RS56947B1

RS56947B1 - Intratekalno ili epiduralno davanje 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenola

Info

Publication number: RS56947B1
Application number: RS20180280A
Authority: RS
Inventors: Petra Bloms-Funke; Derek John Saunders; Eric Lang
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2011-07-29
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2018-05-31
Also published as: ES2663403T3; WO2013017233A1; CY1119933T1; DK2736501T3; HUE036567T2; AU2012289763B2; BR112014000969A2; MX2014000814A; US20130085184A1; NO2736501T3; HRP20180296T1; JP6038138B2; TR201802128T4; EP2736501A1; EP2736501B1; US8895623B2; JP2014524924A; CA2839122A1; MX353456B; SI2736501T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na intratekalno ili epiduralno davanje 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenola za lečenje bola.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Lečenje akutnog i hroničnog bola je veoma važno u medicini. Trenutno širom sveta postoji potreba za dodatnim visoko efikasnim tretmanima. Brzina delovanja u tretmanima akutnog i hroničnog bola koji su orijentisani ka pacijentu i svrsishodni, je uzeta kao mera uspešnog i zadovoljavajudeg lečenja bola kod pacijenata, što je dokumentovano u velikom broju naučnih članaka koji su se u poslenje vreme javili u oblasti primenjenih analgetika i osnovnih istraživanja nocicepcije.

[0003] Opijati se koriste veliki broj godina kao analgetici za lečenje bola, međutim oni dovode do javljanja serija neželjenih dejstava, na primer adikcije i zavisnosti, respiratorne depresije, gastrointestinalne inhibicije, muke, povradanja, urinarne retencije i opstipacije.

[0004] Milioni ljudi pate od bola. Bol može biti manji, kao što su glavobolje, akutni bol u donjem delu leđa, i akutni bol u mišidima , ili jak bol, kao što je hroničan bol. Hroničan bol može biti u vezi sa lečenjem kancera, HIV-a, dijabetesa, ili drugih stanja. Hronični bol može biti teško lečiti, pri čemu osobe koje pate od hroničnog bola primeduju da njihov bol nije dobro kontrolisan sa sadašnjim lekovima za bol ili da njihovi lekovi imaju značajna neželjena dejstva (na primer, muka i povradanje, zavisnost, toleranca, itd.). Hroničan bol je bol koji traje preko očekivanog perioda ozdravljenja. Akutni bol je generalno ograničenog trajanja i opada brzo posle uklanjanja stimulansa koji ga izaziva.

[0005] Jedan problem u borbi protiv hroničnog i akutnog bola su neželjena dejsta, naročito respiratorna depresija μ-opijata, kao što su morfolin ili fentanil, koji su visokoefikasni protiv hroničnog i akutnog bola. Nažalost, često nije mogude da se efikasno leči bol bez opijata. Prema tome, zbog straha od respiratorne depresije i drugih neželjenih dejstava tipičnih za μ-opijate u mnogo slučajeva ovo dovodi do toga da se opijati koriste u neadekvantoj meri kod jakog bola, na primer kod pacijenata sa kancerom (Davis et al., Respiratory Care Journal 1999, 44 (1)).

[0006] U vezi sa opijatom tapentadolom i/ili njegovim enantiomerima, može se pozvati na npr., US 2007/0254960; Tzschentke, Drugs of the Future 2006, vol. 31, no.12, strane 1053-1061; US 2010/0311842; WO 03/053427; i US 2005/0058706.

[0007] U cilju rešavanje probelma kontrole hroničnog bola, razvijene su intratekalne i epiduralne infuzione pumpe i kateteri. Ovi modaliteti ciljaju na povremeno, kontinualno ili gotovo kontinualno davanje različitih tečnih analgetika koji uključuju opijate, lokalne anestetike i lekove sa drugim mehanizmima. Mnoge infuzione pumpe su potpuno implantibilne, što pomaže smanjenju rizika infekcije u poređenju sa dugoročnim korišdenjem spoljašnjih sistema . Infuziona pumpa može takođe biti programirana da omogudi pacijentima ili njihovim lekarima da podese količine doze ili raspored dnevnog davanja, pomažudi da se usklade sa pacijentovim promenjivim potrebama.

[0008] Epiduralno ili intratekalno davanje opijata ima prednost koja smanjuje učestalost javljanja neželjenih dejstava opijata koji se javljaju posredstvom perifernih ili supraspinalnih mehanizama (npr. opstipacija, Gl disfunkcija, komponente nauzeje i povradanja, potencijalne komponente urinarne retencije itd.). Uprkos ovim naporima, do danas ni jedan opijat nije ograničen na centralni nervni sistem eliminisanjem mogudnosti da se jave periferno ili supraspinalno posredovana opijatna neželjena dejstva.

[0009] U toku porođaja, mnogo žena je primilo kombinacije lokalnih anestetika i opijata pomodu epiduralnog katetera da bi se sprečio bol u vezi sa porođajem. Postupak umetanja epidiralnog katetera može ponekad nenamerno udi u epiduralni krvni sud što može dovesti do nenamernog sistemskog davanja epiduralnog rastvora.

[0010] Upotreba opijata kod malih beba zahteva specijalno razmatranje i stručnost. Novorođenčad, naročito prevremeno rođene bebe ili oni koji imaju neurološke abnormalnosti ili pludene bolesti, su podloženi apnei i respiratoronoj depresiji kada se sistemski koriste opijati (Purcell-Jones et al., The use of opioids in neonates. A retrospective study of 933 cases. Anaesthesia 1987; 42(12):1316-20). Metabolizam beba je izmenjen tako da je poluživot eliminacije duži i krvno-moždana barijera je propustljivija (Collins et al., Fentanyl pharmacokinetics and hemodynamic effects in preterm infants during ligation of patent ductus arteriosus. Anesth Analg. 1985; 64(11):1078-80; Lynn et al., Morphine pharmacokinetics in early infancy. Anesthesiology 1987; 66(2):136-9). Oba faktora dovode do toga da male bebe imaju više koncentracije opijata u mozgu za datu dozu u odnosu na vedu decu i odrasle. Nesmotreno sistemsko izlaganje majke opijatima u toku porođaja može voditi do respiratorne depresije i potrebe za veštačkim disanjem novorođenčeta.

[0011] Prema tome, postoji hitna potreba za novim lekovima za lečenje bola, koji smanjuju neželjena dejstva u vezi sa opijatima i nude potencijalno vedu sigurnost kada su u pitanju novorođenčad.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] Cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi postupak opijatne analgezije subijekta pri čemu davanje kompozicije ne dovodi do bilo kog perifernog ili supraspinalnog posredovanog neželjenog dejstva kod subjekta.

[0013] Iznenađujude je ustanovljeno da 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol ili njegova fiziološki prihvatljiva so je neočekivano naročito efikasna u lokalnom lečenju ili inhibiciji bola kod subjekta koji ne pokazaju periferno ili supraspinalno posredovana neželjena dejstva kod subjekta.

[0014] Prema tome, pronalazak se odnosi na 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegovu fiziološki prihvatljivu so za upotrebu u lokalnom lečenju ili inhibiciji bola kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu u prostor koji je bez trombocita, farmakološki efikasne količine 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenila ili njegove fiziološki prihvatljive soli, gde pomenuto davnje ne dovodi do bilo kog periferno ili supraspinalno posredovanog neželjenog dejstva kod subjekta, kako je definisano u patentim zahtevima.

[0015] Ovaj cilj se dalje postiže prema pronalasku obezbeđivanjem kompozicije koja sadrži 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenil koja ima specifični analgestski efekat u epiduralnom i intratekalnom prostoru subjekta. Ovo jedinjenje može biti korišdeno za lokalno lečenje ili inhibiciju bola, naročito hroničnog i/ili nehroničnog bola, i još određenije, ozbiljnog hroničnog bola koji zahteva implantibilne trajne ili privremene katetere koji obuhvataju bol od kancera ili bol u vezi sa porođajem kada se daju epiduralni ili intratekalni opijati .

[0016] Ovaj cilj se dalje postiže davanjem kompozicije prema prikazanom pronalasku koja sadrži 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenil ili njegovu fiziološki prihvatljivu so u intratekalni, intracerebroventrikularni ili epiduralni prostor subjekta .

[0017] Ovaj cilj se dalje postiže davanjem u epiduralni ili intratekalni prostor subjekta doze izabrane iz grupe koju čijne jedna bolusna doza, povremena bolusna doza i kontinualna infuziona doza.

[0018] Ovaj cilj se može postidi davanjem kompozicije pomodu intratekalne ili epiduralne pumpe ili intratekalnog ili epiduralnog katetera. Ovaj cilj se takođe može postidi korišdenjem permanentih ili privremenih katetera. Takođe, ovaj cilj se može postidi korišdenjem implantne pumpe.

[0019] Dodatno, ovaj cilj se može postidu davanjem kompozicije kao jedne bolus doze, povremene bolus doze ili kontinualne infuzije.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0020] Slika 1 pokazuje primer efikasnosti 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila u poređenju sa kontrolnom grupom sa nosačem u testu lupanja repa pacova niskog intenziteta posle intratekalnog davanja leka.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0021] Tapentadol, tj (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenil, je sintetički, centralno delujudi analgetik koji je efikasan u lečenju umernog do ozbiljnog, akutnog ili hroničnog bola.

[0022] Iznenađujude je ustanovljen da je enantiomer tapentadola, (3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil) ima jedinstvenu biodostupnost. (3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil) ima jačinu sličnu fentanilu, i pokazano je da ovo jedinjenje izaziva antinociceptivne efekte posle lokalne injekcije u kičmenu moždinu na životinjskom modelu akutnog bola (videti primer 2). Međutim, iznenađujude je ustanovljeno da 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenil nema relevantnu oralnu biodostupnost ili intravensku biodostupnost kod ljudi zbog toga što se jedinjenje brzo metaboliše u krvi ljudi, veoma brzim preuzimanjem i i sulfatacijom koja se dešava u krvnim trombocitima.

[0023] Ova jedinstvena biodostupnost obezbeđuje korisne karakteristike u različitim kliničkim situacijama. Naročito, ovo jedinjenje je korisno u lečenju subjekata koji nisu u stanju da uzimaju oralne opijate, i zahtevaju intratekalno ili epiduralno davanje opijata. Na primer, u toku porođaja, žene uglavnom primaju epiduralno ili intratekalno samo opijate, ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikom. Opijati davani na ovaj način mogu nenamerno biti apsorbovani sistemski usled neispravno nameštenog epiduralnog katetera, ili upotrebom opijata koji su rastvorni u lipidima kao što je fentanil ili sufentanil koji su pre skloni da uđu u sistemski krvotok majke i koji prema tome mogu biti na taj način preneti na bebu u toku porođaja. U retkim slučajevima, ovo može dovesti do respiratorne depresije kod bebe, što zahteva reanimaciju bebe. Još jedan primer kliničke situacije u kojoj ova jedinstvena biodostupnost de biti korisna je kod subjekata koji primaju lečenja opijatima preko epiduralnih katetera ili intratekalno implantiranih pumpi za ozbiljne hronične bolove ili bol usled kancera. Subjekti koji primaju ovaj tip lečenja su tipično ovako lečeni da se smanji javljanje periferno ili supraspinalno posredovanih sporednih dejstava opijata kao što je opstipacija, Gl disfunkcija, komponente muke i povradanja, potencijalne komponente urinarne retencije itd.

[0024] Korišdenjem jedinjenja prema prikazanom pronalasku, spredni efekti opijata koji ulaze u krvotok bide umanjeni ili eliminisani u celini. Jednom kada jedinjenje uđe u krvotok , jedinjenje se brzo sulfatizuje od strane trombocita i prema tome inaktivira. Zbog toga što su cerebrospinalana tečnost (CSF) i epiduralni prostor bez trombocita, jedinjenja ostaju dostupna za delovanje u ovim prostorima.

[0025] Pogodni za davanje 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila su takođe prostori bez i sa malim metabolizmom trobocita.

[0026] Prema tome, različita izvođenja pronalaska koja su ovde opisana odnose se na upotrebu 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila ili njegove fiziološki prihvatljive soli u prostorima bez ili sa malim metabolizmom trombocita, kako je definisano u patentnim zahtevima.

[0027] Do danas, ni jedan postojedi opijat nije zabeleženo da je ograničen na lokalno davanje u epiduralni ili intratekalni prostor.

[0028] Ukratko, lokalno epiduralno ili intratekalno davanje zajedno sa nedostatkom sistemske biodostupnosti daje efikasano lečenje bola bez tipičnih sistemskih, perifernih ili supraspinalno posredovanih, sporednih dejstava opijata kao što su resporatorna depresija, adikcija, zavisnost, muka, povradanje, zatvor/opstipacija i urinarna retencija.

[0029] Pored toga, upotreba 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila ili njihove fiziološki prihvatljive soli za koje se traži zaštita nudi opciju lečenja bez transparentog izlaganja u toku davanja i osigurava sigurnost kod novorođenčadi.

[0030] 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil, može biti napravljen pomodu postupka opisanog u U.S. patentu br.6,248,737.

[0031] Farmakološka kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti formulisana za davanje subjektu različitim načinima davanja. Izraz "subjekt" koji je ovde korišden je čovek. Izraz "subjekt kome je to potrebno", kako se ovde koristi, je čovek kome je potrebno smanjenje bola. Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti formulisana za davanje subjektu samo putem koji uvodi kompoziciju u prostor bez trombocita. Prema pronalasku, davanje je prilagođeno za intratekalne, epiduralne ili intracerebroventrikularne prostore.

[0032] Farmaceutska kompozicije prema prikazanom pronalasku može biti davana intratekalno kontinualnom infuzijom kao što je pomodu katetera, ili pumpe, ili intratekalno jednom bolus injekcijom ili povremeno bolus injekcijom. Dodatno, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti davana epiduralno kontinualnom infuzijom kao što je pomodu katetera ili pumpe, ili jednom bolus injekcijom ili povremeno bolus injekcijom.

[0033] Ovde korišdeni izrazi "povremeno bolus injekcijom" ili "povremeno bolus doza" obuhvataju, na primer, davanje farmaceutske kompozicije subjektu više od jednom, ali ne kontinualno. Ovo povremeno davanje može biti na primer davanje farmaceutske kompozicije svakih trideset minuta, svakog sata, svakih nekoliko sati, svaki određeni broj sati, svakog dana ili svakih par dana ili njihova kombinacija.

[0034] Kada se farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku daje kontinualnom infuziom, implantanim uređajem za davanje, može biti korišdena implantna pumpa. Primeri uređaja za davanje koji mogu biti korišdeni u okviru obima pronalaska obuhvataju uređaje koji mogu biti implantirani subkutanozno u telo ili u lobanju, i obezbediti ulaz terapeuskim sredstvima da se mogu davati u nerve ili mozak. Davanje se dešava preko implantog katetera. Infuziona pumpa može biti intratekalna pumpa, epiduralna infuziona pumpa ili kontrolna analgetička pumpa.

[0035] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je davana u obliku koji je u suštini čist steroizomer, naročito, enantiomer ili diasteroizomer, ili u obliku smeše stereoizomera koji pretežno sadrže 1S,2S enantiomere ili diastereomere.

[0036] U zavisnosti od formulacije, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može sadržati pogodne aditive i/ili ekscipijente. Pogodni aditivi i/ili eksipijenti za svrhu pronalasku obuhvataju sve takve supstance za dobijanje galenskih formulacija poznatih ljudima iz struke. Odabir ovih ekscipijenata i količine koje se koriste zavise kako se farmaceutska kompozicija daje, kao i od težine i uslova subjekta i može biti lako određena od strane osobe iz struke rutinskim eksperimentisanjem.

[0037] Primeri pogodnih aditiva i/ili ekscipijenata uključuju vodu, puferisane rastvore soli, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i slično), dimetil sulfoksid (DMSO), ulja, injektablne organske estre, kao što su etiloleat, deterdžente, prezervative, sredstva za kvašenje, sredstva za emulovanje, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje ili njihove pogodne smeše. Pored toga, ovo jedinjenje može biti davano u kombinaciji sa lokalnim anesteticaima ili drugim analgeticima pogodnim za davanje u epidiralni ili intrateklani prostor.

[0038] Količina aktivnog sredstva koje se daje subjektu zavisi od mase subjekta, načina davanja, indikacije koja se leči i ozbiljnosti bola.

[0039] Aktivni sastojak može biti formulisan za davanje u jednoj dozi bolus injekcije, kontinualnom infuzijom, ili kao pojedinačne doza povremenim davanjem u toku čitavog toka lečenja. Postupci za određivanje najefikasnijih sredstava i doza za davanje su dobro poznati osobama iz struke i variraju sa kompozicijom koja se koristi u terapiji, svrhom terapije, i subjekta koji se leči. Pojedinačna ili višestruka davanja su izvedena sa nivoima doze i dinamikom odabranom od zaduženog lekara.

[0040] Kada aktivni sastojak je formulisan za davanje kao jedna doza, tj., bolus injekcije, ili kao povremena doza u toku lečenja, normalno manje od 1 mg, poželjno manje od 500 μg, i naročito poželjno manje od 250 μg aktivnog sastojaka je davano po kg telesne mase subjekta.

[0041] Kada je aktivni sastojak formulisan za davanje kontinualnom infuzijom, normalno manje od 250 μg po kilogramu telesne mase je davano po satu, poželjnije manje od 125 μg po kg telesne mase subjekta je davano po satu i čak poželjnije, manje od 75 μg per kg telesne mase subjekta je davano po satu.

[0042] Još jedan aspekt prema prikazanom pronalasku se odnosi na upotrebu 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju leka za lokalno lečenje ili inhibiciju bola , gde terapeutski efikasna količina kompozicije koja sadrži 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegovu fiziološki prihvatljivu so se daje subjektu kome je to potrebno u prostor koji je u suštini bez trobocita.

[0043] Različita ovde opisana izvođenja u vezi sa 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] fenilom ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli za upotrebu u lokalnom lečenju ili inhibiciji bola se takođe odnose na gore pomenutu uporebu 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju leka.

PRIMERI

[0044] Slededi primeri su obezbeđeni u cilju da se pokažu i dalje ilustruju izvesna povoljna izvođenja i aspekti prikazanog pronalaska i ne treba smatrati da ograničavaju njegov obim.

Primer 1

Farmakokinetički profil 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenila

[0045] Verovatnoda različitih puteva metaboličkog klirensa in vivo može biti ispitivana procenom brzine reakcija u osnovi oksidacije ili konjugacije in vitro pomodu subdelijskih frakcija kao što su mikrozomi jetre. Zbog toga što brzina mikrozaomalne oksidacije 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenola može biti pokazano da je veoma niska, smatra se da je malo verovatno da oksidativni metabolizam ima značajan metabolički klirens za ovaj molekul. Slične niske brzine mikrozaomalne oskidacije su takođe pokazane za enantiomerni antipod 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil (nadalje 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1 -etil-2-metilpropil] fenil).

[0046] Glavni put metaboličkog klirensa 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila kod vedine vrsta, uključujudi i čoveka, je glukuronidacija, i ovaj put se prema tome smatra da je takođe veoma verovatno da dominira za 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil. Zaista, in vitro ispitivanja su pokazala da su brzine glukoronidacije dva enentiomera veoma slične. Prema tome, oralna biodostupnost 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenila kod ljudi je poznato da je ca. 33%, pa se očekuje da je oralna biodostupnost 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila kod ljudu slična . Iznenađujude, oralna biodostupnost 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila je bila praktično nula.

[0047] Ispitivanjem farmakokinetike dva jedinjenja posle intravenskog davanja, postaje jasno da brzina eliminacije 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila je bila mnogo viša od 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila, čak viša nego što se može objasniti klirensom ukupne cirkulacije krvi kroz jetru. Poluživot eliminacije 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] fenila kod ljudi je ca. 3.2 h; ukoliko je klirens 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2metilpropil]fenila bio ograničen protokom krvi kroz jetru, očekivao bi se poluživot eliminacije 2.2 h. U stvari, život polueliminacije 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila je bio ca.0.75 h.

[0048] Posle intravenskog davanja jednakih doza, inicijalne koncentracije u plazmi 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila i 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila su u suštini identične, obezbeđujudi da se dva enantiomera slično raspoređuju. Stoga, kratko poluvreme eliminacije 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila može se objasniti samo ukoliko njegov klirens javlja pri 5-strukoj cirkulaciji krvi kroz jetru, ukazujudi da su uključeni dodatni, pretpostavljeno nehapatični putevi klirensa.

[0049] Klirensi reda minutnog volumena srca mogu biti rezultat intenzivnog metabolizma u pludima kada kompletni minutni volumen srca prođe kroz ovaj organ. Međutim, s obzirom da ne postoje poznati putevi metaboličkog klirensa specifični za pluda za koje se očekuje da se primenjuju više na 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil nego na 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenil, ovo izgleda da nije verovatno objašnjenje.

[0050] Prostala mogudnost je bila da je visoki klirens posledica steroselektivnog biohemijskog postupka koji se javlja u samoj krvi. Ukoliko je tačno, tada se može očekivati da de 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil, ali ne 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil, biti metabolizovan na vremenski -, koncentraciono -, i temperaturno – zavisni način od strane cele humane krvi.

[0051] Da bi se testirala hipoteza, krv je uzeta od zdravih volontera, heparisana (do krajnje koncentracije heparina, 15 U/ml), i dodat je 1 μM 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil. Pomešana je na rotacionom mešaču na 37°C u zatvorenim epruvetama za testiranje. Brzina gubitka dodatih jedinjenja je određena uzimanjem alikvota u pravilnim intervalima, centrifugiranjem na 5000g u toku 5 minuta, i analiziranjem supernatanta.

[0052] Supernatanti su alkalizovani dodavanjem vodenog 25% amonijaka (50 μl/ml plazme), dodat je unutrašnji standard, i ekstrahovani dva puta sa tercijarnim butil metil etrom (2 ml po ml plazme). Slojevi etra su sakupljeni i osušeni u struji azota pre nego što su rekonstruisani u 150 μl hromatografskog pufera (videti dole).

[0053] Svi supernatanti za testove su analizirani pomodu HPLC-a sa reverznom fazom na Inertsil 5 ODS 2 koloni (250 x 4.6 mm). HPLC sistem se sastojao do operme iz Dionex ili Gynkotek. Autosampler je bio GINA 50T jedinica (Gynkotek); sistem za pumpu je bio tipa P580A LPG (Gynkotek); kolona je termostatirana na 30°C pomodu SHT 585 jedinice (Gynkotek). Izlazne tečnosti su generalno pradene na fluorescentnu emisiju na 300 nm posle ekscitacije sa 215 nm pomodu RF 2000 detektora (Dionex); talasne dužine za ekscitaciju i emisiju su izabrane da budu optimalne za 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenil. Hromatogrami su procenjivani pomodu Chromeleon softvera verzije 6.11 (Dionex).

[0054] Generalno, uzorci su eluirani pomodu smeše izokratskog rastvarača. Natrijum pentan-sulfonat je rastvoren na 1.92 g/l (10 mM) = PSS; perhlorna kiselina (PA) je bila 60% mas./v. Napravljena je smeša koja sadrži 900 ml PSS, 210 ml metanola, 80 ml tetrahidrofurana, i 0.1 ml PA, omogudeno je da stoji u toku nodi i degasirana je pre propuštanja kroz kolonu. Izlazna tečnost je propuštena prvo kroz UV detektor, i zatim kroz fluorescentni detektor.

[0055] Nije primeden gubitak 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila. Nasuprot tome, linearni gubitak od 35% dodatog 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila je primeden u toku jednog sata. Ova vrednost je veoma blizu dodatnom gubitku od 50%/h (dodatno očekivanoj brzini glukuronacije) potrebnom da se objasni humani in vivo klirens. Kada je isti eksperiment izveden na sobnoj temperaturi (24°C), primeden je gubitak od samo 7%; i na 6°C, nisu primedeni gubici. Očigledno uključeni postupak je zavisan od temperature.

[0056] Pri koncentracijama sa viškom 1 μM 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila, čisti gubici u ukupnoj krvi su sublinearni, koji sugerišu da je postupak klirensa enzimski i očigledno sa zasidenjem pri koncentracijama iznad 2 μM –mada ne pri farmakološi relevantnim koncentracijama (< 1 μM). Krv se sastoji od plazme, enzima plazme i različitih tipova krvnih delija (eritrocita, leukocita, trombocita itd). 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1etil-2-metilpropil]fenil se očekuje i dokazano da je stabilan u plazmi. Od tipova krvnih delija, tombociti (krvne pločice) se očekuje da imaju najvišu relevantu enzimsku aktivnost sa SULT1A3, sulfotransferazom.

[0057] Plazma obogadena sa trombocitima (krvnim pločicama) može biti pripremljena centrifugiranjem krvi na 400 g u toku 10 minuta, gde se talože vede vede delije (eritrociti, leukociti). Inkubacija u plazmi obogadenoj trombocitima je uspela da iz date zapremine krvi dovede do gubitka količine 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila (ali ne 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila) ekvivalentne onoj primedenoj pri inkubaciji u prvobitnoj zapremini ukupne krvi na vremenski-, koncentraciono – i temperaturno- zavisan način, sugerišudi da su gubici izazvani samo trombocitima . Iz koncentracione zavisnosti reakciona brzina Km postupka je procenjena da je 3.5 μM. Posle inkubacije 14C-3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila sa ukupnom krvi ili plazmom obogadenom trombocitima, samo je primeden jedan reakcioni proizvod, i ovaj je eluirai je identičan na HLPC sa sintetičkim 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil-sulfatom.

[0058] Konjugati trombocitne sulfotransferaze SULT1A3 i njima inaktivirani sistemski biogeni amini (dopamin, noradrenalin, serotonin). Ovi biogeni amini su preneti u trombocite sa specifičnim transporeterima koji mogu biti inhibirani sa različitim jedinjenjima. Pokazano je da brzina konjugacije 3-[(1S,2S)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila nije bila pod uticajem ni inhibitora dopaminskog transporta (kokain, 10 μM; nomifensina, 10 μM; amfetamina, 100 μM) ni inhibitora transporta noradrenalina (fluoksetin, 10 μM), ni inhibtora transporta serotonina (desipramine, 100 μM). Pored toga, nije primedena akumulacija 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)1-etil-2-metilpropil]fenil-sulfata u pločicama trombocita u bilo kojim uslovima. Prema tome, ulazak 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila u delije, ni izlaz konjugovanog metabolita, izgleda da zahteva pomod bilo kog od ovih transporetera.

[0059] S obzirom da nije primedena akumulacija 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenilsulfata u tromboocitima, nije verovatno da de uticati na funkciju trombocita. S obzirom da je Km reakcije (3.5 μM) dosta iznad fiziološki relevantnih koncentracija (<1 μM), brzina sulfatacije de biti linearno u vezi sa koncentracijom 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila. Pored toga, bide proporcinalana broju trombocita u krvi. Ona je uglavnom 1.5 -3.0*10<5>delija/µl, može biti smanjeno 10-puta u trombocitopeniji; ovo se može desiti kod bolesti koštane srži, posle terapije citostaticima ili radio-terapije, ili lečenja diureticima, penicilinima ili streptomicinom. Kod subjekata sa ekstremnom trombocitopenijom, može se pretpostaviti da metabolički klirens 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2metilpropil]-fenila de se javiti pretežno glukurnonacijom pri brzini ekvivalentnoj onoj primedenoj za 3-[(1R,2R)3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil, povedavajudi poluživot eliminacije od 0.75 h do ca.3 h. ;;[0060] Kao zaključak, 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenil je očišden novim putem sulfonacijom od strane trombocita. Ovo grantuje da je njegova brzina klirensa veoma visoka, što de sprečiti njegovu sistemsku akumulaciju u koncentracijama koje mogu izazvati opšte centralne farmakološke efekte. Prema tome, ukoliko se primenjuju lokalno, naročito u malom odnosu doze, verovatno je da de se samo javiti lokalni farmakološki efekti. ;;Primer 2 ;;Efikasnost 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila posle intratekalnog davanja leka na modelu akutnog nociceptivnog bola kod živorinja ;;[0061] Antinociceptivni efekti 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenila su porcenjivani u testu povačenja repa niskog intenziteta posle lokalnog davanja leka u kičmenu moždinu pacova . ;Materijal i postupci: ;;Životinje ;;[0062] 160 muških Sprague Dawley pacova (200 do 260 g telesne mase) od komercijalnog odgajivača (Janvier, Le Genest St Isle, France) su smešteni u standardnim uslovima: ritam svetlo/mrak (06.00 -18.00h svetlo, 18.00 -06.00h marak); sobna temperatura 20-24°C; relativna vlažnost vazduha 35-70%; 15 provetravanja po satu, kretanje vazduha < 0.2 m/sec. Životinjama je data voda i hrana namenjena za pacove/miševe/hrčke iz (Bad Salzuflen, FRG) ad libitum. Držani su u grupama od šest u Makrolon kavezima tipa 4. Prošlo je bar 5 dana između dana davanja i dana testiranja. ;;Priprema eksperimenta ;;[0063] Eksperimenti su izvođeni pomodu uređaja za povlačenje repa iz Rhema-Labortechnik (Hofheim/Ts.,FRG). Pre i posle primene leka, sjajni toplotni zrak je usmeren na leđnu površinu repa pacova oko 2 do 4 cm udaljenu od njegovog korena. U toku testiranja, životinje su zadržane. Mereno je kašnjenje od paljenja lampe do povačenja repa. Intenzitet sjajnog toplotnog zraka je podešen na 40% maksimalne vrednosti tako da srednja prethodno testirana vrednost 4.5-9 sek je dobijena za svaku grupu životinja. Samo životinje koje su pokazale obe latence pre tesiranja od 15 sek. ili niže, i oni kod kojih prethodno testirane vrednosti se nisu razlikovale više od 2 sek. su korišdene za testiranje. Da bi se izbeglo oštedene tkiva, sjajni toplotni zrak je iskuljučen najkasnije posle 30 sek ukoliko rep nije bio povučen. Životinje su testirane 10, 20, 30, 60, 90 i 120 min p. prim. Intratekalno davanje 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenila je izvedeno pod etarskom anestezijom, injektiranjem između L1 i L3. Kontrolna grupa je tretrirana sa 0.9 % rastvorom soli. ;;Podaci analize ;;[0064] Pojedinačne latence su izračunavane kao procenat maksimalnog mogudeg efekta (Maximum Possible Effect- %MPE) prema slededoj formuli: ;% MPE = (latenca – VTM)/(30 sec-VTM)*100%

[0065] VTM: srednja vrednost pre testiranja, 30 sek: granična vrednost.

[0066] Podaci su izraženi kao srednja ± s.e.m. odgovarajude grupe životinja.

Rezultati

[0067] Posle intratekalnog (i.t.) davanja 3.15 μg/životinji, 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] fenila izazvan je antitnociceptivni efekat koji je bio dugotrajan i dostigao je maksimum 59.71 ± 2.94 %MPE 20 min p.prim. kako je prikazano na slici 1.

[0068] Povlačenje repa je izraženo kao procenat maskimalnog mogudeg efekta (%MPE). Kontrolne životinje su injektiranje i.t. sa rastvorom soli. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ±s.e.m. (n=10).

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu u lokalnom lečenju ili inhibiciji bola, naznačen time, što je terapeutski efikasna količina kompozicije koja sadrži 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegovu fiziološki prihvatljivu so davana subjektu kome je potrebno u prostor koji je u suštini bez trombocita, pri čemu je prostor koji je u suštini bez trombocita izabran iz grupe koju čine intratekalni, epiduralni i intracerebroventirkularni prostori, naznačeno time, što

- davanje pomenute kompozicije ne dovodi do bilo kojih perifernih ili supraspinalno posredovanih sporednih efekata , i

- pomenuti subjekt je čovek.

2. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time, što se pomenuta kompozicija daje subjektu u intratekalni prostor.

3. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time, što je pomenuta kompozicija davana intratekalnom pumpom.

4. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što je pomenuta pumpa implantirana subjektu.

5. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što je pomenuta kompozicija davana u epiduralni prostor subjekta.

6. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 5, naznačen time, što je davan pomodu epiduralnog katetera.

7. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 6, naznačen time, što je pomenuti epiduralni kateter permanentni ili privremeni kateter.

8. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 5, naznačen time, što je pomenuta kompozicija davana pumpom.

9. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, gde je pomenuti bol koji se leči bol u vezi sa porođajem.

10. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačen time, što je pomenuti bol koji se leči hronični bol ili bol usled kancera.

11. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačen time, što se kompozicija daje u epiduralni ili intratekalni prostor subjekta u dozi izabranoj iz grupe koju čine bolus doza, povremena bolus doza i kontinualna infuziona doza.

12. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time, što se kompozicija daje u kombinaciji sa jednim ili više lekova koji su podgodni za davanje u intratekalni prostor.

13. 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenil ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 5, naznačena time, što je kompozicija davana u kombinaciji sa jednim ili dva druga leka koji su pogodni za davanje u epiduralni prostor.