RS56165B1

RS56165B1 - Postupak kristalizacije i biološka dostupnost

Info

Publication number: RS56165B1
Application number: RS20170804A
Authority: RS
Inventors: Mazen Hanna; Ning Shan; Miranda L Cheney; David R Weyna; Raymond Houck
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2010-02-06
Filing date: 2011-02-02
Publication date: 2017-11-30

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

Ovaj opis se odnosi na poboljšanje rastvorljivosti i permeabilnosti lekova, koje čine jedinjenja slabo permeabilna i malo rastvorna u vodi, preko generisanja novih kristalnih oblika tih lekova. Ovi novi oblici su, ali bez ograničavanja njima, kokristali, soli, hidrati, solvati, solvati soli i njihove smeše. Opisani su postupci dobijanja i farmaceutske kompozicije, koji su pogodni u sistemima za oslobađanje leka, a obuhvataju jedan ili više ovih novih oblika.

STANJE TEHNIKE

U mnogim sistemima klasifikacije biofarmaceutskih proizvoda, lekovima klase III ili IV nedostaje permeabilnost kroz membranu gastrointestinalnog trakta (GI), što dovodi do slabe oralne biološke raspoloživosti. Primenjivane su razne strategije za poboljšavanje ove permeabinosti i kao posledica toga oralne biloške raspoloživosti tih lekova. Na primer, u dokumentu U.S. patent application 20060068010, opisan je postupak dobijanja formulacije za poboljšanje permeabilnosti lekova i njihove biološke raspoloživosti granulacijom čvrste fizičke smeše ovih leova sa jednom ili više aminokiselina, sa najmanje jednim intergranularnim hidrofilnim polimerom i dodatnim ekscipijentom za brzo oslobađanje. U sledećoj prijavi, WO 200602009 A1, opisuje se povećanje oralne biološke raspoloživosti slabo peremabilnih bifosfonatnih lekova; risedronate-a, kao primera bifisfonata, mešanjem sa nekim agensom za helatiranje, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) i drugim ekscipijentima, tako da se dobije oralni oblik za doziranje sa poboljšanom biološkom raspoloživošću. U sledećoj prijavi, WO 2007093226, opisuje se jedan postupak za poboljšanje biološke raspoloživosti ibandronata, stvaranjem fizičke smeše leka sa nekom modifikovanom aminokiselinom (acilovanje ili sulfonovanje amino grupe sa fenil ili cikloheksil) i drugim ekscipijentima. Sledeća prijava, WO 2003007916 A1, opisuje jedan želudačni retencioni sistem za poboljšavanje biološke rapoloživosti jednog slabo peremabinog leka, alendronata, koji se formuliše oralno sa vitaminom D, a oslobađa se sat posle neposrednog oslobađanja vitamina D. U dokumentu WO 2006080780 opisan je još jedan postupak za poboljšavanje permeabilnosti i biološke raspoloživosti alendronata, njegovim mešanjem sa nekim biokompatibilnim katjonskim polimerom (npr. hitozan rastvoran u vodi), sa masenim odnosom do 10:1 hitozana prema ovom leku, a pri tome se dobijena smeša može formulisati u čvrst ili tečan oblik za oralno doziranje. Sledeći postupak za poboljšavanje permeabilnosti lekovitih materijala opisan je u dokumentu U.S. patent application 2007/014319 A1, gde se orani oblik za doziranje formuliše u smeši prahova bifosfonske kiseline (npr. zoledronska kiselina) zajedno sa nekim neaktivnim sastojkom (ili neki estar masene kiseline srednje dužine lanca, ili neki lipofilni polietilenglikol estar). Slučan pristup je opisan u dokumentu US application 2007/0238707 A1, gde se masna kiselina srednje dužine lanca ili njen derivat (6-20 atoma ugljenika u lancu masne kiseline) fizički pomeša sa nekim slabo permeabilnim lekom (npr. zoledronska kiselina), u nekoj kapsuli sa enteričkom oblogom.

Zoledronska kiselina, poznata kao (1-hidroksi-2-imidazol-1-il-1-fosfono-etil)fosfonska kiselina, prikazana je sledećom hemijskom strukturom:

Zoledronska kiselina je treća generacija bifosfonata, koja u mnogome prevazilazi ranije generacije u pogledu efikasnosti, a prvenstveno se upotrebljava kod indikovanja osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije i inhibicije metastaze kosti. Prvobitno ju je razvio Novartis, a na tržište je izneo kao monohidrat, pod brendiranim imenima Zometa<®>i Rec a kiselina prvo je dozvoljena 2000. godine za tretman hiperkalcemije u Kanadi. Kasnije, ona je 2001. godine dozvoljena za upotrebu u SAD, za hiperkalcemiju, za multipli mijelom, za metastaze kosti iz čvrstih tumora 2002., a za osteoporozu i Paget-ovu bolest 2007. Obavljena su klinička ispitivanja, koja su u toku za upotrebu zoledronske kiseline u terapji kancera sa neoadjuvantima i adjuvantima, Coleman, et al., British J Cancer 2010;102(7):1099-1105, Gnant, et al., New England J Medicine.2009, 360 (17):679-691, i Davies, et al. J Clinical Oncology, 2010, 28(7s): Abstract 8021. Zoledronska kiselina se ordinira sa intravenoznom dozom (IV) od 4 mg, tokom 15 min, za malignitet hiperkalcemije, multipli mijelom, i metastaze na kostima iz čvrstih tumora, dok se IV doza od 5 mg, tokom 15 min, koristi za osteoporozu i Paget-ovu bolest.

Zoledronska kiselina je slabo rastvorna u vodi i 0.1 N rastvoru HCl, ali se potpuno rastvara u 0.1 N NaOH. Zoledronska kiselina praktično je nerastvorna u raznim organskim rastvaračima. Mnogo truda je uloženo u stvaranje novih oralnih formulacija zoledronske kiseline preko kristalizacije i stvaranja soli sa metalima, radi poboljšanja rastvorljivosti u vodi, permeabilnosti i posledično, biološke raspoloživosti. Kristalni trihidrat je opisan u dokumentu U.S. Patent application 2006/0178439 A1, i u svetski priznatom dokumentu WO2007/032808. Sedam hidratisanih oblika, amorfni oblik, tri mono-natrijumove soli i jedanaest di-natrijumovih soli sa različitim stepenima hidratacije zoledronske kiseline, opisano je takođe u dokumentu Patent application WO2005/005447 A2. Zoledronatne soli metala, uključujući Na<+>, Mg<2+>, Zn<2+>, objavljene su u časopisu Drugs of the Future (Sorbera et al, Drugs of the Future, 2000, 25(3): 259-268). Zoledronat, zoledron, ili zoledronska so, predstavljaju jonski oblik zoledronske kiseline. Patent application WO2008/064849 A1, iz firme Novartis, opisuje dodatne soli metala, uključujući dve Ca<2+>soli, dve Zn<2>+ soli, jednu Mg<2+>so, kao i monohidrat, trihidrat, amorfni oblik i anhidrovani oblik.

U skladu sa ocenom regulacionog tela US Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval (SBA) za zoledronsku kiselinu, slaba oralna biološka raspoloživost (približno 1%), delimično je usled njene slabe parmeabilnosti u GI traktu. Ukazano je takođe da se u gornjem delu utrobe stvaraju nerastvorni kompleksi metala, najčešće sa kalcijumom. Pokazano je takođe da zoledronska kiselina izaziva ozbiljne gastrične i intestinalne iritacije.

Svi gornji pokušaji poboljšavanja oralne biološke raspoloživosti zoledronske kiseline bili su usmereni na poboljšanje rastvorljivosti u vodi, generisanjem novih čvrstih oblika, ili mešanjem ovog leka sa nekim neaktivnim sastojkom koji ima poboljšanu permeabilnost u GI traktu. Poboljšavanje rastvorljivosti u vodi nije dovelo do poboljšanja biološke raspoloživosti zoledronske kiseline, pošto se stvaranje nerastvornih kompleksa kalcijum-zoledronata ne može sprečiti. S druge strane, smeše prahova slabo permeabilnog leka sa neaktivnim poboljšivačima permeabilnosti unapređuju biološku raspoloživost ovog leka. Ovaj pristup, mešanja različitih materijala, različitih veličina čestica i različitih raspodela čestica, može da dovede do slabe uniformnosti u ovoj fizičkoj smeši. Komponente ove smeše mogu se takođe razdvojiti tokom trasporta, ili usled mućkanja i vibracija. Pored toga, smeše prahova zahtevaju rigoroznu konzistentnost šarži, kako bi se obezbedila uniformnost smeše šarži.

Gornji trend u upotrebi oralnih lekova nastavlja se naročito u pogledu namere da se smanjuju ukupni troškovi u zdravstvu. U raznim terapeutskim oblastima, uključujući onkologiju, oralno ordiniranje lekova je postalo poželjno. Jasno, postoji šansa za stvaranje oralnog oblika za doziranje lekova sa slabom rastvorljivošću u vodi i/ili sa slabom permeabilnošću. Takav primer je zoledronska kiselina, koja je dozvoljena samo za intravenozno ordiniranje zbog njene niske oralne biološke raspoloživosti, koja je posledica slabe permeabilnosti. Upotrebom farmaceutski prihvatljivih i/ili dozvoljenih koformera za vodoničnu ili jonsku vezu sa nekim API, mogu se stvoriti novi molekulski kompleksi (npr. kokristali, soli, solvati i njihove smeše), sa poboljšanom rastvorljivošću i/ili permeabilnošću. Ovi novi molekulski kompleksi se mogu upotrebiti za razvoj novih oralnih oblika za doziranje III i IV klase lekova u postojećoj sistematizaciji lekova.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Ovaj pronalazak je usmeren na nisku oralnu biološku raspoloživost koristeći dva pristupa. Prvi pristup predstavlja ostvarivanje molekulskog dizajna u obliku molekulskog kompleksa koji sadrži lek i jedan ili više izvesnih ekscipijenata (koformer(a)) u samo jednoj kristalnoj strukturi. Benefit ovakvog dizajna može da smanji uniformnost šaržne smeše i p ije čestica, od koje često pate smeše prahova. Pored toga, ovaj pronalazak pojednostavljuje proizvodnju čvrstog oblika za doziranje (koji se sastoji od leka i ekscipijenta), tako da konačni čvrsti oblik za doziranje u jednoj realizaciji predstavlja zrnasti ili praškasti molekulski kompleks. Pored toga, ovako nastali molekulski komleks poseduje vrlo različite fizičkohemijske osobine, u poređenju sa polaznim lekom, ili koformerom, ili njjhovom fizičkom smešom. Ove osobine su, ali ne i ograničene njima, temperatura topljenja, toplotna i električna provodnost, rastvorljivost u vodi, brzina rastvaranja i permeabilnost kroz membranu GI trakta. Drugi pristup usmeren je na problem niske permeabilnosti pomenutih III i IV klase lekova u sistematizaciji BCS. Ovaj pristup obuhvata nisku permeabilnost leka sa nekom aminokiselinom, koja može da poveća peremabilnost i posledično biološku raspoloživost.

Ovaj opis je usmeren na stvaranje novih formi API, npr., zoledronske kiseline, sa poboljšanim fizičkohemijskim osobinama, kao što su poboljšana rastvorljivost u vodi, brzina rastvaranja, a naročito poboljšana permeabilnost, koja vodi unapređenoj biološkoj raspoloživosti. Određenije, ovaj pronalazak je usmeren ka cilju koji se opisuje u priključenim patentnim zahtevima.

Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata nove farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalne molekulske komplekse zoledronske kiseline u obliku njihovih kokristala, soli, kokristala soli i solvata (uključujući hidrate i mešovite solvate) i koformere molekulskih kompleksa, koji se biraju između lizina i glicina, i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, sadržeći još i neki dodatni koformer, koji se bira između lizina i/ili glicina, pri čemu je maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa između oko 2:1 do oko 5000:1. Pored toga, ovaj opis još obuhvata postupke pravljenja i postupke za upotrebu istih. U tom aspektu, uloga ovog ”dodatnog” ili ”dodatog” koformera je predstavljena kao funkcionalni ekscipijent. Dodatni koformer iz ovog pronalaska je posebno lizin ili glicin, određenije lizin, pri čemu ovaj koformer, lizin ili glicin, određenije lizin, povećava oralnu biološku raspoloživost III i IV klase lekova u sistematizaciji BCS, kao što je zoledronska kiselina.

U jednom aspektu molski odnos koformera prema API je oko 1:1. U sledećem aspektu ovaj koformer je u molsko u na API. U jednoj realizaciji molski odnos koformera prema API je između oko 2:1 i 10:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 2:1 i oko 5:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je oko 2:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je oko 3:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je oko 4:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je oko 5:1

U jednom aspektu API je u molskom višku prema koformeru. U jednoj realizaciji ovaj molski odnos API prema koformeru je između oko 2:1 i oko 10:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je između oko 2:1 i oko 5:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 2:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 3:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 4:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 5:1.

U ovom aspektu, kompozicija iz ovog pronalska sadrži još i ”dodatni koformer”, koji nije u obliku molekulskog kompleksa sa API, pri čemu je maseni odnos ovog dodatnog koformera prema molekuslkom kompleksu koformera između oko 2:1 do oko 5000:1. U jednoj realizaciji ovaj dodatni koformer i koformer koji formira molekulski kompleks sa API (tj., ”molekulski kompleks koformera) su isti. U drugoj realizaciji ovaj dodatni koformer i molekulski kompleks koformera su različiti. U drugoj realizaciji ovaj dodatni koformer je kristalan. U drugoj realizaciji ovaj dodatni koformer je amorfan. U jednoj realizaciji količina dodatnog koformera u ovoj kompoziciji je veća nego količina molekulskog kompleksa koformera. U nekim realizacijama ovaj odnos je između oko 1000:1 do oko 5000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 1000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 2000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 1000:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 1000:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 750:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 500:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 200:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 175:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 150:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 100:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 50:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 50:1 do oko 150:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 00:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 2:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 5:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 10:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 11:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 25:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 50:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 75:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 2:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 5:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 10:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 11:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 12:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 13:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 14:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 15:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 25:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj odnos je između oko 35:1 do oko 50:1.

Ovaj pronalazak opisuje razne kompozicije u Tabeli 11.

Nađeno je da koformer iz ovog pronalaska povećava biološku raspoloživost API. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje 10%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje 25%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje 75%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje dvostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje trostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava oralnu biološku raspoloživost API za najmanje petostruko.

U sledećem aspektu ovaj koformer povećava CmaxAPI. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje 10%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje 25%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje 75%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje dvostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje trostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava CmaxAPI za najmanje petostruko.

U sledećem aspektu, ovaj koformer smanjuje vreme Tmaxza API. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmaxza API za najmanje 10%. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmaxza API za najmanje 25%. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmaxza API za najmanje 75%. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmaxza API za najmanje dvostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmax za API za najmanje trostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer smanjuje vreme Tmax za API za najmanje petostruko.

U sledećem aspektu ovaj koformer povećava permeabilnost API u tankom crevu. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje 10%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje 25%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje 75%. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje dvostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje trostruko. U jednoj realizaciji ovaj koformer povećava permeabilnost API za najmanje petostruko.

U nekim realizacijama ova farmaceutska kompozicija je u oralnom obliku za doziranje. U nekim realizacijama ova farmaceutska kompozicija je jedinična doza.

Ovde je takođe opisan postupak za tretiranje ili prevenciju neke bolesti za koju je indikovan API, postupak koji se sastoji od koraka ordiniranja pacijentu API, kome je isti potreban, u terapeutski efikasnoj količini neke farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska. U nekim sluičajevima ovaj postupak je za tretiranje takve bolesti. U nekim primerima ovaj postupak je za prevenciju takve bolesti.

Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju iz ovog pronalaska koja se upotrebljava za tretiranje ili prevenciju neke bolesti za koju je indikovan API. U jednom aspektu ovaj medikament je za upotrebu u tretiranju takve bolesti. U sledećem aspektu ovaj medikament je za prevenciju takve bolesti.

Razni aspekti i realizacije ovog pronalaska izričito služe za kombinacije na bilo koji konzistentan način, pošto bi davanje svih takvih kombinacija nepotrebno produžilo ovu prijavu. Na primer, opsezi koji se API ili koformera, važe za bilo koju kombinaciju pojedinačni API-koformer, pa prema tome, svaka od njih treba da se smatra specifičnom realizacijom ovog pronalaska. Navođenje svake od tih API ili koformer kombinacija za svaki opseg, bespotrebno bi produžilo ovu prijavu.

Detaljan opis, koji sledi, uključujući i Primere, sa pozivanjem na priključene slike nacrta i tabele, i smatra se ilustrativnim, a ne ograničavajućim za ovaj pronalazak.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

SLIKA 1 prikazuje PXRD difraktograme: (A = zoledronska kiselina, natrijum zoledronska so i kompleks sa vodom), (B = NaCl), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 2 predstavlja FTIR spektar kompleksa koji sadrži zoledronsku kiselinu, natrijum-zoledronsku so i vodu.

SLIKA 3 prikazuje PXRD difraktograme: (C = amonijum zoledronska so i kompleks sa vodom), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 4 je FTIR spektar amonijum zoledronske soli i kompleksa sa vodom.

SLIKA 5 prikazuje PXRD difraktograme: (D = zoledron, L-lizin, i kompleks sa vodom), (E = L-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 6 je FTIR spektar zoledrona, L-lizina, i kompleksa sa vodom.

SLIKA 7 prikazuje PXRD difraktograme: (F = zoledron, DL-lizin, i kompleks sa vodom), (G = DL-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 8 je FTIR spektar zoledron, DL-lizin, i kompleks sa vodom.

SLIKA 9 prikazuje PXRD difraktograme: (H = zoledronska kiselina, zoledron, DL-lizin, etanol, i kompleks sa vodom), (G = DL-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 10 je FTIR spektar zoledronske kiseline, zoledron, DL-lizin, etanol, i kompleks sa vodom.

SLIKA 11 prikazuje PXRD difraktograme: (I = zoledron, nikotinamid i kompleks sa vodom), (J = nikotinamid), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 12 je FTIR spektar zoledrona, nikotinamida i kompleksa sa vodom.

SLIKA 13 prikazuje PXRD difraktograme: (K = zoledron, adenin i kompleks sa vodom), (L = adenin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 14 je FTIR spektar zoledrona, adenina i kompleksa sa vodom.

SLIKA 15 prikazuje PXRD difraktograme: (M = zoledron i glicinski kompleks), (N = glicin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), and (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 16 je FTIR spektar zoledronskog i glicinskog kompleksa.

SLIKA 17 prikazuje PXRD difraktograme: (O = kompleks zoledron diamonijum voda), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat). SLIKA 18 je FTIR spektar kompleksa zoledron diamonijum voda.

SLIKA 19 prikazuje PXRD difraktograme: (P = zoledron, DL-lizin, i kompleks sa vodom), (G = DL-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 20 je FTIR spektar zoledron, DL-lizin i kompleks sa vodom.

SLIKA 21 prikazuje PXRD difraktograme: (R = zoledron, DL-lizin, i kompleks sa vodom), (G = DL-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 22 je FTIR spektar zoledron, DL-lizina i kompleks sa vodom.

SLIKA 23 prikazuje PXRD difraktograme: (R = zoledron, DL-lizin i kompleks sa vodom), (G = DL-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 24 je FTIR spektar zoledrona, DL-lizina i kompleksa sa vodom.

SLIKA 25 prikazuje PXRD difraktograme: (Q = zoledron, L-lizin i kompleks sa vodom), (E = L-lizin), (Z1 = Zoledronska kiselina monohidrat), i (Z3 = Zoledronska kiselina trihidrat).

SLIKA 26 je FTIR spektar zoledrona, L-lizina i kompleksa sa vodom.

SLIKA 27 prikazuje 24 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih IV, oralnim i intraduodenalnim (ID) putevima.

SLIKA 28 prikazuje 4 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline oslobođenog oralnim putem.

SLIKA 29 prikazuje 4 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog ID putem.

SLIKA 30 prikazuje 24 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog oralnim kljukanjem.

SLIKA 31 prikazuje 4 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog oralnim putem.

SLIKA 32 prikazuje 4 h PK profil u plazmi pacova polazne zoledronske kiseline i odabranih kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih oralnim putem.

SLIKA 33 prikazuje PK profil u serumu psa polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog IV i oralnim putem.

SLIKA 34 prikazuje 4 h PK profil u serumu psa polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog IV i oralnim putem.

SLIKA 35 prikazuje PK profil u serumu psa polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog IV i oralnim putem, upotrebom enterički i non-enterički obloženih kapsula.

SLIKA 36 prikazuje 6 h PK profil u serumu psa polazne zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođenog IV i oalnim putem, upotebom enterički i non-enterički obloženih kapsula.

Slika 37 prikazuje PK podatke u serumu psa za enterički i non-enterički obložene tvrde želatinske kapsule.

SLIKA 38 prikazuje 24 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih IV i oralnim putem.

SLIKA 39 prikazuje 4 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih IV i oralnim putem.

SLIKA 40 prikazuje 4 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih oralnim putem.

SLIKA 41 prikazuje 24 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenih oralnim putem.

SLIKA 42 prikazuje 4 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenog oralnim putem.

SLIKA 43 prikazuje 24 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline oslobođenog oralnim putem.

SLIKA 44 prikazuje 4 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline sa viškom koformera, oslobođenog oraln

SLIKA 45 prikazuje 24 h PK profil u serumu psa kompleksa zoledronske kiseline sa viškom koformera, oslobođenog oralnim putem.

DETALJAN OPIS POŢELJNIH REALIZACIJA

Novi oblici API i formulacije daju mogućnost za poboljšanje peformansi karakteristika farmaceutskog proizvoda. Ovaj opis se odnosi na nove oblike aktivnih farmaceutskih sastojaka (razni API), sa poboljšanim fizičkohemijskim osobinama, kao što su poboljšana rastvorljivost u vodi, brzina rastvaranja, a naročito povećana permeabilnost i biološka raspoloživost.

Termin ”aktivni farmaceutski sastojak (ili sastojci)” ili ”API” (od engleski, active pharmaceutical ingredient) odnosi se na supstancu u nekom farmaceutskom leku, koja je biološki aktivna.

Kako se ovde koriste, termini ”tretirati”, ”tretiranje” ili ”treatman” označavaju ublažavanje, smanjenje ili odlaganje jednog ili više simptoma ili karakteristika neke bolesti, a mogu biti kurativni, palijativni, profilaktički ili da usporavanu napredovanje posmatrane bolesti. Termin terapeutski efikasna količina namera je da označi da će količina leka da izazove željeni biološki ili farmakološki odgovor, tj., količina koja je dovoljna za tretiranje pomenute bolesti.

Termin ”pacijent” obuhvata sisare, naročito humana bića. U jednoj realizaciji pacijent je humano biće. U drugoj realizaciji pacijent je muško biće. U drugoj realizaciji pacijent je žensko biće.

Termin ”ekscipijent” se odnosi na neku farmaceutski prihvatljivu, neaktivnu supstancu, koja se koristi kao nosač farmaceutski aktivnog sastojka (ili sastojaka) i obuhvata antiadherante, veziva, obloge, dezintegrante, punioce, diluente, arome, punioce, boje, glidante, agense za dispergovanje, agense za kvašenje, lubrikante, prezervative, sorbente i zaslađivače. Izbor ekscipijenta će zavisi od faktora kao što su poseban način ordiniranja i priroda oblika za doziranje. Termin ”funkcionalni ekscipijent” se odnosi na neki ekscipijent koji poboljšava oralnu biološku raspoloživost nekog leka, npr., povećavanjem apsorpcije, npr., povećavanjem paraćelijske i/ili transćelijske permeabilnosti, ili povećavanjem rastvorljivosti u vodi.

Termin ”oralna biološka raspoloživost” se definiše kao što sledi:

(AUCoral× dozai.v) / (AUCi.v.× dozaoral) × 100%.

Termin ”signifikantan” ili ”signifikantno”’ se određuje pomoću t-testa, sa nivoom signifikantnosti od 0.05.

Termin ”molekulski kompleks” se odnosi na neki materijal koji sadrži dva ili više jedinstvenih molekula (u slučaju nekog kokristala) ili jona (u slučaju neke soli), koji su zajedno povezani, a pri tome jedan od tih molekula/jona je API, a drugi od tih molekula/jona je neki koformer. Ovaj API i koformer su povezani ili jonskim vezama (u slučaju soli) ili vodoničnim vezama (u slučaju nekog kokristala), ili nekom kombinacijom jonskih i vodoničnih veza, kao u slučaju kokristala neke soli. Takođe mogu biti prisutni i drugi načini molekulskog prepoznavanja, uključujući piinteraktivno povezivanje, kompleksiranje gost-domaćin i van der Waals-ove interakcije. Termin takođe obuhvata njihove solvate, uključujući hidrate.

Termin ”kokristal” se odnosi na neki kristalni materijal, koji se sastoji od dva ili više posebnih molekula, koji je čvrst na sobnoj temperaturi, pri čemu jedan od molekula predstavlja neki API, a drugi od molekula je neki koformer, pri čemu su i API i koformer čvrsti na sobnoj temperaturi, a vezani su zajedno vodoničnim vezama. Drugi načini molekulskog prepoznavanja mogu takođe biti prisutni, uključujući piinteraktivno povezivanje, kompleksiranje gost-domaćin i van der Waals-ove interakcije. Termin obuhvata solvate kokristala, tj., neki solvatizovani kokristal, uljučujući hidrate istog.

Termin ”so” se odnosi na neko jonsko jedinjenje koje nastaje reakcijom neutralizacije neke kiseline i neke baze, a u slučaju neke kompozicije iz ovog pronalaska, jedan od jona je API, a jedan od jona suprotnog naboja je neki koformer, a pri tome proizvod je neutralan (bez ukupnog naelektrisa

Termin ”koformer” se odnosi ili na (ili na oba) neki ”koformer molekulskog kompleksa” ili na neki ”adicioni koformer” (”dodatni kofomer”). Termin ”koformer molekulskog kompleksa” odnosi se na neki koformer koji predstavlja komponentu nekog molekulskog kompleksa sa nekim API. Termini ”adicioni koformer” ili ”dodatni koformer” se odnose na neki koformer iz ovog pronalaska koji nije vezan za API, kao deo nekog molekulskog kompleksa, tj., kada ovaj koformer predstavlja neki ”funkcionalni ekscipijent”. ”Adicioni koformer” ili ”dodatni koformer” može biti prisutan pored ”koformera molekulskog kompleksa”, ili može biti prisutan u odsustvu ”koformera molekulskog kompleksa” (mpr., kada je API slobodna kiselina ili slobodna baza).

Termin ”jedinična doza” se odnosi na količinu API koja se ordinira pacijentu kao jedna doza.

Ovaj pronalazak opisuje farmaceutske kompozicije sa povećanom permeabilnošću. Povećana permeabilnost se postiže preko dodavanja nekog koformera u farmaceutsku kompoziciju koja sadrži API, pri čemu ovaj koformer predstavlja neka aminokiselina.

U nekim primerima ovaj API je u obliku nekog molekulskog kompleksa sa aminokiselinom ili drugim koformerom. U sledećem aspektu deo ove aminokiseline je obliku molekulskog kompleksa sa API (kao neki koformer molekulskog kompleksa) a deo nije vezan za API (kao neki adicioni koformer). U nekim primerima ovaj molekulski kompleks API-aminokiselina je neki kokristal. U nekim primerima ovaj molekulski kompleks API i aminokiseline predstavlja neka so. U nekim primerima ova so je krsitalna. U nekim primerima ova aminokiselina nije vezana za API, već je kristalna (samo kao adicioni koformer).

Ovaj pronalazak takođe opisuje neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neku aminokiselinu i neki API, pri čemu ovaj API predstavlja neki lek klase III ili IV u klasifikaciji BCS.

U nekim primerima aminokiselina je neka standardna aminokiselina. U posebnim primerima ova aminokiselina je izoleucin, alanin, leucin, asparagin, lizin, asparaginska kiselina, metionin, cistein, fenilalanin, glutaminska kiselina, treonin, glutamin, triptofan, glicin, valin, prolin, serin, tirozin, arginin ili histidin. U drugom primeru ova aminokiselina je selenocistein, ornitin ili taurin. U drugim, posebnim primerima, primer aminokiseline je L-oblik (npr., L-lizin). U drugim posebnim primerima aminokiselina je u D-obliku (npr., D-lizin). U drugim posebnim primerima aminokiselina je u DL-obliku (npr., DL-lizin).

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska imaju povećanu permeabilnost API (u poređenju sa odgovarajućom kompozicijom bez molekulskog kompleksa koformera (koji se bira između lizina i glicina). U jednoj realizaciji ove kompozicije imaju povećan paraćelijski transport API. U drugoj realizaciji ove kompozicije imaju povećan transćelijski transport API. Porast permeabilnosti potiče od povećane biološke raspoloživosti API. Prema tome, kompozicije oz ovog pronalaska su naročito pogodne za oralne oblike doziranja.

U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska imaju povećanu biološku raspoloživost API (u poređenju sa odgovarajućom kompozicijom bez molekulskog kompleksa koformera, koji se bira izđeu lizina i glicina). U jednoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje 10%. U drugoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje 25%. U drugoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje 50%. U drugoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje 75%. U drugoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje dvostruko. U drugoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti je najmanje trostruko.

U jednoj realizaciji povećanje biološke raspoloživosti se postiže bez potrebe za dodatnim ekscipijentima, npr., sa nekim intra-granularnim hidrofilnim polimerom.

Takođe, ovde se opisuje postupak za poboljšavanje permeabilnosti API, koji se sastoji od koraka kombinovanja API sa nekom aminokiselinom, da se formira farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska. U jednom primeru API predstavlja lek III ili IV klase sistematizacije BCS, a L-lizin. U drugom primeru API predstavlja lek III ili IV klase sistematizacije BCS, a aminokiselina je DL-lizin. U sledećem primer, API predstavlja lek III ili IV klase sistematizacije BCS, a aminokiselina je D-lizin. U sledećem primeru API predstavlja lek III ili IV klase sistematizacije BCS, a aminokiselina je glicin.

U jednom aspektu, ova farmaceutska kompozicija je u oralnom obliku za doziranje. U jednoj realizaciji ovaj oralni oblik za doziranje je neki čvrst oblik za doziranje. U jednoj realizaciji ovaj oralni oblik za doziranje je neki tečan oblik za doziranje. U jednoj realizaciji ovaj tečni oblik za doziranje je neki rastvor. U drugoj realizaciji ovaj tečni oblik za doziranje je neka suspenzija. U jednoj realizaciji ovaj oralni oblik za doziranje je neki polu-čvrst oblik za doziranje.

U sledećem aspektu ova farmaceutska kompozicijia je jedinična doza. U jednoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 100 mg molekulskog kompleksa koformera (neka minokiselina koja se bira između lizina i glicina). U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 250 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 500 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 750 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 100 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 1250 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 1750 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 2000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 2500 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 3000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 3500 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 4000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 4500 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 5000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 6000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 7000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 8000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 9000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 11 g aminok realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 12 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 13 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 14 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 15 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 16 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 17 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 18 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 19 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži najmanje 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 50 do oko 5000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 100 do oko 1000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 do oko 5000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 2000 do oko 5000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 3000 do oko 5000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 do oko 3000 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 do oko 2500 mg aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 mg do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1500 mg do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 mg do oko 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1500 mg do oko 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 5 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1250 mg do oko 5 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1500 mg do oko 5 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 5 g do oko 15 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 5 g do oko 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 7 g do oko 10 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 10 g do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 10 g do oko 15 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 10 g do oko 12.5 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 0 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 12.5 g do oko 17.5 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 15 g do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 17.5 g do oko 20 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 2 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 2 g aminokiseline. U drugoj realizaciji ova jedinična doza sadrži između oko 1 g do oko 2 g aminokiseline. U jednoj realizaciji aminokiselina je lizin. U drugoj realizaciji aminokiselina je glicin. U drugoj realizaciji aminokiselina je L-lizin. U drugoj realizaciji aminokiselina je DL-lizin. U drugoj realizaciji aminokiselina je D-lizin.

Takođe, ovde se opisuje postupak za tretiranje ili prevenciju neke bolesti za koju je indikovan API, postupak koji se sastoji od koraka ordiniranja pacijentu, kome je neophodan API, terapeutski efikasne količine neke farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska koja sadrži API. U jednom primeru, ovaj postupak je za tretiranje jedne takve bolesti. U drugom primeru ovaj postupak je za prevenciju jedne takve bolesti. Sledeći aspekt ovog pronalaska daje medikament, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju koja se upotrebljava za tretiranje ili prevenciju neke bolesti za koju je indikovan API. U jednoj realizaciji ovaj medikament se upotrebljava za tretiranje neke takve bolesti. U drugoj realizaciji ovaj medikament se upotrebljava za prevenciju neke takve bolesti.

Bifosfonske kiseline

Deo ovog opisa se odnosi na nove kristalne oblike i kompozicije bifosfonskih kiselina. Ovde opisane bifosfonske kiseline obuhvataju zoledronsku kiselinu, klodronsku kiselinu, tiludronsku kiselinu, pamidronsku kiselinu, alendronsku kiselinu, rizedronsku kiselinu ili ibandronsku kiselinu.

Na primer, sintetzovan, okarakterisan i opisan je ovde jedan broj novih oblika zoledronske kiseline i kompozicija sa poboljšanim osobinama. Posebno su interesantni novi kristalni oblici zoledronske kiseline i kompozicije sa poboljšanom permeabilnošću, koje sadrže zoledronsku kiselinu i neku standardnu aminokiselinu.

Rezultati sa bifosfonskim kiselinama, npr., sa zoledronskom kiselinom, su iznenađujući i neočekivani. Na primer, poznato je da bifosfonske kiseline formiraju nerastvorne komplekse sa metalnim jonima, kao što je Ca<2+>. Dva načina za smanjenje Ca<2+>u tankom crevu bila bi ili da se metalni jon helatira, ili da se izazove absorpcija pre nego što može da veže bifosfonsku kiselinu. Međutim, lizin i glicin nisu u stanju da na osnovu njihove strukture formiraju neku koordinatnu kovalentnu vezu sa Ca<2+>. Pri fiziološkom pH utrobe, koje je oko 6-6.5 u duodenumu i oko 7.5 u jejunumu i ileumu, lizin ima ukupno pozitivan naboj. Ĉak i pri pH ≥10.5, on će nositi ukupan negativni naboj od -1. Slično, glicin može imati najveći negatini naboj od -1, koji se dešava na oko pH ≥9.7, pa stoga ne može formirati koordinatnu kovalentnu vezu sa Ca<2+>. Na fiziološkom pH, glicin je neutralan. Alternativno, ukoliko lizin ili glicin deluju na porast absorpcije Ca<2+>u utrobi, moglo bi se očekivati da aminokiselina treba sa se oslobađa u tankom crevu pre bifosfonske kiseline, da bi se obezbedilo dovoljno vremena da se u tankom crevu absorbuje Ca<2+>, koji je prisutan u GI traktu. PCT dokument WO 03/007916 opisuje da aktivator absorpcije Ca<2+>treba da se oslobodi u tankom crevu najmanje jedan sat pre bifosfonske kiseline. Kompozicije iz ovog pronalaska, međutim, nemaju dodatne zahteve u pogledu formulacije. Ove kompozicije ne zahtevaju da se bifosfonska kiselina formuliše sa odloženim oslobađanjem. Pored toga, ove formulacije nemaju posebne zahteve u pogledu granulacije. Na primer, ove kompozicije ne traba da budu granulisane sa nekim hidrofilnim polimerom, kao što trebaju formulacije iz PCT publikacije WO 06/039499.

Sledeće neočekivano i začuđujuće je domašaj do koga kompozicije iz ovog pronalaska pobioljšavaju oralnu biološku raspoloživost bifosfonskih kiselina. Na primer, oralna biološka raspoloživost veća od 8% može da se postigne sa zoledronskom kiselinom (videti Leg 37). Ovi podaci predviđaju oralnu biološku raspoloživost znatno iznad ove, sa rastućim količinama aminokiseline. Sposobost dostizanja tako visokih sadržaja oralne biološke raspoloživosti ima jasnu prednost, jer omogućava da se snizi doza leka, a time poveća bezbednost pacijenata. U slučaju bifosfonskih kiselina, sporedni efekti se koncentrišu na ozbiljnu ezofagealnu i GI iritaciju i ulceraciju, koje se pogoršavaju kada se ne slede stroga uputstva u doziranju. Niža doza bifosfonske kiseline treba da rezultuje u smanjenu ezofagealnu i GI iritaciju lii ulceraciju, a time pov t pacijenata. U skladu sa tim, jedan aspekt ovog pronalaska je u oralnom obliku za doziranje farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija ima poboljšan profil bezbednosti, u odnosu na odgovarajuću tržišnu formulaciju: u slučaju zoledronske kiseline, na tržištu je ZOMETA, sa dozom od 4 mg, za malignitet hiperkalcemije, metastaze bolesti kostiju, osteoporozu i Paget-ovu bolest, i na tržištu je RECLAST, sa godišnjom dozom od 5 mg za osteoporozu u postmenopauzi. Sledeći aspekt ovog pronalaska je u oralnom obliku za doziranje farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija ima sniženu ezofagealnu i GI iritaciju ili ulceraciju, u odnosu na odgovarajuću zoledronsku kiselinu ili njenu formulaciju na tržištu. Sledeći aspekt ovog pronalaska je u oralnom obliku za doziranje of farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska, pri čemu na permeabilnost pomenute farmaceutske kompozicije manje utiče hrana, u poređenju sa odgovarajućom oralnom fomrulacijom na tržištu.

Shematski dijagrami za komplekse zoledronska kiselina:aminokiselina (neki kompleks zoledronska kiselina:lizin i neki kompleks zoledronska kiselina:glicin, dve realizacije iz ovog pronalaska) prikazani su u nastavku. Ovi dijagrami pokazuju molekulsku strukturu kompleksa i moguće interakcije između konstituenata ovih kompleksa, što se razlikuje od fizičke smeše ovih konstituenata.

Kompleks zoledronska kiselina : lizin

Kompleks zoledronska kiselina : glicin

Ovde su predstavljene strukture u kojima molekuli leka i standardne aminokiseline kao koformera stupaju u interakciju f nog kompleksa, koji, čak i kad je toplotno napregnut pri povišenoj relativnoj vlažnosti (RH) okoline, ne pokazuju znake raspadanja ili razgradnje na originalne konstituente. Ovakva stabilnost se može pripisati vodoničnoj vezi (isprekidana linija u uokvirenom polju) ili jonskim interakcijama u ovim molekulskim kompleksima. Kada su upakovani u kristalnu strukturu, ovi kompleksi ispoljavaju vrlo različite prostorne rasporede, u poređenju sa istima u njihovim konstituentima ili u njihovoj fizičkoj smeši, na šta ukazuju njihovi spektri difrakcije X-zraka (PXRD), pa stoga i mogu da poseduju različite, nepredvidive fizičkohemijske osobine.

U ovaj opis su uključeni novi oblici i formulacije bifosfonskih kiselina, uključujući zoledronsku kiselinu, sa poboljšanim fizičkohemijskim osobinama, kao što su, poboljšana bezbednost, stabilnost, rastvorljivost u vodi, brzina rastvaranja i/ili poboljšana biološka raspoloživost.

U ovaj opis su uključeni novi molekulski kompleksi bifosfonskih kiselina (npr., zoledronske kiseline) u obliku kokristala, soli, mešanih kokristal-soli i solvata (npr. hidrata), kao i kombinacije tih materijala. Pored toga, u ovaj opis su još uključeni i postupci za dobijanje tih molekulskih kompleksa.

U jednoj realizaciji ovaj molekulski kompleks predstavlja neka so. U drugoj realizaciji ovaj molekulski kompleks je neki kokristal. U drugoj realizaciji ovaj molekulski kompleks je neki kristalni dvokomponenti molekulski kompleks između zoledronske kiseline i samo jednog koformera, koji se bira između lizina i glicina. U drugoj realizaciji ovaj molekulski kompleks je neki kristalni trokomponenti molekulski kompleks, koji sadrži zoledronsku kiselinu i najmanje jedan koformer. U jednoj drugoj realizaciji ovaj kristalni trokomponentni molekulski kompleks se sastoji od zoledronske kiseline, prvog koformera i nekog drugog (različitog) koformera. U nekoj drugoj realizaciji ovaj kristalni trokomponentni molekulski kompleks se sastoji od zoledronske kiseline, nekog koformera i nekog rastvarača. U nekoj drugoj realizaciji taj rastvarač je voda.

U jednom aspektu, molski odnos koformera prema zoledronskoj kiselini u ovom molekulskom kompleksu je oko 1:1. U sledećem aspektu ovaj koformer je u molskom višku prema zoledronskoj realizaciji ovaj molski odnos koformera prema zoledronskoj kiselini je između oko 2:1 i 10:1. U sledećoj realizaciji ovaj molski odnos je između oko 2:1 i oko 5:1. U sledećoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 2:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 3:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 4:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 5:1. U sledećem aspektu zoledronska kiselina je u molskom odnosu prema koformeru. U jednoj realizaciji ovaj molski odnos je između oko 2:1 i oko 10:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je između oko 2:1 i oko 5:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 2:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 3:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 4:1. U drugoj realizaciji ovaj molski odnos je oko 5:1.

U jednoj realizaciji dodatni koformer i ovaj koformer koji formira molekulski kompleks sa zoledronskom kiselinom, tj., koformer molekulskog kompleksa, su isti. U drugoj realizaciji ovaj dodatni koformer i koformer molekulskog kompleksa su različiti. U drugoj realizaciji ovaj dodatni koformer je kristalan. U drugoj realizaciji ovaj doatni koformer je amorfan. Maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je obično između oko 2:1 do oko 5000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 1000:1 do oko 5000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 1000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 2000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 1000:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 1000:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 750:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 500:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 200:1 do oko 275:1. ciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 175:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 150:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 100:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 50:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 50:1 do oko 150:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 50:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 2:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 5:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 10:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 11:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 25:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 50:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 75:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 2:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 5:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 10:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 11:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 15:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između oko 25:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema koformeru molekulskog kompleksa je između ok 1.

Takođe, ovde je opisana kompozicija koja sadrži neku bifosfonsku kiselinu i neki koformer, pri čemu ova bifosfonska kiselina i koformer nisu povezani u neki molekulski kompleks, tj., neka kompozicija koja sadrži dodatni koformer, ali ne koformer molekulskog kompleksa. U jednoj realizaciji količina dodatnog koformera, prisutna u ovoj kompoziciji, je u višku prema količini bifosfonske kiseline, prisutne u toj kompoziciji. U drugoj realizaciji maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 2:1 do oko 5000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 1000:1 do oko 5000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 1000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 2000:1 do oko 4000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 1000:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 2000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 1000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 750:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 500:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 200:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 175:1 do oko 275:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 150:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 250:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 100:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 50:1 do oko 200:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 50:1 do oko 150:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 50:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ova dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 2:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 5:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 10:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 11:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 25:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 50:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 75:1 do oko 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 2:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 5:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 10:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 11:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 15:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 25:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je između oko 35:1 do oko 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 2:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 5:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 10:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 11:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 15:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 25:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 35:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 50:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 65:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 75:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfons manje 85:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 100:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 125:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 150:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 175:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 200:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 225:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 250:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 275:1, U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 500:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 750:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 1000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 2000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 3000:1. U drugoj realizaciji ovaj maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini je najmanje 4000:1. U jednoj realizaciji bifosfonska kiselina je zoledronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je klodronska kiselina. U drugoj realizaciji the bifosfonska kiselina je tiludronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je pamidronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je alendronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je rizedronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je ibandronska kiselina. Takođe, ovde su opisane ove kompozicije, koje su definisane u Tabelama 12, 13, 14 i 15.

Takođe, ovde je opisan postupak za povećanje rastvorljivosti u vodi bifosfonske kiseline (npr., zoledronske kiseline), u poređenju sa slobodnom kiselinom, a koji se sastoji od koraka kombinovanja neke bifosfonske kiseline sa nekim koformerom i formiranjem neke kompozicije iz ovog pronalaska. U jednoj realizaciji ovaj postupak se sastoji od koraka formiranja nekog molekulskog kompleksa iz ovog pronalaska. U drugoj realizaciji ovaj postupak se sastoji od koraka kombinovanja neke bifosfonske kiseline (uključujći soli, kokristale, solvate i prolekove) sa nekom aminokiselinom. U jednoj realizaciji bifosfonska kiselin kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je klodronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je tiludronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je pamidronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je alendronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je rizedronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je ibandronska kiselina. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je zoledronska kiselina, a aminokiselina je lizin ili glicin. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je zoledronska kiselina, a aminokiselina je L-lizin. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je zoledronska kiselina, a aminokiselina je DL-lizin. U drugoj realizaciji bifosfonska kiselina je zoledronska kiselina, a aminokiselina je D-lizin. U drugoj realizaciji rastvorljivost u vodi kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu je najmanje 5 mg/mL. U drugoj realizaciji rastvorljivost u vodi kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu je najmanje 10 mg/mL. U drugoj realizaciji rastvorljivost u vodi kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu je najmanje 13 mg/mL.

Takođe, ovde je opisan molekulski kompleks, pri čemu je pomenuti kompleks kristalna zoledronska kiselina, natrijum-zoledronat i kompleks sa vodom, koga karakteriše spektar difrakcije X-zraka praha koji ima pikove na oko 8.1, 13.3, 21.5, 24.6 i 25.6 ± 0.2 stepeni dva-teta.

Takođe, ovde je opisan molekulski kompleks, pri čemu pomenuti kompleks predstavlja kompleks kristalne amonijumove soli zoledronske kiseline i sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji ima izražene pikove na oko 11.0, 14.6, 15.4, 19.9 i 29.4 ± 0.2 stepeni dva-teta.

Takođe, ovde je opisan molekulski kompleks, pri čemu pomenuti kompleks predstavlja kompleks diamonijak, zoledronska kiselina i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji ima izražene pikove na oko 12.2, 13.0, 14.1, 17.1 i 19.3 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U jednoj realizaciji ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronske kiseline i L-lizina sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji ima pikove na oko 9.0, 14.4, 18.1, 26.0 i 29.6 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U drugoj realizaciji, ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronske kiseline i L-lizina sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 9.6, 10.7, 14.3, 21.4, 23.5 ± 0.2 stepena dva-teta.

U sledećoj realizaciji, ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronska kiselina, DL-lizin i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 8.3, 11.8, 12.3, 15.8 i 20.8 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U drugoj realizaciji, ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronska kiselina, DL-lizin, i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 9.1, 14.7, 18.0, 21.2 i 26.0 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U drugoj realizaciji, ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronska kiselina, DL-lizin, i i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 9.7, 10.8, 14.4, 18.9, 21.4 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U drugoj realizaciji, ovaj molekulski kompleks je neki kristalni kompleks zoledronska kiselina, DL-lizin, etanol, i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 8.8, 9.7, 17.6, 23.1 i 26.5 ± 0.2 stepeni dva-teta.

Takođe, ovde je opisan molekulski kompleks, pri čemu pomenuti kompleks predstavlja kristalna zoledronska kiselina, adenin i kompleks sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 13.615.9, 19.7, 27.9 i 29.5 ± 0.2 stepeni dva-teta.

Takođe, ovde je opisan molekulski kompleks, pri čemu pomenuti kompleks predstavlja kristalna zoledronska kiselina, nikotinamid i kompleks sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 13.1, 15.2, 21.0, 23.9 i 26.5 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U drugoj posebnoj realizaciji zoledronska kiselina i glicin imaju kristalni oblik, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, koji sadrži pikove na oko 10.2, 17.8, 19.9, 22.9 i 28.1 ± 0.2 stepeni dva-teta.

U jednoj realizaciji ova farmaceutska kompozicijia predstavlja čvrsti oblik za doziranje. U drugoj realizaciji ova farmaceutska kompozicijia predstavlja tečni oblik za doziranje. U drugoj realizaciji ova farmaceutska kompozicijia je u oralnom obliku za doziranje. U drugoj realizaciji ova farmaceutska kompozicija predstavlja jediničnu dozu. U drugoj realizaciji ovu jediničnu dozu predstavlja tableta ili kapsula. U drugoj realizaciji jediničnu dozu predstavljaju dve tablete ili kapsule. U drugoj realizaciji ova jedinična doza je u obliku zrnastog materijala, npr., granuliranog zrnastog materijala ili praha. U drugoj realizaciji ova jedinična doza je upakovana u kesicu, pakovanje za jednu upotrebu. U drugoj realizaciji jedinična doza je u obliku nekog rastvora. U drugoj realizaciji jedinična doza je u obliku neke suspenzije. U drugoj realizaciji jedinična doza je penušava formulacija. U jednom aspektu oralni oblik za doziranje formiraju zajedno zoledronska kiselina i dodatni koformer, koji su formulisani tako da imaju isti profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, dodatni koformer je formulisan tako da ima enterički profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina je formulisana tako da ima enterički profil oslobađanja. U drugoj realizaciji zoledronska kiselina i dodatni koformer su zajedno formulisani tako da imaju uzdržani profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina je formulisana tako da ima uzdržani profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina i dodatni koformer su zajedno formulisani tako da imaju uzdržani profil oslobađanja. U drugoj realizaciji zoledronska kiselina i dodatni koformer su zajedno formulisani tako da imaju odložen uzdržan profil oslobađanja. U drugoj realizaciji zoledronska kiselina je tormulisana tako da ima odložen uzdržan profil oslobađanja. U drugoj realizaciji dodatni koformer je formulisan tako da ima odložen uzdržan profil oslobađanja. U jednoj realizaciji, dodatni koformer je formulisan da ima uzdržani profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, uzdržano oslobađanje je oslobađanje drugog reda. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina i dodatni koformer su formulisani za dvofazno oslobađanje. U jednoj realizaciji, Tmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar jednog sata, u odnosu na Tmaxkoformera. U drugoj realizaciji, Tmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar 45 min, od Tmaxkoformera. U drugoj realizaciji, Tmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar 30 min, od Tmaxkoformera. U drugoj realizacij, Cmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar 1 h, od Cmaxkoformera. U drugoj realizaciji Cmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar 45 min, od Cmaxkoformera. U drugoj realizaciji, Cmaxzoledronske kiseline se dostiže unutar 30 min, od Cmaxkoformera. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza ovaj k se za manje od jedan sat pre Cmaxi Tmaxzoledronske kiseline. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza ovaj koformer se dešavaju za manje od 45 min pre Cmaxi Tmaxzoledronske kiseline. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza ovaj koformer dešavaju se za manje od 30 min pre Cmaxi Tmaxbifosfonske kiseline. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza zoledronsku kiselinu se dešavaju pre Cmaxi Tmaxkoformera.

Ove farmaceutske kompozicije obično sadrže oko 1% do oko 99 mas% najmanje jednog novog molekulskog kompleksa zoledronske kiseline, a preostalih 99% do 1 mas % sadrži jedan ili više koformera i jedan ili više pogodnih farmaceutskih ekscipijenata.

U jednoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 50 do oko 5000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 100 do oko 1000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 5000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 2000 do oko 5000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 3000 do oko 5000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 3000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 2500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 10 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 10 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 10 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 5 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 5 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 5 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 5 g do oko 15 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 5 g do oko 10 g lizina. U drugoj realiza a zoledronske kiseline sadrži između oko 7 g do oko 10 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 15 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 12.5 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 12.5 g do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 12.5 g do oko 17.5 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 15 g do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 17.5 g do oko 20 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline u farmaceutskoj kompoziciji sadrži najmanje 100 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 250 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 750 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1100 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1200 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1250 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1750 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1900 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 2000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 2500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 3000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 3500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 4000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 4500 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 5000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 6000 mg oj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 7000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 8000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 9000 mg lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 10 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 11 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 12 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 13 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 14 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 15 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 16 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 17 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 18 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 19 g lizina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 20 g lizina. U jednoj realizaciji lizin u jediničnoj dozi zoledronske kiseline predstavlja L-lizin. U drugoj realizaciji, lizin u jediničnoj dozi zoledronske kiseline predstavlja DL-lizin. U drugoj realizaciji, lizin u jediničnoj dozi zoledronske kiseline predstavlja D-lizin. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline u farmaceutskoj kompozicji sadrži najmanje 100 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 250 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 500 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 750 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1100 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1200 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1250 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1500 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1750 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 1900 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 2000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 2500 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 3000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži n glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 4000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 4500 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 5000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 6000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 7000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 8000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 9000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 10 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 11 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 12 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 13 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 14 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 15 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 16 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 17 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 18 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 19 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži najmanje 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 50 do oko 5000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 100 do oko 1000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 5000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 2000 do oko 5000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 3000 do oko 5000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 3000 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 do oko 2500 mg glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 10 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 10 goj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 10 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 5 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1250 mg do oko 5 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1500 mg do oko 5 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 5 g do oko 15 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 5 g do oko 10 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 7g do oko 10 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 15 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 10 g do oko 12.5 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 12.5 g do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 12.5 g do oko 17.5 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 15 g do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 17.5 g do oko 20 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g glicina. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline sadrži između oko 1 g do oko 2 g glicina.

U jednom aspektu, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin, ima oralnu biološku raspoloživost od najmanje 3%. U drugoj realizaciji, ova kompozicija ima oralnu biološku raspoloživost od najmanje 5%. U drugoj realizaciji, ova kompozicija ima oralnu biološku raspoloživost od najmanje 8%. U jednoj realizaciji aminokiselina je L-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 3%. U jednoj realizaciji aminokiselina je L-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 5%. U jednoj realizaciji aminokiselina je L-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 8%. U jednoj realizaciji aminokiselina je DL-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 3%. U jednoj realizaciji aminokiselina je DL-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 5%. U jednoj realizaciji aminokiselina je DL-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 8%. U jednoj realizaciji e D-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 3%. U jednoj realizaciji aminokiselina je D-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 5%. U jednoj realizaciji aminokiselina je D-lizin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 8%. U jednoj realizaciji aminokiselina je glicin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 3%. U jednoj realizaciji aminokiselina je glicin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 5%. U jednoj realizaciji aminokiselina je glicin, a oralna biološka raspoloživost je najmanje 8%.

U jednom aspektu, glavnina povećanja biološke raspoloživosti je usled prisustva koformera, bilo kao dela nekog molekulskog kompleksa ili kao dodatnog koformera. U jednoj realizaciji ovaj koformer je jedina komponenta farmaceutske formulacije koja sadrži molekulski kompleks neke bifosfonske kiseline-koformera, koji signifikantno povećavaju oralnu biološku raspoloživost tog molekulskog kompleksa. U jednoj realizaciji, lizin ili glicin, koji se dodaju kao ekscipijenti, su jedina komponenta farmaceutske formulacije, koja sadrži neku bifosfonsku kiselinu, a koje povećavaju oralnu biološku raspoloživost tog molekulskog kompleksa. U jednoj realizaciji, povećanje biološke raspoloživosti se postiže bez potrebe za dodatnim ekscipijentima, npr., nekim intra-granularnim hidrofilnim polimerom.

U jednom aspektu, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin, nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna efikasnosti jedinične doze od 4 mg tržišnog preparata pod imenom ZOMETA (ili njegovog ekvivalenta), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin, nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegovog ekvivalenta), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin, nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži ili glicin nije veća od 1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intrav oj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin ili glicin nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasno dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i lizin nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U sledećim, posebnim realizacijama jedinična doza se sastoji od ili suštinski sadrži zoledronsku kiselinu i lizin. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i Llizin, nije veća od 1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin, nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin, nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin, nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intrave ćim, posebnim realizacijama, jediničnu dozu čine, ili je suštinski čine, zoledronska kiselina i lizin. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 1 mg/kg, a najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin, nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U sledećim, posebnim realizacijama, jediničnu dozu čine, ili suštinski čine, zoledronska kiselina i DL-lizin. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), ko avenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koju čini zoledronska kiselina i D-lizin, nije veća od 1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i D-lizin, nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U sledećim, posebnim realizacijama, jediničnu dozu čine, ili suštinski čine, zoledronska kiselina i D-lizin. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 4.1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U jednoj realizaciji jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 2.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske k sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 1.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 1 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 0.75 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 0.5 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U drugoj realizaciji, jedinična doza zoledronske kiseline farmaceutske kompozicije, koja sadrži zoledronsku kiselinu i glicin, nije veća od 0.3 mg/kg, a u najmanje je ekvivalentna po efikasnosti sa jediničnom dozom od 4 mg preparata na tržištu pod imenom ZOMETA (ili njegov ekvivalent), koji se ordinira intravenozno. U sledećim, posebnim realizacijama, jediničnu dozu čine, ili suštinski čine, zoledronska kiselina i glicin.

Sledeći aspekt ovog pronalaska predstavlja medikament koji sadrži farmaceutsku formulaciju iz ovog pronalaska za upotrebu u tretiranju ili prevenciji neke bolesti za koju je indikovana zoledronska kiselina. U jednoj realizaciji ova bolest se bira između osteoporoze, hiperkalcemije, kancera koji izaziva metastaze na kostima, Paget-ove bolesti, adjuvantne terapije kancera ili neo-adjuvantne terapije kancera. U jednoj realizaciji ovaj medikament se upotrebljava za tretiranje tih bolesti. U drugoj realizaciji, ovaj medikament se upotrebljava za prevenciju tih bolesti.

Takođe, ovde su opisani kompleksi neke bifosfonske kiseline (npr., zoledronske kiseline) sa natrijumom, amonijumom, amonijakom, L-lizinom, DL-lizinom, nikotinamidom, adeninom i glicinom, koji su u stanju da se kompleksiraju u čvrstom stanju, na primer, pomoću suvog mlevenja ili mlevenja sa ukapavanjem rastvarača (tečnost pomaže pri mlevenju), zag vanja rastvarača iz njihovog rastvora u sistemima jednog ili mešanih rastvarača, gustoj suspenziji, superktitičnim tečnostima ili drugim tehnikama, koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike.

U jednom primeru ovaj pronalazak opisuje kompleks zoledrona i nikotinamida, koji se pravi rastvaranjem oba jedinjenja u smeši voda:etilacetat (1:1 V/V), pa ostavljanjem da rastvarač ispari iz kristalnog materijala.

U sledećem primeru, ovaj pronalazak opisuje čvrst kompleks zoledrona i glicina, koji se pravi rastvaranjem obe komponente u vodi, pa ostavljanjem da rastvarač ispari iz kristalnog materijala.

U sledećem primeru, ovaj pronalazak opisuje molekulski kompleks zoledronske kiseline i jednog koformera, koji se bira između natrijuma, amonijuma, amonijaka, L-lizina, DL-lizina, nikotinamida, adenina ili glicina, koji je pogodan za farmaceutsku formulaciju koja se može davati oralno humanom biću

Farmaceutske kompozicije

Farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska mogu biti u bilo kom farmaceutskom obliku, kao što su na primer, tableta, kapsula, zrmasti materijal, npr., granulisani zrnasti materijal, ili neki prah, oralna tečna suspenzija, oralni tečan rastvor, neki injektibilni rastvor, neki liofilizovani materijal koji se rekonstituiše, supozitorija, površinski ili transdermalni preparat.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jednu kompoziciju koja se sastoji od mikronizovanog molekulskog kompleksa iz ovog pronalaska. U jednoj realizaciji ovaj mikronizovani molekulski kompleks je molekulski kompleks zoledron, DL-lizin i voda. U drugoj realizaciji ova kompozicija sadrži još i višak mikronizovanog kokristala kao formera (npr., DL-lizin).

Sledeća realizacija ovog pronalaska daje mikronizovani novi kompleks zoledronske kiseline (zoledron, DL-lizin u voda), gde je srednji zapreminski prečnik veličine čestica 5 µm.

Sledeći aspekt ovog pronalaska je mikronizovani višak koformera (npr, DL-lizin) gde je srednji zapreminski prečnik veličine čestica 5 µm.

Obično, oralni oblici za doziranje koji se ovde opisuju sadrže od oko 1 mg do oko 500 mg nekog API (npr, bifosfonska kiselina), na bazi anhidrovane mase, zavisno od izabranog API koji se ordinira. U jednom aspektu, oralni oblik za doziranje je jedinična doza zoledronske kiseline. U jednoj realizaciji ova jedinična doza je između oko 10 mg do oko 400 mg. U drugoj realizaciji, ova jedinična doza je između oko 10 mg do oko 100 mg. U drugoj realizaciji, ova jedinična doza je između oko 100 mg do oko 400 mg. U drugoj realizaciji, ova jedinična doza je između oko 50 mg do oko 100 mg. U drugoj realizaciji, ova jedinična doza je između oko 10 mg do oko 50 mg. U drugoj realizaciji, ova jedinična doza je između oko 1 mg do oko 10 mg. U jednoj realizaciji zoledronska kiselina se dozira na dnevnoj bazi. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina se dozira dvaput nedeljno. U jednoj realizaciji ovaj zoledron se dozira na nedeljnoj bazi. U jednoj realizaciji vreme između doza je deset dana. U drugoj realizaciji, vreme između doza je dve nedelje. U drugoj realizaciji, vreme između doza je tri nedelje. U drugoj realizaciji, vreme između doza je četri nedelje. U drugoj realizaciji, vreme između doza je mesec dana. U drugoj realizaciji, vreme između doza je šest nedelja. U drugoj realizaciji, vreme između doza je osam nedelja. U drugoj realizaciji, vreme između doza je dva meseca. U jednoj realizaciji zoledronska kiselina se ne dozira češće od jedanput u periodu od tri meseca. U jednoj realizaciji zoledronska kiselina se ne dozira češće od perioda od šest meseci. U jednoj realizaciji zoledronska kiselina se ne dozira češće nego jedanput godišnje. U jednoj realizaciji redosled tretmana je između jednog meseca i jedne godine. U drugoj realizaciji, redosled tretmana je između jednog meseca i šest meseci. U jednoj realizaciji redosled tretmana je između jednog meseca i tri meseca. U jednoj realizaciji redosled tretmana je između tri meseca i šest meseci. U jednoj realizaciji redosled tretmana je mesec dana. U drugoj realizaciji, redosled tretmana je dva meseca. U drugoj realizaciji, redosled tretmana je tri meseca.

Kombinacije API (bilo da je u obliku nekog molekulskog kompleksa ili kao neka slobodna kiselina ili sobodna baza) i dodatnog koformera iz ovog pronalaska (npr., zoledronska kiselina, L-lizin, i kompleks sa vodom i viškom lizina) mogu se ordinirati zajedno ili sekvencijalno kroz jednu il

U jednom aspektu, API i višak koformera se ordiniraju kao proizvod fiksne kombinacije doza (npr., kao tableta koja sadrži i molekulski kompleks i višak koformera). U jednoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza je neka tableta ili neka kapsula. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza je neki tečan rastvor ili suspenzija. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza je neki zrnasti materijal, npr., prah. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza je neki zrnasti materijal koji je spakovan u kesicu. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza se ordinira kao jedna doza, kao deo programa terapeutskog tretmana ili režima. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod fiksne kombinacije doza se ordinira kroz više doza, kao deo programa terapeutskog tretmana ili režima.

U sledećem aspektu, API i višak koformera se ordiniraju kao razdvojene jedinične doze (npr., dve različite tablete), kao deo istog programa terapeutskog tretmana ili režima. U jednoj realizaciji, API i višak koformera se ordiniraju simultano. U drugoj realizaciji, API i višak koformera se ordiniraju sekvencijalno. U drugoj realizaciji, višak koformera se ordinira pre API. U drugoj realizaciji, API i višak koformera se se ordiniraju u jednoj dozi, kao deo istog programa terapeutskog tretmana ili režima. U drugoj realizaciji, API i/ili višak koformera se ordinira kroz više doza, kao deo istog programa terapeutskog tretmana ili režima.

Kompozicije i oblici za doziranje, koji se ovde opisuju, mogu se ordinirati bilo kojim konvencionalnim putem ordiniranja. U jednoj realizaciji put ordiniranja je oralni.

Primeri pogodnih oralnih kompozicija iz ovog pronalaska su tablete, kapsule, trošee, pastile, suspenzije, rastvori, disperzibilni prahovi ili granule, emulzije, sirupi i eliksiri.

Primeri punilaca ili diluenata iz ovog pronalaska su, na primer, natrijum-karbonat, laktoza, natrijum-fosfat i biljna celuloza (čist biljni punilac). Niz biljnih masti i ulja može da se koristi u mekim želatinskim kapsulama. Drugi primeri punilaca iz ovog pronalaska su saharoza, glukoza, manitol, sorbitol i magnezijum-stearat.

Primeri granulata i dezintegranata iz ovog pronalaska su kukuruzni skrob i alginska kiselina, umreženi polivinil pirolidon, natrijum-skrob glikolat ili umrežena natrijum karboksimetil celuloza (kroskarameloza).

Primeri agenasa za vezivanje iz ovog pronalaska su skrob, želatin, akacija, celuloza, derivati celuloze, kao što su metilceluloza, mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon, saharoza, polietilen glikiol, laktoza, ili šećerni alkoholi, kao što su ksilitol, sorbitol i maltitol.

Primeri lubrikanata iz ovog pronalaska su magnezijum-stearat, stearinska kiselina i talk.

Primeri obloga iz ovog pronalaska su a hidroksi propilmetilceluloza (HPMC) i želatin.

Tablete iz ovog pronalaska mogu biti neobložene i obložene poznatim tehnikama. Te obloge mogu odložiti dezintegraciju, a time i absorpciju u gastrointestinalnom traktu, pa tako obezbediti uzdržano delovanje tokom nekog dužeg perioda.

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, koje sadrže API i višak koformera, mogu se formulisatu tako da API i višak koformera imaju isti profil oslobađanja ili različite profile oslobađanja. U jednom aspektu, API i višak koformera imaju isti profil oslobađanja. U jednoj realizaciji, farmaceutska formulacija koja sadrži zoledronsku kiselinu i neku aminokiselinu (npr., lizin) se formulišu tako da zoledronska kiselina i aminokiselina imaju isti profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina se se oslobađa unutar jednog sata od oslobađanja aminokiselina. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina se oslobađa unutar 30 min od aminokiseline. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina se oslobađa unutar 15 min od aminokiseline. U drugoj realizaciji, zoledronska kiselina se oslobađa pre aminokiseline. U sledećem aspektu API se oslobađa pre viška koformera. U sledećem aspektu, višak koformera se oslobađa pre API. U sledećem aspektu, aminokiselina se oslobađa pre API.

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu formulisati kao formulacija za uzdržano oslobađanje, tako da se API ili višak koformera oslobađa tokom džeg perioda vremena, nego kada bi bil o formulacija za naposredno oslobađanje. U jednoj realizaciji višak koformera se formuliše kao formulacija za uzdržano oslobađanje. U drugoj realizaciji, API se formuliše kao formulacija za uzdržano oslobađanje. U drugoj realizaciji, i API i višak koformera se formulišu kao formulacija za uzdržano oslobađanje.

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe da se formulišu kao formulacija za neposredno oslobađanje. U jednoj realizaciji višak koformera se formuliše kao formulacija za neposredno oslobađanje. U drugoj realizaciji, API se formuliše kao formulacija za naposredno oslobađanje. U drugoj realizaciji, i API i višak koformera se formulišu kao formulacija za neposredno oslobađanje.

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti formulisane i kao formulacija za ”odloženo uzdržano oslobađanje”, formulacija koja je namenjena odlaganju oslobađanja leka dok oblik za doziranje prolazi kroz stomak, nakon čega sledi uzdržano oslobađanje leka u tankom crevu. Ovakav profil oslobađanja se može postići, npr., pomoću oblaganja brojnih zrnaca ili hidrofilnom matricom tableta, sa polimerima za oblaganje, čije rastvaranje zavisi od pH, ili oblaganjem sa kombinacijama pH zavisnih polimera za oblaganje i sistemima membrana kao barijerom za produženo oslobađanje. U jednoj realizaciji višak koformera se formuliše kao formulacija za odloženo produženo oslobađanje. U drugoj realizaciji, API se formuliše kao formulacija za odloženo produženo oslobađanje.

Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu se još formulisati kao formulacija za ”enteričko oslobađanje”, kao formulacija koja odlaže oslobađanje leka dok oblik za doziranje prolazi kroz stomak, posle čega sledi brzo oslobađanje leka u unutrašnjosti tankog creva. Takav profil oslobađanja se može postići oblaganjem čestica ili granula unutar tablete ili kapsule, ili oblaganjem tableta sa polimernim sistemima za oblaganje koji su pH zavisni. U jednoj realizaciji, višak koformera se formuliše kao formulacija sa eneteričkim oslobađanjem. U drugoj realizaciji, API se formuliše kao formulacija sa enteričkim oslobađanjem. U drugoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicijia je oblik za doziranje sa enteričkom oblogom. U jednoj realizaciji oblik za doziranje sa enteričkom oblogom predstavlja želatinska kapsula sa enteričkom oblogom. U drugoj realizaciji, oblik za doziranje sa enteričkom oblogom je meka ili tvrda želatinska kapsula sa enteričkom oblogom. U drugoj realizaciji, oblik za doziranje sa enteričkom oblogom je tableta sa enteričkom oblogom.

Termin "modifikovano enteričko oslobađanje" se odnosi na formulaciju koja dopušta da se mali deo leka iz doze leka oslobodi u stomaku, a ostatak oslobađanja se dešava brzo pri prolasku oblika za doziranje kroz tanko crevo. Takav profil oslobađanja se može postići upotrebom nekog materijala koji stvara hidrofilne pore u enteričkim oblogama koje su pH zavisne. U jednoj realizaciji, višak koformera se formuliše kao formulacija za modifikovano enteričko oslobađanje. U drugoj realizaciji, API se formuliše kao formulacija za modifikovano enteričko oslobađanje. U drugoj realizaciji, i višak koformera i API se formulišu kao formulacija za modifikovano enteričko oslobađanje.

Termin "dvofazno oslobađanje" se odnosi na formulaciju iz koje se lek oslobađa u dve faze, radije nego u jednoj fazi. On se takođe odnosi na formulaciju gde se dve različite komponente, npr., višak koformera i API iz ovog pronalaska, oslobađaju na dvofazni način, radije nego u jednoj fazi. Na primer, prva doza se može osloboditi neposrednim oslobađanjem dela doze, dok se druga doza oslobađa tokom faze produženog oslobađanja. Primeri ovakvih sistema se mogu naći kao dvoslojne tablete, slojevite matrice leka, višezrnaste kombinacije sa različitim profilima oslobađanja. U jednoj realizaciji višak koformera se formuliše kao formulacija za dvofazno oslobađanje. U drugoj realizaciji, molekulski kompleks se formuliše kao formulacija za dvofazno oslobađanje.

U drugoj realizaciji, višak koformera i molekulski kompleks se formulišu kao dvofazna formulacija, pri čemu se višak koformera i pomenuti API formulišu tako da se oslobađaju u različitim fazama, čineći tako dvofazni profil oslobađanja. U drugoj realizaciji, višak koformera i API se formulišu kao formulacija za dvofazno oslobađanje, dok se pomenuti višak koformera formuliše tako da se oslobađa u prvoj fazi, a pomenuti API se formuliše tako da se oslobađa u drugoj fazi. U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicijia iz ovog pronalaska se formuliše kao dvoslojna tableta, koja sadrži prvi sloj i drugi sloj, pri čemu se u prvom sloju nalazi višak koformera i neki ekscipijent, a pomenuti drugi sloj sadrži API i neki ekscipijent.

U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska se formuliše kao višezrnasta formulacija, tj., formulacija koja sadrži više čestica. U jednoj realizaciji API i višak koformera su u istoj čestici.

U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicijia iz ovog pronalaska se formuliše kao tableta ili kapsula koja sadrži kombinaciju više zrnaca-čestica, tako da pomenuta višezrna kombinacija sadrži prvu višezrnu formulaciju i drugu višezrnu formulaciju, pri čemu pomenuta prva višezrna formulacija sadrži višak koformera i, opciono, jedan ili više ekscipijenata, a druga pomenuta višezrna formulacija sadrži API i, opciono, jedan ili više ekscipijenata.

U jednoj realizaciji, čestice koje sadrže API, višak koformera ili i API i višak koformera, imaju srednji zapreminski prečnik između oko 1 i oko 1000 µm. U jednoj realizaciji, ove čestice imaju srednju veličinu između oko 1 i oko 100 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 1 i oko 10 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 1 i oko 5 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 100 i oko 1000 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 100 i oko 500 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 200 i oko 400 µm. U jednoj realizaciji ove čestice imaju srednju veličinu između oko 300 i oko 500 µm.

Termin "Cmax" se odnosi na maksimalnu koncentraciju leka u plazmi, nakon ordiniranja.

U jednoj realizaciji, višak koformera i API se formulišu kao formulacija za dvofazno oslobađanje, pri čemu je pomenuti višak koformera formulisan tako da se oslobađa u prvoj fazi, a pomenuti API je formulisan tako da se oslobađa u drugoj fazi, a pri tome Cmaxpomenutog viška koformera se dešava tokom manje od 60 min pre nego Cmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxza pomenuti višak koformera se dešava za manje od 45 min, pre nego Cmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxza pomenuti višak koformera se dešava za manje od 30 min pre nego Cmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxza pomenuti višak koformera se dešava pre nego Cmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxpomenutog API dešava se pre Cmaxpomenutog viška koformera. U jedn zaciji, gde ova farmaceutska kompozicijia sadrži neku bifosfonsku kiselinu, npr., zoledronsku kiselinu, i neku aminokiselinu, npr., lizin, Cmaxza pomenutu aminokiselinu se dešava za manje od 60 pre nego Cmaxza pomenutu bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmax za aminokiselinu se dešava za manje od 45 min pre nego Cmaxza bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmax za aminokiselinu se dešava za manje od 30 min pre nego Cmaxza bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmaxza bifosfonsku kiselinu se dešava pre nego Cmaxza aminokiselinu. U jednoj realizaciji, višak koformera i API se formulišu kao formulacija za dvofazno oslobađanje, pri čemu se pomenuti višak koformera formuliše tako da se oslobađa u prvoj fazi, a pomenuti API se formuliše tako da se oslobađa u drugoj fazi, a pri tome se Tmaxpomenutog viška koformera dešava za manje od 60 min, pre nego Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Tmaxza pomenuti višak koformera se dešava za manje od 45 min, pre nego Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Tmaxza pomenuti višak koformera se dešava za manje od 30 min, pre nego Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Tmaxza pomenuti višak koformera se dešava pre nego Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Tmaxza pomenuti API se dešava pre nego Tmaxza pomenuti višak koformera. U posebnoj realizaciji, kada ova farmaceutska kompozicija sadrži neku bifosfonsku kiselinu, npr., zoledronsku kiselinu, i neku aminokiselinu, npr., lizin, Tmaxza pomenutu aminokiselinu se dešava za manje od 60 min pre, nego Tmaxza pomenutu bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Tmaxza aminokiselinu se dešava za manje od 45 min pre, nego Tmaxza bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Tmaxza aminokiselinu se dešava za manje od 30 min pre, nego Tmaxza bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Tmaxza bifosfonska kiselina se dešava pre, nego Tmaxza aminokiselinu.

U jednoj realizaciji, višak koformera i API se formulišu kao formulacija za dvofazno oslobađanje, a pritome se pomenuti višak koformera formuliše tako da se oslobađa u prvoj fazi, a pomenuti API se formuliše tako da se oslobađa u drugoj fazi, ali tako da se Cmaxi Tmaxpomenutog viška koformera dešavaju za manje od 60 min pre nego Cmaxi Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza pomenuti višak koformera se dešavaju za manje od 45 min pre nego Cmaxi Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza pomenuti višak koformera dešavaju se za manje od 30 min pre, nego Cmaxi Tmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza pomenuti višak koformera dešavajux andTmaxpomenutog API. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza pomenuti API dešavaju se pre nego Cmaxi Tmaxza pomenuti višak koformera. U jednoj posebnoj realizaciji, u kojoj ova farmaceutska kompozicijia sadrži neku bifosfonsku kiselinu, npr., zoledronsku kiselinu, i neku aminokiselinu, npr., lizin, Cmaxi Tmaxza pomenutu aminokiselinu dešavaju se za manje od 60 min pre nego Cmaxi Tmaxza pomenutu bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza aminokiselinu se dešavaju za manje od 45 min pre nego Cmaxi Tmaxza bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza aminokiselinu dešavaju se za manje od 30 min pre nego Cmaxi Tmax za bifosfonsku kiselinu. U drugoj realizaciji, Cmaxi Tmaxza bifosfonsku kiselinu se dešavaju pre nego Cmaxi Tmaxza aminokiselinu.

U jednoj realizaciji višak koformera i API se formulišu kao formulacija za dvofazno oslobađanje, sa kombinacijom fiksne doze u proizvodu (npr., u jednoj tableti). U jednoj realizaciji višak koformera i API se formulišu kao višezrnasta formulacija, pa se kombinuju tako da formiraju proizvod sa kombinacijom fiksnih doza. U jednoj realizaciji oblik za doziranje je kapsula, koja sadrži prvu višezrnastu formulaciju pomenutog viška koformera i drugu višezrnastu formulaciju pomenutog API, kao proizvod sa kombinacijom fiksnih doza. U drugoj realizaciji, ovaj proizvod sa kombinacijom fiksnih doza je dvoslojna tableta, koja sarži prvi sloj i drugi sloj, pri čemu pomenuti prvi sloj sadrži višak koformera, a pomenuti drugi sloj sadrži API.

U drugoj realizaciji, API i višak koformera se formulišu u dvosloj, gde su API i materijal koji formira matricu kombinovani, pa komprimovani, tako da formiraju sloj za uzdržano oalobađanje, a višak koformera, pomešan sa jednim ili više agenasa, formira drugi sloj. U jednoj realizaciji sloj sa viškom koformera je formulacija za neposredno oslobađanje. U drugoj realizaciji, ovaj dvoslojni oblik za doziranje je enterički obložen. U drugoj realizaciji, sloj sa viškom koformera i/ili sloj sa API, je neka formulacija sa enteričkim oslobađanjem.

Termin "oslobađanje prvog reda" se odnosi na slučaj kada je brzina eliminacije leka iz plazme proporcionalna koncentraciji leka u plazmi. U jednoj realizaciji, višak koformera se oslobađa iz ove farmaceutske kompozicijie kao oslobađanje prvog reda. U jednoj realizaciji API se oslobađa iz ove farmaceutske kompozicijie kao oslobađanje prvog reda. U jednoj realizaciji i višak koformera i API se oslobađaju iz ove farmaceutske kompozicijie kao oslobađanje prvog reda.

Termin "oslobađanje nultog reda" odnosi se na svojstvo da se lek oslobađa brzinom koja je nezavisna od vremena i koncentracije leka unutar farmaceutskog oblika za doziranje. Mehanizam nultog reda obezbeđuje da se tokom vremena oslobađa stacionarna količina leka, svodeći na minimum potencijal fluktuacija gore-dole i sporedne efekte, a istovremeno dovodeći do maksimuma iznos vremena tokom koga koncentracije leka ostaju unutar terapeutskog okvira (efikasnost). Na primer, mogu se upotrebiti osmotske formulacije tablete, tablete obložene matrice, i upotrebiti kombinacije polimera u hidroflnim matricama, da bi se obezbedilo oslobađanje leka po prorfilu nultog reda. U jednoj realizaciji višak koformera se oslobađa iz ove farmaceutske kompozicijie kao oslobađanje nultog reda. U jednoj realizaciji API se oslobađa iz ove farmaceutske kompozicijie oslobađanjem nultog reda. U jednoj realizaciji i višak koformera i API se oslobađaju iz ove farmaceutske kompozicije kao oslobađanje nultog reda.

U stanju tehnike dobro su poznata jedinjenja koja su korisna za modifikovanje profila oslobađanja leka. Na primer, mogu se koristiti materijali za vremensko oslobađanje, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Oblik za doziranje može takođe biti obložen raznim tehnikama (npr., onima koje su opisane u dokumentima U.S. Pat. Nos. 4,256,108; 4,166,452 i 4,265,874, od kojih je svaki u celini priključen ovde kroz referencu), tako da se formiraju osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje. Druge tehnologije za kontrolisano oslobađanje takođe su dostupne i priključene su ovde. Tipični sastojci, koji su pogodni za sporo oslobađanje leka u tabletama sa uzdržanim oslobađanjem, su razna jedinjenja celuloze, kao što su metilceluloza, etilceluloza, propilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, mikrokristalna celuloza, skrob i slično. U formulacima sa uzdržanim oslobađanjem upotrebljavaju se takođe razni prirodni i sinetski materijali. Primeri su alginska kiselina i razni alginati, polivinil pirolidon, tragakant, guma iz ploda rogača, guar guma, želatin, razni alkoholi dugog lanca, kao što je cetil alkohol, i pčelinji vosak.

Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata tabletu sa uzdržanim oslobađanjem, koja se sastoji od API, u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja celuloze pomenutih gore, komprimovanih u tabletu sa uzdržanim oslobađanjem formirajući polimernu matricu. U drugoj realizaciji, kombinuju se API i materijal za formiranje matrice, pa se komprimuju formirajući jezgro sa uzdržanim oslobađanjem, a višak koformera se pomeša sa jednim ili više agenasa za oblaganje, pa njime obloži spoljašnja površina ovog jezgra.

U jednoj realizaciji, višak koformera se kombinuje za prvo neposredno oslobađanje doze i za drugo, uzdržano oslobađanje doze. Ovo uzdržano oslobađanje doze može biti, na primer, nultog reda ili prvog reda. U nekim realizacijama druga doza ima vremensku pauzu, ali se iz druge doze lek oslobađa za oko 30 min. U drugoj realizaciji za 1 h, u drugoj realizaciji za 1.5 h, u drugoj realizaciji za 2 h, u drugoj realizaciji za 2.5 h, u drugoj realizaciji za 3 h, u drugoj realizaciji za 3.5 h i u drugoj realizaciji za 4 h, nakon ordiniranja. Inicijalnu dozu može činiti ista ili različita količina, u odnosu na drugu dozu.

U jednom aspektu, API se daje kao kombinovana doza, za prvo neposredno oslobađanje i kao druga doza, za uzdržano oslobađanje. Doza sa uzdržanim oslobađanjem može biti, na primer, nultog reda ili prvog reda. U nekim realizacijama postoji vremenska pauza tokom koje se oslobađa druga doza leka, za oko 30 min, u drugoj realizaciji za 1 h, u drugoj realizaciji za 1.5 h, u drugoj realizaciji za 2 h, u drugoj realizaciji za 2.5 h, u drugoj realizaciji za 3 h, u drugoj realizaciji za 3.5 h i u drugoj realizaciji, za 4 h, nakon ordiniranja. Inicijalna doza može biti ista ili razičita od druge doze.

U jednom aspektu, višak koformera i API se daju u kombinovanoj jednoj jediničnoj dozi, pri čemu se višak koformera daje sa dozom za neposredno oslobađanje, a API sa dozom za uzdržano oslobađanje. Doza API sa uzdržanim oslobađanjem može biti, na primer, nultog reda ili prvog reda. U jednoj realizaciji ova druga doza API ima vremensku pauzu, tokom koje se lek oslobađa za oko 30 min, u drugoj realizaciji za 1.5 h, u drugoj realizaciji za 2 h, u drugoj realizaciji za 2.5 h, u drugoj realizaciji za 3 h, u drugoj realizaciji za 3.5 h i u drugoj realizaciji, za 4 h, nakon ordiniranja. Inicijalna doza može biti ista ili razičit

Tipični okviri vremena oslobađanja za tablete sa uzdržanim oslobađanjem, u skladu sa ovim pronalaskom kreću se od oko 1, pa do čitavih oko 48 h, poželjno od oko 4 do oko 24 h, a poželjnije od oko 8 do oko 16 h.

Tvrde želatinske kapsule čine sledeći čvrst oblik za doziranje za oralnu upotrebu. Slično, te kapsule sadrže aktivne sastojke pomešane sa nosećim materijalima, kao što su opisani gore. Meke želatinske kapsule sadže aktivne sastojke pomešane sa rastvaračima koji su nemešljivi sa vodom, kao što su propilen glikiol, PEG i etanol, ili sa nekim uljem, kao što su: kikirikijevo ulje, tečni parafin ili maslinovo ulje. Podrazumevaju se takođe suspenzije u vodi koje sadrže aktivne materijale pomešane sa ekscipijentima koji su pogodni za dobijanje suspenzija u vodi. Ti ekscipijenti su agensi za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum-alginat, polivinilpirolidon, tragakant i akacija; agensi za dispergovanje ili kvašenje, npr., lecitin; prezervativi, npr., etil, ili n-propil parahidroksibenzoat, koloranti, arome, zasađivači i slično.

Disperzibilni prahovi i granule, pogodni za dobijanje suspenzija u vodi, posle dodatka vode, sadrže aktivne sastojke pomešane sa agensima za dispergovanje ili kvašenje, agensom za suspendovanje i jednim ili više prezervativa. Poogodni agensi za dispergovanje ili kvašenje i agensi za suspendovanje, pomenuti su kao primer gore. Takođe, mogu se formulisati vodeni rastvori, suspenzije, sirupi i elksiri.

Tehnike i pristupi koji su izloženi u ovom opisu mogu se dalje koristiti od strane osoba verziranih u stanju tehnike za pripremanje i njihovih varijanti, a pomenute varijante se smatraju delom opisa ovog pronalaska.

PRIMERI

Pripremani su molekulskI kompleksI zoledronske kiseline i natrijuma, amonijuma, amonijaka, L-lizina, DL-lizina, nikotinamida, adenina i glicina, a karakterišu ih njihovi spektri PXRD i spektri FTIR, koji su ovde opisani. Pored toga, generisani su podaci in vivo na pacovima, koji se odnose na oralnu biološku raspoloživost zoledronske kiseline oslobođene oralnim putem, intravenozno i intraduodenalno, kao i PK profili polaznog jedinjenja.

U svim eksperimentima se koristi zoledronska kiselina kao polazni materijal, a nabavljena je iz firme Farmkemi Limited (Wuhan Pharma Chemical Co.), China, sa čistoćom od oko 98%, a dalje je prečišćavana rekristalizacijom iz vode. Sve druge čiste hemikalije (kvaliteta Analytical Grade) su dobavljane iz firme Sigma-Aldrich, a korišćene su bez daljeg prečišćavanja.

Enteričko oblaganje želatinskih kapsula obavljano je kroz ugovor sa firmom AzoPharma, Hollywood, FL, USA. Korišćen je rastvor za oblaganje, 10 mas% Eudragit L 100-55 i trietil citrat, 9.09 i 0.91 mas%, respektivno, u prečišćenoj vodi i acetonu, u uređaju za oblaganje Vector LDCS pan coater, do postizanja uniformnog obloženog sloja po ovim kapsulama. Uniformnost oblaganja i funkcionalnost za upotrebu u duodenumu testirana je tokom 2 h rastvaranja u simuliranom želudačnom soku, uz mešanje sa 75 o/min, na 37°C. Sve kapsule su ostale zatvorene tokom trajanja ovog testa.

Mikronizacija je obavljana u firmi Jet Pulverizer Company (NJ, USA), korišćenjem mlina prečnika oko 8 cm.

Karakterizacija čvrste faze

Analitičke tehnike, korišćene za ispitivanje kristalnih oblika su difrakcija X-zraka praha (PXRD) i infracrvena spektroskopija sa Fourier-ovom transformacijom (FTIR). Korišćena posmatrana metodologija u tim analitičkim tehnikama treba da se posmatra ilustrativno, a ne ograničavanjem konteksta sakupljanja tih podataka. Na primer, određena instrumentacija, koja se koristi za dobijanje podataka, može da varira; rutinska greška operatora ili standardi kalibrisanja mogu varirati; postupak pripremanja uzoraka može da varira (na primer, upotreba diska od KBr ili Nujol paste u FTIR analizi).

Infracrvena spektroskopija sa Fourier-ovom Transformaciom (FTIR): FTIR analiza je obavljana na spektrometru Perkin Elmer Spectrum 100 FTIR spectrometer, opremljenom sa ATR pratećim delovima sa ATR u čvrstom stanju.

Difrakcija X-zraka praha (PXRD): Svi proizvodi molekulskih kompleksa zoledronske kiseline registrovani su na difraktometru D-8 Bruker X-ray Powder Diffractometer, uz upotrebu Cu Ka (λ = 1,540562 Å), 40kV, 40mA. Podaci su sakupljani unutar ugaonog opsega od 3° do 40° 2θ, kontinualnim skenovanjem, na sobnoj temperaturi, korišćenjem koraka u skenovanju od 0.05° 2θ i brzine skenovanja od 6.17 °/min.

Analiza veličine čestica rasipanjem lasera: Svi mikronizovani uzorci su testirani korišćenjem instrumenta Horiba LA950 laser scattering particle size analyzer, suvim postupkom, korišćenjem pritiska vazduha od 0.3 MPA za fluidizaciju mikronizovanih uzoraka, pre navođenja na put laserskog snopa. Ovi mikronizovani uzorci su još testirani pomoću mikroskopa, da se provere rezultati sa instrumenta Horiba.

Primer 1: Dobijanje zoledronske kiseline, natrijum-zoledronske soli i kompleksa sa vodom.

Gusto se suspenduje preko noći 200 mg zoledronske kiseline i 180 mg natrijumhlorida u 1 mL 1:1 smeše etanol:voda. Ovaj materijal se profiltrira i ispere. Zrnasti materijal se sakupi i čuva u fioli sa poklopcem do naredne analize. Materijal koji je okarakterisan sa PXRD i FTIR, je prikazan na Slici 1 i Slici 2, respektivno.

Primer 2: Dobijanje amonijum-zoledronske soli i kompleksa sa vodom.

Gusto se suspenduje preko noći 300 mg zoledronske kiseline u 7N amonijaku u metanolu. Ovaj materijal se profiltrira i ispere. Zrnasti materijal se rastvori u vodi i ostavi da ispari na temperaturi okoline, pa se posle nedelju dana dobiju bezbojne pločice. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 3 i Slici 4, respektivno.

Primer 3: Dobijanje zoledrona, L-lizina i kompleksa sa vodom.

Gusto se suspenduje preko noći 200 mg zoledronske kiseline i 54 mg L-lizina u 2 mL tetrahidrofurana i 200 µL vode. Posle filtriranja sakupi se talog, osuši i čuva u fioli sa pokopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR, i prikazan na Slici 5 i na Slici 6, respektivno.

Primer 4: Dobijanje zoledrona, DL-lizina i kompleksa sa vodom.

Gusto se supenduje 204 mg zoledronske kiseline i 59 mg DL-lizina u 2 mL tetrahidrofurana i 200 µL vode. Posle filtriranja sakupi se talog, osuši i čuva u fioli sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR, i prikazan na Slici 7 i na Slici 8, respektivno.

Primer 5: Dobijanje zoledronske kiseline, zoledrona, DL-lizina, etanola i kompleksa sa vodom.

Rastvori se 103 mg zoledronske kiseline i 54 mg of DL-lizina u 400 mL vode, zatvori i meša preko noći. Sledećeg dana u kapima se doda 0.25 mL etanola. Fiola se zatvori sa poklopcem na zavrtanj, a posle 1 dan se pojave kristali, pa se profiltriraju. Ovaj materijal se čuva za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 9 i Slici 10, respektivno.

Primer 6: Dobijanje zoledrona, nikotinamida i kompleksa sa vodom usitnjavanjem, sa ukapavanjem rastvarača.

Melje se 99 mg zoledronske kiseline sa 44 mg nikotinamida, pa se ovoj čvrstoj smeši doda 40 µL vode. Posle mlevenja sakupi se talog i čuva u fioli sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 11 i Slici 12, respektivno.

Primer 7: Dobijanje zoledrona, nikotinamida i kompleksa sa vodom iz rastvora, kristalizacijom.

Rastvori se 25 mg zoledronske kiseline i 138 mg nikotinamida u 2 mL smeše voda:etilacetat (1:1 v/v). Ovaj rastvor se ostavi da stoji nekoliko sati dok rastvarač polako ne ispari. Talog se sakupi i karakteriše, dajući vrlo slične spektre PXRD i FTIR sa onima za proizvod iz Primera 6:

Primer 8: Dobijanje zoledrona, adenina i kompleksa sa vodom usitnjavanjem, sa ukapavanjem rastvarača.

Melje se 96 mg zoledronske kiseline sa 65 mg adenina, pa se ovoj čvrstoj smeši doda 60 µL vode. Posle mlevenja sakupi se talog i čuva ufioli sa pokopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 13 i Slici 14, respektivno.

Primer 9: Dobijanje zoledrona, adenina i kompleksa sa vodom, iz rastvora guste suspenzije.

Preko noći gusto se suspenduje 99 mg zoledronske kiseline i 54 mg adenina u 2 mL smeše voda:etanol (1:1 v/v). Posle filtriranja sakupi se talog, osuši i karakteriše, dajući vrlo slične spektre PXRD i FTIR proizvodu iz Primera 8.

Primer 10: Dobijanje kompleksa zoledrona i glicina.

Preko noći gusto se suspenduje 178 mg zoledronske kiseline i 45 mg glicina u 2 mL vode. Posle filtriranja sakupi se talog, osuši i čuva u fiolama sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD and FTIR i prikazan na Slici 15 i Slici 16, respektivno.

Primer 11: Dobijanje kompleksa zoledron diamonijaka i vode.

Preko noći gusto se suspenduje 1.5 g zoledronske kiseline u 7N amonijaku u metanolu. Ovaj materijal se profiltrira i ispere. Ovaj zrnasti materijal se rastvori u vodi uz srednje zagrevanje, pa se ostavi da isparava na temperaturi okoline, dajući posle 1 dan bezbojna sitna zrna. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 17 i Slici 18, respektivno.

Primer 12: Dobijanje zoledrona, DL-lizina i kompleksa sa vodom.

Preko noći gusto se suspenduje 200 mg zoledronske kiseline i 102 mg DL-lizina u 2 mL tetrahidrofurana i 400 µL vode. Posle filtriranja sakupi se ovaj materijal i osuši, pa se čuva u fiolama sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 19 i Slici 20, respektivno.

Primer 13: Dobijanje zoledrona, DL-lizina i kompleksa sa vodom.

Preko noći gusto se suspenduje 1 g zoledronske kiseline i 283 mg DL-lizina u 80 mL tetrahidrofurana i 8 mL vode. Posle filtriranja sakupi se talog i osuši, pa se čuva u fiolama sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 21 i Slici 22, respektivno.

Primer 14: Dobijanje zoledrona, DL-lizina i kompleksa sa vodom, postupkom sa anti-rastvaračem.

Ovaj kompleks se može dobiti takođe postupkom sa anti-rastvaračem, rastvaranjem 1 g zoledronske kiseline i 283 mg DL-lizina u 5 mL vruće vode, pa dodavanjem 40 mL etanola kao anti-rastvarača, i mešanjem preko noći. Dobijeni su slični profili PXRD i FTIR, onima koji su pokazani na Slici 23 i Slici 24, respektivno.

Primer 15: Dobijanje zoledrona, L-lizina i kompleksa sa vodom.

Rastvori se 1 g zoledronske kiseline i 255 mg L-lizina u 60 mL vruće vode. Zatim se doda 100 mL etanola, kao anti-rastvarača. Posle filtriranja sakupi se talog i osuši, pa se čuva u fiolama sa poklopcem za naredne analize. Materijal je okarakterisan sa PXRD i FTIR i prikazan na Slici 25 i Slici 26, respektivno.

Primer 16: PK ispitivanja na životinjama

Ova ispitivanja su obavljena na pacovima i psima, pošto su oni pogodni animalni modeli za zoledronsku kiselinu. To se može pripisati činjenici da se istorijski obe životinje koriste u ispitivanjima vrednovanja bezbednosti i testiranja PK, a preporučuju ih odgovarajuće regulatorne agencije. Pored toga, pacovi i psi su takođe prihvaćeni kao pogodne vrste za testiranje absorpcije bifosfonatnih lekova, uključujući zoledronsku kiselinu. Ĉista zoledronska kiselina i kompleksi zoledronske kiseline, dobijeni postupcima iz ovog pronalaska, daju se pacovima i psima IV i oralnim putem. Dodatni testovi su obuhvatili ID ordiniranje pacovima i ordiniranje enterički obloženih kapsula psima. Sva jedinjenja koja su davana, bila su dobro podnošena od ovih životinja, bez opa ičkih abnormalnosti.

Testirani subjekti: Osam nedelja stari mužjaci pacova, sorte Sprague-Dawley (217-259 g) dobijeni su iz firme Hilltop Lab Animals, Scottdale, PA USA. Neke životinje su imale hirurške katetere (jugularna vena i intraduodenum), koji su životinjama implantirani pre početka ispitivanja. Psi rase Beagle, dobijeni iz firme Marshall Farms, NY, USA, mase (9-12 kg), su korišćeni u ovim ispitivanjima, koja se ovde prikazuju. Hirurški kateteri (jugularna vena) bili su implantirani pre početka ispitivanja.

Smeštaj: Pacovi su pojedinačno smšteni u kaveze od nerđajućeg čelika, da bi se sprečilo vađenje katetera. Aklimatizacija (pre faze doziranja) trajala je 1 dan. Psi su već bili smešteni u prostor za testiranje (Absorption Systems Inc., USA), pa im nije bila potrebna aklimatizacija.

Ţivotna sredina: Kontrola životne sredine u sobi sa životinjama podešena je tako da se održava temperatura od 18 do 26 °C, relativna vlažnost od 30 do 70%, sa najmanje 10 promena vazduha na sat, i ciklusom 12-h svetlost/12-h mrak. Ovaj ciklus svetlost-mrak mogao je biti prekidan aktivnostima koje su povezane sa ispitivanjem.

Ishrana: Za pacove, voda i odobrena hrana Rodent Diet #8728C (Harlan Teklad). Za pse, voda i standardna hrana za pse, davana dva puta na dan (svakih 12 h).

Izgladnjivanje: Sve testirane životinje su držane bez hrane tokom noći pre IV, oralnog, ili ID ordiniranja zoledronske kiseline ili kompleksa zoledronske kiseline.

Putevi doziranja pacova: Formulacije zoledronske kiseline i njenih kompleksa ordinirane su IV, oralno i ID. Doze, koje su ordinirane svim pacovima u ovim ispitivanjima odmeravane su prema zoledronskoj kiselini, a ne prema obliku kompleksa sadržanog u suspenziji:

i. IV ordiniranje: doza zoledronske kiseline za IV ordiniranje je bila 0.5 mg/kg. Doza za svakog pacova je izračunavana na bazi pojedinačnog pacova (ne prema prosečnoj masi svih pacova u ispitivanoj grupi).

ii. Ordiniranje oralnim kljukanjem: ordinirane su čvrste suspenzije. Doza za svakog pacova je izračunavana na individualnoj bazi (ne prema prosečnoj masi svih pacova u ispitivanoj grupi). Kod čvrstih suspenzija, životinjama je ordinirano 5 mg/kg zoledronske kiseline ili 5 mg/kg zoledronske kiseline u kompleksima zoledronske kiseline sadržanim u suspenziji PEG 400.

iii. Ordiniranje duodenalnom kanilom: ordinirane su čvrste suspenzije. Doza za svakog pacova je izračunavana na individualnoj osnovi (ne prema prosečnoj masi svih pacova u ispitivanoj grupi). Ćvrste suspenzije su ordinirane životinjama sa 5 mg/kg zoledronske kiseline, ili 5 mg/kg zoledronske kiseline u kompleksima zoledronske kiseline sadržanim u suspenziji PEG 400.

Načini doziranja pasa: Zoledronska kiselina i formulacije njenih kompleksa ordinirani su IV i oralno. Doze koje su ordinirane svim psima merene su kao zoledronska kiselina u svakom kompleksu, a ne kao oblik kompleksa sadržanog u prahu ili želatinskoj kapsuli, ili u rastvoru za IV:

i. IV ordiniranje: Zapremina doze za svakog psa je podešavana prema prosečnoj masi tog psa.

ii. Oralno ordiniranje: zoledronska kiselina i ekvivalent zoledronske kiseline u formulacijama kompleksa, ordinirani su želatinskim kapsulama veličine 0 ili 00, na osnovu prosečne mase psa.

iii. Oralno ordiniranje enterički obloženih kapsula: zoledronska kiselina i njen ekvivalent zoledronske kiseline u formulacijama kompleksa ordinirani su enterički obloženim kapsulama, veličine 0, na osonu prosečne mase pasa. iv. Oralno ordiniranje molekulskih kompleksa sa dodatnim koformerima: fizičke smeše kompleksa zoledronske kiseline sa dodatnim koformerima su ordinirane pomoću želatinskih kapsula veličine 0 ili 00 ili 000 ili 13, na bazi prosečne mase psa.

Grupe: Za ispitivanje su odabrane dve glavne grupe životinja.

Grupu I čine ispitivanja pacova. Ispitivanja pacova su podeljena u četri podgrupe (I-IV), gde rezultati za svaki podatak PK profila predstavljaju prosečnu koncentraciju leka u plazmi za 3 pacova. Grupu 2 čine ispitivanja pasa. Ispitivanja pasa su podeljena u pet grupa, sa podgrupama (A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M), gde rezultati za svaki podatak PK profila predstavlja prosečnu koncentraciju u serumu psa, većinom za 5 pasa. Profil PK u podgrupi N odnosio se na prosečni profil za 4 psa.

Detalji doziranja Grupe 1 pacova

Grupa I (IV ordiniranje). Naziv grupe i označena IV doza, su navedeni niže

Komparativna IV grupa, je obavila izračunavanje vrednosti SVA (srednje vreme absorpcije) i ka(konstanta brzine absorpcije) za oralne grupe.

Grupa II (oralno kljukanje): Naziv grupe i oralne doze su navedeni niže

Grupa III (ID ordiniranje): Nazici grupa i oralne doze su navedeni niže:

Grupa IV (oralno kljukanje): nazivi grupa i oralne doze su navedeni niže:

Uzimanje, rukovanje i analiza uzoraka krvi pacova: Uzorci krvi (pribl. 300 µL po uzorku) uzimani su iz svake od 3 životinje u Grupi I (IV ordiniranje) u osam (8) vremenskih tačaka: 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h i 24 h, posle početnog ordiniranja zoledronske kiseline ili njenih kompleksa, u epruvete za plazmu sa EDTA. Plazma se sakupi posle 5 min centrifugiranja sa 13,000 o/min, na 4°C, pa se odmah smrzne i čuva na -60 do -80 °C do analiziranja.

Na dan analiziranja uzorci se otkrave, a količina zoledronske kiseline u ovim uzorcima se kvantitativno analizira postupkom LC/MS/MS.

Detalji doziranja Grupe pasa 2: Pre dozioranja svi psi su primili dozu od 20 mL limunske kiseline (24 mg/mL, u vodi) da se snizi pH u njihovom stomaku. Posle doziranja kapsula ili IV, svi psi su zbog ispiranja primili dodatih 6.25 mL rastvora limunske kiseline (24 mg/mL u vodi).

Grupa A, (IV ordiniranje). Naziv grupe i naznačena IV doza, navedeni su niže:

Komparativna IV grupa, je obavila izračunavanje SVA (srednje vreme absorpcije) i ka(konstanta brzine absorpcije) za oralne grupe.

Grupa B (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa C (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa D, (15 min IV infuzija): Naziv grupe i naznačena IV doza, navedeni su niže:

Grupa E, (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i naznačene IV doze, navedeni su niže:

Grupa F, (15 min, IV infuzija): Naziv grupe i naznačena IV doza su navedeni niže:

Grupa G (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze su navedeni niže:

Grupa H (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa J (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa K (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa L (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa M (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Grupa N (oralno ordiniranje): Nazivi grupe i oralne doze navedeni su niže:

Nakon početnog ordiniranja zoledronske kiseline ili njenih kompleksa, uzeta je krv (pribl. 2.5 mL po uzorku) iz svake od 5 životinja iz Grupe A (IV ordiniranje), u 15 vremenskih tačaka: Pre-doziranja (0), 2, 5, 10, 15, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24 i 48 h, a u 13 vremenskih tačaka za Grupu B (oralno ordiniranje): Pre-doziranja (0), 5, 10, 15, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 i 24 h. Uzorci krvi su ostavljani bez upotrebe nekog antikoagulanta i držani na sobnoj temperaturi približno 30 min. Uzorci su zatim centrifugirani 5 min sa brzinom od 13.000 o/min, na 4°C. Sakupljen je serum i razdeljen u alkivote, pa zamrznut (- 80 °C) do analiziranja. Na dan analiziranja uzorci se otkrave, pa tretiraju korišćenjem analitičkih procedure za zoledronsku kiselinu, kao što je postupak analize LC/MS/MS.

Rezultati ispitivanja PK na životinjama

Ispitivanje na pacovima: Rezultati prvog ispitivanja na pacovima su sabrani u Tabeli 1; koncentracije (ng/mL) zoledronske kiseline u uzorcima plazme su prosečne vrednosti rezultata analize na 3 pacova. Pored toga, na Slici 27 su prikazani profili PK u IV, oralnim i ID Grupama. Profili za oralne i ID Grupe su prikazani sna Slikama 28 i 29. To ukazuje da neki kompleksi zoledronske kiseline imaju poboljšanu oralnu biološku raspoloživost, u poređenju sa istom za polaznu zoledronsku kiselinu. Ovi kompleksi sa poboljšanom biološkom raspoloživošću dodatno su testirani u drugom ispitivanju PK na pacovima, kada je kompleksima zoledronske kiseline dodavan višak koformera, a zatim je ordiniran pacovima oralnim kljukanjem. Rezultati ovog drugog ispitivanja su sabrani u tabeli 2, a njihovi profili PK su prikazani na Slikama 30, 31 i 32. Ove slike prikazuju poboljšanu biološku raspoloživost za nekoliko komleksa zoledronske kiseline sa viškom koformera. Efekat viška koformera u kompleksima zoledronske kiseline na pobolšanje biološke raspoloživosti nije u potpunosti objašnjen.

Ispitivanje na psima: Rezultati prvog ispitivanja na psima (Legs 1-6) su sabrani u Tabeli 3. Koncentracije (ng/mL) zoledronske kiseline su prosečne vrednosti analize rezultata na 5 pasa. Profili PK za IV i oralne Grupe su prikazani na Slikama 33 i 34, koje predstavljaju prva četri sata profila PK od 48 h. Ovi rezultati i Slika 34 ukazuju da je većina, ako ne i svi kompleksi zoledronske kiseline, postigla poboljšanu biološki raspoloživost, u poređenju sa istom za polaznu zoledronsku kiselinu oslobođenu oralnim putem.

Rezultati drugog ispitivanja na psima (Legs 7-13) su sabrani u Tabeli 4; prikazane koncentracije (ng/mL) zoledronske kiseline su prosečne vrednosti rezultata analize za 5 pasa. Profili PK za IV i oralne grupe su prikazani na Slikama 35 i 36. Slika 36 predstavlja prvih 6 h PK profila od 24 h. Ovi rezultati i Slika 35 ukazuju da većina, ako ne i svi kompleksi zoledronske kiseline, poseduju poboljšanu biološku raspoloživost, u poređenju sa istom za polaznu zoledronsku kiselinu ordiniranu oralno. Specifično, postoji signifikantno poboljšanje biološke raspoloživosti zoledronske kiseline kod novih kompleksa zoledronske kiseline sa viškom aminokiseline kao koformera (Leg 11, Slika 37), u poređenju sa istim za polazni lek. Ovi rezultati takođe pokazuju da postoji poboljšana biološka raspoloživost za enterički obložene kapsule, u poređenju sa kapsulama bez enteričke obloge (Slika 37, Legs 7 i 2, Legs 8 i 3, Legs 12 i 4), ali iznenađenje je da je biološka raspoloživost signifikantno promenjena kada se doda višak aminokiseline, kao koformera, formiranjem fizičke smeše unutar enterički obložene kapsule (Slika 37, Legs 9 i 10). Razlog zašto je to tako, u potpunosti se ne shvata.

Ovi rezultati su pokazali da postoji blago povećanje oralne biološke raspoloživosti zoledronske kiseline iz enterički obloženih kapsula punjenih sa ćistim kompleksom zoledronska kiselina-aminokiselina (tj. bez viška koformera). Stoga se očekuje da bi višak koformera sa novim kompleksima zoledronske kiseline trebalo takođe da poveća biološku raspoloživost ukoliko se oslobađa iz enterički obloženih kapsula. Iznenađuje, da kada se višak koformera doda zoledronskoj kiselini, da je biološka raspoloživost enterički obloženih kapsula niža, nego enterički ne-obloženih kapsula. Ovo ukazuje da fizička smeša prahova molekulskog kompleksa i viška koformera može da snižava biološku raspoloživost, ukoliko se oslobađa u duodenumu. Mehanizam koji stoji iza ovog iznenađujućeg pronalaska nije u potpunosti shvatljiv.

Analiza rezultata još jednog ispitvanja na psima (Legs 14-18) prikazana je u Tabeli 5, koja sadrži prosečne podatke za pet pasa. Profili PK u IV i oralnim Grupama su prikazani na Slikama 38 i 39. Slika 39 predstavlja prva 4 h profila PK od 24 h.

Analiza rezultata još jednog ispitvanja na psima (Legs 19-26) prikazana je u Tabeli 6, koja sadrži prosečne podatke za pet pasa. Profili PK u IV i oralnim Grupama su prikazani na Slikama 40 i 41. Slika 40 predstavlja prva 4 h profila PK od 24 h.

Analiza rezultata još jednog ispitvanja na psima (Legs 27-32) prikazana je u Tabeli 7, koja sadrži prosečne podatke za pet pasa, sa izuzetkom Leg 31 koji predstavlja prosek za 4 psa. U ovom ispitivanju, mikronizovani materijali (kompleks zoledron:DL-lizin:voda i čist DL-lizin), sa zapreminskom veličinom čestica prečnika 5 µm, korišćen je u nekim eksperimentima. U našem ispitivanju su korišćeni mikronizovani materijali da bi se ispitala mogućnost povećanja Cmaxovog leka, preko porasta površine čestica i posledično tome poboljšanja brzine rastvaranja, što bi moglo da dovede do veće koncentracije leka, koja je dostupna za absorpciju unutar GI trakta. Ovi rezultati su sabrani u Leg 30 i 32 u Tabeli 7. Rezultati ovih mikronizovanih materijala u oba ova slučaja su pokazali blagi porast biološke raspoloživosti ovog leka. Profili PK za oralne Grupe su pokazani na Slikama 42 i 43. Slika 42 predstavlja prva 4 h profila PK od 24 h.

Analiza rezultata još jednog ispitvanja na psima (Legs 33-38) je prikazana u Tabelama 8 i 9, koja sadrži prosečne podatke za četri psa. U ovom ispitivanju kapsule sadrže zrnaste materijale (kompleks zoledron:DL-lizin:voda i višak čistog DL-lizina). Pre doziranja, svi psi su primili dozu od 20 mL limunske kiseline (24 mg/mL u vodi) da se snizi pH u stomaku. Posle doziranja kapsula, ili IV, svi psi su kao ispiranje primili dodatnih 6.25 mL rastvora limunske kiseline (24 mg/mL u vodi).

Tokom ovog ispitivanja, sakupljeni su uzorci i seruma i urina od ovih životinja. Uzorci urina su sakupljani (N = 4) tokom pet intervala, 0-4 h, 4-8 h, 8-12 h, 12-24 h i 24- 96 h. Obavljena je bioanaliza uzoraka izlučenog urina posle doziranja. Uzorci su testirani na zoledronsku kiselinu, korišćenjem priznatog postupka LC/MS/MS.

Rezultati za Legs 33-38 su sabrani u Tabeli 8 (serum) i u Tabeli 9 (urin). Ovi rezultati pokazuju signifikantan porast biološke raspoloživosti bifosfonske kiseline, posebno za visoke sadržaje lizina. Profili PK su prikazani na Slikama 44 i 45. Slika 44 predstavlja prva 4 h profila PK od 24 h.

Tabela 1. Koncentracije u plazmi pacova zoledronske kiseline iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline, osobođenih na različite načine.

Tabela 1 (nastavak)

Tabela 2. Koncentracije zoledronske kiseline u plazmi pacova, iz zoledronske kiseline, kompleksa sa viškom koformera, oslobođene oralnim kljukanjem

Tabela 2 (nastavak)

Tabela 3. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa, iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline, osobođenih različitim načinima.

Tabela 3 (nastavak)

Tabela 4. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa, iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođene različitim načinima, upotrebom enterički i ne-enterički obloženih želatinskih kapsula.

Tabela 4 (nastavak)

Tabela 5. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline oslobođene na različite načine.

Tabela 5 (nastavak)

Tabela 6. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline oslobođene oralno.

Tabela 6 (nastavak)

Tabela 7. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa iz čiste zoledronske kiseline i kompleksa zoledronske kiseline osobođene oralno.

Tabela 7 (nastavak)

Tabela 8. Koncentracije zoledronske kiseline u serumu psa, iz čiste zoledronske kiseline i komplelksa zoledronske kiseline, oslobođene različitim načinima.

Tabela 8 (nastavak)

Tabela 9. Količina zoledronske kiseline u urinu psa oslobođena iz zoledronske kiseline, i kompleksa DL-lizina sa vodom i viškom koformera, oslobođena različitim načinima i različitim dozama. Tokom ispitivanja, uzorci urina su sakupljani iz životinja (N = 4) tokom pet intervala vremena, 0-4 h, 4-8 h, 8-12 h, 12-24 h i 24- 96 h. Obavljena je bioanaliza izlučevina u uzorcima urina posle doziranja. Uzorci su testirani na zoledronsku kiselinu korišćenjem priznatog postupka LC/MS/MS.

Tabela 10. Rastvorljivost zoledronske kiseline (ZA) i novih kompleksa zoledronske kiseline u vodi, na sobnoj temperaturi.

Tabela 11. Posebne jedinične doze farmaceutskih kompozicija.

Kao što je naznačeno u kolonama 1-3 i 4-6, ove kompozicije sadrže neku API i koformer, pri čemu je ovaj koformer prisutan kao molekulski kompleks koformera, kao dodatni koformer, ili oboje, kao molekulski kompleks koformera i dodatni koformer, s tim da je ukupna količina prisutnog koformera u jediničnoj dozi naznačena. Svaka trojna kombinacija API, koformera i količine koformera predstavlja indiividualnu jediničnu dozu farmaceutske kompozicije.

Tabela 11 (nastavak)

Tabela11 (nastavak)

Tabela 11 (nastavak)

Tabela 11 (nastavak

Tabela 11 (nastavak)

Tabela 12. Posebne kompozicije koje sadrže: neku bifosfonsku kiselinu (leva kolona), bilo u obliku nekog kristalnog molekuslkog kompleksa (npr., so ili kokristal) sa nekim koformerom, ili u oblku neke slobodne kiseline (srednja kolona) i neki dodatni koformer (desna kolona).

Svaki red u gornjoj tabeli predstavlja jednu kompoziciju.

Tabela 12 (nastavak)

Tabela 13. Posebne kompozicije koje sadrže: (s leva na desno) zoledronsku kiselinu (ili u iobliku kristalnog molekulskog kompleksa (npr., so ili kokristal) sa nekim koformerom, ili u obliku slobodne kiseline), dodatni koformer, i maseni odnos dodatnog koformera prema bifosfonskoj kiselini.

Svaki red u gornjoj tabeli predstavlja jednu kompoziciju.

Tabela 13 (nastavak)

Tabla 13 (nastavak)

Tabela 14. Posebne kompozicije koje sadrže: kristalni molekulski kompleks (leva kolona), dodatni koformer (srednja kolona) i maseni odnos dodatnog koformera prema molekulskom kompleksu, koji je naznačen u krajnjoj desnoj koloni.

Svaki red u gornjoj tabeli predstalja jednu kompoziciju.

Tabela 14 (nastavak)

Tabela 14 (nastvak)

Tabela 15. Posebne jedinične doze farmaceutske formulacije koja sadrži: zoledronsku kiselinu (leva kolona), neku aminokiselinu, prisutnu ili kao molekulski kompleks koformera, kao dodatni koformer ili kao oba, molekulski kompleks koformera i dodatni koformer (srednja kolona) i količina aminokiseline u jediničnoj dozi bifosfonske kiseline (desna kolona).

Svaki red u gornjoj tabeli predstavlja jednu kompoziciju.

Tabela 15 (nastavak)

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Farmaceutska formulacija, koja sadrži:

neki kristalni molekuski kompleks, koji čini zoledronska kiselina ili neka njena so, i neki molekulski kompleks koformera, koji se bira između lizina i glicina, i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent;

pored toga, sadrži neki dodatni koformer, koji se bira između lizina i/ili glicina, a pri tome je maseni odnos dodatnog koformera prema molekulskom kompleksu koformera između oko 2:1 do oko 5000:1.

2. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1, što pomenuti molekulski kompleks koformera predstavlja lizin.

3. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1, što pomenuti molekulski kompleks koformera predstavlja glicin.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, što su molekulski kompleks koformera i dodatni koformer isti.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, što su molekulski kompleks koformera i dodatni koformer različiti.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, što se kristalni molekulski kompleks bira iz grupe koju čine:

a. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, lizin i vodu;

b. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, lizin i vode;

c. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, L-lizin i vodu;

d. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, DL-lizin i vodu; e. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu i lizin;

f. molekulsk kompleksi koji sadrži zoledronsku kiselinu i L-lizin;

g. molekulski kompleks sadrži zoledronsku kiselinu i DL-lizin;

h. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, glicin i vodu;

i. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu i glicin;

j. molekulski kompleks koji sadrži zoledronsku kiselinu, DL-lizin, etanol i vodu.

7. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 6, što predstavlja kristalni molekulski kompleks, koji se bira iz grupe koju čine:

a. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline, L-lizina i vode, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 9.0, 14.4, 18.1, 26.0 i 29.6 ± 0.2 stepeni dva-teta;

b. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline, L-lizina i voda, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 9.6, 10.7, 14.3, 21.4, 23.5 ± 0.2 stepeni dva-teta;

c. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline, DL-lizina i vode, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 8.3, 11.8, 12.3, 15.8 i 20.8 ± 0.2 stepeni dva-teta;

d. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline, DL-lizina i vode, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 9.1, 14.7, 18.0, 21.2 i 26.0 ± 0.2 stepeni dva-teta;

e. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline, DL-lizina i vode, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 9.7, 10.8, 14.4, 18.9, 21.4 ± 0.2 stepeni dva-teta;

f. kristalni kompleks zoledronske kiseline, zoledrona, DL-lizina i etanola sa vodom, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 8.8, 9.7, 17.6, 23.1 i 26.5 ± 0.2 stepeni dva-teta; i

g. kristalni molekulski kompleks zoledronske kiseline i glicina, naznačen time, što spektar difrakcije X-zraka praha, sadrži pikove na oko 10.2, 17.8, 19.9, 22.9 i 28.1 ± 0.2 stepeni dva-teta;

pri čemu se spektri difrakcije X-zraka praha registruju unutar ugaonog opsega od 3° do 40° dva-teta, upotrebom zračenja Cu Kα sa λ = 1,540562 Å.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, što je ta farmaceutska kompozicijia u oralnom obliku za doziranje.

9. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 8, što se ta kompozicija u oralnom obliku za doziranje bira između neke tablete, neke kapsule, nekog rastvora ili neke suspenzije.

10. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 8 ili Zahtevu 9, što je oralni oblik za doziranje enterički obložen.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, što je ova farmaceutska kompozicijia u obliku jedinične doze, a poželjno je da pomenuta jedinična doza sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg zoledronske kiseline.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, za upotrebu u tretiranju ili prevenciji neke bolesti za koju je indikovana zoledronska kiselina.

13. Upotreba farmaceutske kompozicijie prema Zahtevu 12, pri čemu se pomenuta bolest bira iz grupe koju čine: osteoporoza, hipekalcemija, kancer koji izaziva metastazu na kostima, Paget-ova bolest, ili adjuvantna terapija kancera i neoadjuvantna terapija kancera.

14. Farmaceutska formulacija definisana prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, za upotrebu u poboljšavanju oralne biološke raspoloživosti ili permeabilnosti zoledronske kiseline ili neke njene soli u pacijentu kome je to neophodno.