[go: up one dir, main page]

RS56049B1 - Antisens kompozicije i postupci za pripremu i upotrebu istih - Google Patents

Antisens kompozicije i postupci za pripremu i upotrebu istih

Info

Publication number
RS56049B1
RS56049B1 RS20170564A RSP20170564A RS56049B1 RS 56049 B1 RS56049 B1 RS 56049B1 RS 20170564 A RS20170564 A RS 20170564A RS P20170564 A RSP20170564 A RS P20170564A RS 56049 B1 RS56049 B1 RS 56049B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
tablet formulation
pharmaceutical tablet
formulation according
antisense oligonucleotide
Prior art date
Application number
RS20170564A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Baroni
Salvatore Bellinvia
Francesca Viti
Original Assignee
Nogra Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nogra Pharma Ltd filed Critical Nogra Pharma Ltd
Publication of RS56049B1 publication Critical patent/RS56049B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1136—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against growth factors, growth regulators, cytokines, lymphokines or hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Ulcerozni kolitis i Kronova bolest su glavni oblici hroničnih inflamatornih bolesti creva (IBD) kod ljudi. Bolest creva je neodgovarajući imuni odgovor koji se javlja kod genetički osetljivih individua kao rezultat složene interakcije među ekološkim faktorima, mikrobijalnim faktorima i crevnim imunim sistemom. Pokazano je da prekomerni imuni odgovor na mukozne antigene neodgovarajuće vođen od strane normalnih kontra-regulatornih mehanizama dovodi do hronične inflamacije creva.
[0002] Kronova bolest je hronična, relapsirajuća bolest gastrointestinalnog trakta, okarakterisana segmentalnom transmuralnom inflamacijom i granulomatoznim promenama. Tipične prezentacije obuhvataju diskontinuiranu obuhvaćenost različitih delova gastrointestinalnog trakta i razvoj komplikacija uključujući strikture, abscese ili fistule. Kako je njen uzrok nepoznat, medicinski menadžment Kronove bolesti je većinom empirijski i dizajniran je tako da smanji inflamaciju. Medicinska terapija obuhvata kortikosteroide, antibiotike, imunosupresivne lekove i anti-TNFα sredstva. Zbog terapeutskih neuspeha i ozbiljnih sporednih efekata sadašnjih terapija, potrebne su alternative.
[0003] Važnu ulogu u patogenezi IBD ima TGF-ß1, multifunkcionalni citokin sposoban da reguliše rast, diferencijaciju i funkciju imunih i neimunih ćelija. Veruje da je smanjena sposobnost da formira efikasan kontra-regulatoran TGF-ß1 odgovor na inflamatorne stimuluse relevantna u patogenezi bolesti kao što je IBD. TGF-ß1 deluje kao potentni negativni regulator mukozne inflamacije i da inhibicija njegove aktivnosti rezultira u razvoju kolitisa koji pokazuje imunomorfološke sličnosti sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom.
[0004] U upaljenom crevu pacijenata sa IBD izrazita je prekomerna ekspresija Smad7 (proteina koji služi kao supstrat za TGF-ß1 receptore) i smanjenje fosforilacije Smad 3, krucijalni korak u prenosu signala posredovanog preko TGF-ß1. Na taj način, kod IBD, visoki nivoi Smad7 mogu da dovedu do defektnog prenosa signala TGF-ß1 rezultirajući u prekomernoj ekspresiji gena pro-inflamatornih molekula i TGF-ß1 ne ispoljava svoju antiinflamatornu ulogu.
[0005] Antisens oligodeoksinukleotidni lekovi su kratkolančani DNK nukleotidi koji inhibiraju translaciju proteina specifičnim vezivanjem za mali segment informacione RNK (iRNK) odgovorne za vođenje proizvodnje proteina koji izazivaju bolest. Sekvenca antisens leka je dizajnirana tako da bude komplementarna sa svojom komplementarnom ciljnom iRNK tako da, posle hibridizacije, rezultirajući dvolančani segment je prepoznat od strane ćelije kao abnormalan i uništen je, na taj način sprečavajući translaciju informacije u proteinski proizvod.
[0006] Antisens terapeutici, međutim, se tipično primenjuju parenteralno što može dovesti do štetnih reakcija kao posledica sistemskih efekata. Takva primena može takođe biti nesposobna da se lokalizuje na mestu potrebnog tretmana. Prema tome, postoji potreba za primenom sličnoj topikalnom antisens tretmanu za lečenje IBD i srodnih bolesti upotrebom formulacija na bazi tablete.
REZIME PRONALASKA
[0007] Ovaj opis je usmeren na farmaceutske formulacije tablete za oralnu primenu antisens oligonukleotida kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima.
[0008] U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska formulacija tableta za oralnu primenu antisens oligonukleotida koja sadrži intra-granularnu fazu, pri čemu intragranularna faza obuhvata antisens oligonukleotid predstavljen sa SEQ ID NO 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (kao što je natrijumova so), i farmaceutski prihvatljiv punilac, i ekstra-granularnu fazu, koja sadrži sredstvo za raspadanje; i gastrorezistentni omotač koji sadrži kopolimer etilakrilata-metakrilne kiseline, pri čemu kada je testirana u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u fosfatnom puferu sa pH od 6.6 ne više od oko 50% količine antisens oligonukleotida je oslobođeno iz farmaceutske formulacije tablete tokom perioda od 30 minuta i kada je testirana u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u razblaženoj HCl sa pH od 1.0 uglavnom se iz farmaceutske formulacije tablete ne oslobađa nikakva količina antisens oligonukleotida tokom perioda od 120 minuta, i pri čemu formulacija oslobađa antisens jedinjenje na terminalni ileum i desni kolon pacijenta.
[0009] Razmatrani oligonukleotidi obuhvataju one predstavljene sa SEQ ID NO 1, pri čemu su najmanje jedna, ili u određenim primerima izvođenja, sve, internukleotidne veze O, O-vezani fosforotioati.
[0010] Predmetni opis obezbeđuje tabletu koja obuhvata opisani antisens oligonukleotid, i sadrži gastrorezistentni omotač. Takva tableta obuhvata punilac, sredstvo za raspadanje, i može da obuhvata lubrikant. Na primer, ovde je obezbeđen oralni oblik doze kao što je naveden u patentnim zahtevima, kao što je tableta, koja sadrži oko 35mg do oko 500mg antisens oligonukleotida, npr. 40 mg oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] U primeru izvođenja, ovde je data tableta za oralnu upotrebu koja sadrži: 0.5% do 10 težinskih % antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 30% do 50 težinskih % manitola; i 10% do 30 težinskih % mikrokristalne celuloze.
[0012] Na primer, opis daje farmaceutski prihvatljivu tabletu za oralnu upotrebu kao što je navedena u patentnim zahtevima, koja sadrži intra-granularnu fazu i ekstra-granularnu fazu, pri čemu na primer, intra-granularna faza sadrži 5% do 10 težinskih %, (na primer oko 8 težinskih %) antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, oko 40 težinskih % manitola, oko 8 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 5 težinskih % hidropropilmetil celuloze, i oko 2 težinska % natrijum skrob glikolata, i na primer, ekstra-granularna faza sadrži oko 17 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 2 težinska % natrijum skrob glikolata i oko 0.4 težinska % magnezijum stearata, pri čemu tableta sadrži gastrorezistentni omotač.
[0013] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska formulacija tablete za upotrebu u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa i hronične inflamatorne bolesti creva. Farmaceutska formulacija tablete može biti primenjena na pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Na primer, posle oralne primene farmaceutske formulacije tablete, na pacijenta, farmaceutska formulacija, uglavnom oslobađa antisens jedinjenje na terminalni ileum i desni kolon pacijenta.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0014]
SLIKA 1 prikazuje molekularnu strukturu antisens jedinjenja, koje je ovde navedeno kao AS 1.
SLIKA 2 je šematski prikaz postupka proizvodnje za AS 1.
SLIKA 3 je histogram koji prikazuje raspodelu veličine čestica za jačinu doze 3.5mg AS1. SLIKA 4 je histogram koji prikazuje raspodelu veličine čestica za jačinu doze 35mg AS1. SLIKA 5 je histogram koji prikazuje raspodelu veličine čestica za jačinu doze 250mg AS1. SLIKA 6 je grafikon koji prikazuje profile rastvaranja (kao procenat rastvorene tablete) za tri tablete sa različitim jačinama doze AS1 u tri različita medijuma (pH 1.0, pH 6.6 i pH 7.2).
SLIKA 7 prikazuje profil rastvaranja serije koja je ovde opisana.
DETALJAN OPIS
[0015] Predmetni opis je generalno usmeren na farmaceutske kompozicije kao što su navedene u patentnim zahtevima koje obuhvataju antisens oligonukleotide, kao što je onaj prikazan na SLICI 1. Razmatrane kompozicije obuhvataju oligonukleotide koji deluju protiv Smad7, i primenjeni su oralno. Opisana jedinjenja, kada su primenjena oralno, oslobađaju efikasnu količinu antisens oligonukleotida u crevni sistem pacijenta, posebno efikasna količina antisens oligonukleotida je oslobođena na terminalni ileum i desni kolon pacijenta.
[0016] Razmatrani antisens oligonukleotidi obuhvataju one koji sadrže SEQ ID NO: 1 GTC* GCC CCT TCT CCC C*GC AGC, gde C* predstavlja 5-metil-2’-deoksicitidin. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedna od internukleotidnih veza razmatranog antisens oligonukleotida je O,O-vezani fosforotioat, na primer, svaka od 20 internukleotidnih veza od SEQ ID NO: 1 može biti O,O-vezani fosforotioat. U nekim primerima izvođenja, razmatrane kompozicije koje su ovde opisane mogu da obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so, npr. natrijumovu so antisens oligonukleotida od SEQ ID NO: 1, koji izborno može da sadrži 1 do 20 O,O-vezanih fosforotioatnih internukleotidnih veza. Razmatrane soli oligonukleotida obuhvataju one koje su potpuno neutralizovane, npr., svaka fosforotioatna veza je povezana sa jonom kao što je Na<+>. Oligonukleotidi mogu da obuhvataju prirodne nukleobaze, šećere i kovalentne internukleozidne (osnovne) veze kao i delove koji se ne javljaju u prirodi. Primer antisens oligonukleotida, označenog ovde kao AS 1, je prikazan na SLICI 1.
[0017] Ovde su razmatrane kompozicije pogodne za oralnu primenu antisens oligonukleotida naročito tableta, koje obuhvataju gastrorezistentni omotač, npr., gastro-rezistentni omotač, tako da kompozicije mogu da oslobađaju antisens jedinjenje na terminalni ileum i desni kolon pacijenta. Na primer, takva primena može da rezultira u topikalnom efektu, uglavnom topikalno primenjujući antisens jedinjenje direktno na pogođeni deo creva pacijenta. Takva primena može, u nekim primerima izvođenja, značajno da izbegne neželjenu sistemsku apsorpciju antisens jedinjenja.
[0018] Na primer, obezbeđena je tableta za oralnu primenu koja sadrži granule (npr., najmanje je delimično formirana od granula) koje obuhvataju opisano antisens jedinjenje, npr., AS1, i farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Takva tableta je obložena gastrorezistentnim omotačem. Razmatrane tablete obuhvataju farmaceutski prihvatljiv punilac i sredstvo za raspadanje i mogu da obuhvataju farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su lubrikansi, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivače, arome sa zimzelenim, narandžom, ksilitolom, sorbitolom, fruktozom, i maltodekstrinom, i parfemišuća sredstva, konzervanse i/ili antioksidanse.
[0019] Razmatrane farmaceutske formulacije obuhvataju intra-granularnu fazu koja obuhvata razmatrano antisens jedinjenje, npr. ono prikazano u SEQ ID NO.1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, npr. AS1, i farmaceutski prihvatljiv punilac. Na primer, AS1 i punilac mogu biti pomešani zajedno, sa izborno drugim ekscipijensima, i formirani u granule. U nekim primerima izvođenja, intra-granularna faza može biti formirana upotrebom vlažne granulacije, npr. tečnost (npr., voda) je dodata u pomešano antisens jedinjenje i punilac, i zatim je kombinacija sušena, mlevena i/ili prosejana da bi se proizvele granule. Stručnjak iz date oblasti tehnike bi razumeo da drugi postupci mogu biti korišćeni za postizanje intragranularne faze.
[0020] Razmatrane formulacije obuhvataju ekstra-granularnu fazu, koja može da obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i koja može biti mešana sa intragranularnom fazom da bi se formirala opisana formulacija.
[0021] Opisana formulacija obuhvata intra-granularnu fazu koja obuhvata punilac. Primeri punilaca obuhvataju, ali bez ograničenja na, celulozu, želatin, kalcijum fosfat, laktozu, saharozu, glukozu, manitol, sorbitol, mikrokristalnu celulozu, pektin, poliakrilate, dekstrozu, celuloza acetat, hidroksipropilmetil celulozu, delimično preželatinizirani skrob, kalcijum karbonat i druge uključujući njihove kombinacije.
[0022] U nekim primerima izvođenja, opisana formulacija može da obuhvata intra-granularnu fazu i/ili ekstra-granularnu fazu koja obuhvata vezujuće sredstvo, koje može generalno da funkcioniše tako da drži zajedno sastojke farmaceutske formulacije. Primeri vezujućih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće: skrobove, šećere, celulozu ili modifikovanu celulozu kao što je hidroksipropil celuloza, laktoza, preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, etil celuloza, šećerni alkoholi i druge uključujući njihove kombinacije.
[0023] Razmatrane formulacije, obuhvataju intra-granularnu fazu i ekstra-granularnu fazu. Formulacije prema pronalasku obuhvataju sredstvo za raspadanje kao što su, ali bez ograničenja na skrob, celulozu, unakrsno vezani polivinil pirolidon, natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, alginati, kukuruzni skrob, krosmeloza natrijum, unakrsno vezani karboksimetil celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, akacija, i drugi uključujući njihove kombinacije. Na primer, intra-granularna faza i ekstra-granularna faza mogu da obuhvataju sredstvo za raspadanje.
[0024] U nekim primerima izvođenja, razmatrana formulacija obuhvata intra-granularnu fazu koja sadrži opisano antisens jedinjenje i ekscipijense izabrane od: manitola, mikrokristalne celuloze, hidroksipropilmetil celuloze, i natrijum skrob glikolata ili njihovih kombinacija, i ekstra-granularnu fazu koja sadrži jedan ili više od: mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata i magnezijum stearata ili njihovih smeša.
[0025] U nekim primerima izvođenja, razmatrana formulacija može da obuhvata lubrikant, npr. ekstra-granularna faza može da sadrži lubrikant. Lubrikanti obuhvataju, ali bez ograničenja na talk, silicijum dioksid, masti, stearin, magnezijum stearat, kalcijum fosfat, silicijum dioksid, kalcijum silikat, kalcijum fosfat, koloidni silicijum dioksid, metal stearate, hidrogenizovano biljno ulje, kukuruzni skrob, natrijum benzoat, polietilen glikole, natrijum acetat, kalcijum stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum hlorid, magnezijum lauril sulfat, talk, i stearinsku kiselinu.
[0026] Farmaceutska formulacija kao što je navedena u patentnim zahtevima sadrži gastrorezistentni omotač. Generalno, gastrorezistentni omotači stvaraju barijeru za oralni lek koji kontroliše lokaciju na kojoj se lek apsorubuje duž digestivnog trakta. Gastrorezistentni omotači mogu da obuhvataju polimer se raspada na različitim stopama prema pH. Gastrorezistentni omotači mogu da obuhvataju na primer, celuloza acetat ftalat, kopolimere metil akrilata-metakrilne kiseline, celuloza acetat sukcinat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, kopolimere metil metakrilata-metakrilne kiseline, kopolimere etilakrilata-metakrilne kiseline, kopolimer metakrilne kiseline tip C, polivinil acetat-ftalat, i celuloza acetat ftalat.
[0027] Primeri gastrorezistentnih omotača obuhvataju marke Opadry® AMB, Acryl-EZE®, Eudragit®. U nekim primerima izvođenja, gastrorezistentni omotač može da sadrži 5% do 10%, 5% do 20%, 8 do 15%, 8% do 18%, 10% do 12%, ili 12 do 16%, razmatrane tablete prema težini. Gastrorezistentni omotači obuhvataju kopolimer etilakrilata-metakrilne kiseline.
[0028] Na primer, obezbeđena je tableta koja sadrži ili se uglavnom sastoji od 0.5% do 70%, npr. 0.5% do 10%, ili 1% do 20%, prema težini antisens oligonukleotida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. AS1). Takva tableta može da obuhvata na primer, 0.5% do 60 težinskih % manitola, npr. 30% do 50 težinskih % manitola, npr. oko 40 težinskih % manitola; i/ili 20% do 40 težinskih % mikrokristalne celuloze, ili 10% do 30 težinskih % mikrokristalne celuloze. Na primer, opisana tableta može da sadrži intra-granularnu fazu koja obuhvata 30% do 60%, npr.45% do 65 težinskih %, ili alternativno, 5 do 10 težinskih % AS1, 30% do 50%, ili alternativno, 5% do 15 težinskih % manitola, 5% do 15% mikrokristalne celuloze, 0% do 4%, ili 1% do 7% hidroksipropilmetilceluloze, i 0% do 4%, npr. 2% do 4% natrijum skrob glikolata prema težini.
[0029] Primeri formulacija obuhvataju oblike doze koji obuhvataju ili se sastoje od 35mg do 500mg AS1, na primer, ovde su razmatrane tablete koje obuhvataju oko 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, ili 250 mg AS 1.
[0030] U ilustrativnom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutski prihvatljiva tableta za oralnu primenu koja obuhvata intra-granularnu fazu koja može da sadrži oko 50 težinskih % AS1 (ili njegove soli), oko 11.5 težinskih % manitola, oko 10 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 3 težinskih % hidropropilmetilceluloze, i oko 2.5 težinskih % natrijum skrob glikolata; i ekstra-granularnu fazu koja može da sadrži oko 20 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 2.5 težinskih % natrijum skrob glikolata i oko 0.5 težinskih % magnezijum stearata. Tableta takođe obuhvata gastrorezistentni omotač kao što je naveden u patentnim zahtevima.
[0031] U sledećem ilustrativnom primeru izvođenja, obezbeđan je farmaceutski prihvatljiva tableta za oralnu primenu koja obuhvata ili se uglavnom sastoji od: intra-granularne faze koja može da sadrži ili se uglavnom sastoji od 5% do 10%, npr., oko 8 težinskih % AS1 (npr. gde su internukleotidne veze svaka O,O-vezani foforotioati, i/ili njihova so, npr. natrijumova so), oko 40 težinskih % manitola, oko 8 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 5 težinskih % hidropropilmetilceluloze, i oko 2. težinskih % natrijum skrob glikolata; i ekstra-granularne faze koja može da sadrži oko 17 težinskih % mikrokristalne celuloze, oko 2 težinskih % natrijum skrob glikolata i oko 0.4 težinskih % magnezijum stearata.
[0032] Opisane tablete takođe obuhvataju gastroezistentni omotač kao što je naveden u patentnim zahtevima, npr., opisana tableta može da obuhvata oko 13%, oko 15%, 16%, 17 težinskih % gastrorezistentnog omotača, npr. AcyrlEZE®.
[0033] Stopa na kojoj se omotač rastvara i aktivni sastojak se oslobađa je njegova stopa rastvaranja. U primeru izvođenja, razmatrana tableta može imati profil rastvaranja, npr. kada je testirana u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u fosfatnom puferu sa pH od 7.2, od oko 50% do oko 100% oligonukleotida koji se oslobađa posle oko 120 minuta do oko 240 minuta, na primer posle 180 minuta. Razmatrana tableta ima profil rastvaranja, kada je testirana u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u razblaženoj HCl sa pH od 1.0, gde se oligonukleotid uglavnom ne oslobađa posle 120 minuta i profil rastvaranja, kada je testiran u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u fosfatnom puferu sa pH od 6.6, od 10% do 30%, ili ne više od oko 50%, oligonukleotida je oslobođeno posle 30 minuta.
[0034] Opisane formulacije, kada su oralno primenjene na pacijenta mogu da rezultiraju u minimalnoj koncentraciji oligonukleotida u plazmi pacijenta. Opisane formulacije, kada su oralno primenjene na pacijenta, topikalno se oslobađaju na terminalni ileum i desni kolon pacijenta, npr. na pogođeno ili obolelo mesto u crevima pacijenta.
[0035] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska formulacija tablete kao što je navedena u patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, i/ili hronične inflamatorne bolesti creva.
PRIMERI
[0036] Primeri koji slede nisu namenjeni da ograniče obim ovog pronalaska ni na koji način, već su dati da ilustruju postupke predmetnog pronalaska. Mnogi drugi primeri izvođenja ovog pronalaska biće jasni stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Primer 1 –tablete
[0037] Vlažne granule su pripremljene sipanjem svake intra-granularne komponente u odgovarajući kontejner. Svi intra-granularni materijali su prosejani kroz sito 710μm i mešani u posudi procesora za hranu oko 5 minuta. Vodena granulaciona tečnost je lagano dodavana upotrebom šprica. Vlažna masa je propuštena kroz 2.00mm ručno sito i sušena u peći na 40°C do 90 minuta. Posle sušenja, granule su prosejane kroz 1.00mm ručno sito. Avan i tučak su korišćeni za smanjenje veličine grubih granula. Granule su mešane sa ekstra-granularnim ekscipijensima osim magnezijum stearata upotrebom Turbula blendera u trajanju od 10 minuta na 42rpm. Magnezijum stearat je dodat u mešavinu i dalje mešan 2 minuta na 42rpm. Formulacije su presovane na Manesty F3 mašini za presovanje sa jednim udarom. Dijagram toka celokupnog procesa proizvodnje za AS1 tablete može se videti na SLICI 2.
[0038] Doza formulacije manitola jačine 250mg napravljena na veličini serije od 50g imala je sadržaj vlage suve smeše od 5.21 % i sadržaj vlage osušenih granula od 6.42%. Doza formulacije manitola jačine 250mg imala je 5.0g dodate vode, vreme granulacije od 4 minuta, i vreme sušenja od 60 minuta.
[0039] Doza formulacije manitola jačine 35mg napravljena naveličini serije od 100g imala je sadržaj vlage od 2.35% za osušene granule, dodato je 28g vode, vreme granulacije od 6 minuta i imala je vreme sušenja od 65 minuta.
[0040] Rezultati IPC kompresije za dozu formulacija manitola jačine 250mg su kao što sledi: srednja vrednost težine od 453.0mg, tvrdoća 18.0Kp, debljina 3.82mm, trošnost 0.23%, i raspadanje od 17 minuta.
[0041] Tabela 1A obuhvata kompozicije tablete za tri jačine doza: 3.5mg, 35mg i 250mg. Težina tablete bila je 500mg za sve formulacije.
Tabela 1A:
Tabela 1B prikazuje sastav serije jezgra ove tri jačine doza
Primer 2 – Karakterizacija praha
[0042] Formulacije su procenjivane za raspodelu veličine čestica, gustinu, Carr-ov indeks i ugao prirodnog nagiba. Analiza veličine čestica ukazala je na to da su čestice veće (335μm) za formulaciju jačine doze 3.5mg, dok su formulacije jačine doze od 35mg i 250mg pokazale uobičajenu raspodelu veličine čestica. SLIKA 3 prikazuje raspodelu veličine čestica za jačinu doze od 3.5mg sa kompozicijom naznačenom u Tabeli 1. SLIKA 4 prikazuje raspodelu veličine čestica jačine doze od 35mg sa kompozicijom naznačenom u Tabeli 1. Konačno, SLIKA 5 prikazuje raspodelu veličine čestica za jačinu doze od 250mg sa kompozicijom kao što je naznačena u Tabeli 1. Tabela 2 prikazuje rezultate karakterizacije praha za tri jačine doza.
Tabela 2:
Primer 3 – Gastrorezistentni omotač
[0043] 20% rastvor za oblaganje je pripremljen za Acryl-EZE® omotače. Potrebne količine vode i Acryl-EZE® su sipane u odgovarajuće kontejnere. Uz mešanje, Acryl-EZE® je lagano dodavan u vorteks. Disperzija je mešana 45min i propuštena kroz 500μm sito. Prskanje je nastavljeno do dobitka na težini od 10% ili 16%.
Primer 4 - 40 mg tablete
[0044] Sastav tablete serije od 40 mg AS1 je prikazan u daljem tekstu:
Primer 5 – formulacija tablete od 200mg
[0045] AS 1 tableta u jačini doze od 200mg je proizvedena generalno praćenjem postupka u Primeru 1, kao što je prikazano u Tabeli 4. Težina tablete za sve formulacije bila je 500mg.
Tabela 4: Sastav formulacije na jačini doze od 200 mg
Primer 6 - HPLC postupak rastvaranja
[0046] Ovaj analitički test postupak opisuje analizu rastvaranja AS1 gastrorezistentno obloženih tableta sa HPLC. Rastvaranje je izvedeno prema Ph. Eur. Procedure for delayed release solid dosage forms, using Method A. Korišćeni aparat je bio Ph. Eur. /USP aparat 2 (lopatica).
[0047] Uslovi rastvaranja za HPLC su kao što sledi: medijum se sastojao od pH 1.0 HCl (120 min), pH 6.6 (30 min), pH 7.2 (60 min); temperatura od 37°C; stopa 100 rpm; uzorak za reciklažu 7.5ml, veličina uzorka 0.8ml; vreme uzorkovanja 120 min u pH 1.0 HCl, 15, 30 min pH 6.6, 15, 30, 45, 60 min pH 7.2; i 45μm Disteck redni filter.
[0048] Medijum je podešen u svakoj posudi u toku rastvaranja na svakom stanju kao što sledi: početna zapremina 750ml pH 1.0 HCl; na 120 min, 200ml od 0.2 M Na3PO4i 30ml 1.0 M pH 6.7 Na2HPO4je dodat praćen podešavanjem pH do pH 6.60±0.05 sa 2.0 M NaOH; na 150 min, nakon čega sledi podešavanje pH do 7.20±0.05 sa 2.0 M NaOH.
[0049] Hromatografski uslovi su kao što sledi: Dionex HPLC analitička kolona, DNAPac-100, 4 x 250 mm; stopa protoka od 2.0 ml/min; temperatura kolone od 80°C; detekcija UV na 260nm; zapremina injekcije od 100 μl; ispiranje igle vodom; pokretna faza A) 10% zapr./zapr. acetonitrila u 100mM Tris (pH 8.0) i B) 10% zapr./zapr. acetonitrila u 100 mM Tris i 2M LiCl (pH 8.0); i HPLC vreme 15 min; i period eluiranja AS1 na približno 6 minuta. Gradijent je predstavljen u Tabeli 6.
Tabela 6:
[0050] Priprema radnih standardnih rastvora 35mg tableta: 12.5mg AS1 referentnog standarda je postavljeno u 50ml volumetrijsku posudu i rastvoreno vodom da bi se napravilo 50ml rastvora. 7ml rastvora je razblaženo vodom da bi se pripremilo 50ml rastvora proizvodeći krajnju koncentraciju AS1 od 0.035 mg/ml.
[0051] Priprema radnih standardnih rastvora 250mg tableta: 12.5mg AS1 je postavljeno u 50ml volumetrijsku posudu i rastvoreno vodom do 50ml zapremine proizvodeći krajnju koncentraciju AS1 od 0.25 mg/ml.
[0052] Tabela 5 predstavlja rezultate rastvaranja za serije od 35mg, 250mg, i 200mg, sa 12% dobitkom na težini Acryl-EZE® omotača. SLIKA 6 je grafikon profila rastvaranja za tablete sa tri veličine doza AS 1 formulacija u tri različita medijuma.
Tabela 5:
[0053] Tablete sa 16% omotača od Acryl-EZE® su pripremljene upotrebom tableta kao što su opisane u prethodnom tekstu u seriji 1, i krajnje oblaganje je izvedeno sve dok dobitak na težini tableta u posudi sza oblaganje nije bio 16% početne vrednosti. SLIKA 7 prikazuje profil rastvaranja.
Primer 7 - In vivo oralno doziranje AS1
[0054] Ciljevi studije su bili identifikovati potencijalne efekte AS 1 na kardiovaskularni, respiratorni i centralni nervni sistem svesnih, neograničenih, makaki majmuna kada je primenjivana jedna doza putem oralne primene ili intravenske primene. Intravenska primena u ovoj studiji je uključena radi ispitivanja potencijalnih efekata povezanih sa sistemskim izlaganjem. Formulacija intravenske doze je primenjivana kao prah i za oralnu primenu kao gastrorezistentno obložene tablete sadržane unutar želatinskih kapsula. Četiri eksperimentalno nenaivna mužjaka makaki majmuna, starosti 3.6 do 3.8 godina i telesne težine 3.4 do 3.9 kg dodeljena su u jednu grupu.
Tabela 7:
[0055] Svi nivoi doza predstavljaju količinu AS1, korigovanu za čistoću. Kontrolne oralne doze bile su dve kapsule koje sadrže placebo tablete. Približan nivo doze, postignut primenom dve kapsule, gde svaka sadrži tablete sa 26.1 mg AS 1 po tableti (korigovano za čistoću), i na bazi telesnih težina koje su bile u opsegu od 3.5 do 3.9 kg na dan 4. Približan nivo doze, postignut primenom dve kapsule, od kojih svaka sadrži tabletu sa 169.9mg AS1 po tableti (korigovano za čistoću), i na bazi telesnih težina koje su bile u opsegu od 3.5 do 3.9 kg na dan 4.
[0056] Uzorci krvi za toksikokinetičku analizu sakupljeni su pre studije i 1 i 6 časova posle doze za oralne doze i 5 minuta, 1 i 6 časova posle doze za intravenske doze. Uzorci su obrađeni do plazme pod uslovima hlađenja i plazma je čuvana na -70°C do analize. Uzorci su analizirani upotrebom AS 1 specifične hibridizacione analize.
[0057] Na dan 1, sve životinje su primile oralnu dozu kontrolnog artikla, nakon čega su sledile doze AS 1 na dane 4 i 7 preko oralne gavaže. Za oralne doze, placebo i tablete koje sadrže AS 1 su sadržane unutar želatinoznih kapsula odgovarajuće veličine da bi se olakšala primena preko oralnog puta. Na dan 12, sve životinje su primile intravensku kontrolnu dozu (fosfatno-puferisani fiziološki rastvor) sporom bolus injection, nakon čega slede intravenske doze AS 1 na dane 14 i 19.
[0058] Kardiovaskularni podaci i podaci o telesnoj temperaturi su beleženi preko telemetrije u čestim intervalima pre i 24 časa posle primene svake doze. Respiratorna funkcija je procenjivana merenjem gasnih parametara krvi u arterijskim uzorcima sakupljenim pre doziranja i 1, 6, i 24 časa posle svake doze, kao i određivanjem respiratorne stope (vizuelno) na tim istim vremenskim tačkama. Neurološka funkcija je procenjivana izvođenjem obimnog neurološkog pregleda svih životinja pre studije unutar približno 24 časa posle kraja perioda telemetrijskog beleženja posle poslednje oralne doze test artikla i ponovo unutar približno 24 časa posle kraja perioda telemetrijskog beleženja posle poslednje intravenske doze. Životinje su takođe posmatrane za kliničke znake (mortalitet/morbiditet, sporedne efekte posmatranja u kavezu, potrošnua hrane i telesnu težina).
[0059] Uprkos veoma niskom LLOQ za analizu (0.5 ng/ml), AS1 nije detektovan ni u jednom uzorku plazme posle oralnih doza do skoro 100 mg/kg. Nasuprot tome, srednje maksimalne koncentracije u plazmi posle IV injekcija bile su 28,309 i 180,352 ng/ml za doze od 3 i 10 mg/kg, respektivno. Klirens AS1 iz plazme posle IC doziranja ispoljio je kinetiku sličnu onome što je zabeleženo za strukturno srodne oligonukleotide (tj., približno 0.5-časovni poluživot).
Primer 8 - in-vivo studija AS1 primenjenog oralno od 28 dana
[0060] Svrha ove studije je bila proceniti potencijalnu toksičnost i toksikokinetiku AS 1 kada je primenjivan jednom dnevno oralno na miševe u trajanju od 28 dana, naon čega sledi period oporavka od 28 dana. Formulacija AS 1 je pripremljena kao formulacija koja sadrži gastroprotektivni omotač u obliku malih obloženih kuglica gde je AS 1 postavljen na inertne kuglice koje su zatim obložene sa Eudragit® S 100 da bi se imitirale oralne formulacije pogodne za humanu upotrebu. Korišćene su tri grupe koje su primile različite nivoe doza (30 mg/kg/dan (niska); 100 mg/kg/dan; 300 mg/kg/dan).
[0061] Nije bilo razlika vezanih za pol u nivoima u plazmi ili tkivu. Uprkos veoma niskom LLOQ za analizu, AS1 je detektovan u samo dva uzorka plazme iz životinja koje su primale veoma nisku dozu (30 mg/kg/dan) sakupljenih na dan 1 i nije detektovan ni u jednom od uzoraka sakupljenih na dan 28. U višim nivoima doze od 100 i 300 mg/kg/dan, AS1 je mogao da se kvantitatvno odredi u većini uzoraka plazme, i nivoi su generalno bili povezani sa dozom. Međutim, čak i na najvišem nivou doze, nivoi u plazmi nisu prešli 21 ng/ml ni kod jedne životinje (u uzorcima sakupljenim u različito vreme između 0.5 i 24 časova posle doze). Koncentracije AS1 su bile veoma visoke u gastrointestinalnim (GI) tkivima, sa srednjim maksimalnim koncentracijama na najvišem nivou doze (posle prve doze) od približno 536, 857, 825, 538, 137 i 127 μg/gramu tkiva za debelo crevo, tanko crevo, kardijalni deo želudca, žlezdani deo želudca, jednjak i rektum, respektivno.
[0062] Ekstenzivan klirens iz tkiva GI trakta bio je očigledan 24 časa posle prve doze. Nije bilo vidljive akumulacije AS 1 sa dnevnim doziranjem.
[0063] Maksimalne srednje koncentracije u dva glavna organa sistemske apsorpcije, bubregu i jetri, posle prve doze od 300 mg/kg bilo je samo 4.0 i 2.3 μg/gramu, što je bilo preko 100 puta niže od opsega koncentracija merenih u GI tkivima.
[0064] Posle najniže doze od 30 mg/kg, najviše srednje koncentracije u bubregu i jetri bile su samo 0.4 i 0.3 μg/gramu. Nije bilo dokaza za akumulaciju AS 1 u unutrašnjim organima tokom perioda doziranja od 28 dana.
[0065] Sistemsko izlaganje AS1 kod miševa bilo je veoma nisko posle oralne primene visokih doza (do 300 mg/kg/dan) AS1, primenjenog u gastro-zaštićenoj formulaciji i nije bilo akumulacije u GI tkivima ili unutrašnjim tkivima kada je primenjivan jednom dnevno 28 uzastopnih dana.
Primer 9 – Terapeutski efekat AS1 na kolitis
[0066] Da bi se ispitao terapeutski efekat AS 1 na tok crevne inflamacije kod TNBS-indukovanog modela kolitisa, miševi su tretirani jednom dozom AS1 ili Smad7 sens oligonukleotida jedan dan posle intra-rektalne primene TNBS. Pojedinačne doze od 125 ili 250 μg/mišu poboljšale su gubitak telesne težine i izrazito smanjile težinu histoloških manifestacija kolitisa.
[0067] AS1 (sat kao jedan doza od 125 μg jedan dan posle TNBS-indukcije kolitisa) značajno je smanjio proizvodnju u debelom crevu monomerne p40 podjedinice, komponente IL-12 i IL-23 citokina, pokazujući inhibiciju proizvodnje ovih pro-inflamatornih citokina u debelom crevu.
[0068] Sve publikacije i patenti koji su ovde navedeni, uključujući one stavke navedene u daljem tekstu, su ovim obuhvaćene referencom u njihovoj celini kao da je svaka pojedinačna publikacija ili patent specifično i pojedinačno obuhvaćena referencom. U slučaju konflikta, predmetna prijava, uključujući sve definicije ovde, će imati prednost.
EKVIVALENTI
[0069] Iako su razmatrani specifični primeri izvođenja predmetnog pronalaska, gornja specifikacija je ilustrativna, a ne ograničavajuća. Mnoge varijacije pronalaska postaće očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike posle pregleda ove specifikacije. Puni obim pronalaska bi trebalo da je određen u vezi sa patentnim zahtevima, zajedno sa njihovim punim obimom ekvivalenata, i specifikacijom, zajedno sa takvim varijacijama.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska formulacija tablete za oralnu primenu antisens oligonukleotida koja sadrži:
intra-granularnu fazu koja sadrži antisens oligonukleotid predstavljen sa SEQ ID NO 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv punilac;
ekstra-granularnu fazu koja sadrži sredstvo za raspadanje; i
gastrorezistentni omotač koji sadrži kopolimer etilakrilata-metakrilne kiseline, pri čemu kada je testiran u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u fosfatnom puferu sa pH od 6.6 ne više od oko 50% količine antisens oligonukleotida je oslobođeno iz farmaceutske formulacije tablete tokom perioda od 30 minuta i kada je testiran u USP/EP tip 2 aparatu (lopatica) na 100 rpm i 37°C u razblaženoj HCl sa pH od 1.0 uglavnom nije oslobođena nikakva količina antisens oligonukleotida iz farmaceutske formulacije tablete tokom perioda od 120 minuta i pri čemu formulacija oslobađa antisens jedinjenje do terminalnog ileuma i desnog kolona pacijenta.
2. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što internukleotidne veze od SEQ ID NO 1 su O,O-vezani fosforotioati.
3. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačena time što antisens oligonukleotid je natrijumova so od SEQ ID NO 1.
4. Farmaceutska formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačena time što intra-granularna faza dalje sadrži sredstvo za raspadanje i/ili ekstra-granularna faza dalje sadrži lubrikant.
5. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što lubrikant je natrijum skrob glikolat.
6. Farmaceutska formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačena time što punilac je manitol, i/ili sredstvo za raspadanje je natrijum skrob glikolat.
7. Farmaceutska formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačena time što intra-granularna faza dalje sadrži komponentu izabranu od mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, hidroksipropilmetil celuloze i njihovih smeša i/ili ekstra-granularna faza dalje sadrži komponentu izabranu od mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i njihovih smeša.
8. Farmaceutska formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 naznačena time što navedeni gastrorezistentni omotač je 8 težinskih % do 18 težinskih %, tablete.
9. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži:
0.5 težinskih % do 10 težinskih % antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
30 težinskih % do 50 težinskih % manitola; i
10 težinskih % do 30 težinskih % mikrokristalne celuloze.
10. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži 35mg do 500mg antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži:
intra-granularnu fazu koja sadrži:
5 težinskih % do 10 težinskih % antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
oko 40 težinskih % manitola,
oko 8 težinskih % mikrokristalne celuloze,
oko 5 težinskih % hidroksipropilmetil celuloze, i
oko 2 težinskih % natrijum skrob glikolata; i
ekstra-granularnu fazu koja sadrži:
oko 17 težinskih % mikrokristalne celuloze,
oko 2 težinskih % natrijum skrob glikolata, i
oko 0.4 težinskih % magnezijum stearata.
12. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 10, koja ima oko 40 mg antisens oligonukleotida.
13. Farmaceutska formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa ili hronične inflamatorne bolesti creva.
14. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži 0.5 težinskih % do 70 težinskih % antisens oligonukleotida predstavljenog sa SEQ ID NO: 1 ili njegove farmaceutski prihvatljivih soli; 0.5 težinskih % do 60 težinskih % manitola; 20 težinskih % do 40 težinskih % mikrokristalne celuloze.
15. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži 5 težinskih % do 20 težinskih % gastrorezistentnog omotača.
16. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži 8 težinskih % do 18 težinskih % gastrorezistentnog omotača.
17. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži 8 težinskih % do 15 težinskih % gastrorezistentnog omotača.
18. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži 12 težinskih % do 16 težinskih % gastrorezistentnog omotača.
19. Farmaceutska formulacija tablete prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što farmaceutska formulacija tablete sadrži oko 13 težinskih %, oko 15 težinskih %, oko 16 težinskih %, ili oko 17 težinskih% gastrorezistentnog omotača.
RS20170564A 2008-11-13 2009-11-13 Antisens kompozicije i postupci za pripremu i upotrebu istih RS56049B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08425727 2008-11-13
US15229709P 2009-02-13 2009-02-13
EP09756431.4A EP2364360B1 (en) 2008-11-13 2009-11-13 Antisense compositions and methods of making and using same
PCT/EP2009/008087 WO2010054826A1 (en) 2008-11-13 2009-11-13 Antisense compositions and methods of making and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56049B1 true RS56049B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=42101499

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170564A RS56049B1 (sr) 2008-11-13 2009-11-13 Antisens kompozicije i postupci za pripremu i upotrebu istih
RS20250613A RS66973B1 (sr) 2008-11-13 2009-11-13 Antisens kompozicije i postupci pravljenja i upotrebe istih

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250613A RS66973B1 (sr) 2008-11-13 2009-11-13 Antisens kompozicije i postupci pravljenja i upotrebe istih

Country Status (23)

Country Link
US (7) US8912154B2 (sr)
EP (2) EP2364360B1 (sr)
JP (7) JP5719776B2 (sr)
KR (2) KR101921014B1 (sr)
CN (2) CN102216458B (sr)
AU (4) AU2009315898B2 (sr)
CA (2) CA3085272A1 (sr)
CY (1) CY1119140T1 (sr)
DK (2) DK3121280T3 (sr)
ES (2) ES2627745T3 (sr)
FI (1) FI3121280T3 (sr)
HR (2) HRP20250744T1 (sr)
HU (2) HUE071668T2 (sr)
LT (2) LT3121280T (sr)
MX (3) MX2011005042A (sr)
NZ (1) NZ592673A (sr)
PL (2) PL3121280T3 (sr)
PT (2) PT2364360T (sr)
RS (2) RS56049B1 (sr)
RU (2) RU2739302C2 (sr)
SI (2) SI2364360T1 (sr)
SM (2) SMT201700346T1 (sr)
WO (1) WO2010054826A1 (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
HRP20250744T1 (hr) * 2008-11-13 2025-08-15 Nogra Pharma Limited Antisens pripravci i postupci izrade i uporabe istih
KR102099990B1 (ko) 2011-09-15 2020-04-13 노그라 파마 리미티드 항-smad7 요법의 반응성을 모니터링하는 방법
ITCO20120008A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Nuovo Pignone Srl Metodo e sistema per monitorare la condizione di un gruppo di impianti
US10081809B2 (en) * 2012-04-18 2018-09-25 University Of Miami Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation
US20140122184A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-01 Elwha Llc Food Supply Chain Automation Grocery Information System And Method
WO2014110225A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 The Feinstein Institute For Medical Research Hmgb1-binding beads and uses thereof
CN105008394B (zh) * 2013-03-15 2021-10-22 诺格尔制药有限公司 治疗结肠直肠癌的方法
US10006029B2 (en) 2013-03-15 2018-06-26 Nogra Pharma Limited Methods of treating colorectal cancer
CA2948411A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Nogra Pharma Limited Methods for treating inflammatory bowel disease
CA2952897A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Nogra Pharma Limited Aryl receptor modulators and methods of making and using the same
CA2964667A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Nogra Pharma Limited Methods and compositions for treating a subject with a smad7 antisense oligonucleotide
JP2017532982A (ja) * 2014-10-17 2017-11-09 セルジーン アルパイン インベストメント カンパニー Ｉｉ， エルエルシー Ｓｍａｄ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの同位体置換体
EP3693736A3 (en) 2014-10-17 2020-10-14 Nogra Pharma Limited Methods for dosing and monitoring smad7 antisense oligonucleotide treatment using biomarker levels
MA41271A (fr) * 2014-12-26 2017-10-31 Celgene Alpine Invest Company Ii Llc Méthodes d'utilisation d'oligonucléotides antisens ciblant smad7
JP6583954B2 (ja) * 2015-01-08 2019-10-02 日東電工株式会社 展示装置および映像展示方法
US9688993B2 (en) 2015-02-13 2017-06-27 Idera Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor 9 antagonist and methods of use thereof
WO2017055611A2 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Nogra Pharma Limited Methods of using smad7 antisense oligonucleotides based on biomarker expression
MA44309A (fr) 2015-11-25 2018-10-03 Nogra Pharma Ltd Oligonucléotides antisens il-34 et leurs procédés d'utilisation
EP3420082A4 (en) 2016-02-23 2019-10-16 Celgene Alpine Investment Company II, LLC METHOD FOR THE TREATMENT OF DARM FIBROSIS USING SMAD7 INHIBITION
US20190046490A1 (en) 2016-02-26 2019-02-14 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
WO2018111323A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Methods and ingestible devices for the regio-specific release of smad7 inhibitors at the site of gastrointestinal tract disease
US11134889B2 (en) 2016-12-14 2021-10-05 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a SMAD7 inhibitor
CA3048334A1 (en) 2016-12-30 2018-07-05 Nogra Pharma Limited Compositions of smad7 antisense oligonucleotide and methods of treating or preventing psoriasis
GB201707501D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Index Pharmaceuticals Ab New therapy 2
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
US20220000818A1 (en) 2019-01-25 2022-01-06 Nogra Pharma Limited Compositions for use in preventing acne
UA129325C2 (uk) 2019-02-08 2025-03-19 Ногра Фарма Лімітед Спосіб одержання 3-(4'-амінофеніл)-2-метоксипропіонової кислоти, її аналогів і проміжних сполук
AU2020228134A1 (en) 2019-02-26 2021-10-14 Nogra Pharma Limited Fragile X mental retardation protein interfering oligonucleotides and methods of using same
EP4058575A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 Nogra Pharma Limited Il-34 antisense agents and methods of using same
EP4139459A2 (en) * 2020-04-24 2023-03-01 Nogra Pharma Limited Compositions of smad7 antisense oligonucleotides (aso) and methods of using the same
WO2022243299A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Nogra Pharma Limited Il-34 antisense agents and methods of using same
AU2022276078A1 (en) 2021-05-17 2024-01-04 Nogra Pharma Limited Il-34 antisense agents and methods of using same
JP2025501682A (ja) 2021-12-03 2025-01-23 クラリス コーポレーション 改変された骨格化学を有するギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド
KR20250164821A (ko) 2023-03-28 2025-11-25 노그라 파마 리미티드 회장낭염의 치료를 위한 smad7 억제성 안티센스 올리고뉴클레오티드 (aso) 및 그의 사용 방법

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276019A (en) * 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
DK0729360T3 (da) 1993-09-24 2004-09-27 Advanced Immuni T Inc Lineære og cykliske peptider til behandling eller forebyggelse af Crohn's sygdom og /eller ulcerativ colitis
WO1997045091A2 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
JP2000514095A (ja) 1997-04-30 2000-10-24 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 生物学的利用能を向上するためのオリゴヌクレオチド
IE970794A1 (en) * 1997-09-24 2000-08-23 Elan Corp Plc Composition and method for enhancing paracellular transport across cell layers
DE69824748T2 (de) 1997-09-26 2005-08-25 Celltech Pharma Europe Ltd. Pharmazeutische zusammensetzung für die behandlung von enzündlichen darmerkrankungen
US7192589B2 (en) * 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
JPH11335269A (ja) * 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
CA2329130A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
JP4210454B2 (ja) * 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
US6159697A (en) 2000-01-19 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad7 expression
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
PT1456380E (pt) 2001-11-02 2012-07-23 Giuliani Int Ltd Inibidores smad7 para o tratamento de doenças do snc
CN1713897B (zh) * 2002-10-16 2012-07-04 武田药品工业株式会社 控释制剂
CA2510465A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-08 Pain Therapeutics Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
ITRM20030149A1 (it) * 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
LT1648421T (lt) * 2003-07-24 2018-01-25 Glaxosmithkline Llc Burnoje tirpstančios plėvelės
ITRM20030393A1 (it) 2003-08-11 2005-02-12 Giuliani Spa Uso di oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 per il trattamento delle patologie mediate dal fattore di trascrizione nucleare nf-kb.
BRPI0509271A (pt) * 2004-03-26 2007-09-04 Lek Pharmaceuticals formas de dosagens farmacêuticas gastrorresistentes compreendendo ácido n-(2-(2-ftalimidaetóxi)-acetil-l-alanil-d-glutámico(lk-4 23)
JP2008521756A (ja) 2004-11-26 2008-06-26 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド ピリドキサール−５’−ホスフェートの新規配合物及び調製方法
CN101151035A (zh) * 2004-12-02 2008-03-26 Isis制药公司 用于治疗炎性肠病的治疗性反义寡核苷酸组合物
US20060258610A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of STAT 6 expression for the treatment of airway hyperresponsiveness
CA2616845A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties
WO2007047553A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Zweig Jack I Methods and compositions for treatment of prostate intraepithelial neoplasia
CN1850135A (zh) * 2006-03-09 2006-10-25 陈世忠 一种鸦胆子油肠溶软胶囊制剂及其制备方法和其应用
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
CA2683415C (en) * 2007-04-04 2020-12-08 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
HRP20250744T1 (hr) 2008-11-13 2025-08-15 Nogra Pharma Limited Antisens pripravci i postupci izrade i uporabe istih
US9364495B2 (en) * 2009-10-20 2016-06-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oral delivery of therapeutically effective LNA oligonucleotides
KR102099990B1 (ko) 2011-09-15 2020-04-13 노그라 파마 리미티드 항-smad7 요법의 반응성을 모니터링하는 방법
US10081809B2 (en) 2012-04-18 2018-09-25 University Of Miami Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation
US10006029B2 (en) 2013-03-15 2018-06-26 Nogra Pharma Limited Methods of treating colorectal cancer
CN105008394B (zh) 2013-03-15 2021-10-22 诺格尔制药有限公司 治疗结肠直肠癌的方法
CA2948411A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Nogra Pharma Limited Methods for treating inflammatory bowel disease
MX2017001293A (es) 2014-07-28 2017-05-23 Nogra Pharma Ltd Metodos y composiciones para diagnosticar y tratar trastornos inflamatorios del intestino.
EP3693736A3 (en) 2014-10-17 2020-10-14 Nogra Pharma Limited Methods for dosing and monitoring smad7 antisense oligonucleotide treatment using biomarker levels
CA2964667A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Nogra Pharma Limited Methods and compositions for treating a subject with a smad7 antisense oligonucleotide
WO2017055611A2 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Nogra Pharma Limited Methods of using smad7 antisense oligonucleotides based on biomarker expression
WO2017144689A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Nogra Pharma Limited Methods of treating celiac disease using smad7 inhibition
CA3048334A1 (en) 2016-12-30 2018-07-05 Nogra Pharma Limited Compositions of smad7 antisense oligonucleotide and methods of treating or preventing psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
CN102216458A (zh) 2011-10-12
HRP20170926T1 (hr) 2017-09-22
EP2364360B1 (en) 2017-03-22
MX2011005042A (es) 2011-08-17
RU2593939C2 (ru) 2016-08-10
SMT201700346T1 (it) 2017-09-07
MX2023008408A (es) 2023-10-19
CN102216458B (zh) 2017-05-24
US9314434B2 (en) 2016-04-19
PL2364360T3 (pl) 2017-09-29
ES2627745T3 (es) 2017-07-31
HUE032368T2 (en) 2017-09-28
SI2364360T1 (sl) 2017-08-31
SI3121280T1 (sl) 2025-08-29
EP3121280A1 (en) 2017-01-25
SMT202500239T1 (it) 2025-09-12
KR20170092719A (ko) 2017-08-11
JP2023138750A (ja) 2023-10-02
US20170107520A1 (en) 2017-04-20
US20150125523A1 (en) 2015-05-07
US20210290656A1 (en) 2021-09-23
US8912154B2 (en) 2014-12-16
MX346335B (es) 2017-03-14
CY1119140T1 (el) 2018-02-14
RU2016127232A (ru) 2018-12-06
WO2010054826A1 (en) 2010-05-20
JP6095744B2 (ja) 2017-03-15
AU2017279624B2 (en) 2020-02-06
CA3085272A1 (en) 2010-05-20
JP2017075184A (ja) 2017-04-20
JP7377624B2 (ja) 2023-11-10
KR101921014B1 (ko) 2018-11-21
AU2015246097B2 (en) 2018-01-18
RS66973B1 (sr) 2025-07-31
AU2020202813A1 (en) 2020-05-21
PT3121280T (pt) 2025-07-01
AU2009315898B2 (en) 2015-07-23
KR20110086599A (ko) 2011-07-28
HRP20250744T1 (hr) 2025-08-15
CA2743329A1 (en) 2010-05-20
AU2009315898A1 (en) 2010-05-20
JP5719776B2 (ja) 2015-05-20
JP2014196356A (ja) 2014-10-16
DK2364360T3 (en) 2017-06-19
JP2019151658A (ja) 2019-09-12
PL3121280T3 (pl) 2025-09-01
JP2015232039A (ja) 2015-12-24
LT3121280T (lt) 2025-07-25
AU2017279624A1 (en) 2018-01-18
US9499819B2 (en) 2016-11-22
US10272047B2 (en) 2019-04-30
CN107007616A (zh) 2017-08-04
RU2011123876A (ru) 2012-12-20
JP2021138778A (ja) 2021-09-16
US20160222383A1 (en) 2016-08-04
NZ592673A (en) 2013-01-25
HUE071668T2 (hu) 2025-09-28
EP3121280B1 (en) 2025-04-09
CA2743329C (en) 2020-09-01
EP2364360A1 (en) 2011-09-14
DK3121280T3 (da) 2025-06-30
PT2364360T (pt) 2017-06-27
KR101767145B1 (ko) 2017-08-11
RU2016127232A3 (sr) 2019-12-18
FI3121280T3 (fi) 2025-07-02
US20190374472A1 (en) 2019-12-12
AU2015246097A1 (en) 2015-11-12
LT2364360T (lt) 2017-08-10
JP2012508705A (ja) 2012-04-12
JP6530772B2 (ja) 2019-06-12
US20120015033A1 (en) 2012-01-19
RU2739302C2 (ru) 2020-12-22
US20150232854A1 (en) 2015-08-20
ES3034412T3 (en) 2025-08-18
US9982264B2 (en) 2018-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7377624B2 (ja) アンチセンス組成物およびその作製および使用
HK1233675B (en) Antisense compositions and methods of making and using same
HK1233675A1 (en) Antisense compositions and methods of making and using same