[go: up one dir, main page]

RS56350B1 - Kombinacije sa peptidom sa ciklizovanim osnovnim lancem - Google Patents

Kombinacije sa peptidom sa ciklizovanim osnovnim lancem

Info

Publication number
RS56350B1
RS56350B1 RS20170908A RSP20170908A RS56350B1 RS 56350 B1 RS56350 B1 RS 56350B1 RS 20170908 A RS20170908 A RS 20170908A RS P20170908 A RSP20170908 A RS P20170908A RS 56350 B1 RS56350 B1 RS 56350B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
dab
infections
Prior art date
Application number
RS20170908A
Other languages
English (en)
Inventor
Glenn E Dale
Daniel Obrecht
Francesca Bernardini
Original Assignee
Polyphor Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polyphor Ag filed Critical Polyphor Ag
Publication of RS56350B1 publication Critical patent/RS56350B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja koja omogućava terapeutsku kontrolu specifičnih bakterijskih infekcija kod ljudi ili životinja u dozama pojedinačnih jedinjenja nižim od svakog od jedinjenja primenjenog pojedinačno. Jedno od jedinjenja je patogen specifični antibiotski peptid sa ciklizovanim osnovnim lancem koji uključuje 12 α -aminokiselinskih ostataka vezanih za šablon koji obezbeđuje specifična strukturna ograničenja za konformaciju u vidu β-ukosnice koja pokazuje visoku efikasnost i biodostupnost, i izvanredno dugačak polu-život in vivo.
[0002] Rastući problem rezistencije mikroba na ustanovljene antibiotike stimulisao je intenzivno interesovanje za razvoj novih antimikrobnih agenasa sa novim načinima delovanja (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169). Jedan klasa dolazećih antibiotika je zasnovana na katjonskim peptidima koji se nalaze u prirodi (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Oni uključuju peptide sa β-ukosnicom i β-nabranom pločom povezane disulfidnim vezma (kao što su protegrini [O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], tahiplezini [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], i defenzini [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol.1993, 11, 105-128], amfipatični α-heliks peptidi (npr. cekropini, dermaseptini, magainini, i melitini [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), kao i drugi linearni peptidi i peptidi sa petljom. Iako mehanizmi dejstva antimikrobnih katjonskih peptida nisu još uvek potpuno shvaćeni, njihovo primarno mesto interakcije je mikrobna ćelijska membrana (H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Po izlaganju ovim agensima, ćelijske membrana podleže permeabilizaciji, koja je praćena brzom smrću ćelije. Međutim, kompleksniji mehanizmi dejstva, na primer, koji uključuju receptor-posredovanu signalizaciju, ne mogu biti isključeni (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242; M. Scocchi, A. Tossi, R. Gennaro, Cell. Mol. Sci.2011, 68, 2317-2330).
[0003] Antimikrobne aktivnosti mnogih od ovih katjonskih peptida obično su u korelaciji sa njihovim poželjnim sekundarnim strukturama, uočenim ili u vodenom rastvoru ili u okruženjima sličnim membrani (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54). Strukturne studije sa nuklearno magnetno rezonantnom (NMR) spektroskopijom pokazale su da katjonski peptidi kao što je protegrin 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem.
1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol.1996, 3, 543-550) i tahiplezin I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) zauzimaju dobro definisane konformacije β-ukosnice, usled ograničavajućeg efekta dva disulfidna mosta. Međutim, visoka hemolitička aktivnost je otežala njihovu široku upotrebu kao antibiotika. Skorašnje strukturne studije sa NMR ukazale su da je visoka hemolitička aktivnost očigledno u korelaciji sa visoko amfipatičnom prirodom ovog cikličnog molekula sličnog β-ukosnici, ali da je moguće razdvojiti antimikrobna i hemolitička dejstva modulacijom konformacije i amfifilnosti (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. MclnnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294).
[0004] U skorije vreme serija antibiotskih jedinjenja koja prate ove kriterijume za dizajniranje opisani su u WO2007079605, respektivno WO2007079597, koji kombinuju visoku efikasnost specifično protiv Pseudomonas aeruginosa sa niskim hemotoksičnim efektima. Ova serija prati ranije opise koje uvode ove koncepte u WO2002070547 i WO2004018503. Sa tamo opisanim jedinjenjima, uvedena je nova strategija da stabilizuje konformacije β-ukosnice kod katjonskih peptidnih mimetika sa cikličnim osnovnim lancem koji pokazuju visoko selektivnu antimikrobnu aktivnost. Ovo je uključivalo transplantaciju katjonske i hidrofobne sekvence ukosnice na šablon, čija je funkcija da ograniči osnovni lanac peptidne petlje u geometriju ukosnice.
[0005] Šablon-vezani mimetički peptidi u vidu ukosnice ovog tipa takođe su opisani u literaturi (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) i ustanovljena je sposobnost da stvore peptidomimetike β-ukosnice korišćenjem postupaka kombinatorne i paralelne sinteze (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112).
[0006] Alternativni pristup za delovanje protiv rastuće prevalence i širenja bakterija rezistentnih na višestruke lekove je modifikacija i dalji razvoj antibiotskih supstanci od uobičajeno korišćenih klasa kao što su npr. aminoglikozidi, β-laktami, hinoloni ili makrolidi:
Aminoglikozidi su igrali glavnu ulogu kao efikasni antibiotici širokog spektra. Od otkrića streptomicina, razvijeno je nekoliko drugih iz prirodnih proizvoda izvedenih, polusintetičkih aminoglikozida kao što su neomicin, kanamicin, paromomicin, gentamicin, tobramicin, sisomicin, amikacin, izepamacin, netilmicin i arbekacin (I.R. Hooper, Aminoglycoside Antibiotics, edited by H. Umezawa, I.R. Hooper, Springer Verlag, Berlin, 1982; P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321). Amikacin, ne primer, je često korišćen za tretiranje intrahospitalnih infekcija sa Gram-negativnim bakterijama rezistentnim na višestruke lekove kao što su Enterobacter i čak Pseudomonas aeruginosa (E.M. Scholar, W.B. Pratt, The Antimicrobial Drugs, 2nd edition, Oxford University Press, Inc. New York, 2000, 150). Međutim, efikasne bakterijske efluks pumpe i/ili enzimi koji inaktiviraju aminoglikozide modifikovanjem molekula sa metilacijom, N-acetilacijom, O-fosforilacijom, ili O-adenilacijom i dalje čine dva glavna mehanizma rezistencije (P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321).
S obzirom na široku terapeutsku upotrebu penicillina G, mnogi poboljšani β-laktam antibiotici su dizajnirani i razvijeni (K. Bush, M.J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). β -laktam antibiotici sadrže penam (penicilin), penem, karbapenem, cefem (cefalosporini), karbacefem i monobaktam podfamilije. Ertapenem, član karbapenem podfamilije, je efikasan protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc. , 2010, 565) dok je zabeleženo da penicilin G poseduje efikasnost uglavnom protiv Gram-pozitivnih organizama (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 560). Važan mehanizam otpornosti na β-laktame je hidroliza β-laktam prstena preko β-laktamaza. Pojava različitih klasa β-laktamaza je postala ozbiljan problem, naročito u borbi protiv Gram-negatvnih bakterija. Među novijim β-laktam antibioticima koji su u kasnoj fazi kliničkog razvoja (faza III) ili se prodaju su dva antimetilicin-otporna Staphylococcus aureus (MRSA) cefalosporina, ceftobiprolom i ceftarolinom (K. Bush, M.J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). Međutim, oni ne prevazilaze otpornost Gram-negativnih bakterija koje proizvode široki spektar βlaktamaza (ESBLs) M.G.P. Page, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 480; K.M. Amsler, T.A. Davies, W. Shang et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3418). Hinolol klasa je jedna od najvažnijih klasa antibiotika identifikovanih u poslednjih 50 godina. Zahvaljujući njihovom odličnom širokom spektru aktivnosti uključujući Gram-negativne patogene ovo otkriće fluorohinolona kao druga generacija hinolon antibiotika čini proboj u 1980-tim Ciprofloksacin, levofloksacin i moksifloksacin su postali glavni farmaceutski proizvodi nakon čega ciprofloksacin ostaje najpotentniji hinolon protiv Gram-negativnih bakterija koje su efikasne protiv mnogih podložnih sojeva Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa, ali otpornost hinolona nastavlja da se povećava (J.A. Wiles, B.J. Bradbury, M.J. Pucci, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1295). Jedan od najprodavanijih antibiotika u svetu, azitromicin, je azalid koji je podklasa makrolidnih antibiotika. On ima sličan spektar kao erimtromicin i klaritromicin, ali je efikasniji protiv određenih Gram-negativnih bakterija (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc. , 2010, 568-569). Međutim, Pseudomonas aeruginosa smatra se otpornim na azitromicin (T. Wagner, G. Soong, S. Sokol, L. Saiman, A. Prince, Chest, 2005, 128, 912).
[0007] Kao što se može videti iz primera predstavljenih u prethodnom tekstu terapeutska upotreba čak nekih od najšire raširenih antibiotika širokog spektra je daleko od perfektne, ostavljajući prostor za nisko responsivne patogene, kao što je npr. Pseudomonas aeruginosa. Prema tome koncept upotrebe dva ili više antibiotska leka, npr. uskog i širokog spektra, u kombinaciji može dovesti do efikasnijih i robusnijih lekova koji imaju, na primer, manje incidence formiranja bakterijske rezistencije.
[0008] Istorijski različite metodologije su korišćene za karakzerizaciju biološkog efekta dva farmaceutski aktivna sastojka posebno i u kombinaciji (E. Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother., 1967; 203-209; T.-C. Chou, P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27-55). U međuvremenu široka saglasnost je dostignuta oko klasifikacije zabeležene interakcije leklek, naročito za antibiotike. Prema ovoj terminologiji kvalitet kombinovanog efekta dozeodgovora interakcije lek-lek je određen kao "aditivan" ili "indiferentan" ako se obe aktivne komponente ponašaju međusobno nezavisno i respektivno imaju slično zajedničko delovanje. Termin "antagonizam" je rezervisan za slučajeve gde se može videti negativan uticaj primenjenih aktivnih jedinjenja međusobno, gde u osnovi oni suprotno deluju jedan na drugi. Konačno "sinergija" je korišćena za slučajeve gde je odgovor na dozu značajno pojačan iznad esencijalnog nivoa svakog pojedinačnog leka pojedinačno (J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother., 1985, 15, 655-657; G. M. Eliopoulos, R. C. Moellering Jr., "Antibiotics in laboratory medicine", 1991, 3rd Ed., The William & Wilkins Co., 432-492).
[0009] Interakcija lek-lek naročito antibiotika može biti procenjena u različitim kliničkim i prekliničkim stadijumima. Trenutno najšire korišćeni in vitro postupci za ispitivanje antibotskih kombinacija su tehnika šahovske table koja dovodi do frakcionog indeksa frakcione inhibitorne koncentracije i postupka krive ubijanja (H. O. Hallender et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1982; 22, 743-752; M. J. Hall et al., J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, 427-433). Dopunjeno sa nekoliko tehnika koje primenjuju u osnovi iste principe (npr. R. C. Li et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 523-531; Chr. C. Sanders et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 260-264) namera ovih testova je primarno identifikacija potencijalnih sinergističkih kombinacija za kliničku primenu ili za izbegavanje upotrebe antagonističkih kombinacija u kliničkoj praksi. Međutim, sve in vitro tehnike su ometane do sada deficijencijom standardizacije i naročito nedostatkom prediktivne snage za in vivo situaciju. Prema tome in vivo eksperimenti koji direktno procenjuju efikasnost ko-primenjenih farmaceutskih jedinjenja se izričito preporčuju.
[0010] Predmetni pronalazak daje novu kombinaciju koja sadrži β-ukosnicu pepetidomimetika formule
ciklo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-<D>Dab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-<D>Pro-Pro) (I),
u kojoj
Dab je (S)-2,4-diaminobuterna kiselina;
<D>Dab je (R)-2,4-diaminobuterna kiselina;
Orn je (S)-2,5-diaminopentanska kiselina;
svi drugi aminokiselinski ostaci su L-aminokiselinski ostaci, ako nisu eksplicitno označeni kao D-aminokiselinski ostaci, prema standardnoj IUPAC nomenklaturi,
i
dodatno jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću izabrano od ertapenema, azitromicina, ciprofloksacina ili amikacina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] Da bi se izbegla sumnja, u daljem tekstu sledi spisak skraćenica, koje odgovaraju generalno prihvaćenoj uobičajenoj praksi, aminokiselina koje, ili ostataka koji, su pogodni za svrhe predmetnog pronalaska i navedeni u ovom dokumentu. Deskriptori L respektivno D, npr. u<D>Pro, označavaju stereohemiju na α-položaju α-aminokiseline i korišćeni su prema Fischer-Rosanoff konvenciji IUPAC-a.
Ala L-Alanin (S)-2-aminopropionska kiselina
Ile L-Izoleucin (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanska kiselina
Orn L-Ornitin (S)-2,5-diaminopentanska kiselina
Pro L-Prolin (S)-2-pirolidinkarboksilna kiselina
DPro D-Prolin (R)-2-pirolidinkarboksilna kiselina
Ser L-Serin (S)-2-amino-3-hidroksipropanska kiselina
Thr L-Treonin (2S,3R)-2-amino-3-hidroksibuterna kiselina
Trp L-Triptofan (S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)propionska kiselina Dab (S)-2,4-diaminobuterna kiselina
DDab (R)-2,4-diaminobuterna kiselina;
[0012] U naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku antibiotsko jedinjenje u kombinaciji sa β-ukosnicom peptidomimetika formule (I) je ertapenem, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku antibiotsko jedinjenje u kombinaciji sa β-ukosnicom peptidomimetika formule (I) je azitromicin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0014] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku antibiotsko jedinjenje u kombinaciji sa β-ukosnicom peptidomimetika formule (I) je ciprofloksacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0015] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku antibiotsko jedinjenje u kombinaciji sa β-ukosnicom peptidomimetika formule (I) je amikacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] U sledećem primeru izvođenja ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja koja omogućava terapeutsku kontrolu specifičnih bakterijskih infekcija kod ljudi ili životinja u dozama β-ukosnice peptidomimetika formule (I) nižu od istog jedinjenja primenjenog pojedinačno.
[0017] Kombinacije koje sadrže β-ukosnicu peptidomimetika formule (I) sa jedinjenjem glicilciklin klase, naročito tigeciklinom, su predmet prijava istog prijavioca, koje su podnete istovremeno i koje su u postupku.
[0018] Kombinacija jedinjenja prema pronalasku može biti korišćena u širokom opsegu primena u cilju inhibicije rasta ili za ubijanje mikroorganizama dovodeći do željenog terapeutskog efekta kod čoveka ili, zahvaljujući njihovoj sličnoj etiologiji, kod drugih kičmenjaka. Naročito kombinacija za koju se traži zaštita može se koristiti za inhibiciju rasta ili za ubijanje mikroorganizama velikog panela aerobnih ili anaerobnih, Gram-pozitivnih ili Gram-negativnih bakterija, ili atipičnih organizama, ali naročito Pseudomonas aeruginosa.
[0019] Kada se koriste za lečenje ili prevenciju infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama, naročito nozokomijalnih infekcija povezanih sa bolestima kao što su pneumonija povezana sa mehaničkim ventiliranjem (VAP), pneumonija stečena u bolnici (HAP), pneumonija povezana sa zdravstvenom zaštitom (HCAP); infekcije povezane sa kateterom i infekcije koje nisu povezane sa kateterom kao što su infekcije urinarnog trakta (UTIs); povezane sa respiratornim bolestima kao što su pneumonija, cistična fibroza, emfizem i astma; infekcija povezanih sa bolestima kože ili mekih tkiva kao što su hirurške rane, traumatske rane i rane od opekotina; infekcije povezane sa bolestima oka kao što su keratitis i endoftalmitis; infekcije povezane sa bolestima uha kao što je otitis; infekcije povezane sa bolestima CNS-a kao što su absces mozga i meningitis; infekcije povezane sa bolestima kostiju kao što je osteohondritis i osteomijelitis; infekcije povezane sa kardiovaskularnim bolestima kao što je endokarditis i perikarditis; infekcije krvotoka (BSIs) kao što je septikemija; infekcije povezane sa genitourinalnim bolestima kao što je epididimitis, prostatitis i uretritis; infekcije povezane sa gastrointestinalnim bolestima kao što su epidemijska dijareja, nekrotizujući enterokolitis, tiflitis, gastroenteritis ili pankreatitis; ili intra-abdominalne infekcije kao što je bakterijski peritonitis; jedinjenja ili respektivno njihove farmaceutske kompozicije kao komponente kombinacija prema pronalasku mogu se primenjivati istovremeno kao jedan ili poseban fizički entitet kao i uzastopno, tj. sa određenom vremenskom promenom prema režimu doziranja. Prema tome eksplicitno se podrazumeva da ove komponente deluju kao funkcionalna celina na sinergistični način formirajući specifični primer izvođenja prema pronalasku kao "komplet-od-delova".
[0020] U sledećem specifičnom primeru izvođenja prema pronalasku komplet sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću izabrano od ertapenema, azitromicina, ciprofloksacina ili amikacina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U naročito poželjnom specifičnom primeru izvođenja prema pronalasku komplet sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži ertapenem kao jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0022] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku komplet sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži azitromicin kao jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0023] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku komplet sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži ciprofloksacin kao jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0024] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku komplet sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži amikacin kao jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku, pojedinačno ili u kombinaciji, mogu biti proizvedene pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pripreme obloženih tableta, pretravaranja u prah, emulgovanja, inkapsulacije, zarobljavanja ili postupaka liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na konvencionalan način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, razblaživača, ekscipijenasa ili pomoćnih sredstava koji olakšavaju obradu aktivnih sastojaka u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. Pogodna formulacija zavisi od izabranog postupka primene.
[0026] Za topikalnu primenu farmaceutski aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao rastvori, gelovi, masti, kreme, suspenzije, itd. kao što je dobro poznato u stanju tehnike.
[0027] Sistemske formulacije obuhvataju one dizajnirane za primenu putem injekcije, npr. subkutane, intravenske, intramuskularne, intratekalne ili intraperitonealne injekcije, kao i one dizajnirane za transdermalnu, transmukozalnu, oralnu ili pulmonalnu primenu.
[0028] Za injekcije, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana u adekvatnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hinkov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki slani rastvor. Rastvor može da sadrži formulatorna sredstva kao što su suspendujuća, stabilizujuća i/ili dispergujuća sredstva. Alternativno, aktivni farmaceutski sastojci prema pronalasku mogu biti u obliku praha za kombinaciju sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0029] Za transmukozalnu primenu, penetranti odgovarajući za barijeru kroz koju se vrši prolazak se koriste u formulaciji kao što je poznato u stanju tehnike.
[0030] Za oralnu primenu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti lako formulisana kombinovanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja prema pronalasku formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste suspenzije, suspenzije itd., za oralnu ingestiju od strane pacijenta koji se leči. Za oralne formulacije kao što su, na primer, praškovi, kapsule i tablete, pogodni ekscipijensi obuhvataju punioce kao što su šećeri, kao što je laktoza, saharoza, manitol i sorbitol; celulozni preparati kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, skrob od krompira, želatin, tragantova guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon (PVP); granulaciona sredstva; i vezujuća sredstva. Ako je poželjno, sredstva za raspadanje se mogu dodati, kao što su unakrsno-vezani pilivinilpirolidoni, agar ili algnska kiselina ili njegova so, kao što je natrijum alginat. Ako je poželjno, čvrsti oblici doze mogu biti obloženi šećerom ili gastrorezistentno obloženi upotrebom standardnih tehnika.
[0031] Za oralne tečne preparate kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači, ekscipijensi ili razblaživači obuhvataju vodu, glikole, ulja, alkohole, itd. Pored toga, mogu se dodati sredstva za poboljšanje ukusa, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. Za bukalnu primenu, kompozicija može imati oblik tableta, lozengi, itd. formulisana kao uobičajeno.
[0032] Za primenu inhalacijom, jedinjenja prema pronalasku mogu biti pogodno primenjena u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, sa upotrebom pogodnog propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom jedinica doze može biti određena obezbeđivanjem ventila za primenu odmerene količine. Kapsule i kertridži npr. želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisane tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja prema pronalasku i pogodnu bazu u prahu kao što je laktoza ili skrob.
[0033] Jedinjenja takođe mogu biti formulisana u rektalnim ili vagialnim kompozicijama kao što su rastvori za klistir ili supozitorije zajedno sa odgovarajućim bazama za supozitorije kao što je kakao puter ili drugi gliceridi.
[0034] Pored formulacija opisanih prethodno, jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti formulisana kao depo preparati. Takve formulacije sa dugim dejstvom mogu biti primenjene implantacijom (npr. subkutano ili intramuskularno) ili pomoću intramuskularne injekcije. Za proizvodnju takvih depo preparata jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr. kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jono-izmenjivačke smole, ili kao slabo rastvorljive soli.
[0035] Pored toga, drugi frmaceutski sistemi za primenu mogu biti korišćeni kao što su lipozomi i emulzije dobro poznate u stanju tehnike. Određeni organski rastvarači kao što je dimetilsulfoksid takođe se mogu koristiti. Dodatno, farmaceutski aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjena upotrebom sistema sa produženim oslobađanjem, kao što su polu-propustljive matrice čvrstih polimera koje sadrže terapeutsko sredstvo. Različiti materijali sa produženim oslobađanjem su ustanovljeni i dobro su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Kapsule sa produženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobađaju jedinjenja nekoliko nedelja do preko 3 godine. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog sredstva, mogu se koristiti dodatne strategije za proteinsku stabilizaciju.
[0036] Kako β-ukosnica peptidomimetik kao i jedinjenja drugih antibiotskih klasa prema pronalasku mogu da sadrže naelektrisane ostatke, respektivno naelektrisane pod-strukture, oni mogu biti, nezavisno, uključeni u bilo koju od gore opisanih formulacija kao takvi ili kao farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli teže da budu rastvorljivije u vodenim i drugim protonskim rastvračima nego odgovarajući oblici slobodne baze.
[0037] Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni per se ili u bilo kojoj odgovarajućoj formulaciji u mofološki različitim oblicima u čvrstom stanju, koji mogu ili ne moraju da sadrže različite količine rastvarača, npr. hidrata koji ostaje iz procesa kristalizacije.
[0038] Antibiotska kombinacija prema pronalasku ili njene kompozicije, generalno će biti korišćeni u količini i odnosu efikasnom za postizanje nameravane svrhe. Potrebno je razumeti da će korišćena količina zavisiti od određene primene.
[0039] Za upotrebu za lečenje ili prevenciju mikrobijalnih infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama, jedinjenja prema pronalasku ili njhove kompozicije, se primenjuju ili koriste u terapeutski efikasnoj količini. Terpaeutski efikasna količina označava količinu efikasnu u poboljšanju simptoma, ili u poboljšanju, lečenju ili prevenciji mikrobijalnih infekcija ili bolesti povezanih sa njima. Određivanje terapeutski efikasne količine sasvim unutar sposobnosti stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0040] Za sistemsku primenu, terapeutski efikasna doza može biti procenjena početno iz in vitro analiza. Na primer, doza može biti formulisana u životinjskim modelima za postizanje opsega koncentracija cirkulišućeg aktivnog farmaceutskog sastojka koji obuhvata IC50kao što je određena u ćelijskoj kulturi (tj. koncentracija test jedinjenja koja je letalna za 50 % ćelijske kulture), MIC, kao što je određena u ćelijskoj kulturi (tj. koncentracija test jedinjenja koja sprečava vidljivi rast mikroorganizma). Početne doze takođe mogu biti određene iz in vivo podataka, npr. životinjskih modela, upotrebom tehnika kokje su dobro poznate u stanju tehnike, npr. kao što su opisane u daljem tekstu u delu sa primerima. Stručnjak iz date oblasti tehnike bi lako mogao da optimizuje primenu na ljude na osnovu podataka na životinjama.
[0041] Efikasna doza aktivnih sastojaka koja se koristi može da varira u zavisnosti do određenog jedinjenja ili korišćenog farmaceutskog preparata, načina primene i težine i tipa stanja koje je lečeno. Na taj način, režim doziranja je izabran u skladu sa faktorima uključujući put primene i put klirensa, npr. funkciju bubrega i jetre pacijenta. Lekar, klinički radnik ili veterinar koji su iskusni u datoj oblasti tehnike mogu lako da odrede i prepišu količinu jednog aktvinog sastojka ili njegove kombinacije koja je potrebna za sprečavanje, poboljšanje ili zaustavljanje napredovanja stanja ili bolesti. Optimalna preciznost u postizanju koncentracije aktivnih sastojaka bez toksičnosti zahteva režim zasnovan na kinetici dostupnosti aktivnog sastojka ciljnim mestima. Ovo uključuje razmatranje raspodele, ravnoteže i eliminacije aktivnih sastojaka.
[0042] U slučajevima lokalne primene ili selektivnog unosa, efikasna lokalna primena jedinjenja prema pronalasku ne mora biti povezana sa koncentracijom u plazmi. Stručnjak iz date oblasti tehnike biće sposoban da optimizuje terapeutski efikasne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0043] Dodatni parametri koji određuju efikasnost, dozu, režim doziranja i opšti terapeutski indeks kao leka u kliničkoj postavci za kombinaciju ili kao i za pojedinačna jedinjenja prema pronalasku mogu biti prethodno procenjeni pomoću različitih in vitro analiza. Neki od ovih ključnih parametara su npr. minimalna bakterijska koncentracija, minimalna inhibitorna koncentracija, antibakterijske krive ubijanja, citotoksičnost, hemoliza, stabilnost u plazmi, respektivno polu-život u plazmi, mikrozomalna stabilnost, metabolizam leka (uključujući interakciju lek-lek), vezivanje proteina, permeabilnost membrane, rastvorljivost itd.
[0044] Pronalazak će sada biti dodatno opisan u primerima u daljem tekstu, koji su namenjeni samo kao ilustracija i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za obim pronalaska ni na koji način.
Primeri
In vivo test efikasnosti:
Efikasnost u modelu mišje pneumonije protiv Pseudomonas aeruginosa PAX11045 i procena ED50
Referenca 1:
[0045] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") je određena protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PAX11045 u modelu pneumonije kod miševa. Brojevi kolonija u plućima i slezini su određeni 20 časova posle tretmana.
Infekcija kod miševa
[0046] Sveže prekonoćne kolonije PAX11045 iz 5 % Horse Blood Agar ploče su suspendovane u 0.9 % sterilni fiziološki rastvor do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 5x10<7>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 18-22 g, Charles River) su anestezirane sa 0.08 ml Zoletila (tiletamin zolazepam) i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml bakterijske suspenzije koja sadrži približno 10<6>CFU. 4 časa posle inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 µl neurofena (20 mg ibuprofena/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetikom.
Tretman miševa sa jedinjenjem 1
[0047] Dve vijalice koje sadrže 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorene su u 2.25 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora svaka do 4.5 mg/ml. Jedna bočica je dodatno 2-puta razblažena sa fiziološkim rastvorom do 2.25, 1.125, 0.56 i 0.28 mg/ml. Miševi su tretirani subkutano sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa posle infekcije sa izračunavanjem doze na bazi srednje težine životinja od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćen je ciprofloksacin na isti način sa fiksiranom dozom od 19 mg/kg.
Uzorkovanje
[0048] Brojevi kolonija su određivani posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo vehikulumom). Neposredno pošto su miševi žrtvovani, pluća i slezine su sakupljeni i zamrznuti na -20°C. Posle odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-puta razblažen u fiziološkom rastvoru 20 µl tačke su nanete na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče agara su inkubirane 18-48 časova na 35°C na vazduhu sredine.
Brojevi CFU
[0049] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.92 log10CFU/ml što odgovara 6.62 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.28 i CFU nivo je ostao na sličnom nivou posle 24 časa u grupi koja je primala samo vehikulum. Analogni osnovni podaci su sakupljeni za slezinu sa srednjom vrednošću log10CFU/slezini od 1.96 na 4 časa, što se povećalo do 2.60 posle 24 časa u grupi koja je primala samo vehikulum. Tretman jedinjenjem 1 rezultovao je u oba organa u značajnom smanjenju CFU nivoa zavisnom od koncentracije u poređenju sa tretmanom vehikulumom (p<0.001 za više koncentracije). Tako je ciprofloksacin (19 mg/kg) imao značajan efekat na redukciju bakterijskih koncentracija (p<0.001).
[0050] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 protiv PAX11045 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilan nagib) otkrila je procenu od 4.33 mg/kg. Tabela 1 u daljem tekstu rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Primer 1:
[0051] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") u kombinaciji sa ertapenemom je određivana protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PAX11045 u modelu upale pluća kod miševa. Brojevi kolonija u plućima su određeni 20 časova posle tretmana.
Infekcija miševa
[0052] Sveže prekonoćne kolonije PAX11045 iz 5 % Horse Blood Agar ploče su suspendovane u 0.9 % sterilni fiziološki rastvor do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do priližno 5x10<7>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 18-22 g, Charles River) su anestezirane sa 0.1 ml Zoletila i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml bakterijske suspenzije koja sadrži približno 10<6>CFU. 4 časa posle inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 µl neurofena (20 mg ibuprofena/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetikom.
Tretman miševa sa ertapenemom
[0053] 1 g ertapenema (Invanz™, MSD Denmark Aps) rastvoren je u 10 ml 0.9 % sterilnom fiziološkom rastvoru do koncentracije od 100 mg/ml i dodatno razblažen sa fiziološkim rastvorom do 5 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 3 časa nakon infekcije što odgovara 50 mg/kg na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g.
Treman miševa sa jedinjenjem 1
[0054] Jedna vijalica koja sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 2 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 5 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 2, 1, 0.55, 0.275 i 0.137 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćen je ciprofloksacin na isti način sa fiksnom dozom od 20 mg/kg.
Uzorkovanje
[0055] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa vehikulumom). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-24 časa na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0056] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.65 log10CFU/ml što odgovara 6.35 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.14 i nivo CFU je ostao na sličnom nivou posle 24 časa u grupi tretiranoj samo sa vehikulumom. Tretman sa kombinacijom jedinjenja 1 i ertapenemom rezultovao je u značajnom smanjenju CFU nivoa zavisnom od koncentracije u poređenju sa tretmanom vehikulumom (p<0.01 - p<0.001). Takođe su tretman ciprofloksacinom (20 mg/kg), samo jedinjenjem 1 (2.75 mg/kg) i samo ertapenemom (50mg/kg) imali značajan efekat na redukciju bakterijskih koncentracija (p<0.001).
[0057] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 u prisustvu fiksirane doze ertapenema (50 mg/kg) protiv PAX11045 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 1.24 mg/kg. Tabela 1 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Tabela 1: Vrednosti efikasnosti jedinjenja 1
Primer 2:
[0058] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") u kombinaciji sa azitromicinom određena je protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PAX11045 u modelu upale pluća kod miša. Broj kolonija u plućima određen je na 20 časova nakon tretmana.
Infekcija miševa
[0059] Sveže prekonoćne PAX11045 iz 5 % Horse Blood Agar ploče suspendovane su u 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 5x10<7>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 17 - 23 g, Charles River) su anestezirane sa 0.1 ml Zoletila i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml suspenzije bakterija koja sadrži približno 10<6>CFU.4 časa nakon inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 ml neurofena (20 mg ibuprofen/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetika.
Tretman miševa sa azitromicinom
[0060] 480 mg azitromicina (Zitromax™, Pfizer) rastvoreno je u 4.8 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 100 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 5 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 3 časa nakon infekcije što odgovara 50 mg/kg na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g.
Tretman miševa sa jedinjenjem 1
[0061] Jedna vijalica koja sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 2 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 5 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 2, 1, 0.55, 0.275 i 0.137 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćen je ciprofloksacin na isti način sa fiksnom dozom od 20 mg/kg.
Uzorkovanje
[0062] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa nosačem). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-24 časa na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0063] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.3 log10CFU/ml što odgovara 6.0 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.84 i nivo CFU je ostao na sličnom nivou posle 24 časa u grupi tretiranoj samo sa vehikulumom. Tretman sa kombinacijom jedinjenja 1 i azitromicina rezultovao je u značajnom smanjenju CFU nivoa zavisnom od koncentracije u poređenju sa tretmanom vehikulumom (p<0.01 - p<0.001). Takođe su tretman ciprofloksacinom (20 mg/kg) i samo jedinjenjem 1 (5.5 mg/kg) imali značajan efekat na redukciju bakterijskih koncentracija (p<0.001).Tretman samo sa azitromcinom (50 mg/kg) nije imao efekat na koncentraciju bakterija.
[0064] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 u prisustvu fiksirane doze azitromicina (50 mg/kg) protiv PAX11045 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 1.74 mg/kg. Tabela 2 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Tabela 2: Vrednosti efikasnosti jedinjenja 1
Efikasnost u modelu mišje upale pluća protiv Pseudomonas aeruginosa PA9349 i procena ED50
Referenca 2:
[0065] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") određena je protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PA9349 u modelu upale pluća miša. Broj kolonija u plućima je određen na 18-20 časova nakon tretmana.
Infekcija miševa
[0066] Sveže prekonoćne PA9349 iz 5 % Horse Blood Agar ploče suspendovane su u 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 5x10<6>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 18 - 22 g, Charles River) su anestezirane sa 0.1 ml Zoletila (tiletamin zolazepam) i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml suspenzije bakterija koja sadrži približno 5x10<5>CFU. 4 časa nakon inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 ml neurofena (20 mg ibuprofen/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetikom.
Tretman miševa sa jedinjenjem 1
[0067] Jedna vijalica koja sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 5 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 2 mg/ml i dodatno je 2-struko razblažena sa fiziološkim rastvorom do 1, 0.5, 0.25, 0.125 i 0.06 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćen je kolistin na isti način sa fiksnom dozom od 40 mg/kg.
Uzorkovanje
[0068] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa vehikulumom). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-24 časa na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0069] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.29 log10CFU/ml što odgovara 5.98 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 3.47 i nivo CFU se povećao na 4.92 nakon 20 časova u grupi tretiranoj samo sa vehikulumom. Redukcija srednje vrednosti nivoa CFU u poređenju sa grupom sa vehikulumom uočena je u grupi tretiranoj sa 10 mg/kg jedinjenja 1 nakon čega je uočena značajna redukcija u grupi tretiranoj sa 20 mg/kg jedinjenja 1.
[0070] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 protiv PA9349 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 7.35 mg/kg. Tabela 3 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Primer 3:
[0071] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") u kombinaciji sa ciprofloksacinom određena je protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PA9349 u modelu upale pluća kod miša. Broj kolonija u plućima određen je na 20 časova nakon tretmana.
Infekcija miševa
[0072] Sveže prekonoćne PA9349 iz 5 % Horse Blood Agar ploče suspendovane su u 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 10<7>CFU/ml. Ženke miševa (C57BL/6 male, outbred, 20 - 25 g, Hellenic Pasteur Institute) su anestezirane sa etrom i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml suspenzije bakterija koja sadrži približno 10<6>CFU. Nakon inokulacije, miševi su tretirani sa supozitorijama paracetamola kao analgetikom.
Tretman miševa sa ciprofloksacinom
[0073] 400 mg ciprofloksacina (Sigma) rastvoreno je u 4.8 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 10 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 2 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 3 časa nakon infekcije što odgovara 20 mg/kg na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g.
Tretman miševa sa 1
[0074] Jedna vijalica koja sadrži 5 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 2.5 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 2 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 1, 0.8 i 0.4 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.25 ml (25 mg/kg doza) ili 0.2 ml (za sve druge doze) u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćeni su kolistin i ciprofloksacin na isti način sa fiksnom dozom od 20 mg/kg.
Uzorkovanje
[0075] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa nosačem). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-24 časa na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0076] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.0 log10CFU/ml što odgovara 5.8 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.63 i nivo CFU je ostao na sličnom nivou posle 24 časa u grupi tretiranoj samo sa vehikulumom. Tretman sa kombinacijom jedinjenja 1 sa 1.88-25 mg/kg i ciprofloksacina rezultovao je u značajnom smanjenju CFU nivoa u poređenju sa tretmanom vehikulumom (p<0.01 - p<0.001). Tretman samo sa jedinjenjem 1 (5.5 mg/kg) imao je značajan efekat na smanjenje koncentracije bakterija (p<0.001) nakon čega tretman samo sa kolistinom (20 mg/kg) i tretman samo sa ciprofloksacinom nije imao ili je imao samo blagi efekat na koncentraciju bakterija.
[0077] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 u prisustvu fiksirane doze ciprofloksacina 20 mg/kg) protiv PA9349 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 1.55 mg/kg. Tabela 3 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Tabela 3: Vrednosti efikasnosti jedinjenja 1
Efikasnost u modelu mišje upale pluća protiv Pseudomonas aeruginosa PA18298 i procena ED50
Referenca 3:
[0078] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") određena je protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PA18298 u modelu upale pluća miša. Broj kolonija u plućima je određen na 18-20 časova nakon tretmana.
Infekcija miševa
[0079] Sveže prekonoćne PA18298 iz 5 % Horse Blood Agar ploče suspendovane su u 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 4x10<7>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 18 - 22 g, Charles River) su anestezirane sa 0.1 ml Zoletila (tiletamin zolazepam) i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml suspenzije bakterija koja sadrži približno 1x10<6>CFU. 4 časa nakon inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 ml neurofena (20 mg ibuprofen/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetikom.
Tretman miševa sa jedinjenjem 1
[0080] Jedna vijalica koja sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 2 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 5 mg/ml i dodatno je 2-struko razblažena sa fiziološkim rastvorom do 2, 1, 0.75, 0.55, 0.275 i 0.137 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kao pozitivna kontrola korišćen je kolistin na isti način sa fiksnom dozom od 20 mg/kg.
Uzorkovanje
[0081] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa nosačem). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-48 časova na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0082] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.49 log10CFU/ml što odgovara 6.20 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.05 i nivo CFU se smanjio na 2.62 nakon 24 časova od infekcije u grupi tretiranoj samo sa vehikulumom. Tretman sa POL7080 sa 11-20 mg/kg rezultovao je u značajnom smanjenju CFU nivoa u poređenju sa tretmanom sa vehikulumom (p<0.01 - p<0.001). Takođe tretman kolistinom (20 mg/kg) je imao nešto efekta na smanjenje koncentracije bakterija (p<0.001).
[0083] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 protiv PA18298 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 26.6 mg/kg. Tabela 4 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Primer 4:
[0084] Efikasnost i ED50jedinjenja formule (I) ("jedinjenje 1") u kombinaciji sa amikacinom određena je protiv Pseudomonas aeruginosa kliničkog izolata PA18298 u modelu upale pluća kod miša. Broj kolonija u plućima određen je na 20 časova nakon tretmana.
Infekcija miševa
[0085] Sveže prekonoćne PA18298 iz 5 % Horse Blood Agar ploče suspendovane su u 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do približno 10<8>CFU/ml i dodatno razblažene do približno 5x10<7>CFU/ml. Ženke miševa (DBA/2, outbred, 18-22 g, Charles River) su anestezirane sa 0.1 ml Zoletila i inokulisane preko nosa sa pipetom sa 0.05 ml suspenzije bakterija koja sadrži približno 10<6>CFU. Nakon inokulacije, miševi su tretirani oralno sa 45 ml neurofena (20 mg ibuprofen/ml što odgovara približno 30 mg/kg) kao analgetikom.
Tretman miševa sa amikacinom
[0086] 175 mg amikacina (Sigma) je rastvoreno u 5 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 35 mg/ml i dodatno razblaženo sa fiziološkim rastvorom do 3 mg/ml.
Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 3 časa nakon infekcije što odgovara 30 mg/kg na osnovu srednje vrenosti težine životinje od 20 g.
Tretman miševa sa jedinjenjem 1
[0087] Jedna vijalica koja sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja 1 rastvorena je u 2 ml 0.9 % sterilnog fiziološkog rastvora do koncentracije od 5 mg/ml i dodatno je 2-struko razblažena sa fiziološkim rastvorom do 2, 1, 0.55, 0.275 i 0.137 mg/ml. Miševi su tretirani potkožno sa 0.2 ml u regionu vrata sa jednom dozom na 4 časa nakon infekcije sa dozom izračunatom na osnovu srednje vrednosti težine životinje od 20 g. Kolistin je korišćen na isti način sa fiksnom dozom od 20 mg/kg.
Uzorkovanje
[0088] Broj kolonija je određen posle inokulacije na 4 časa (netretirani miševi) i 24 časa (tretirani i miševi tretirani samo sa nosačem). Naposredno nakon što su miševi žrtvovani, pluća su sakupljena i zamrznuta na -20 °C. Nakon odmrzavanja, organi su homogenizovani u 1 ml 0.9 % fiziološkog rastvora. Svaki uzorak je zatim 10-struko razblažen u fiziološkom rastvoru i tačke od 20 µl su primenjene na ploče sa krvnim agarom. Sve ploče sa agarom su inkubirane 18-24 časa na 35 °C na vazduhu sredine.
Broj CFU
[0089] CFU/ml u inokulumu je određen do 7.4 log10CFU/ml što odgovara 6.17 log10CFU/mišu. 4 časa posle infekcije srednja vrednost log10CFU/plućima bila je 5.06 i nivo CFU se smanjio na 1.55 srednje vrednosti log10 CFU/plućima nakon 24 časa u grupi sa vehikulumom. Tretman kolistinom (20 mg/kg) kao i tretman samo amikacinom (30 mg/kg) imali su nešto efekta na smanjenje koncentracije bakterija.
[0090] Procena krive doze-odgovora za ED50jedinjenja 1 u prisustvu fiksne doze amikacina (30 mg/kg) protiv PA18298 u mišjim plućima upotrebom sigmoidnog modela doze-odgovora (varijabilni nagib) otkrila je procenu od 9.1 mg/kg. Tabela 4 u nastavku rezimira relevantne vrednosti efikasnosti.
Tabela 4: Vrednosti efikasnosti jedinjenja 1

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Kombinacija koja sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule
ciklo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-<D>Dab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-<D>Pro-Pro) (I),
gde
Dab je (S)-2,4-diaminobuterna kiselina;
<D>Dab je (R)-2,4-diaminobuterna kiselina;
Orn je (S)-2,5-diaminopentanska kiselina;
i dodatno jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću izabrano od ertapenema, azitromicina, ciprofloksacina, ili amikacina,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde je dodatno antibiotsko jedinjenje ertapenem, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde je dodatno antibiotsko jedinjenje azitromicin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde je dodatno antibiotsko jedinjenje ciprofloksacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde je dodatno antibiotsko jedinjenje amikacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
6. Kombinacija prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 5 za upotrebu u medicini.
7. Kombinacija prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku za tretiranje bakterijskih infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama kod ljudi ili životinja.
8. Kombinacija prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 5 za upotrebu u tretmanu bakterijskih infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama kod ljudi i životinja.
9. Upotreba kombinacije prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 5 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za tretman bakterijskih infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama kod ljudi ili životinja.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 5 i najmanje jedan farmaceutski inertni nosač.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 u obliku pogodnom za oralnu, topikalnu, transdermalnu, primenu injekcijom, infuzijom, bukalnu, transmukozalnu, rektalnu, vaginalnu, plućnu ili primenu inhalacijom, naročito u obliku tableta, dražeja, kapsula, rastvora, tečnosti, gelova, flastera, krema, masti, sirupa, gustih suspenzija, prašaka, suspenzija, spreja, raspršivača ili supozitorija.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11 za upotrebu u tretmanu bakterijskih infekcija ili bolesti povezanih sa takvim infekcijama kod ljudi ili životinja.
13. Komplet koji sadrži deo koji sadrži β-ukosnicu peptidomimetika formule (I) prema patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i deo koji sadrži jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću izabrano od ertapenema, azitromicina, ciprofloksacina, ili amikacina, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Komplet prema patentnom zahtevu 13 gde je jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću ertapenem, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Komplet prema patentnom zahtevu 13 gde je jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću azitromicin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Komplet prema patentnom zahtevu 13 gde je jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću ciprofloksacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so..
17. Komplet prema patentnom zahtevu 13 gde je jedinjenje sa antibiotskom aktivnošću amikacin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Komplet prema bilo kom od patentnog zahteva 13 do patentnog zahteva 17 za upotrebu u tretmanu bakterijske infekcije ili bolesti povezane sa takvom infekcijom kod ljudi ili životinja.
RS20170908A 2012-08-08 2013-08-07 Kombinacije sa peptidom sa ciklizovanim osnovnim lancem RS56350B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12005743 2012-08-08
PCT/EP2013/066551 WO2014023766A1 (en) 2012-08-08 2013-08-07 Combinations with a backbone-cyclized peptide
EP13745848.5A EP2882771B1 (en) 2012-08-08 2013-08-07 Combinations with a backbone-cyclized peptide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56350B1 true RS56350B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=46796225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170908A RS56350B1 (sr) 2012-08-08 2013-08-07 Kombinacije sa peptidom sa ciklizovanim osnovnim lancem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9814754B2 (sr)
EP (1) EP2882771B1 (sr)
JP (2) JP6486271B2 (sr)
KR (1) KR102142870B1 (sr)
CN (1) CN104684924B (sr)
AU (1) AU2013301576B2 (sr)
BR (1) BR112015002726B1 (sr)
CA (1) CA2887388C (sr)
CY (1) CY1120727T1 (sr)
DK (1) DK2882771T3 (sr)
EA (1) EA030524B1 (sr)
ES (1) ES2640289T3 (sr)
HR (1) HRP20171385T1 (sr)
HU (1) HUE036289T2 (sr)
IL (1) IL236696B (sr)
LT (1) LT2882771T (sr)
MX (2) MX366993B (sr)
NZ (1) NZ703723A (sr)
PL (1) PL2882771T3 (sr)
PT (1) PT2882771T (sr)
RS (1) RS56350B1 (sr)
SG (1) SG11201500130WA (sr)
SI (1) SI2882771T1 (sr)
WO (1) WO2014023766A1 (sr)
ZA (1) ZA201500277B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399611B2 (en) 2007-02-28 2013-03-19 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics
KR101692992B1 (ko) 2015-05-20 2017-01-17 연세대학교 산학협력단 고리형 펩타이드의 사전 활성화 합성방법 및 이에 따라 합성된 고리형 펩타이드
EP4247338A2 (en) * 2020-11-23 2023-09-27 Spexis AG Compositions of a beta-hairpin peptidomimetic and aerosol dosage forms thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096839A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Polyphor Ag Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with cxcr4 antagonizing activity
WO2007079597A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Polyphor Ltd. Template - fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
US20100035845A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Wyeth Tigecycline formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP2882771B1 (en) 2017-06-14
KR20150038611A (ko) 2015-04-08
PT2882771T (pt) 2017-09-22
ZA201500277B (en) 2015-12-23
US9814754B2 (en) 2017-11-14
MX2015001684A (es) 2015-04-10
HUE036289T2 (hu) 2018-06-28
ES2640289T3 (es) 2017-11-02
EP2882771A1 (en) 2015-06-17
SI2882771T1 (sl) 2017-11-30
JP2018109008A (ja) 2018-07-12
BR112015002726A2 (pt) 2017-07-04
CN104684924A (zh) 2015-06-03
CN104684924B (zh) 2018-04-17
SG11201500130WA (en) 2015-03-30
BR112015002726B1 (pt) 2022-10-04
DK2882771T3 (en) 2017-09-25
PL2882771T3 (pl) 2018-01-31
CA2887388C (en) 2021-02-16
WO2014023766A1 (en) 2014-02-13
CY1120727T1 (el) 2019-12-11
MX366993B (es) 2019-08-02
HK1207868A1 (en) 2016-02-12
MX2019002894A (es) 2019-07-04
EA030524B1 (ru) 2018-08-31
IL236696A0 (en) 2015-02-26
BR112015002726A8 (pt) 2018-01-16
JP2015524461A (ja) 2015-08-24
AU2013301576A1 (en) 2015-02-05
LT2882771T (lt) 2017-09-25
US20150224168A1 (en) 2015-08-13
NZ703723A (en) 2018-03-23
AU2013301576B2 (en) 2017-10-19
KR102142870B1 (ko) 2020-08-11
HRP20171385T1 (hr) 2017-11-03
JP6486271B2 (ja) 2019-03-20
CA2887388A1 (en) 2014-02-13
IL236696B (en) 2019-06-30
EA201590350A1 (ru) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107108624B (zh) 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法
AU2009330245B2 (en) Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections
JP2017512818A (ja) 抗菌性化合物としてのポリミキシン誘導体
AU2013301576B2 (en) Combinations with a backbone-cyclized peptide
AU2013301567B2 (en) Combinations with a backbone-cyclized peptide
HK1207866B (zh) 含有主链环化肽的组合
HK1207868B (en) Combinations with a backbone-cyclized peptide