[go: up one dir, main page]

RS56136B1 - Jedinjenje guanidina - Google Patents

Jedinjenje guanidina

Info

Publication number
RS56136B1
RS56136B1 RS20170648A RSP20170648A RS56136B1 RS 56136 B1 RS56136 B1 RS 56136B1 RS 20170648 A RS20170648 A RS 20170648A RS P20170648 A RSP20170648 A RS P20170648A RS 56136 B1 RS56136 B1 RS 56136B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
added
followed
stirring
alkyl
Prior art date
Application number
RS20170648A
Other languages
English (en)
Inventor
Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
Norio Seki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS56136B1 publication Critical patent/RS56136B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje guanidina koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, naročito, farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa vaskularnnim adhezivnim proteinom-1 (u daljem tekstu skraćeno kao VAP-1).
STANJE TEHNIKE VAP-1 je amin oksidaza (semikarbazid-osetljiva amin oksidaza, SSAO) kojom obiluje ljudska plazma (Nepatentni Dokument 1) i koja pokazuje značajno povećanu ekspresiju u vaskularnom endotelu i vaskularnom glatkom mišiću inflamatornih regiona. Dok fiziološka uloga VAP-1 nije razjašnjena do nedavno, VAP-1 gen je kloniran 1998, i objavljeno je da je VAP-1 membranski protein koji reguliše valjanje i migraciju limfocita i NK ćelija kao adhezionog molekula pod regulacijom ekspresije inflamatornih citokina. Iako je delovanje amina kao supstrata nepoznato, smatra se da se metilamin generiše u bilo kom delu zivog organizma. Takodje je poznato da su važni faktori adhezione aktivnosti vodonik peroksid i aldehidi proizvedeni usled aktivnosti amin oksidaze u molekulu.
Nedavni izveštaj je pokazao da se VAP-1 enzimska aktivnost u plazmi povećava kod pacijenata sa dijabetes melitusom, bilo tipa I ili tipa II, i povećanje je prilično značajno kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji pate od komplikacija retinopatije (Nepatentni Dokumenti 2 i 3).
Pored toga, objavljeno je da je VAP-1 povezan sa sledećim bolestima:
(1) cirozom, bitno stabilizovanom hipertenzijom, dijabetes melitusom i artrozom (Patentni Dokumenti 1 i 2);
(2) oštećenjem endotela (kod dijabetes melitusa, ateroskleroze i hipertenzije), kardiovaskularnim bolestima povezanim sa dijabetes melitusom i uremijom, bolom povezanim sa gihtom i artritisom, i retinopatijom (kod pacijenata sa dijabetes melitusom) (Patentni Dokument 3);
(3) inflamatornim oboljenjima ili stanjima (vezivnog tkiva) (reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, psorijatični artritis ili osteoartritis ili degenerativna bolest zglobova, Reiterov sindrom, Sjogrenov sindrom, Behcetov sindrom, povratni polihondritis, sistemski lupus eritematosus, diskoidni lupus eritematosus, sistemska skleroza, eozinofilni fasciitis, polimiozitis, dermatomiozitis, reumatska polimialgija, vaskulitis, temporalni arteritis, polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatoza, mešovita bolest vezivnog tkiva i juvenilni reumatoidni artritis); gastrointestinalnim inflamatornim oboljenjima ili stanjima [Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom razdražljivih creva (spastični kolon), fibrozna stanja jetre, zapaljenje oralne mukoze (stomatitis) i ponovljeni aftozni stomatitis]; inflamatornim oboljenjima ili stanjima centralnog nervnog sistema (multipla skleroza, Alchajmerova bolest i ishemija reperfuzionog ostećenja vezana za ishemični šlog); plućnim inflamatornim oboljenjima ili stanjima (astma, respiratorni distres sindrom odraslih i hronična opstruktivna bolest pluća); (hroničnim) inflamatornim oboljenjima ili stanjima kože (psorijaza, alergijske lezije, lichen planus, pityriasis rosea, kontaktni dermatitis, atopični dermatitis i pityriasis rubra pilaris); bolestima povezanim sa metabolizmom ugljenih hidrata (diajabetes melitus i komplikacije od diajbetes melitusa) uključujući mikrovaskularne i makrovaskularne bolesti (ateroskleroza, vaskularna retinopatija, retinopatija, nefropatija, nefrotički sindrom i neuropatija (polineuropatija, mononeuropatije i autonomna neuropatija), ulkus stopala, problemi sa zglobovima i povećani rizik od infekcije); bolestima povezanim sa aberacijama u diferencijaciji ili funkciji adipocita ili funkcijom glatke mišićne ćelije (ateroskleroza i gojaznost); vaskularnim bolestima [ateromatozna ateroskleroza, neateromatozna ateroskleroza, ishemjska bolest srca uključujući infarkt miokarda i perifernu arterijsku okluziju, bolest Raynaudov fenomen, i tromboangiitis obliterans (Buergerova bolest)]; hronični artritis; inflamatorna bolest creva; i kožne dermatoze (Patentni Dokumenti 4, 5, i 6 i Nepatentni Dokumenti 4 i 5);
(4) dijabetes melitusom (Patentni Dokument 7);
(5) SSAO-posredovanim komplikacijama [dijabetes melitus (insulin zavisni dijabetes melitus (IDDM) i insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM)) i vascularne komplikacije (srčani udar, angina, šlog, amputacije, slepilo i renalna insuficijencija)], i edem makule (na primer, dijabetički i nedijabetički makularni dem) (Patentni Dokumenti 8 i 9); i
(6) hepatitisom, transplantacijom i slično.
Shodno tome, jedinjenja koja deluju na VAP-1 enzim mogu da se koriste kao sredstvo za prevenciju i/ili lečenje gore opisanih bolesti.
S druge strane, u Patentnom Dokumentu 9, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predsatvljeno formulom (A) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(gde Z predstavlja
Za druge simbole u formuli, pogledajte odgovarajuće patentne publikacije) Dalje, u Patentnom Dokumentu 10, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (B) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(Za simbole u formuli, pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
U Patentnom Dokumentu 11, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (C) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost i efikasno je u primeni za lečenje VAP-1-povezanih bolesti, posebno edema makule.
(gde Z predstavlja
Za druge simbole u formuli, pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
Pored toga, u Patentnom Dokumentu 12, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (D) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(gde
D predstavlja -NR<3>i E predstavlja amino koji može biti supstituisan (amino po potrebi supstituisan), za druge simbole pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
U Patentnom Dokumentu 13, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (E) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(gde
X predstavlja dvovalentni ostatak izveden iz tiazola koji može biti supstituisan (dvovalentni ostatak potiče od tiazola po potrebi supstituisanog),
Z predstavlja A-B-D-E, A predstavlja dvovalentni ostatak izveden iz benzena koji može biti supstituisan (dvovalentni ostatak potiče od benzena) ili dvovalentni ostatak izveden od tiofena koji može biti supstituisan (dvovalentni ostatak potiče od tiofena po potrebi supstituisanog), B predstavlja -(CH2)1-NR<2>-CO-, D predstavlja -NR<3>, i E predstavlja amino koji može biti supstituisan (amino po potrebi supstituisan), za druge simbole pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
U Patentnom Dokumentu 14, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (F) ima GPR119 agonističku aktivnost, i stoga je korisno, na primer, za lečenje dijabetes melitusa ili slično.
(Za simbole u formuli, pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
U Patentnom Dokumentu 15, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (G) ima GPR119 agonističku aktivnost, i stoga je korisno, na primer, za lečenje dijabetes melitusa ili slično.
(Za simbole u formuli, pogledajte odgovarajuće patentne publikacije)
U Patentnom Dokumentu 16, koji je patentna prijava objavljena nakon datuma podnošenja prijave, koja je osnova prioriteta ove patentne prijave, stavljeno je na uvid javnosti da jedinjenje predstavljeno formulom (H) ima VAP-1 aktivnost.
Relevantno stanje tehnike
Patentni Dokument
Patentni Dokument 1: JP-A-61-239891
Patentni Dokument 2: Američki Patent Br.4,888,283
Patentni Dokument 3: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 93/23023
Patentni Dokument 4: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 02/02090
Patentni Dokument 5: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 02/02541
Patentni Dokument 6: Američka Patenta Prijava No.2002/0173521
Patentni Dokument 7: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 02/38152
Patentni Dokument 8: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 02/38153
Patentni Dokument 9: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 04/067521
Patentni Dokument 10: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 06/011631
Patentni Dokument 11: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 04/087138
Patentni Dokument 12: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 09/145360
Patentni Dokument 13: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 09/096609
Patentni Dokument 14: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 08/025800
Patentni Dokument 15: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 08/070692
Patentni Dokument 16: Pamflet Međunarodne Publikacije WO 11/034078
Nepatentni Dokument
Nepatentni Dokument 1: J Neural Transm, tom 114, str.747-749, 2007
Nepatentni Dokument 2: Diabetologia, tom 42, str.233-237, 1999
Nepatentni Dokument 3: Diabetic Medicine, tom.16, str. 514-521, 1999
Nepatentni Dokument 4: Diabetologia, tom 40, str.1243-1250, 1997
Nepatentni Dokument 5: J Neural Transm, tom 114, str.841-843, 2007
Stavljanje na uvid javnosti Predmetnog pronalaska
Problemi koje treba rešiti predmetnim pronalaskom
Predmetni pronalazak obezbedjuje jedinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, posebno, farmaceutske kompozicijue za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti.
Načini za Rešavanje Problema
Pronalazači predmetnog pronalaska sproveli su intenzivne studije na jedinjenju koje ima VAP-1 inhibitornu aktivnost, i kao rezultat, su pronašli da jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja pokazuje odličnu VAP-1 inhibitornu aktivnost i korisno je za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, posebno, dijabetičku nefropatiju ili dijabetički edem makule, čime kompletiraju predmetni pronalazak.
Odnosno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja i ekscipijens.
Gde
A je
Gde je Q<1>prosta veza, Q<3>je N, Q<5>je prosta veza, i Q<6>je CR<Q61>, R<Q21>, R<Q22>, R<Q41>, R<Q42>i R<Q61>su H,
R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H ili halogen,
E je prosta veza,
G je prosta veza,
J je prosta veza,
L je O ili NH,
U je prosta veza ili O,
V je prosta veza, ili C1-6alkilen koji može biti zamenjen sa okso (=O),
W je prosta veza,
gde je T<1>prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<2>je CR<T21>R<T22>ili NR<T23>, T<3>je CR<T31>ili N, T<4>je CR<T41>R<T42>ili NR<T43>, T<5>je prosta veza, (CR<T51>R<T52>)m, ili NR<T53>, T<6>je CR<T61>R<T62>> O, ili NR<T63>, RT<11>, RT<12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, OH, halogen, C1-6 alkil koji može biti supstituisan, aril koji može biti supstituisan, cikloalkil koji može biti supstituisan, heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana, O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan), NH(C1-6 alkil koji može biti supstituisan), N(C1-6 alkil koji može biti supstituisan)2, NH(aril koji može biti supstituisan), N(aril koji može biti supstituisan)2, SO2-(C1-6alkil koji može biti supstituisan), ili SO2-(cikloalkil koji može biti supstituisan), ili R<T11>i R<T61>, R<T11>i R<T63>, R<T13>i R<T61>, R<T13>i R<T63>, R<T21>i R<T31>, R<T23>i R<T31>, R<T41>i R<T51>, R<T43>i R<T51>, R<T41>i R<T53>, ili R<T43>i R<T53>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili R<T11>i R<T12>, R<T21>i R<T22>, R<T41>i R<T42>, R<T51>i R<T52>, ili R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), i m je 1 ili 2. Dalje, ukoliko nije drugačije naznačeno, u slučaju kada su hemijski simboli formule ove specifikacije korišćeni takodje u drugim hemijskim formulama, isti simboli imaju isto značenje.
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja i ekscipijens.
Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, posebno, farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, koja sadrži jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja i ekscipijens.
Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili soli tog jedinjenja za pravljenje farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, korišćenje jedinjenja formule (I) ili soli tog jedinjenja za prevenciju i/ili lečenje VAP-1- povezanih bolesti, i metodu za prevenciju i/ili lečenje VAP-1- povezanih bolesti, obuhvatajući administriranje pacijentu efikasne količine jedinjenja formule (I) ili soli tog jedinjenja.
Efekti Predmetnog pronalaska
Jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja ima VAP-1 inhibitorno delovanje i može se koristiti kao sredstvo za prevenciju i/ili lečenje VAP-1- povezanih bolesti.
Dalje, VAP-1- povezane bolesti se odnose na bolesti izabrane iz grupe koju čine: (1) ciroza, esencijalno stabilizovana hipertenzija, dijabetes melitus i artroza;
(2) oštećenje endotela (kod dijabetes melitusa, ateroskleroze i hipertenzije), kardiovaskularne bolesti povezane sa dijabetes melitusom i uremijom, bol povezan sa gihtom i artritisom, i retinopatiju (kod pacijenata sa dijabetes melitusom);
(3) (vezivno tkivo) inflammatorna oboljenja ili stanja (reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, psorijatični artritis ili osteoartritis ili degenerativna bolest zglobova, Reiterov sindrom, Sjogrenov sindrom, Behcetov sindrom, ponovljeni polihondritis, sistemski eritemski lupus, diskoidni eritemski lupus, sistemska skleroza, eozinofilni fasciitis, polimiozitis, dermatomiozitis, reumatska polimialgija, vaskulitis, temporalni arteritis, nodozni poliarteritis, Wegenerova granulomatoza, mešana bolest vezivnog tkiva i juvenilni reumatoidni artritis); gastrointestinalna inflamatorna oboljenja ili stanja [Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom razdražljivih creva, fibrozna stanja jetre, inflamacija oralne mukoze (stomatitis), i recidirajući aftozni stomatitis]; inflamatorne bolesti ili stanja centralnog nervnog sistema (multipla skleroza, Alchajmerova bolest, i ishemijska reperfuzija ozleda povezana sa ishemijskim šlogom); inflamatorna plućna oboljenja ili stanja (astma, respiratorni distres sindrom odraslih i hronično opstruktivna plućna bolest); (hronična) inflamatorna kožna oboljenja ili stanja (psorijaza, alergijske lezije, lichen planus, pityriasis rosea, kontaktni dermatitis, atopični dermatitis i pityriasis rubra pilaris); oboljenja vezana za metabolizam ugljenih hidrata (dijabetes melitus i komplikacije od dijabetes melitusa) uključujući i mikrovaskularna i makrovaskularna oboljenja (ateroskleroza, vaskularna retinopatija, retinopatija, nefropatija, nefrotički sindrom i neuropatija (polineuropatija, mononeuropatije i autonomna neuropatija), ulkus stopala, problemi sa zglobovima i povećan rizik od infekcije); bolesti povezane sa aberacijama u diferencijaciji ili funkciji adipocita ili funkciji glatke mišićne ćelije (ateroskleroza ili gojaznost); vascularna oboljenja [ateromatozna ateroskleroza, neateromatozna ateroskleroza, ishemijska srčana bolest uključujući infarkt miokarda i periferne arterijske okluzije, bolest Rejnoov fenomen i thromboangiitis obliterans (Buergerova bolest)]; hronični artritis; inflamatorna bolest creva; i kožne dermatoze;
(4) dijabetes melitus;
(5) SSAO-posredovane komplikacije [dijabetes melitus (insulin zavisni dijabetes melitus (IDDM) i insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM)) i vaskularne komplikacije (infarkt, angina, šlog, amputacije, slepilo i bubrežna insuficijencija)], edem makule (na primer, dijabetični i nedijabetični edem makule); i
(6) hepatitis i transplantacija.
Prikazi za izvodjenje Predmetnog pronalaska
U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan.
U opisu predmetnog pronalaska, "C1-6 alkil" se odnosi na linearan ili račvast alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koji se u dalje tekstu jednostavno označava kao C1-6), na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil ili slično. U drugom prikazu, C1-4 je alkil, i u još jednom primeru, C1-3 je alkil.
"C2-6 alkenil" se odnosi na linearne ili račvaste C2-6 alkenil, na primer, vinil, propenil, butenil, pentenil, 1-metilvinil, 1-metil-2-propenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil ili slično. U drugom prikazu, C2-4je alkenil, i u još jednom prikazu, C2-3je alkenil.
"C1-6 alkilen" se odnosi na linearan ili račvast C1-6 alkilen, na primer, metilen, dimetilen, trimetilen, ili slično. U drugom prikazu, C1-4 je alkilen, i u još jednom prikazu, C1-3 je alkilen.
"Cikloalkil" se odnosi na C3-10 zasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu, koja može imati most. To je, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, ili slično. U drugom prikazu, to je C3-8cikloalkil, i u još jednom prikazu, C3-6 je cikloalkil.
"Cikloalkenil" se odnosi na C3-10 nezasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu, ne uključujući aromatičnu ugljovodoničnu prstenastu grupu. To je, na primer, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ili slično. U drugom prikazu, to je C3-8 cikloalkenil, i u u još jednom prikazu, C3-6 je cikloalkenil.
"Aril" se odnosi na C6-14 monocikličnu (do triciklične) aromatičnu ugljovodoničnu prstenastu grupu, i obuhvata prstenastu grupu spojenu sa C5-8cikloalken na mestu dvogube veze. To je, na primer, fenil, naftil, 5-tetrahidronaftil, 4-indenil, 1-fluorenil, ili slično. U drugom prikazu, to je fenil.
"Hetero prsten" označava prstenastu grupu izabranu i) monociklični 3- do 8-člani, i u drugom prešenju, 5- do 7-člani hetero prsten, koji sadrži 1 do 4 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora i azota, i ii) bi- do triciklični hetero prsten koji sadrži 1 do 5 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora i azota, nastalih fuzijom prstena pomenutog monocikličnog hetero prstena sa jednim do dva prstena koji je izabran od grupe koja se sastoji od monocikličnog hetero prstena, benzenovog prstena, C5-8 cikloalkana, i C5-8 cikloalkena. Atom u prstenu, sumpor ili azot, može biti oksidovan tako da formiraju oksid ili dioksid.
Primeri "hetero prstenaste" grupe obuhvataju sledeće prikaze:
(1) Monociklične zasićene heteroprstenaste grupe
(a) one koji sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, azepanil, diazepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidil, pirazolidinil, piperazinil, azocanil, heksametilenimino, homopiperazinil, i slično;
(b) one koji sadrže 1 do 3 atoma azota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oksazolidinil, morfolinil, oksazepanil, i slično;
(c) one koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tetrahidrotiopiranil i slično; (d) one koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksatiolanil i slično;
(e) one koji sadrže 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksiranil, oksetanil, diksolanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, i slično;
(2) Monociklične nezasićene heteroprstenaste grupe
(a) one koji sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, 2-pirolinil, imidazolil, 2-imidazolinil, pirazolil, 2-pirazolinil, piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, triazinil, dihidrotriazinil, azepinil, i slično;
(b) one koji sadrže 1 do 3 atoma azota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, dihidrotiazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazinil, i slično;
(c) one koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tienil, tiepinil, dihidroditiopiranil, dihidroditionil, 2H-tiopiranil, i slično;
(d) one koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, dihidroksatiopiranil i slično;
(e) one koji sadrže 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, furil, dihidrofuril, piranil, 2H-piranil, oksepinil, dioksolil, i slično;
(3) Spojene policiklične zasićene heteroprstenaste grupe
(a) one koji sadrže 1 do 5 atoma azota, na primer, hinuklidinil, 7-azabiciklo[2.2.1]heptil, 3-azabiciklo[3.2.2]nonanil, i slično;
(b) one koji sadrže 1 do 4 atoma azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, tritiadiazaindenil, dioksoloimidazolidinil, i slično;
(c) one koji sadrže 1 do 33 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, 2,6-dioksabiciklo[3.2.2]okt-7-il i slično;
(4) Spojene policiklične nezasićene heteroprstenaste grupe
(a) one koji sadrže 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolinil, indolidinil, benzoimidazolil, dihidrobenzoimidazolil, tetrahidrobenzoimidazolil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, indazolil, imidazopiridil, dihidroimidazopiridil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, karbazolil, akridinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, ftalazinil, dihidroindazolil, benzopirimidinil, naftiridinil, hinazolinil, cinolinil, piridopirolidinil, triazolopiperidinil, 9,10-dihidroakridin, i slično;
(b) one koji sadrže 1 do 4 atoma azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzotiazolil, dihidrobenzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazotiazolil, imidazotiadiazolil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzoksadinil, benzoksadiazolil, benzoizotiazolil, benzoizoksazolil, tiazolopiperidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d][1,3]tiazol-2-il, 10H-fenotiazin, i slično;
(c) one koji sadrže 1do 3 atoma sumpora, na primer, benzotienil, benzoditiopiranil, hromanil, dibenzo[b,d]tienil, i slično;
(d) one koji sadrže 1 do 3 atoma sumpora i 1do 3 atoma kiseonika, na primer, benzoksatiopiranil, fenoksazinil, i slično;
(e) one koji sadrže 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzodioksolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, izobenzofuranil, hromanil, hromenil, izohromenil, dibenzo[b,d]furanil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, ksantenil, i slično;
itd.
Dalje, "heteroprstenasta" grupa u (1) do (4) iznad je opisana kao monovalentna grupa, ali to može predstavljati divalentu ili višu grupu u nekim slučajevima.
"Heteroprstenasta" grupa obuhvata bicikličnu heteroprstenastu grupu koja ima spiro vezu ili heteroprstanastu grupu koja ima strukturu mosta, i može biti, na primer, prstenasta grupa kao što je pokazano dole.
"Monociklična heteroprstenasta" grupa se odnosi na heteroprstenastu grupu koja ima strukturu jednog prstena koji nije spojen sa drugim prstenovima kao u (1) i (2), izmedju "heteroprstanastih" grupa iznad.
"Monociklična zasićena heteroprstenasta" grupa se odnosi na heteroprstenastu grupu koja je zasićena kao u (1), izmedju "monocikličnih heteroprstenastih" grupa iznad.
Grupa "heteroprstena koji sadrži azot" se odnosi na onu koja sadrži najmanje jedan atom azota, kao u (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b), i slično, medju "hetero prstenovima" iznad.
Grupa "monocikličnog heteroprstena koji sadrži azot" se odnosi na onu koja sadrži najmanje jedan atom azota, kao u (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), i slično, medju "monocikličnim heteroprstenastim" grupama iznad.
Grupa "monocikličnog nezasićenog hetero prstena koji sadrži azot" se odnosi na nezasićenu heteroprstanastu grupu, kao u (2)(a), (2)(b) i slično, medju grupama "monocikličnog hetero prstena koji sadrži azot" iznad.
Grupa "monocikličnog zasićenog hetero prstena koji sadrži azot" se odnosi na zasićenu heteroprstenastu grupu, kao u (1)(a), (1)(b) i slično, medju grupama "monocikličnog hetero prstena koji sadrži azot" iznad.
"Halogen" označava F, Cl, Br, ili I.
U ovoj specifikaciji, izraz "koji može biti supstituisan" označava nesupstituisan ili sipstituisan sa 1 do 5 supstituenata". Dalje, ako ima mnoštvo supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti jedan od drugog.
Primeri prihvatljivih supstituenata korišćeni u ovoj specifikaciji ukjučuju grupe pokazane u (a) do (n) ispod, koje mogu biti hemijski prihvatljive grupe. Dalje, u drugom prikazu, supstituenti mogu biti grupe pokazane u (a) do (m) ispod.
(a) halogen.
(b) OH, O-(C1-6 alkil) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa OH, COOH, COO-(C1-6alkil), O-(C2-6alkil), aril, heteroprstenastom grupom(grupama) (u kojoj heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa OH, cikloalkil, ili C1-6 alkil koja može biti supstituisana sa okso (=O)), ili okso (=O)), O-( heteroprstenasta grupa), ili O-(aril) (u kojem aril može biti supstituisan sa O-(C1-6alkil)); u drugom prikazu, OH, O-(C1-6alkil) (u kojoj C1-6alkil može biti supstituisan sa COOH, COO-(C1-6 alkil), O-(C1-6 alkil), ili aril), ili O-(aril) (u kojoj aril može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil)); u još jednom prikazu, OH, O-(C1-6 alkil), ili O-(aril); i u još jednom daljem prikazu, OH, ili O-(C1-6alkil).
(c) amino koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-6alkil grupom(grupama) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa jednom ili više okso (=O), OH, O-(C2-6 alkil), ili aril), SO2-C1-6 alkil, cikloalkil, aril (u kojoj aril može biti supstituisan sa COOH ili COO-(C1-6 alkil)) ili heteroprstenastom grupom(grupama) ili nitro; u drugom prikazu, amino koja može biti supstituisana sa jednom ili dve C1-6 alkil grupom (grupama) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa jednim ili više okso (=O), OH, O-(C1-6 alkil), ili aril), SO2-C1-6 alkil, aril (u kojoj aril može biti supstituisan sa COOH) ili heteroprstenastom grupom(grupama) ili nitro; u drugom prikazu, amino koja može biti supstituisana sa jednom ili dve C1-6alkil grupe grupa(s), SO2-C1-6 alkil, aril ili heteroprstenastom grupom(grupama) ili nitro.
(d) CHO, CO-(C1-6alkil) (u kojoj C1-6alkil može biti supstituisana sa OH, O-(C1-6alkil), ili okso (=O)), CO-(cikloalkil) (u kojoj cikloalkil može biti supstituisana sa OH), CO-(aril), CO-(heteroprstenasta grupa) (u kojoj heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa O-(C1-6 alkil)), ili cijano; i u drugom prikazu, CHO, CO-(C1-6 alkil), CO-(cikloalkil), CO-(aril), CO-(grupa hetero prstena), ili cijano.
(e) aril ili cikloalkil; dalje, ova grupa može biti supstituisana sa halogenom, OH, COOH, COO-(C1-6 alkil koja može biti supstituisana sa aril), C1-6 alkil (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisana sa heteroprstenastom grupom (grupama) koja može biti supstituisan sa okso (=O), OH, O-(C1-6alkil), COOH, COO-(C1-6alkil), ili okso (=O)), O-(C1-6alkil) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisana sa heteroprstenastom grupom (grupama)), amino koji može biti supstituisan sa jednim ili dva C1-6 alkil grupom(grupama) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa jednom ili više okso (=O) grupa(grupama), NHSO2-(C1-6alkil), ili SO2-(C1-6 alkil); i u drugom prikazu, grupa može biti supstituisana sa COOH, C1-6 alkil (u kome C1-6 alkil može biti supstituisan sa heteroprstenastom grupom(grupama) koja može biti supstituisan sa okso (=O), OH ili COOH), O-(C1-6alkil) (u kojoj C1-6alkil može biti supstituisan sa heteroprstenastom grupom(grupama)), amino koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-6 alkil grupe(grupama) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa jednom ili više okso (=O) grupom(grupama)), NHSO2-(C1-6alkil), ili SO2-(C1-6alkil).
(f) heteroprstenasta grupa(e); i u drugom prikazu, monociklična heteroprstenasta grupa(e); dalje, ove heteroprstenasta grupa i monociklična heteroprstenasta grupa mogu biti supstituisane sa halogenom, OH, okso (=O), C1-6alkil (u kojoj C1-6alkil može biti supstituisan sa OH, O-(C1-6alkil), ili okso (=O)), O-(C1-6alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili okso (=O)), aril (u kojoj aril može biti supstituisan sa halogenom ili COOH), NHCO-(C1-6alkil) ili heteroprstenastom grupom(grupama)), (u kojoj heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa COOH ili O-(C1-6alkil)); i u drugom prikazu, grupe mogu biti supstituisane sa halogenom, OH, okso (=O), C1-6 alkil (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili okso (=O)), O-(C1-6 alkil), aril (u kojoj aril može biti supstituisan sa halogenom ili COOH), NHCO-(C1-6alkil) ili heteroprstenastom grupom(grupama (u kojoj heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa COOH, O-(C1-6 alkil)).
(g) COOH ili COO-(C1-6alkil); dalje, C1-6alkil u COO-(C1-6alkil) može biti supstituisana sa aril.
(h) CONH2 ili CONH(C1-6 alkil može biti supstituisana sa OH), CON(C1-6 alkil)2; u drugom prikazu, CONH2, CONH(C1-6alkil), ili CON(C1-6alkil)2.
(i) O-CO-(C1-6alkil) ili O-COO-(C1-6alkil).
(j) okso (=O).
(k) SO-(C1-6 alkil) (u kojoj C1-6 alkil može biti supstituisana sa O-(C1-6 alkil)), SO-(cikloalkil), SO-(heteroprstenasta grupa), SO-(aril), SO2-(C1-6alkil) (u kojoj C1-6alkil može biti supstituisana sa O-(C1-6 alkil)), SO2-(cikloalkil), SO2-(hetero prsten), SO2-(aril), ili sulfamoil koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-6 alkil grupe(a); u drugom prikazu, SO-(C1-6alkil), SO-(cikloalkil), SO-(hetero prsten), SO-(aril), SO2-(C1-6alkil), SO2-(cikloalkil), SO2-(heteroprstenasta grupa), SO2-(aril), ili sulfamoil koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-6 alkil grupa(s).
(l) SO2-NH2, SO2-NH(C1-6alkil), ili SO2-N(C1-6alkil)2.
(m) C1-6alkil grupa(e) koja može biti opciono supstituisana sa jednom više grupa odabranih od supstituenata pokazanim u (a) do (k) iznad, ili C2-6 alkenil grupa(e) koja može biti opciono supstituisana sa jednom više grupa odabranih od supstituienata pokazanim u (a) do (k) iznad; u drugom prikazu, C1-6 alkil grupa(e) koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa odabranh od supstituenata pokazanim u (a) do (k) iznad.
(n) C1-6 alkil grupa(e) koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa(e) izabranih od supstituenata pokazanim u (a) do (1) iznad, ili C2-6 alkenil grupa(e) koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa(e) izabranih od supstituenata pokazanim u (a) do (1) iznad; u drugom prikazu, C1-6alkil grupa(e) koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa(e) izabranih od supstituenata pokazanim u (a) do (1) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "aril koji može biti supstituisan" i "heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana" u A obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) gore, u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b), (c), i (m) iznad, i u još jednom daljem prikazu, grupe koje služe kao primer u (b) i (c) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta od "C1-6 alkil koji može biti supstituisan" u R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta od "C1-6 alkilen koji može biti supstituisan" u E i J uključuju grupe koje služe kao primer od (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje služe kao primer u (j)iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkil koji može biti supstituisan" u G obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, i u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkil koji može biti supstituisan" u L obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, i u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkilen koji može biti supstituisan" u U, V, i W obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) gore, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (j) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkil koji može biti supstituisan " u U i V obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, and u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b) i (c) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkil koji može biti supstituisan" u X obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (a) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "cikloalkil koji može biti supstituisan" u X obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "cikloalkenil koji može biti supstituisan" u X obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "aril koji može biti supstituisan" u X obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b), (f), i (1) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana" u X obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, i u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6alkil koji može biti supstituisan" u R<Q11>, R<Q12>, R<Q13>, R<Q21>, R<Q22>, R<Q23>, R<Q31>, R<Q41>, R<Q42>, R<Q43>, R<Q51>, R<Q52>, R<Q53>, i R<Q61>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, i u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "C1-6 alkil koji može biti supstituisan" u R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>, i R<T63>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (b), (c), (e), (f), (g), i (j) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "cikloalkil koji može biti supstituisan" u R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>, i R<T63>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "aril koji može biti supstituisan" u R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>, i R<T63>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (a), (g), i (m) iznad.
Primeri prihvatljivog supstituenta "heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana" u R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>, i R<T63>obuhvataju grupe koje služe kao primer u (a) do (n) iznad, u drugom prikazu, grupe koje služe kao primer u (a) do (m) iznad, i u još jednom primeru, grupe koje služe kao primer u (a), (b), (d), (g), i (m) iznad.
(1) Prioritetan prikaz predmetnog pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili so tog jedinjenja, gde X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>ili R<T63>su isti ili se razlikuju jedan od drugog, i jesu
H,
OH,
Ci-6 alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabran od grupe koju čine O-(C1-6alkil koji može biti supstituisan sa aril); N(C1-6alkil)2; cikloalkil; heteroprstenastom grupom(grupama) koja može biti supstituisana sa C1-6 alkil; i okso (=O),
O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa aril ili okso (=O)),
heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) odabranim od grupe koju čine C1-5alkil koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O), SO2-(C1-6 alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju okso (=O), ili
X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>, ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili se razlikuju jedan od drugog, i jesu
H,
C1-6 alkil koja može biti supstituisana sa OH, O-(C1-6 alkil), ili okso (=O),
O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili heteroprstenastom grupom (grupama) (u kojoj heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa C1-6alkil koji može biti supstituisan sa cikloalkil ili okso (=O))),
NH-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil)),
cikloalkil,
heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom (grupama) odabranim od grupe koja se sastoji od OH; halogena; C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili okso (=O); i O-(C1-6alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6alkil)), ili
O-(heteroprstenasta grupa).
(2) Poželjno, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje ili so tog jedinjenja prema (1), gde R<1>, R<2>i R<3>je H, R<4>je halogen,
V je prosta veza,
L je O,
X je
T<1>je CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, T<6>je CR<T61>R<T62>, ili NR<T63>, R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su isti ili se razlikuju jedan od drugog, i jesu H ili Ci-6 alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju okso (=O),
R<T63>je C1-6alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(C1-6 alkil); N(C1-6 alkil)2; ciklopropil; piridil koji može biti supstituisan sa C1-6 alkil; tetrahidropiranil; i okso (=O).
1,2-dihidropiridil ili piridil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od C1-6alkil koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(C1-6 alkil), ili
SO2-(ciklopropil),
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju novu vezu. (3) Još poželjnije, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje ili so tog jedinjenja prema (2), gde U je O,
T<1>je NR<T13>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, i T<6>je CR<T61>R<T62>,
R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su H,
R<T13>je H ili C1-6alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju okso (=O), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu se kombinovati medjusobno da formiraju novu vezu. (4) Najpoželjnije, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku odabrano je iz grupe specifično imenovanih jedinjenja i soli tih jedinjenja koja se sastoje od:
2-fluoro-3- {3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3- {3-[(6-metilpiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-(3- {[6-(metoksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-1-il)benzil karbamimidoilkarbamat,
3- {3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoksi]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3- {3-[(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3- {3-[1-(ciklopropilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3- {3-[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3- {3-[1-(3-metoksipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, i
2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat;
ili soli istog.
(5) Takodje je uključeno, u okviru domena ovog pronalaska, jedinjenje ili so tog jedinjenja izabrano iz gornje grupe specifično imenovanih jedinjenja ili njihovih soli za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju dijabetične nefropatije ili dijbetičnog edema makule.
(6) takodje je uključena, u okviru domena ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so tog jedinjenja izabrano iz gornje grupe specifično imenovanih jedinjenja ili njihovih soli i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.
(7) Alternativno i jednako poželjno, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku je 2-fluoro-3- {3-[(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)okso]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, ili so tog jedinjenja.
(8) Alternativno i jednako poželjno, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku je 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, ili so tog jedinjenja.
(9) Alternativno i jednako poželjno, jedinjenje ili so tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku je 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, ili so tog jedinjenja.
Prikazi grupa predmetnog pronalsaka su opisani ispod
(1) R<1>, R<2>i R<3>su H, i R<4>je halogen; i u još jednom prikazu, R<1>, R<2>i R<3>su H, i R<4>je F.
(2) L je O.
(3) L je NH.
(4) U je prosta veza.
(5) U je O.
(6) V je prosta veza.
(7) V je C1-6 alkilen koji može da bude supstituisan sa okso (=O).
(8) R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>i R<T52>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, halogen, ili C1-6alkil koji može biti supstituisan; i u drugom prikazu, R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>i R<T52>su H; i u još jednom primeru, R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>i R<T52>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H ili OH.
(9) R<T13>, R<T23>, R<T43>, R<T53>su H.
(10) R<T12>, R<T22>, R<T42>i R<T52>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, halogen, C1-6 alkil koji može biti supstituisan, ili O-(C2-6alkil koji može biti supstituisan); u drugom prikazu, R<T12>, R<T22>, R<T42>i R<T52>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, C1-6alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil), ili O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil)); u još jednom primeru, R<T12>, R<T22>, R<T42>i R<T52>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, metil, metoksimetil, ili 2-metoksietoksi; i u još jednom daljem prikazu, R<T12>, R<T22>, R<T42>i R<T52>su H.
(11) R<T62>je H.
(12) R<T62>je halogen, OH, C1-6alkil koji može biti supstituisan, ili O-(C1-6alkil koji može biti supstituisan).
(13) R<T62>je OH, C1-6 alkil (u kojoj C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili COOH), ili O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil)).
(14) R<T63>je CO-(C1-5alkil koji može biti supstituisan), CO-(cikloalkil koji može biti supstituisan), CO-(aril koji može biti supstituisan), CO-(monociklična nezasićena heteroprstenasta grupa koja sadrži azot koja može biti supstituisana), CON(C1-6 alkil koji može biti supstituisan)2, ili SO2-(C1-6alkil koji može biti supstituisan); u drugom prikazu, R<T63>je CO-(C1-5 alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6 alkil) ili monociklična nezasićena heteroprstenasta grupa(e) koja sadrži azot), CO-(cikloalkil), CO-(aril), CO-( monociklična nezasićena heteroprstenasta grupa koja sadrži azot), CON(C1-6alkil)2, ili SO2-(C1-6alkil); u još jednom primeru, R<T63>je CO-(C1-5alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6alkil)), CO-(cikloalkil), CO-(aril), CO-(monociklična nezasićena heteroprstenasta grupa koja sadrži azot), CON(C1-6 alkil)2, ili SO2-(C1-6 alkil); u još jednom daljem prikazu, R<T63>je CO-(C1-
5alkil koji može biti supstituisan sa O-(C1-6alkil), CO-(cikloalkil), ili SO2-(C1-6alkil); u još jednom daljem prikazu, R<T63>je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-1-oksoetil, 2-metoksi-1-oksoetil, 3-metoksi-1-oksopropil, 3-metoksi-2,2-dimetil-1-oksopropil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, metilsulfonil, ili etilsulfonil; u još jednom dodatnom rešenju, R<T63>is acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-1-oksoetil, 2-metoksi-1-oksoetil, 3-metoksi-1-oksopropil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, metilsulfonil, ili etilsulfonil; i u još jednom daljem prikazu, R<T63>je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-1-oksoetil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, ili metilsulfonil.
(15) T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>ili N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je prosta veza, (CR<T51>R<T52>)m, ili NR<T53>, T<6>je CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>, R<T21>i R<T31>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili R<T11>i R<T12>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O).
(16) T<1>je prosta veza ili CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>ili N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je prosta veza ili (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je NR<T63>.
(17) T<1>je CR<T11>R<T12>T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je NR<T63>.
(18) T<1>je CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je O.
(19) T<1>je prosta veza, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je O.
(20) T<1>je CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je O.
(21) T<1>je CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je CR<T61>R<T62>.
(22) T<1>je prosta veza, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je prosta veza, i T<6>je
CR<T61>R<T62>.
(23) T<1>je prosta veza, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je CR<T61>R<T62>.
(24) T<1>je CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je N, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je NR<T63>.
(25) T<1>je CR<T11>R<T12>, T<2>je CR<T21>R<T22>, T<3>je CR<T31>, T<4>je CR<T41>R<T42>, T<5>je (CR<T51>R<T52>)m, i T<6>je CR<T61>R<T62>.
(26) T<1>je N, T<2>je CR<T22>, T<4>je CR<T42>, T<5>je N, i T<6>je CR<T62>.
(27) T<1>je CR<T12>, T<2>je CR<T22>, T<4>je N, T<5>je CR<T52>, i T<6>je CR<T62>.
(28) T<1>je CR<T12>, T<2>je CR<T22>, T<4>je CR<T42>, T<5>je N, i T<6>je CR<T62>.
(29) T<1>je CR<T12>, T<2>je CR<T22>, T<4>je CR<T42>, T<5>je CR<T52>, i T<6>je N.
(30) m je 1.
(31) m je 2.
(32)
(32-1) X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa arilom); N(niži alkil)2; cikloalkil; heteroprstenasta grupa(e) koji može biti supstituisan sa nižim alkilom; ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa aril ili okso (=O)),
heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) izabrnom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjubno kombinovani da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjubno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu
H,
niži alkil koji može biti supstituisan sa OH, O-(niži alkil), ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili heteroprstenasta grupa(e) (u kojem heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa nižim alkilom koji može biti supstituisan sa cikloalkilom ili okso (=O))),
NH-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)),
cikloalkil,
heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od OH; halogen; niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili okso (=O); i O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)), ili O-(heteroprstenasta grupa).
(32-2) X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili različiti medjusobno, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil, monociklična heteroprstenasta grupa(e) koji može biti supstituisan sa niži alkil; i okso (=O), O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
monociklična heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisan sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti kombinovani jedan sa drugim da formiraju okso (=O), ili X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
niži alkil koji može biti supstituisan sa OH, O-(niži alkil), ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili monocikličnom zasićenom heteroprstenastom grupom(grupama) koja sadrži azot (u kojem monociklična zasićena heteroprstenasta grupa koja sadrži azot može biti supstitusana nižim alkilom koji može biti supstituisan sa cikloalkil ili okso (=O))),
NH-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)),
cikloalkil,
monociklična heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od OH; halogena; niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili okso (=O); i O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)), ili
O-( monociklična heteroprstenasta grupa).
(32-3) X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil; monocikličnom heteroprstenastom grupom(grupama) koja može biti supstituisana sa nižim alkilom; i okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
Monociklična heteroprstenasta grupa(e) koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
niži alkil koji može biti supstituisan sa OH, O-(niži alkil), ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili monocikličnom zasićenom heteroprstenastom grupom(grupama) koja sadrži azot (u kojoj monociklična zasićena heteroprstenasta grupa može biti supstituisana sa nižim alkilom koji može biti supstituisan sa cikloalkil ili okso (=O))),
NH-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)),
cikloalkil,
monociklična heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od OH; halogena; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili okso (=O); i O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)), ili
O-(monociklična zasićena heteroprstenasta grupa).
(32-4) X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil; piridil koji može biti supstituisan sa nižim alkilom; tetrahidropiranil; i okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
1,2-dihidropiridil, piridil, ili tetrahidropiranil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
So2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili
R<T61>ili R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O),
ili,
X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
niži alkil koji može biti supstituisan sa OH, O-(niži niži alkil), ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili piperidinil (u kojoj piperidinil grupa može biti supstituisana sa nižom alkil koji može biti supstituisan cikloalkil ili okso (=O))),
NH-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)),
cikloalkil,
piridil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili oksazepanil, svaki od njih može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od OH; halogen; niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili okso (=O); i O-( niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži niži alkil)), ili O-(tetrahidropiranil).
(32-5) X je
T<1>je prosta veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>ili N, T<5>je prosta veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je prosta veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>,
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) izabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil; piridil koji može biti supstituisan sa niži alkil; tetrahidropiranil; i okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
1,2-dihidropiridil ili piridil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
X je
T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N,
R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
niži alkil koji može biti supstituisan sa OH, O-(niži alkil), ili okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili piperidinil (u kojem piperidinil grupa može biti supstituisana sa nižim alkilom koji može biti supstituisan sa cikloalkil ili okso (=O))),
NH-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)),
cikloalkil,
piridil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili oksazepanil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od OH; halogen; niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil) ili okso (=O); i O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa O-(niži alkil)), ili O-(tetrahidropiranil).
(33)
(33-1) u (32-1) do (32-5), X je
(33-2) u (33-1),
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil; monociklična heteroprstenasta grupa(e) koja može biti supstituisan sa nižim alkilom; i okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
monociklična heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) odabranom od niži alkil koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O).
(33-3) u (33-1),
R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili medjusobno različiti, i jesu
H,
OH,
niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil); N(niži alkil)2; cikloalkil; piridil koji može biti supstituisan sa nižim alkilom; tetrahidropiranil; i okso (=O),
O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)),
1,2-dihidropiridil ili piridil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O).
(33-4) u (32-1) to (32-5), X je
(34)
(34-1) u (33-1) do (33-3),
T<1>je CR<T11>R<T12>ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>T<5>je CR<T51>R<T52>, T<6>je CR<T61>R<T62>, ili NR<T63>, R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su isti ili se medjusobno razlikuju, i jesu
H, ili niži alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O),
R<T63>je niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil); N(niži alkil)2; cikloalkil; heteroprstenaste grupe(a) koja može biti supstituisana sa nižim alkilom; i okso (=O),
monociklična heteroprstenasta grupa koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu.
(34-2) u (34-1),
R<T63>je niži alkil koji može biti supstituisan sa sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil); N(niži alkil)2; cikloalkil; monociklične nezasićene heteroprstenaste grupe(a) koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa nižim alkilom; monociklične zasićene heteroprstenaste grupe(grupa); i okso (=O),
monociklična heteroprstenasta grupa koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa grupom(grupama) koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(cikloalkil).
(34-3) u (34-1) do (34-2),
R<T63>je niži alkil koji može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranih od grupe koja se sastoji od O-(niži alkil); N(niži alkil)2; ciklopropil; piridil koji može biti supstituisan sa nižim alkilom; tetrahidropiranil; ili okso (=O),
1,2-dihidropiridil ili piridil, od kojih svaki može biti supstituisan sa grupom(grupama) odabranih od grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O),
SO2-(niži alkil), ili
SO2-(ciklopropil).
(34-4)
(34-4-1) u (33-1) to (33-3), i (34-1) do (34-3),
R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>i R<T42>su H,
R<T51>i R<T52>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, niži alkil, ili O-(niži alkil), R<T61>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, OH, O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa aril ili okso (=O)), ili monocikličnom heteroprstenastom grupom,
R<T13>je H ili niži alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu.
(34-4-2) u (33-1) do (33-3), i (34-1) do (34-3),
R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>i R<T42>su H,
R<T51>i R<T52>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, niži alkil, ili O-(niži alkil), R<T61>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, OH, O-(niži alkil koji može biti supstituisana sa fenil ili okso (=O)), ili grupu monocikličnog zasićenog hetero prstena, R<T13>je H ili niži alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu.
(34-4-3) u (33-1) do (33-3), i (34-1) do (34-3),
R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>i R<T42>su H,
R<T51>i R<T52>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, niži alkil, ili O-(niži alkil), R<T61>i R<T62>su isti ili medjusobno različiti, i oni su H, OH, O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa fenil ili okso (=O)), ili tetrahidropiranil,
R<T13>je H ili niži alkil, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu.
(34-5) u (34-1) do (34-3),
R<T11>, R<T12>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su H,
R<T13>je H ili niži, ili
R<T61>i R<T62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), ili
R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju novu vezu.
(34-6) u (34-1) do (34-5),
T<1>je CR<T11>R<T12>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, i T<6>je NR<T63>.
(34-7) u (34-1) do (34-5),
T<1>je NR<T13>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, i T<6>je CR<T61>R<T62>.
(35) R<T61>je H.
Osim toga, drugi prikazi jedinjenja (I) predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja ili soli tih jedinjenja uključujući konzistentnu kombinaciju dve ili više grupa medju gore opisanim grupama od (1) do (31).
Dodatno, još drugih prikaza jedinjenja (I) predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja ili soli tih jedinjenja uključujući konzistentnu kombinaciju dve ili više grupa medju gore opisanim grupama od (1) do (31) i (35).
Zatim, još drugih daljih prikaza jedinjenja (I) predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja ili soli tih jedinjenja uključujući konzistentnu kombinaciju dve ili više grupa medju gore opisanim grupama od (1) do (35).
Specifični Primeri jedinjenja obuhvaćenih predmetnim pronalaskom uključuju sledeća jedinjenja ili soli tih jedinjenja:
2-fluoro-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-(3-{[6-(metoksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-1-il)benzil
karbamimidoilkarbamat,
3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoksi]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-l)azetidin-1-l]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-{3-[1-(ciklopropilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{3-[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{3-[1-(3-metoksipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat.
Jedinjenje formule (I) može da postoji u formi tautomera ili geometrijskih izomera zavisno od vrste supstituenta. U ovoj specifikaciji, biće opisano jedinjenje formule (I) u samo jednoj formi izomera, ipak predmetni pronalazak sadrži druge izomere, izolovane forme izomera, ili smešu tih izomera.
Pored toga, jedinjenje formule (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima i shodno tome, može postojati u formi optičkih izomera baziranih na tome. Predmetni pronalazak obuhvata oba izolovana oblika optičkih izomera jedinjenja formule (I) ili njihovu smešu.
Pored toga, predmetni pronalazak takodje uključuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja predstavljenog formulom (I). Farmaceutski prihvatljiv prolek je jedinjenje koje ima grupu koja može biti konvertovana u amino grupu, hidroksilnu grupu, karboksilnu grupu ili slično kroz solvolizu ili pod fiziološkim uslovima. Primeri grupa koje grade prolek uključuju grupe opisane u Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) i "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), tom 7, Drug Design, 163-198.
U nastavku, so jedinjenja formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) i može formirati kiselu adicionu so ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenata. Njihovi Specifični primeri uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slično ili organskim bazama kao što su metilamin, etilamin, etanolamine, lizin, ornitin, i slično, soli sa različitim amino kiselinama ili derivatima amino kiselina kao što su acetilleucin i slično, amonijum soli, itd.
Pored toga, predmetni pronalazak takodje obuhvata različite hidrate ili solvate i polimorfne kristalne supstance jedinjenja formule (I) i njihove soli. Dodatno, predmetni pronalazak takodje obuhvata jedinjenja obeležena različitim radioaktivnim ili neradioaktivnim izotopima.
(Metode Dobijanja)
Jedinjenje formule (I) i so tog jedinjenja može biti dobijeno korišćenjem njegovih karakteristika baziranih na osnovnoj strukturi ili tipu supstituenata i primenom raznih poznatih metoda sinteze. Tokom pripreme, u nekim slučajevima zamena relevantne funkcionalne grupe sa pogodnom zaštitnom grupom (grupa koja se lako može konvertovati u relevantnu funkcionalnu grupu) u fazi od polaznog materijala do intermedijera može biti efikasna zavisno od tipa funkcionalne grupe u tehnologiji dobijanja. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može obuhvatiti, na primer, zaštitne grupe opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4-to izdanje, 2006)", P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i jedna od njih može biti odabrana i korišćena po potrebi u zavisnosti od uslova reakcije. U ovom tipu metode, željeno jedinjenje može biti dobijeno uvodjenjem zaštitne grupe, izvodjenjem reakcije i eliminacijom zaštitne grupe po potrebi.
Pored toga, prolek jedinjenja formule (I) može biti dobijen uvodjenjem specifične grupe u fazi od početnog materijala do intermedijera, kao i u slučaju gore- pomenute zaštitne grupe, ili izvodjenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I). Reakcija može biti izvedena korišćenjem metoda znanih prosečnom poznavaocu oblasti, kao što je obična esterifikacija, amidacija, dehidratacija, i slično.
U nastavku će biti opisane reprezentativne metode dobijanja jedinjenja formule (I). Svaki od procesa dobijanja može biti izveden pozivajući se na Reference priključene u ovom opisu. Nadalje, metode dobijanja predmetnog pronalaska nisu ograničene primerima kao što je dole prikazano. Dalje, zavisno od jedinjenja, metod dobijanja se može izvesti promenom redosleda procesa dobijanja.
(Proces Dobijanja 1)
Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska može biti dobijeno kondenzacijom jedinjenja (29) sa guanidinom u prisustvu 1,1'-karbonildiimidazola (CDI).
U ovoj reakciji, jedinjenje (29) i guanidin u ekvivalentnim količinama ili u višku su korišćeni i njihova smeša je mešana u opsegu od hladjenja do grejanja, poželjno na -20°C do 60°C, obično oko 0.1 sat do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, u prisustvu CDI. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen ali primeri rastvarača obuhvataju aromatične ukljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitril ili voda i njihova smeša. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede u prisustvu organskih baza kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, DBU i slično, ili neorganskih baza kao što su natrijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid i slično.
[Dokument]
Synthesis 2006, 4, 629-632
(Sinteza 1 početnog materijala)
Jedinjenje (2) može biti dobijeno reakcijom bromovanja jedinjenja (1).
Za reakciju bromovanja korišćeni su jedinjenje (1) i agens bromovanja u ekvivalentnoj količini ili u višku i njihova smeša je mešana u opsegu od hladjenja do grejanja uz refluktovanje, poželjno na -20°C do 200°C i još poželjnije na temperaturi od -10°C do 150°C, obično od oko 0.1 sat do 5 dana, bez rastvarača ili u rastvaraču inertnom prema reakciji. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, terc-butanol i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovani ugljovodonici kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i njihova smeša. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede u prisustvu Lewis-ovih kiselina kao što su aluminijum hlorid (AlCl3), bor trifluorid (BF3) i slično, ili inicijatora radikala kao što je α,α'-azobisizobutironitril (AIBN) i slično. Primeri bromirajućeg reagensa uključuju N-bromosukcinimid, uz dodatak broma (Br2).
(Sinteza početnog materijala 2)
Jedinjenje (4) može biti dobijeno reakcijom redukcije jedinjenja (3).
U ovoj reakciji, jedinjenje (3) se tretira korišćenjem redukcionog agensa, u ekvimolarnoj količini ili u višku, ili metalnog katalizatora u katalitičkoj količini ili u višku, u rasponu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C, za obično oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan premma reakciji. Rastvarač koji se ovde koristi nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača obuhvataju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat i njihova smeša. Kao redukciono sredstvo pogodno se koriste metal redukcioni agensi kao što su cink, gvoždje, kalaj i slično i redukcioni agensi opisani u dokumentima ispod. Alternativno, korišćenjem u reakciji metalnog katalizatora kao što je paladijum, platina i slično, atmosfera gasa vodonika ili amonijum formiat služi kao izvor vodonika.
[Dokumenti]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2-go Izdanje (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2-go Izdanje, VCH Publishers, Inc., 1999
T. J. Donohoe, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5-to izdanje), izdato od strane The Chemical Society of Japan, tom 14 (2005) (Maruzen)
Jedinjenje (42) može se dobiti podvrgavanju jedinjenja (4) Sandmeyer-ovoj reakciji.
U ovoj reakciji, jedinjenje (4) je konvertovano u diazonijum so reakcijom jedinjenja (4) u prisustvu vodonik halida i natrijum nitrita u ekvimolarnoj količini ili u višku, u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilene i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihova smeša. Dalje, jedinjenje (42) može biti dobijeno reakcijom dobijanja diazonijum soli jedinjenja (4) u prisustvu bakar(I) halida u ekvimolarnoj količini ili u višku, u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, alkohole kao što su metanol, etanol, 2propanol i slično, aromatični ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihova smeša. Dalje, primeri bakar (I) halida ovde korišćeni uključuju bakar (I) hlorid i bakar (I) bromid.
(Sinteza početnog materijala 3)
(gde E<1>predstavlja C1-6alkilen koji može biti supstituisan imajući jedan manje ugljenikov atom nego što ima ugljenikovih atoma C1-6 alkilen koji može biti supstituisan u E).
Jedinjenje (6) može biti dobijeno reakcijom redukcije jedinjenja (5).
U ovoj redukcionoj reakciji, jedinjenje (5) je konvertovano u estar ili je tretirano sa CDI, a zatim tretmanom sa redukcionim agensom u ekvimolarnoj količini ili u višku u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -78°C do 120°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično i njihova smeša. Kao redukujući agens, pogodni za upotrebu su natrijum borohidrid, diizobutilaluminijum hidrid ili slično.
Jedinjenje (7) može biti dobijeno reakcijom hidrolize jedinjenja (6).
U ovoj reakciji hidrolize, jedinjenje (6) je tretirano kiselinom ili bazom u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na 25°C do 120°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, voda i njihove smeše. Kao kiselina pogodna za upotrebu je, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili slično. Kao baza pogodna za uptrebu je, natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili slično, i reakcija se izvodi u prisustvu vodonik peroksida, što može biti prednost da se reakcija odvija glatko.
[Dokumenti]
B. M. Trost, "Comprehensive Organic Synthesis", tom 7, 1991
M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990 "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5-to izdanje), izdato od strane The Chemical Society of Japan, tom 17 (2005) (Maruzen)
(Sinteza početnog materijala 4)
(gde Lv predstavlja odlazeću grupu, K predstavlja CH2ili C(=O) i kada je K C(=O), L predstavlja O).
Jedinjenje (10) može biti sintetisano podvrgavanjem jedinjenja (8) Wittig-ovoj reakciji. Ovde primeri odlazećih grupa, Lv, obuhvataju halogen, metansulfoniloksi grupu, ptoluensulfoniloksi grupu i slično.
U ovoj reakciji, jedinjenje (8) je konvertovano u fosfonijum so u prisustvu jedinjenja fosfora u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 150°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i njihova smeša. Kao jedinjenje fosfora, na primer, alkiltrifenilfosfonijum so je pogodna za upotrebu, i specifični njihovi primeri obuhvataju (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid, (metiltiometil)trifenilfosfonijum hlorid i slično. Potom, fosfonijum so jedinjenja (8) i jedinjenja (9) su konvertovani u jedinjenje (10) tretiranjem u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i njihove smeše. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede u prisustvu baze kao što je natrijum bis(trimetilsilil)amid, n-butillitijum, kalijum terc-butoksid, natrijum etoksid, natrijum metoksid i slično.
Jedinjenje (11) može biti dobijeno reakcijom hidrogenizacije jedinjenja (10).
U ovoj reakciji, jedinjenje (10) je mešano pod atmosferom vodonika, poželjno na normalnom pritisku od 3 atm., u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na sobnoj temperaturi do 50°C, obično za oko 1 sat do 5 dana, u prisustvu metalnog katalizatora, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, voda, etil acetate, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i njihova smeša. Kao metalni katalizator, pogodni za upotrebu su paladijum katalizatori kao što su paladijum ugljenik, paladijum crno, paladijum hidroksid i slično, platina katalizatori kao što su ploča platine, platina oksid i slično, nikal katalizatori kao što su redukovani nikl, Raney-ev nikl i slično, rodijumski katalizatori kao što su tetrakistrifenilfosfin hlororodijum i slično, ili katalizatori gvoždja kao što su redukovano gvoždje i slično. Umesto gasa vodonika, mravlja kiselina ili amonijum formijat u ekvivalentnoj količini ili u višku mogu takodje biti korišćeni kao izvor vodonika, u odnosu na jedinjenje (10).
[Dokumenti]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2-go izdanje (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5-to izdanje), izdato od strane The Chemical Society of Japan, tom 19 (2005) (Maruzen)
(Sinteza početnog materijala 5)
(gde G<1>predstavlja O, NH, N(C1-6alkil koji može biti supstituisan)).
Jedinjenje (14) može biti dobijeno supstitucionom reakcijom jedinjenja (12) i jedinjenja (13).
U ovoj reakciji, jedinjenje (12) i jedinjenje (13) se koriste u ekvivalentnoj količini ili u višku, njihova smeša se meša u opsegu od hladjenja do zagrevanja i refluktuje, poželjno na 0°C do 200°C, i još poželjnije na 60°C do 150°C, obično za 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču koji je inertan prema reakciji ili bez rastvarača. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede pod dejstvom mikrotalasnog zračenja. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, terc-butanol i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao šro su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetate, acetonitrile i njihova smeša. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i slično, ili neorganske baze kao što je natrijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum bis(metilsilil)amid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid i slično.
Dalje, reakcija može biti izvedena korišćenjem katalizatora koji nije posebno ograničen, ali uključuje katalizatore korišćene za Ullmann-ovu reakciju, Buchwald-Hartwigovu reakciju ili slično. Katalizator koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali pogodna kombinacija tris(dibenzilidenaceton)paladijum, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili slično sa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten (Ksantfos - Xantphos), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'dimetoksibifenil (SPhos), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (XPhos) i slično može biti korišćena.
[Dokumenti]
S. R. Sandler i W. Karo, "Organic Functional Grupa Dobijanjes", 2-go izdanje, tom 1, Academic Press Inc., 1991
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5-to izdanje), izdato od strane Japanskog Hemijskog Društva - The Chemical Society of Japan, tom 14 (2005) (Maruzen)
Synthesis 2006, 4, 629 do 632
(Sinteza početnog materijala 6)
Jedinjenje (16) može biti dobijeno supstitucionom reakcijom jedinjenja (15) i jedinjenja (13). Ova reakcija se može izvesti korišćenjem istih uslova kao i za reakciju supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 7)
Jedinjenje (18) može biti dobijeno reakcijom redukcije jedinjenja (17). Ova reakcija se može izvesti korišćenjem istih reakcionih uslova kao u Sintezi početnog materijala 3. Kao redukujući agens u ovoj reakciji, litijum aluminijum hidrid, boran, natrijum borhidrid, diizobutilaluminijum hidrid ili slično, se može koristiti.
(Sinteza početnog materijala 8)
(R<B1>i R<B2>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H ili C1-6 alkil, ili R<B1>i R<B2>medjusobno kombinovani da predstave C1-6 alkilen).
Jedinjenje (20) može biti dobijeno formiranjem reakcije boronatnog estra jedinjenja (19).
Za reakciju, smeša jedinjenja (19) i reagensa za formiranje boronatnog estra u ekvivalentnoj količini ili u višku količine je mešana u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 60°C, obično za oko 0.1 sat do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, u prisustvu organo metalnog jedinjenja. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrile, voda i njihova smeša. Primeri reagensa za formiranje boronatnog estra obuhvataju triizopropil borat, tributil borat i slično. Primeri organo metalnog jedinjenja koje se korste u ovoj reakciji uključuju jedinjenja organskog litijuma kao n-butil litijum i slično.
U nastavku, jedinjenje (22) može biti dobijeno reakcijom kuplovanja jedinjenja (20) i jedinjenja (21).
U ovoj reakciji, smeša jedinjenja (20) i jedinjenja (21) u ekvivalentnoj količini ili u višku je mešana u opsegu od hladjenja do zagrevanja, i poželjno na 0°C do 80°C, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji ili bez rastvarača, obično za 0.1 sat do 5 dana. Rastvarač koji se ovde koristi nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao šzo su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao što su dimetil etar, dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetate, acetonitrile i njihova smeša. U nekim slučajevima može biti prednost za neometano lagano odvijanje reakcije da se ista izvede u prisustvu organskih baza kao što su trietilamine, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i slično, ili neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum fosfat, kalijum hidroksid i slično.
Dalje, reakcija se takodje može izvesti korišćenjem, na primer, katalizatora korišćenog za reakciju Suzuki-Miyaura unakrsnog-kuplovanja, ali nije ograničen samo na nju. Katalizator ovde korišćen nije posebno ograničen, ali tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), paladijum acetate (II), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfenilfosfino)ferocen]paladijum (II), bistrifenilfosfin paladijum hlorid (II), ili slično može biti korišćen. Nadalje, reakcija kuplovanja se takodje može izvesti korišćenjem metalnog paladijuma (0).
(Sinteza početnog materijala 9)
Jedinjenje (24) može biti dobijeno reakcijom formiranja boronatnog estra jedinjenja (23). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u gore opisanoj Sintezi početnog materijala 8.
Jedinjenje (25) može biti dobijeno reakcijom kuplovanja jedinjenja (24) i jedinjenja (21). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u gore opisanim Sinteza početnog materijal 8.
Nadalje, jedinjenje (26) može biti dobijeno reakcijom redukcije jedinjenja (25). U ovoj redukcionoj reakciji, jedinjenje (25) je tretirano sa redukujućim agensom u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hladjenja do zagrevanja, poželjno na -78°C do 120°C, obično za oko 0.1 sat do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Rastvarač koji se ovde koristi nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača uključuju etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično i njihova smeša. Kao redukujući agens, natrijum borhidrid, diizobutilaluminijum hidrid ili slično je pogodan za upotrebu.
(Sinteza početnog materijala 10)
Jedinjenje (29) može biti dobijeno reakcijom supstitucije jedinjenja (27) i jedinjenja (28). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 11)
Jedinjenje (30) može biti dobijeno reakcijom esterifikacije borne kiseline jedinjenja (29). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u gore opisanim u Sintezi početnog materijala 8.
Jedinjenje (31) može biti dobijeno reakcijom hidrolize jedinjenja (30).
U ovoj reakciji, smeša jedinjenja (30) i vode u ekvivalentnoj količini ili u višku je mešana u opsegu od hladjenja do zagrevanja i refluktovana, poželjno na 0°C do 80°C, obično za oko 0.1 sat do 5 sati, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji ili bez rastvarača. Rastvarač koji se ovde koristi nije posebno ograničen, ali primeri rastvarača obuhvataju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao što su dimetil etar, dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetate, acetonitrile i njihova smeša. Primeri oksidanta obuhvataju natrijum perborat·heksahidrat, vodeni vodonik peroksid i slično.
(Sinteza početnog materijala 12)
(gde
predstavlja heteroprstenastu grupu koja sadrži azot, koja može biti supstituisana, i supstituent predstavlja prihvatljivi supstituent u heteroprstenastoj grupi koja može biti supstituisana u A).
Jedinjenje (35) može biti dobijeno reakcijom supstitucije jedinjenja (33) i jedinjenja (34). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u gore opisanoj Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 13)
Jedinjenje (38) može biti dobijeno reakcijom supstitucije jedinjenja (36) i jedinjenja (37). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih reakcionih uslova kao u gore opisanoj Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 14)
(gde u formuli:
M<1>je prosta veza ili CR<M11>R<M12>, M<3>je CR<M31>ili N, M<5>je prosta veza ili (CR<M51>R<M52>)n, M<6>je CR<M61>R<M62>, O, ili NR<M63>, gde su bilo koji od M<3>i M<6>je N, R<M11>, R<M12>, R<M21>, R<M22>, R<M31>, R<M41>, R<M42>, R<M51>, R<M52>, R<M61>, R<M62>i R<M63>isti ili medjusobno različiti, i jesu H, OH, halogen, C1-6 alkil koji može biti supstituisan, O-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan), ili SO2-(C1-6 alkil koji može biti supstituisan), ili R<M21>i R<M31>mogu biti kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu, ili R<M11>i R<M12>, R<M21>i R<M22>, R<M41>i R<M42>, R<M51>i R<M52>, ili R<M61>i R<M62>mogu biti medjusobno kombinovani da formiraju okso (=O), i n je 1 ili 2).
Jedinjenje (41) medju jedinjenjima (37) može biti dobijeno reakcijom supstitucije jedinjenja (39) i jedinjenja (40). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova kao za reakciju supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
Jedinjenja formule (I) mogu biti izolovana i prečišćena kao njihova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati ili polimorfne kristalne supstance istih. Soli jedinjenja formule (I) mogu biti dobijene izvodjenjem postupka konvencionalne reakcije formiranja soli.
Izolovanje i prečišćavanje se izvode upotrebom običnih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi frakcione hromatografije i slično.
Različiti izomeri mogu biti dobijeni izborom pogodnog početnog jedinjenja ili razdvojeni pomoću razlike u fizičko-hemijskim osobinama izmedju izmera. Na primer, optički izomeri mogu biti dobijeni pomoću opšte metode za dizajniranje optičke rezolucije racemskog proizvoda (na primer, frakcionom kristalizacijom za indukciju diastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografijom koristeći hiralnu kolonu ili slično i drugo), i nadalje, izomeri takodje mogu biti dobijeni od pogodnog optički aktivnog polaznog jedinjenja.
Farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) je potvrdjena testovima prikazanim niže u tekstu.
Primer Testa 1: Inhibitorni Efekat na aktivnost humanog VAP-1 Enzima (SSAO) Aktivnost humanog VAP-1 enzima (SSAO) (referenca: J Exp Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17 do 27) je merena radiohemijskim-enzimskim esejom korišćenjem<14>C-benzilamina kao veštačkog supstrata. Nakon homogenizacije CHO (Chinese Hamster Ovary-jajnik kineskog hrčka) ćelija koje stabilno eksprimiraju humani VAP-1 enzim (SSAO) u 50 mM fosfatnom puferu koji sadrži 1% NP-40, dobijena je suspenzija enzima uzimajući supernatant dobijen centrifugiranjem. Suspenzija enzima je prvo inkubirana sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u mikro pločama sa 96-bunara na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom je suspenzija enzima inkubirana sa<14>C-benzilaminom (finalne koncentracije od 1 × 10<-5>mol/L) do finalne zapremine od 50 mL na 37°C tokom 1 sataa. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 2 mol/L (50 µL) limunske kiseline. Oksidacioni proizvodi su ekstrahovani direktno u 200µL toluenskog scintilatora, i radioaktivnost je merena scintilacionim spektrometrom.
Primer testa 2: Inhibitorni Efekat na aktivnost pacovskog VAP-1 Enzima (SSAO) Aktivnost VAP-1 enzima pacova (SSAO) (referenca: Biol Pharm Bull. 2005 Mar; 28(3): 413-8) je merena radiohemijskim-enzimskim esejom korišćenjem<14>C-benzilamin kao veštačkog supstrata. Nakon homogenizacije CHO (Chinese Hamster Ovary-jajnik kineskog hrčka) ćelija koje stabilno eksprimiraju VAP-1 enzim pacova (SSAO) u 50 mM fosfatnom puferu koji sadrži 1% NP-40, dobijena je suspenzija enzima uzimajući supernatant dobijen centrifugiranjem. Suspenzija enzima je prvo inkubirana sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u mikro pločama sa 96-bunara na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom, suspenzija enzima je inkubirana sa<14>C-benzilaminom (finalne koncentracije od 1 × 10<-5>mol/L) do finalne zapremine od 50 mL na 37°C tokom 1 sataa. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 2 mol/L (50 µL) limunske kiseline. Oksidacioni proizvodi su ekstrahovani direktno u 200µL toluenskog scintilatora, i radioaktivnost je merena scintilacionim spektrometrom.
Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Pored toga, inhibitorna aktivnost je izražena kao IC50 (nmol/L) vrednost. Dalje, Pr u Tabelama predstavlja Primer Br. U nastavku, Komparativni Primer je označen slovom C pored broja primera.
[Tabela 1]
Iz ovog testa, utvrdjeno je da jedinjenje predmetnog pronalaska ima ekstremno visoku inhibitornu aktivnost na humanom i pacovskom VAP-1.
Primer testa 3: Inhibitorni Efekat na aktivnost pacovskog VAP-1 Enzima (SSAO) u Plazmi Pacova
Muški Wister pacovi stari osam- do dvanaest-nedelja su izgladnjivani tokom 20 sati i oralno im je administriran testirani lek (0.3 mg/1 kg). Heparinsko sakupljanje krvi iz repne vene je izvedeno neposredno pre administriranja, i nakon administriranja na 1 h, 3 h, 6 h, 12 h ili 24 h. Dobijena krv je podvrgnuta centrifugiranju na 14000 rpm tokom 5 minuta da se odvoji plazma i VAP-1 enzimska aktivnost u dobijenoj plazmi je merena metodom radioenzimskog eseja.
Za metod radio-enzimskog eseja,<14>C-benzilamin koji je sintetički supstrat (10 µM) je reagovao sa dobijenom plazmom na 37°C, i dobijeni metabolit je ekstrahovan sa smešom toluen/etil acetata. Radioaktivnost je merena i uzeta kao VAP-1 enzimska aktivnost u plazmi. Dejstvo testiranog leka je izračunato iz inhibitornog odnosa (%) VAP-1 aktivnosti nakon administracije testiranog leka u odnosu na VAP-1 aktivnost u plazmi neposredno pre administriranja. U nastavku, Pr u Tabelama predstavlja Primer Br. Dalje, Komparativni Primer je označen slovom C pored broja primera.
Referentni dokument: Diabetologia (1997) 401243-1250
[Tabela 2]
Primer testa 4: Efekat na Albuminuriju kod Pacova sa Dijabetes Melitus-om
SD pacovi stari sedam do osam nedelja (imaju težine od 200 do 250 g tokom gladovanja) su korišćeni i izgladnjivani tokom 20 sati i zatim im je intraperitonealno administrirano 60 mg/ml/kg streptozotocina (STZ) pripremljenog sa 2 mmol/l puferom limunske kiseline (pH 4.5). Istovremeno, kontrolni pacovi su injektirani sa istom količinom od 2 mmol/l pufera limunske kiseline (pH 4.5). Vrednost glukoze u krvi je merena korišćenjem kolorimetrijske metode, i kod pacova koji su pokazali vrednost 350 mg/dl nivoa glukoze u krvi, trećeg dana nakon tretmana sa STZ je dijagnostifikovan dijabetes melitus.
Ispitivane substance su davane dnevno tokom 4 nedelje nakon tretmana sa STZ. Nakon 4 nedelje tretmana sa ispitivanom supstancom, sprovedeno je 24-satno sakupljanje urina korišćenjem metaboličkih kaveza.
Količine urinarne albumin ekskrecije nakon 4 nedelje bile su 67 (mg/gCr) i 236 (mg/gCr) sa kontrolnom grupom i STZ-tretiranom grupom, redom, i količina urinarne albumin ekskrecije STZ-tretirane grupe bila je povećana 3.5 puta nego kod kontrolne grupe. Sa druge strane, kao rezultat oralne administracije jedinjenja Primera 11 u količini od 0.3 mg/kg jednom dnevno, količina urinarne albumin ekskrecije bila je 103 (mg/gCr), što je manje do 1.5 put nego u kontrolnoj grupi.
Pored toga, u testu sa jedinjenjem Primera 557, količina urinarne albumin ekskrecije nakon 4 nedelje bile su 45 (mg/gCr) i 234 (mg/gCr) sa kontrolnom grupom i STZ-tretiranom grupom, redom, i količina urinarne albumin ekskrecije STZ-tretirane grupe bila je veća do 5.2 puta nego kod kontrolne grupe. S druge strane, kao rezultat oralne administracije jedinjenja Primera 557 u količini od.3 mg/kg jednom dnevno, količina urinarne albumin ekskrecije bila je 105 (mg/gCr), što je manje do 2.3 puta nego u kontrolnoj grupi.
Primer testa 5: Efekat na Permeabilnost Oka kod Pacova sa Dijabetes Mellitusom Long-Evans pacovi sedam nedelja stari (imaju težine od 200 do 250 g tokom gladovanja) su korišćeni i izgladnjivani tokom 20 sati i zatim intraperitonealno administrirani sa 60 mg/ml/kg streptozotocina (STZ) pripremljenog sa 2 mmol/l puferom limunske kiseline (pH 4.5). Istovremeno, kontrolni pacovi su injektirani sa istom količinom od 2 mmol/l pufera limunske kiseline (pH 4.5). Vrednost glukoze u krvi je merena korišćenjem kolorimetrijske metode, i kod pacova koji su pokazali vrednost 350 mg/dl nivoa glukoze u krvi trećeg dana nakon tretmana sa STZ je dijagnostifikovan dijabetes melitus.
Ispitivane supstance su davane dnevno tokom 2 nedelje nakon tretmana sa STZ. Nakon 2 nedelje tretmana sa ispitivanom supstancom, ispitivana je vaskularna permeabilnost retine nakon 24-sata od datuma finalne administracije. Permeabilnost retine je ispitivana na osnovu curenja boje u retinu posle 2 h od administriranja 40 mg/ml/kg rastvora Evans Blue boje u repnu venu. Propustljivost kao indeks evaluacije je izražena u odnosu na nivo retinalne koncentracija/koncentracija u plazmi Evans Blue boje. Merenje koncentracije Evans Blue boje je izvedeno merenjem apsorbance korišćenjem čitača ploča.
Nakon rezultata gornjih testova, potvrdjeno je da neka od jedinjenja formule (I) konstantno pokazuju VAP-1 aktivnost u krvi u testu oralnog administriranja pacovima. Stoga, jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje VAP-1-povezanih bolesti ili slično.
Diferencijalna Skenirajuća Kalorimetrija (DSC Analiza))
DSC analiza je sprovedena korišćenjem Q1000 proizvedenog od TA Instruments. Približno 2 mg uzorka je napunjeno u isključivo korišćenom, napravljenom od aluminijuma, sudu za uzorke i promena u količini toplote generisana izmedju uzorka i reference (prazan sud za uzroke od aluminijuma), sa rasponom merenja od sobne temperature do 300°C pod atmosferom azota (50 mL/min) i podižući stopu temperature do 10°C/min su mereni u kontinuitetu i snimani. U nastavku, uredjaji sa obradom podataka su korišćeni u skladu sa metodama i procedurama prema uputstvima na svakom uredjaju.
Nadalje, termin "oko" koji se koristi u vrednostima početne endotermne temperature u DSC, većinski označava vrednosti temperature endotermnog početka (inicijacija ekstrapolacije), poželjno, bi značilo da ne budu vrednosti ni više ni manje od 2°C, i još poželjnije, to znači da ne budu vrednosti ni više ni manje od 1°C.
Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili dva ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili so tog jedinjenja kao aktivni sastojak, može biti pripremljena korišćenjem ekscipijenasa kao aktivnog sastojka koji se obično koriste u oblasti, odnosno, ekscipijenasa za farmaceutsko dobijanje, nosača za farmaceutsko dobijanje i slično u skladu sa postupcima koji se uobičajeno koriste.
Administriranje se može postići bilo oralnim administriranjem preko tableta, pilula, kapsula, granula, prahova, rastvora i slično, ili parenteralnim administriranjem, injekcijama kao što su intraartikularne, intravenozne, i intramuskularne injekcije, supozitorije, oftalmološki rastvori, masti za oči, transdermalni tečni preparat, masti, transdermalni flasteri, transmukozni tečni preparati, transmukozni flasteri, inhalatori i slično.
Čvrsta kompozicija za upotrebu u oralnoj administraciji je korišćena u obliku tableta, praškova, granula ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili više aktivan sastojak(sastojci) su pomešani sa najmanje jednim neaktivnim eksipijensom. U uobičajenom metodu, kompozicija može da sadrži neaktivne aditive, kao što je lubrikant, agens za dezintegraciju, stabilizator, ili agens koji pomaže solubilizaciju. Ako je potrebno, tablete ili pilule mogu biti obložene šećerom ili filmom od supstance koja ima želudačnu ili enteričnu zaštitom.
Tečna kompozicija za oralnu primenu sadrži farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire ili slično, i takodje sadrže uobičajeno korišćene inertne diluente, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Pored inertnog diluenta, tečna kompozicija može takodje da sadrži pomoćna sredstva, kao agens za pomaganje solubilizacije, agens za vlaženje i agens za suspendovanje, zasladjivače, ukuse, aromate ili antiseptike.
Injekcije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvarač obuhvata, na primer, distilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača obuhvataju alkohole kao što je etanol. Takva kompozicija može dodatno da sadrži sredstvo za tonicitet, antiseptik, agens za vlaženje, emulgujući agens, agens za dispergovanje, stabilizator, ili solubilizirajući dodatak. Oni su sterilisani, na primer, filtracijom kroz filtere za zadržavanje bakterija, mešanjem baktericida ili zračenjem. Pored toga, oni mogu takodje da se koriste za dobijanje sterilne čvrste kompozicije, i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvoru za injektiranje pre upotrebe.
Agens za spoljnu upotrebu obuhvata masti, plastere, kreme, gelove, obloge od mekinja, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči i slično. Agensi sadrže uglavnom korišćene baze za masti, baze za losione, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije i slično.
Kao transmukozni agensi kao što su inhalator, transnazalni agens i slično, koriste se oni u obliku čvrstih, tečnih ili polu-čvrstih stanja, a mogu da se pripreme u skladu sa konvencionalno znanim postupkom. Na primer, poznat ekscipijens, i takodje sredstvo za podešavanje pH, antiseptik, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, stabilizator, sredstvo za zgušnjavanje ili slično mogu biti na odgovarajući način dodati u to. Za njihovu administraciju može se koristiti odgovarjući uredjaj za inhalaciju ili duvanje. Na primer, jedinjenje može biti administrirano samo ili kao prašak formulisane smeše, ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, korišćenjem poznatog uredjaja ili prskalice, kao što je a uredjaj za merenje administracije inhalatora, i slično. Inhalator suvog praška ili slično može se koristiti za pojedinačnu ili višestruku upotrebu u administraciji, i mogu biti upotrebljeni suv prašak ili kapsule koje sadrže prašak. Alternativno, oni mogu biti, na primer, u obliku aerosola pod pritiskom spreja koji koristi odgovarajući agens za izbacivanje, a kao pogodan gas hlorofluoroalkan, ugljen dioksid i slično.
U oralnom administriranju, dnevna doza je generalno od oko 0.001 d 100 mg/kg, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i još poželjnije 0.1 do 10 mg/kg, prema težini tela, davano u jednoj porciji ili u 2 do 4 odvojene porcije. U slučaju intravenskog administriranja, dnevna doza je pogodno administrirana od oko 0.0001 do 10 mg/kg prema težini tela, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Pored toga, transmukozni agens je administriran u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg prema težini tela, jednom dnevno ili dva ili više puta. Odluka o dozi se donosi tako da odgovara odgovoru pojedinačnog slučaja razmatranjem simptoma, starosti, i pola, i slično.
Jedinjenje formule (I) može da se koristi u kombinaciji sa različitim terapeutskim ili profilaktičkim agensima za bolesti za koje se smatra da bi jedinjenje formule (I) bilo efikasno, kao što je opisano iznad. Kombinovani preparati mogu biti administrirani istovremeno ili odvojeno i kontinuirano ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji se administriraju istovremeno mogu biti smeša ili mogu biti pojedinačno pripremljeni.
Primeri
U nastavku, metode dobijanja za jedinjenje formule (I) će biti detaljnije opisane uz pozivanje na Primere. Dalje, predmetni pronalazak nije ograničen samo na metode dobijanja specifičnih Primera i Dobijanja Primera dole pokazanih, već jedinjenje formule (I) može biti dobijeno bilo kojom kombinacijom metoda za dobijanje ili metoda koje su poznate prosečnom poznavaocu oblasti.
Nadalje, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima u Primerima, Dobijanjima Primera i Tabelama dole.
Rf: Primer dobijanja Br.,
Pr: Primer Br.,
Podaci: Fizičko hemijski podaci,
ESI+: predstavlja m/z vrednosti u ESI-MS (pozitivni joni), i predstavljaju [M+H]<+>pikove ukoliko nije drugačije naznačeno,
APCI/ESI+: predstavlja m/z vrednosti u APCI-MS (pozitivni joni) i ESI-MS (pozitivni joni), i predstavlja [M+H]<+>pikove ukoliko nije drugačije naznačeno,
FAB+: predstavlja m/z vrednosti u FAB-MS (pozitivni joni), i predstavlja [M+H]<+>pikove ukoliko nije drugačije naznačeno,
EI: predstavlja m/z vrednosti u EI-MS (pozitivni joni), i predstavlja [M] pikove ukoliko nije drugačije naznačeno,
NMR-DMSO-d6: δ (ppm) u<1>H-NMR u DMSO-d6,
NMR-CDCl3: δ (ppm) u<1>H-NMR u CDCl3,
u ovoj specifikaciji, u formuli:
Dvostruka veza ukazuje da postoji smeša izomera, E izomera i Z izomera, Struktura: Strukturna formula (A slučaj gde HCl, PA, ili L-TA opisan u strukturnoj formuli znači da jedinjenje gradi so sa kiselinom. Dalje, slučaj gde broj prisutan ispred kiseline znači da jedinjenje gradi so koja ima valencu sa tim brojem, na primer, 2HCl znači formiranje dihidrohlorida).
cis: ukazuje da je prostorna struktura u strukturnoj formuli u cis konfiguraciji, trans: ukazuje da je prostorna struktura u strukturnoj formuli u trans konfiguraciji, Sin: metod dobijanja (u kojem sam broj pokazuje da se jedinjenje dobija istim metodom dobijanja kao jedinjenje koje ima Primer Br. i prefiks R pre broja i pokazuje da se jedinjenje dobija istim metodom dobijanja kao jedinjenje koje ima Primer dobijanja Br.), L-TA: L-vinska kiselina,
HCl: hlorovodonična kiselina,
PA: fosforna kiselina,
Boc: terc-butoksikarbonil grupa,
CDI: 1,1' -karbonildiimidazo le
DMSO: dimetilsulfoksid,
THF: tetrahidrofuran,
EtOAc: etil acetat,
MgSO4: anhidrovani magnezijum sulfat,
DMF: N,N-dimetilformamid,
Na2SO4: anhidrovani natrijum sulfat,
MeOH: metanol,
EtOH: etanol
CHCl3: hloroform,
NMP: N-metil-2-pirolidon,
WSC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, HOBt: 1-hidroksibenzotriazol,
TEA: trietilamin,
DIPEA: diizopropiletilamin,
MeCN: acetonitril,
TFA: trifluorosirćetna kiselina,
DME: 1,2-dimetoksietan,
DBU: diazabicikloundecen,
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid,
BINAP: 1,1 '-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfin), Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, NaBH4: natrijum borhidrid,
DIAD: diizopropil azodikarboksilat,
DCE: 1,2-dihloretan,
MsCl: metansulfonil hlorid,
TBSCl: terc-butildimetilhlorosilan,
Boc2O: di-terc-butildikarbonat,
DMAP: 4-(dimetilamino)piridin,
iPrNH2: izopropilamin,
NaH: natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju), NaOH: natrijum hidroksid,
IPA: izopropil alkohol,
NaHCO3: natrijum hidrogen karbonat,
CH2Cl2: dihlormetan,
NH3: amonijak,
M: mol/L.
Primer za dobijanje 12
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (36 mg) i natrijum karbonat (330 mg) su dodati smeši 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]morfolin (300 mg), (3-bromofenil)metanol (233 mg), DME (6 ml) i vode (3 ml), praćeno mešanjem na 80°C preko noći i zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Voda i CHCl3 su dodati dobijenom ostatku i organski sloj je osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/CHCl3) da se dobije [4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (242 mg).
Primer za dobijanje 32
Pod atmosferom argona, natrijum karbonat (1000 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (170 mg) su dodati smeši (2-fluoro-3-formilfenil)borne kiseline (700 mg), terc-butil 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (100 mg), toluena (15 ml) i EtOH (5 ml), praćeno mešanjem na 80°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim je dodat u to CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod, tako dobijen, je pomešan sa EtOH i tome je dodat NaBH4(120 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i onda su u to dodati EtOAc i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije tercbutil 4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (637 mg).
Primer za dobijanje 33
(3-Bromofenil)metanol (10 g) je pomešan sa dioksanom (100 ml) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (15 g), bis(trifenilfosfin)paladijum hloridom (1.2 g) i u to su dodati kalijum acetat (15.8 g), praćeno mešanjem na 80°C tokom 1 dan. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i CHCl3 i u to su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metanol (12.5 g).
Primer za dobijanje 38
Smeša 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolin (2 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (2.5 g), bis(trifenilfosfin)paladijum hlorid (180 mg), kalijum acetate (2.5 g) i dioksan (20 ml) je mešana na 80°C tokom noći pod atmosferom argona. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (10 ml) i vodom (10 ml) i tome je dodat natrijum perborate·trihidrat (3.5 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Zatim je tome dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i organski sloj je osušen iznad MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (610 mg).
Primer za dobijanje 39
Kalcijum karbonat (11 g) je dodat smeši etil [3-(bromometil)fenil]acetat (4.56 g), dioksan (70 ml) i voda (10 ml), praćeno mešanjem na 80°C tokom 6 sati. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Tako dobijen prečišćen proizvod je pomešan sa EtOH (50 ml) i 1 M vodeni rastvor NaOH (35 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1 M hlorovodonična kiselina (35 ml) je dodata reakcionoj smeši, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. MeOH i Na2SO4 su dodati dobijenom ostatku i nerastvorljivi deo je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije [3-(hidroksimetil)fenil]sirćetna kiselina (1.9 g).
Primer za dobijanje 41
Korišćenjem [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (6.5 g) kao početnog materijala i cezijum karbonata kao baze pod istim reakcionim uslovima kao u Primer za dobijanje 228, dobijen je 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-il benzoat (4.5 g).
Primer za dobijanje 42
Pod atmosferom argona, [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (2 g) i etil piperidin-4-karboksilat (16 g) su pomešani sa toluenom (30 ml) i u to su dodati Pd2(dba)3 (150 mg), BINAP (300 mg) i cezijum karbonat (3.2 g), praćeno mešanjem na 100°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i u to je dodat EtOAc, praćeno filtracijom korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je zatim pomešan sa THF (30 ml) i 1 M rastvor TBAF/THF (12 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati EtOAc i voda i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije etil
1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-karboksilat (1.02 g).
Primer za dobijanje 44
terc-butil [(3-etinil-2-fluorobenzil)oksi]dimetilsilan (1 g) je pomešan sa THF (20 ml) i tome je dodat 1.65 M rastvor n-butil litijum/heksan (2.5 ml) u kapima na -78°C, praćeno mešanjem na -78°C tokom 30 minuta. Benzil hloroformat (774 mg) je dodat tome u kapima na istoj temperaturi, praćeno mešanjem tokom noći uz istovremeno podizanje temperature do sobne temperature. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u to na 0°C, praćeno ekstrakcijom sa CHCl3. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije benzil 3-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]prop-2-ionat (1.41 g).
Primer za dobijanje 45
terc-butil {2-[(hloracetil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil}karbamat (6.86 g) je pomešan sa THF (70 ml) i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (1.4 g) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na 0°C, praćeno ekstrakcijom sa CHCl3. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4 i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/MeOH) da se dobije terc-butil 3-okso-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-karboksilat (5.25 g).
Primer za dobijanje 48
Korišćenjem ({1-[(benziloksi)karbonil]piperidin-4-il}metil)(trifenil)fosfonijum jodid (6.0 g) kao početnog materijala i litijum bis(trimetilsilil)amid kao baze pod istim uslovima kao u Primer za dobijanje 581, dobijen je benzil terc-butil 4,4'-(Z)-eten-1,2-diildipiperidin-1-karboksilat (2.5 g).
Primer za dobijanje 50
1-Benzil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridinijum bromid (1.9 g) je pomešan sa MeOH (35 ml) i u to je dodat NaBH4(850 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Aceton (6 ml) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim je tome dodat aktivni ugalj (1 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i filtracijom korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (35 ml) i tome su dodati amonijum formijat (3 g) i 10% paladijum ugljenikom (400 mg), praćeno mešanjem na 50°C tokom 4 sata i filtracijom korišćenjem Celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piperidin (1.01 g).
Primer za dobijanje 54
4-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin (1.1 g) je pomešan sa THF (12 ml) i benzil bromid (1.4 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Čvrst talog je sakupljen filtracijom da se dobije1-benzil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridinijum bromid (1.9 g).
Primer za dobijanje 57
2-Fluoro-3-metilbenzoeva kiselina (4 g), THF (55 ml) i terc-butanol (55 ml) su pomešani i u to su dodati Boc2O (7.5 g) i DMAP (1.0 g) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i u to su dodati EtOAc i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije terc-butil 2-fluoro-3-metilbenzoat (5.46 g).
Primer za dobijanje 58
terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (4.0 g) i piridin-4-ol (1.8 g) su pomešani sa THF (50 ml) i trifenilfosfin (6.23 g) je dodat u to. Rastvor 1.9 M DIAD/toluen (12.5 ml) je dodat u kapima, praćeno mešanjem na 55°C tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati trifenilfosfin (5 g) i rastvor 1.9 M DIAD/toluen (10 ml), praćeno mešanjem na 55°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i izvedena je operacija tečnog odvajanja dodatkom EtOAc i 0.5 M hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je podešen na pH oko 10 dodatkom 4 M vodenog rastvora NaOH i ekstrahovana je sa CHCl3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije terc-butil
3-(piridin-4-iloksi)azetidin-1-karboksilat (4.2 g).
Primer za dobijanje 60
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-ol (200 mg) i piridin-4-ol (65 mg) su pomešani sa THF (3 ml) i u to je dodat trifenilfosfin (250 mg). Rastvor 1.9 M DIAD/toluen (0.5 ml) je dodat reakcionoj smeši u kapima, praćeno mešanjem na 55°C tokom noći. Zatim je rastvor 1 M TBAF/THF (1 ml) dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati dietil etar i 1 M hlorovodonična kiselina. Organski sloj je odvojen operacijom tečnog odvajanja i vodeni sloj je ispran sa dietil etrom dva puta. Vodeni sloj je podešen do pH oko 10 dodatkom 4 M vodenog rastvora NaOH i ekstrahovan sa CHCl3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije {2-fluoro-3-[4-(piridin-4-iloksi)piperidin-1-il]fenil}metanol (84 mg).
Primer za dobijanje 62
terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (3.0 g) je pomešan sa THF (30 ml) i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (600 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Benzil bromid (2.5 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DCE (30 ml) i u to je dodat TFA (15 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 3-(benziloksi)azetidin (2.2 g).
Primer za dobijanje 63
terc-butil 4-[(metilsulfonil)oksi]piperidin-1-karboksilat (1.1 g), 2-metilpiridin-3-ol (500 mg), kalijum karbonat (1.7 g) i DMF (10 ml) su pomešani, praćeno mešanjem na 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3 i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Tako dobijen prečišćen proizvod je pomešan sa DCE (10 ml), i u to je dodat TFA (4.5 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3 i 1 M vodeni rastvor NaOH i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-metil-3-(piperidin-4-iloksi)piridin (355 mg).
Dobijanje Primer 67
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (500 mg) je pomešan sa dioksanom (15 ml) i u to su dodati metil 5-bromopiridin-2-karboksilat (399 mg), paladijum acetate (35 mg), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil (147 mg) i kalijum fosfat (981 mg), praćeno mešanjem na 100°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i filtrirana dodatkom CHCl3i Celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije metil 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}piridin-2 -karboksilat (310 mg).
Primer za dobijanje 69
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-4-(piridin-3-il)piperidi n-4-ol (908 mg) je pomešan sa dihlormetanom (15 ml), i u to su dodati TEA (1.1 g), DMAP (799 mg) i MsCl (749 mg) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtAOc i organski sloj je ispran vodim i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog natrijum karbonata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije 1'-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin (477 mg).
Primer za dobijanje 70
Dioksan (12 ml) je dodat smeši 5-jodo-2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin (1.14 g), terc-butil 3-oksopiperazin-1-karboksilat (941 mg), rel-(1R,2R)-N,N'-dimetil cikloheksan-1,2-diamin (223 mg), bakar jodid(149 mg) i kalijum fosfata (2.5 g), praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i onda procedjena dodatkom CHCl3 i Celita, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (EtOAc/heksan) da se dobije terc-butil 4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-oksopiperazin-1-karboksilat (867 mg).
Primer za dobijanje 81
2-Fluoro-4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-karboaldehid (288 mg) je pomešan sa THF (3 ml) i u to je dodat NaBH4 (40 mg). Reakcionoj smeši je dodat MeOH (3 ml) u kapima, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije[2-fluoro-4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (290 mg).
Primer za dobijanje 135
[3-(2-Hloropirimidin-5-il)fenil]metanol (200 mg) je pomešan sa DMF (4 ml) i u to su dodati 4-metoksipiperidin hidrohlorid (180 mg) i kalijum karbonat (500 mg), praćeno mešnjem na 70°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije{3-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (249 mg).
Primer za dobijanje 159
5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}pirimidin-2-iltrifluorometansulfonat (200 mg) je pomešan sa DMF (4 ml) i u to su dodati 1-acetilpiperazin (72 mg) i kalijum karbonat (300 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatku su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, onda osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF i u to je dodat rastvor 1 M TBAF/THF, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/MeOH/CHCl3) da se dobije1-[4-(5- {4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etanon (133 mg).
Primer za dobijanje 162
Etil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)benzoat (1.41 g) je pomešan sa THF (20 ml) i u to je dodat litijum borhidrid (260 mg) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati zasićeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc na 0°C. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelkoloni (EtOAc/heksan) da se dobije etil 3-(2-hidroksietil)benzoat (824 mg).
Primer za dobijanje 163
2,5-Dibrom-1,3-tiazol (500 mg) je pomešan sa morfolinom (2 ml), praćeno mešanjem na 60°C tokom 5 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda, praćeno mešanjem tokom 1 sata i nastala nerastvorna materija je sakupljena filtracijom, praćeno ispiranjem vodom, da se dobije 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)morfolin (475 mg).
Dobijanje Primer 174
CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u [3-(piperazin-1-il)fenil]metanol dihidrohlorid (240 mg) da se sprovede tečno odvajanje. Organski sloj je osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa dihlormetanom (5 ml) i u to su dodati tetrahidro-4H-piran-4-on (100 mg) i sirćetna kiselina (168 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Natrijum triacetoksiborhidrid (576 mg) je dodat reakcionoj smeši na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda i CHCl3i vodeni sloj je podešen na pH od 8 do 9 dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (45 mg).
Primer za dobijanje 177
Etil 1-{5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilat (1.4 g) je pomešan sa THF (10 ml) i EtOH (15 ml), i u to je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (5.8 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Nerastvorna materija je sakupljena filtracijomi fltrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodati voda i 1 M hlorovodonična kiselina (5.8 ml) na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i onda osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 1-{5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilna kiselina (1.29 g).
Primer za dobijanje 182
(3-Bromfenil)metanol (500 mg) je pomešan sa DMF (10 ml) i u to je dodat natrijum hidride (55% suspendovan u ulju) na 0°C, praćeno mešanjem tokom 10 minuta uz hladjenje ledom. Reakcionoj smeši je dodat 1-(Hlormetil)-4-metoksibenzen (520 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je osušen iznad MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/heksan) da se dobije1-bromo-3-{[(4-metoksibenzil)oksi]metil}benzen (801 mg).
Primer za dobijanje 228
[(3-Bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (300 mg) je pomešan sa toluenom (6 ml) i u to su dodati 1-(2-metilpiridin-4-il)piperazin (200 mg), Pd2(dba)3 (43 mg), BINAP (88 mg) i natrijum terc-butoksid (135 mg), praćeno mešanjem na 80°C tokom 5 sati. Posle hladjenja do sobne temperature, sprovedeno je cedjenje CHCl3i Celita i filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/28% vodeni amonijak/MeOH/) da se dobije1-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin (259 mg).
Primer za dobijanje 285
Pod atmosferom argona, [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (800 mg) i 4-(azetidin-3-iloksi)piridin (268 mg) su pomešani sa toluenom (6 ml) i u to su dodati Pd2(dba)3(80 mg), BINAP (160 mg) i kalijum terc-butoksid (300 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i u to je dodat EtOAc, praćeno izvodjenjem cedjenja filtracijom koristeći Celit kao filtracioni adjuvans. Filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom i onda je ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Tako dobijen prečišćen proizvod je pomešan sa THF (6 ml) i rastvor 1 M TBAF/THF (3 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i CHCl3i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije{2-fluoro-3-[3-(piridin-4-iloksi)azetidin-1-il]fenil}metanol (335 mg).
Primer za dobijanje 290
Pod atmosferom argona, 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolin (700 mg) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (800 mg) su pomešani sa toluenom (10 ml), i u to su dodati Pd2(dba)3 (130 mg), BINAP (260 mg) i kalijum terc-butoksid (500 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod ovako dobijen je pomešan sa EtOH (10 ml) i u to je dodat 4 M vodonik hlorid/dioksan (7 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije4-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]morfolin (239 mg).
Primer za dobijanje 294
1-(3-{[(4-Metoksibenzil)oksi]metil}fenil)-4-(piridin-4-il)piperazin (308 mg) je pomešan sa dihlormetanom (2 ml), i u to je dodat TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i onda je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3i organski sloj je osušen iznad MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni da se dobije {3-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (167 mg).
Primer za dobijanje 297
(3-Bromfenil)metanol (5.0 g) je pomešan sa THF (60 ml) i u to su dodati TBSCl (5.0 g) i imidazol (3 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije[(3-bromobenzil)oksi](tercbutil)dimetilsilan (8.0 g).
Primer za dobijanje 301
[(3-Brombenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (860 mg) je pomešan sa THF (10 ml), praćeno hladjenjem do -78°C pod atmosferom argona. Rastvor 1.60 M n-butil litijum/heksan (1.8 ml) je dodat tome u kapima, praćeno mešanjem na -78°C tokom 10 minuta i onda je dodat u to 2-morfolin-4-ilpirimidin-5-karboaldehide (500 mg). Smeša je zagrevana do 0°C preko 1 sat i onda mešana ponovo na 0°C tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanol (914 mg).
Primer za dobijanje 302
[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il] metanol (400 mg), trimetilsilan (364 mg) i TFA (4 ml) su pomešani, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijenom ostatku su dodati EtOAc i voda. Organski sloj je osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije(3-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metil}fenil)metanol (39 mg).
Primer za dobijanje 304
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (355 mg) je pomešan sa IPA (4.5 ml) i u too su dodati 4-hlor-pirimidin hidrohlorid (150 mg) i TEA (302 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije4-{4-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}pirimidin (391 mg).
Primer za dobijanje 305
Etil 2-fluor-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi}metil)benzoat (375 mg) je pomešan sa toluenom (5 ml), praćeno hladjenjem do 0°C. Rastvor 1.01 M diizobutilaluminijum hidrid/toluen (3 ml) je dodat tome u kapima, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je podvrgnuta tečnom odvajanju dodatkom 1 M vodenog rastvora NaOH i toluena. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije [2-fluor-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi}metil)fenil]metanol (282 mg).
Primer za dobijanje 306
1-(6-Hlorpiridazin-3-il)azetidin-3-ol (599 mg) je pomešan sa DMF (6 ml) i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (211 mg) na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 10 minuta. Onda je dodat metil jodid (916 mg) u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati voda, EtOAc, i CHCl3 i organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen iznad anhidrovanog Na2CO3i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije 3-hlor-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridazin (323 mg).
Primer za dobijanje 307
terc-Butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (1.0 g) je pomešan sa DMF (15 ml) i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (300 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakcionoj smeši je dodat 1-brom-3-metoksipropan (1.0 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodata voda i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. EtOAc i voda su dodati dobijenom ostatku i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Ovako dobijen prečišćeni proizvod je pomešan sa EtOH (10 ml) i 4 M vodonik hlorid/dioksan (10 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim priiskom da se dobije 4-(3-metoksipropoksi)piperidin hidrohlorid (302 mg).
Primer za dobijanje 309
2-Fluoro-3-metilbenzoeva kiselina (8.0 g) je pomešana sa EtOH (100 ml) i koncentrovana sumporna kiselina je dodata u to, praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati EtOAc i voda. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, zatim osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2-fluor-3-metilbenzoat (7.84 g).
Primer za dobijanje 336
1-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-karboksilna kiselina (100 mg) i morfolin (50 mg) su pomešani sa DCE (3 ml) i u to su dodati WSC hidrohlorid (140 mg) i HOBt (95 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciononoj smeši su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3 i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel kolini (CHCl3/MeOH) da se dobije {1-[2-fluor-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-il}(morfolin-4-il)metanon (126 mg).
Primer za dobijanje 341
(2-Fluoro-3-{4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperidin-1-il}fenil)metanol (200 mg) i sirćetna kiselina (63 mg) su pomešani sa DCE (3 ml) i u to su dodati WSC hidrohlorid (220 mg) i HOBt (155 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3 i organski sloj je tečno odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (3 ml) i u to je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel kolini (CHCl3/MeOH) da se dobije 1-[4-(2-{1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-il}etil)piperidin-1-il]etanon (211 mg).
Primer za dobijanje 343
5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperidin-4-iloksi)pirimidin (150 mg) i cikloheksan karboksilna kiselina (82 mg) su pomešani sa DCE (3.6 ml) i u to su dodati WSC hidrohlorid (125 mg) i HOBt (85 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (3.6 ml) i u to je dodat rastvor 1 M TBAF/THF (0.85 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije cikloheksil[4-({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)piperidin-1-il] metanon (148 mg).
Primer za dobijanje 347
1-(3-Bromfenil)metanamin (10 g) je pomešan sa THF (100 ml) i u to je dodat Boc2O (12.9 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije terc-butil (3-brombenzil)karbamat (15.0 g).
Primer za dobijanje 376
1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-3-metoksiazetidin (121 mg) je pomešan sa THF (4 ml) i u to je dodat rastvor 1 M TBAF/THF (0.8 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije [2-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil]metanol (72 mg).
Primer za dobijanje 478
terc-Butil 4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]piperazine-1-karboksilat (1.42 g) je pomešan sa MeOH (20 ml) i THF (20 ml) i u to je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim mešanjem tokom 30 minuta praćeno hladjenjem na ledu. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa EtOAc da se dobije 4-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]morpfolin dihidrohlorid (1.15 g).
Primer za dobijanje 508
terc-Butil 4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-1-karboksilat (352 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml) i u to je dodat 4 M vodonik hlorid/dioksane (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su onda dodati EtOH i kalijum karbonat, praćeno mešanjem na 60°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je pomešana sa THF (5 ml) i u to su dodati i TBSCl (450 mg) i imidazol (210 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i voda su dodati u reakcionu smešu i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin (271 mg).
Primer za dobijanje 514
terc-Butil 4-{5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}piperidin-1-karboksilat (170 mg) je pomešan sa MeOH (1.7 ml) i u to su dodati 4 M vodonik hlorid/EtOAc (0.17 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i 10% MeOH/CHCl3i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati ostatku. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. 10% MeOH/CHCl3 je dodato dobijenom ostatku, pračeno mešanjem tokom 30 minuta. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije {2-fluoro-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (96 mg).
Primer za dobijanje 516
Metil 3-(brommetil)benzoat (4.0 g) je pomešan sa toluenom (40 ml) i trifenilfosfin (5.0 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije [3-(metoksikarbonil)benzil](trifenil)fosfonijum bromid (8.2 g).
Primer za dobijanje 518
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)fenil]-4-(piridin-2-il)piperazin (240 mg) je pomešan sa THF (2 ml) i 1 M hlorovodonična kiselina (2 ml) je dodata u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3 su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije{3-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (166 mg).
Primer za dobijanje 548
Benzil 3-okso-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-karboksilat (345 mg) je pomešan sa EtOH (7 ml) i 10% paladijum ugljenikom (70 mg) je dodat u to u atmosferi argona do promene atmosfere u atmosferu vodonika, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije1-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-on (190 mg).
Primer za dobijanje 563
terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (2.0 g) je pomešan sa THF (20 ml) i u to su dodati TEA (3 ml) i benzoil hlorid (1.2 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije terc-butil 4-(benzoiloksi)piperidine-1-karboksilat (2.45 g).
Primer za dobijanje 564
terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (3.0 g) je pomešan sa DCE (30 ml) i TEA (3.0 ml) i benzoil hlorid (2.4 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DCE (30 ml) i u to je dodat TFA (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim je ostatak prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije piperidin-4-il benzoat (3.1 g).
Primer za dobijanje 568
Pod atmosferom argona, etinil(trimetil)silan (9.0 ml) je pomešan sa trietilaminom (50 ml), i (3-bromo-2-fluorofenil)metanol, bis(trifenilphosphine)paladijum hlorid (II) (1.54 g) i bakar jodid (420 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i EtOAc je dodat u to, praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da se dobije{2-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}metanol (4.88 g).
Primer za dobijanje 572
terc-butil({2-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]benzil}oksi)dimetilsilan (4.13 g) je pomešan sa EtOH (61 ml) i kalijum karbonat (847 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturitokom 1 sata. Voda i CHCl3 su dodati reakcionoj smeši na 0°C i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije terc-butil[(3-etinil-2-fluorobenzil)oksi]dimetilsilan (3.19 g).
Dobijanje Primer 573
H2SO4(44 g) je dodata u vodu (18 ml) na 0°C i u to je dodata (3-cijanofenil)sirćetna kiselina (1.5 g) na 0°C, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći, zatim zagrevanjem do 130°C i mešanjem tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i EtOH (190 ml) je onda dodat u to, praćeno mešanjem na 90°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i EtOAc i voda su dodati ostatku. Zatim je organski sloj ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije etil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)benzoat (1.41 g).
Primer za dobijanje 574
Etil 3-(2-hidroksietil)benzoat (824 mg) je pomešan sa dihlormetanom (10 ml), u to je dodat DIPEA (1.5 ml) a i metansulfonil hlorid (972 mg) je dodat tome u kapima na 0°C, praćeno mešanjem tokom 1.5 sata dok je lagano zagrevano do sobne temperature. Voda je dodata reakcionoj smeši, praćeno mešanjem tokom 10 minuta i zatim je organski sloj ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije etil 3-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}benzoat (1.12 g).
Primer za dobijanje 581
[3-(Metoksikarbonil)benzil](trifenil)fosfonijum bromid (930 mg) je pomešan sa DMF (6 ml) i kalijum terc-butoksid (300 mg) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. 2-(Morfolin-4-il)pirimidin-5-karboaldehid (300 mg) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata i mešanjem ponovo na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije metil 3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]vinil}benzoat (377 mg).
Primer za dobijanje 582
Etil 3-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}benzoat (170 mg) je pomešan sa MeCN (3.4 ml) i 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinil (122 mg) i kalijum karbonat (173 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Nakon hladjenja do sobne temperature, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije etil 3-{2-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-il]etil}benzoat (121 mg).
Primer za dobijanje 584
Etil 3-{2-[4-morfolin-4-il)piperidin-1-il]etil}benzoat (337 mg) je pomešan sa THF (7 ml) i aluminijum litijum hidrid (74 mg) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Natrijum sulfat dekahidrat je dodat reakcionoj smeši na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći, nerastvorna materija je uklonjema filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije(3-{2-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]etil}fenil)metanol (281 mg).
Primer za dobijanje 589
Etil (3-metilfenil)acetat (5.36 g) je pomešan sa uglenik tetrahloridom (80 ml), praćeno zagrevanjem na 90°C. U to su dodati N-Bromosukcinimid (5.62 g) i α,α'-azobisizobutironitril (250 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i onda je čvrst deo odvojen filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije etil [3-(bromometil)fenil]acetat (4.56 g).
Primer za dobijanje 592
2-Fluoro-3-formilfenil)borna kiselina (5.14 g) je pomešana sa THF (51 ml) i vodom (51 ml) i natrijum perborat·trihidrat (17 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa EtOH (50 ml) i u to je dodat NaBH4(1.4 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenol (2.2 g).
Primer za dobijanje 593
2-(Morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (300 mg) i etil 3-(bromometil)-2-fluorobenzoat (850 mg) su pomešani sa MeCN (5 ml), THF (2 ml) i DMF (1 ml), i u to je dodat kalijum karbonat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su zatim dodati EtOAc i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije etil 2-fluor-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi}metil)benzoat (378 mg).
Primer za dobijanje 594
5-Brom-2-hloropiridin (5.0 g) je pomešan sa N,N-dimetilacetamidom (25 ml) i morfolin (23 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na 130°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i voda je dodata ostatku, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc i organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 4-(5-brompiridin-2-il)morfolin (6.07 g).
Primer za dobijanje 596
5-Brom-2-fluorpiridin (1.7 g) je pomešan sa N,N-dimetilacetamidom (5 ml), i 3-metoksiazetidin hidrohlorid (335 mg) i kalijum karbonat (1.5 g) su dodati u to, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3 i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 5-bromo-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin (581 mg).
Primer za dobijanje 603
1'-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-1',2',3',6'-tetrahidro-3 ,4'-bipiridin (257 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml) i 10% paladijum ugljenik (55 mg) je dodat u to pod atmosferom argona, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je procedjena korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 3-{1-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]piperidin-4-il}piridin (239 mg).
Primer za dobijanje 613
terc-butil 4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (483 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml) i u to je dodat 10% paladijum ugjenik (100 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (5 ml) i u to je dodat 4 M vodonik hlorid/dioksan (3.5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i onda pomešana sa EtOH (5 ml), i u to je dodat kalijum karbonat (2.0 g), praćeno mešanjem na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je procedjena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(3-metoksiazetidin-1-il)-5-(piperidin-4-il)pirimidin (143 mg).
Primer za dobijanje 614
4-(4-Metilpirimidin-2-il)morfolin (300 mg) je pomešan sa dihlormetanom (4 ml) i N-bromsukcinimid (357 mg) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Heksan je dodat reakcionoj smeši, praćeno prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan), da se dobije 4-(5-brom-4-metilpirimidin-2-il) morfolin (372 mg).
Primer za dobijanje 617
{2-Fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (337 mg), 1H-izoindol-1,3(2H)-dion (257 mg) i trifenilfosfin (458 mg) su pomešani sa THF i dietil azodikarboksilat (40% toluen rastvor) (0.68 ml) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, onda filtrirana, isprana ohladjenim na ledu THF i osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 2-{2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil}-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (452 mg).
Primer za dobijanje 631
4-(5-Bromo-4-metilpirimidin-2-il)morfolin (372 mg), (2-fluoro-3-formilfenil)borna kiselina (315 mg) i kalijum fosfat (918 mg) su pomešani sa toluenom (10 ml) i vodom (10 ml), i u to su dodati paladijum acetat (16 mg) i dicikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (59 mg), praćeno mešanjem na 100°C tokom 4 sata. (2-Fluoro-3-formilfenil)borna kiselina (315 mg), kalijum fosfat (918 mg), paladijum acetat (16 mg), dicikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (59 mg) i voda (1 ml) su dodati reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, CHCl3i voda su dodati u to, i nerastvorna materija je uklonjena filtracijom. Organski sloj filtrata je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/ CHCl3) da se dobije 2-fluor-3-[4-metil-2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzaldehid (282 mg).
Primer za dobijanje 638
Tetrahidro-2H-piran-4-ol (200 mg) je pomešan sa THF (5 ml), i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (120 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. 5-Bromo-2-hlorpirimidin (460 mg) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)pirimidin (361 mg).
Primer za dobijanje 651
1-[4-(Hidroksimetil)piperidin-1-il]etan-1-on (200 mg) i THF (4 ml) su pomešani, i u to je dodat NaH (70 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-hlorpirimidin (200 mg) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i onda je u to dodat 1 M TBAF/THF (1.2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc/CHCl3/MeOH) da se dobije 1-{4-[({5-[2-fluor-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]piperidin-1-il}etan-1-on (167 mg).
Primer za dobijanje 653
5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-2-hlorpirimidin (200 mg) je pomešan sa THF (4 ml), i natrijum etoksid (132 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, i zatim je u to dodat rastvor 1 M TBAF/THF (1.2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije [3-(2-etoksipirimidin-5-il)-2-fluorfenil]metanol (129 mg).
Primer za dobijanje 663
Metil 3-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}benzoat (4.6 g) je pomešan sa toluenom (50 ml), praćeno hladjenjem do 0°C. Natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (65% toluen rastvor) (20 g) je dodavan u kapima preko 30 minuta, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. AIM vodeni NaOH rastvor (30 ml) je dodat u kapima reakcionoj smeši i onda je CHCl3 dodat u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije terc-butil [3-(hidroksimetil)benzil]karbamat (4.1 g).
Primer za dobijanje 671
4,4'-Bipiperidin dihidrohlorid (2.95 g) je pomešan sa MeOH (25 ml), i smeša benzil hloroformata (2.2 g) i toluena (5 ml) je dodavana u to u kapima preko 1 sat zadržavajući rastvor neutralnim istovremenim dodavanjem 6 M vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. CHCl3 i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije benzil 4,4'-bipiperidin-1-karboksilat (1.5 g).
Primer za dobijanje 674
terc-butil 3-(piperidin-4-iloksi)azetidin-1-karboksilat (2.78 g) je pomešan sa THF (40 ml) i u to su dodati TEA (3.5 ml) i benzil hloroformat (2.7 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši su dodati EtOAc i voda i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc).
Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (40 ml) i u to je dodat rastvor 4 M vodonik hlorid/dioksan (30 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i CHCl3 i 1 M vodeni rastvor NaOH su zatim dodati u to. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije benzil 4-(azetidin-3-iloksi)piperidin-1-karboksilat (1.97 g).
Primer za dobijanje 677
2-(Hidroksimetil)pirolidin (500 mg) je pomešan sa dihlormetanom (5 ml), i u to su dodati TEA (0.9 ml) i acetil hlorid (407 mg) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodata 8 M kalijum hidroksid, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana dodatkom vode i CHCl3/MeOH (4:1), organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije 1-[2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]etanon (442 mg).
Primer za dobijanje 680
{2-Fluor-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (80 mg) je pomešan sa dihlormetanom (1.6 ml), i u to su dodati TEA (85 mg) i acetil hlorid (48 mg) na 0°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa MeOH i u to je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (0.8 ml), praćeno mešanjem tokom 3 sata. 1 M hlorovodonična kiselina je dodata reakcionoj smeši i CHCl3 voda je dodat reakcionoj tečnosti. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCl3i pripremljen organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije1-(4-{5-[2-fluor-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-1-il)etanon (90 mg).
Primer za dobijanje 686
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-4,4'-bipiperidin (125 mg) i TEA (0.15 ml) su pomešani sa DCE (3 ml) i acetil hlorid (39 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3 su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (3 ml) i u to je dodat rastvor 1 M TBAF/THF (0.6 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc, organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 1-{1'-[2-fluor-3-(hidroksimetil)fenil]-4,4'-bipiperidin-1-il}etanon (84 mg).
Primer za dobijanje 707
[3-(2-Hloropirimidin-5-il)-2-fluorfenil]metanol (600 mg) je pomešan sa DMF (12 ml) i piperazin (2.2 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i voda je dodata ostatku, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Proizvedena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije {2-fluor-3-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (697 mg).
Primer za dobijanje 709
5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}pirimidin-2-il trifluorometansulfonat (200 mg) je pomešan sa THF (4 ml) i 2-metoksietanamin (864 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (5 ml) i rastvor 1 M TBAF/THF (1.6 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije [2-fluoro-3-(4-{2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)fenil]metanol (105 mg).
Dobijanje Primer 712
terc-butil 3-(piridin-4-iloksi)azetidin-1-karboksilat (494 mg) je pomešan sa DCE (5 ml), i u to je dodat TFA (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 4-(azetidin-3-iloksi)piridin (268 mg).
Primer za dobijanje 749
Koristeći 2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirazin (451 mg) kao početni materijal i N-hlorosukcinimid kao agens halogenovanja pod istim reakcionim uslovima kao u Primeru za dobijanje 614, dobijen je 2-hloro-5-(3-metoksiazetidin-1-il)pirazin (303 mg).
Primer za dobijanje 752
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (400 mg) je suspendovan u toluenu (8 ml) i 3-hlorpiridazin hidrohlorid (242 mg), Pd2(dba)3(56 mg), dicikloheksil(2', 6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (51 mg) i natrijum terc-butoksid (308 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, i filtrirana dodatkom CHCl3 i Celita, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc: heksan=70:30 do 100:0), i zatim prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (EtOAc/heksan) da se dobije 3-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}piridazin (325 mg).
Primer za dobijanje 754
3-Metoksiazetidin hidrohlorid (100 mg) je pomešan sa THF (3 ml) i anhidrid hlorsirćetne kiseline (166 mg) i natrijum hidrogen karbonat (272 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati voda i natrijum hlorid, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Zatim, nakon ekstrakcije sa EtOAc dva puta, organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-chloro-1-(3-metoksiazetidin-1-il)etanon (130 mg).
Primer za dobijanje 758
Smeša 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]piperazin i MeCN je dodata u 2-hloro-1-(3-metoksiazetidin-1-il)etanon (130 mg) i kalijum karbonat (219 mg), praćeno mešanjem na 80°C tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat CHCl3 i nerastvorna materija je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije 2-{4-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-1-(3-metoksiazetidin-1-il)etanon (354 mg).
Primer za dobijanje 760
5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-2-[4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin (360 mg) je pomešan sa THF (3 ml) i MeOH (4 ml) i u to je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (1.46 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. CHCl3je dodat reakcionoj smeši, koja je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušena iznad Na2SO4. Zatim je organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-2-{4-[(2-metoksietil)sulfonil]piperazin-1-il}pirimidin (353 mg).
Primer za dobijanje 761
1-Acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (161 mg) je pomešan sa dihlormetanom (5 ml) i u to su dodati oksalil hlorid (124 mg) i DMF (3 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. TEA i 3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorbenzaldehid (170 mg) su dodati u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (161 mg), oksalil hlorid (0.084 ml), i DMF u dihlormetanu (3 ml), koja je unapred pomešana i mešana tokom 1 sata, je dodata u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U nastavku, u to je dodata smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (161 mg), oksalil hlorid (0.084 ml) i DMF u dihlormetanu (3 ml), posle mešanja sa reakcionom smešom unapred, i onda mešanjem tokom 1 sata na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Osim toga, smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (322 mg), oksalil hlorid (0.168 ml), i DMF u dihlormetanu (6 ml) koja je pomešana unapred i mešana tokom 1 sata, je dodat a u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U nastavku, smeša 1-acetilpiperidin-4- karboksilna kiselina (322 mg), oksalil hlorid (0.168 ml), i DMF u dihlormetanu (6 ml) koja je pomešana unapred i mešana tokom 1 sata, je dodata u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. CHCl3i voda su dodati reakcionoj smeši, i nerastvorna materija je uklonjena filtracijom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH, i NaHCO3je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije 1-acetil-N-[5-(2-fluoro-3-formilfenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksiamid (363 mg).
Primer za dobijanje 766
terc-butil 4-(2-jodoetil)piperidin-1-karboksilat (6.75 g) je pomešan sa dihlormetanom (90 ml) i benzil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (4.0 g), srebro trifluormetan sulfonat (10.3 g), i u to je dodat 2,6-di-terc-butilpiridin (12 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije terc-butil 4-[2-({1-[(benziloksi)karboksilat]piperidin-4-il}oksi)etil]piperidin-1-karboksilat (3.4 g).
Primer za dobijanje 767
5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-2-(piperidin-4-ilmetoksi)pirimidin (200 mg) je pomešan sa THF (4 ml), i u to je dodat etilizocijanat (91 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. AIM TBAF/THF rastvor (1 ml) je dodat u reakcionu smešu, praćeno daljim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/ CHCl3) da se dobije N-etil-4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]piperidin-1-karboksiamid (159.3 mg).
Primer za dobijanje 772
5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperazin-1-il)pirimidin (500 mg) je pomešan sa dihlormetanom (10 ml), i DIPEA (482 mg) i 2-hloretansulfonil hlorid (304 mg) su dodati u to na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1.5 sati. CHCl3 i voda su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorfenil]-2-[4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin (360 mg).
Primer za dobijanje 776
1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (140 mg) je pomešan sa DCE (4 ml), i u to su dodati etansulfonil hlorid (122 mg) i TEA (145 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. CHCl3i voda su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (4 ml) i rastvor 1 M TBAF/THF (0.9 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeša i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan) da se dobije {3-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-2-fluorofenil}metanol (123.9 mg).
Primer za dobijanje 791
4-Nitrofenil 4-[({5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}oksi)met il]piperidin-1-karboksilat (200 mg) je pomešan sa NMP (5 ml), i izopropil amin (0.3 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na 70°C tokom 6 sati. iPrNH2(0.3 ml) je dodat reakcionoj smešu, praćeno mešanjem na 70°C tokom noći. iPrNH2 (0.4 ml) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na 70°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom i onda su u to dodati 1 M vodeni rastvor NaOH i EtOAc. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (4 ml), i u to je dodat 1 M TBAF/THF rastvor (0.7 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/heksan/MeOH/CHCl3) da se dobije 4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]-N-izopropilpiperidin-1-karboksiamid (107.4 mg).
Primer za dobijanje 793
terc-butil 3-(piridin-4-ilmetoksi)azetidin-1-karboksilat (4.8 g) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (25 ml) i EtOAc (25 ml) i u to je dodat 10% platina/ugljenik pod atmosferom argona, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika od 1 atm. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije terc-butil 3-(piperidin-4-ilmetoksi)azetidin-1-karboksilat (4.8 g).
Primer za dobijanje 796
Benzil 3-oksopiperazin-1-karboksilat (400 mg) i 3-(bromometil)piridin hidrobromid (647 mg) su pomešani sa DMF (8 ml) i u to je dodat natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (194 mg) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda i CHCl3su dodati reakcionoj smeši na 0°C i organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum karbonata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (EtOAc/heksan) da se dobije benzil 3-okso-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-karboksilat (345 mg).
Primer za dobijanje 801
2-(2-Fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (135 mg) je suspendovan u EtOH (3 ml) i hidrazin hidrat (67 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na 80°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (28% vodeni amonijak/MeOH/CHCl3) da se dobije 1-(2-fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}fenil)metan amin (100 mg).
Primer za dobijanje 803
terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (1.0 g) i 6-metilpiridin-3-ol (570 mg) su pomešani sa THF (10 ml) i u to je dodat trifenilfosfin (2.3 g). Rastvor 1.9 M DIAD/toluen (4.5 ml) je dodat u kapima u to, praćeno mešanjem na 55°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina. Vodeni sloj je podešen do pH od oko 10 dodatkom 4 M vodenog rastvora NaOH, praćeno ekstrakcijom sa CHCl3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa DCE (6 ml) i u to je dodat TFA (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim su u to dodati CHCl3 i 1 M vodeni rastvor NaOH. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(azetidin-3-iloksi)-2-metilpiridin (858 mg).
Primer za dobijanje 805
4-Brom-2,6-dimetilpiridin (2 g) je pomešan sa THF (30 ml) i ohladjen do -78°C pod atmosferom argona. Rastvor 1.65 M n-butil litijum/heksan (8.5 ml) je dodat tome u kapima, praćeno mešanjem na -78°C tokom 10 minuta i u to je dodat DMF (1.3 ml). Reakciona smeša je zagrejana do 0°C preko 1 sat, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (30 ml), i u to je dodat NaBH4 (610 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijenom ostatku su dodati CHCl3 i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije (2,6-dimetilpiridin-4-il)metanol (1.5 g).
Primer za dobijanje 806
(2,6-Dimetilpiridin-4-il)metanol (457 mg) je pomešan sa DCE (8 ml), i u to su dodati tionil hlorid (0.6 ml) i DMF (19 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(hlorometil)-2,6-dimetilpiridin hidrohlorid (640 mg).
Primer za dobijanje 807
1-(2-terc-Butoksipiridin-4-il)-4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (3.14 g) je pomešan sa CH2Cl2(50 ml), i u to je dodat TFA (5.1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je pomešan sa MeOH (2 ml).8 M NH3/MeOH rastvor (10 ml) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsta supstanca u reakcionoj smeši je sakupljena filtracijom, isprana sa MeOH, i osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 4-{4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-on (1.76 g).
Primer za dobijanje 809
terc-butil 4-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperidine-1-karboksilat (1.9 g) je pomešan sa MeOH (50 ml), i 1 M hlorovodonična kiselina (5.1 ml) i 20% paladijum ugljenik hidroksid (600 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata pod atmosferom vodonika od 3 atm. Nakon povratka na normalni pritisak pod atmosferom argona dodat je u to 1 M vodeni rastvor NaOH (1 ml). Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostataku su dodati CHCl3 i 1 M vodeni rastvor NaOH i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije terc-butil 4-(azetidin-3-il)piperidin-1-karboksilat (1.1 g).
Primer za dobijanje 810
terc-butil 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidine-1-karboksilat (2 g) je pomešan sa CH2Cl2 (20 ml) i TFA (5 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa CH2Cl2(30 ml), i u to su dodati TEA (6 ml) i TBSCl (2.5 g), praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Reakcionoj smeši je dodata voda i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (20 ml) i 1 M vodenim rastvorom NaOH (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sataa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijenom ostatku su dodati CHCl3 i voda i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 4-{1-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (1.6 g).
Primer za dobijanje 821
terc-butil 3-{[6-(hidroksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidine-1-karboksilat (198 mg) je pomešan sa THF (3 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (50 mg) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Metil jodid (0.4 ml) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa DCE (2.8 ml), i u to je dodat TFA (902 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši su dodati CHCl3i 1 M vodeni rastvor NaOH i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-(azetidin-3-iloksi)-2-(metoksimetil)piridin.
Primer za dobijanje 830
(3-{3-[(6-terc-Butoksipiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}-2-fluorofenil)metanol (760 mg) je pomešan sa dihlormetanom (5 ml) i TFA (2 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i 1 M vodeni rastvor NaOH i CHCl3 su dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piridin-2(1H)-on (428 mg).
Primer za dobijanje 834
4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (120 mg) i trietilamin (145 mg) su pomešani sa dihlormetanom (3 ml), i u to je dodat propanoil hlorid (48 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. AIM vodeni rastvor NaOH i CHCl3su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (3 ml) i rastvor 1 M TBAF/THF (0.5 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 1-(4-{1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}piperidin-1-il)propan-1-on (101 mg).
Primer za dobijanje 836
4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (120 mg) i metoksi sirćetna kiselina (47 mg) su pomešani sa dihlormetanom (3 ml), i WSC hidrohlorid (100 mg) i HOBt (70 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. AIM vodeni rastvor NaOH i CHCl3 su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (3 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.66 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije 1-(4-{1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}piperidin-1-il)-2-metoksietanon (106 mg).
Primer za dobijanje 840
4-{4-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-on (300 mg) je suspendovan u DMF (7.5 ml) i u to su dodati kalijum karbonat (273 mg), 2-bromoetilmetil etar (275 mg) i tetrabutilamonijum jodid (37 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati voda i CHCl3 i organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i onda osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/CHCl3) da se dobije (2-fluoro-3-{4-[2-(2-metoksietoksi)piridin-4-il]piperazin-1-il}fenil)metanol (104 mg).
Primer za dobijanje 841
Benzil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (2.3 g) i 6-terc-butoksipiridin-3-ol (1.5 g) su pomešani sa THF (25 ml) i trifenilfosfin (4 g) je dodat u to. Tome je dodat rastvor 1.9 M DIAD/toluen (8 ml) u kapima, praćeno mešanjem na 55°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa etanolom (25 ml), i 10% paladijum ugljenik (800 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-(azetidin-3-iloksi)-2-terc-butoksipiridin (595 mg).
Primer za dobijanje 842
5-({1-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piridin-2(1H)-on (160 mg) je pomešan sa DMF (3 ml) i u to su dodati metil jodid (114 mg) i kalijum karbonat (200 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostataku su dodati CHCl3i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)-1-metilpiridin-2(1H)-on (106 mg).
Primer za dobijanje 845
4-({1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin (250 mg) i dioksan (7 ml) su pomešani, i u to su dodati metil 5-bromopiridin-2-karboksilat (170 mg), paladijum acetat (II)(15 mg), dicikloheksil l(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (60 mg) i trikalijum fosfat (400 mg), praćeno mešanjem na 100°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i filtrirana dodatkom CHCl3i Celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa THF (5 ml) i rastvor 1.0 M TBAF/THF (0.63 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i CHCl3 i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije metil 5-[4-({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin-1-il]piridine-2-karboksilat (263 mg).
Primer za dobijanje 847
terc-butil 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidine-1-karboksilat (2.9 g) i dihlormetan (29 ml) su pomešani, i TFA (7.3 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3 i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i CHCl3je dodat ostatku, praćeno mešanjem i filtriranjem. Filtrat je osušen iznad Na2SO4 i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije {2-fluoro-3-[3-(piperidin-4-il)azetidin-1-il]fenil}metanol (1.6 g).
Primer za dobijanje 853
5-{4-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-on (352 mg) i DMF (10 ml) su pomešani i u to su dodati kalijum karbonat (240 mg) i metil jodid (200 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom noći. Metil jodid (49 mg) i kalijum karbonat (48.1 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i u to su dodati voda i CHCl3 na 0°C. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i onda osušen iznad Na2SO4, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-{4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-1-il}-1-metilpiridin-2(1H)-on (256 mg).
Primer za dobijanje 855
6-Jodoimidazo[1,2-a]piridin (400 mg), terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (500 mg), i toluen (2 ml) su pomešani i u to su dodati bakar jodid (I) (40 mg), 1,10-fenantren (60 mg) i cezijum karbonat (1 g), praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakcionoj smeši su dodati CHCl3i voda i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Prečišćen proizvod, tako dobijen, je pomešan sa dihlormetanom (5 ml) i TFA (1.5 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 6-(azetidin-3-iloksi)imidazo[1,2-a]piridin (310 mg).
Primer za dobijanje 857
terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (1 g) i THF (20 ml), koji je ohladjen do 0°C, su pomešani i 1.12 M metilmagnezijum bromid/THF rastvor (10 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije terc-butil 3-hidroksi-3-metilazetidin-1-karboksilat (1.0 g).
Primer za dobijanje 859
5-(Hlorometil)-2-metilpiridin hidrohlorid (1.13 g) i DMF (9 ml) su pomešani i u to su dodati trifenilfosfin (1.67 g) i natrijum jodid (5 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i čvrst talog je sakupljen filtracijom i ispran toluenom da se dobije [(6-metilpiridin-3-il)metil](trifenil)fosfonijum hlorid hidrohlorid (2.79 g).
Primer za dobijanje 860
Pod atmosferom argona, pomešani su (2-bromopiridin-4-il)metanol (2.53 g), ciklopropilborna kiselina (3.6 g), trikalijum fosfat (10 g), tricikloheksilfosfin (750 mg), toluen (60 ml) i voda (3 ml) i paladijum acetate (II) (300 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na 100°C tokom 5 sati. Ciklopropilborna kiselina (1.8 g) je dodata u to, praćeno mešanjem na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i CHCl3 i voda su dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije (2-ciklopropilpiridin-4-il)metanol (2.0 g).
Primer za dobijanje 893
[(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (5.5 g), 3-[(benziloksi)metil]azetidin (2.5 g) i toluen (50 ml) pomešani su pod atmosferom argona i u to su dodati (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-on paladijum (3:2) (900 mg), BINAP (1.8 g) i natrijum terc-butoksid (2.5 g) su dodati u to, praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i EtOAc je dodat u to, praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod, tako dobijen, je pomešan sa EtOH (40 ml) i 10% paladijum ugljenik (1 g) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika od 1 atm i filtriranjem korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije {1-[3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}metanol (4.59 g).
Primer za dobijanje 894
Pod atmosferom argona,
pomešani su 4-({1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin (500 mg), 5-bromo-2-terc-butoksipiridin (500 mg) i toluen (10 ml) i u to su dodati (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-on paladijum (3:2) (80 mg), BINAP (160 mg), natrijum terc-butoksid (200 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata.
Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i u to je dodat EtOAc, praćeno filtracijom korišćenjem Celita kao filtracionog adjuvansa. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc). Prečišćen proizvod, tako dobijen, je pomešan sa dihlormetanom (5 ml) i TFA (2 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostataku su dodati MeOH (3 ml) i 1 M vodeni rastvor NaOH (2.5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sataa. U to je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (2.5 ml) i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. CHCl3 i voda su dodati ostatku i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-[4-({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin-1-il]piridin-2(1 H)-on (473 mg).
Primer za dobijanje 922
terc-butil 3-{[6-(hidroksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-1-karboksilat (242 mg) i THF (3 ml) su pomešanui i u to su dodati trietilamin (182 mg) i metansulfonil hlorid (147 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U drugom balonu, THF (3 ml) i EtOH (237 mg) su pomešani i NaH je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša, pripremljena neposredno pre, je dodata u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je koncentrovana pod sniženim pritiskom. DCE (4 ml) i TFA (1 ml) su dodati dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i onda je koncentrovan pod sniženim pritiskom. CHCl3i 1 M vodeni rastvor NaOH su dodati ostatku i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 5-(azetidin-3-iloksi)-2-(etoksimetil)piridin (180 mg).
Primer za dobijanje 926
{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}metilmetansulfonat (150 mg), 6-metilpiridin-3-ol (70 mg) i DMF (2 ml) su pomešani i kalijum karbonat (120 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem nat 80°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati CHCl3 i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. THF (2 ml) i 1 M TBAF/THF rastvor (0.6 ml) su dodati dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. CHCl3 i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/EtOAc) da se dobije [2-fluoro-3-(3-{[(6-metilpiridin-3-il)oksi]metil}azetidin-1-il)fenil]metanol (112 mg).
Dobijanje Primer 938
TFA (0.5 ml) je dodat smeši [3-(3-{[(6-terc-butoksipiridin-3-il)oksi]metil}azetidin-1-il)-2-fluorofenil]metanol (146 mg) i dihlormetana (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/metanol). Prečišćen proizvod ovako dobijen je pomešan sa DMF (2 ml) i kalijum karbonatom (100 mg) i u to je dodat metil jodid (68 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatku su dodati CHCl3 i voda. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i onda je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/metanol) da se dobije 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}metoksi)-1-metilpiridin-2(1H)-on (129 mg).
Jedinjenja iz Primera za dobijanje pokazana u tabelama ispod su dobijena korišćenjem odgovarajućih polaznih supstanci na odgovarajući način kao u metodama Primera za dobijanje iznad. Strukture, načini dobijanja i fizičkohemijski podaci za jedinjenja iz Primera za dobijanje su pokazani u tabelama ispod.
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[Tabela 5]
[Tabela 6]
[Tabela 7]
[Tabela 8]
[Tabela 9]
[Tabela 10]
[Tabela 11]
[Tabela 12]
[Tabela 13]
[Tabela 14]
[Tabela 15]
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
[Tabela 21]
[Tabela 22]
[Tabela 23]
[Tabela 24]
[Tabela 25]
[Tabela 26]
[Tabela 27]
[Tabela 28]
[Tabela 29]
[Tabela 30]
[Tabela 31]
[Tabela 32]
[Tabela 33]
[Tabela 34]
[Tabela 35]
[Tabela 36]
[Tabela 37]
[Tabela 38]
[Tabela 39]
[Tabela 40]
[Tabela 41]
[Tabela 42]
[Tabela 43]
[Tabela 44]
[Tabela 45]
[Tabela 46]
[Tabela 47]
[Tabela 48]
[Tabela 49]
[Tabela 50]
[Tabela 51]
[Tabela 52]
[Tabela 53]
[Tabela 54]
[Tabela 55]
[Tabela 56]
[Tabela 57]
[Tabela 58]
[Tabela 59]
[Tabela 60]
[Tabela 61]
[Tabela 62]
[Tabela 63]
[Tabela 64]
[Tabela 65]
[Tabela 66]
[Tabela 67]
[Tabela 68]
[Tabela 69]
[Tabela 70]
[Tabela 71]
[Tabela 72]
[Tabela 73]
[Tabela 74]
[Tabela 75]
[Tabela 76]
[Tabela 77]
[Tabela 78]
[Tabela 79]
[Tabela 80]
[Tabela 81]
[Tabela 82]
Komparativni Primer 1
CDI (106 mg) je dodat smeši 1-(3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]etil}fenil)metanamina (97 mg) i DMF (2 ml) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su zatim dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije reakciona smeša. Guanidin hidrohlorid (40 mg) i kalijum terc-butoksid (45 mg) su suspendovani u DMF (2 ml) i rastvor rakcione smeše dobijen neposredno pre togao u DMF (1 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u to je dodata voda i nerastvorna materija je sakupljena filtracijom. Ovako dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) i L-vinska kiselina (34 mg) u pomešanom rastvaraču (3 ml) MeCN i voda u odnosu 9:1 je dodata smeši prečišćenog proizvoda (87 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nerastvorna materija je skupljena filtracijom da se dobije 1-karbamimidoil-3-(3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]etil}benzil)urea L-tartarat(173 mg).
Komparativni Primer 2
CDI (248 mg) je dodat smeši {3-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-2-fluorofenil}metanola (241 mg) i DMF (7 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Guanidin karbonat (344 mg) je dodat ovoj smeši na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku i generisana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom.
Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH). L-vinska kiselina (99.3 mg) je dodata smeši ovako dobijenog prečišćenog proizvoda (265 mg) i EtOH (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana EtOH i zatim osušena pod sniženim pritiskom na 50°C da se dobije 3-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (181 mg).
Komparativni Primer 3
1-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]-4-(piridin-3-il)piperidin-4-ol (187 mg), DMF (5.5 ml) i CDI (201 mg) su pomešani, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Guanidin karbonat (279 mg) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata u reakcionu smešu, praćeno hladjenjem na ledu i mešanjem tokom 30 minuta, i generisana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije 2-fluoro-3-[4-hidroksi-4-(piridin-3-il)piperidin-1-il]benzil karbamimidoilkarbamat (160 mg).
Komparativni Primer 23
CDI (110 mg) je dodat smeši 1-{4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]piperidin-1-il}propan-1-on (124 mg) i DMF (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Guanidin karbonat (220 mg) je dodat reakcionoj smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku i generisana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom.
Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Rastvor 4 M vodonik hlorid/dioksan (0.1 ml) je dodat smeši ovako dobijenog prečišćenog proizvoda (135.1 mg) i EtOH (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom i zatim sakupljena filtracijom da se dobije 2-fluoro-3-{2-[(1propionilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}benzil karbamimidoilkarbamat dihidrohlorid (140 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 112
CDI (225 mg) je dodat smeši 1-(4-{5-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-2-metoksietanon (216 mg) i DMF (6 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Guanidin karbonat (220 mg) je zatim dodat smeši, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda je dodata reakcionoj smeši, praćeno ekstrakcijom sa CHCl3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom. Smeša dobijena rastvaranjem L-vinske kiselina (59 mg) u pomešanom rastvaraču (1 ml) MeCN i vodi u odnosu 9:1 je dodata smeši dobijenog ostatka (166.9 mg) u pomešanom rastvaraču (4 ml) MeCN i vodi u odnosu 9:1, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 3-{2-[4-(metoksi acetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (177 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 316
Rastvor 4 M vodonik hlorid/EtOH (1.5 ml) je dodat smeši 2-fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat (285 mg) i EtOH (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Istaložena žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa EtOH. Dobijena čvrsta supstanca je osušena na 40°C pod sniženim pritiskom da se dobije 2-fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat trihidrohlorid (330 mg).
Komparativni Primer 317
Etil({1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}oksi)acetat (45 mg) je pomešan sa etanolom i u to je dodata L-vinska kiselina (15 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim je u to dodat dietil etar. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije etil ({1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il} oksi)acetat L-tartarat (28 mg).
Komparativni Primer 318
AIM vodeni rastvor NaOH je dodat smeši metil 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-hlorbenzoat (208 mg), THF (2 ml) i EtOH (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralisana 1 M hlorovodoničnom kiselinom i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Rastvor 4 M vodonik hlorid/dioksan (1 ml) je dodat smeši dobijene čvrste supstance i dioksana (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Nerastvorna materija je sakupljena filtracijom da se dobije 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-hlorobenzoeva kiselina dihidrohlorid (112 mg).
Komparativni Primer 319
Natrijum hidrid (50% suspendovan u mineralnom ulju, 45 mg) je dodat smeši {3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (230 mg) i DMF (6 ml) uz hladjenje ledom. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 30 minuta, u to je dodat CDI (275 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i u to su zatim dodati guanidin karbonat (460 mg) i DBU(388 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dobijenom ostatku je dodata voda i generisana nerastvorna materija je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena baznom silika gel hromatografijom na koloni (CHCl3/MeOH). L-vinska kiselina (23 mg) je dodata smeši ovako dobijenog prečišćenog proizvoda (54 mg), MeCN i voda, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Generisana nerastvorna materija je sakupljena filtracijom i isprana sa MeCN da se dobije 3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilcarbamat L-tartarat (66 mg).
Komparativni Primer 328
AIM vodeni rastvor NaOH (1.14 ml) je dodat smeši 5-[4-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]piridine-2-karboksilat metil estar (326 mg), THF (9 ml) i MeOH (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (1.14 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nastala čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i onda osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 5-[4-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]piridin-2-karboksilna kiselina (293 mg).
Komparativni Primer 344
AIM vodeni rastvor NaOH je dodat smeši etil 4-{1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperi din-4-il}butanoat (256 mg), THF (3.3 ml) i EtOH (3.3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatku su onda dodati voda i 1 M hlorovodonična kiselina (1.052 ml) na 0°C, praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši je dodat MeCN (8 ml) i u to je dodata smeša L-vinske kiseline (76.6 mg), MeCN (4 ml) i vode (0.2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MeCN i onda osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 4-{1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}buterna kiselina L-tartarat (276 mg).
Komparativni Primer 345
Smeši 1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin -4-il benzoeva kiselina (252 mg) i MeOH je dodat 1 M vodeni NaOH rastvor (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat 1 M vodeni rastvor HCl (1 ml) i zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak, kakav je bio, je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH).
Tako dobijenom prečišćenom proizvodu dodat je EtOH, i u to je dodat 4 M vodonik hlorid/dioksan (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i onda je dietil etar dodat u to. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 2-fluoro-3-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat dihidrohlorid (110 mg).
Komparativni Primer 347
Smeši 1-(3-{2-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]pirimidin-5-il}fenil)metanamin (158 mg) i DMF (3 ml) je dodat CDI (110 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u to su onda dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije reakciona smeša. Guanidin hidrohlorid i natrijum hidrid su suspendovani u DMF (2 ml) i rastvor reakcione smeše dobijen neposredno pre u DMF (1 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u to je dodata voda i nerastvorna materija je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Tako dobijenom prečišćenom proizvodu (73 mg) dodat je pomešani rastvarač (3.3 ml) MeCN i voda u odnosu 9:1, i dalje je L-vinska kiselina (29 mg) dodata u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nerastvorna materija je sakupljena filtracijom da se dobije 1-karbamimidoil-3-(3-{2-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)urea L-tartarat (65 mg).
Komparativni Primer 397
Metil 4-(4-{5-[3-(aminometil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-3-hlorbenzoat (207 mg) je pomešan sa DMF (5 ml), i CDI (154 mg) je dodat u to na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DMF (5 ml) i guanidin hidrohlorid (50 mg) i DBU(204 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 70°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, onda je u to dodata voda i nerastvorna materija je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena baznom hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije metil 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-hlorbenzoat (208 mg).
Komparativni Primer 398
Etil 1-{5-[3-(aminometil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilat (303 mg) je pomešan sa DMF (5 ml) i u to je dodat CDI (188 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su onda dodati EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Guanidin hidrohlorid (170 mg) i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (77 mg) su suspendovani u DMF (2 ml), i u to je dodat rastvor reakcione smeše dobijen neposredno pre toga u DMF (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, onda je u to dodata voda i nerastvorna materija je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH) da se dobije etil 1-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksilat (74 mg).
Komparativni Primer 546
terc-butil [3-(2-chloropirimidin-5-il)benzil]karbamat (16 mg) i 1-metil-2-pirolidinon (0.2 ml) su pomešani i u to su dodati etil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (8 mg) i natrijum karbonat (20 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i zatim filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom (MeOH/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline). Tako dobijenom prečišćenom proizvodu su dodati MeOH (0.5 ml) i rastvor 4 M vodonik hlorid/EtOAc (0.5 ml), praćeno drmanjem tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijenom ostatku su dodati DMF (0.2 ml) i CDI (4 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat guanidin karbonat (9 mg), praćeno mešanjem na 90°C tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i nerastvorna materija je onda filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom (MeOH/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) da se dobije etil 4-{[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]amino}piperid in-1-karboksilat (1.9 mg).
Primer 567
4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (70 mg) i TEA (73 mg) su pomešani sa dihlormetanom (2 ml) i u to je dodat acetil hlorid (22 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati CHCl3i 1 M vodeni rastvor NaOH, organski sloj je osušen iznad Na2SO4i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (2 ml), i rastvor 1 M TBAF/THF (0.3 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sataa. Reakcionoj smeši su dodati CHCl3i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Prečišćen proizvod tako dobijen je pomešan sa DMF, i u to je dodat CDI (65 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat guanidin karbonat (140 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je dodata u to, i nerastvorna supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena baznom hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Ovako dobijeni prečišćen proizvod je pomešan sa EtOH (1 ml), i u to je dodata L-vinska kiselina (16 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrst talog je sakupljen filtracijom da se dobije 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (49 mg).
Komparativni Primer 568
3-[4-(6-terc-Butoksipiridin-3-il)piperazin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (132 mg) je rastvoren u dihlormetanu (3.4 ml) i TFA (508 mg) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa CHCl3/MeOH, i bazni silika gel je dodat u to, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen baznom hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/ MeOH). Prečišćen proizvod ovako dobijen je pomešan sa EtOH (5 ml) i u to je dodata L-vinska kiselina (41.0 mg), praćeno mešanjem na 80°C tokom 1 sata i zatim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOH i onda osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 2-fluoro-3-[4-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)piperazin-1-il]benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (125 mg).
Primer 588
Metil 5-{4-[({1-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)metil]piperidin-1-il}piridin-2-karboksilat (69 mg), DMF (2 ml) i CDI (60 mg) su pomešani, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat guanidin karbonat (120 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u to su dodati voda i CHCl3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH).
Ovako dobijen prečišćen proizvod je pomešan sa metanolom (1 ml) i THF (2 ml) i u to je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (0.2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (0.2 ml), praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostataku je dodat metanol, nerastvorna materija je odvojena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat metanol, nerastvorna materija je odvojena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati mala količina metanola i zatim dietil etar. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 5-[4-({[1-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)azetidin-3-il]oksi} metil)piperidin-1-il]piridin-2-karboksilna kiselina (23 mg).
Primer 615
Smeši (3-{3-[(6-terc-butoksipiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}-2-fluorofenil)metanol (120 mg) i DMF (2 ml) dodat je CDI (130 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat guanidin karbonat (260 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u to su dodati voda i CHCl3i organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCl3/MeOH). Prečišćen proizvod ovako dobijen je pomešan sa dihlormetanom (2 ml) i TFA (0.5 ml) je dodat u to, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCl3 su dodati u to. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa smešom rastvora MeCN i H2O u odnosu 95:5 i u to je dodata L-vinska kiselina (41 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 2-fluoro-3-{3-[(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (118 mg).
Komparativni Primer 619
2-Fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat hidrohlorid (54 mg), CHCl3(8 ml) i MeOH (3 ml) su pomešani i u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, praćeno mešanjem tokom 10 minuta. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Čvrst ostatak je ispran sa EtOAc i filtriran da se dobije bezbojna čvrsta supstanca.
Dobijena čvrsta supstanca je pomešana sa smešom rastvarača EtOH (0.54 ml) i voda (0.54 ml) i 1 M vodeni rastvor fosforne kiseline, praćeno mešanjem tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana smešom EtOH i voda (1:1). Dobijena čvrsta supstanca je osušena na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat fosfat (45 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Jedinjenja Primeri i Komparativni Primeri pokazana u Tabelama ispod su dobijena korišćenjem odgovarajućih odnosa polaznih materijala na isti način kao u metodama Primeri i Komparativni Primeri gore. Strukture, metode dobijanja i fizičkohemijski podaci za jedinjenja Primeri i Komparativni Primeri su pokazane u tabelama ispod. U daljem tekstu, Komparativni Primer je označen slovom C pored broja Primera.
[Tabela 83]
[Tabela 84]
[Tabela 85]
[Tabela 86]
[Tabela 87]
[Tabela 88]
[Tabela 89]
[Tabela 90]
[Tabela 91]
[Tabela 92]
[Tabela 93]
[Tabela 94]
[Tabela 95]
[Tabela 96]
[Tabela 97]
[Tabela 98]
[Tabela 99]
[Tabela 100]
24
[Tabela 101]
[Tabela 102]
[Tabela 103]
[Tabela 104]
[Tabela 105]
[Tabela 106]
[Tabela 107]
22
[Tabela 108]
[Tabela 109]
[Tabela 110]
[Tabela 111]
[Tabela 112]
[Tabela 113]
[Tabela 114]
[Tabela 115]
[Tabela 116]
[Tabela 117]
[Tabela 118]
[Tabela 119]
[Tabela 120]
[Tabela 121]
[Tabela 122]
[Tabela 123]
[Tabela 124]
[Tabela 125]
[Tabela 126]
[Tabela 127]
[Tabela 128]
[Tabela 129]
[Tabela 130]
[Tabela 131]
[Tabela 132]
[Tabela 133]
[Tabela 134]
[Tabela 135]
[Tabela 136]
[Tabela 137]
[Tabela 138]
[Tabela 139]
[Tabela 140]
[Tabela 141]
[0320] Jedinjenja iz Primera za dobijanje pokazana u tabelama ispod su dobijena korišćenjem respektivnih odgovarajućih polaznih materijala na isti način kao u metodama iz Primera za dobijanje gore. Strukture, metode dobijanja i fizičkohemijski podaci za jedinjenja iz Primera za dobijanje su pokazani u Tabelama ispod.
[Tabela 142]
[Tabela 143]
[Tabela 144]
[Tabela 145]
[Tabela 146]
[Tabela 147]
[Tabela 148]
[Tabela 149]
[Tabela 150]
[Tabela 151]
Jedinjenja Primera i Komparativnih Primera pokazana u tabelama ispod su dobijena korišćenjem respektivnih odgovarajućih polaznih materijala na isti način kao u metodama Primera i Komparativnih Primera iznad. Strukture, metode dobijanja i fizičkohemijski podaci za jedinjenja Primera i Komparativnih Primera su pokazana u tabelama ispod. U nastavku, Komparativni Primer je označen slovom C pored broja primera.
[Tabela 152]
[Tabela 153]
[Tabela 154]
[Tabela 155]
[Tabela 156]
[Tabela 157]
Industrijska Primenljivost
Jedinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja ima VAP-1 inhibitornu aktivnost i može biti korišćeno kao agens za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti.

Claims (10)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje je predstavljeno formulom (I) ili njegova so:
    gde A je
    gde Q<1>je jednostruka veza, Q<3>je N, Q<5>je jednostruka veza, i Q<6>je CR<Q61>, R<Q21>, R<Q22>, R<Q41>, R<Q42>i R<Q61>su H, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H ili halogen, E je jednostruka veza, G je jednostruka veza, J je jednostruka veza, L je O ili NH, U je jednostruka veza ili O, V je jednostruka veza, ili C1-6 alkilen koji može da bude supstituisan sa okso (=O), W je jednostruka veza, X je
    gde T<1>je jednostruka veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<2>je CR<T21>R<T22>ili NR<T23>, T<3>je CR<T31>ili N, T<4>ili CR<T41>R<T42>ili NR<T43>, T<5>je jednostruka veza, (CR<T51>R<T52>)m, ili NR<T53>, T<6>je CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>, R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T23>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T43>, R<T51>, R<T52>, R<T53>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, OH, halogen, C1-6 alkil koji može da bude supstituisan, aril koji može da bude supstituisan, cikloalkil koji može da bude supstituisan, grupa hetero prstena koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkil koji može da bude supstituisan), NH(C1-6 alkil koji može da bude supstituisan), N(C1-6 alkil koji može da bude supstituisan)2, NH(aril koji može da bude supstituisan), N(aril koji može da bude supstituisan)2, SO2-(C1-6alkil koji može da bude supstituisan), ili SO2-(cikloalkil koji može da bude supstituisan), ili R<T11>i R<T61>, R<T11>i R<T63>R<T13>i R<T61>, R<T13>i R<T63>, R<T21>i R<T31>, R<T23>i R<T31>, R<T41>i R<T51>, R<T43>i R<T51>, R<T41>i R<T53>, ili R<T43>i R<T53>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu, ili R<T11>i R<T12>, R<T21>i R<T22>, R<T41>i R<T42>, R<T51>i R<T52>, ili R<T61>i R<T62>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju okso(=O), i m je 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde X je
    T<1>je jednostruka veza, CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>ili CR<T31>ili N, T<5>je jednostruka veza ili CR<T51>R<T52>, T<6>je jednostruka veza, CR<T61>R<T62>, O, ili NR<T63>, R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>, R<T62>i R<T63>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, OH, C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa grupom(grupama) odabranom iz grupe koja se sastoji od O-(C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa arilom); N(C1-6 alkil)2; cikloalkil; grupa(grupe) hetero prstena koja može da bude supstituisana sa C1-6alkilom; i okso (=O), O-(C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa arilom ili okso (=O)), grupa hetero prstena koja može da bude supstituisana sa grupom(grupama) koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila koja može da bude supstituisana sa OH ili okso (=O); i okso (=O), SO2-(C1-6 alkil), ili SO2-(cikloalkil), ili R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu, ili R<T61>i R<T62>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju okso (=O), ili X je
    T<1>je CR<T12>ili N, T<2>je CR<T22>ili N, T<4>je CR<T42>, ili N, T<5>je CR<T52>ili N, T<6>je CR<T62>ili N, R<T12>, R<T22>, R<T42>, R<T52>i R<T62>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa OH, O-(C1-6 alkil), ili okso (=O), O-(C1-6alkil koji može da bude supstituisan sa O-(C1-6alkil) ili grupa(grupe) hetero prstena (u kom grupa hetero prstena može da bude supstituisana sa C1-6 alkilom koji može da bude supstituisan sa cikloalkilom ili okso (=O))), NH-(C1-6alkil koji može da bude supstituisan sa O-(C1-6alkil)), cikloalkil, grupa hetero prstena koja može da bude supstituisana sa grupom(grupama) odabranom iz grupe koja se sastoji od OH; halogen; C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa O-(C1-6alkil) ili okso (=O); i O-(C1-6alkil koji može da bude supstituisan sa O-(C1-6alkil)), ili O-( grupa hetero prstena).
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 2, gde R<1>, R<2>i R<3>je H, R<4>je halogen, V je jednostruka veza, L je O, X je
    T<1>je CR<T11>R<T12>, ili NR<T13>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, T<6>je CR<T61>R<T62>, ili NR<T63>, R<T11>, R<T12>, R<T13>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H ili C1-6 alkil, ili R<T61>i R<T62>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju okso (=O), R<T63>je C1-6 alkil koji može da bude supstituisan sa grupom(grupama) koja je odabrana od grupe koja se sastoji od O-(C1-6alkil); N(C1-6alkil)2; ciklopropil; piridil koji može da bude supstituisan sa C1-6 alkil; tetrahidropiranil; i okso (=O). 1,2-dihidropiridil ili piridil, od kojih svaki može da bude supstituisan sa grupom(grupama) odabranom od grupe koja se sastoji od C1-6alkila koji može da bude supstituisan sa OH ili okso (=O); i okso (=O), SO2-(C1-6 alkil), ili SO2-(ciklopropil), R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 3, gde U je O, T<1>je NR<T13>, T<3>je CR<T31>, T<5>je CR<T51>R<T52>, i T<6>je CR<T61>R<T62>, R<T21>, R<T22>, R<T31>, R<T41>, R<T42>, R<T51>, R<T52>, R<T61>i R<T62>su H, R<T13>je H ili C1-6alkil, ili R<T61>i R<T62>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju okso (=O), ili R<T21>i R<T31>, ili R<T41>i R<T51>mogu da budu kombinovani jedan sa drugim da formiraju novu vezu.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od 2-fluoro-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-(3-{[6-(metoksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-1-il)benzil karbamimidoilkarbamat, 3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoksi]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-{3-[1-(ciklopropilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{3-[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{3-[1-(3-metoksipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, i 2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat; ili njihova so.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde navedeno jedinjenje je 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde navedeno jedinjenje je 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oksi]azetidin-1-il}benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde navedeno jedinjenje je 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so prema patentnom zahtevu 5 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 5 za primenu u prevenciji i/ili lečenju dijabetične nefropatije ili dijabetičnog makularnog edema. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170648A 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje guanidina RS56136B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011056031 2011-03-15
EP15191536.0A EP3002278B1 (en) 2011-03-15 2012-03-13 Guanidine compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56136B1 true RS56136B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=46830763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170648A RS56136B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje guanidina
RS20160592A RS54965B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje gvanidina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160592A RS54965B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje gvanidina

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8716470B2 (sr)
EP (2) EP3002278B1 (sr)
JP (1) JP5991313B2 (sr)
KR (1) KR101879011B1 (sr)
CN (1) CN103459369B (sr)
AU (2) AU2012227383B2 (sr)
BR (1) BR112013023048B1 (sr)
CA (1) CA2830157C (sr)
CO (1) CO6821938A2 (sr)
CY (2) CY1117803T1 (sr)
DK (2) DK2695881T3 (sr)
EA (2) EA024102B1 (sr)
ES (2) ES2628850T3 (sr)
HR (2) HRP20160944T1 (sr)
HU (2) HUE028394T2 (sr)
IL (2) IL228040A (sr)
LT (1) LT3002278T (sr)
ME (2) ME02853B (sr)
MX (1) MX354458B (sr)
MY (1) MY177070A (sr)
PH (1) PH12013501750A1 (sr)
PL (2) PL2695881T3 (sr)
PT (2) PT3002278T (sr)
RS (2) RS56136B1 (sr)
SG (2) SG10201503044UA (sr)
SI (2) SI3002278T1 (sr)
SM (2) SMT201700277T1 (sr)
TW (2) TWI545111B (sr)
UA (1) UA110515C2 (sr)
WO (1) WO2012124696A1 (sr)
ZA (1) ZA201306341B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014279863A1 (en) 2013-06-12 2016-01-28 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
CA2914762C (en) 2013-07-30 2021-11-23 Janssen Sciences Ireland Uc Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds
US9884865B2 (en) * 2013-08-26 2018-02-06 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
WO2017022861A1 (ja) * 2015-08-06 2017-02-09 宇部興産株式会社 置換グアニジン誘導体
WO2017098236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
WO2017148519A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors
JP6695441B2 (ja) * 2016-03-03 2020-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
PL3455216T3 (pl) 2016-05-12 2021-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne pirydynylowe, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania jako inhibitory aoc3
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
US10961238B2 (en) 2016-10-26 2021-03-30 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
AU2017385291B2 (en) * 2016-12-28 2021-02-11 Ube Corporation Substituted guanidine compounds
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
CN106866575A (zh) * 2017-03-21 2017-06-20 苏州汉德创宏生化科技有限公司 2‑(1‑哌啶基)‑5‑溴噻唑的合成方法
US20210147366A1 (en) 2018-04-06 2021-05-20 H. Lundbeck A/S Process for preparation of 2,2-dimethylpiperazine
US11787791B2 (en) 2018-09-28 2023-10-17 Acucela Inc. Inhibitors of VAP-1
BR112021005920A2 (pt) * 2018-09-28 2021-06-29 Acucela Inc. inibidores de vap-1
WO2020083264A1 (zh) * 2018-10-22 2020-04-30 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
US12178809B2 (en) 2018-10-29 2024-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111196806B (zh) * 2018-11-20 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 胍类衍生物及其用途
CN114901649B (zh) 2019-10-29 2024-07-23 诚益生物(美国)公司 Ssao抑制剂及其用途
WO2021247916A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
PE20231096A1 (es) 2020-08-25 2023-07-18 Lilly Co Eli Polimorfos de un inhibidor de ssao
IL317674A (en) 2022-05-26 2025-02-01 Tes Pharma S R L PYRIMIDINONE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ACUTE INFLAMMATION

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1181871B (it) 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
EP0639972A1 (en) 1992-05-15 1995-03-01 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
WO2002002990A1 (en) 1999-02-23 2002-01-10 Federal State Unitary Enterprise Chemical Automatic Design Bureau (Cadb) Coaxial spray nozzle injector
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
CN1450998A (zh) 2000-07-05 2003-10-22 拜奥泰治疗公司 含铜的胺氧化酶的抑制剂
ES2168084B1 (es) 2000-11-07 2003-11-16 Univ Barcelona Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv) (v) para el tratatamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus.
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
CN100491361C (zh) * 2003-01-27 2009-05-27 安斯泰来制药有限公司 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途
US7125901B2 (en) 2003-01-27 2006-10-24 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives
CN1794988B (zh) 2003-03-31 2010-07-28 株式会社·R-技术上野 用于治疗血管渗透性过高疾病的组合物
KR20070050932A (ko) 2004-07-27 2007-05-16 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 Ｖａｐ―１ 억제 활성을 가지는 티아졸 유도체
CA2661371A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
EP2479165B1 (en) 2009-09-16 2017-10-25 Astellas Pharma Inc. Glycine compound

Also Published As

Publication number Publication date
CY1117803T1 (el) 2017-05-17
EP2695881A4 (en) 2014-09-10
IL240047A0 (en) 2015-08-31
CN103459369B (zh) 2015-05-27
CA2830157C (en) 2019-02-26
IL240047A (en) 2017-08-31
ME02465B (me) 2017-02-20
US8716470B2 (en) 2014-05-06
WO2012124696A1 (ja) 2012-09-20
MX2013010552A (es) 2013-12-02
ES2575478T3 (es) 2016-06-28
EA025839B1 (ru) 2017-02-28
PH12013501750A1 (en) 2016-07-29
EP3002278A1 (en) 2016-04-06
HRP20160944T1 (hr) 2016-10-07
HUE034860T2 (en) 2018-03-28
EP2695881A1 (en) 2014-02-12
NZ615090A (en) 2015-02-27
EA201500448A1 (ru) 2015-08-31
US20130143860A1 (en) 2013-06-06
PL2695881T3 (pl) 2016-11-30
EP2695881B1 (en) 2016-04-27
DK2695881T3 (en) 2016-06-13
AU2016202010A1 (en) 2016-04-21
PL3002278T3 (pl) 2017-09-29
HK1187341A1 (en) 2014-04-04
ME02853B (me) 2018-04-20
TWI547491B (zh) 2016-09-01
US9556160B2 (en) 2017-01-31
SG10201503044UA (en) 2015-06-29
SI3002278T1 (sl) 2017-08-31
CN103459369A (zh) 2013-12-18
MY177070A (en) 2020-09-04
TW201300357A (zh) 2013-01-01
US20150203480A1 (en) 2015-07-23
CY1119170T1 (el) 2018-02-14
JP5991313B2 (ja) 2016-09-14
AU2016202010B2 (en) 2017-02-23
EA201391315A1 (ru) 2014-01-30
KR20140014153A (ko) 2014-02-05
AU2012227383A1 (en) 2013-09-19
MX354458B (es) 2018-03-06
US9051283B2 (en) 2015-06-09
RS54965B1 (sr) 2016-11-30
HUE028394T2 (en) 2016-12-28
HRP20170783T1 (hr) 2017-09-22
IL228040A0 (en) 2013-09-30
EA024102B1 (ru) 2016-08-31
LT3002278T (lt) 2017-06-26
SMT201600227B (it) 2016-08-31
UA110515C2 (ru) 2016-01-12
ES2628850T3 (es) 2017-08-04
BR112013023048A2 (pt) 2016-12-06
JPWO2012124696A1 (ja) 2014-07-24
BR112013023048B1 (pt) 2022-01-11
ZA201306341B (en) 2014-10-29
SMT201700277T1 (it) 2017-07-18
TW201607939A (zh) 2016-03-01
KR101879011B1 (ko) 2018-07-16
CO6821938A2 (es) 2013-12-31
SG193307A1 (en) 2013-10-30
SI2695881T1 (sl) 2016-08-31
EP3002278B1 (en) 2017-04-19
AU2012227383B2 (en) 2016-05-19
US20140100210A1 (en) 2014-04-10
PT2695881T (pt) 2016-07-13
PT3002278T (pt) 2017-06-29
IL228040A (en) 2017-09-28
CA2830157A1 (en) 2012-09-20
DK3002278T3 (en) 2017-07-24
TWI545111B (zh) 2016-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016202010B2 (en) Guanidine compound
US8802679B2 (en) Glycine compound
JPWO2010058846A1 (ja) ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
WO2007063935A1 (ja) 芳香族化合物
NZ615090B2 (en) Guanidine compound
HK1187341B (en) Guanidine compound