 0.127 mmol) i 4-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilbenzamida (0.044 g, 0.127 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-nbutilfosfin (0.082 mL, 0.318 mmol) i zatim je rastvor ADDP (0.080 g, 0.318 mmol) u THF (2 mL) dodat u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja sledećih 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 10% MeOH:NH4OH (9:1) u DCM kao eluenta da se dobije neznatno nečist proizvod. Dobijeni materijal je dalje triturisan sa MeCN i dobijena kaša je filtrirana, isprana sa najmanjom zapreminom MeCN i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (0.040 g, 48.8%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.297 min. HRMS(ESI): izračunato za C32H32N5O6S2[M+H]<+>m/z 646.1794 pronađeno, 646.1870.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.4, 38.5 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2h), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.87 (br s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (m, 2H).
Primer 162
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0743]
162A. (2-(4-Feniltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0744]
[0745] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad. LC (Metoda F): 1.936 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.27 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 3.9, 9.4 Hz, 1H). Primer 162. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0746]
[0747] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 153 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.651 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H27N4O5S2 [M+H]<+>m/z 575.1423, pronađeno 575.1442.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dt, J= 4.3, 11.3 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 2H).
Primer 163
6-(4-((2-(3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
163A. 3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0749]
[0750] U mešanu suspenziju NaH (60% u ulju, 0.792 g, 19.79 mmol) (Napomena: prethodno isprana dva puta sa heksanima i osušena u vakuumu) u NMP (17 mL) ohlađena na -20 °C dodata je u vidu kapi smeša 2-(4-hlorofenil)acetonitrila (1.00 g, 6.60 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (0.851 g, 6.60 mmol) u dietil etru (4 mL). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature preko 24 sata. Reakcija je polako kvenčovana sa ledom-vodom i dobijena smeša je ekstrahovana sa etrom (x3). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), koncentrovan i evaporisan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril (0.621 g, 45.3%) kao narandžasto ulje. LC (Metoda F): 1.970 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.54 (m, 4H), 4.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 5.7, 8.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H).
163B. 3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid
[0751]
[0752] Rastvor 3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (0.615 g, 2.96 mmol) u koncentrovanoj H2SO4 (4 mL) je mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Dobijena smeša je zatim pažljivo kvenčovana sa mrvljenim ledom i smeša je mešana tokom 1 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa vodom, zatim dietil etrom i konačno je osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(4-hlorofenil)-tetrahidrofuran-3-karboksamid (0.466 g, 69.7%) kao bež čvrsta supstanca:. LC (Metoda F): 1.699 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 4.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 5.1, 7.4, 12.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H).
163C. 3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karbotioamid
[0753]
[0754] U mešani rastvor 3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamida (0.450 g, 1.994 mmol) u THF (15 mL) je dodat 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan 2,4-disulfid (0.403 g, 0.997 mmol) odjednom u celosti i smeša je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Dobijena smeša je zatim koncentrovana skoro do suvoće i koncentrat je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 3-(4-hlorofenil)-tetrahidrofuran-3-karbotioamid (0.356 g, 73.9%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 1.864 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.71 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 7.43 (m, 4H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
163D. Etil 2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-karboksilat
[0755]
[0756] Smeši 3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-karbotioamida (0.345 g, 1.427 mmol) u i-PrOH (10 mL) je dodat etil bromopiruvat (0.215 mL, 1.713 mmol) i dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 3 sata. Ohlađena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3 i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije etil 2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-karboksilat (0.200 g, 41.5%) kao čisto, žuto ulje. LC (Metoda F): 2.248 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 4.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
163E. (2-(3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanol
[0757]
[0758] Ledeno hladnom rastvoru etil 2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-karboksilata (0.200 g, 0.592 mmol) u THF (3 mL) je dodat LiBH4 (0.026 g, 1.184 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno sa MeOH (0.048 mL, 1.184 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C, kvenčovana u vidu kapi dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije (2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanol (0.146 g, 83%) kao čisto, bezbojno ulje:. LC (Metoda F): 1.990 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.39 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.95 (ddd, J= 4.7, 7.0, 12.1 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H).
Primer 163. 6-(4-((2-(3-(4-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0759]
[0760] Suspenziji 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.032 g, 0.101 mmol) i (2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanola (0.030 g, 0.101 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.066 mL, 0.254 mmol) i zatim je rastvor ADDP (0.064 g, 0.254 mmol) u THF (2 mL) dodat u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja drugih 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije proizvod kao žuto-bež čvrsta supstanca. Ovaj materijal je dalje triturisan sa acetonitrilom, smeša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa dietil etrom i zatim je osušen pod vakuumom. Ovo je dalo čist 6-(4-((2-(3-(4-hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.041 g, 67.9%) kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda F): 2.619 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H24ClN4O5S2[M+H]<+>m/z 595.0877, pronađeno 595.0888.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H).
Primer 164
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(3-(p-tolil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0761]
164A. (2-(3-(p-Tolil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanol
[0762]
[0763] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad. LC (Metoda F): 1.995 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 0.8, 5.9 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 4.7, 7.2, 12.1 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H).
Primer 164. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(3-(p-tolil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0764]
[0765] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.628 min.
HRMS(ESI): izračunato za C29H27N4O5S2 [M+H]<+>m/z 575.1423, pronađeno 575.1441.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.56 (dt, J= 8.2, 12.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
Primer 165
6-(4-((2-(3-(3-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0766]
165A. (2-(3-(3-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanol
[0767]
[0768] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad. LC (Metoda F): 2.004 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.37 - 7.27 (m, 5H), 5.25 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 4.7, 7.4, 12.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 8.2, 12.5 Hz, 1H).
Primer 165. 6-(4-((2-(3-(3-Hlorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0769]
[0770] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.650 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H24ClN4O5S2[M+H]<+>m/z 595.0877, pronađeno 595.0896.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 2.1, 10.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
Primer 166
6-(4-((2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0771]
166A. (2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metanol
[0773] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad. LC (Metoda F): 1.900 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.52 (dt, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 1.2, 8.2, 11.7 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 4.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (m, 1H).
Primer 166. 6-(4-((2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0774]
[0775] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 163 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.627 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H24FN4O5S2[M+H]<+>m/z 579.1172, pronađeno 579.1202.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (dt, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 0.8, 8.2, 11.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.58 (dt, J = 8.4, 12.5 Hz, 1H).
Primer 167
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0776]
167A. Metil 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[0777]
[0778] U mešani rastvor metil tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (0.926 mL, 6.94 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL), na -78 °C pod azotom, je dodat LDA (1 M u xx, 8.32 mL, 8.32 mmol) u vidu kapi preko 30 min. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do 0 °C tokom 15 min i zatim je ponovo ohlađena do -78 °C i jodometan je (0.867 mL, 13.87 mmol) dodavan u vidu kapi preko 5 min. Rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min i zatim na 0 °C tokom 3 sata pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana da se dobije bezbojno ulje. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije metil 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (0.666 g, 60.7%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda F): 1.549 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.67 (dt, J= 4.5, 12.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.43 (dd, J= 3.9, 9.8 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H).
167B. 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[0779]
[0780] U mešani rastvor metil 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (0.600 g, 3.79 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat 1 N natrijum hidroksid (7.59 mL, 7.59 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je zatim koncentrovana da se ukloni MeOH i vodeni koncentrat je ispran sa EtOAc. Vodena faza je zakiseljena do pH 1 korišćenjem koncentrovane HCl i zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do suva da se dobije 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (0.316 g, 57.8%) kao čisto, bezbojno ulje.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 12.21 (s, 1H), 3.67 (dt, J= 4.5, 12.1 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.36 (ddd, J= 3.9, 9.8, 13.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H).
167C. 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[0781]
[0782] U mešani rastvor 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (0.300 g, 2.081 mmol) u DCM (5 mL) je dodat oksalil hlorid (0.364 mL, 4.16 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata pre nego što je koncentrovana do suva. Ostatak je stavljen u THF (1 mL) i ovaj rastvor je dodat uz mešanje u koncentrovani vodeni amonijak (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 min i zatim na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Vodena faza je koncentrovana do suva da se dobije bela čvrsta supstanca koja je suspendovana u EtOAc (20 mL) i smeša je zagrejana uz mešanje na 60 °C tokom 20 min i zatim je vruće filtrirana. Filtrat je kombinovan sa originalnim organskim ekstraktom i evaporisan do suva da se dobije 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (0.255 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca koja je kao takva korišćena u narednom koraku.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.18 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.33 (dd, J= 3.9, 9.4 Hz, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
167D. 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-karbotioamid
[0783]
[0784] U mešani rastvor 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (0.250 g, 1.746 mmol) u THF (4 mL) je dodat Lawesson-ov reagens (0.353 g, 0.873 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 6 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana skoro do suva zatim je podeljena sa EtOAc- zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je odvojena i vodena faza je zasićena sa (čvrsta supstanca) NaCl i ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstakt je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karbotioamid (0.052 g, 18.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.61 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).
167E. Etil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilat
[0785]
[0786] Smeši 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karbotioamida (0.052 g, 0.327 mmol) u i-PrOH (5 mL) je dodat etil bromopiruvat (0.049 mL, 0.392 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 3 sata. Ohlađena smeša je podeljena između EtOAc- zasićeni vodeni NaHCO3 i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije etil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilat (44 mg, 0.172 mmol, 52.8% prinos) kao čisto, bezbojno ulje. Sirovi materijal je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja. LC (Metoda F): 2.003 min.
167F. (2-(4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0787]
[0788] Ledeno hladni rastvor etil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-karboksilata (0.045 g, 0.176 mmol) u THF (1 mL) je dodat LiBH4(0.008 g, 0.352 mmol) odjednom u celosti, što je praćeno sa MeOH (0.014 mL, 0.352 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i kvenčovana sporim dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, nakon čega je organska faza isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije (2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanol (0.028 g, 74.5% prinos) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda F): 1.564 min.
Primer 167. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0789]
[0790] Smeši 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.042 g, 0.131 mmol) i (2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metanola (0.028 g, 0.131 mmol) u suvom THF (4 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.085 mL, 0.328 mmol) i dobijena suspenzija je napunjena sa rastvorom ADDP (0.083 g, 0.328 mmol) u THF (1 mL), koji je dodavan u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja tokom 1.5 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i zatim je isprana sa 1N HCl, zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski rastvor je evaporisan i dobijeni sirovi ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen preparativnom HPLC (ZORBAX® SB-C18 kolonom 21.2 x 100 mm, koja je eluirana sa CH3CN-voda-0.1% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane do suva i ostatak je liofilizovan od CH3CN-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.038 g, 0.074 mmol, 56.5%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.590 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H25N4O5S2 [M+H]<+>m/z 513.1266, pronađeno 513.1305.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.99 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.53 (dd, J= 3.1, 7.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 3.1, 7.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
Primer 168
6-(4-((2-(hroman-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0791]
168A. (2-(hroman-4-il)tiazol-4-il)metanol
[0792]
[0793] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 167. LC (Metoda F): 1.894 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 1.2, 5.9 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 2H).
Primer 168. 6-(4-((2-(hroman-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0794]
[0795] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 167 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.638 min.
HRMS(ESI): izračunato za C27H23N4O5S2[M+H]<+>m/z 547.1110, pronađeno 547.1130.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (q, J= 5.5 Hz, 2H).
Primer 169
6-(4-((2-(2H-hromen-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0796]
169A. 4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)hroman-4-ol
[0797]
[0798] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 118. LC (Metoda F): 1.519 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.33 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.17 (ddd, J = 2.7, 5.7, 13.7 Hz, 1H).
169B. 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)hroman-4-ol
[0799]
[0800] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)hroman-4-ola u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 118 i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.478 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H23N4O6S2 [M+H]<+>m/z 563.1059, pronađeno 563.1059.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (m, 1H).
Primer 169. 6-(4-((2-(2H-Hromen-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0801]
[0802] Ledeno hladnom rastvoru 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)hroman-4-ola (0.025 g, 0.044 mmol) u DCM (5 mL) je dodat DAST (0.018 mL, 0.133 mmol) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Reakcija je zatim kvenčovana na 0 °C sa zasićenim vodenim NaHCO3i razblažena sa DCM. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A). Frakcije koje sadrže proizvod su evaporisane i ostatak je liofilizovan od MeCN-voda da se dobije 6-(4-((2-(2H-hromen-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.007 g, 28.9%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.206 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H21N4O5S2[M+H]<+>m/z 545.0953, pronađeno 545.0956.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J - 1.2, 7.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.85 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Primer 170
(R)-N-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0803]
170A. (R)-N-(Dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid [0804]
[0805] U mešani rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.40 g, 23.97 mmol) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom je dodat titanijum (IV) etoksid (8.80 mL, 42.0 mmol) što je praćeno sa (R)-(+)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (2.58 g, 21.29 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je kvenčovana izlivanjem u smešu hladnog zasićenog vodenog NaHCO3 (50 mL) i EtOAc (50 mL), uz brzo mešanje. Dobijena kaša je filtrirana i ostatak je ispran sa EtOAc. Vodeni sloj filtrata je odvojen i ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske materije su osušene (Na2SO4) i koncentrovane da se dobije svetlo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-heksan) obezbedila je (R)-N-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.045 g, 47.2%) kao čisto, bezbojno ulje koje je kristalizovano stajanjem u vakuumu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 1.199 min. HRMS(ESI): izračunato za C9H18NO2S [M+H]<+>m/z 204.106; pronađeno 204.106.
170B. (R)-N-(4-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0806]
[0807] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 2.58 g, 8.37 mmol) u suvom THF (40 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2 i zatim je 1.45 M nbutilitijum (6.93 mL, 10.04 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 30 min da se dobije svetlo žuti-braon rastvor. Ovoj smeši je dodavan rastvor (R)-N-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfmamida (2.042 g, 10.04 mmol) u suvom THF (10 mL) preko 5 min i smeša je održavana na -78 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (10 mL) i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAc-voda. Organska faza je odvojena, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc i kombinovana organska faza je isprana (slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Fleš hromatografija (Isco/ 0-5% [10% NH4OH-MeOH]-DCM) obezbedila je (R)-N-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)-metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.05 g, 84%) kao skoro bezbojnu gumu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 2.394 min. HRMS(ESI): izračunato za C19H37N2O3S2Si [M+H]<+>m/z 433.201; pronađeno 433.203.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
170C. (R)-N-(4-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0808]
[0809] Rastvoru (R)-N-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3.045 g, 7.04 mmol) u suvom THF (25 mL) pod N2 je dodat trietilamin trihidrofluorid (3.44 mL, 21.11 mmol) u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Smeša je zatim razblažena sa DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije (R)-N-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.074 g, 93%) kao bezbojno ulje koje je kristalizovano stajanjem u vakuumu. Ovaj materijal je suštinski čist i korišćen je kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.426 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H23N2O3S2 [M+H]<+>m/z 319.115; pronađeno 319.115.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.22 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.03 (s, 9H).
Primer 170. (R)-N-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid [0810]
[0811] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 1H, 0.200 g, 0.630 mmol) i (R)-N-(4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0.241 g, 0.756 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i dodat je suvi THF (8 mL). U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.409 mL, 1.576 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.402 g, 1.576 mmol) u suvom THF (5 mL) dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-5% [10% NH4OH-MeOH]-DCM) je dala čvrstu supstancu koja je triturisana sa najmanjom zapreminom MeCN. Dobijena suspenzija je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa malo MeCN i zatim je osušen u vakuumu da se dobije (R)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0.294 g, 76%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.240 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H32N5O6S3 [M+H]<+>m/z 618.151; pronađeno 618.150.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.08 (s, 9H).
Primer 171
N-(4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid
[0812]
[0813] Rastvoru (R)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.050 g, 0.081 mmol) u DCM (3 mL) pod N2je dodato 70% 3-hloroperoksibenzoeve kiseline (0.030 g, 0.121 mmol) odjednom u celosti i dobijena žuta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Dobijena smeša je zatim razblažena sa DCM i ova smeša je isprana (0.1 N NaOH, zasićenim vodenim NaHCO3, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije tamno zelena čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% aceton-heksan) obezbedila je N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid (0.004 g, 7.80%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.258 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H32N5O7S3 [M+H]<+>m/z 634.146; pronađeno 634.147.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.12 (s, 9H).
Primer 172
4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-amin, HCl
[0814]
[0815] Metoda A: Rastvoru (R)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.0103 g, 0.017 mmol) u THF (1 mL) je dodato 6 M vodene HCl (0.050 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u zatvorenoj bočici tokom 30 min. Smeša je zatim razblažena sa DCM, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije guma. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije čvrsta supstanca koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-amin, TFA (0.005 g, 48.0%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.911 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H24N5O5S2[M+H]<+>m/z 514.122; pronađeno 514.122.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 6H).
[0816] Metoda B: U suspenziju (R)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.280 g, 0.453 mmol) u THF (12 mL) je dodato 6 M vodene HCl (0.755 mL, 4.53 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u zatvorenoj bočici tokom 30 min. Smeša je naknadno filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa malom količinom THF i zatim je osušen u vakuumu da se dobije 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro2H-piran-4-amin, HCl (0.249 g, 100% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Mali deo ove čvrste supstance je podeljen sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3(najmanja zapremina MeOH je dodata da pomogne solubilizaciju) i organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bela čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM) obezbedila je 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-amin kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.038 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H24N5O5S2 [M+H]<+>m/z 514.122; pronađeno 514.120.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.56 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dt, J = 2.35, 10.96 Hz, 2H), 3.63 (dt, J = 4.30, 11.35 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.52 Hz, 2H).
Primer 173
terc-Butil (2-((4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-oksoetil)karbamat [0817]
[0818] Smeši 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-amina (0.035 g, 0.068 mmol) i 2-((tercbutoksikarbonil)amino)sirćetne kiseline (0.013 g, 0.076 mmol) u DMF (2 mL) je dodat DIEA (0.048 mL, 0.275 mmol), što je praćeno sa HATU (0.029 g, 0.076 mmol). Dobijeno bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je razblažen sa vodom (6 mL), dobijena kaša je filtrirana i ostatak je ispran sa vodom. Vlažan ostatak je zatim podeljen sa DCM-zasićenim vodenim NaHCO3i organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bezbojna guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM) je dala terc-butil (2-((4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)2-oksoetil)karbamat (0.029 g, 62.9%) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.292 min. HRMS(ESI): izračunato za C30H35N6O8S2 [M+H]<+>m/z 671.196; pronađeno 671.195.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.20 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 174
2-(Dimetilamino)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid
[0819]
[0820] Suspenziji 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-amina, HCl (Primer 172, 0.035 g, 0.064 mmol) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (7.44 mg, 0.070 mmol) u DMF (1.5 mL) je dodat DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol), što je praćeno sa HATU (0.027 g, 0.070 mmol). Dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je smeša razblažena sa vodom (3 mL), dobijena kaša je filtrirana i ostatak je ispran sa voda. Vlažan ostatak je zatim podeljen sa DCM-zasićenim vodenim NaHCO3i organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bezbojna guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM) je dala 2-(dimetilamino)-N-(4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid (0.026 g, 68.2%) kao čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.026 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H31N6O6S2 [M+H]<+>m/z 599.175; pronađeno 599.176.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.51 (t, J= 10.96 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (m, 2H).
Primer 175
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0821]
175A. 2-Metil-2-fenilpropanamid
[0822]
[0823] Mešanom rastvoru 2-metil-2-fenilpropanoeve kiseline (2.00 g, 12.18 mmol) u DCM (29 mL) je dodat oksalil hlorid (2.132 mL, 24.36 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je evaporisana do suva. Dobijeni ostatak je stavljen u THF (6 mL) i dodat je uz mešanje ledeno hladnom koncentrovanom vodenom amonijaku (29 mL). Posle 2 min ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dobijena smeša je razblažena sa vodom i zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva da se dobije 2-metil-2-fenilpropanamid (0.763 g, 38.4%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda F): 1.563 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.35-7.29 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.42 (s, 6H).
175B. 2-Metil-2-fenilpropantioamid
[0824]
[0825] Rastvor 2-metil-2-fenilpropanamida (0.756 g, 4.63 mmol) i Lawesson-ovog reagensa (0.937 g, 2.316 mmol) u THF (5 mL) je zagrevan do refluksa tokom 2 sata. Ohlađena reakciona smeša je podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije 2-metil-2fenilpropantioamid (0.452 g, 54.4%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 1.784 min.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.54 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 1.56 (s, 6H).
175C. Etil 2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0826]
[0827] Smeši 2-metil-2-fenilpropantioamida (0.445 g, 2.482 mmol) u i-PrOH (5 mL) je dodat etil bromopiruvat (0.375 mL, 2.98 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h. Ohlađena smeša je podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije etil 2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-karboksilat (524 mg, 77% prinos) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda F): 2.206 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.29 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
175D. (2-(2-Fenilpropan-2-il)tiazol-4-il)metanol
[0828]
[0829] Rastvoru etil 2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-karboksilata (0.515 g, 1.870 mmol) u THF (9 mL) je dodat LiBH4 (0.081 g, 3.74 mmol), što je praćeno sa MeOH (0.151 mL, 3.74 mmol). Dobijena smeša je naknadno mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, nakon čega je organska faza isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 100% EtOAc u heksanima da se dobije (2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-il)metanol (0.350 g, 80%) kao čisto, bezbojno ulje:. LC (Metoda F): 1.528 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.35-7.26 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 5.26 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 0.8, 5.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H).
Primer 175. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0830]
[0831] Suspenziji 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.105 g, 0.330 mmol) i (2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-4-il)metanola (0.077 g, 0.330 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.214 mL, 0.825 mmol), što je praćeno rastvorom ADDP (0.208 g, 0.825 mmol) u THF (2 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja drugih 30 min, dobijena smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (0.097 g, 0.182 mmol, 55.2%) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.536 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H25N4O4S2[M+H]<+>m/z 533.1317, pronađeno 533.1336.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
Primer 176
6-(4-((2-(2-(4-Hlorofenil)propan-2-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0832]
176A. (2-(2-(4-Hlorofenil)propan-2-il)tiazol-4-il)metanol
[0833]
[0834] Alkohol je pripremljen u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 175 iznad. LC (Metoda A): 2.032 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.36 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 5.27 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H).
Primer 176. 6-(4-((2-(2-(4-Hlorofenil)propan-2-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0835]
[0836] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 175 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.588 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H24CN4O4S2[M+H]<+>m/z 567.0928, pronađeno 567.0937.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.37 (s, 1H)7.70 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). Primer 177
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0837]
177A. 1-(Piridin-3-il)ciklobutankarbonitril
[0838]
[0839] Rastvoru 2-(piridin-3-il)acetonitrila (0.903 mL, 8.46 mmol) u suvom THF (10 mL) je dodat 17 M natrijum hidroksid (14.94 mL, 254 mmol) i tetrabutilamonijum vodonik sulfat (0.287 g, 0.846 mmol), što je praćeno dodavanjem u vidu kapi 1,3-dibromopropana (0.902 mL, 8.89 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 4 sata i zatim je ostavljena da se ohladi i vodena faza je pažljivo dekantovana. Organska faza je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem gradijenta od 0 do 10% MeOH: NH4OH (9:1) u DCM da se dobije 1-(piridin-3-il)ciklobutankarbonitril (0.659 g, 49.2%) kao žuto ulje. LC (Metoda A): 0.746 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.71 (dd, J= 0.8, 2.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.48 (ddd, J= 0.8, 4.7, 7.8 Hz, 1H), 2.81 -2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
177B. 1-(Piridin-3-il)ciklobutankarboksamid
[0840]
[0841] Smeša 1-(piridin-3-il)ciklobutankarbonitrila (0.659 g, 4.17 mmol) i koncentrovane H2SO4(4 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je zatim pažljivo izlivena u mrvljeni led i smeša je učinjena baznom sa čvrstom supstancom NaHCO3 sve dok nije prekinuto oslobađanje gasa. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen freš kolonom korišćenjem 0 do 10% MeOH:NH4OH (9:1) u DCM kao eluenta da se dobije 1-(piridin-3-il)ciklobutankarboksamid (0.283 g, 34.7% prinos) kao bež čvrsta supstanca. LCMS (APCI): izračunato za C10H13N2O [M+H]<+>m/z 177.10, pronađeno 177.20.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.55 (dd, J= 0.8, 2.7 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 0.8, 4.7, 8.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H).
177C. 1-(Piridin-3-il)ciklobutankarbotioamid
[0843] U mešani rastvor 1-(piridin-3-il)ciklobutankarboksamida (0.283 g, 1.445 mmol) u THF (5 mL) je dodat Lawesson-ov reagens (0.292 g, 0.723 mmol) i smeša je zagrejana do refluksa tokom 6 sati. Ohlađena smeša je zatim koncentrovana skoro do suvoće i koncentrat je podeljen između EtOAc-zasićeni vodeni NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom, korišćenjem 0 do 10% MeOH:NH4OH (9:1) u DCM kao eluenta da se dobije 1-(piridin-3-il)ciklobutankarbotioamid (0.208 g, 74.8%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 0.929 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.54 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.73 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.8, 4.7, 7.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H).
177D. Etil 2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-karboksilat
[0844]
[0845] Suspenziji 1-(piridin-3-il)ciklobutankarbotioamida (0.200 g, 1.040 mmol) u etanolu (2 mL) na 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor etil 3-bromo-2-oksopropanoata (0.124 mL, 0.988 mmol) u etanolu (2 mL). Ledeno kupatilo je zatim uklonjeno i dobijena smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata, pre nego što je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem 0-10% MeOH:NH4OH (9:1) u DCM da se dobije etil 2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-karboksilat (0.169 g, 53.0% prinos) kao svetlo žuto ulje. LC (Metoda A): 1.456 min. LCMS (APCI): izračunato za C15H17N2O2S [M+H]<+>m/z 289.10, pronađeno 289.20.
177E. (2-(1-(Piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-il)metanol
[0846]
[0847] U mešani rastvor etil 2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-karboksilata (0.169 g, 0.586 mmol) u THF (3 mL) na ambijentalnoj temperaturi je dodat LiBH4(0.027 g, 1.232 mmol) što je praćeno sa MeOH (0.050 mL, 1.232). Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati i zatim je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem gradijenta od 0- 10% MeOH:NH4OH (9:1) u DCM kao eluenta da se dobije (2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-il)metanol (0.053 g, 34.9%) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 1.607 min. LCMS (APCI): izračunato za C13H15N2OS [M+H]<+>m/z 247.09, pronađeno 247.20.
Primer 177. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(piridin-3-il)ciklobutil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0848]
[0849] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 175 iznad i izolovano je kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.324 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H24N5O4S2 [M+H]<+>m/z 546.1270, pronađeno 546.1251.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.7, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H).
Primer 178
2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0850]
178A. 1-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)etanon
[0851]
[0852] Rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (Primer 37B, 2.00 g, 6.49 mmol) u suvom THF (32 mL) je ohlađen na -78 °C pod N2i zatim je n-butilitijum (1.45 M u heksanima, 4.92 mL, 7.14 mmol) dodat u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana tokom 35 min da se dobije bledo braon rastvor. Ovoj smeši je polako dodavan rastvor N,N-dimetilacetamida (0.608 mL, 6.49 mmol) u suvom THF (8 mL) i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata da se dobije svetlo braon rastvor. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je podeljena sa EtOAcvoda. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (MgSO4) i evaporisana da se dobije bledo žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 10% etra u heksanima da se dobije 1-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)etanon (1.07 g, 60.8% prinos) kao žuto ulje. LC (Metoda A): 2.368 min. LCMS (APCI): izračunato za C12H22NO2SSi [M+H]<+>m/z 272.11, pronađeno 272.20.
178B. 1-(4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)vinil trifluorometansulfonat [0853]
[0854] U mešani rastvor 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)etanona (1.068 g, 3.93 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)-metansulfonamida (1.546 g, 4.33 mmol) u THF (27 mL) na -78 °C je dodat KHMDS (1.1 M u THF, 4.32 mL, 3.93 mmol) u vidu kapi preko 20 min. Dobijena smeša je zatim ostavljena da se zagreje do -20 °C i mešana je na istoj temperaturi tokom 2 sata, pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0 do 10% dietil etra u heksanima da se dobije 1-(4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)vinil trifluorometansulfonat (0.432 g, 27.2% prinos) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 2.484 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.69 (s, 1H), 6.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
178C. 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol [0855]
[0856] Smeši 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)vinil trifluorometansulfonata (0.272 g, 0.506 mmol) i pirimidin-5-ilboronske kiseline (0.094 g, 0.758 mmol) u toluenu (8 mL) i etanolu (1.5 mL) je dodato 2 M natrijum karbonata (0.303 mL, 0.607 mmol) i smeša je degasirana strujom mehurića azota tokom 5 min. Ovoj smeši je zatim dodat PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.025 g, 0.030 mmol), posuda je zatvorena i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 3 sata. Ohlađena smeša je podeljena sa zasićenim vodenim NaHCO3-DCM i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije 4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol (0.103 g, 0.309 mmol, 61.1% prinos) kao žuto ulje. LC (Metoda A): 2.358 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H24N3OSSi [M+H]<+>m/z 334.14, pronađeno 334.20.
178D. (2-(1-(Pirimidin-5-il)vinil)tiazol-4-il)metanol
[0857]
[0858] U mešani rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazola (0.103 g, 0.309 mmol) u THF (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi je dodat trietilamin trihidrofluorid (0.251 mL, 1.544 mmol) i smeša je mešana tokom 16 sati. Dobijena smeša je podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i evaporisana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem heksana-etil acetata kao eluenta da se dobije (2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol-4-il)metanol (0.017 g, 0.078 mmol, 25.1 %) kao čisto, bezbojno ulje. LC (Metoda A): 1.242 min. LCMS (APCI): izračunato za C10H10N3OS [M+H]<+>m/z 220.05, pronađeno 220.20.
Primer 178. 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0859]
[0860] Suspenziji 6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 1H, 0.0246 g, 0.078 mmol) i (2-(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol-4-il)metanola (0.017 g, 0.078 mmol) u suvom THF (8 mL) je dodat tri-n-butilfosfin (0.050 mL, 0.194 mmol), što je praćeno rastvorom ADDP (0.049 g, 0.194 mmol) u THF (2 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 30 min pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja sledećih 30 min, dobijena smeša je podeljena sa EtOAc-zasićenim vodenim NaHCO3 i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš kolonom korišćenjem korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta da se dobije nečisti proizvod. Ovaj materijal je ponovo hromatografisan korišćenjem heksana-EtOAc kao eluenta da se dobije čist proizvod kao bela čvrsta supstanca koja je naknadno liofilizovana od acetonitril-voda da se dobije jedinjenje iz naslova (0.014 g, 0.024 mmol, 30.6%) kao amorfna bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.288 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H19N6O4S2 [M+H]<+>m/z 519.0904, pronađeno 519.0902.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Primer 179
6-(6-Fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0861]
179A. 4-Fluoro-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehid i 2-fluoro-6-hidroksi-4-metoksibenzaldehid
[0862]
[0863] Smeša 1:5 4-fluoro-2,6-dimetoksibenzaldehid i 2-fluoro-4,6-dimetoksibenzaldehid (Helvetica Chim. Acta, 81:1596-1607 (1998), 1 g, 5.43 mmol) u 30 mL dihlorometana je ohlađeno do 0-5 °C. Ovoj smeši je dodavan u vidu kapi preko 25 minuta tribromoboran (7.33 mL, 7.33 mmol) u 10 mL dihlorometana i reakcija je mešana na 0-5 °C za približno 5-10 min. Smeša je zatim izlivena u led, razblažena sa dihlorometanom i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na ISCO kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40g zlatne kolone korišćenjem 90% heksana i 10% dihlorometana do 80% heksana sa 10% dihlorometana i 10% etil acetata). Oba izomera su sakupljena u isto vreme da se dobiju materijali iz naslova (0.720 g, 78%) kao bela kristalna čvrsta supstanca. 2-Fluoro-6-hidroksi-4-metoksibenzaldehid (glavni izomer, neželjen) -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.91 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 6.17 - 6.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). 4-Fluoro-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehid (manji izomer, željeni) -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.23-12.42 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 6.23 - 6.27 (m, 1H), 6.13 (dd, J=10.96, 2.35 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
179B. 1-(6-Fluoro-4-metoksibenzofuran-2-il)etanon
[0864]
[0865] Rastvoru smeše 4-fluoro-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehida i 2-fluoro-6-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (4.63 g, 27.2 mmol) u acetonitrilu (49.7 mL, 952 mmol) je dodat kalijum jodid (0.903 g, 5.44 mmol), cezijum karbonat (9.75 g, 29.9 mmol) i 1-hloropropan-2-on (2.395 mL, 28.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, tretirana je sa 0.1 ekv cezijum karbonata i zagrejana do 60 °C tokom 1 sata i 80 °C još jedan sat. Reakcija je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je filtrirana preko malog silika uloška i isprana sa etil acetatom (približno 500 mL). Dobijeni ostatak nakon koncentracije je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ISCO, 120g silika gela sa 100% toluena korišćenjem UV na 315 nm, zatim je polarnost povećana tokom vremena do 10% etil acetata). Frakcije su evaporisane da se dobije 7:1 smeša željenih/neželjenih izomera koja je rekristalizovana preko noći sa etil acetatom. Materijal iz naslova je dobijen (0.216 g, 3.8%) kao bezbojni kristali. LC (Metoda B): 1.928 min. LCMS (APCI) izračunato za C11H10FO3[M+H]<+>m/z 209.06, pronađeno 209.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.55-7.61 (m, 1H), 6.78- 6.99 (m, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 3H).
179C. 1-(6-Fluoro-4-hidroksibenzofuran-2-il)etanon
[0866]
[0867] U mešani rastvor 1-(4,6-dimetoksibenzofuran-2-il)etanona (0. 216 g, 1.038 mmol) u hlorobenzenu (3.69 mL, 36.3 mmol) je dodat aluminijum trihlorid (0.277 g, 2.075 mmol). Nakon zagrevanja tokom 3 sata na 85 °C, smeša je kvenčovana sa ledom i 1.ON HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom (4x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (BIOTAGE® 24g, eluiranjem sa gradijentom heksana i etil acetata) da se dobije materijal iz naslova (0.191 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 1.794 min. LCMS (APCI) izračunato za C10HgFO3[M+H]<+>m/z 195.05, pronađeno 195.9.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.58 (s, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
179D. 1-(6-Fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)etanon
[0868]
[0869] Benzen je dodat 1-(6-fluoro-4-hidroksibenzofuran-2-il)etanonu (0. 178 g, 0.917 mmol) i smeša je sonifikovana tokom 30 sek. i koncentrovana u vakuumu da se uklone vodeni tragovi u početnom materijalu. Trifenilfosfin (373 miligrama, 1.421 mmol) je dodat i smeša je osušena pri visokom vakuumu tokom 10 min. (2-Feniltiazol-4-il)metanol (Primer 3B, 0.175 g, 0.917 mmol) i THF (15 mL) su dodati i smeša je sonifikovana / zagrevana 5 min. Diizopropil azodikarboksilat (275 µL, 1.412 mmol) u THF (2 mL) je dodavan u vidu kapi preko 1 sata i dobijeni žuti rastvor je sonifikovan tokom 15 min. i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa dihlorometanom, isprana sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ISCO 24 g zlatne kolone, korišćenjem 5% etil acetata u heksanima do 40% (10% povećanja)) da se dobije materijal iz naslova (0.132 g, 32%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.613 min. LCMS (APCI) izračunato za C20H15FNO3S [M+H]<+>m/z 368.07, pronađeno 368.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.94-8.02 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.64-6.72 (m, 1H), 5.39 (d, J=0.78 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
179E. 2-Bromo-1-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)etanon [0870]
[0871] Suspenziji 1-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)etanona (0.132 g, 0.359 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodat bakar(II) bromid (160 miligrama, 0.719 mmol) i smeša je zagrejana na 80 °C tokom 48 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa hladnim EtOAc. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (ISCO 12g sa dihlorometanom i etil acetatom (95:5)) i obezbeđen je materijal iz naslova (0.055g, 34%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.424 min. LCMS (APCI) izračunato za C20H14BrFNO3S [M+H]<+>m/z 445.99, pronađeno 446.0.
179F. 2-Bromo-6-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0872]
[0873] U mikrotalasnu posudu od 2-5 mL pod pritiskom je dodat 2-bromo-1-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)etanon (0.0 35 g, 0.078 mmol) u propan-2-olu (2 mL) što je praćeno sa 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-aminom (16.2 miligrama, 0.09 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 °C preko noći i do 150 °C tokom 1 sata u mikrotalasnoj peći. Dobijena smeša je zatim izlivena u smešu dihlorometana (8 mL) i zasićenog NaHCO3(2 mL) i ovo je ekstrahovano dva puta sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ISCO 12g zlatne kolone korišćenjem 0 do 2% etil acetata u dihlorometanu) da se dobije materijal iz naslova (0.018 g, 43%) kao žućkasta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.754 min. LCMS (APCI) izračunato za C22H13BrFN4O2S2 [M+H]<+>m/z 526.96, pronađeno 527.0.
Primer 179. 6-(6-Fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0874]
[0875] 2-Bromo-6-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.017 g, 0.032 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1.3 mL) (some heat i sonication were required). Metanol je zatim dodat (0.3 mL) što je praćeno natrijum metoksidom (14.74 µL, 0.064 mmol) odjednom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 min., zatim je kvenčovana sa 1.0 N HCl i mešana sve dok se boja reakcije nije promenila u žutu. Zatim je dodat zasićeni vodeni NaHCO3i ovo je ekstrahovano sa dihlorometanom (4x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (BIOTAGE® 12g kolone korišćenjem 0 do 5% etil acetata u dihlorometanu) da se dobije materijal (0.010 g, 64%) kao žućkasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.488 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H15FN4O3S2 [M+H]<+>m/z 479.0570, pronađeno 479.0661.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.94-8.03 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 -6.94 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.23 (s, 3H).
Primer 180
N-(2-Cijanoetil)-N-etil-4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzamid
[0876]
180A. 1-(4-(Benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)etanon
[0877]
[0878] Rastvor 1-(6-fluoro-4-hidroksibenzofuran-2-il)etanona (Primer 179C, 1.00 g, 5.15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je tretiran sa anhidrovanim kalijum karbonatom (0.747 g, 5.41 mmol), što je praćeno benzil bromidom (0.735 mL, 6.18 mmol) koji je dodat u vidu kapi preko 5 min. Dobijena heterogena smeša je sonifikovana tokom 1 sata i dobijena suspenzija je zatim filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa N,N-dimetilformamidom. Kombinovani filtrat je evaporisan do suva i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije dihlorometana u heksanu) da se dobije 1.33 g (91%) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.334 min. HRMS(ESI): izračunato za C17H14FO3[M+H]<+>m/z 285.0927; pronađeno 285.0927.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.59 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 6.76-6.94 (m, 1H), 6.51-6.58 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
180B. 1-(4-(Benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-bromoetanon
[0879]
[0880] U posudu koja je opremljena magnetnim štapićem za mešanje i prečišćena atmosferom azota je dodat suvi THF (35 mL) što je praćeno litijum bis(trimetilsilil)amidom (1 M u THF, 6.30 mL, 6.30 mmol). Smeša je ohlađena do -78 °C i hlorotrimetilsilan (0.771 mL, 6.04 mmol) je dodat u vidu kapi preko 2 min. Nakon 5 min, rastvor 1-(4-(benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)etanona (1.492 g, 5.25 mmol) u suvom THF (14 mL) je dodat u vidu kapi preko 10 min i dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeši je dozvoljeno da se greje do približno 10 °C preko 20 min. Dobijena smeša je zatim kvenčovana dodavanjem hladne smeše etil acetata (300 mL), zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (40 mL) i leda. Organska faza je brzo odvojena, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu da se dobije silil enol etar kao čisto ulje. Ovo ulje je koevaporisano sa toluenom (10 mL, 2 mbar) pre nego što je ubačeno u suvi tetrahidrofuran (35 mL). Smeša je ohlađena do -35 °C pod azotom i tretirana sa čvrstom supstancom natrijum bikarbonata (30 mg), što je praćeno sa N-bromosukcinimidom (0.981 g, 5.51 mmol), koji je dodavan u malim delovima preko 10 min. Dobijena smeša je ostavljena da se greje do 5 °C preko 3.5 sata i zatim je kvenčovana dodavanjem etil acetata (400 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (40 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana da se dobije bela čvrsta supstanca. Hromatografija na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije dihlorometana u heksanu) je dala 1.509 g (79%) materijala iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.282 min. HRMS(ESI): izračunato za C17H13BrFO3[M+H]<+>m/z 363.0032; pronađeno 363.004.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.75 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H), 6.91 (m, 1H), 6.58 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (s, 2H).
180C. 6-(4-(Benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0881]
[0882] Smeša 1-(4-(benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-bromoetanona (1.07 g, 2.95 mmol) i 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0.610 g, 3.39 mmol) u izopropanolu (80 mL) je zagrejana u zatvorenoj posudi pod pritiskom na 80 °C tokom 18 sati. Dobijena heterogena smeša je zatim zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30 min. Ohlađena reakciona smeša je podeljena sa dihlorometan-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.740 g (57%) materijala iz naslov kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.456 min. HRMS(ESI): izračunato za C19H12BrFN3O2S [M+H]<+>m/z 443.9818; pronađeno 443.9834.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.09 (s, 1H), 7.32-7.54 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 5.21 (s, 2H).
180D. 6-(4-(Benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0883]
[0884] Suspenzija 6-(4-(benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.740 g, 1.666 mmol) u smeši dihlorometana (30 mL) i metanola (10 mL) je tretirana na 22 °C sa natrijum metoksidom (25 % mas. procenta u MeOH, 1.01 mL, 4.45 mmol), koji je dodat u jednom delu. Nakon 30 min, čista reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem 5 mL 1 N hlorovodonične kiseline i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata, i organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) je dala 0.480 g (82%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.477 min. HRMS(ESI): izračunato za C20H15FN3O3S [M+H]<+>m/z 396.0818; pronađeno 396.0862.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.88 (s, 1H), 7.32-7.55 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (s, 3H).
180E. 6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol [0885]
[0886] Smeša 6-(4-(benziloksi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.480 g, 1.21 mmol) i pentametilbenzena (1.26 g, 8.50 mmol) u dihlorometanu (75 mL) je ohlađena na -78 °C pod azotom i zatim je tretirana sa boron trihloridom (1 M u DCM, 3.5 mL, 3.5 mmol), koji je dodavan u vidu kapi preko 2 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 40 min i zatim je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (45 mL). Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sukcesivno sa vodom i dihlorometanom i zatim je osušen u vakuumu (preko fosfor pentoksida) da se dobije 0.363 g (98%) jedinjenja iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.096 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H9FN3O3S [M+H]<+>m/z 306.0349; pronađeno 306.0369.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 6.42-6.52 (m, 1H), 4.21 (s, 3H).
180F. terc-Butil4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoat
[0887]
[0888] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa generalnom procedurom koja je opisana u Primeru 36. LC (Metoda A): 2.689 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H24FN4O5S2[M+H]<+>m/z 579.1172; pronađeno 579.1159.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99-8.11 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.63 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
180G. 4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoeva kiselina
[0889]
[0890] Rastvoru terc-butil 4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoata (0.345 g, 0.596 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (3 mL) i homogena žućkasta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Isparljive supstance su zatim evaporisane pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak čvrste supstance je triturisan sa dihlorometanom, filtriran i osušen u vakuumu da se dobije 0.272 g (87%) jedinjenja iz naslova kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.428 min. HRMS(ESI): Izračunato za C24H16FN4O5S2 [M+H]<+>m/z 523.0546; pronađeno 523.0541.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 8.00-8.13 (m, 5H), 7.18 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.20 (s, 3H). Primer 180. N-(2-Cijanoetil)-N-etil-4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzamid
[0891]
[0892] Rastvor 4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoeve kiseline (0.040 g, 0.077 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je tretiran sa diizopropiletilaminom (0.067 mL, 0.383 mmol), što je praćeno sa 3-(etilamino)propan nitrilom (0.0083 g, 0.084 mmol). HATU (0.032 g, 0.084 mmol) je zatim dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Isparljive supstance su zatim evaporisane u vakuumu i ostatak je podeljen između hloroforma i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u hloroformu) je dala 0.034 g (74%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.374 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H24FN6O4S2 [M+H]<+>m/z 603.1285; pronađeno 603.1286.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 11.54, 1.76 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 1.21 (br s, 3H).
Primer 181
4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid
[0893]
[0894] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 180 iznad. LC (Metoda A): 2.369 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H18F4N5O4S2 [M+H]<+>m/z 604.0736; pronađeno 604.0725.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.24 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.18 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 12.13, 1.96 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H).
Primer 182
N-(terc-Butil)-4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0895]
[0896] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 180 iznad. LC (Metoda A): 2.391 min. HRMS(ESI): Izračunato za C29H27FN5O4S2 [M+H]<+>m/z 592.1489; pronađeno 592.1500.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.88-7.94 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (dd, J= 8.61, 0.78 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
Primer 183
(4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)fenil)(pirolidin-1-il)metanon
[0897]
[0898] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 180 iznad. LC (Metoda A): 2.307 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H23FN5O4S2[M+H]<+>m/z 576.1176; pronađeno 576.1159.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.02 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.68 (t, J= 6.85 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 6.46 Hz, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 4H).
Primer 184
N-(Cijanometil)-4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0899]
[0900] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 180 iznad. LC (Metoda A): 2.274 min. HRMS(ESI): izračunato za C27H20FN6O4S2 [M+H]<+>m/z 575.0972; pronađeno 575.0963.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.07 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.61, 0.78 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
Primer 185
4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0901]
[0902] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 180E) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Primer 36B) u skladu sa generalnom metodom koja je opisana u Primeru 36. LC (Metoda A): 2.327 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H20FN5O4S2 [M+H]<+>m/z 550.1019; pronađeno: 550.0999.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.02 (m, 2 H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 11.35 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.15 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H).
Primer 186
4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0903]
186A. terc-Butil4-(4-(((6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoat
[0904]
[0905] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 6-fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 180E) i terc-butil 4-(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)benzoata (Primer 45D) u skladu sa generalnom metodom koja je opisana u Primeru 180F. LC (Metoda A): 2.788 min. HRMS(ESI): izračunato za C29H26FN4O5S2 [M+H]<+>m/z 593.1329; pronađeno 593.1318.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.02-8.07 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 8.61, 0.78 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 11.74, 1.96 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
186B. 4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoeva kiselina
[0906]
[0907] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom metodom uklanjanja zaštite koja je opisana u Primeru 180G. LC (Metoda A): 2.436 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H18FN4O5S2 [M+H]<+>m/z 537.0703; pronađeno 537.0696.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.14 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Primer 186. 4-(4-(((6-Fluoro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamid
[0908]
[0909] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom metodom kuplovanja amida koja je opisana u Primeru 180. LC (Metoda A): 2.389 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H20FN5O4S2[M+H]<+>m/z 549.0941; pronađeno 550.1029.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 11.54, 1.76 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.05 (d, J= 5.09 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H).
Primer 187
6-(6-Hloro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0910]
187A. 4-Hloro-2,6-dimetoksibenzaldehid
[0911]
[0912] Rastvor 1-hloro-3,5-dimetoksibenzena (5 g, 29.0 mmol) i TMEDA (4.37 mL, 29.0 mmol) u dietil etru (100 mL, 962 mmol) na -78 °C pod N2 atmosferom je napunjena sa BuLi (19.91 mL, 31.9 mmol) u vidu kapi tokom perioda od 30 minuta korišćenjem pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja tokom 4 sata na -78 °C, DMF je dodat i dobijena smeša je nastavljena sa mešanjem 1.5 sati nakon čega je 1N HCl (~30 mL) dodat (sve na -78 °C). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem heksana / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane do suva da se dobije materijal iz naslova (1.97 g, 9.82 mmol, 33.9% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 1.924 min. LCMS (APCI) izračunato za CgH10ClO3 [M+H]<+>m/z 201.03, pronađeno 201.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 10.28 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.86 (s, 6H).
187B. 4-Hloro-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehid
[0913]
[0914] U mešani rastvor 4-hloro-2,6-dimetoksibenzaldehida (1.95 g, 9.72 mmol) u DCM (20 mL, 311 mmol) na -78 °C je polako dodat boron tribromid (9.72 mL, 9.72 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 10 minuta zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata dok je napredovanje reakcije posmatrano pomoću LCMS. Once all s.m. utrošena, reakcija je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva da se dobije materijal iz naslova (1.79 g, 9.59 mmol, 99% prinos) kao ljubičasta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.199 min. LCMS (APCI) izračunato za C8H8ClO3 [M+H]<+>m/z 187.02, pronađeno 187.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 11.89 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 6.75 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.91 (s, 1H).
187C. 1-(6-Hloro-4-metoksibenzofuran-2-il)etanon
[0915]
[0916] Mešani rastvor 4-hloro-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehida (1.79 g, 9.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL, 9.59 mmol) je napunjen sa cezijum karbonatom (3.75 g, 11.51 mmol) i 1-hloropropan-2-onom (0.975 mL, 11.51 mmol). Reakciona smeša je zagrejana u posudi koja može da se zatvori na 65 °C tokom 7 sati, filtrirana je preko Whatman-ovog filter papira da se uklone nerastvorena ispiranja sa DCM zatim je isprana sa zasićenim NaHCO3. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem heksana / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova (1.43 g, 6.37 mmol, 66% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.952 min. LCMS (APCI) izračunato za C11H10ClO3 [M+H]<+>m/z 225.03, pronađeno 225.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
187D. 1-(6-Hloro-4-hidroksibenzofuran-2-il)etanon
[0917]
[0918] U mešani rastvor 1-(6-hloro-4-metoksibenzofuran-2-il)etanona (1.43 g, 6.37 mmol) u hlorobenzenu (15 mL, 148 mmol) je dodavan aluminijum hlorid (3.40 g, 25.5 mmol) u delovima tokom perioda od 10 minuta. Reakciona posuda je zatim zatvorena i zagrejana na 100 °C tokom 40 minuta, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana na mrvljeni led (ispran štapić za mešanje sa EtOAc). Ovo je mešano tokom 30 minuta, zatim ekstrahovano sa etil acetatom. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem heksana / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova (1.18 g, 5.60 mmol, 88% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.783 min. LCMS (APCI) izračunato za C10H8ClO3[M+H]<+>m/z 211.02, pronađeno 211.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 11.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
187E. 1-(4-(Benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)etanon
[0919]
[0920] Mešani rastvor 1-(6-hloro-4-hidroksibenzofuran-2-il)etanona (1.18 g, 5.60 mmol) u suvom DMF (10 mL, 129 mmol) na sobnoj temperaturi je napunjen sa K2CO3(0.774 g, 5.60 mmol) i DMF. Dobijena smeša je mešana tokom 1.5 sati zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem heksana / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova (1.57 g, 5.22 mmol, 93% prinos) kao ulje boje ćilibara. LC (Metoda B): 2.420 min. LCMS (APCI) izračunato za C17H14ClO3[M+H]<+>m/z 301.06, pronađeno 301.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.00 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
187F. 1-(4-(Benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-bromoetanon
[0921]
[0922] Posuda sa okruglim dnom od 200 ml osušena na plamenu opremljena je štapićem za mešanje i pod atmosferom azota je napunjena sa anhidrovanim THF (12 mL) što je praćeno litijum bis(trimetilsilil)amidom (6.22 mL, 6.22 mmol). Smeša je ohlađena na -78 °C i tretirana sa rastvorom 1-(4-(benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)etanona (1.56 g, 5.19 mmol) u THF (6ml 2ml ispiranje) koji je dodavan u vidu kapi preko 10 minuta pomoću pumpe za ubrizgavanje. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 45 minuta i zatim je napunjena sa trimetilhlorosilanom (0.769 mL, 6.02 mmol) koji je dodavan u vidu kapi preko 5 minuta pomoću pumpe za ubrizgavanje zatim je mešan drugih 20 minuta. Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje na 10 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je kvenčovana sa smešom hladnog etil acetata (80 mL), zas. NaHCO3(12 mL) i ledom. Organska faza je osušena (MgSO4), mešanje tokom ~5 minuta da se uklone svi tragovi vode), filtrirana i koncentrovana do suva da se dobije silil enol etar kao žuto ulje koje je koevaporisano sa toluenom (4 mL). Silil enol etar je rastvoren u suvom THF (20 mL), ohlađen na -30 °C (korišćenjem kupatila za hlađenje koje je napravljeno od 1:1 CaCl2: voda korišćenjem suvog leda, kupatilo se stabilizuje oko -30 do -45 °C) i tretiran sa NaHCO3 (~50 miligrama) što je praćeno sa N-bromosukcinimidom (0.923 g, 5.19 mmol) koji je dodavan u malim delovima preko 15 minuta. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na 0 °C preko 2 sata što je praćeno pomoću LCMS) i zatim je kvenčovana dodavanjem etil acetata (100 mL) i zas. NaHCO3. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i evaporisana da se dobije narandžasta čvrsta supstanca koja je prečišćena pomoću ISCO korišćenjem heksana / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova 1.48 g, 3.51 mmol, 67.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.528 min. LCMS (APCI) izračunato za C17H13BrClO3[M+H]<+>m/z 378.97, pronađeno 379.0.
187G. 6-(4-(Benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0923]
[0924] Posuda koja može da se zatvori je napunjena sa 1-(4-(benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-bromoetanonom (1.48 g, 3.51 mmol), 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-aminom (0.632 g, 3.51 mmol) i IPA (25 mL, 324 mmol). Dobijena smeša je zagrejana u uljanom kupatilu na 80 °C tokom 6 sati zatim je zagrejana u mikrotalasnoj na 150 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je ostavljena da stoji 1 sat i nerastvorljiv materijal je filtriran i ispran sa MeOH da se dobije željeni proizvod kao braon čvrsta supstanca (1.19 g, 2.58 mmol, 73.6% prinos). LC (Metoda A): 2.549 min. LCMS (APCI) izračunato za C19H12BrClN3O2S [M+H]<+>m/z 459.95, pronađeno 460.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.17 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
187H. 6-(4-(Benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0925]
[0926] U mešani rastvor 6-(4-(benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (1.18 g, 2.56 mmol) u DCM (40 mL, 622 mmol) i metanola (10 mL, 247 mmol) je dodat natrijum metoksid (1.164 mL, 5.12 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata 15 min uz praćenje pomoću tankoslojne hromatografije (7:3 heksani : EtOAc). Reakciona smeša je kvenčovana sa 1N HCl i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je triturisan sa MeOH (sonifikacija) i čvrst materijal je filtriran, ispran sa MeOH i oceđen do suvog da se dobije željeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (859 mg, 2.086 mmol, 81% prinos). LC (Metoda A): 2.478 min. LCMS (APCI) izračunato za C20H15ClN3O3S [M+H]<+>m/z 412.05, pronađeno 412.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.50 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.21 (s, 3H).
187I. 6-Hloro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol [0927]
[0928] Mešani rastvor 6-(4-(benziloksi)-6-hlorobenzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.85 g, 2.064 mmol) i pentametilbenzena (2.142 g, 14.45 mmol) u DCM pod N2atmosferom je ohlađen do -78 °C nakon čega je boron trihlorid (5.16 mL, 5.16 mmol) dodat u vidu kapi preko ~4 minuta. Reakcija je praćena pomoću tankoslojne hromatografije korišćenjem 1:1 heksana-EtOAc kao eluenta. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta nakon čega je smeša vode (40 mL) i zasićenog NaHCO3(5 mL) dodata (na -78 °C) i smeša je mešana sve dok nije postignuta ambijentalna temperatura (uklonjena iz ohlađenog kupatila). Čvrst talog je filtriran i ispran sa dietil etrom zatim je ostavljen da se osuši preko noći da se dobije materijal iz naslova (441 miligrama, 1.371 mmol, 66.4% prinos) kao bež čvrsta supstanca. Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem DCM / EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova (25 miligrama, 0.078 mmol, 3.77% prinos) kao bež čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.167 min. LCMS (APCI) izračunato za C13H9ClN3O3S [M+H]<+>m/z 322.00, pronađeno 322.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 10.50 (br. S, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H).
Primer 187.6-(6-Hloro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0929]
[0930] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL koja je osušena na plamenu koja sadrži 6-hloro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (0.025 g, 0.078 mmol) i (2-feniltiazol-4-il)metanol (Primer 3B, 37.2 miligrama, 0.194 mmol) u suvom THF (4 mL) je dodat tributilfosfin (0.050 mL, 0.194 mmol). U dobijeni rastvor je sipan rastvor ADDP (0.049 g, 0.194 mmol) u THF (1 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 30 minuta pomoću pumpe za ubrizgavanje. Nakon mešanja tokom 1.5 sati reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa 1N HCl, zas. NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (MgSO4) zatim koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO korišćenjem 0 do 10% dietil etra u DCM. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da se dobije materijal iz naslova kao bež čvrsta supstanca (0.020 g, 0.040 mmol, 52.0% prinos). LC (Metoda A): 2.534 min. LCMS (APCI) izračunato za C23H16ClN4O3S2[M+H]<+>m/z 495.03, pronađeno 495.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (s, 3H).
Primer 188
6-(6-Hloro-4-((2-(4-hlorofenil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0931]
[0932] Suspenzija 6-hloro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (Primer 187I, 0.030 g, 0.093 mmol) i 2-(bromometil)-4-(4-hlorofenil)tiazola (0.0404 g, 0.140 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je održavana pod vakuumom (10 mbar) tokom 5 min. Posuda je zatim isprana sa azotom i sveže praškastim anhidrovanim kalijum karbonatom (0.105 g, 0.756 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Heterogena smeša je kvenčovana sa 1 N hlorovodonične kiseline (1 mL) nakon čega su dodati voda i MeOH. Čvrst materijal je filtriran i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa vodom, metanolom i acetonitrilom da se dobije bež čvrsta supstanca. Čvrst materijal je rastvoren u DCM sa malom količinom metanola, zatim je adsorbovan na pred kolonu sa silika gelom i prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAcdihlorometan). Dobijeni proizvod je liofilizovan od acetonitril-voda da se dobije jedinjenje iz naslova kao amorfna bež čvrsta supstanca (0.031 g, 0.059 mmol, 62.8%). LC (Metoda F): 2.714 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H15CbN4O3S2[M+H]<+>m/z 528.9963, pronađeno 528.9954.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
Primer 189
6-(6-Hloro-4-((2-(m-tolil)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0933]
[0934] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 188 iznad da se dobije čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.687 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H18ClN4O3S2 [M+H]<+>m/z 509.0509, pronađeno 509.0512.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Primer 190
(6-(6-Hloro-4-((2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0935]
[0936] Rastvoru 4-(bromometil)-2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazola (Primer 119C, 0.016 g, 0.057 mmol) u DMF (1.5 mL) je dodat 6-hloro-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (Primer 187I, 0.017 g, 0.052 mmol), što je praćeno sveže praškastim kalijum karbonatom (0.022 g, 0.156 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj bočici na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je razblažena sa vodom i dobijena smeša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa zasićenim vodenim NH4Cl i zatim sa vodom. Vlažni ostatak je ubačen u DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-30% EtOAc-DCM) obezbedila je 6-(6-hloro-4-((2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.012 g, 44.4%) kao čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.483 min. HRMS(ESI): izračunato za C22H19ClFN4O4S2 [M+H]<+>m/z 521.052; pronađeno 521.053.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.08 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.67 (dt, J= 1.96, 10.96 Hz, 2H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
Primer 191
2-Metoksi-6-(4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0937]
191A. 5-(Benziloksi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-on
[0938]
[0939] Rastvor 5-hidroksi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-ona (6.00 g, 30.9 mmol) (Hadfield, A. i drugi, Synthetic Communications, 24(7):1025-1028 (1994)) u N,N-dimetilformamidu (35 mL) je tretiran sa praškastim anhidrovanim kalijum karbonatom (5.15 g, 37.26 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana u vakuumu tokom 10 min. i zatim je isprana sa azotom. Reakciona posuda je smeštena u vodenom kupatilu (22 °C) i tretirana sa benzil bromidom (5.55 g, 32.16 mmol) koji je dodat u vidu kapi preko 15 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 18 sati. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa N,N-dimetilformamidom. Filtrat je evaporisan u vakuumu i preostalo ulje je razblaženo sa etil acetatom (300 mL), isprano sa hladnom 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evporacija rastvarača je dala gust sirup. Hromatografija na silika gelu (4 x 13 cm, eluacija toluen - etil acetat 0 - 5%) je dala 8.78 g (100% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 1.982 min.
<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 1.69 (s, 6H), 5.23 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.3 (m, 1H), 7.34 - 7.4 (m, 3 H), 7.52 (širok d, J = 7.4 Hz 2H).
191B. 2-(Benziloksi)-6-hidroksibenzaldehid
[0940]
[0941] Rastvor 5-(benziloksi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioksin-4-ona (4.00 g, 14.07 mmol) u dihlorometanu (80 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran sa rastvorom diizobutilaluminijum hidrida (6.00 g, 42.2 mmol) u toluenu (40 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 20 min. Dobijena smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je kvenčovana pažljivim dodavanjem metanola (5 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 15 min, što je praćeno sa 4 N hlorovodonične kiseline (20 mL) koja je dodavana u vidu kapi preko 15 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i dodatnih 80 mL 4N hlorovodonične kiseline je dodavano preko 10 min i smeša je snažno mešana na 22 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL), isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana u vakuumu. Dobijeno ulje je hromatografisano na silika gelu (4 x 10 cm, eluiranje toluena) da se dobije 2.25 g (70% prinos) materijala iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.219 min. HRMS(ESI) izračunato za C14H13O3 [M+H]<+>m/z 229.0859, pronađeno 229.0859.
<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 5.12 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.34 - 7.4 (m, 6 H), 10.39 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).
191C. 1-(4-(Benziloksi)benzofuran-2-il)etanon
[0942]
[0943] Rastvor 2-(benziloksi)-6-hidroksibenzaldehida (11.10 g, 48.63 mmole) u N,N-dimetilformamidu (120 mL) je tretiran sa praškastim anhidrovanim cezijum karbonatom (15.8 g, 48.63 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana u vakuumu tokom 10 min i zatim je isprana sa azotom. Reakciona posuda je smeštena u vodenom kupatilu (22 °C) i tretirana sa hloroacetonom (4.65 mL, 58.4 mmol) koji je dodat u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 18 sati (nema početnog aldehida koji je ostavljen od strane tankoslojne hromatografije i formiranja intermedijarnog alkilovanog aldehida). Dobijena smeša je zatim održavana pod vakuumom (10 mbar) tokom 15 min da se ukloni bilo koji hloroaceton koji ne reaguje i zatim je isprana sa azotom. Zatim je anhidrovani cezijum karbonat (1.0 g, 3.1 mmol) dodat i smeša je zagrejana na 55 °C i mešana tokom 40 sati (još cezijum karbonata, 1 g, je dodato posle 24 sata i 32 sata) do potpune konverzije intermedijarnog alkilovanog aldehida u benzofuran kao što je praćeno pomoću tankoslojne hromatografije. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa N,N-dimetilformamidom. Filtrat je evaporisan u vakuumu i preostalo ulje je razblaženo sa etil acetatom (400 mL), isprano sa hladnom 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, evaporacija rastvarača je dala gust sirup. Hromatografija na silika gelu (4.5 x 12 cm, eluiranje toluen - etil acetat 2 - 4%) je dala 11.67 g (90% prinos) benzofurana iz naslova kao svetlo žutu čvrstu supstancu. Rekristalizacija od smeše etil acetata (40 mL) i heksana (40 mL) je dala bezbojne prizme (10.50 g). LC (Metoda A): 2.162 min. HRMS(ESI) izračunato za C17H15O3 [M+H]<+>m/z 267.1016, pronađeno 267.1022.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 2.56 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 6H), 7.63 (s, 1H).
191 D.1-(4-(Benziloksi)benzofuran-2-il)-2-bromoetanon
[0944]
[0945] Posuda od 250-mL, sa tri grla koja je opremljena sa magnetnim štapićem za mešanje i prečišćena sa atmosferom azota, napunjena je sa anhidrovanim tetrahidrofuranom (40 mL) što je praćeno sa 21.6 mL (21.6 mmol) 1M rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Smeša je ohlađena do -78 °C i tretirana sa rastvorom 1-(4-(benziloksi)benzofuran-2-il)etanona (5.00 g, 18.77 mmola u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodavano u vidu kapi preko 10 min. Dobijena smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 45 min. Zatim je hlorotrimetilsilan (2.74 mL, 21.6 mmol) dodat u vidu kapi preko 5 min i dobijeni rastvor je mešan na -78 °C drugih 20 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko 30 min. Dobijena smeša je zatim kvenčovana dodavanjem hladnog rastvora etil acetata (300 mL), zasićenog natrijum bikarbonata (40 mL) i leda. Organska faza je brzo osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata (magnetno mešanje) i evaporisana u vakuumu da se dobije silil enol etar kao ulje koje je koevaporisano sa toluenom (20 mL). Silil enol etar je zatim razblažen u suvom tetrahidrofuranu (80 mL), ohlađen do -25 °C i tretiran sa čvrstim natrijum bikarbonatom (0.10 g) što je praćeno sa N-bromosukcinimidom (3.34 g, 18.8 mmol) koji je dodavan u malim delovima preko 10 min. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do 0 °C preko 2 sata i zatim je kvenčovana dodavanjem etil acetata (350 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana da se dobije narandžasto ulje. Hromatografija na silika gelu (4.5 x 12 cm, eluiranje toluen - etil acetat 0 - 1%) je dala 6.13 g bromometilketona iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. Rekristalizacija od etil acetata (20 mL) i heksana (40 mL) je dala bledo žute prizme (4.93 g, 76% prinos). LC (Metoda A): 2.215 min. HRMS(ESI) izračunato za C17H14BrO [M+H]<+>m/z 345.0121, pronađeno 345.0109.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 4.39 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.34 -7.46 (m, 6H), 7.78 (s, 1H).
191E. 6-(4-(Benziloksi)benzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol [0946]
[0947] Smeša 1-(4-(benziloksi)benzofuran-2-il)-2-bromoetanona (3.00 g, 8.69 mmol) i 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1.80 g, 10.0 mmol) u izopropanolu (100 mL) je zagrevana u posudi pod pritiskom koja je opremljena sa magnetnim štapićem za mešanje na 80 °C tokom 20 sati (homogena posle 20 min i zatim formiranje precipitata nakon 2 sata). Ohlađena smeša je zatim prebačena u pet mikrotalasnih bočica od 20 mL i zatim je zagrevana u mikrotalasnom aparatu do 150 °C tokom 30 min. Svaka bočica je zatim razblažena sa dihlorometanom (250 mL) isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Hromatografija narandžasto-braon preostale čvrste supstance na silika gelu (4 x 10 cm, sporo eluiranje sa dihlorometanom) je dala 2.82 g imidazotiadiazola iz naslova koji je kontaminiran sa nešto 1-(4-(benziloksi)benzofuran-2-il)etanona. Čvrst materijal je triturisan sa etil acetatom (15 mL), filtriran, ispran sa etil acetatom (10 ml) i osušen u vakuumu da se dobije 2.37 g (64% prinos) čistog imidazotiadiazola iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva u sledećem koraku. LC (Metoda A): 2.425 min. HRMS(ESI) izračunato za C19H13BrN3O2S [M+H]<+>m/z 425.9906, pronađeno 425.9893.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 5.21 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.18 (širok t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (širok t, 1H), 7.38 δ (širok t, 2H), 7.47 (širok d, 2H), 8.09 (s, 1H).
191F. 6-(4-(Benziloksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0948]
[0949] Rastvor 6-(4-(benziloksi)benzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (3.22 g, 7.55 mmol) u smeši dihlorometana (400 mL) i metanola (50 mL) je tretiran na 22 °C sa 6.3 mL 25% mas. procenata rastvora natrijum metoksida u metanolu (30.2 mmol) koji je dodat u jednom delu. Još metanola (45 mL) je dodato i smeša je mešana tokom 40 min. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem 40 Ml 1 N hlorovodonične kiseline što je praćeno sa 10 ml zasićenog natrijum bikarbonata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa dihlorometanom (400 mL), ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan u vakuumu. Kristalizacija ostatka bele čvrste supstance od 1,2-dihloroetana (30 mL) je dala 2.19 g materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. Hromatografija matičnih tečnosti na silika gelu (3 x 10 cm, eluiranje sa 0 - 1% etil acetat- dihlorometan) je dala drugih 0.46 g proizvoda (ukupan prinos, 2.65 g, 93%). LC (Metoda A): 2.379 min. HRMS(ESI) izračunato za C20H16N3O3S [M+H]<+>m/z 378.0907, pronađeno 378.0911.<1>H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ ppm: 4.18 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 7.4 Hz i J = 0.95 Hz, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 7.32 (širok t, 1H), 7.38 (širok t, 2H), 7.47 (širok d, 2H), 7.88 (s, 1H).
191G. 2-(2-Metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol
[0950]
[0951] Smeša 6-(4-(benziloksi)benzofuran-2-il)-2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (2.640 g, 6.99 mmol) i pentametilbenzena (7.25 g, 48.9 mmol) u dihlorometanu (400 mL) je ohlađena do -78 °C pod atmosferom azota i zatim je tretirana odmah sa 18.2 mL (8.2 mmol) 1 M rastvora boron trihlorida u dihlorometanu koji je dodavan u vidu kapi preko 3 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je zatim kvenčovana dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata (10.6 g) u vodi (50 mL) koji je dodat u jednom delu. Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sukcesivno sa vodom (50 mL) i dihlorometanom (25 mL). Materijalu koji je zaostao na filteru je omogućeno da se natopi anhidrovanim etanolom (10 ml) i zatim je oceđen do suva. Dobijena bela čvrsta supstanca je zatim osušena pod vakuumom za nekoliko dana preko fosfor pentoksida sve do konstantne mase da se dobije 1.459 g (72% prinos) materijala iz naslova. Kombinacija filtrata i ispiranja (organske i vodene faze iz koraka uklanjanja zaštite) je razblažena sa dihlorometanom (500 mL) i mešana u toplom vodenom kupatilu sve dok organska faza nije bila čista bez očigledne čvrste supstance u suspenziji. Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i brzo filtrirana dok je još bila topla. Filtrat je evaporisan i ostatak (proizvod i pentametilbenzen) je triturisan sa toluenom (20 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa toluenom (20 mL) da se dobije, posle sušenja u vakuumu, 0.239 g (12% prinos; 84% kombinovani prinos) materijal iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.908 min. HRMS(ESI) izračunato za C13H10N3O3S [M+H]<+>m/z 288.0437, pronađeno 288.0446.<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm: 4.46 (s, 3H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.0 - 7.07 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
Primer 191. 2-Metoksi-6-(4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0952]
[0953] Smeša 2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ola (0.100 g, 0.349 mmol), trifenilfosfina (0.165 g, 0.627 mmol) i (2-feniltiazol-4-il)metanola (Primer 3B, 0.080 g, 0.418 mmol) u posudu od 50 ml je održavana pod vakuumom tokom 10 min i zatim je prečišćena sa azotom. Suvi tetrahidrofuran (10 mL) je dodat i dobijena smeša je malo zagrejana i održavana u ultrazvučnom kupatilu tokom 5 min. Ohlađena smeša (koja je još uvek heterogena) je tretirana na 22 °C sa rastvorom diizopropil azodikarboksilata (0.113 g, 0.558 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) koji je dodavan u vidu kapi preko 1 sata. Smeša je zatim mešana na 2 °C tokom 4 sata. Čista reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem dihlorometana (100 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Hromatografija ostatka na silika gelu (2.5 x 12 cm, eluiranje 0 - 3% etil acetatdihlorometan) što je praćeno sa kristalizacijom željene frakcije od etil acetata (8 mL) koja je dala 0.028 g (24% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC (Metoda A): 2.426 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H17N4O3S2[M+H]<+>m/z 461.0737, pronađeno 461.0926.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.22 (s, 3H), 5.45 (d, J=0.78 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=7.04, 1.57 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H).
Primer 192
(S)-2-(1-Fluoroetil)-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0954]
192A. (S)-5 -(1-Fluoroetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin
[0955]
[0956] Posuda pod pritiskom od 350 mL koja može da se zatvori je napunjena sa tiosemikarbazidom (11.17 g, 122.5 mmol) i suvim dioksanom (100 mL), i smeša je ohlađena na 0 °C pod N2atmosferom. U ovu smešu koja je brzo mešana je polako dodat rastvor (S)-2-fluoropropanoeve kiseline (9.40 g, 102.1 mmol, from Fritz-Langhals, E., Tetrahedron Symmetry, 981 (1994)) u dioksanu (10 mL). U dobijenu smešu je dodat POCl3 (11.22 mL, 122.5 mmol) u vidu kapi, zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i gusta bela kaša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posuda je zatim zatvorena i smeša je zagrevana na 90-95 °C (temperatura uljanog kupatila) tokom 5 sati. Ohlađena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati i zatim je supernatant (smeša dve faze) je dekantovana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Niža faza je polako sipana u ledenu vodu (250 mL) i zatim je koncentrat takođe dodat. Ova smeša je brzo mešana sve dok nije postala suštinski homogeni (mutni) rastvor, i zatim je učinjena baznom do pH 9-9.5 korišćenjem 40% vodenog NaOH. Dobijena kaša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa vodom (Napomena: LC ove bež čvrste supstance pokazuje da sadrži samo trag željenog proizvoda, tako da nije dalje proučavana). Kombinovani filtrat je zatim ekstrahovan sa EtOAc (x3) i organska faza je osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije kremasta čvrsta supstanca (10.58 g, 70%) koja je bila suštinski čist proizvod u skladu sa LC i LCMS. Ovaj materijal je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja. Analitički uzorak je prečišćen pomoću fleš hromatografije [Isco/ 0-20% (MeOH-NH4OH, 9:1)-DCM] da se dobije bela čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 0.608 min. MS(ESI) Izračunato za C4H6FN3S m/z: 147.03; pronađeno: 148.05 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 2H), 5.82 (dq, J= 6.4, 48.0 Hz, 1H), 1.65 (dd, J= 6.4, 24.0 Hz, 3H). Hiralna LC: S:R= 95:5.
192B. (S)-6-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0957]
[0958] U posudu od 20 mL, 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoetanon (Primer 1E, 1.501 g, 4.000 mmol) i (S)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (0.589 g, 4.000 mmol) su suspendedovani u 2-propanolu (20 mL) i zagrevani na 80 °C tokom 16 sati. Smeša je zatim zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30 min. Ohlađena smeša je evaporisana do suva i dobijeni ostatak je ubačen u CH2Cl2 (200 mL), ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na ISCO (0-30% aceton-heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.922 g, 54.4%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda B): 2.403 min. MS(ESI) Izračunato za C22H19FN3O3S [M+H]<+>m/z: 424.1131; pronađeno: 424.1146.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (s, 1H) 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H) 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.35 (t, J=7.0 Hz, 1H) 7.08 (s, 1 H) 6.83 - 6.85 (m, 1H) 6.54 (d, J=1.2 Hz, 1H) 6.16 (dq, J=47.1, 6.4 Hz, 1H) 5.26 (s, 2H) 3.80 (s, 3H) 1.79 (dd, J=24.5, 6.8 Hz, 3H).
192C. (S)-2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol
[0959]
[0960] Smeša (S)-6-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazola (0.152 g, 0.359 mmol) i pentametilbenzena (0.374 g, 2.52 mmol) u dihlorometanu (24 ml, 373 mmol) je ohlađena do -78 °C pod azotnom atmosferom i zatim je odmah tretirana sa boron trihloridom 1.0M u dihlorometanu (1 ml, 1.000 mmol) koji je dodavan u vidu kapi preko 3 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata (0.71 g) u vodi (12 mL) koja je dodata u jednom delu. Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sukcesivno sa vodom (8 mL) i dihlorometanom (8 mL). Materijal koji je zaostao na filteru je natopljen sa anh. etanolom i oceđen do suvog. Dobijena bela čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na P2O5tokom 36 sati. LC (Metoda B): 2.038 min. MS(ESI) Izračunato za C15H13FN3O3S [M+H]<+>m/z: 334.0656; pronađeno: 334.0680.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 6.67 (s, 1H) 6.26 - 6.28 (m, 1H) 6.16 (dq, J=46.9, 6.4 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 1.80 (dd, J=24.7, 6.3 Hz, 3H).
Primer 192. (S)-2-(1-Fluoroetil)-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0961]
[0962] Smeši (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (0.050 g, 0.150 mmol), (2-feniltiazol-4-il)metanola (Primer 3B, 0.086 g, 0.450 mmol) i trifenilfosfina (0.118 g, 0.450 mmol) pod N2je dodat suvi THF (3 mL). Dobijenom rastvoru boje svetlog ćilibara je dodat rastvor DIAD (0.087 mL, 0.450 mmol) u suvom THF (2 mL) u vidu kapi preko 2 sata da se dobije svetlo žuti-braon rastvor. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min, LC je pokazala da nije preostalo početnog materijala. Isparljive susptance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom da se dobije guma boje ćilibara. Fleš hromatografija (Isco/ 0-20% ether-DCM) obezbedila je proizvod kao skoro bezbojnu gumu. Ova guma je triturisana sa najmanjom zapreminom MeOH i dobijena kaša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa najmanjom zapreminom MeOH i zatim je osušena u vakuumu da se dobije materijal iz naslova (0.048 g, 63.2%) kao čvrsta supstanca koja je dalje liofilizovana od MeCN-H2O da se dobije kremasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.453 min. HRMS(ESI) izračunato za C25H20FN4O3S2[M+H]<+>m/z 507.096, pronađeno 506.098.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.20 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.23 (dq, J= 6.7, 47.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.86 (d, J= 6.7, 24.6 Hz, 3H).
Primer 193
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin
[0963]
[0964] Rastvor (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ola (Primer 192C, 0.050 g, 0.150 mmol) u DMF (2 mL) je mešan pod N2 i zatim je 4-(4-(bromometil)tiazol-2-il)morfolin (0.047 g, 0.180 mmol) dodavan, što je praćeno praškastim kalijum karbonatom (0.062 g, 0.450 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim razblažena sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (x2). Organski ekstrakt je ispran (slanim rastvorom), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije svetla guma boje ćilibara. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-heksan) obezbedila je (S)-4-(4-(((2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)morfolin (0.055 g, 71.1%) kao bezbojnu gumu, koja je liofilizovana od MeCN-voda kao kremasta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.271 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H23FN5O4S2 [M+H]<+>m/z 516.118; pronađeno 516.121.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.10 (dq, J= 6.26, 46.95 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (t, J= 4.89 Hz, 4H), 3.31 (t, J= 4.89 Hz, 4H), 1.73 (dd, J= 6.26, 24.65 Hz, 3H).
Primer 194
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0965]
[0966] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (Primer 192C, 0.050 g, 0.150 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (Primer 36B, 0.047 g, 0.180 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suvi THF (3 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-nbutilfosfin (0.097 mL, 0.375 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.096 g, 0.375 mmol) u suvom THF (2 mL) dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom drugih 15 min i zatim je smeša razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije žuta polu-čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je bezbojnu gumu koja je triturisana sa MeCN. Dobijena smeša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa MeCN i zatim je osušen u vakuumu da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije (S)-4-(4-(((2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (0.066 g, 76%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.345 min. HRMS(ESI): izračunato za C28H25FN5O4S2[M+H]<+>m/z 578.133; pronađeno 578.133.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.61 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.61 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.10 (dq, J= 6.65, 46.95 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.94 (br s, 3H), 2.87 (br s, 3H), 1.73 (dd, J= 6.65, 24.65 Hz, 3H).
Primer 195
(S)-6-(6-Fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)-2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0967]
[0968] Rastvor 2-bromo-1-(6-fluoro-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)etanona (Primer 179E, 0.020 g, 0.045 mmol) i (S)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Primer 192A, 0.008 g, 0.052 mmol) u propan-2-olu (2 mL) je zagrevan na 70 °C tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim podeljena između dihlorometana i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.015 g, 68%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.493 min. HRMS(ESI) izračunato za C24H16F2N4O2S2 [M+H]<+>m/z: 494.0761; pronađeno 495.0776.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, J= 11.35, 1.96 Hz, 1H), 5.65-6.04 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.80-1.95 (m, 3H).
Primer 196
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0969]
[0970] Posudi koja je osušena na plamenu je dodat (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (Primer 192C, 0.040 g, 0.120 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Primer 118B, 0.032 g, 0.150 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suvi THF (2 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat trin-butilfosfin (0.078 mL, 0.300 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.076 g, 0.300 mmol) u suvom THF (2 mL) dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, kada je još tri-n-butilfosfina (0.078 mL, 0.300 mmol) i 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.076 g, 0.300 mmol) dodato i mešanje je nastavljeno tokom 16 sati. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije zlatno žuta guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je jedinjenje iz naslova (0.047 g, 73.8%) kao bezbojnu guma koja je liofilizovana od MeCN-voda kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.236 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H24FN4O5S2[M+H]<+>m/z 531.117; pronađeno 531.120.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.11 (dq, J= 6.65, 46.95 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 2.05 (ddd, J= 5.48, 11.35, 13.69 Hz, 2H), 1.73 (dd, J= 6.65, 25.04 Hz, 3H), 1.61 (br d, J= 12.91 Hz, 3H).
Primer 197
(S)-2-(1-Fluoroetil)-6-(4-((2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0971]
[0972] Rastvoru 4-(bromometil)-2-(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)tiazola (Primer 119C, 0.016 g, 0.057 mmol) u DMF (1.5 mL) je dodat (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (Primer 192C, 0.017 g, 0.052 mmol), što je praćeno sveže praškastim kalijum karbonatom (0.022 g, 0.156 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj posudi na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je razblažena sa zasićenim vodenim NH4Cl i dobijena smeša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa vodom. Vlažni, gumeni ostatak je ubačen u DCM i rastvor je ispran (zasićenim vodenim NaHCO3), osušen (Na2SO4) i evaporisan da se dobije žuta guma. Fleš hromatografija (Isco/ 0-40% EtOAc-DCM) obezbedila je malo nečisti proizvod kao bledo žutu gumu. Ovaj materijal je ponovo prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije čist (S)-2-(1-fluoroetil)-6-(4-((2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.020 g, 72.3%) kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.400 min. HRMS(ESI): izračunato za C24H23F2N4O4S2 [M+H]<+>m/z 533.113; pronađeno 533.115.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.61 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.13 (dq, J= 6.65, 46.56 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (dt, J= 1.57, 10.96 Hz, 2H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 6.65, 24.65 Hz, 3H).
Primer 198
4-(4-(((2-(2-((S)-1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol
[0973]
[0974] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (Primer 192C, 0.630 g, 1.890 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (Primer 121B, 0.552 g, 2.268 mmol), zatim je posuda isprana sa N2 i suv THF (20 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (1.227 mL, 4.72 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (1.204 g, 4.72 mmol) u suvom THF (10 mL) dodavan u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom drugih 2 sata i zatim je razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije žuta polučvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je proizvod kao čvrstu supstancu. Ova čvrsta supstanca je triturisana sa MeCN i dobijena kaša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa MeCN i zatim je osušen u vakuumu da se dobije 4-(4-(((2-(2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)-metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (0.823 g, 78%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.324min. HRMS(ESI): izračunato za C26H28FN4O5S2[M+H]<+>m/z 559.149; pronađeno 559.151.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.11 (dq, J= 6.65, 46.95 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (d, J= 12.91 Hz, 2H), 1.74 (dd, J= 6.65, 25.04 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 12.91 Hz, 2H), 1.01 (d, J= 6.26 Hz, 6H).
Primer 199
6-(4-((2-(4-Fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0975]
[0976] U hladno ledenu suspenziju 4-(4-(((2-(2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ola (Primer 198, 0.021 g, 0.038 mmol) u DCM (3 mL) pod N2 je dodat DAST (0.012 mL, 0.094 mmol) u vidu kapi i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min. Drugi alikvot DAST (0.007 mL, 0.053 mmol) je dodat, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijeni bledo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i kvenčovana dodavanjem u vidu kapi zasićenog vodenog NaHCO3 (3 mL). Smeša je snažno mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i mešanje je nastavljeno sve dok nije uočen prestanak oslobađanja gasa. Organska faza je naknadno odvojena i primenjena direktno na pred kolonu sa silika gelom. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-heksan) obezbedila je 6-(4-((2-(4-fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)metoksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-((S)-1-fluoroetil)imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0.014 g, 66.4%) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda da se dobije bela čvrsta supstanca. NMR naznačava da je ovo bila 3:2 smeša izomera. LC (Metoda A): 2.487 min. HRMS(ESI): izračunato za C26H27F2N4O4S2[M+H]<+>m/z 561.144; pronađeno 561.146.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 0.4H), 8.53 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.6H), 7.85 (s, 0.4H), 7.03 (s, 0.4H), 7.02 (s, 0.6H), 6.79 (m, 1H), 6.59 (d, J= 1.57 Hz, 0.6H), 6.57 (d, J= 1.96 Hz, 0.4H), 6.10 (dq, J= 6.65, 46.56 Hz, 1H), 5.30 (s, 1.2H), 5.25 (s, 0.8H), 3.76 (m, 0.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.74 (s, 1.8H), 3.53 (m, 1.2H), 2.38 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 6.65, 25.04 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 6.26 Hz, 2.4H), 1.01 (d, J= 6.26 Hz, 3.6H).
Primer 200
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-il)oksi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol
[0977]
[0978] U posudu koja je osušena na plamenu je dodat (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-6-metoksibenzofuran-4-ol (Primer 192C, 0.050 g, 0.150 mmol) i 4-(4-(hidroksimetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Primer 124D, 0.038 g, 0.165 mmol), zatim je posuda isprana sa N2i suvi THF (3 mL) je dodat. U dobijenu suspenziju je dodat tri-n-butilfosfin (0.097 mL, 0.375 mmol) i zatim je rastvor 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (0.096 g, 0.375 mmol) u suvom THF (2 mL) dodat u vidu kapi (pomoću pumpe za ubrizgavanje) preko 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom drugih 15 min i zatim je smeša razblažena sa EtOAc, isprana (zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom), osušena (Na2SO4) i evaporisana da se dobije bledo žuta voštana čvrsta supstanca. Fleš hromatografija (Isco/ 0-100% EtOAc-DCM) obezbedila je jedinjenje iz naslova (0.061 g, 74.7%) kao bezbojnu gumu koja je liofilizovana od MeCN-voda kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.256 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H26FN4O5S2[M+H]<+>m/z 545.133; pronađeno 545.132.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.61 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.09 (dq, J= 6.65, 46.95 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (dd, J= 6.65, 24.65 Hz, 3H), 1.58 (d, J= 11.74 Hz, 3H).
Primer 201
6-Metoksi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzo[d]oksazol
[0979]
201A. Etil 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksilat
[0980]
[0981] Smeša 2-amino-5-metiltio-1,3,4-tiadiazola (25.0 g, 0.17 mol), etil 3-bromopiruvata (23.7 mL, 0.189 mol) i etanola (125 mL) u posudu od 350 mL koja može da se zatvori je zagrevana na 150 °C (temperatura uljanog kupatila) tokom 20 min. Ohlađena smeša je zatim koncentrovana do suva i ostatak je podeljen sa etil acetat-zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je odvojena, isprana (slanim rastvorom), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je ubačen u najmanju zapreminu dihlorometana i dobijena kaša je filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa malo dihlorometana. Čvrst ostatak je osušen u vakuumu da se dobije preostali amino-5-metiltio1,3,4-tiadiazol (3.7 g, 15%). Dobijeni filtrat je naknadno evaporisan i ostatak je kristalizovan od minimalne količine vrelog etanola da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež kristalna čvrsta supstanca (10.8 g, 26%). LC (Metoda B): 1.267 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
201B. 2-(Metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksilna kiselina
[0982]
[0983] U mikrotalasanoj bočici koja može da se zatvori, rastvor etil 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksilata (1.22 g, 5.0 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15 mL) je tretiran sa 48% HBr (1.42 mL, 12.5 mmol) u vidu kapi. Bočica je zatim zatvorena i dobijena kaša je zagrevana na 150 °C (mikrotalasna) tokom 1.5 sati. Ohlađena smeša je zatim filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa minimalnom zapreminom glacijalne sirćetne kiseline i zatim DCM. Nakon sušenja u vakuumu, ovo je obezbedilo suštinski čistu HBr so jedinjenja iz naslova (1.37 g, 92%) kao belu čvrstu supstancu. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku LC (Metoda A): 1.313 min. LCMS (APCI): Izračunato za C6H6N3O2S2[M+H]<+>m/z 215.99; pronađeno 216.00.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 2.75 (s, 3H).
201C. 2-(Metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karbonil hlorid
[0984]
[0985] Mešanoj suspenziji 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksilne kiseline (15.0 g, 0.070 mol) u DCM (350 mL) je dodat oksalil hlorid (29.5 mL, 0.348 mol) što je praćeno sa DMF (1 kap). Uočeno je oslobađanje gasa i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata. Suspenzija je zatim koncentrovana do suva da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo-žuta čvrsta supstanca (pretpostavljeni kvantitativni prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC (Metoda A): 1.686 min;<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 2.78 (s, 3H).
201D. N-(2,6-Dihidroksi-4-metoksifenil)-2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksamid
[0987] Ledeno hladnoj suspenziji 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karbonil hlorida (0.378 g, 1.62 mmol) i 2-amino-5-metoksibenzen-l,3-diola (0.251 g, 1.62 mmol) u DMF (10 mL) je dodat trietilamin (1.13 mL, 8.10 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 5 min i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je evaporisana do suva i ostatak je podeljen sa DCM- slanim rastvorom-voda (2:1:1). Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4) i evaporisana do suva. Ostatak je triturisan sa MeOH i proizvod je filtriran i osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (0.100 g, 0.284 mmol, 17.5%). LC (Metoda E): 1.828 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H13N4O4S2 [M+H]<+>m/z 353.0378, pronađeno 353.0603.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.26 (m, 2H), 9.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.01 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
201E. 6-Metoksi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzo[d]oksazol-4-ol
[0988]
[0989] Posuda koja može da se greje u mikrotalasnoj je napunjena sa N-(2,6-dihidroksi-4-metoksifenil)-2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-karboksamidom (0.086 g, 0.244 mmol), TFA (1 mL) i sirćetnom kiselinom (1 mL). Posuda je zatim zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 200 °C tokom 10 min. Dobijena smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i dobijena braon kristalna čvrsta supstanca je filtrirana i osušena u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (0.044 g, 0.098 mmol, 40%). LC (Metoda E): 1.961 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H11N4O3S2[M+H]<+>m/z 335.0273, pronađeno 335.0505.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
Primer 201. 6-Metoksi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzo[d]oksazol
[0991] Suspenzija 6-metoksi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzo[d]oksazol-4-ola (0.080 g, 0.239 mmol) i 2-(bromometil)-4-feniltiazola (0.122 g, 0.479 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je održavana pod vakuumom (10 mbar) tokom 5 min, zatim je posuda isprana sa azotom i svežim praškastim anhidrovanim kalijum karbonatom (0.105 g, 0.756 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, zatim je reakcija kvenčovana sa 1N HCl (2 mL) i na kraju je podeljena između dihlorometana (150 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (20 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je triturisan sa acetonitrilom i željeni proizvod je filtriran i osušen u vakuumu da se dobije 6-metoksi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzo[d]oksazol (0.068 g, 0.134 mmol, 56.0%) kao bela čvrsta supstanca. LC (Metoda F): 2.653 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H18N5O3S3[M+H]<+>m/z 508.0572, pronađeno 508.0607.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.88 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
Primer 202
2-(2-(1,1-Difluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)furo[3,2-c]piridin
[0992]
202A. 4-(Benziloksi)furo[3,2-c]piridin
[0993]
[0994] Mikrotalasna posuda je napunjena sa furo[3,2-c]piridin-4(5H)-onom (0.676 g, 5.0 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u EP 2100895) i benzil bromidom (1.189 mL, 10.0 mmol) i potom n-heksanom (20 mL) i srebro karbonatom (50% na CELITE®, 3.31 g, 6.00 mmol) su dodati. Dobijena reakciona smeša je zatim zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 10 min. Sirova reakciona smeša je filtrirana, materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco/ 25 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 5%) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.766 g, 68%). LC (Metoda A): 2.127 min. LCMS (APCI): izračunato za C14H12NO2 [M+H]<+>m/z 226.09, pronađeno 226.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 5.54 (s, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
202B. 1-(4-(Benziloksi)furo[3,2-c]piridin-2-il)etanon
[0995]
[0996] Rastvor 4-(benziloksi)furo[3,2-c]piridina (1.532g, 6.80 mmol) u suvom THF (40 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom i n-butilitijumom (2.5 M u heksanima, 3.40 mL, 8.50 mmol) dodat u vidu kapi. Nakon što je dodavanje završeno dobijena smeša je mešana tokom 20 min pre nego što je N,N-dimetilacetamid (1.265 mL, 13.60 mmol) dodat. Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na -78 °C i zatim je zagrevana do - 30 °C preko 4 sata. Dobijena smeša je naknadno ulivena u mrvljeni led i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (x2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 40 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (od 0 do 25%) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.15 g, 63%). LC (Metoda A): 2.129 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H14NO3 [M+H]<+>m/z 268.10, pronađeno 268.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.59 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 7.16 (dd, J= 1.2, 6.3 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
202C. 1-(4-(Benziloksi)furo[3,2-c]piridin-2-il)-2-bromoetanon
[0997]
[0998] Rastvoru LiHMDS (1 M u THF, 5.15 mL, 5.15 mmol) u suvom THF (35 mL), koji je mešan na -78 °C pod azotom, je dodat rastvor 1-(4-(benziloksi)furo[3,2-c]piridin-2-il)etanona (1.148g, 4.30 mmol) u THF (15 mL) u vidu kapi. Posle 45 min trimetilhlorosilan (0.604 mL, 4.72 mmol) je dodat i reakcija je mešana na istoj temperaturi drugih 30 min. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je kvenčovana sa zasićenim vodenim NaHCO3(15 mL) i razblažena sa hladnim etil acetatom (100 mL). Izolovani organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je koevaporisan dva puta sa toluenom da se uklone svi tragovi vode. Dobijeni silil enol etar je zatim rastvoren u suvom THF (25 mL) i ohlađen na -30 °C pod azotom. Dobijenom rastvoru je dodat natrijum bikarbonat (0.072 g, 0.859 mmol), što je praćeno sa NBS (0.726 g, 4.08 mmol) (ovo je drugo dodato u malim delovima preko 15 min). Nakon završenog dodavanja, dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C preko 2 sata, dok je posmatrana pomoću LCMS. Nakon završene reakcije, sirova reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 40 g kertridž) eluiranjem sa heksanima/dihlorometan/etil acetat (od 100:0:0 do 0:100:0 to 0:50:50) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.225 g, 15%). LC (Metoda A): 2.209 min. LCMS (APCI): izračunato za C16H13BrNO3 [M+H]<+>m/z 346.01, pronađeno 346.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.38 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.17 (dd, J= 1.2, 6.3 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.73 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
202D. 5-(1,1-Difluoroetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin
[0999]
[1000] Korišćena je modifikacija objavljene procedure (u poređeno sa He, J. i drugi, Chinese Chemical Letters, 19:1281 (2008)). Stoga, ledeno hladnoj suspenziji tiosemikarbazida (4.97 g, 54.5 mmol) u dioksanu (45 mL) polako je dodat rastvor 2,2-difluoropropanoeve kiseline (4.50 g, 40.9 mmol) u dioksanu (5 mL). Dobijenoj gustoj prljavo beloj kaši je dodat POCl3(4.99 mL, 54.5 mmol) u vidu kapi i zatim je ohlađeno kupatilo uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posuda je zatim zatvorena i mešana smeša je zagrevana na 90-95 °C (temperatura uljanog kupatila) tokom 5 sati. Dobijena mutna mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom i koncentrat je uliven u ledenu vodu (150 mL). Ova smeša se napravila baznom do približno pH 9 korišćenjem 40% vodenog NaOH i dobijena kaša je filtrirana i ostatak je ispran sa vodom, zatim sa etrom i na kraju sa heksanima. Ostatak je osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (4.31 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva u sledećem koraku. LC (Metoda B): 1.045 min. LCMS (APCI): Izračunato za C4H6F2N3S [M+1]<+>m/z 165.02; pronađeno 166.0.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 2H), 2.06 (t, J= 19.0 Hz, 3H).
202E. 2-(2-(1,1-Difluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)furo[3,2-c]piridin-4-ol
[1001]
[1002] Mikrotalasna posuda je napunjena sa 1-(4-(benziloksi)furo[3,2-c]piridin-2-il)-2-bromoetanonom (0.100 g, 0.289 mmol), 5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-tiadiazol-2-aminom (0.0573 g, 0.347 mmol) i i-PrOH (2.5 mL). Dobijena suspenzija je zagrevana na 80 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 sata i zatim na 150 °C drugih 90 min. Sirova reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom, isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je adsorbovan na pred kolonu sa silika gelom i proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom od (1% NH4OH-9% MeOH-90% CH2Cl2) u dihlorometanu (od 0 do 10%) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.054 g, 58%). LC (Metoda A): 2.015 min. HRMS(ESI): izračunato za C13H9F2N4O2S [M+H]<+>m/z 323.0414, pronađeno 323.0448.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.24 (t, J= 19.6 Hz, 3H), 6.70 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 5.9, 7.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.55 (br s, 1H).
Primer 202. 2-(2-(1,1-Difluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)furo [3,2-c]piridin
[1003]
[1004] Mikrotalasna posuda je napunjena sa 2-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)furo[3,2-c]piridin-4-olom (0.010 g, 0.031 mmol) i 4-(bromometil)-2-feniltiazolom (0.0087 g, 0.034 mmol) pre nego što su n-heksan (1 mL) i srebro karbonat (50% na CELITE®, 0.0107 g, 0.039 mmol) dodati. Dobijena reakciona smeša je zatim zagrevana na 150 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 sata. Sirova reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.0025 g, 16%). LC (Metoda A): 2.477 min. HRMS(ESI): izračunato za C23H16F2N5O2S2[M+H]<+>m/z 496.0714, pronađeno 496.0754.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.24 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 0.8, 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
Primer 203
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-feniltiazol
[1005]
203A. 2-(4-(Benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin
[1006]
[1007] Smeša 6-metilpiridazin-3-amina (1.52 g, 13.93 mmol), 1-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-2-bromoetanona (Primer 1E, 5.00 g, 13.33 mmol) i 2-propanola (110 mL) posudi od 150 mL pod pritiskom je zagrevana na 65 °C. Smeša je bila homogena skoro posle 30 min zagrevanja i precipitirana je ponovo nakon 40 min. Smeša je zagrevana ukupno 48 sati. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (600 mL), isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Evaporacija je dala narandžasto braon čvrstu supstancu koja je hromatografisana na silika gelu (4 x 9 cm, eluiranje dihlorometana - etil acetata 0-5%) da se dobije materijal iz naslova (3.64 g) kao narandžasta braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zagrevana do ključanja sa etil acetatom (30 mL, delimično rastvorljiv) i ostavljena je da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni preko noći u vakuumu da se dobije materijal iz naslova (3.440 g, 67%) kao bledo žuto braon igličasti proizvodi. LC (Metoda A): 2.279 min. HRMS(ESI) izračunato za C23H20N3O3 [M+H]<+>m/z 386.1505, pronađeno 386.1532.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.59 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 6.43 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.75 (širok d, 1 H), 6.94 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.50 (širok d, J=7.43 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
203B. 6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-ol
[1008]
[1009] Rastvor 2-(4-(benziloksi)-6-metoksibenzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina (Primer 39A, 1.00 g, 2.59 mmol) u smeši dihlorometana (420 mL) i metanola (150 mL) u posudi od 1 L je hidrogenizovan preko 10% paladijuma preko karbona (0.30 g, t.j., 30 mg Pd) i pod 1 atm vodonika tokom 6 sati. Dobijena smeša je održavana pod vakuumom tokom 2 min i zatim je isprana sa azotom. Katalizator je filtriran i ispran sa toplim dihlorometanmetanolom (8:2, 100 mL) i kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Žuti ostatak je zagrevan do ključanja sa 1,2-dihloroetanom (30 mL) i ostavljen je da stoji na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana (sadrži metanol pomoću NMR) i osušena u vakuumu na 120 °C tokom 12 sati da se dobije materijal iz naslova (0.760 g, 99% prinos) žute čvrste supstance. LC (Metoda A): 1.844 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.54 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.28 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.96, 1.17 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.78 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.78 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H).
Primer 203. 4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-feniltiazol
[1010]
[1011] U posudi od 100 Ml sa okruglim dnom, suspenzija 6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-ola (0.190 g, 0.643 mmol) i 4-(bromometil)-2-feniltiazola (0.180 g, 0.708 mmol) u DMF (5 mL) je prečišćena pod vakuumom i N2tokom 10 min. Reakcija je tretirana sa kalijum karbonatom (0.24 g, 1.737 mmol) i mešana na 22 °C tokom 18 sati, zatim je razblažena sa DCM i isprana sa vodom (1x), slanim rastvorom (1x). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2.5 x 10 cm, 0% do 50% EtOAc u CH2Cl2) da se dobije nečisti materijal iz naslova (0.198 g, 66%). Čvrsta supstanca je triturisana u vrelom etil acetatu da se obezbedi čist materijal iz naslova (0.176 g). LC (Metoda A): 2.414 min. HRMS(ESI) izračunato za C26H21N4O3S [M+H]<+>m/z 469.1334, pronađeno 469.1379.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 6.46 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.74 (širok d, 1 H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 - 8.0 (m, 2 H), 8.19 (s, 1H).
Primer 204
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol
[1012]
[1013] Smeša 6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-ola (Primer 203B, 0.340 g, 1.15 mmol) i (2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-4-il)metanola (0.266 g, 1.24 mmol) u posudi od 100 mL sa okruglim dnom opremljena dodatnim levkom je održavana pod vakuumom tokom 5 min. Posuda je zatim isprana sa azotom i napunjena sa suvim tetrahidrofuranom (30 mL) što je praćeno sa tributilfosfinom (0.74 mL, 3.0 mmol) koji je dodat u jednom delu. Heterogena smeša je zatim tretirana na 22 °C sa rastvorom 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidina (0.43 g, 1.70 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) koji je dodat u vidu kapi preko 1 sat (sa nekoliko kratkih perioda sonifikacije). Dobijena smeša je bila homogena na kraju dodavanja i mešana je drugih 2 sata. Dobijena smeša je zatim podeljena između dihlorometana (250 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije staklasti ostatak. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiranje 0 -30% etil acetat-dihlorometan) da se dobije 0.420 g (74% prinos) materijala iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.561 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H25N4O3S2 [M+H]<+>m/z 493.1368, pronađeno 493.1388.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.88 (br d, 1H), 6.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.28-2.43 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H). Primer 205
2-Bromo-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol
[1014]
205A. (2-Bromotiazol-4-il)metanol
[1015]
[1016] Rastvoru metil 2-bromotiazol-4-karboksilata (1.00 g, 4.50 mmol) u etanolu (15 mL) na 0 °C je dodat NaBH4(1.022 g, 27.0 mmol). Ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 15 min i zatim na 90 °C tokom 1.5 sat. Ohlađena reakciona smeša je tretirana sa sirćetnom kiselinom (5 mL) i zatim je smeša evaporisana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije materijal iz naslova (0.571 g, 65%) kao bezbojno ulje. LC (Metoda A): 1.101 min. LRMS (APCI): izračunato za C4H5BrNOS [M+H]<+>m/z: 193.93; pronađeno 193.90.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.18 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 1.00 Hz, 2H), 2.28 - 2.71 (m, 1H).
205B. 2-Bromo-4-(bromometil)tiazol
[1017]
[1018] Rastvor (2-bromotiazol-4-il)metanola (0.571 g, 2.94 mmol) u dihlorometanu (8 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa PBr3(0.128 mL, 1.359 mmol) u vidu kapi preko 2 min. Posle 5 min, vodeno kupatilo je uklonjeno i rastvor je mešan na 22 °C tokom 4 sata. Dobijena smeša je zatim ulivena u smešu etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata, organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije dihlorometana u heksanima) da se dobije 0.550 g (72%) materijala iz naslova kao bezbojno ulje. LC (Metoda B): 1.813 min. LRMS (APCI): izračunato za C4H4Br2NS [M+H]<+>m/z: 255.84; pronađeno: 255.80.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27 (s, 1H, ispod CHCl3), 4.54 (s, 2H).
Primer 205. 2-Bromo-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol
[1019]
[1020] Smeša 6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-ola (Primer 203B, 0.208 g, 0.704 mmol) i 2-bromo-4-(bromometil)tiazol (0.181 g, 0.704 mmol) u DMF (5 mL) je održavana pod vakuumom tokom 5 min, zatim je posuda isprana sa azotom i anhidrovanim kalijum karbonatom u prahu (0.291 g, 2.10 mmol) koji je dodat odjednom u celosti. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata, zatim je kvenčovana sa 1 N hlorovodonične kiseline (1 mL) i na kraju je podeljena između dihlorometana i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) da se dobije 0.220 g (66%) materijala iz naslova kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 2.267 min. HRMS(ESI) Izračunato za C2oH16BrN4O3S [M+H]<+>m/z: 471.0126; pronađeno 471.0121.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.18 (s, 1 H), 7.82 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.40 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.27-5.34 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Primer 206. 2-Hloro-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol
[1021]
[1022] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem 2-hloro-4-(bromometil)tiazola, u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 205 iznad. LC (Metoda A): 2.314 min. HRMS(ESI) Izračunato za C20H16ClN4O3S [M+H]<+>m/z 427.0632; pronađeno 427.0611.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Primer 207
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol
[1023]
[1024] U zatvorenoj epruveti, 2-bromo-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol (Primer 205, 0.025 g, 0.053 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretiran sa 1-metilpiperazinom (8.85 µl, 0.080 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je kvenčovana sa 1 N hlorovodonične kiseline (0.5 mL) i zatim je podeljena između dihlorometana i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (ISCO, gradijent eluacije etil acetata u dihlorometanu) i dobijeni materijal je triturisan sa etil acetatom da se dobije (nakon filtracije i sušenja u vakuumu) 0.016 g (60%) jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca. LC (Metoda A): 1.955 min. HRMS(ESI) Izračunato za C25H27N6O3S [M+H]<+>m/z: 491.1865; pronađeno 491.1876.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J= 1.00 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (t, J= 4.89 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H).
Primer 208
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi) metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol
[1025]
208A. Etil 2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-karboksilat
[1026]
[1027] Rastvor 4-(trifluorometil)benzotioamida (3.00 g, 14.62 mmol) u THF (45 mL) je tretiran na 22 °C sa rastvorom etil 3-bromo-2-oksopropanoata (2.202 mL, 17.54 mmol) u THF (5 mL), koji je dodavan u vidu kapi preko 5 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min i zatim je zagrevana pod refluksom tokom 18 sati. Ohlađena smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL), isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 80 g kolone (30 do 100% DCM-heksana) da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.52 g, 57%). LCMS (APCI): izračunato za C13H11F3NO2S [M+H]<+>m/z 302.05, pronađeno 302.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
208B. (2-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)metanol
[1028]
[1029] Rastvor etil 2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-karboksilata (2.00 g, 6.64 mmol) u suvom dietil etru (120 mL) je ohlađen do -78 °C pod azotom i zatim je tretiran sa čvrstom supstancom LiAlH4 (0.756 g, 19.9 mmol) u delovima preko 5 min. Nakon 3 sata na -78 °C reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem u vidu kapi etil acetata (10 mL) preko 5 min. Posle 10 min, voda (1 mL) je dodavana u vidu kapi preko 10 min, zatim 15% vodeni rastvor NaOH (1 mL) i na kraju još vode (2.1 mL) je dodato. Ohlađeno kupatilo je zatim uklonjeno i heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min da se dobije bela suspenzija. Suspenzija je zatim filtrirana i materijal koji je zaostao na filteru je ispran sa etrom (200 mL). Kombinovani filtrat je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisan da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.46 g, 85%). LCMS (APCI): izračunato za C11H9F3NOS [M+H]<+>m/z 260.028, pronađeno 260.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
208C. 4-(Bromometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol
[1030]
[1031] U mešani rastvor (2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)metanola (0.500 g, 1.93 mmol) u suvom DCM (20 mL) pod azotom je dodat fosfor tribromid (0.37 mL, 3.86 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka, smeša je koncentrovana i koncentrat je podeljen između zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i DCM. Organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4 i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 40 g kolone (20 do 100% DCM-heksani) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.196 g, 32%). LCMS (APCI): izračunato za C11H7BrF3NS [M+H]<+>m/z 321.94, pronađeno 321.9.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.05-8.11 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.65 (s, 2H). Primer 208. 4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol
[1032]
[1033] Smeša 4-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-6-ola (Primer 203B, 0.060 g, 0.20 mmol) i 4-(bromometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-tiazola (0.072 g, 0.22 mmol) u DMF (8 mL) je tretirana sa K2CO3(0.076 g, 0.55 mmol) i dobijena homogena smeša je mešana na 23 °C tokom 1 sata da se dobije suspenzija. Nakon drugih 3 sata reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (100 mL), isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i evaporisana. Dobijeni prljavo beli prah je suspendovan u acetonitrilu, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.090 g, 83%). LC (Metoda F): 2.453 min. LCMS (APCI): izračunato za C27H20F3N4O3S [M+H]<+>m/z 537.11, pronađeno 537.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.13 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.75 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.45 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Primer 209
2-(4-Hlorofenil)-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzo furan-4-il)oksi)metil)tiazol
[1034]
209A. Etil 2-(4-hlorofenil)tiazol-4-karboksilat
[1035]
[1036] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208A. Sirov materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 120 g kolone (30 do 100% DCM-heksani) da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (3.18 g, 51%). LCMS (APCI): izračunato za C12H11ClNO2S [M+H]<+>m/z 268.01, pronađeno 268.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
209B. (2-(4-Hlorofenil)tiazol-4-il)metanol
[1037]
[1038] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208B. Željeni proizvod je izolovan kao žuta čvrsta supstanca (2.51 g, 93%). LCMS (APCI): izračunato za C10H9ClNOS [M+H]<+>m/z 226.00, pronađeno 226.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.87 - 7.91 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
209C. 4-(Bromometil)-2-(4-hlorofenil)tiazol
[1039]
[1040] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208C. Željeni proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (0.320 g, 83%). LCMS (APCI): izračunato za C10H8BrClNOS [M+H]<+>m/z 287.92, pronađeno 287.9.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.63 (s, 2H). Primer 209. 2-(4-Hlorofenil)-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol
[1041]
[1042] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208. Sirovi materijal je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (20 do 100% EtOAc-DCM) i dobijeni žuti prah je suspendovan u acetonitrilu, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.087 g, 85%). LC (Metoda A): 2.569 min. LCMS (APCI): izračunato za C26H20ClN4O3S [M+H]<+>m/z 503.09, pronađeno 503.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Primer 210
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi) metil) -2-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiazol
[1043]
210A. Etil 2-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiazol-4-karboksilat
[1044]
[1045] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208A. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 80 g kolone (30 do 100% DCM-heksani) da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.75 g, 87%). LCMS (APCI): izračunato za C13H11F3NO3S [M+H]<+>m/z 318.03, pronađeno 318.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
210B. (2-(4-(Trifluorometoksi)fenil)tiazol-4-il)metanol
[1046]
[1047] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208B. Željeni proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (2.63 g, 82%). LCMS (APCI): izračunato za C11H9F3NO2S [M+H]<+>m/z 276.02, pronađeno 276.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: (d, J = 8.1, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
210C. 4-(Bromometil)-2-(4-(tritluorometoksi)fenil)tiazol
[1048]
[1049] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208C. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 40 g kolone (50 do 100% DCM-heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.078 g, 22%). LCMS (APCI): izračunato za C11H8BrF3NOS [M+H]<+>m/z 337.94, pronađeno 338.0.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.00 (d, J = 9.0, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0, 2H), 4.64 (s, 2H).
Primer 210. 4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiazol
[1050]
[1051] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u Primeru 208. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (10 do 80% EtOAc-DCM) i dobijeni žuti prah je suspendovan u acetonitrilu, sonifikovan, filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.079 g, 71%). LC (Metoda A): 2.544 min. LCMS (APCI): izračunato za C27H20F3N4O4S [M+H]<+>m/z 553.11, pronađeno 553.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Primer 211
4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(piridin-4-il)tiazol
[1052]
211A. Etil2-(piridin-4-il)tiazol-4-karboksilat
[1053]
[1054] Jedinjenje je pripremljeno u skladu sa metodom koja je opisana u primeru 208A. Ostatak je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 120 g kolone (30 do 80% EtOAcheksani) da se dobije željeni proizvod kao tamno crveno ulje (2.18 g, 43%). LCMS (APCI): izračunato za C11H11N2O2S [M+H]<+>m/z 235.05, pronađeno 235.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.71 - 8.78 (m, 2H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 2H), 1.41 - 1.48 (m, 3H).
211B. (2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)metanol
[1056] Rastvor etil 2-(piridin-4-il)tiazol-4-karboksilata (2.18 g, 9.31 mmol) u EtOH (70 mL) u posudi od 250 mL pod atmosferom azota je ohlađen do 0 °C i tretiran sa NaBH4 (2.11 g, 55.8 mmol) koji je dodavan u malim delovima preko 10 min. Posle 10 min na 0 °C, ohlađeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na 70 °C tokom 1 sata. Ohlađena smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl (15 mL) i mešana tokom drugih 20 min pre nego što je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4 i koncentrovana da se dobije žuto mrka čvrsta supstanca koja je triturisana u Et2O da se dobije proizvod kao beli prah (1.20 g, 67%). LCMS (APCI): izračunato za C9H9N2OS [M+H]<+>m/z 193.04, pronađeno 193.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.69 (d, J = 4.4, 2H), 7.85 (d, J = 4.4, 2H), 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 2H).
Primer 211. 4-(((6-Metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il) benzofuran-4-il)oksi)metil)-2-(piridin-4-il)tiazol
[1057]
[1058] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa generalnom metodom koja je opisana u Primeru 36. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO korišćenjem REDISEP® 12 g kolone (0 do 15% MeOH-DCM) i dobijeni žuti prah je suspendovan u CH3CN, sonifikovan, filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.079 g, 71%). LC (Metoda A): 2.392 min. LCMS (APCI): izračunato za C25H20N5O3S [M+H]<+>m/z 470.12, pronađeno 470.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.70-8.79 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Primer 212
2-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol
[1060] Rastvoru 6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-ola (Primer 203B, 0.0285 g, 0.096 mmol) i 4-(bromometil)-2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol (Primer 119C, 0.027 g, 0.096 mmol) u DMF (2 mL) pod azotom je dodat kalijum karbonat (0.0306 g, 0.222 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Sirova reakciona smeša je zatim razblažena sa dihlorometanom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Isco, 12 g kertridž) eluiranjem sa gradijentom etil acetata u dihlorometanu (od 0 do 100%). Dobijeni proizvod od kolonske hromatografije je triturisan u etanolu i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena u vakuumu da se dobije čisto jedinjenje iz naslova (0.034 g, 71%). LC (Metoda A): 2.306 min. HRMS(ESI): izračunato za C25H24FN4O4S [M+H]<+>m/z 495.1502, pronađeno 495.1797.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.03-2.15 (m, 2H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
Primeri 213 do 242
[1061] Sledeći primeri su pripremljeni, izolovani i naznačeni u skladu sa metodama koje su stavljene na uvid ja
[1062] Primeri 243 do 286 pripremljeni su u skladu sa sledećom procedurom:
[1063] 2-Bromo-4-(((6-metoksi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol (Primer 205, 15 mg, 0.031 mmol) u dioksanu (0.6 mL) je dodat u Wheaton-ovoj epruvetu (16 x 100 mm) koja sadrži amin (0.108 mmol) i štapić za mešanje. Zatim su kalijum butoksid (8.1 mg, 72 µmol) i paladijum-hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-t-butil etar adukt (2.1 mg, 2.9 µmol) dodati u rastvor. Sve epruvete su zatvorene i zagrevane na 105 °C u grejnom bloku preko noći. Svi uzorci su osušeni strujom azota, rastvoreni u DMF (1.0 mL), filtrirani sa Whatman 0.45um PVDF filterom, i prečišćeni preparativnom HPLC.
[1064] Primeri 287 do 317 pripremljeni su u skladu sa sledećom procedurom:
[1065] HATU (9.71 mg, 26 nmol) i DIPEA(14 µl, 79 nmol) su dodati rastvoru 4-(4-(((6-metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)benzoeve kiseline (Primer 39D, 10.5 mg, 20 µmol) u DMF (0.6 mL) u Wheaton-ovoj epruveti (16 x 100mm). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i zatim je rastvor amina (200 µmol) u DMF dodat i epruveta je bila zatvorena i protresena tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC.
[1066] U strukturama koje su navedene ispod za primere 243 do 317, "-O" vezan za atom ugljenika je korišćen da označi "-OH" grupu. Slično, u strukturama koje su navedene ispod za primere 243 do 317, "N" vezan za atom ugljenika je korišćen da označi "NH" deo.
Primer 318
Obeležen tricijumom 2-Metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[1067]
[1068] Trisorber posuda sa štapićem za mešanje je napunjena sa 2-metoksi-6-(6-metoksi-4-((2-feniltiazol-4-il)metoksi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolom (Primer 3, 0.50 mg, 1.02 nmol) i Crabtree-jevim katalizatorom (((SP-4)tris(cikloheksil)fosfan[(1-2-η:5-6-η)-ciklookta-1,5-dien]piridiniridijum heksafluoridofosfat) (2.3 mg, 2.86 µmol). Ovome je dodat CH2Cl2(0.50 ml) pomoću šprica. Posuda je pričvršćena za Trisorber i podvrgnuta ciklusima zamrzavanja, pumpanja i odmrzavanja da se uklone rastvoreni gasovi. Reakcionoj smeši je dodat 1.0 Ci tricijum gas i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18 sati, CH2Cl2 je uklonjen uz pomoć rotacionog isparivača. Sirovi proizvod je rastvoren u etanolu i labilni tricijum je zamenjen nakon što je etanol uklonjen rotacionim isparivačem. Ovo je ponovljeno dva dodatna puta. Sirovi proizvod je rastvoren u 5.0 ml etanola. Alikvot sirove smeše (20 µl) je razblažen u 5.0 ml etanola. 20 µl alikvota ovog razblaženog rastvora je izbrojano korišćenjem Liquid Scintillation Counting i pokazalo je prisustvo 207 mCi tritiranog materijala. HPLC analiza (AGILENT® 1100 HPLC sa BetaRam radiohemijskim detektorom, kolona = PHENOMENEX® Luna 5 um C18(2), 250 X 4.6 mm Mobilna faza A= 100 Voda: 1 TFA, Mobilna faza B = 1000 Acetonitril: 1 TFA. Gradijent = 0 min 90% B, 8 min 90% B, 15 min 100% B, protok = 1.0 ml/min) je pokazala da smeša sirovog proizvoda sadrži 8.5% željenog proizvoda (retenciono vreme=6.4 min). Sirovi proizvod je pročišćen korišćenjem Semi-preparativne HPLC (AGILENT® 1100 HPLC, Kolona = PHENOMENEX® Luna, 5 um C18(2), 10 X 250 mm, Mobilna faza A = 700 CH3CN : 300 Voda sa 0.1 % TFA, Mobilna faza B = MeOH, Gradijent = 0 min 100% A, 25 min 100% A, 30 min 100% B, Protok = 4.0 ml/min, UV detekcija na 305 nm. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene sa vremenima zadržavanja između 20.2 do 23.5 min. Sakupljene frakcije su povučene i rastvarač uklonjen rotacionim isparivačem. Dobijeni proizvod je rastvoren u 8.5 ml smeše 90:10 Etanol: Voda kako bi se dobio 1.0 mCi/ml rastvor, 8.5 mCi ukupno. HPLC/Rad analiza (AGILENT® 1100 HPLC sistem, kolona = PHENOMENEX® Luna 5 um C18(2), 4.6 X 150 mm, Mobilna faza A = Voda 1000 : 1 TFA, Mobilna faza D = Acetonitril. Gradijent = 0 min 65% D, 20 min 65% D, 25 min 100% D, 35min 100% D, protok = 1.2 ml/min; UV detekcija na 305 nm, retenciono vreme = 11.95 min, 99.74% radiohemijska čistoća. LC/MS analiza (+ jon) je pokazala m/z =491/492/493/494/495/486/497/498/499. Specifična aktivnost je određena LC/MS poređenjem sa LC/MS analizom neobeleženog Primera 3 i bila je 42.5 Ci/mmol.<3>H-NMR (320 MHz, DMSO-D6) δ 8.02 (s, T), 7.09 (s, T).
BIOLOGIJA
[1069] Termin "PAR4 antagonist" označava inhibitor agregacije trombocita koji vezuje PAR4 i inhibira PAR4 cepanje i/ili signalizaciju. Tipično, PAR4 aktivnost je smanjena u zavisnosti od doze za najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 100% u poređenju sa takvom aktivnoću u kontrolnoj ćeliji. Kontrolna ćelija je ćelija koja nije tretirana jedinjenjem. PAR4 aktivnost je određena bilo kojom standardnom metodom u oblasti, uključujući one koje su ovde opisane (na primer mobilizacija kalcijuma u ćelijama koje eksprimiraju PAR4, agregacija trombocita, testovi za merenje aktivacije trombocita npr., mobilizacija kalcijuma, p-selektin ili CD40L oslobađanje, ili modeli tromboze i hemostaze). Termin "PAR4 antagonist" takođe uključuje jedinjenje koje inhibira i PAR1 i PAR4.
[1070] Poželjno je pronaći jedinjenja koja imaju prednosti i unapređene karakteristike u poređenju sa poznatim anti-trombocitnim agensima, u jednoj ili više od sledećih kategorija koje su date kao primeri, i ne treba da budu limitirajuće: (a) farmakokinteičke osobine, uključujući oralnu bioraspoloživost, polu-život, i klirens; (b) farmaceutske osobine; (c) zahteve u vezi sa dozom; (d) faktore koji smanjuju karakteristike od najviše do najniže koncentracije u krvi; (e) faktore koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktore koji povećavaju mogućnost za kliničke lek-lek interakcije; (g) faktore koji smanjuju potencijal za neželjene sporedne efekte, uključujući selektivnost nasuprot drugim biološkim metama; (h) poboljšan terapijski ineks sa smanjenom sklonošću za krvarenje; i (h) faktore koji poboljšavaju troškove proizvodnje ili izvodljivost.
[1071] Termin "jedinjenje", kao što je ovde korišćeno, označava hemijsko, bilo da je prisutno u prirodi ili veštački dobijeno. Jedinjenja mogu da uključuju, na primer, peptide, polipeptide, sintetičke organske molekule, prirodno prisutne organske molekule, molekule nukleinskih kiselina, peptidne molekule nukleinskih kiselina, i njihove komponente i derivate.
[1072] Kao što je ovde korišćeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.
[1073] Kao što je ovde korišćeno, termin "subjekat" se odnosi na bilo koji humani ili nehumani organizam koji bi potencijalno mogao imati koristi od lečenja sa PAR4 antagonistom. Subjekti koji mogu biti primeri uključuju ljude bilo koje starosti sa rizikom od kardiovaskularne bolesti, ili pacijente koji su već imali jednu epizodu kardiovaskularne bolesti. Uobičajeni faktori rizika uključuju, ali nisu ograničeni na, starost, muški rod, hipertenziju, pušenje ili pušačku istoriju, porast triglicerida, porast ukupnog holesterola ili LDL holesterola.
[1074] U nekim prikazima, subjekat je vrsta koja ima dvojni repertoar PAR1/PAR4 trombocitnog receptora. Kao što je ovde korišćeno, termin "dvojni repertoar PAR1/PAR4 trombocitnog receptora" označava da subjekat eksprimira PAR1 i PAR4 u trombocitima ili njihovim prekursorima. Subjekti kao primeri koji imaju dvojni repertoar PAR1/PAR4 trombocitnog receptora uključuju ljude, ne-humane primate, i zamorce.
[1075] U drugim prikazima, subjekat je vrsta koja ima dvojni repertoar PAR3/PAR4 trombocitnog receptora. Kao što je ovde korišćeno, termin "dvojni repertoar PAR1/PAR4 trombocitnog receptora" označava da subjekat eksprimira PAR3 i PAR4 u trombocitima ili njihovim prekursorima. Subjekti koji su primeri koji imaju dvojni repertoar PAR1/PAR4 trombocitnog receptora uključuju glodare i zečeve.
[1076] Kao što je ovde korišćeno, "lečenje" ili "tretman" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara posebno kod čoveka, i uključuje: (a) inhibiciju stanja bolesti, tj., zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (b) olakšavanje stanja bolesti, tj., izazivanje zaustavljanja stanja bolesti.
[1077] Kao što je ovde korišćeno, "profilaksa" ili "prevencija" obuhvata preventivni tretman subkliničkog stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, sa ciljem da se smanji mogućnost pojave kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su izabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati kao oni koji povečavaju rizik od stradanja usled kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "Profilaktičke" terapije mogu biti podeljene u (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman kod subjekta kod koga još nije došlo do pojave kliničkog stanja bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana kao prevencija sekundarne pojave istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.
[1078] Kao što je ovde korišćeno, "smanjenje rizika" obuhvata terapije koje smanjuju incidencu razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takva, primarna i sekundarna preventivna terapija su primeri smanjenja rizika.
[1079] "Terapijski efikasna količina" treba da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira samostalno ili u kombinaciji da inhibira i / ili antagonizuje PAR4 i/ili ili da prevenira ili leči poremećaje koji su ovde nabrojani. Kada je primenjen na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju u preventivnom ili terapijskom efektu, bilo da su administrirane u kombinaciji, serijski, ili simultano.
[1080] Termin "tromboza", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na formiranje ili prisustvo thromba (množina:trombovi) u krvnom sudu što može da izazove ishemiju ili infarkt tkiva koji se snabdeva tim krvnim sudom. Termin "embolija", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na iznenadnu blokadu arterije ugruškom ili stranim materijalom koji je dospeo na svoje mesto strujanjem krvi. Termin "tromboembolija", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na opstrukciju krvnog suda sa trombotičkim materijalom koji je vođen strujanjem krvi sa mesta nastanka da začepi drugi krvni sud. Termin "tromboembolijski poremećaji" obuhvata i "trombotičke" i "embolijske" poremećaje (definisano iznad).
[1081] Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde korišćeno uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne ili cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, i tromboembolijske poremećaje u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji. Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde korišćeno takođe uključuju specifične poremećaje koji su izabrani od, ali ne i ograničeni na, nestabilnu anginu ili druge akutne koronarne sindrome, atrijalnu fibrilaciju, prvi ili rekurentni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, srčani udar, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijski embolizam, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralni embolizam, bubrežni embolizam, plućni embolizam, i trombozu koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. Medicinski implanti ili uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na: protetske zalistke, veštačke zalistke, katetere, stentove, krvne oksigenatore, šantove, vaskularne pristupne portove, vetrikularne pomoćne uređaje i veštačka srca ili srčane komore, i veštačke krvne sudove. Procedure uključuju, ali nisu ograničene na: kardiopulmonarni bajpas, perkutanu koronarnu intervenciju, i hemodijalizu. U drugom rešenju, termin "tromboembolijski poremećaji" uključuje akutni koronarni sindrom, srčani udar, duboku vensku trombozu, u plućnu emboliju.
[1082] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, srčanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijskog embolizma, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralnog embolizma, bubrežnog embolizma, plućnog embolizma, i tromboze koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, srčanog udara, venske tromboze, atrijalne fibrilacije, i tromboze koja nastaje usled medicinskih implanata i uređaja.
[1083] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u primarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, srčanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijskog embolizma, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralnog embolizma, bubrežnog embolizma, plućnog embolizma, i tromboze koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u primarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, srčanog udara, venske tromboze, i tromboze koja nastaje usled medicinskih implanata i uređaja.
[1084] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, rekurentnog infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, srčanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijskog embolizma, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralnog embolizma, bubrežnog embolizma, plućnog embolizma, i tromboze koja je rezultat medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) za primenu u sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, srčanog udara, atrijalne fibrilacije i venske tromboze.
[1085] Termin "srčani udar", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na embolijski udar ili aterotrombotični udar koji nastaje usled okluzivne tromboze u karotidi communis, karotidi interni, ili intracerebralnim arterijama.
[1086] Primećeno je da tromboza uključuje začepljenje krvnog suda (npr.., nakon bajpasa) i ponovno začepljenje (npr., za vreme ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike). Tromboembolijski poremećaji mogu nastati u stanjima koja uključuju ali nisu ograničena na aterosklerozu, operaciju ili postoperativne komplikacije, produženu imobilizaciju, arterijalnu fibrilaciju, kongenitalnu trombofiliju, kancer, dijabetes, efekte lekova ili hormona, i komplikacije u trudnoći.
[1087] Tromboembolijski poremećaji su često povezani sa pacijentima sa aterosklerozom. Faktori rizika za aterosklerozu uključuju ali nisu ograničeni na muški rod, starost, hipertenziju, poremećaje lipida, i diabetes mellitus. Faktori rizika za aterosklerozu su u isto vreme faktori rizika za koplikacije ateroskleroze, t.j., tromboembolijske poremećaje.
[1088] Slično, arterijalne fibrilacije je često povezana sa tromboembolijskim poremećajima. Faktori rizika za arterijalnu fibrilaciju i posledične tromboembolijske poremećaje uključuju kardiovaskularno oboljenje, reumatsko srčano oboljenje, nereumatsko mitralne valvule, hipertenzivno kardiovaskularno oboljenje, hronično oboljenje pluća, i različite srčane abnormalnosti kao i tirotoksikozu.
[1089] Diabetes mellitus je često povezan sa aterosklerozom i tromboembolijskim poremećajima. Faktori rizika za češći tip 2 uključuju ali nisu ograničeni na porodičnu istoriju, gojaznost, fizičku neaktivnost, rasu / etničku pripadnost, prethodno loš test opterećenja glukozom ili test tolerancije glukoze, istoriju gastacijskog diabetes mellitus-a ili rođenje "velike bebe", hipertenzija, nizak HDL holesterol, i sindrom policističnih jajnika.
[1090] Tromboza je povezana sa različitim tipovima kancera, npr.., kancerom pankreasa, kancerom dojke, kancerima mozga, kancerom pluća, kancerom jajnika, kancerom prostate, gastrointestinalnim malignitetima, i Hodgkins-ovim ili ne-Hodgkin-ovim limfomom. Skorašnje studije ukazuju na to da j učestalost kancera kod pacijenata sa trombozom reflektuje učestalost određenog tipa kancera u opštoj populaciji. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005).) Stoga, najčešći kanceri povezani sa trombozom kod muškaraca su kancer prostate, kolorektalni, mozga, i pluća, a kod žena su dojke, jajnika, i pluća. Zabeležena stopa venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata sa kancerom je značajna. Različite stope VTE između različitih tipova tumora su najverovatnije u vezi sa izborom populacije pacijenata. Pacijenti sa kancerom sa rizikom od tromboze mogu da poseduju bilo koji ili sve od sledećih faktora rizika: (i) faza kancera (t.j., prisustvo metastaza), (ii) prisustvo centralnih venskih katetera, (iii) operacija i antikancer terapije uključujući hemoterapiju, i (iv) hormoni i antiangiogeni lekovi. Stoga, česta je klinička praksa da se oni pacijenti sa uznapredovalim tumorima doziraju sa heparinom ili heparinom sa malom molekulskom masom kako bi se sprečili tromboembolijski poremećaji. Jedan broj preparat sa heparinom sa malom molekulskom masom je odobren od strane FDA za ove indikacije.
[1091] Termin "farmaceutska kompozicija", kao što je ovde korišćeno, označava bilo koju kompoziciju, koja sadrži bar jedan terapijski ili biološki aktivni agens i pogodna je za administraciju pacijentu. Bilo koja od ovih formulacija može biti pripremljena dobro poznatim i prihvaćenim metodama u ovoj oblasti. Videti, na primer, Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000).
[1092] Predmetni pronalazak uključuje admistraciju subjektu farmaceutske kompozicije koja uključuje jedinjenje koje se vezuje za PAR4 i inhibira PAR4 cepanje i/ili signalizaciju (ovde nazvan "PAR4 antagonist" ili "terapijsko jedinjenje").
[1093] Jedinjenja predmetne objave mogu biti administrirana u oralnim doznim oblicima kao što su tablete, kapsule (od kojih svaki uključuje produženo oslobađanje ili formulacije sa odloženim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe, i emulzije. Ona takođe mogu biti administrirana u intravenskom (bolus ili infuzija), intraperitonealnom, subkutanom, ili intramuskularnom obliku, korišćenjem doznih oblika koji su dobro poznati prosečnom poznavaocu farmaceutske oblasti. Oni mogu biti administrirani samostalno, ali uopšteno će biti administrirani sa farmaceutskim nosačem koji je izabran na osnovu izabrane rute administracije i standardne farmaceutske prakse.
[1094] Poželjna doza PAR4 antagonista je biološki aktivna doza. Biološki aktivna doza je doza koja će da inhibira cepanje i / ili signalizaciju PAR4 i imati anti-trombotski efekat. Poželjno, PAR4 antagonist ima sposobnost da redukuje aktivnost PAR4 za najmanje 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, ili više od 100% ispod netretiranih kontrolnih nivoa. Nivoi PAR4 u trombocitima su mereni bilo kojom metodom koja je poznata u ovoj oblasti, uključujući, na primer, esej za vezivanje receptora, agregacija trombocita, eseje aktivacije tromocita (npr., ekspresija p-selektina pomoću FACS-a), Western blot ili ELISA analiza korišćenjem PAR4 cepanja osetljivih antitela. Alternativno, biološka aktivnost PAR4 je izmerena određivanjem ćelijske signalizacije izazvane pomoću PAR4 (npr., mobilizacija kalcijuma ili drugi eseji sa drugim glasnicima).
[1095] U nekim prikazima, terapijski efikasna količina PAR4 jedinjenja je poželjno od oko manje od 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, ili manje od 1 mg/kg. U poželjnijem prikazu, terapijski efikasna količina PAR4 jedinjenja je manja od 5 mg/kg. U najpoželjnijem prikazu, terapijski efikasna količina PAR4 jedinjenja je manja od 1 mg/kg. Efikasne doze variraju, kao što je prepoznato od strane poznavaoca ove oblasti, u zavisnosti od puta administracije i korišćenja ekscipijenasa.
[1096] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana u intranazalnom obliku putem topikalne primene pogodnih intranazalnih nosača, ili putem transdermalnih puteva, korišćenjem transdermalnih kožnih flastera. Kada su administrirana u obliku transdermalnih sistema za primenu, administriranje doze će, naravno, biti kontinuirano pre nego povremeno tokom celog doznog režima.
[1097] Jedinjenja su tipično administrirana u smeši sa pogodnim farmaceutskim diluentima, ekscipijensima, ili nosačima (zajednički nazvani ovde kao farmaceutski nosači) koji su pogodno izabrani u odnosu na nameravani oblik administracije, a to su, oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi i slično, i konzistentno sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.
[1098] Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je laktoza, skrob, sukroza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralnu administraciju u tečnom obliku, komponente oralnog leka mogu biti kombinovane sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Štaviše, kada je poželjno ili neophodno, pogodna sredstva za vezivanje, lubrikanti, sredstva za raspadanje, i boje mogu takođe biti inkorporirani u smešu. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne ili sintetičke gume kao što je akacija, tragakanta, ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi, i slično. Lubrikanti koji su korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Dezintegratori uključuju, bez limitacije, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.
[1099] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirana u obliku lipozom sistema za primenu, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od različitih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholini.
[1100] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti vezana sa solubilnim polimerima kao nosačima leka koji mogu biti meta. Takvi polimeri mogu da uključuju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti vezana sa klasom biorazgradivih polimera koji su korisni u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polilaktička kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktičke i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butirna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati, i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova.
[1101] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodne za administraciju mogu da sadrže od oko 1 milligrama do oko 100 milligrama aktivne supstance po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.5-95% u odnosu na masu na osnovu ukupne mase kompozicije.
[1102] Želatin kapsule mogu da sadrže aktivni sastojak i praškaste nosače, kao što je laktoza, skrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični razblaživači mogu biti korišćeni kako bi se napravile komprimovane tablete. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao proizvodi sa produženim oslobađanjem kako bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka tokom perioda od nekoliko sati. Komprimovane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom kako bi se maskirao neprijatan ukus i tableta zaštitila od atmosfere, ili enterički obložene za selektivno raspadanje u gastrointestinalnom traktu.
[1103] Tečni dozni oblici za oralnu administraciju mogu da sadrže boje i ukuse kako bi se poboljšala prihvatljivost za pacijenta.
[1104] Uopšteno, voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoza), i slični šećerni rastvori i glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu administraciju mogu da sadrže so rastvornu u vodi aktivnog sastojka, pogodne agense za stabilizaciju, i ukoliko je neophodno, pufere. Antioksidantni agensi kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, ili samostalno ili u kombinaciji, su pogodni stabilizirajući agensi. Takođe se koriste i limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Pored toga, parenteralni rastvori mogu da sadrže konzervanse, kao što je benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben, i hlorobutanol.
[1105] Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remingtonovoj knjizi Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, što je standardni referentni tekst u ovom polju.
[1106] Reprezentativni korisni farmaceutski dozni oblici za administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti ilustrovani kao što sledi:
Kapsule
[1107] Veliki broj jediničnih kapsula može biti pripremljeno punjenjem standardne dvodelne tvrde želatinske kapsule svaku sa 100 milligrama praškaste aktivne supstance, 150 milligrama laktoze, 50 milligrama celuloze, i 6 milligrama magnezijum stearata.
Meke želatinske kapsule
[1108] Smeša aktivnog sastojka u jestivom ulju kao što je sojino ulje, ulje pamučnog semena ili maslinovo ulje može biti pripremljena i injektovana pomoću pozitivne pumpe za zamenu u želatinu kako bi se formirala meka želatinska kapsula koja sadrži 100 milligrama aktivnog sastojaka. Kapsule treba da budu isprane i osušene.
Tablete
[1109] Tablete mogu biti pripremljene konvencionalnim procedurama tako da je dozna jedinica 100 milligrama aktivnog sastojka, 0.2 milligrama koloidalnog silikon dioksida, 5 milligrama magnezijum stearata, 275 milligrama mikrokristalne celuloze, 11 milligrama skroba i 98.8 milligrama laktoze. Odgovarajući omotači mogu biti primenjeni kako bi se poboljšao ukus ili odložila apsorpcija.
Disperzija
[1110] Disperzija sušena sprejom može biti pripremljena za oralnu administraciju metodama poznatim u stanju tehnike.
Injekcioni preparati
[1111] Parenteralna kompozicija pogodna za administraciju injekcioniranjem može biti pripremljena mešanjem 1.5% u odnosu na masu aktivnog sastojka u 10% zapremine propilen glikola i vode. Rastvor treba da bude napravljen kao izotoničan sa natrijum hloridom i sterilisan.
Suspenzija
[1112] Vodena suspenzija može biti pripremljena za oralnu administraciju tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino podeljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijum karboksimetil celuloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola, U.S.P., i 0.025 mL vanilina.
[1113] Kada je dva ili više prethodno pomenutih drugih terapijskih agenasa administrirano sa jedinjenjem sa Formulom I, IA, IB, IC, ID, IE ili IF, poželjno, jedinjenje izabrano od jednog od primera, uopšteno količina svake komponente u tipičnoj dnevnoj dozi i tipični dozni oblik može biti smanjen u odnosu na uobičajenu dozu agensa kada je administriran samostalno, u pogledu aditiva ili sinergističkog efekta terapijskih agenasa kada su administrirani u kombinaciji.
[1114] Posebno kada su dati kao jedna dozna jedinica, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada je jedinjenje primera i drugog terapijskog agensa kombinovano u jednoj doznoj jedinici oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimalizovan (što znači smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem aktivnih sastojaka, moguće je ne samo da se minimalizuje kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, ali takođe, moguće je da se kontroliše oslobađanje jedne od ovih komponenata u gastrointestinalnom traktu tako da jedna od ovih komponenata nije oslobođena u stomak ali je radije oslobođena u intestinum. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen sa materijalom koji utiče na produženo oslobađanje u gastrointestinalnom traktu i takođe služi da minimalizuje fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Dalje, komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponente događa samo u intestinumu. Još jedan pristup uključuje formulaciju kombinovanog proizvoda u kome je jedna komponenta obložena sa polimerom za produženo i/ili enteričko oslobađanje, a druga komponenta je takođe obložena sa polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) sa niskim stepenom viskoznosti ili drugim odgovarajućim materijalima koji su poznati u ovoj oblasti, kako bi se dalje razdvojile aktivne komponente. Oblaganje polimerom služi da formira dodatnu barijeru za interakciju sa drugom komponentom.
[1115] Ovi kao i drugi načini minimalizacije kontakta između komponenti kombinovanih proizvoda predmetnog pronalaska, bilo da je administriran u jednom doznom obliku ili administriran u odvojenim oblicima ali u sto vreme na isti način, biće očigledni poznavaocima ove oblasti, kada se susretnu sa predmetnom objavom.
[1116] Pored toga, određena jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti mogu biti korisna kao metaboliti drugih jedinjenja. Stoga, u jednom rešenju, jedinjenja mogu biti korisna ili kao suštinski čista jedinjenja, koja onda takođe mogu biti inkorporirana u farmaceutsku kompoziciju, ili mogu biti korisna kao metabolit koji je nastao nakon administracije proleka tog jedinjenja. U jednom rešenju, jedinjenje može biti korisno kao metabolit time što je korisno za lečenje poremećaja kao što je ovde opisano.
[1117] Aktivnost PAR4 antagonista predmetnog pronalaska može biti izmerena različitim in vitro asejima. Primeri eseja su prikazani u Primerima ispod.
[1118] FLIPR esej je primer in vitro eseja za merenje aktivnosti PAR4 antagonista predmetnog pronalaska. U ovom eseju, mobilizacija intracelularnog kalcijuma je indukovana u ćelijama koje eksprimiraju PAR4 pomoću PAR4 agonista i mobilizacija kalcijuma je praćena. Videti, npr., Primer A.
[1119] AYPGKF je poznati PAR4 agonist. Alternativni PAR4 agonist je H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Kao što je prikazano u Primeru B ispod, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2je validiran kao PAR4 agonist u FLIPR eseju. Poređenje IC50 vrednosti ~180 jedinjenja je izvršeno korišćenjem AYPGKF naspram H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Rezultati su pokazali jaku korelaciju između dva eseja. Pored toga, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2je poboljšao aktivnost agoniste u poređenju sa AYPGKF sa EC50koji je 10 puta niži od EC50 za AYPGKF u FLIPR eseju. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-GlyNH2 može biti sintetisan korišćenjem metoda koje su dobro poznate poznavaocima ove oblasti.
[1120] FLIPR esej takođe može biti korišćen za testiranje aktivnosti agonista ili PAR1 antagonist aktivnosti u ćelijskoj liniji koja eksprimira i PAR1 i PAR4. PAR1 antagonist aktivnost može biti testirana kao sposobnost jedinjenja da inhibira mobilizaciju kalcijuma koja je indukovana PAR1 agonist peptidom SFLLRN ili drugim PAR1 agonist peptidom.
[1121] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti testirana in vitro na njihovu sposobnost da inhibiraju agregaciju trombocita koja je indukovana gama-trombinom kao što je prikazano u Primeru C. Gama-trombin, proteolitički proizvod alfa-trombina koji više ne intereaguje sa PAR1, selektivno cepa i aktivira PAR4 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombininduced platelet aggregation medijumted by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). Agregacija trombocita može biti praćena u formatu za agregacioni esej u mikropločama sa 96-bunarića ili korišćenjem standardnog trombocitnog egregometra. Esej agregacije može takođe biti korišćen za testiranje selektivnosti jedinjenja za inhibiranje agregacije trombocita koja je indukovana PAR4 agonist peptidima, PAR1 agonist peptidom, ADP, ili tromboksan analogom U46619.
[1122] Primer D je eseja za alfa-trombin-indukovanu agregaciju trombocita. Alfa-trombin aktivira i PAR1 i PAR4. Sposobnost selektivnog PAR4 antagoniste predmetnog pronalaska, naime, jedinjenja iz Primera 3 da inhibira agregaciju trombocita je merena korišćenjem standardnog optičkog agregometra. Inhibicija alfa-trombin indukovane agregacije trombocita jedinjenjem iz Primera 3 prikazano je na slikama 1A i 1B. Podaci prikazuju, prvi put u stanju tehnike, da PAR4 antagonist samostalno može efikasno da inhibira agregaciju trombocita. Stepen inhibicije trombocita pomoću PAR4 antagonista se u najmanjoj meri može uporediti sa onim što je prethodno opisano za PAR1 antagoniste.
[1123] Primer E je esej agregacije trombocita koja je izazvana tkivnim faktorom. Uslovi u ovom eseju imitiraju foziološke događaje tokom formiranja tromba. U ovom eseju, agregacija trombocita u humanom PRP je inicirana dodavanjem tkivnog fakora i CaCl2. Tkivni faktor, inicijator kaskade ekstrinzične koagulacije, je jako povišen u humanim aterosklerotičnim plakama. Izlaganje krvi tkivnom faktoru na mestu ateroskleroze pokreće snažno stvaranje trombina i indukuje formiranje obstruktivnih trombova.
[1124] Efikasnost PAR4 antagonista predmetnog pronalaska u prevenciji tromboze može takođe biti merena različitim in vivo esejima. Sisari koji na primer mogu da obezbede modele tromboze i hemostaze kako bi se testirala efikasnost PAR4 antagonista predmetnog pronalaska kao antitrombotskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, zamorce i primate. Relevantni modeli efikasni modeli uključuju, ali nisu ograničeni na, trombozu karotidne arterije izazvanu elektrolitičkom povredom, FeCl3-indukovanu trombozu karotidne arterije i trombozu arteriovenskog-šanta. Modeli za vreme krvarenja bubrega, vreme renalnog krvarenja i druga merenja vremena krvarenja mogu biti korišćeni za dobijanje rizika krvarenja usled antitrombotičkoih agenasa koji su opisani u predmetnom pronalasku. Primer G opisuje in vivo model arterijalne tromboze u cinomolgus majmunima. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti testirana u ovom modelu na njihovu sposobnost da inhibiraju formiranje tromba koje je indukovano elektrolitičkom povredom karotidne arterije. Demonstracija efikasnosti u ovom modelu podržava korišćenje PAR4 antagonista predmetnog pronalaska za lečenje tromboembolijskih oboljenja.
TESTOVI
Materijali
1) PAR1 i PAR4 Peptidni agonisti
[1125] SFFLRR je poznati PAR1 selektivni peptidni agonist sa visokim afinitetom. (Referenca: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Tromboza and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996).) PAR4 agonist peptidi AYPGKF i H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2su sintetisani. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2pokazuju poboljšanu PAR4 agonističku aktivnost preko AYPGKF u FLIPR eseju (EC50 od 8 µM za H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 i 60 µM za AYPGKF) i u eseju sa agregacijom ispranih trombocita (EC50 od 0.9 µM za H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2i 12 µM za AYPGKF).
2) PAR4 eksprimirajuće ćelije
[1126] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimiraju PAR4 su generisane standardnom metodom transfekcije humanog F2R23 cDNA ekspresionog vektora ili pomoću RAGE tehnologije od Athersys Inc. (Cleveland, OH) i selektovane na osnovu ekspresije mRNA PAR4 proteina. Ove ćelije su pokazale funkcionalne odgovore na intracelularni porast kalcijuma izazvan peptidnim PAR4 agonistom korišćenjem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices Corp.). Ove ćelije eksprimiraju endogeni PAR1 i mogu da izazovu kalcijumski signal nakon stimulacije sa peptidnim PAR1 agonistom. Ćelije su uzgajane u DMEM-u (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Invitrogen, Carlsbad, Kalifornija), 10%FBS, 1% PSG, 3 µg/ml puromicin i 25 nM Metotrexate) na 37 °C sa 5% CO2.
3) Pripremanje plazme bogate trombocitima (PRP)
[1127] Humana krv je sakupljena u 3.8% natrijum citratu u odnosu od 1 ml na 9 ml krvi. Plazma bogata trombocitia je izolovana centrifugiranjem na 170 g tokom 14 minuta.
4) Pripremanje ispranih trombocita (WP)
[1128] Humana krv je sakupljena u ACD (85 mM tri-natrijum citrat, 78 mM limunska kiselina, 110 mM D-glukoza, pH 4.4) u odnosu od 1.4 ml na 10 ml krvi. PRP je izolovana centrifugiranjem na 170 g tokom 14 minuta i trombociti su dalje istaloženi centrifugiranjem na 1300 g tokom 6 minuta. Trombociti su isprani jednom sa 10 ml ACD koji sadrži 1 mg/ml goveđi serum albumin. Trombociti su ponovo suspendovani na ~2.5X10<8>/ml u Tyrode's puferu (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM glukoza, 20 mM HEPES pH 7.4).
Primer A
FLIPR Esej u HEK293 ćelijama koje eksprimiraju PAR4
[1129] Aktivnost PAR4 antagonista predmetnog pronalaska je testirana u PAR4 eksprimirajućim ćelijama praćenjem H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-indukovane mobilizacije intracelularnog kalcijuma korišćenjem FDSS6000 (Hamamatsu Photonics, Japan) pomoću fluo-4. Brojčane provere za agonističku aktivnost i PAR1 antagonističku aktivnost su takođe izvedene. Ukratko, HEK293 EBNA PAR4 klon 20664.1J ćelije su zasejane 24 sata pre eksperimenta u pločama sa crnim, providnim dnom sa 384 bunarića, prevučenim Poli-D-Lizinom, (Greiner Bio-One, Monroe, NC). Ćelije su zasejane na 20,000 ćelija/bunariću u 20 µl medijuma za uzgajanje i inkubirane na 37 °C sa 5% CO2preko noći. U vreme eseja, medijum je zamenjen sa 40 µl 1x HBSS (Hank's Buffered Saline Solution) (sa 10 mM HEPES-a) i 20 µl test jedinjenja takođe razblaženog u 1X HBSS puferu je dodato pri različitim koncentracijama i 0.67% DMSO konačna koncentrcija na FDSS za merenje agoniste. Ćelije su zatim inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi što je praćeno dodvanjem 20 µl peptidnog agoniste za merenje antagoniste na FDSS. Peptidni agonist H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2za PAR4 provere antagonista ili SFFLRR za PAR1 brojčanu proveru su rutinski testirane kako bi se obezbedio odgovor pri EC50u eseju (~2,5 µM za H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 i 600 nM za SFFLRR).
Primer B
Potvrda H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2kao PAR4 Agoniste [1130] Kako bi se potvrdilo da je H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 PAR4 agonist u FLIPR eseju, istovremeno poređenje IC50 vrednosti ~180 jedinjenja je izvedeno korišćenjem AYPGKF naspram H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Rezultati su pokazali jaku korelaciju između dva eseja (Sparmanov koeficijent korelacije ranga rho= 0.7760, p<0.0001). Relevantnost FLIPR eseja u HEK293 ćelijama je potvrđena direktnom povezanošću eseja sa esejom ispranih trombocita. IC50vrednosti ~200 jedinjenja od AYPGKF FLIPR eseja su bile u jakoj korelaciji sa onima od AYPGKF eseja isprane agregacije trombocita (Sparmanov koeficijent korelacije ranga rho= 0.836, p<0.001). Slični rezultati su dobijeni poređenjem FLIPR i podataka ispranih trombocita korišćenjem H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2.
Primer C
Esej agregacije trombocita indukovane gama trombinom
[1131] Sposobnost jedinjenja predmetnog pronalaska da se inhibira agregacija trombocita indukovana pomoću gama trombina je testirana u eseju za egregaciju izvedenom u mikropločama sa 96 bunarića. Ukratko, PRP ili suspenzija ispranih tromocita (100 µl) je preinkubirana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi sa različitim koncentracijama jedinjenja. Agregacija je pokrenuta pomoću ~10-50 nM gama trombina (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT), koji je titriran dnevno kako bi se postigla 80% agregacija trombocita. Refludan pri 1 U/mL (Berlex, Montville, NJ) je dodat uzorku gama trombina kako bi se sprečila PAR1 aktivacija indukovana kontaminacijom preostalim alfa-trombinom. Ploča je zatim smeštena u 37 °C Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SPECTRAMAX® Plus čitač ploča. Ploča je promešana 10 sekundi pre prvog čitanja i 50 sekundi između svakog čitanja do 15 minuta na 405 nM. Podaci su sakupljeni sa SOFTMAX® 4.71 softverom. Ploča je takođe uključivala netretirani kontrolni uzorak koji je služio kao ODmaks, dok je pufer bez trombocitia bio ODmin. Agregacija trombocita je određena oduzimanjem ODmaks od ODmin za 100% vrednost agregacije. U eksperimentalnim uzorcima, zabeležena transmisija je oduzeta od minimalne vrednosti i zatim upoređena sa 100% vrednosti agregacije kako bi se odredio procenat agregacije. IC50vrednosti su određene korišćenjem Excel Fit softvera.
[1132] Eseji agregacije su takođe korišćeni za testiranje selektivnosti jedinjenja na druge trombocitne receptore korišćenjem SFFLRR za PAR1, kolagena (Chrono-Log, Havertown, PA) receptore kolagena, ADP za P2Y1 i P2Y12 i U46619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) za receptore thromboksana.
Primer D
Esej agregacije trombocita indukovane alfa-trombinom
[1133] Sposobnost PAR4 antagoniste da inhibira agregaciju trombocita koja je indukovana alfa-trombinom je testirana korišćenjem humanih ispranih trombocita. Primer 3 je preinkubiran sa ispranim trombocitima tokom 20 min. Agregacija je započeta dodavanjem 1.5 nM alfa-trombina (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) u 300 µl ispranih trombocita pri brzini mešanja od 1000 rpm. Agregacija trombocita je praćena korišćenjem optičkog agregometra (Chrono-Log, Havertown, PA) i površina ispod krive (AUC) tokom 6 min je izmerena. IC50je izračunato korišćenjem nosača kao kontrole kao 0% inhibicija. IC50za inhibiciju agregacije trombocita Primera 3 je izračunato da bude 5 nM (n=3) (Slike 1A i 1B).
Primer E
Esej agregacije trombocita indukovane tkivnim faktorom
[1134] Sposobnost PAR1 ili PAR4 antagonista da inhibiraju agregaciju trombocita koja je indukovana endogenim trombinom može biti testirana u eseju agregacije koji vođen tkivnim faktorom. Agregacija je pokrenuta dodavanjem CaCl2i rekombinantnog humanog tkivnog faktora, koji rezultira u stvaranju trombina kroz aktivaciju koagulacionog puta u plazmi. Antikoagulantni agensi kao što je kukuruzni tripsin inhibitor (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) na 50 µg/ml i PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT) su takođe dodati uzorku kako bi sprečilo formiranje fibrinskog ugruška za vreme studije. Agregacija trombocita je praćena korišćenjem standardnih instrumenata uključujući optički agregometer ili impedantni agregometer.
Primer F
[1135] Sledeće tablete prikazuju rezultate dobijene korišćenjem različitih jedinjenja predmetnog pronalaska koja su testirana u FLIPR eseju i eseju agregacije trombocita (PRP esej). Kao što je prikazano iznad, FLIPR esej, in vitro esej, meri PAR4 antagonističku aktivnost jedinjenja koja je testirana kao što je opisano u Primeru A. PRP esej, in vitro esej, meri PAR4 antagonist jedinjenja koja su testirana u prisustvu plazma proteina i trombin agonist kao što je opisano u Primeru C.
Tabela 1
Tabela 2
Primer G
Model cinomolgus majmuna sa elektrolitičnom povredom - indukovanom trombozom karotidne aretrije
[1136] U ovoj studiji korišćeni su zdravi cinomolgus majmuni. Ovi majmuni su isključeni iz drugih farmakokinteičkih i farmakodinamičkih studija i imali su najmanje 4-nedeljni period čišćenja.
[1137] Na dan studije, jedinjenja ili nosači su administrirani oralno 1 do 2 sata pre eksperimenta. Majmuni su zatim podvrgnuti sedaciji sa intramuskularnom administracijom 0.2 mg/kg atropina, 5 mg/kg TELAZOL® (tiletamin/zolazepam) i 0.1 mg/kg hidromorfona kako bi se omogućilo stavljanje endotrahealne tube. Intravenski kateter je stavljen u levu cefaličnu venu administraciju tečnosti kako bi se sprečila dehidracija. Životinjama su zatim administrirani inhalacioni anestetik, izofluran (1-5% do efekta) i kiseonik, ventilirani, i stavljeni na termostatiski kontrolisanu ploču za zagrevanje kako bi se telesna temperatura održala na 37 °C. Opšta anestezija je održavana na hirurškom nivou korišćenjem inhalacionog izoflurana i kiseonika. Leva brahijalna arterija je kanulisana kako bi se izmerio krvni pritisak i rad srca. Krvni pritisak i rad srca su praćeni kako bi se održali normalni vitalni znaci.
[1138] Model karotidne arterijske tromoboze kod majmuna je baziran na modelu arterijske tromboze zeca, kao što je opisano kod Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).) Tromboza je izazvana električnom stimulacijom karotidne arterije tokom 5 min na 10 mA korišćenjem spoljašnje bipolarne elektrode od nerđajućeg čelika. Protok karotidne krvi je izmeren sa TRANSONIC® protok probom odgovarajuće veličine i TRANSONIC® perivaskularnim protokmetrom (TS420 Model, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY). Kontinuirano je beležen tokom 90-min perioda kako bi se pratila trombozom indukovana okluzija. Integrisani protok karotidne krvi je izmeren površinom ispod krive protok-vreme. Izražen je kao procenat totalnog kontrolnog protoka karotidne krvi, koji bi nastao ukoliko bi kontrolni protok krvi bio održavan kontinuirano tokom 90 min. Pored toga, tromb iz povređene arterije je uklonjen, prislonjen dva puta na papir za merenje kako bi se uklonio ostatak tečnosti, i izmeren. Slika 1C prikazuje rezultate eksperimenta doznog odgovora sa Primerom 3 kod modela cinomolgus majmuna sa električno indukovanom arterijskom trombozom, prikazujući in vivo antitrombotsku efikasnost PAR4 antagoniste.
LISTA SEKVENCI
[1139]
<120> DERIVATI IMIDAZOTIADIAZOLA I IMIDAZOPIRAZINA KAO INHIBITORI PROTEAZOM AKTIVIRANOG RECEPTORA 4 (PAR4) ZA LEČENJE AGREGACIJE TROMBOCITA
<130> 61.55.121660
<140> EP13721857.4
< 141> 2013-04-24
<150> US 61/638577
< 151> 2012-04-26
<150> PCT/US2013/037956
< 151> 2013-04-24
<160> 4
<170> PatentIn verzija 3.5
<210> 1
< 211> 6
< 212> PRT
< 213> Veštačka sekvenca
<220>
< 223> Opis veštačke sekvence: Sintetički polipeptid
<400> 1
<210> 2
< 211> 10
< 212> PRT
< 213> Veštačka sekvenca
<220>
< 223> Sintetički polipeptidi
<220>
< 221> MISC_FEATURE
< 222> (2)..(2)
< 223> gde je ova amino kiselina (Fe amino kiselina na položaju 2) fluorisana na ugljeniku broj 4 fenilnog prstena bočnog lanca
<400> 2
<210> 3
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Veštačka sekvenca
<220>
< 223> Opis veštačke sekvence: Sintetički polipeptid
<220>
< 221> MISC_FEATURE
< 222> (1)..(1)
< 223> gde je ova amino kiselina modifikovana sa trans-cinamoil segmentom i florisan na ugljeniku broj 4
<220>
< 221> MISC_FEATURE
< 222> (2)..(2)
< 223> gde je ova amino kiselina modifikovana sa guanidino segmentom na ugljeniku broj 4
<400> 3
<210> 4
< 211> 6
< 212> PRT
< 213> Veštačka sekvenca
<220>
< 223> Opis veštačke sekvence: Sintetički polipeptid <400> 4

Claims (31)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom I:
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja, gde: W je O ili S; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C2-C3 alkenila, C2-C3 alkinila, C3-C4cikloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C2 alkoksi-C1-C2 alkila, tetrahidrofuran-2-il; C1-C4 alkiltio, C1-C4 alkilNH-, (C1-C4alkil)2N-, halo-C1-C2-alkila, koji sadži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4 cikloalkila, halo-C1-C2 alkoksi, i halo-C1-C2 alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C2 alkila, halo-C1-C2 alkoksi, CN, i OH; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i cijano; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koja sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7cikloalkil prsten;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4alkilsulfonila, S(=O)2NR<11>R<12>, i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4 alkilenoksi, C1-C4alkilentio, C1-C4 alkilenoksi-C1-C4-alkilena, C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena, -S-C1-C4-alkilena, -O-C1-C4-alkilena, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-10 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4alkinila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila sa 4 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, C1-C4-alkilkarbonilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilaminofenila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, amino-C1-C4-alkilkarbonila, heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi; ili R<6>i R<7>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenicima za koje su vezani da formiraju C6-C10 aril prsten; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, C1-C4alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  2. 2. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O ili S; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C2-C3 alkenila, C2-C3 alkinila, C3-C4cikloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C2 alkoksi-C1-C2 alkila, tetrahidrofuran-2-il; C1-C4 alkiltio, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4cikloalkila, halo-C1-C2alkoksi, i halo-C1-C2 alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C2 alkila, halo-C1-C2 alkoksi, i OH; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: halo, C1-C4 alkila, i C1-C4 alkoksi; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koja sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4alkilenoksi, C1-C4alkilentio, C1-C4 alkilenoksi-C1-C4-alkilena, C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena, C2-C6alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5-10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4-10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4-10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkil; i C5-C11spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, amino-C1-C4-alkilkarbonila, heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži atome ugljenika koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, C1-C4 alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji se sastoji od 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  3. 3. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O ili S; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C2-C3alkenila, C2-C3 alkinila, C3-C4 cikloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4cikloalkila, halo-C1-C2alkoksi, i halo-C1-C2 alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: halo, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C2alkila, i halo-C1-C2alkoksi; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, i C1-C4 alkila; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu biti uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7 cikloalkil prsten;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4alkilenoksi, C1-C4 alkilentio, C2-C6 alkenilen, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži atome ugljenika i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, amino-C1-C4-alkilkarbonila, heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10arilkarbonilamino) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i C1-C4-alkoksi; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  4. 4. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C2-C3 alkenila, C2-C3alkinila, C3-C4 cikloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkiltio, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, i halo-C3-C4 cikloalkila; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, i halo-C1-C2alkila; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, i C1-C4 alkila; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koja sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4alkilenoksi, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; i C5-C11spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, i di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome supstituisane sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksil, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  5. 5. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C2-C3alkenila, C2-C3 alkinila, C3-C4 cikloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkiltio, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, i halo-C1-C2alkila; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, i C1-C4 alkila; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, NR<11>R<12>, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C2-C6alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, i fenilkarbonila; alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma odabranih od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila, halo-C1-C4-alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  6. 6. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C2-C3 alkenila, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkiltio, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, i halo-C1-C2 alkila; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, i C1-C4alkila; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OH, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatnih heteroatoma odabranih od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10 članog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenil, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, i C1-C4-alkoksikarbonila; alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma odabranih od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  7. 7. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, i halo-C1-C2 alkila; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, i halo; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, halo, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan O, N ili S atom; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatna heteroatoma koja su odabrana od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, i C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila; alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koja su odabrana od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6alkila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  8. 8. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, i halo-C1-C2alkila; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je H; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde je D veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-,
    i C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH; B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, halo-C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkil, hidroksi-C1-C4-alkil, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<3>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, i cijano-C1-C4-alkila; alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkila i C1-C4alkoksi, i 0 do 2 dodatna heteroatoma koja su odbrana od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6alkila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2 ili 3; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  9. 9. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, i halo-C1-C2alkila; pod uslovom da najmanje jedan R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je H; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo i halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6alkila;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, NR<11>R<12>, C1-C4alkoksikarbonila i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupe koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-,
    i C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH; B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatna heteroatoma odabrana od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>,(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; i C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, i cijano-C1-C4-alkila; alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4alkoksi; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C6 alkila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C4alkila i halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; i n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 ili 2.
  10. 10. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O ili S; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C2-C3 alkenila, C2-C3alkinila, C3-C4cikloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C2alkoksi-C1-C2alkila, tetrahidrofuran-2-il; C1-C4 alkiltio, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4cikloalkila, halo-C1-C2 alkoksi, i halo-C1-C2 alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C2 alkila, i halo-C1-C2alkoksi; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C3 alkila, i C1-C2 alkoksi; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, C1-C2-alkoksi-C1-C2-alkoksi, halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, benziloksi koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, i -(CH2)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C6 alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C7cikloalkil prsten;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4 alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, C1-C4 alkilsulfonila, i C1-C5 alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi-C1-C4alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4 alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4 alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4alkilenoksi, C1-C4 alkilentio, C1-C4 alkilenoksi-C1-C4-alkilena, C1-C4-alkilentio-C1-C4-alkilena, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroaila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6 cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>,(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4alkila; i C5-C11 spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru da sadrži 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, i C1-C4 alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4alkinila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, -(CHR<13>)n<1>-5 do 10-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4 alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, amino-C1-C4-alkilkarbonila, heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10 arilkarbonilamino), (heteroarilkarbonilamino sa 5 do 10 članova) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, C1-C4-alkoksi, i halo-C1-C4-alkoksi; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4alkila, halo, C1-C4alkoksi, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  11. 11. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: W je O ili S; R<0>je R<1>; Y je S ili -CR<8>=CR<9>-; R<1>je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C2-C3 alkenila, C2-C3alkinila, C3-C4 cikloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkiltio, halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl, halo-C3-C4 cikloalkila, halo-C1-C2alkoksi, i halo-C1-C2alkiltio; R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od: H, halo, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C2alkila, i halo-C1-C2 alkoksi; pod uslovom da najmanje jedan od R<1>, R<8>i R<9>je drugačije od H; R<2>je odabran od grupe koja se sastoji od: H, fluoro, hloro, i CH3; X<1>je odabran od grupe koja se sastoji od CH, N ili CR<10>; X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno odabrani od CR<3>ili N; R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C1-C3 alkoksi, C1-C3 alkiltio, halo, OH, CN, OCF3, i halo-C1-C3-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od H i C1-C3alkila, ili R<4>i R<5>mogu da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju ciklopropil prsten;
    je heteroaril prsten sa 5 članova koji sadrži najmanje jedan atom O, N ili S; R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR<11>R<12>, COOH, C1-C4alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>i C1-C5alkila koji je supstituisan sa 0 do 7 grupa koje su nezavisno odabrane od halo, CF3, OCF3, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilaminofenil-C1-C4-alkila, (di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil)-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkilamino, C3-C6-cikloalkila, i C1-C4alkiltio, ili R<6>je B-D-, gde D je veznik, koji je odabran od: jednostruke veze, -O-, -S-,
    C1-C4alkilena koji je supstituisan sa 0 do 4 grupe koje su nezavisno odabrane od halo ili OH, C1-C4 alkilenoksi, C1-C4alkilenetio, C2-C6 alkenilena, i B je odabran od grupe koja se sastoji od: C6-C10 arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i heteroarila sa 5-6 članova, heteroarila sa 5-10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, halo-C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, nitro, NR<11>R<12>, OH, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>, (C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, heteroarila sa 5-6 članova, i (CH2)fenila, heterociklila sa 4 do 10 članova koji sadrži ugljenikove atome i 1 do 2 dodatna heteroatoma odabrana od N, O, i S, i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, okso, -(CHR<13>)n<1>-5 ili 6-očlanog heteroarila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; NR<13>S(O)R<14>, NR<13>SO2R<14>, -(CHR<13>)n<1>-heterociklila sa 4 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, i CF2CH3; OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4 alkoksi, halo-C1-C4 alkoksi, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, NR11R12, cijano, C1-C4 alkila, halo-C1-C4 alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C3-C6cikloalkil-C1-C4-alkilkarbonila, C6-C10arilkarbonila, C1-C4-alkilkarboniloksi-C1-C4-alkila, COOR<14>, SO2R<14>,(C=O)NR<11>R<12>, SO2NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)NR<11>R<12>, N(R<13>)(C=O)OR<14>, N(R<13>)(C=O)R<14>, O(C=O)NR<11>R<12>, O(C=O)OR<14>, O(C=O)R<14>, (C=O)OR<14>, i C6-C10arila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, CF3, OCF3, i CF2CH3; C3-C6 cikloalkila koji može da sadrži nezasićenje, koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10 arila, COOH, okso, C1-C4-alkoksikarbonila, (C=O)NR<11>R<12>, i C1-C4 alkila; i C5-C11spirocikloalkila koji može da sadrži nezasićenje i po izboru sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana od O, N ili S i koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, C6-C10arila, i C1-C4alkila; R<11>i R<12>su nezavisno, u svakom slučaju, odabrani od grupe koja se sastoji od: H, C1-C4 alkila, halo-C1-C4-alkila, C2-C4 alkenila, -(CR<14>R<14>)n<1>-fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, -(CHR<13>)n<1>-C3-C6-cikloalkila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-4 do 10-očlanog heterociklila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, -(CHR<13>)n<1>-heteroarila sa 5 do 10 članova koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, hidroksi-C1-C4-alkila, i C1-C4alkila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkila, di-C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, cijano-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonila, C1-C4-alkilkarbonila, fenilkarbonila; C1-C4-alkoksikarbonilamino-C1-C4-alkilkarbonila, di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilkarbonila, amino-C1-C4-alkilkarbonila, heterociklil-karbonila sa 4 do 10 članova, i alternativno, R<11>i R<12>, kada su vezani za isti azot, udružuju se da formiraju heterociklični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži ugljenikove atome koji su supstituisani sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, okso, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4alkila i C1-C4 alkoksi, i 0 do 2 dodatnih heteroatoma koja su odabrana od N, NR<13>, O i S(O)p; R<13>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkila i -(CH2)fenila; R<14>je nezavisno, u svakom slučaju, odabran od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, halo-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksikarbonilamino, (C6-C10 arilkarbonilamino) i -(CH2)n<1>fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkoksi, C1-C4alkila, ciklopropila, CF3, OCF3, heteroarila sa 5 ili 6 članova, OH, OCHF2, di-C1-C4-alkilamino, i cijano, R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H, halo, hidroksila, okso, C1-C4 alkila, hidroksi-C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkila, halo-C1-C4-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, i C1-C4-alkoksi; R<10>je odabran od grupe koja se sastoji od C1-C4 alkila, halo, i halo-C1-C2-alkila, koji sadrži 1 do 5 halogena, gde je halo F ili Cl; n<1>, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4; i p, u svakom slučaju, je odabran od 0, 1 i 2.
  12. 12. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 11, gde je jedinjenje odabrano od sledećeg:
  13. 13. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde: Y je S ili -CH=CH-; R<1>je odabran od grupe koja se sastoji od: CH3, SCH3, OCH3, CH(CH3) F, C(CH3) F2, i CF3; X<1>je CH ili N; X<2>i X<4>su svaki CH; i X<3>je CR<3>gde R<3>je OCH3, F ili Cl; heteroaril prsten sa 5 članova
    je odabran od grupe koja se sastoji od
    R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od: a) fenila ili suspstituisanog fenila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    b) heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    c) supstituisanog heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    d) cikloalkila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    e) heteroaril-C1-C3-alkila, koji je
    f) heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    g) supstituisanog heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    h) haloalkila, koji je -CF3, i) halo, koji je Br, j) alkoksialkoksialkila, koji je -CH2OCH2CH2OCH3, k) alkila koji je odabran od-CH2CH3ili CH3, l) aril-C1-C3-alkila, koji je odabran od
    ili
    m) H, n) -NR<11>R<12>, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    i R<7>je odabran od H ili C1-C4alkila.
  14. 14. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde:
    je odabran od grupe koja se sastoji od
    supstituisanog fenila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    heteroarila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    heterociklila, koji je odabran od grupe koja se sastoji od
    i cikloalkila, koji je
    i R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i C1-C4 alkila.
  15. 15. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde:
    gde R<1>je CH3; X<1>je CH; R<2>je H; R<3>je OCH3;
    R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od: a) fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hloro, -CF3, cijano, -OCH3, -OCF3, -SO2CH3i (C=O)N(CH3)2; b) piridinila ili pirimidinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3 i -OCH3; i c) piperidinila, morfolinila ili tiomorfolinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH, -CH3 i -NH2; R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i -CH3; i R<8>i R<9>su svaki H.
  16. 16. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 gde:
    gde R<1>je OCH3, -CHFCH3, ili -CF2CH3; R<2>je H; X<1>je CH; R<3>je OCH3ili fluoro;
    R<6>je odabran od grupe koja se sastoji od: a) fenila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3, -CF3, OH, cijano, -CH2CN, -OCH3, -OCF3, -CH2OH -C(CH3)2OH, -SO2CH3 i (C=O)NR<11>R<12>, gde NR<11>R<12>je odabran od:
    ili
    b) piridinila ili pirimidinila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -CH3 i -OCH3; c) tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ili piperazina koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH, -CH3 i -NH2; i d) cikloheksila koji je supstituisan sa 0 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od fluoro, OH i NH2; i R<7>je odabran od grupe koja se sastoji od H i -CH3.
  17. 17. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje odabrano od
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  18. 18. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  19. 19. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  20. 20. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  21. 21. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  22. 22. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  23. 23. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  24. 24. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 koje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  25. 25. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  26. 26. Jedinjenje patentnog zahteva 17 sa formulom
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  27. 27. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  28. 28. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  29. 29. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  30. 30. Farmecutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 29, ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove solvate, same ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
  31. 31. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 29, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovi solvati, za primenu u terapiji, poželjno za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarne ili sekundarne profilakse tromboembolijskog poremećaja, gde je tromboembolijski poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, cerebrovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, i tromboembolijskih poremećaja u srčanim komorama ili u perifernoj cirkulaciji.
RS20170983A 2012-04-26 2013-04-24 Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita RS56395B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261638577P 2012-04-26 2012-04-26
US201361787680P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/037956 WO2013163279A1 (en) 2012-04-26 2013-04-24 Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
EP13721857.4A EP2841437B1 (en) 2012-04-26 2013-04-24 Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56395B1 true RS56395B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=48407806

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230041A RS63975B1 (sr) 2012-04-26 2013-04-24 Farmaceutske kompozicije koje sadrže derivate imidazotiadiazola i imidazopiridazina kao inhibitore proteazom aktiviranih receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita
RS20170983A RS56395B1 (sr) 2012-04-26 2013-04-24 Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita
RS20191664A RS59882B1 (sr) 2012-04-26 2013-04-24 Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230041A RS63975B1 (sr) 2012-04-26 2013-04-24 Farmaceutske kompozicije koje sadrže derivate imidazotiadiazola i imidazopiridazina kao inhibitore proteazom aktiviranih receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191664A RS59882B1 (sr) 2012-04-26 2013-04-24 Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za lečenje agregacije trombocita

Country Status (36)

Country Link
US (6) US9688695B2 (sr)
EP (3) EP3243826B1 (sr)
JP (1) JP6073464B2 (sr)
KR (3) KR20200127273A (sr)
CN (2) CN104583218B (sr)
AR (1) AR090834A1 (sr)
AU (1) AU2013251632B2 (sr)
BR (1) BR112014026643B1 (sr)
CA (1) CA2871650C (sr)
CL (1) CL2014002915A1 (sr)
CO (1) CO7160040A2 (sr)
CY (2) CY1119466T1 (sr)
DK (3) DK2841437T3 (sr)
EA (1) EA026724B1 (sr)
ES (3) ES2640916T3 (sr)
FI (1) FI3632919T3 (sr)
HR (3) HRP20221495T1 (sr)
HU (3) HUE060743T2 (sr)
IL (1) IL235246B (sr)
LT (2) LT3632919T (sr)
MX (1) MX354175B (sr)
MY (1) MY175061A (sr)
NZ (1) NZ631027A (sr)
PE (1) PE20142285A1 (sr)
PH (1) PH12014502173B1 (sr)
PL (3) PL3243826T3 (sr)
PT (3) PT3632919T (sr)
RS (3) RS63975B1 (sr)
SG (1) SG11201406757SA (sr)
SI (3) SI3632919T1 (sr)
SM (3) SMT202000049T1 (sr)
TN (1) TN2014000436A1 (sr)
TW (1) TWI572605B (sr)
UY (1) UY34763A (sr)
WO (1) WO2013163279A1 (sr)
ZA (1) ZA201407799B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2871599A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
CN104583218B (zh) 2012-04-26 2018-04-24 百时美施贵宝公司 作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物
CN104540835B (zh) * 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
TW201932456A (zh) 2013-01-15 2019-08-16 美商英塞特控股公司 適用作pim激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016138199A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and benzothiophne compounds
US10214544B2 (en) 2015-02-26 2019-02-26 Universite De Montreal Imidazopyridazine and imidazothiadiazole compounds
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10329307B2 (en) 2015-10-19 2019-06-25 Universite De Montreal Heterocyclic compounds as inhibitors of platelet aggregation
US9963466B2 (en) 2016-03-07 2018-05-08 Vanderbilt University Substituted 5-membered heterocyclic analogs as protease activated receptor 4 (PAR-4) antagonists
WO2017184520A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Vanderbilt University Substituted and fused 6-membered protease activated receptor 4 (par-4) antagonists
JP7102388B2 (ja) 2016-07-14 2022-07-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 単環式ヘテロアリール置換化合物
JP7058256B2 (ja) * 2016-07-14 2022-04-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 二環式ヘテロアリール置換化合物
US20190315774A1 (en) * 2016-07-14 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
KR102494647B1 (ko) * 2016-07-14 2023-01-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물
CN108239083B (zh) 2016-12-26 2021-08-17 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
WO2019099977A2 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019149205A1 (zh) * 2018-01-31 2019-08-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110218218B (zh) * 2018-03-01 2022-04-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110272436A (zh) * 2018-03-14 2019-09-24 中国药科大学 氘代的咪唑并噻二唑衍生物及其医药用途
WO2019218956A1 (zh) * 2018-05-16 2019-11-21 深圳信立泰药业股份有限公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物
WO2019218957A1 (zh) * 2018-05-16 2019-11-21 深圳信立泰药业股份有限公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物
CN110627817B (zh) * 2018-06-25 2022-03-29 中国药科大学 咪唑并环类par4拮抗剂及其医药用途
CN112638919A (zh) * 2018-08-30 2021-04-09 日本医事物理股份有限公司 放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物
TW202038943A (zh) 2018-11-19 2020-11-01 美商雅里俊公司 治療癌症之方法
PT3898638T (pt) 2018-12-21 2023-11-13 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de um inibidor de par4
CN111349105B (zh) * 2018-12-24 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111362970A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 天津药物研究院有限公司 苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途
AU2020258394A1 (en) 2019-04-15 2021-10-28 Ariagen, Inc. Chiral indole compounds and their use
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
CN112079791A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用
CN113150005B (zh) * 2021-04-09 2022-08-30 中国药科大学 喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用
US12077607B2 (en) 2021-09-23 2024-09-03 University Of Utah Research Foundation Functional and therapeutic effects of PAR4 cleavage by cathepsin G

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823686A1 (de) 1978-05-31 1979-12-06 Bayer Ag Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole
DE3020421A1 (de) 1980-05-29 1981-12-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NO811630L (no) 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
DE3446778A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
ATE211384T1 (de) 1991-01-29 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von adenosinantagonisten zur vorbeugung und behandlung von pankreatitis und ulcera
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
DE69941777D1 (de) 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
CZ20021242A3 (cs) 1999-10-08 2002-08-14 Grünenthal GmbH Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
US6387942B2 (en) 2000-06-19 2002-05-14 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2364985A1 (en) 2001-12-14 2003-06-14 John W. Gillard Imidazo(2,1-b)thiadiazole sulfonamides
EP1582516B1 (en) 2003-01-10 2013-07-17 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and organic electroluminescent element employing the same
US20070112043A1 (en) 2003-06-13 2007-05-17 Jaquith James B Acylated and non-acylated imidazo[2,1-b]-1,3,4,-thiadiazole-2-sulfonamides, and uses thereof
US20060135571A1 (en) 2003-06-13 2006-06-22 Jaquith James B Imidazo(2,1-b)-1,3,4-thiadiazole sulfoxides and sulfones
US7015329B2 (en) 2003-10-31 2006-03-21 Janssen Pharmaceutica N. V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US20050267182A1 (en) 2003-11-13 2005-12-01 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as FLT-3 modulators
CA2555263A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
US7803822B2 (en) 2005-04-06 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Triazole derivative and use thereof
CA2617319A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009530281A (ja) 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
BRPI0710133A2 (pt) 2006-04-13 2012-10-30 Aegera Therapeutics Inc uso de compostos de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida para tratar dor neuropática
DE102006054757A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2010526836A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド カンナビノイドＣＢ２レセプターに対して活性を有するイミダゾール（１，２−ａ）ピリジン及び関連化合物
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CA2695989A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
GB0718735D0 (en) 2007-09-25 2007-11-07 Prolysis Ltd Antibacterial agents
JP2011506487A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー トランスロケータータンパク質リガンド
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
EP2318415B1 (en) 2008-07-15 2013-02-20 Sanofi Oxazolopyrimidines as edg-1 receptor agonists
EP2331530B8 (en) 2008-09-26 2013-12-25 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TWI450894B (zh) * 2009-12-18 2014-09-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新穎抗血小板藥
CN102372701A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8796268B2 (en) 2010-08-11 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2747769B1 (en) 2011-08-22 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
CA2871599A1 (en) * 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
CN104583218B (zh) * 2012-04-26 2018-04-24 百时美施贵宝公司 作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物
JP2015516983A (ja) * 2012-04-26 2015-06-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐａｒ４アゴニストペプチド
AU2013254307B2 (en) 2012-04-27 2016-05-26 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether DGAT1 inhibitors
TR201807023T4 (tr) 2012-05-15 2018-06-21 Novartis Ag Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri.
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CA2877127A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Indiana University Research And Technology Corporation Analogs of glucagon exhibiting gip receptor activity
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
BR112015001201B1 (pt) 2012-07-18 2022-02-22 University Of Notre Dame Du Lac Compostos anti-infecciosos 5,5-heteroaromáticos e composição
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
LT2909195T (lt) 2012-10-16 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc Antivirusiniai rsv junginiai
CN104968656B (zh) 2012-12-19 2017-08-11 诺华股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂
AP2015008510A0 (en) 2012-12-21 2015-06-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
US10047103B2 (en) 2018-08-14
UY34763A (es) 2013-10-31
PT2841437T (pt) 2017-09-28
AU2013251632A1 (en) 2014-11-13
US20150094297A1 (en) 2015-04-02
ZA201407799B (en) 2015-12-23
CO7160040A2 (es) 2015-01-15
EP2841437B1 (en) 2017-07-05
DK3632919T3 (da) 2022-11-14
CA2871650A1 (en) 2013-10-31
ES2770026T3 (es) 2020-06-30
MY175061A (en) 2020-06-04
PL3632919T3 (pl) 2023-02-20
CN108383858B (zh) 2024-09-20
KR20200127273A (ko) 2020-11-10
CA2871650C (en) 2017-09-19
CN104583218B (zh) 2018-04-24
PE20142285A1 (es) 2015-01-08
EP3632919B1 (en) 2022-10-26
EA026724B1 (ru) 2017-05-31
US12084452B2 (en) 2024-09-10
CY1122625T1 (el) 2021-03-12
SMT202000049T1 (it) 2020-03-13
US20200123160A1 (en) 2020-04-23
DK2841437T3 (en) 2017-10-23
PH12014502173B1 (en) 2021-04-14
LT2841437T (lt) 2017-09-11
RS63975B1 (sr) 2023-03-31
PT3632919T (pt) 2023-01-06
NZ631027A (en) 2016-03-31
PL2841437T3 (pl) 2017-12-29
TN2014000436A1 (en) 2016-03-30
CN104583218A (zh) 2015-04-29
BR112014026643A2 (pt) 2017-06-27
HUE048654T2 (hu) 2020-08-28
DK3243826T3 (da) 2020-02-03
SI3243826T1 (sl) 2020-03-31
EP3243826A1 (en) 2017-11-15
HRP20171453T1 (hr) 2017-11-17
ES2935173T3 (es) 2023-03-02
HRP20221495T1 (hr) 2023-02-03
HRP20192336T1 (hr) 2020-03-20
EA201491968A1 (ru) 2015-05-29
US10822343B2 (en) 2020-11-03
US20250002497A1 (en) 2025-01-02
TW201350487A (zh) 2013-12-16
BR112014026643A8 (pt) 2021-06-15
CN108383858A (zh) 2018-08-10
SI2841437T1 (sl) 2017-09-29
ES2640916T3 (es) 2017-11-07
PH12014502173A1 (en) 2014-12-10
CL2014002915A1 (es) 2015-02-13
HK1203953A1 (en) 2015-11-06
AU2013251632B2 (en) 2016-12-15
US20230242535A1 (en) 2023-08-03
SMT202300004T1 (it) 2023-03-17
AR090834A1 (es) 2014-12-10
RS59882B1 (sr) 2020-03-31
EP3632919A1 (en) 2020-04-08
EP2841437A1 (en) 2015-03-04
EP3243826B1 (en) 2019-10-30
HUE060743T2 (hu) 2023-04-28
SMT201700457T1 (it) 2017-11-15
MX354175B (es) 2018-02-16
PL3243826T3 (pl) 2020-08-24
FI3632919T3 (fi) 2023-01-13
IL235246B (en) 2018-11-29
TWI572605B (zh) 2017-03-01
SI3632919T1 (sl) 2023-02-28
HUE034566T2 (hu) 2018-02-28
KR20150009532A (ko) 2015-01-26
US10428077B2 (en) 2019-10-01
WO2013163279A1 (en) 2013-10-31
US20170247395A1 (en) 2017-08-31
KR102098804B1 (ko) 2020-04-08
LT3632919T (lt) 2023-02-27
BR112014026643B1 (pt) 2023-03-07
KR20200040308A (ko) 2020-04-17
SG11201406757SA (en) 2014-11-27
US9688695B2 (en) 2017-06-27
JP2015514808A (ja) 2015-05-21
MX2014012296A (es) 2015-01-14
US20180305376A1 (en) 2018-10-25
KR102176379B1 (ko) 2020-11-09
CY1119466T1 (el) 2018-03-07
JP6073464B2 (ja) 2017-02-01
PT3243826T (pt) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12084452B2 (en) Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
KR20150003767A (ko) 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체
WO2016138199A1 (en) Benzothiazole and benzothiophne compounds
HK1203953B (en) Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation