RS56224B1 - Nova so abeksinostata, sa njom povezani kristalni oblik, postupak pripreme i farmaceutske supstance koje ih sadrže - Google Patents
Nova so abeksinostata, sa njom povezani kristalni oblik, postupak pripreme i farmaceutske supstance koje ih sadržeInfo
- Publication number
- RS56224B1 RS56224B1 RS20170687A RSP20170687A RS56224B1 RS 56224 B1 RS56224 B1 RS 56224B1 RS 20170687 A RS20170687 A RS 20170687A RS P20170687 A RSP20170687 A RS P20170687A RS 56224 B1 RS56224 B1 RS 56224B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- ppm
- abexinostat
- crystalline form
- abexinostat tosylate
- expressed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na tozilat N-hidroksi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofuran-2-ilkarbonilamino]etoksi}benzamida, ili na neki od njegovih solvata.
[0002] Alternativno, predmet ovog pronalaska se odnosi na so tozilata abeksinostata iz formule (I) :
[0003] Još preciznije, ova prijava obuhvata so iz formule (II):
[0004] Ovaj se pronalazak odnosi na kristalni oblik I tozillata N-hidroksi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofuran-2-ilkarbonilamino]etoksi}benzamida, postupak pripreme i farmaceutske supstance koje ga sadrže
[0005] N-hidroksi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofuran-2-ilkarbonilamino] etoksil}benzamid, takođe poznat kao abeksinostat, je inhibitor deacetilaza histona (HDAC) opisanih u prijavi patenta WO2004/092115. On inhibira rast ćelija i prouzrokuje apoptozu u kultivisanim ćelijama tumora in vitro, i inhibira rast tumora in vivo na modelima ksenografta (Buggy et al Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309). Zbog svog farmakološkog profila, abeksinostat je predviđen za upotrebu za lečenje kancera.
[0006] Sa industrijske tačke gledišta, ključno je to što je moguće sintetisati komponentu koja uz odličnu čistoću i posebno u savršeno reproduktivnom obliku, ispoljava zanimljive karakteristike u pogledu rastvaranja, filtracije, sušenja, lakoće formulacije, i stabilnosti za produženo skladištenje bez posebnih zahteva u pogledu temperature, svetlosti, uslova u pogledu vlažnosti ili onih koji se odnose na nivo kiseonika.
[0007] Prijava patenta WO2004/092115 opisuje dve različite putanje da se dobije abeksinostat. U oba slučja, 3-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina je korišćema kao početni proizvod, ali funkcionalnost centralnog jezgra kroz dimetilaminometil grupisanje na poziciji 3 je izvođeno u različitim stadijumima postupka sinteze, naime pre ili posle spajanja derivata benzofuran-2-karboksilne kiseline sa 4-(2-aminoetoksi) metil benzoatom. Postupak dobijanja hidrohlorida abeksinostata je specifično opisan u prijavi patenta WO2004/092115. Međutim, upotreba ove soli na industrijskom nivou je problematična zbog higroskopskih svojstava.
[0008] Ovaj pronalazak opisuje potupak dobijanja tozilata abeksinostata (4-abeksinostata metilbenzensulfonat iz ) u dobro definisanom kristalnom obliku, koji je čije je savršeno reprodukovanje moguće, i ima veoma dobru stabilnost kompatibilnu sa industrijskim zahtevima za pripremu (posebno sušenje) i očuvanje farmaceutskih supstanci.
[0009] Kristalni oblik I tozilata abeksinostata karakteriše dijagram rendgenske difrakcije na prahu sa sledećim linijama difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izraženo u stepenima ± 0,2°) : 6,50 ; 9,94 ; 11,35 ; 12,33 ; 14,08 ; 18,95 ; 21,08 ; 27,05. Još preciznije, kristalni oblik abeksinostata tozilata karakterišu sledeće linije difrakcije: 6,50; 9,94; 11,35 ; 12,33 ; 14,08; 18,95 ; 19,61 ; 19,96 ; 21,08 ; 22,82 ; 23,61 ; 27,05.
[0010] Preciznije, kristalni oblik I abeksinostata tozilata karaktieriše dijagram rendgenske difrakcije na prahu prikazan dole, izmeren korišćenjem PANalytical X’Pert Pro MPD sa X’Celerator detektorom, i izražen u smislu pozicija linije vs. položaja linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0,2°) i interretikularno rastojanje d (izraženo u Å) :
[0011] Pored toga, kristalni oblik I tozilata abeksinostata karakteriše Ramanov spektar. Značajne vršne vrednosti su primećene na sledećim pozicijama: 940 cm<-1>, 1088 cm<-1>, 1132 cm<-1>, 1242 cm<-1>,1360 cm<-1>, 1608 cm<-1>.
[0012] Alternativno, kristalni oblik I tozilata abeksinostata moguće je da bude karakterisan dijagramom rendgenske difrakcije na prahu koji obuhvata prethodno pokazanih 12 značajnih linija, kao i Ramanovim spektrom koji ima značajne vršne vrednosti na poziciji 1608 cm<-1>.
[0013] Najzad, kristalni oblik I abeksinostata tozilata moguće je karakterisati NMR (nuklearna magnetna rezonanca) spektroskopijom u čvrstoj fazi. Primećene su značajne vršne vrednosti za 121,2 ppm, 122,1 ppm, 123,5 ppm, 126,0 ppm, 126,8 ppm, 128,2 ppm, 128,9 ppm, 143,4 ppm, 144,6 ppm, 153,8 ppm, 159 ppm, 161,2 ppm et 162,1 ppm.
Preciznije, spektri<13>C CP/MAS (Unakrsna polarizacija uz okretanje pri magičnom uglu) imaju sledeće vršne vrednosti (izražene kao ppm ± 0,2 ppm) :
[0014] Ovaj se pronalazak takođe proširuje na postupak za pripremu kristalnog oblika I abeksinostata tozilata, koji karakteriše činjenica da abeksinostat kristalizuje u polarnom medijumu u prisustvu paratoluensulfonske kiseline. Preporučljivo, polarni medijum obuhvata jedan ili više rastvarača izabranih iz vode, alkohola, ketona i estara, što znači da:
- pojam "alkoholi" ima značenje koji se odnosi na C1-C6alkohole kao što je metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, izopentanol, heksanol,
- pojam "ketoni" ima značenje koji se odnosi na C3-C6ketone kao što je aceton, metil etil keton, 2-pentanon, 3-pentanon, 3-metil-2-butanon, 2-heksanon, 3-heksanon, etil izopropil keton, metil izopropil aceton, i 2,2-dimetil-3-butanon,
- pojam "estri" ima značenje koji se odnosi na C3-C8 estrekao što je etil format, izoproil format, etil acetat, propil acetate, izopropil acetate, butil acetat, izobutil acetat, tert butil acetat, pentil acetat, izopentil acetat i heksil acetat.
[0015] Preporučeni alkoholi su etanol i izopropanol. Među preporučene rastvarače takođe spadaju aceton i metil etil keton (MEK) iz ketona, i etil acetat je preporučljiv za estre.
[0016] Alternativno, polarni medijum je binarna mešavina čija je jedna od komponenata voda. Još preporučljivije, polarni medijum može sadržati bianrnu mešavinu izabranu iz sledeće kombinacije: aceton /voda, etanol/voda, izopropanol/voda i metil etil keton/voda.
[0017] U postupku kristalizacije prema ovom pronalasku moguće je koristiti abeksinostat (slobodna baza) dobijen bilo kojim postupkom.
[0018] Pronalazak takođe obuhvata još jedan postupak dobijanja kristalnog oblika I tozilata abeksinostata, u kom se kristalizacija započinje sa veoma malom količinom tozilata abeksinostata u kristalnom obliku I. U drugom postupku kristalizacije prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti abeksinostat (slobodna baza) dobijen bilo kojim postupkom.
[0019] Dobijanje abeksinostata tozilata u kristalnom obliku I ima prednost u tome što omogućava dobijanje farmaceutskih formulacija sa sastavom koji je postojan i koji je moguće ponovo proizvoditi, koje imaju dobre karakteristike rastvaranja i stabilnosti, što je posebno pogodno kada su formulacije predviđene kao lek za oralnu primenu. Preciznije, upotreba kristalnog oblika I abeksinostata tozilata je posebno pogodna na nivou industrijske proizvodnje s obzirom na nisku higroskopnost.
[0020] Kristalni oblik I tozilata abeksinostata je predviđen za lečenje kancera, a posebno, za lečenje karcinoma, tumora, neoplazma, limfoma, melanoma, glioma, sarkoma, blastoma.
[0021] Ovaj se pronalazak takođe proširuje na farmaceutske supstance koje obuhvataju kao aktivni sastojak so tozilata abeksinostata, a posebno krisalni oblik I tozilata abeksonistata, sa jednim ili više inertnih, netoksičnih i pogodnih ekscipijenata. U farmaceutske supstance prema ovom pronalasku moguće je pomenuti preciznije one koji su pogodni za lek za oralnu, parenteralnu (intravensku ili potkožnu) ili nazalnu primenu, jednostavne ili šećerom obložene pilule, granule, sublingvalne oukzke, kapsule, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelove za kožu, injektibilne preparate, suspenzije koje se piju i gumu za žvakanje.
[0022] Preporučuju se farmaceutske supstance koje su kao lek za primenu oralnim putem.
[0023] Delotvorna doza varira zavisno od pola, starosne dobi i težine pacijenta, načina primene, prirode kancera i bilo kojih povezanih terapija; korisni opsezi doza su između 20 mg i 480 mg N-hidroksi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzo-furan-2-ilkarbonilamino]etoksi}benzamid izražen kao slobodna baza na dnevnom nivou.
[0024] Primeri dole u tekstu ilustruju ovaj pronalazak ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Primer 1. Postupak za dobijanje kristalnog oblika I abeksinostata tozilata.
[0025] 1,66 kg abeksinostata (slobodna baza) se postavi u 9,48 kg mešavine izopropanola/vode (50/50 masa/mase) na sobnoj temperaturi. Monohidrat para-toluensulfonske kiseline (0,83 kg) se dodaje u 2,36 kg vode na sobnoj temperaturi. Medijum se zatim zagreva na 75°C tokom 30 minuta pre hlađenja na 0°C. Kada je kristalizacija završena, suspenzija se filtrira na 20°C. Posle sušenja, kristalni oblik I tozilata abeksinostata se dobija uz prinos od oko 85% i čistoću veću od 99%. Čvrsta faza se karakteriše dijagramom rendgenske difrakcije na prahu, Ramanov spektar i spetar NMR su detaljno prikazani u Primerima 3-6 dole u tekstu.
Primer 2. Postupak za dobijanje kristalnog oblika I abeksinostata tozilata (zasađivanje)
[0026] 33,9 kg abeksinostata (slobodna baya) se postavi u 170 kg mešavine izopropanola/vode (45,6/54,4 masa/mase) na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje rastvor koji obuhvata monohidrat paratoluensulfonske kiseline (17,06 kg) u vodi (24,1 kg). Medijum se zatim zagreva na 70-75°C, hladi i reakcija se pokreće sa 1,935 kg kristalnog oblika I tozilata abeksinostata. Suspenzija se zatim filtrira na 20°C. Posle sušenja, kristalni oblik I tozilata abeksinostata se dobija sa prinosom od oko 86% i čistoćom većom od 99%. Čvrsta faza se karakteriše dijagramom rendgenske difrakcije na prahu. Ramanov spektar i NMR spektar se daju detaljno u Primerima 3-6.
Primer 3. Kristalni oblik I abeksinostata tozilata (dijagram rendgenske difrakcije na prahu)
[0027] Registrovani su podaci izvedeni na PANalytical X’Pert Pro MPD difraktometru sa X’Celerator detektorom pod sledećim uslovima:
- Napon 45 kV, intenzitet 40 mA,
- Montaža teta/teta,
- Anoda: bakar,
- Talasna dužina K alfa-1 : 1,54060 Å,
- Talasna dužina K alfa-2 : 1,54443 Å,
<->Odnos K alfa-2/ K alfa-1 : 0,5
- Režim merenja: neprekidno od 3° do 55° (Bragov ugao 2 teta) sa inkrementom od 0,017°, - Vreme merenja na po koraku : 35,53 s.
[0028] Dijagram rendgenske difrakcije na prahu za oblik I tozilata abeksinostata je dobijen postupkom iz Primera 1 ili 2 je izražen u smislu položaja linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0,2°), interretikularno rastojanje d (izraženo u Å) i relativni intenzitet (izražen kao procenat u vezi sa najintenzivnijom linijom). Značajne llinije su prikupljene u sledećoj tabeli:
Primer 4: Kristalni oblik I tozilata abeksinostata (kristalna rešetka)
[0029] Rastvor zasićenog tozilata abeksinostata u 2,2,2-trifluoroetanolu je pripremljen mešanjem u suspenziji tokom 24 sata na temperaturi okoline, posle čega sledi filtracija. Zatim se sipa 1 mL ovog zasićenog rastvora u HPLC bočicu od 1,8 mL u koju se doda 0,25 mL vode. Rastvor se održava na temperaturi okoline tokom 75 minuta. Posle centrifugiranja i sušenja, čvrsta supstanca se izoluje za analizu. Od dobijenih kristala, kristal dovoljnog kvaliteta se uzima za analizu pomoću rendgenske difrakcije na monokristalu.
[0030] Kristalna struktura je određena na prethodnom monokristalu korišćenjem Bruker Kappa CCD difraktometra koji ima generator FR590 sa antikatodom na molibdenu ((□MoK □1 = 0,7093 Å) sa ugaonim opsegom od između 2° i 27,5° u □. Utvrđeni su sledeći parametri:
- triklinična kristalna rešetka,
- parametri rešetke : a = 10,467 Å, b = 14,631 , c = 20,159 Å, α = 73,971°, β = 79,040°, γ =
72,683°
- prostorna grupa : P -1
- broj molekula u jediničnoj ćeliji: 4
- zapremina rešetke: Vrešetka = 2813,0 Å<3>
- gustina : d = 1,345 g/cm.
Primer 5: Kristalni oblik I tozilata abeksinostata (Ramanov spektar)
[0031] Kristalni oblik I tozilata abeksinostata se karakteriše Ramanovom spektroskopijom. Spektri su registrovani u režimu difuzne refleksije (Raman Station 400, PerkinElmer) sa laserom u 785 nm. Pojedinačni signal je registrovan korišćenjem CCD detektora. Promena talasne dužine zavisi od materijala i karakteristična je za to, što omogućava analizu hemijske supstance i molekularni raspored uzorka koji su proučavani. Spektri su dobijeni sa jednim maksimalnim prahom (100% sposobnost lasera), veličina mesta u mikronima iznosi 100 µm, dvadeset ekspozicija od dve sekunde i rezolucijom spektra od 2 cm<-1>. Spektralni opseg koji je istražen je bio u opsegu između 0 i 3278 cm<-1>.
[0032] Primećene su sledeće vršne vrednosti na sledećim pozicijama : 940 cm<-1>, 1088 cm<-1>, 1132cm<-1>, 1242 cm<-1>, 1360 cm<-1>, 1608 cm<-1>.
Primer 6. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata (Ramanov spektar za čvrstu fazu)
[0033] Oblik I tozilata abeksinostata karakteriše NMR (nuklearna magnetna rezonanca) spektroskopija za čvrstu fazu.<13>C RMN spektri su registrovani na sobnoj temperaturi korišćenjem Bruker SB Avance spektrometra sa jednom sondom tipa 4 mm CP/MAS SB VTN pri sledećim uslovima :
- Frekvencija : 125,76 MHz,
- Spektralna širina: 40 kHz,
- Brzina rotacije uzorka pod magičnim uglom : 10 kHz,
- Sled impulsa: CP (Unakrsna polarizacija) sa SPINAL64 razdvajanjem (snaga razdvajanja 80 kHz),
<->Interval između ponavaljanja: 10 s,
- Vreme usvajanja : 35 ms,
- Vreme ugovora : 4 ms
- Broj skenova : 4096.
[0034] Funkcija apodizacije (« 5 Hz proširenje linije ») se primenjuje na signal dobijen pre Furijeove transformacije. Spektri dobijeni kao rezultat su referencirani u odnosu na uzorak adamantana (vršna vrednost najviše frekvencije za adamantan ima hemijski pomak 38,48 ppm).
[0035] Primećene vršne vrednosti su prikupljene u sledećoj tabeli (izraženo kao ppm ± 0,2 ppm) :
Primer 7. Farmaceutska supstanca
[0036] Formula za dobijanje 1000 tableta doziranih sa 100 mg abeksinostata (izraženo kao ekvivalent baze) :
Tozilat abeksinostata 143,4 g
Monohidrat laktoze 213,1 g
Stearat magnezijuma 2,5 g
Kukuruzni skrob 75 g
Maltodekstrin 50 g
Koloidna anhidrovana silika 1 g
Natrijum karboksimetil celuloza 15 g
Primer 8: Higroskopija
[0037] Higroskopija oblika I tozilata abeksinostata je procenjena gravimetrijskom analizom apsorpcije vodene pare (DVS - dinamična apsorpcija pare). Uzorak od 5 do 10 mg supstance leka, precizno izmeren, je postavljen u DVS posudu za uzorkovanje koja radi na 25°C pod kontrolisanom vlažnošću. Varijacija mase je registrovana tokom sušenja pod 0 procenta RV (relativne vlažnosti) i tokom dva naknadna ciklusa linearnog povećanja i smanjenja (relativne vlažnosti) i tokom dva naknadna ciklusa povećanja i smanjenja relativne vlažnosti u opsegu od 0-90 procenata RV pri brzini od 10 procemta na sat. Relativna vlažnost je zadržana konstantnom kada dostigne bilo 0 ili 90 procenta RV, dokle god promena mase nije manja od 0,002 procenta u minuti, unutar granice u vremenu od 15 sati.
[0038] Povećanje težine manje od 0,5% je detektovano DVS analizom posle izlaganja uzorku vrenostima relativne vlažnosti između 0% sve do 90% na 25°C.
Claims (18)
- Patentni zahtevi 1. Tozilat N-hidroksi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofuran-2-ilkarbonilamino]etoksi}benzamida ili jedan od njegovih solvata.
- 2. So prema patenom zahtevu 1 iz opšte formule (II):
- 3. Kristalini oblik I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time što ima dijagram rendgenske difrakcije na prahu sa sledećim linijama difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izraženo u stepenima ± 0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 21,08; 27,05.
- 4. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što ima dijagram rendgenske difrakcije na prahu sa sledećim linijama difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izraženo u stepenima ± 0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 19,61; 19,96; 21,08; 22,82; 23,61; 27,05.
- 5. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačen time što ima sledeći dijagram rendgenske difrakcije na prahu izmeren na PANalytical X’Pert Pro MPD difraktometru sa detektorom X’Celerator i izražen u smislu položaja linije (Bragov ugao 2, izraženo u stepenima ± 0,2°) i interretikularno rastojanje d (izraženo u Å):
- 6. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 3 do 5, naznačen time što ima Ramanov spektar sa značajnim vršnim vrednostima na poziciji 1608 cm<-1>.
- 7. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što ima Ramanov spektar sa značajnim vršnim vrednostima na pozicijama 940 cm<-1>, 1088 cm<-1>,1132 cm<-1>, 1242 cm<-1>, 1360 cm<-1>, 1608 cm<-1>.
- 8. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time što ima spektar čvrstog stanja<13>C CP/MAS NMR čvrstog stanja sa sledećim vršnim vrednostima (izraženim u ppm ± 0,2 ppm): 121,2 ppm, 122,1 ppm, 123,5 ppm 126,0 ppm, 126,8 ppm, 128,2 ppm, 128,9 ppm, 143,4 ppm, 144,6 ppm, 153,8 ppm, 159 ppm, 161,2 ppm i 162,1 ppm.
- 9. Kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što ima spektar čvrstog stanja<13>C CP/MAS NMR sa sledećim vršnim vrednostima (izraženo u ppm ± 0,2 ppm):
- 10. Farmaceutska supstanca koja sadrži tozilat abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 1 ili 2 kao aktivni sastojak u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
- 11. Farmaceutska supstanca koja sadrži kristalni oblik I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 3 do 9 kao aktivni sastojak u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
- 12. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 10 do 11 za upotrebu u lečenju kancera.
- 13. Farmaceutska supstanca predviđena da se koristi prema jednom od patentnih zahteva 10 do12 u kojima je kancer karcinom, tumor, neoplazam, limfom, melanom, gliom, sarkom ili blastom.
- 14. Postupak za pripremu kristalnog oblika I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 3 do 9, u kojima je abeksinostat kristalizovan u prisustvu paratoluensulfonske kiseline u polarnom medijumu.
- 15. Postupak za pripremu kristalnog oblika I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 14, u kom se polarni medijum sastoji od jednog ili više rastvarača izabranih iz vode, alkohola, ketona i estara.
- 16. Postupak za pripremu kristalnog oblika I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 15, u kom je polarni medijum binarna mešavina, u kojoj je jedan od sastavnih delova voda.
- 17. Postupak za pripremu kristalnog oblika I tozilata abeksinostata prema patentnom zahtevu 16, u kom je polarni medijum binarna mešavina izabrana iz: acetona/vode, etanola/vode, izopropanola/vode i metil etil ketona/vode.
- 18. Postupak za pripremu kristalnog oblika I tozilata abeksinostata prema jednom od patentnih zahteva 14 do 17, u kom je kristalizacija aktivirana veoma malom količinom kristalnog oblika I tozilata abeksinostata.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361772191P | 2013-03-04 | 2013-03-04 | |
| FR1351898A FR3002733B1 (fr) | 2013-03-04 | 2013-03-04 | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2014/050455 WO2014135776A1 (fr) | 2013-03-04 | 2014-03-03 | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP14711833.5A EP2964622B1 (fr) | 2013-03-04 | 2014-03-03 | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56224B1 true RS56224B1 (sr) | 2017-11-30 |
Family
ID=48521256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170687A RS56224B1 (sr) | 2013-03-04 | 2014-03-03 | Nova so abeksinostata, sa njom povezani kristalni oblik, postupak pripreme i farmaceutske supstance koje ih sadrže |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9115108B2 (sr) |
| EP (2) | EP2964622B1 (sr) |
| JP (2) | JP6449177B2 (sr) |
| CN (2) | CN105263917B (sr) |
| AR (1) | AR094935A1 (sr) |
| AU (2) | AU2014224456B2 (sr) |
| BR (1) | BR112015021443A2 (sr) |
| CA (1) | CA2903369C (sr) |
| CL (1) | CL2015002488A1 (sr) |
| CR (1) | CR20150456A (sr) |
| CY (1) | CY1119147T1 (sr) |
| DK (1) | DK2964622T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2015000215A (sr) |
| EA (2) | EA039113B1 (sr) |
| ES (1) | ES2632471T3 (sr) |
| FR (1) | FR3002733B1 (sr) |
| GE (1) | GEP201706760B (sr) |
| HR (1) | HRP20171041T1 (sr) |
| HU (1) | HUE035299T2 (sr) |
| IL (1) | IL241038B (sr) |
| JO (1) | JO3402B1 (sr) |
| LT (1) | LT2964622T (sr) |
| MA (1) | MA38423B1 (sr) |
| ME (1) | ME02814B (sr) |
| MX (1) | MX355436B (sr) |
| MY (1) | MY192027A (sr) |
| NI (1) | NI201500122A (sr) |
| PE (1) | PE20151591A1 (sr) |
| PL (1) | PL2964622T3 (sr) |
| PT (1) | PT2964622T (sr) |
| RS (1) | RS56224B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201506952YA (sr) |
| SI (1) | SI2964622T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201700351T1 (sr) |
| TN (1) | TN2015000367A1 (sr) |
| TW (1) | TWI506023B (sr) |
| UA (1) | UA118550C2 (sr) |
| UY (1) | UY35356A (sr) |
| WO (1) | WO2014135776A1 (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ702485A (en) | 2010-06-03 | 2016-04-29 | Pharmacyclics Llc | The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk) |
| MX2015001081A (es) | 2012-07-24 | 2015-10-14 | Pharmacyclics Inc | Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). |
| CA2888960C (en) | 2012-11-02 | 2017-08-15 | Pfizer Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| FR3002733B1 (fr) * | 2013-03-04 | 2015-08-14 | Servier Lab | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3119910A4 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-21 | Pharmacyclics LLC | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
| FR3025197B1 (fr) * | 2014-09-03 | 2019-09-06 | Pharmacyclics, Inc. | Nouveau sel de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3025196B1 (fr) * | 2014-09-03 | 2019-09-06 | Pharmacyclics, Inc. | Nouveaux sels de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX2017002858A (es) * | 2014-09-03 | 2017-10-24 | Pharmacyclics Llc | Sales novedosas de 3-[(dimetilamino)metil]-n-{2-[4-(hidroxicarbamo il)fenoxi]etil}-1-benzofuran-2-carboxamida, formas cristalinas relacionadas, metodo para preparar las mismas y las composiciones farmaceuticas que contiene las mismas. |
| WO2017011314A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Paharmacyclics Llc | Btk and hdac combinations |
| US20240279195A1 (en) | 2021-06-10 | 2024-08-22 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of abexinostat and process for preparation thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3038004A (en) * | 1958-04-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Quaternary ammonium compounds |
| GB0020721D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| PL1611088T3 (pl) * | 2003-04-07 | 2009-11-30 | Pharmacyclics Inc | Hydroksamiany jako środki terapeutyczne |
| US20090270497A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Pharmacyclics, Inc. | Treatment of Non-Localized Inflammation with pan-HDAC Inhibitors |
| US8603521B2 (en) * | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| WO2011036647A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sorafenib tosylate |
| WO2013039956A2 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions and methods for treating mood disorders |
| FR3002733B1 (fr) | 2013-03-04 | 2015-08-14 | Servier Lab | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-03-04 FR FR1351898A patent/FR3002733B1/fr active Active
-
2014
- 2014-02-18 JO JOP/2014/0040A patent/JO3402B1/ar active
- 2014-02-27 UY UY0001035356A patent/UY35356A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-02-28 AR ARP140100648A patent/AR094935A1/es unknown
- 2014-03-03 AU AU2014224456A patent/AU2014224456B2/en active Active
- 2014-03-03 SI SI201430278T patent/SI2964622T1/sl unknown
- 2014-03-03 HR HRP20171041TT patent/HRP20171041T1/hr unknown
- 2014-03-03 ES ES14711833.5T patent/ES2632471T3/es active Active
- 2014-03-03 ME MEP-2017-139A patent/ME02814B/me unknown
- 2014-03-03 PT PT147118335T patent/PT2964622T/pt unknown
- 2014-03-03 CN CN201480012148.5A patent/CN105263917B/zh active Active
- 2014-03-03 BR BR112015021443A patent/BR112015021443A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-03 TW TW103107081A patent/TWI506023B/zh active
- 2014-03-03 EA EA201891023A patent/EA039113B1/ru unknown
- 2014-03-03 PE PE2015001875A patent/PE20151591A1/es unknown
- 2014-03-03 SG SG11201506952YA patent/SG11201506952YA/en unknown
- 2014-03-03 MA MA38423A patent/MA38423B1/fr unknown
- 2014-03-03 UA UAA201508558A patent/UA118550C2/uk unknown
- 2014-03-03 LT LTEP14711833.5T patent/LT2964622T/lt unknown
- 2014-03-03 JP JP2015560740A patent/JP6449177B2/ja active Active
- 2014-03-03 CN CN201811248983.5A patent/CN109734690B/zh active Active
- 2014-03-03 CA CA2903369A patent/CA2903369C/en active Active
- 2014-03-03 US US14/195,186 patent/US9115108B2/en active Active
- 2014-03-03 MX MX2015011566A patent/MX355436B/es active IP Right Grant
- 2014-03-03 HU HUE14711833A patent/HUE035299T2/en unknown
- 2014-03-03 RS RS20170687A patent/RS56224B1/sr unknown
- 2014-03-03 SM SM20170351T patent/SMT201700351T1/it unknown
- 2014-03-03 WO PCT/FR2014/050455 patent/WO2014135776A1/fr not_active Ceased
- 2014-03-03 GE GEAP201413950A patent/GEP201706760B/en unknown
- 2014-03-03 DK DK14711833.5T patent/DK2964622T3/en active
- 2014-03-03 PL PL14711833T patent/PL2964622T3/pl unknown
- 2014-03-03 MY MYPI2015002172A patent/MY192027A/en unknown
- 2014-03-03 EP EP14711833.5A patent/EP2964622B1/fr active Active
- 2014-03-03 EP EP17166690.2A patent/EP3252044A1/fr not_active Withdrawn
- 2014-03-03 EA EA201591530A patent/EA030689B1/ru unknown
-
2015
- 2015-07-13 US US14/798,412 patent/US20150315167A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-26 TN TN2015000367A patent/TN2015000367A1/fr unknown
- 2015-09-02 IL IL241038A patent/IL241038B/en active IP Right Grant
- 2015-09-02 CR CR20150456A patent/CR20150456A/es unknown
- 2015-09-04 DO DO2015000215A patent/DOP2015000215A/es unknown
- 2015-09-04 NI NI201500122A patent/NI201500122A/es unknown
- 2015-09-04 CL CL2015002488A patent/CL2015002488A1/es unknown
-
2017
- 2017-01-12 US US15/405,021 patent/US10150748B2/en active Active
- 2017-07-06 CY CY20171100723T patent/CY1119147T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-26 AU AU2018202881A patent/AU2018202881B2/en active Active
- 2018-12-05 JP JP2018228486A patent/JP6720280B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56224B1 (sr) | Nova so abeksinostata, sa njom povezani kristalni oblik, postupak pripreme i farmaceutske supstance koje ih sadrže | |
| UA124433C2 (uk) | Піридиноїлпіперидин, його застосування для лікування мігрені та фармацевтична композиція на його основі | |
| RS64236B1 (sr) | Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže | |
| JP7068411B2 (ja) | ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法 | |
| Liao et al. | Dehydration study of piracetam co-crystal hydrates | |
| RS65047B1 (sr) | Novi kristalni oblici tienopirimidina kao inhibitori mcl-1 | |
| US20200069637A1 (en) | Novel salts of 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phenoxy]ethyli-1-benzofuran-2-carboxamide, related crystalline forms, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR102306524B1 (ko) | 신규한 아벡시노스타트 염, 관련 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| NZ712380B2 (en) | Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same | |
| CA3104609C (en) | 3',3'-CGAMP HYDRATE CRYSTAL | |
| HK1220965B (en) | Novel abexinostat salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same | |
| CN106061983A (zh) | 吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(1) | |
| EA031237B1 (ru) | Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |