RS56932B1 - Upotreba agomelatina za pripremu lekova za lečenje opsesivno kompulzivnog poremećaja (okp) - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida formule (I) :

kao i njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za dobijanje lekova namenjenih lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid ispoljava dvostruka svojstva, s jedne strane je agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a s druge strane antagonist receptora 5-HT2C. Ova svojstva mu potvrđuju aktivnosti u centralnom nervnom sistemu i, naročito, u lečenju velike depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledice vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.

Agomelatin, njegova proizvodnja i terapeutsko korišćenje su opisani u evropskim patentima EP 0447 285 i EP 1564 202.

Podnosilac zahteva je sada otkrio da agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil) etil]acetamid, kao i njegovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, poseduje korisna svojstva koja omogućavaju njegovo primenjivanje za lečenje opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Opsesivno kompulzivni poremećaj (OKP) je patološko stanje definisano postojanjem opsesija ili kompulzija. Ovo patološko stanje odgovara savršeno definisanim kriterijumima i čini jedan poseban nozografski entitet celine (300-3, Trouble-DSM IV Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, 4ème édition, American Psychiatric Association).

Opsesije su definisane mislima, mentalnim podsticajima ili zamislima koje se stalno vraćaju i koje se, u izvesnim momentima, osećaju kao intruzivne i neodgovarajuće i, koje prouzrokuju značajne nevolje. Ovo nisu samo suvišne preokupacije koje se tiču problema iz stvarnog života. Pacijent, s jedne strane čini napore kako bi ignorisao ili savladao, a sa druge strane, prepoznaje da su proizvod njegove sopstvene mentalne aktivnosti, koje su suvišne ili nerazumne.

Kompulzije su ponašanja koja se ponavljaju ili su mentalne aktivnosti namenjene neutralisanju ili umanjenju osećaja opasnosti ili sprečavanju nekog događaja ili situacije koje proizvode strah. Kompulzije nisu u vezi sa stvarnošću, u vezi sa njihovim namenama neutralisanja ili sprečavanja ili očevidne preteranosti.

Opsesije i kompulzije vode poreklo od izrazitih osećaja straha, značajnog gubljenja vremena. Povezane su pre svega sa društveno-profesionalnim delovanjima i uobičajenim aktivnostima pacijenta.

Opsesivno kompulzivni poremećaj je hronično patološko stanje, koje nije posledica direktnih fizioloških dejstava jedne supstance. Njegova prevalenca u celom svetu je od 2 do 3%. (Kaplan A. et al., Psychiatric Services, 2003, 54 (8)).

Trenutno ne postoji tretman, koji je zaista zadovoljavajući za opsesivno kompulzivni poremećaj. Najčešće se pacijenti podvrgavaju tretmanu sa antidepresivom klomipraminom, tricikličnim antidepresivom ili uglavnom putem inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) u kombinaciji sa kognitivnom i bihejvioralnom terapijom. Međutim, tretmani sa SSRI dovode do značajnih sekundarnih efekata kao što su: gastrointestinalni poremećaji, kao što su mučnina, anoreksija, gubitak težine, seksualna disfunkcija ili serotoninski sindrom. S druge strane, njihova efikasnost nije neposredna već se pojavljuje sa zakašnjenjem od 15 dana do 3 nedelje od početka tretmana i, samo 20 % pacijenata odgovara na ove tretmane.

Postoji, prema tome, još uvek realna potreba za novim tretmanima koji će omogućiti da se poboljša život pacijenata sa opsesivno kompulzivnim poremećajem (OKP).

Podnosilac zahteva je sada otkrio da agomelatin može, zbog svojih farmakoloških karakteristika i, pre svega, odlične podnošljivosti zapažene tokom kliničkih ispitivanja izvedenih među 3900 pacijenata, da se koristi za lečenje opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Značajno, agomelatin je lišen neželjenih efekata, koji su povezani sa klasičnim psihotropnim lekovima. Od ovih efekata, sindrom prekida, zapažen na završetku tretmana sa klasičnim psihotropnim lekovima ne postoji sa agomelatinom, što ga čini tretmanom izbora za ovu indikaciju.

Pronalazak se, prema tome, odnosi na upotrebu agomelatina, kao i njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za dobijanje farmaceutskih kompozicija namenjenih lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Preciznije, pronalazak se odnosi na upotrebu agomelatina dobijenog u vidu kristalnog oblika II, opisanog u patentnoj prijavi EP 1 564 202, za dobijanje farmaceutskih kompozicija namenjenih lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Farmaceutske kompozicije biće predstavljene u oblicima pogodnim za administraciju oralnim putem, parenteralnim, transkutanim, nazalnim, rektalnim, sublingvalnim, a pre svega u obliku injektibilnih preparata, tableta, sublingvalnih tableta, gloseta, želatinoznih kapsula, kapsula, tableta, supozitoija, kremova, masti, gelova za kožu, itd...

Osim agomelatina, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže jednu ili više ekscipijenasa ili vehikuluma odabranih od razblaživača, lubrikanasa, sredstava za vezivanje, sredstava za raspadanje, apsorbenata, boja, zaslađivača, itd...

Primera radi i, na način koji nije ograničavajući, mogu se navesti:

♦ kao razblaživači: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin,

♦ kao lubrikansi: silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol,

♦ kao sredstva za vezivanje: aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,

♦ kao sredstva za raspadanje: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, šumeće smeše.

Doza koja će se koristiti varira u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene, prirode bolesti i eventualno udruženih terapija i kreće se od 1 mg do 50 mg agomelatina na 24 sata.

Poželjno, dnevna doza agomelatina će biti 25 mg dnevno, uz mogućnost povećanja na 50 mg dnevno.

Farmaceutska kompozicija :

Formula za izradu 1000 tableta u dozi od 25 mg:

N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid 25 g

Laktoza monohidrat 62 g

Magnezijum stearat 1,3 g

Povidon 9 g

Anhidrovana koloidna silika 0,3 g

Celulozni natrijum glikolat 30 g

Stearinska kiselina 2,6 g

Pretkliničko ispitivanje

Pretklinička ispitivanja su izvedena na modelu opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP) koji potvrđuje potencijal agomelatina u lečenju ovog patološkog stanja. Spontano zakopavanje kuglica kod miševa (« Marble Burying ») je ponašanje koje se ponavlja, smatra se kao veoma relevantno za bolest OKP, a njegova inhibicija sugeriše na terapeutsku aktivnost u njegovom lečenju (Witkin J.M., Current Protocols Neurosciences, 2008, Chapter 9, Unit 9.30). Agomelatin, u dozama od 10, 40 i 80 mg/kg posle intraperitonealne administracije snažno i na dozno-zavistan način umanjuje spontano zakopavanje kuglica kod miševa, što ukazuje na terapeutski potencijal za lečenje OKP-a. Ispitivanje je izvedeno na sledeći način. Mužjaci miševa loze NMRI (Iffa-Credo, L’Arbresle, France), težine 20-25 g na dan eksperimenta, pojedinačno su postavljeni u kutije Macrolon (30 x 18 x 19 cm) koje sadrže 5 cm piljevine i prekrivene su perforiranom pločicom od pleksiglasa. Dvadeset četiri staklene kuglice "mačje oko" su ravnomerno raspoređene na piljevini na periferiji kutije. Po isteku 30 minuta slobodnog ispitivanja, životinje su uklonjene iz kutije i evidentiran je broj zakopanih kuglica. Agomelatin ili vehikulum (kontrola) su injektirani 30 minuta pre početka testa.

Dobijeni rezultati, navedeni u broju skrivenih kuglica, su sledeći:

Vehikulum: 20,2 ± 0,6 (n = 14)

Agomelatin 10 mg/kg: 19,2 ± 1,3 (n = 6)

Agomelatin 40 mg/kg: 15,3 ± 3,0 (n = 6)

Agomelatin 80 mg/kg: 4,6 ± 1,9 (n = 5)

Analiza varijanse: F (3,33) = 23,4 P < 0,01. U dozama od 40 i 80 mg/kg agomelatina, P < 0,05 vs vehikulum (Dunnet-ijev test).

Dobijeni rezultati pokazuju statistički značajnu aktivnost agomelatina na reprezentativnom modelu opsesivno kompulzivnog poremećaja.

Kliničko ispitivanje

Klinička studija upoređivanja agomelatina sa placebom, izvedena je na 80 ambulantnih pacijenata, starijih od 18 godina i mlađih od 65 godina, koji su imali primarnu dijagnozu opsesivno kompulzivnog poremećaja prema kriterijumima DSM IV TR. Pacijenti na ulasku u studiju moraju imati rezultat od 20 ili više na skali Y-BOCS (Yale Brown Obsessive Compulsive Scale) i prethodno su lečeni zbog svog opsesivno kompulzivnog poremećaja sa inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (IRS). Pacijenti su pokazali rezultat težine depresije manji od 24 na skali depresije MADRS.

To je dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija tokom 16 nedelja trajanja tretmana. Pacijenti su nasumično podeljeni ili u placebo grupu ili u grupu lečenu agomelatinom od 25 mg sa mogućnošću povećanja doze agomelatina od 50 mg u slučaju da nema odgovora nakon 8 nedelja lečenja (kriterijum ne postojanja odgovora: smanjenje ukupnog rezultata Y-BOCS za manje od 20%).

Glavni kriterijum procene efikasnosti jeste smanjenje ukupnog rezultata Y-BOCS. Drugi kriterijumi za procenu težine opsesivnog i/ili kompulzivnog stanja su rezultati NIMH-OC (National Institute of Mental Health Obsessive-Compulsive scale) i CGI-S (Clinical Global Impression-Severity), kao i poboljšanje ovog stanja prema CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Prisustvo simptoma depresije i njihove evolucije su ispitani prema skali depresije MADRS na početku lečenja i nakon 16 nedelja lečenja.

Odgovor je definisan kao smanjenje od 35% ukupnog rezultata na skali Y-BOCS kao i rezultat od 1 ili 2 na CGI-I. Remisija je definisana rezultatom na skali Y-BOCS koji je manji ili jednak 10 i na CGI-S koji je manji ili jednak 2.

Zapaženi rezultati potvrđuju efikasnost agomelatina u lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP) kao i njegov dobar profil prihvatljivosti.

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Upotreba agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, kao jedinog aktivnog principa, za dobijanje leka za lečenje opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što se agomelatin dobija u kristalnom obliku II, kao što je opisano u patentnoj prijavi EP1564202.

3. Farmaceutske kompozicije koje se sastoje od agomelatina ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, za upotrebu u lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time što se agomelatin dobija u kristalnom obliku II, kao što je opisano u patentnoj prijavi EP1564202.

5. Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil]acetamid ili jedan od njegovih hidrata, kristalnih oblika, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

6. Kristalni oblik II agomelatina, kao što je opisan u patentnoj prijavi EP1564202, za upotrebu u lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja (OKP).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5