[go: up one dir, main page]

RS56865B1 - Heterociklično amidno jedinjenje sirćetne kiseline - Google Patents

Heterociklično amidno jedinjenje sirćetne kiseline

Info

Publication number
RS56865B1
RS56865B1 RS20171324A RSP20171324A RS56865B1 RS 56865 B1 RS56865 B1 RS 56865B1 RS 20171324 A RS20171324 A RS 20171324A RS P20171324 A RSP20171324 A RS P20171324A RS 56865 B1 RS56865 B1 RS 56865B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
methyl
salt
disease
chloro
Prior art date
Application number
RS20171324A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryota Shiraki
Takahiko Tobe
Shimpei Kawakami
Hiroyuki Moritomo
Makoto Ohmiya
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS56865B1 publication Critical patent/RS56865B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično acetamidno jedinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, posebno, farmaceutske kompozicije za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, zavisnosti od supstanci (supstanci/lekova/droga koje izazivaju zavisnost – “drug addiction”), ili slično.
STANJE TEHNIKE
[0002] Dopaminski receptori su jedna vrsta receptora vezanih za G protein koji su prisutni u centralnom nervnom sistemu. Dopaminski receptori su klasifikovani u familiju receptora sličnih dopaminskom receptoru D1 i familiju receptora sličnih dopaminskom receptoru D2. Dopaminski D1 i D5 receptori u dopaminskim receptorima pripadaju familiji receptora koji su slični dopaminskom receptoru D1. Dalje, dopaminski D2, D3 i D4 receptori pripadaju familiji receptora sličnih dopaminskom receptoru D2.
[0003] Prijavljeno je da je dopaminski D1 receptor kuplovan sa Gals koji je promovišući G protein, time aktivirajući adenilat ciklazu i povećavajući proizvodnju intraćelijskog cAMP da se izazove aktivnost protein kinaze A i vrše razne funkcije (Medicinal Research Reviews, 2009, 29(2), str.272-294).
[0004] Postoji izveštaj koji ukazuje na to da su kod pacijenata sa šizofrenijom, dopaminski D1 receptori značajno smanjeni u delu frontalnog režnja koji se zove prefrontalni korteks i da je stepen smanjenja u dopaminskim D1 receptorima u korelaciji sa intenzitetom negativnih simptoma šizofrenije ili performanse Viskonsin testa sortiranja karata (Wisconsin Card Sorting Test) koji je test funkcija frontalnog režnja, i kao rezultat smanjenje u dopaminskim D1 receptorima u prefrontalnom korteksu igra značajnu ulogu u kognitivnom oštećenju ili negativnim simptomima šizofrenije (Nature, 1997, Feb 13, 385(6617), p.634-636).
[0005] Postoje izveštaji koji ukazuju na to da su agonisti dopaminskog D1 receptora korisni u modelima kognitivnog oštećenja (European Neuropsychopharmcology, 2009, 19(6), str.440450; Psychopharmacology, 2010, 210(3), str.407-418; Molecular Pharmacology, 2007, 71(6), str.1598-1609).
[0006] Postoje takođe izveštaji koji ukazuju da su dopaminski D1 receptori uključeni u negativne simptome šizofrenije (The American Journal of Psychiatry, 2002, 159(5), str.761-767; Pharmacopsychiatry, 2006, 39(3), str.115-116).
[0007] Prema tome, očekuje se da su agonisti dopaminskog D1 receptora agens za poboljšanje kognitivnog oštećenja ili negativne simptome šizofrenije stimulisanjem receptora dopamina D1 u prefrontalnom korteksu.
[0008] Postoje takođe izveštaji koji ukazuju na mogućnost primenjivanja agonista dopaminskog D1 receptora kod Parkinsonove bolesti (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(11), str.1582-1591) ili Alchajmerove bolesti (The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(5), str.3270-3276).
[0009] Pored toga, postoje izveštaji o tome da agonisti dopaminskog receptora ispoljavaju efektivnost sa odgovarajućim životinjskim modelima sa Hangtingtonovom bolešću (Neurodegenerative Diseases, 2011, 8(4), str.230-239) ili zavisnosti od supstanci (Neuroscience Letters, 2012, 513(2), str.214-218).
[0010] Pored toga, postoji i predlog mogućnosti primene agonista dopaminskog receptora na kognitivno oštećenje u poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) (Neuropsychologia, 2013, 51(2), str.235-266).
[0011] Prema tome, jedinjenja koja stimulišu dopaminske D1 receptore se smatraju obećavajućim kao lek za prevenciju i/ili lečenje bolesti kao što su kognitivno oštećenje, negativni simptomi šizofrenije, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, zavisnost od lekova, ili slično.
[0012] Postoje slučajevi gde su agonisti dopaminskog receptora takođe korišćeni kao periferni hipertenziv (The New England Journal of Medicine, 2001, 345(21), str.1548). Sa druge strane, na primer, postoji izveštaj da dihidreksidin koji je agonist dopaminskog D1 receptora ima neželjene efekte koji utiču na krvni pritisak (Clinical Neuropharmacology, 1998,21(6), p.339-343).
[0013] Receptori kuplovani sa G proteinom su proučeni kao važna meta za otkrivanje lekova tokom dugog perioda vremena. Poslednjih godina, pronađeno je da mnogi receptori kuplovani sa G proteinima iamju alosterička mesta osim mesta za ortosterički ligand (ACS Chemical Biology, 2008, 3(9), str. 530-541). Prema tome, otkrivanje lekova koje cilja alosteričko mesto je receptor kuplovan sa G proteinom kao cilj otkrivanja lekova koji je aktivno proučavan (British Journal of Pharmacology, 2012, 165(6), p.1659-1669).
[0014] Pozitivan alosterični modulator (u daljem tekstu PAM u nekim slučajevima) je jedinjenje koje se vezuje za mesto osim mesta za koje se endogeni ligand vezuje u odnosu na receptor, čime se poboljšava funkcija receptora. PAM ne povećava funkciju receptora samo po sebi, već povećava receptorsku funkciju u prisustvu liganda.
[0015] Stoga, PAM dopaminskog D1 receptora (u daljem tekstu D1 PAM u nekim slučajevima) ima pozitivnu alosteričnu modulatorsku aktivnost dopaminskog D1 receptora, može biti korišćen za prevenciju i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, zavisnosti od supstanci, ili slično, i očekuje se da je koristan kao lek koji ima manje neželjenih efekata, u poređenju sa agonistima dopaminskog receptora.
[0016] U Patentnom Dokumentu 1, prijavljeno je da jedinjenje sa formulom (A) ima benzodiazepin ω3 receptorsko agonističko delovanje. U patentnim zahtevima, antianksioznost ili anti-depresant je opisan. Međutim, ne postoji specifična objava jedinjenja predmetnog pronalska.
(u kome R<1>i R<2>svaki nezavisno predstavljaju H, alkil grupu koja može biti supstituisana, ili slično. X predstavlja O, S, NR<10>, ili CR<11>R<12>. Pogledajte ovu publikaciju za ostale simbole.)
[0017] U Patentnom Dokumentu 2, prijavljeno je da jedinjenje sa formulom (B) ispoljava urotenzin II agonističko i inhibitorno delovanje, i korisno je u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji ili slično.
(Pogledajte ovu publikaciju za simbole u formuli.)
[0018] U Patentnom Dokumentu 3, prijavljeno je da jedinjenje sa formulom (C) pokazuje kanabinoid 1 agonističko i/ili inverzno agonističko delovanje, i korisno je kao centralni funkcionalni agens ili slično.
(u kome R<1>i R<2>su svaki alkil, cikloalkil, aril, aril-alkil, heteroaril, heteroaril-alkil, ili slično. Pogledajte ovu publikaciju za ostale simbole.)
[0019] U Patentnom Dokumentu 4, prijavljeno je da je jedinjenje sa formulom (D) korisno za lečenje i/ili prevenciju poremećaja kretanja i/ili fluktuacije kretanja.
(u kome R<3>i R<3a>su svaki H ili nesupstituisan C1-4alkil. Pogledajte ovu publikaciju za druge simbole.)
[0020] U Patentnom Dokumentu 5, prijavljeno je da je jedinjenje sa formulom (E) korisno za lečenje i/ili prevenciju anksioznosti, depresije, kognitivnog oštećenja, ili slično kao GABAAmodulator.
(u kome A, B, C, i D predstavlja N ili CH. X je veza, CH2, ili CHCH. R<1>je Ph, C1-6alkil, ili slično. Pogledajte ovu publikaciju za ostale simbole.)
Srodna oblast
Patentni Dokument
[0021]
[Patentni Dokument 1] WO 2005/080334
[Patentni Dokument 2] WO 2008/011551
[Patentni Dokument 3] WO 03/077847
[Patentni Dokument 4] WO 2005/118561
[Patentni Dokument 5] WO 00/59905
Stavljanje pronalska na uvid javnosti
Problemi koje se rešavaju predmetnim pronalaskom
[0022] Obezbeđeno je jedinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, naročito farmaceutske kompozicije za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od droga.
Načini za rešavanje problema
[0023] Predmetni pronalazači su sproveli opsežne studije o jedinjenju koje ima pozitivnu alosteričnu modulatornu aktivnost na receptoru dopamina D1, i kao rezultat, otkrili su da heterociklično acetamidno jedinjenje predmetnog pronalaska ima pozitivnu alosteričnu modulatornu aktivnost na receptoru dopamina D1, čime se kompletira predmetni pronalazak.
[0024] To jest, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu so, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu so i ekscipijens.
(gde
prsten A je benzenov prsten,
R<1>je niži alkil, halogen, halogeno-niži alkil, ili -O-halogeno-niži alkil,
R<2>je H ili halogen,
R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, niži alkil, halogen, halogeno-niži alkil, cikloalkil, -O-niži alkil, ili -O-halogeno-niži alkil,
U je NR<15>ili O,
V je CH ili N,
u slučaju gde U je O, V je N,
R<15>je H, niži alkil, ili -niži alkilen-OH, i
X je O).
[0025] Dalje, osim ako nije drugačije opisano, kada se simboli u jednoj formuli u predmetnoj specifikaciji koriste i u drugim formulama, isti simboli označavaju ista značenja.
[0026] Štaviše, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za sprečavanje i ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci, koja obuhvata jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu so.
[0027] Dalje, pomenuta farmaceutska kompozicija uključuje agens za sprečavanje i ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci, koje sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu so.
[0028] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na:
(1) primenu jedinjenja sa formulom (I) ili njegovu so za proizvodnju farmaceutske kompozicije za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci;
(2) primenu jedinjenja sa formulom (I) ili njegovu so za sprečavanje i ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci;
(3) jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu so za sprečavanje i ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci; i
(4) metodu za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci, koje sadrži administriranje subjektu efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove soli.
[0029] U tom smislu, "subjekat" se odnosi na čoveka ili drugu životinju kojoj je potrebna prevencija ili lečenje, i u određenom tehničkom rešenju, čoveku kojem je potrebna prevencija ili lečenje.
Efekti predmetnog pronalaska
[0030] Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova so ima pozitivnu alosteričku modulatornu aktivnost dopaminskog D1 receptora, i može biti korišćeno kao agens za za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativne simptome šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci ili slično.
Tehnička rešenja za izvođenje predmetnog pronalska
[0031] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti opisan detaljno. U definiciji predmetne specifikacije, "alkil" i "alkilen" označava zasićene, linearne ili razgranate ugljovodonične lance.
[0032] "Niži alkil" je alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (u daljem tekstu takođe označeni kao C1-6), na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tercbutil, n-pentil, n-heksil, ili slično; u drugom tehničkom rešenju, C1-4alkil; u još jednom tehničkom rešenju, metil ili etil; i u još jednom drugom tehničkom rešenju, metil.
[0033] "Niži alkilen" je C1-6alkilen, na primer, metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, propilen, metilmetilen, etiletilen, 1,2-dimetiletilen, 2,2-dimetiletilen, 1,1,2,2-tetrametiletilen, ili slično; u drugom tehničkom rešenju, C1-4alkilen; u još jednom drugom tehničkom rešenju, etilen, ili 2,2-dimetiletilen; i u još jednom drugom tehničkom rešenju, etilen.
[0034] "Halogen" označava F, Cl, Br, ili I.
[0035] "Halogeno-niži alkil" je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; u drugom tehničkom rešenju, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 halogenih atoma; i u još jednom tehničkom rešenju, CF3.
[0036] "Cikloalkil" je C3-10zasićena ugljovodonična prstenasta grupa, koja može imati most, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, ili slično; u drugom tehničkom rešenju, C3-6cikloalkil; i u još jednom tehničkom rešenju, ciklopropil.
[0037] Tehnička rešenja predmetnog pronalska su prikazana ispod.
(1) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<1>je halogen, halogeno-niži alkil, ili -O-halogeno-niži alkil; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je halogen ili halogeno-niži alkil; u još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je halogen; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je Cl; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je halogeno-niži alkil; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je CF3; i u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<1>je OCF3.
(2) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<2>je H ili F; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<2>je H; u još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<2>je halogen; i u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<2>je F.
(3) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i su H, halogen, halogeno-niži alkil, cikloalkil, ili -O-halogeno-niži alkil; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegovu so, u kome R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, halogen, ili halogeno-niži alkil; u još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H ili halogeno-niži alkil; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<12>je halogen ili halogeno-niži alkil, i R<11>, R<13>i R<14>su H; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<12>je halogeno-niži alkil, i R<11>, R<13>i R<14>su H; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<12>je halogen, i R<11>, R<13>i R<14>su H; u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<12>je halogen ili CF3, i R<11>, R<13>i R<14>su H; i u još jednom drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<12>je CF3, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
(1) (4) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), U je NR<15>i V je N.
(5) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<15>je H ili -niži alkilen-OH; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<15>je H; i u još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ili njegova so, u kome R<15>je -niži alkilen-OH.
(6) Jedinjenje ili njegova so, uključujući kombinaciju dve ili više grupa opisanih u (1) do (5) u formuli (I).
[0038] Primeri jedinjenja koje je kombinacija tehničkih rešenja u (6) obuhvataju sledeće.
(7) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<1>je halogen, halogeno-niži alkil, ili -O-halogeno-niži alkil, i R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su svaki isti ili različiti jedan od drugog, i jesusu H, halogen, halogeno-niži alkil, cikloalkil, ili -O-halogeno-niži alkil.
(8) Jedinjenje ili njegova so u (7), u kome R<15>je H ili -niži alkilen-OH.
(9) Jedinjenje ili njegova so u (8), u kome R<1>je halogen ili halogeno-niži alkil.
(10) Jedinjenje ili njegova so u (9), u kome R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i jesu H, halogen, ili halogeno-niži alkil.
(11) Jedinjenje ili njegova so u (10), u kome R<12>je halogen ili halogeno-niži alkil, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
(12) Jedinjenje ili njegova so u (10), u kome R<12>je halogeno-niži alkil, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
(13) Jedinjenje ili njegova so u (10), u kome R<12>je halogen, i R<11>, R<13>i R<14>su H. (14) Jedinjenje ili njegova so u (10), u kome R<12>je halogen ili CF3, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
(15) Jedinjenje ili njegova so u (10), u kome R<12>je CF3, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
(16) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<1>je halogen, R<2>je H, R<12>je halogeno-niži alkil, R<11>, R<13>i R<14>su H, U je NR<15>, V je N, i R<15>je H.
(17) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<1>je halogen, R<2>je halogen, R<12>je halogeno-niži alkil, R<11>, R<13>i R<14>su H, U je NR<15>V je N, i R<15>je H.
(18) Jedinjenje ili njegova so, u kome u formuli (I), R<1>je halogen, R<2>je H, R<12>je halogen, R<11>, R<13>i R<14>su H, U je NR<15>, V je N, i R<15>je H.
[0039] Primeri specifičnih jedinjenja uključenih u predmetni pronalazak obuhvataju sledeća jedinjenja i njihove soli:
2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil acetamid,
N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid,
2-(5-hloro-4-fluoro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid,
N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid, ili
N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-okso-5-(trifluorometil)-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]acetamid.
[0040] Druga tehnička rešenja primera specifičnih jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom uključuju sledeća jedinjenja:
2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid hidrohlorid,
2-(5-hloro-4-fluoro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid, ili
N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid.
[0041] Jedinjenje sa formulom (I) može da postoji u obliku tautomera ili geometrijskih izomera u zavisnosti od vrste supstituenata. U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje sa formulom (I) će biti opisano u samo jednom izomernom obliku, dok predmetni pronalazak uključuje bilo koje druge izomere, izolovane oblike izomera, ili njihove smeše.
[0042] Pored toga, jedinjenje formule (I) može u nekim slučajevima imati asimetrične atome ugljenika, i odgovarajuće može postojati u obliku optičkih izomera baziranih na njima. Predmetni pronalazak uključuje i izolovan oblik optičkih izomera jedinjenja formule (I) ili njihove smeše.
[0043] Povrh toga, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja predstavljenog formulom (I). Farmaceutski prihvatljiv prolek je jedinjenje koje ima grupu koja može biti konvertovana u amino grupu, hidroksil grupu, karboksil grupu, ili slično kroz solvolizu ili drugo fiziološko stanje. Primeri grupe koja formira prolek obuhvataju grupe opisane u Prog. Med., 5,2157-2161 (1985) i "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Tom 7, Molecular Design, 163-198.
[0044] Pored toga, so jedinjenja formule (I) može da formira adicionu kiselu so ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenata, i takve soli su uključene u predmetni pronalazak sve dok su farmaceutski prihvatljive soli. Specifični Primeri istih uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, i fosforna kiselina, i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, i glutaminska kiselina, i soli sa organskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, i aluminijum, ili organske baze kao što su metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, i ornitin, soli sa različitim amino kiselinama kao što su acetileucin, i aminokiselinski derivati, kao i amonijum soli.
[0045] Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje razne hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja sa formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena raznim radioaktivnim ili ne-radioaktivnim izotopima.
[0046] "Pozitivna alosterička modulatorna aktivnost" označava aktivnost koja pojačava funkciju receptora vezivanjem za drugo mesto koje nije mesto za koje se vezuje endogeni ligand u odnosu na receptor.
[0047] "Pozitivni alosterički modulator'' označava jedinjenje koje ima pozitivnu alosteričku modulatornu aktivnost Na primer, u Test Primeru 1, ono označava jedinjenje koja pomera krivu doznog odgovora dopamina na levo.
[0048] PAM ne pojačava receptorsku funkciju sam po sebi, ali pojačava receptorsku funkciju u prisustvu liganda.
[0049] Pored toga, bolesti su u predmetnoj specifikaciji imenovane pozivanjem na "ICD10" koja je Međunarodna klasifikacija bolesti Svetske zdravstvene organizacije - International Classification of Diseases of World Health Organization (WHO), 5, izdanje Diagnostic i Statistical Manual (DSM-5) of Mental Disorders in American Psychiatric Association (APA), i/ili Societas Neurologica Japonica: Guideline.
[0050] "Šizofrenija" je bolest koju karakteriše oštećenje raznih metalnih funkcija, kao što su kognicija, emocija, motivacija, ponašanje, i ego-svest. Ovi simptomi su klasifikovani u pozitivne simptome, negativne simptome, i kognitivna oštećenja. Pozitivni simptomi su, na primer, simptomi poput halucinacije i zablude. Negativni simptomi su, na primer, socijalna povlačenja ili emocionalno ravnavanje. Kognitivna oštećenja su, na primer, poremećaj formalnog razmišljanja ili disfunkcija radne memorije.
[0051] U predmetnoj specifikaciji, "negativni simptomi šizofrenije" označavaju negativne simptome kod šizofrenije.
(Metode pripremanja)
[0052] Jedinjenje formule (I) i njegove soli mogu se pripremiti pomoću karakteristika zasnovanih na osnovnoj strukturi ili vrsti njegovih supstituenata i primenom različitih poznatih metoda sinteze. Tokom pripreme, zamena relevantne funkcionalne grupe sa pogodnom zaštitnom grupom (grupa koja se lako može pretvoriti u relevantnu funkcionalnu grupu) u fazi početnih materijala ili intermedijara može biti efikasna u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe u proizvodnoj tehnologiji u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može, na primer, obuhvatiti zaštitne grupe opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4. izdanje, 2006)", P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i jedna od ovih može biti odabrana i korišćena kao neophodna u zavisnosti od reakcionih uslova. U ovoj vrsti metode, željeno jedinjenje može biti dobijeno uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i eliminisanjem zaštitne grupe po potrebi.
[0053] Dodatno, prolekovi jedinjenja jedinjenja sa formulom (I) mogu biti pripremljeni uvođenjem specifične grupe u fazi od početnog materijala do intermedijera ili izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja sa formulom (I), baš kao u slučaju gore pomenute zaštitne grupe. Reakcija se može izvesti korišćenjem metoda poznatih u struci, kao što su obična esterifikacija, amidacija, dehidracija, i slično.
[0054] Ovde će biti opisani reprezentativne metode pripreme jedinjenja sa formulom (I). Svaki proizvodni proces se takođe može izvršiti pozivanjem na Reference koje su priložene u ovom opisu. Dalje, metode pripreme predmetnog pronalaska nisu ograničene na Primere kao što je prikazano u nastavku.
[0055] U predmetnoj specifikaciji, sledee skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima.
[0056] DMF = N,N-dimetilformamid, EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, Heks = heksan, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, THF = tetrahidrofuran.
[0057] nBuLi = n-butillitijum, CDI = 1,1'-karbonilbis(1H-imidazol), DCC = N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-en, DIPEA=N,N-diizopropiletilamin, DMAP = N,N-dimetil-4-aminopiridin, DMSO = dimetil sulfoksid, DPPA = difenilfosforil azid, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, HOBt = 1-hidroksibenzotriazol, KOtBu = kalijum terc-butoksid, NMM = N-metil morfolin, NMP = N-metil-2-pirolidon, Pd/C = paladijumom-podržan ugljenik, TEA = trietilamin, TFA = trifluorosirćetna kiselina, WSC.HCl = N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid.
[0058] slani rastvor = zasićeni vodeni NaCl rastvor, MgSO4= anhidrovani magnezijum sulfat, Na2SO4= anhidrovani natrijum sulfat.
[0059] Sledeće skraćenice mogu se koristiti u nekim slučajevima u strukturnim formulama ili grupama u ovoj specifikaciji.
[0060] Boc = terc-butoksikarbonil, tBu = terc-butil, Et = etil, Me = metil, MOM = metoksimetil, TBDMS = terc-butildimetilsilil.
(Proces proizvodnje 1)
[0061]
[0062] Jedinjenje sa formulom (I) može biti pripremljeno amidacijom jedinjenja (1) i jedinjenja (2).
[0063] U ovoj reakciji, jedinjenje (1) i jedinjenje (2) su korišćeni u ekvivalentnim količinama, su korišćeni u ekvivalentnim količinama, ili bilo koje od njih u količinu u višku, i njihova smeša je mešana u opsegu od hlađenja do zagrevanja, poželjno na temperaturi od 20°C do 60°C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, u prisustvu agensa za kondenzovanje. Rastvarač nije posebno ograničen, ali njegovi primeri obuhvataju aromatične ugljovodonike kao što su toluen ili slično, etre kao što su THF ili slično, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN ili voda, i smeše istih. Primeri agenasa za kondenzovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, WSC.HCl, DCC, CDI, DPPA, i POCl3. Za reakciju može biti poželjno da se koristi aditiv (na primer, HOBt) u nekim slučajevima. U nekim slučajevima je poželjno za nesmetan napredak reakcije da se reakcija izvede u prisustvu organskih baza kao što su TEA, DIPEA, NMM ili slično, ili neorganskih baza kao što su K2CO3, Na2CO3, KOH ili slično.
[0064] Pored toga, takođe je moguće koristiti metodu u kojoj je jedinjenje (1) konvertovano u njegov reaktivni derivat i zatim izreagovano sa jedinjenjem (2). Primeri reaktivnog derivata karboksilne kiseline obuhvataju kisele halide dobijene reakcijom sa agensom za halogenovanje kao što su POCl3, SOCl2. i (COCl)2ili slično, izmešane anhididride kiselina dobijene reakcijom sa izobutil hloroformatom ili slično, i aktivne etre dobijene kondenzacijom sa HOBt ili slično. Baza kao što je DMAP ili slično može biti korišćena kao aditiv. Reakcija ovih reaktivnih derivata sa jedinjenjem (2) može biti izvedena u opsegu od hlađenja do zagrevanja, i poželjno od -78°C do 60°C, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, kao što su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri ili slično. Dalje, Primeri referenci obuhvataju "Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler i W. Karo, 2. izdanje, Tom 1, Academic Press Inc., 1991, ili The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry 5. izdanje (Tom.16)", Maruzen, 2005.
(Proces proizvodnje 2)
[0065]
(u kome U<1>predstavlja NH ili O, i i isto će se prienjivati u daljem tekstu.)
[0066] Jedinjenje sa formulom (I-a) može biti pripremljeno amidacijom jedinjenja (3) i jedinjenja (4), praćeno reakcijom ciklizacije. Reakcioni uslov amidacije je isti kao u Procesu proizvodnje 1. Reakcija ciklizacije može biti izvedena mešanjem pod zagrevanjem u rastvaraču kao što su aromatični ugljovodonici ili bez rastvarača, u prisustvu kiseline kao štoje sirćetna kiselina hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselima ili slično.
(Pripremanje početnog jedinjenja)
[0067] U metodama pripremanja iznad, početno jedinjenje može biti pripremljeno korišćenjem, na primer, metoda ispod, metoda opisanih u Primerima pripremanja kao što je opisano kasnije, poznatih metoda, ili modifikovanih metoda istih.
(Sinteza početnog materijala 1)
[0068]
(u kome Lg predstavlja odlazeću grupu, Pg<1>i Pg<2>predstavljaju zaštitnu grupu, i isto će se primenjivati u daljem tekstu).
[0069] Jedinjenje (3) može biti pripremljeno korišćenjem jedinjenja (5) kao početnog materijala.
[0070] Jedinjenje (7) može biti pripremljeno iz jedinjenja (5) i jedinjenja (6). Primeri odlazeće grupe uključuju halogen, metansulfoniloksi grupu, p-toluenesulfoniloksi grupu i slično. Primeri zaštitne grupe obuhvataju Me grupu, Et grupu, tBu grupu i slično. U ovoj reakciji, jedinjenje (5) i jedinjenje (6) su korišćeni u ekivalentnim količinama, ili bilo koje od njih u količini u višku, i njihova smeša je mešana u opsegu od hlađenja do zagrevanja do refluksa, poželjno na temperaturi od 0°C do 80°C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, u prisustvu baze. Rastvarač nije posebno ograničen, ali primeri istog obuhvataju aromatične ugljovodonike kao što su toluen ili slično, etre kao što je THF ili slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlormetan ili slično, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, i aceton, i njihova smeša. Primeri baze uključuju organske baze kao što su TEA, DIPEA, DBU, nBuLi ili slično, i neorganske baze kao što su K2CO3, Na2CO3, NaH, KOtBu ili slično. Može biti povoljno u nekim slučajevima da se reakcja izvodi u prisustvu katalizatora za fazni transfer kao što je tetra-n-butilamonijum hlorid.
[0071] Jedinjenje (1) može biti pripremljeno deprotektovanjem jedinjenja (7). Deprotekcija može biti izvedena pozivanjem na, na primer, "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4. izdanje, 2006.
[0072] Jedinjenje (9) može biti pripremljeno amidacijom jedinjenja (1) i jedinjenja (8). Za ovu reakciju, isti uslov kao u Procesu proizvodnje 1 može biti korišćen.
[0073] Jedinjenje (3) može biti pripremljeno deprotektovanjem jedinjenja (9).
(Sinteza početnog materijala 2)
[0074]
(u kome Pg<3>predstavlja zaštitnu grupu, i isto će se primenivati u daljem tekstu).
[0075] Jedinjenje (2a) može biti pripremljeno korišćenjem jedinjenja (10) kao početnog materijala.
[0076] Jedinjenje (11) može biti pripremljeno amidacijom jedinjenja (10) i jedinjenja (4a), praćeno reakcijom ciklizacije. Reakcioni uslov za amidaciju je isti kao u Procesu proizvodnje 1.
[0077] Za reakciju ciklizacije, proizvod može biti pripremljen mešanjem na 50°C do 90°C tokom 1 sata do 5 dana, korišćenjem kiseline kao što je sirćetna kiselina ili slično kao rastvarač. Primeri zaštitne grupe obuhvataju bilo koju grupu sa kojom jedinjenje (11) ili jedinjenje (2a) nije iscepano u sebi kao i pod reakcionim uslovima iznad, i nisu posebno ograničeni. Međutim, Primeri istih obuhvataju Boc grupu i slično.
[0078] Jedinjenje (2a) može biti pripremljeno deprotekcijom jedinjenja (11).
(Sinteza početnog materijala 3)
[0079]
(u kome R<15A>predstavlja C1-6alkil ili -C1-6alkilen-OPg<4>, i Pg<4>predstavlja zaštitnu grupu).
[0080] Jedinjenje (2b) može biti pripremljeno korišćenjem jedinjenja (11) kao početnog materijala.
[0081] Jedinjenje (13) može biti pripremljeno od jedinjenja (11) i jedinjenja (12). Metod pripremanja je alkilacija, i može biti sprovedeno na isti način kao u metodi pripremanja za jedinjenje (7) od jedinjenja (5) i jedinjenja (6) u Sintezi početnog materijala 1.
[0082] Jedinjenje (2b) može biti pripremljeno deprotekcijom jedinjenja (13).
(Sinteza početnog materijala 4)
[0083]
(u kome R<L>predstavlja C1-6alkil.)
[0084] Jedinjenje (5) može biti pripremljeno korišćenjem jedinjenja (14) kao početnog materijala.
[0085] Jedinjenje (16) može biti pripremljeno karbamacijom jedinjenja (14) i jedinjenja (15). U ovoj reakciji, jedinjenje (14) je mešano sa jedinjenjem (15) na sobnoj temperaturi, u opsegu od sobne temperature do zagrevanja, ili pod zagrevanjem do refluksa tokom 0.1 sati do 10 sati, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, kao što je dihlormetan ili slično, u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA, piridin, NMM ili slično.
[0086] Jedinjenje (5) može biti pripremljeno reakcijom ciklizacije jedinjenja (16). U ovoj reakciji, jedinjenje (16) je mešano na 50°C do 150°C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, kao što je DMF ili slično, u prisustvu neorganske baze kao što je K2CO3, Na2CO3, KOH ili slično.
[0087] Jedinjenja sa formulom (I) su izolovana i prečišćena sa slobodnim jedinjenjima, solima, hidratima, ili polimorfnim kristalnim polimorfima istih. Soli jedinjenja sa formulom (I) mogu biti pripremljena konvencionalnim reakcijama pripremanja soli.
[0088] Izolacija i prečišćavanje su izvedeni korišćenjem običnih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, i frakciona hromatografija, i slično.
[0089] Jedinjenje sa formulom (I) može da postoji u nekim slučajevima kao optički izomeri na osnovu asimetričnog ugljenika, u zavisnosti od vrste supstituenta. Razni izomeri u predmetnom pronalasku mogu biti pripremljeni odabirom odgovarajućih početnih jedinjenja ili separacijom koristeći razliku u fizičkohemijskim svojstvima između izomera. Na primer, optički izomeri mogu se dobiti metodom opšte optičke rezolucije za racemske proizvode (na primer, frakciona kristalizacija za induciranje soli diastereomera sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija pomoću hiralne kolone ili slično, i drugih), i dalje, izomeri se takođe mogu pripremiti iz odgovarajuće optički aktivnog polaznog jedinjenja.
[0090] Farmakološka aktivnost jedinjenja sa formulom (I) potvrđena je testovima prikazanim ispod.
(Skraćeni simboli)
[0091] U Test Primerima u predmetnoj specifikaciji, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima.
[0092] ATCC = American Type Culture Collection – Američka kolekcija tipova kultura, CHO ćelije = ćelije ovarijuma kineskog hrčka, FBS = fetalni goveđi serum, IBMX = 3izobutil-1-metilksantin, MTX = metotreksat, αMEM = Alfa modifikovani Eagle-ov minimalni esencijalni medijum koji je oslobođen ribonukleotida i sadrži L-alanil i L-glutamin, NMDA = N-metil-D-asparaginsku kiselinu
(Materijali)
[0093] Kompozicija pufera korišćenog u Test Primeru 1 je kao što sledi.
[0094] Pufer za esej = αMEM koji sadrži 1 µM IBMX.
[0095] Pufer za razblaživanje = αMEM koji sadrži 1 µM IBMX i 0.8 mM askorbinske kiseline.
Test Primer 1 Evaluacija pozitivne alosteričke modulirajuće aktivnosti [0096] Pozitivna alosterička modulirajuća aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska je procenjena u skladu sa odnosom pomeraja na levo krive doznog odgovora dopamina.
[0097] Pomeraj na levo znači da se kriva doznog odgovora dopamina, u kojoj je logaritam doze na horizontalnoj osi (X-osa) i odgovor (cAMP koncentracija u ovom testu) je na vertikalnoj osi (Y -osa), pomera paralelno u negativnom pravcu X-ose primenom pozitivnog alosteričnog modulatora.
(Konstrukcija ćelija koje stabilno eksprimiraju dopaminski D1 receptor kod čoveka)
[0098] Kodirajuće sekvence dopaminskog D1 receptora kod čoveka (Pristupni br.: NM_000794.3) su amplifikovane pomoću PCR i subklonirane u pEF-BOS vektor. Dobijeni konstrukt je transfektovan u CHO (-dhrf) ćelije (ATCC br.: CRL-9096) korišćenjem Lipofektamina 2000 (Invitrogen Inc.). Klonovi stabilno transfektovani su dobijeni selekcijom korišćenjem 100 nM MTX. Dobijeni ćelijski klonovi su održavani u αMEM koji sadrži 10% FBS, 1 mg/mL penicilina, i 1 U/streptomicina.
(Test Metoda)
(1) Kriva doznog odgovora dopamina korišćenjem jedinjenja predmetnog pronalska
[0099] Kriva doznog odgovora dopamina korišćenjem test leka je nacrtana na osnovu sledećih eksperimenata.
[0100] Pufer za esej test leka je serijski razblažen (koncentracije 0.48 µM do 40 µM, 3-struka razblaženja). Serijski razblaženi rastvori test leka su naneti u svakoj porciji od 2.5 µL u crne ploče sa 384 bunarića (Becton Dickinson, Inc.).
[0101] CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju dopaminski D1 receptor čoveka su zasađene u svakoj porciji od 5 µL u svakom bunariću pri gustini od 5000 ćelija/bunariću, centrifugirane u centrifugi za ploče (05PR-22, Hitachi Co., Ltd., 800 rpm), i zatim ostavljene da odstoje tokom 10 minuta.
[0102] Serijski razblaženi rastvori dopamina su pripremljeni iz DMSO rastvora dopamina (Sigma Co.) sa puferom za razblaživanja (koncentracije 0.018 µM do 13.2 µM, 3-struka razblaženja), i serijski razblaženi rastvori dopamina su naneti u porcijama od 2.5 µL u svaki bunarić ploče.
[0103] Ploča je izmešana korišćenjem šejkera za ploče (Sanko Junyaku (mx-5)) i zatim ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi 20 minuta (finalna koncetracija: test lek 0 µM do 10 µM, dopamin 0 µM do 3.3 µM, 3-struka razblaženja).
[0104] cAMP je kvantifikovan korišćenjem cAMP femto 2 kompleta (Sceti Medical Labo K. K.) metodom koja je opisana u materijala priloženim u kompletu. Reagens iz kompleta cAMP-d2 rastvor i reagens iz kompleta Anti cAMP-Kriptat rastvor su dodati svaki u porciji od 5 µL u svaki bunarić gore opisane ploče, i reakcija je stopirana. Nakon inkubacije ploče na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, intenzitet fluorescencije je izmeren (talasna dužina ekscitacije od 320 nm i talasna dužina fluorescencije 665 nm) korišćenjem čitača ploča (2103 Multilabel Reader (registrovan žig EnVision), PerkinElmer, Inc.).
[0105] Kao kontrolna grupa, bunarić bez dodavanja dopamina je uzet kao 0% i bunarić sa finalnom koncentracijom dopamina od 3.3 µM je uzet kao 100%.
(2) Kriva doznog odgovora dopamina
[0106] Kriva doznog odgovora (kriva doza-odgovor) dopamina je nacrtana na osnovu eksperimenta izvedenog na isti način kao u (1) bez dodavanja test leka.
(Analiza popodacika)
[0107] Kao rezultat testa, utvrđeno je da kriva doznog odgovora (1) dopamina uz dodavanje jedinjenja predmetnog pronalaza ima pomeraj na levo prema u odnosu na krivu doznog odgovora (2) dopamina. Kriva doznog odgovora (1) dopamina imala je povećan odnos pomeraja na levo kada je povećana koncentracija jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0108] Dodatno, u slučaju gde je doza dopamina bila 0, agonističko delovanje nije ispoljeno čak i kada je dodato jedinjenje predmetnog pronalaska.
[0109] Prema tome, pronađeno je da jedinjenje predmetnog pronalaska ima alosteričku modulatornu aktivnost
[0110] U cilju da se kvantitativno uporedi aktivnost test leka, aktivnost je procenjena pomoću EC502-struke potencijacije.
[0111] U predmetnoj specifikaciji, "EC502-struka potencijacija" je koncentracija test leka koja pojačava EC50dvostruko u krivi doznog odgovora (2) dopamina.
[0112] Iz krive doznog odgovora (1) dopamina u prisustvu test leka pri svakoj koncentraciji, EC50pri test koncentraciji leka je dobijen. Iz korelacije između koncentracije test leka i EC50, EC502-struka potencijacija je izračunata ekstrapolacijom pomoću linearne funkcije (ravna linija).
[0113] Dalje, EC50vrednost je izračunata iz krivi doznih odgovora (1) i (2) dopamina, korišćenjem ne-linearne regresione analize.
[0114] Na primer, u slučaju gde je EC50u krivoj doznog odgovora (2) dopamina bila 0.064 µM, koncentracija test leka pri kojoj je EC50ekstrapolirana iz linearne funkcije od EC50u krivoj doznog odgovora (1) dopamina u prisustvu leka pri svakoj koncentraciji i koncentracije test leka su bile 0.032 µM je uzeta kao EC502-struka potencijacija.
[0115] Rezultati nekih reprezentativnih jedinjenja iz primera su prikazani u Tabeli 1. U tabeli, Pr predstavlja jedinjenje iz Primera br., i Podaci 1 predstavljaju aktivni indeks kao što je definisano iznad (EC502-struka potencijacija, µM).
[Tabela 1]
Primer testa 2 Y-lavirint Test: Efekeat poboljšanja na kognitivno oštećenje [0116] Efekat poboljšanja jedinjenja predmetnog pronalaska na kognitivno oštećenje je procenjeno korišćenjem Y-lavirint testa koji je eksperimentalni sistem alternativnog ponašanja.
(Eksperimentalni uređaj)
[0117] Kao Y-lavirint, lavirint, u kome su tri staze koje imaju dužinu jednog kraka od 40 cm, visinu zida od 13 cm, širinu donjeg dela od 3 cm, širinu gornjeg dela od 10 cm svaka udružena u Y obliku pri stepenu od 120, je korišćen.
(Metoda testa)
[0118] Test lek je oralno administriran jednom 5- do 6-nedeljnom ddY muškom mišu (n=8) jedan sat pre nego što je Y lavirint test započet, i dalje, MK-801 (Sigma Co.), koji je NMDA receptorski antagonista koji uzrokuje kognitivno oštećenje, je intraperitonealno administriran pri dozi od 0.15 mg/kg 20 minuta pre nego što je Y-lavirint test započet.
[0119] Dalje, za miševe u kontrolnoj grupi, nosač (0.5% metil celuloza) je korišćen umesto test leka, i fiziološki slani rastvor, ne MK-801, je korišćen.
[0120] Za miševe u MK-801 kontrolnoj grupi, nosač (0.5% metil celuloza) je korišćen umesto test leka.
[0121] Gore opisani miševi mogu slobodno istražuju 8 minuta nakon što su postavljeni na kraj jedne staze u Y-lavirintu, i staza i sekvenca u koje su ušli miševi su zabeležene. Broj puta kada su miševi ušli u vreme merenja su prebrojani, i uzeti kao ukupan broj ulaza. Među njima, kombinacija u kojoj su miševi sukcesivno ušli u različite tri staze (na primer, kada su kretali kroz tri kraka kao a, b, i c, redom, slučaj gde je red kraka u koji se ušlo prebrojan kao 4, uključujući preklapanje) smatrana je kao broj spontanog alternativnog ponašanja. Stopa spontanog alternativnog ponašanja je izračunata sledećim proračunom i korišćena kao indeks spontanog alternativnog ponašanja:
[0122] Viša vrednost indeksa označava održavanje kratkotrajne memorije.
(Analiza podataka)
[0123] Izmerene vrednosti su izražene kao prosečne vrednosti ± standardne greške za svaku grupu. Test za značajnu razliku između kontrolne grupe i MK-801 kontrolne grupe je izveden pomoću Studentovog t-testa. Dalje, test za značajnu razliku između grupe kojoj je administiran test lek i MK-801 kontrolne grupe je izveden Dunnett-tovim tipom testa višestrukog poređenja, i efekat poboljšanja test leka za poremećaj učenja je utvrđen. Sa P < 0.05 u svakom testu, utvrđeno je da postoji značajna razlika.
[0124] Rezultati da su neka jedinjenja predmetnog pronalska iz reprezentativnih primera poboljšala spontano alternativno ponašanje su prikazani u Tabeli ispod. U Tabeli, Pr predstavlja Jedinjenje iz primera br. Podaci 2 predstavljaju efikasnu koncentraciju.
[Tabela 2]
[0125] Kao što se vidi iz rezultata gore navedenih ispitivanja, jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti, na primer, za prevenciju i/ili lečenje kognitivnih oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci.
[0126] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jednu ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili njegovu so kao aktivni sastojak mogu biti pripremljene pomoću ekscipijenasa koji se obično koriste u oblasti, to jest, ekscipijens za farmaceutski preparat, nosači za farmaceutski preparat, i slično prema metodama koje se obično koriste.
[0127] Administracija se može postići ili oralnom primenom preko tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora, i slično, ili parenteralnom administracijom, kao što su injekcije kao što su intraartikularne, intravenske, i intramuskularne injekcije, supozitorije, oftalmološki rastvori, transdermalni rastvori, masti, transdermalni flasteri, transmukozalni rastvori, transmukozalni flasteri, inhalatori, i slično.
[0128] Čvrste kompozicije za oralnu primenu koriste se u obliku tableta, praha, granula, ili slično. U takvim čvrstim kompozicijama, jedan ili više aktivnog sastojaka/aktivnih sastojaka su mešani sa najmanje jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnom postupku, kompozicija može sadržati neaktivne aditive, kao što su lubrikanti, sredstva za dezintegraciju, stabilizatori ili sredstva za pomoć pri rastvaranju. Ako je potrebno, tablete ili pilule mogu biti obložene filmom od šećernih ili s gastričnih ili enterično-rastvorljivih supstanci.
[0129] Tečne kompozicije za oralnu administraciju obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, ili slično, i takođe sadrže inertne razblaživače, na primer, prečišćenu vodu ili etanol (EtOH). Dodatno u odnosu na inertni razblaživač, tečne kompozicije mogu takođe sadržati pomoćna sredstva, kao što su sredstva za pomoć pri rastvaranju, sredstva za vlaženje, sredstva za suspendovanje, zaslađivači, sredstva za ukus, aromati, ili antiseptici.
[0130] Injekcije za parenteralnu administraciju uključuju sterilne vodene ili ne-vodene rastvore, suspenzije ili emulzije. Vodeni rastvarači uključuju, na primer, destilovanu vodu za injekcije ili fiziološki slani rastvor. Primeri ne-vodenih rastvarača uključuju alkohole kao što je etanol. Takve kompozicije mogu dalje sadržavati sredstva za toničnost, antiseptike, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzifikaciju, sredstva za dispergovanje, stabilizatore ili sredstva za pomoć pri rastvaranju. Ovi se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija, mešanjem baktericida, ili zračenjem. Pored toga, oni se takođe mogu koristiti pripremanjem sterilnih čvrstih kompozicija, i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnim rastvaračima za injekciju pre njegove upotrebe.
[0131] Sredstva za spoljnu upotrebu uključuju masti, gips, kreme, gelove, meleme, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči, i slično. Agensi sadrže generalno korišćene baze masti, baze losiona, vodene ili ne-vodene rastvore, suspenzije, emulzije, i slično.
[0132] Kao transmukozni agensi kao što su inhalatori, transnazalna sredstva, i slično, oni koji su u obliku čvrstog, tečnog ili polučvrstog stanja su korišćeni, i mogu se pripremiti u skladu sa uobičajeno poznatim metodama. Na primer, poznati ekscipijensi, i pored toga sredstva za podešavanje pH, antiseptici, surfaktanti, lubrikanti, stabilizatori, sredstva za zgušnjavanje, ili slično mogu se na odgovarajući način dodati tome. Za njihovu primenu mogu se koristiti odgovarajući uređaji za inhalaciju ili duvanje. Na primer, jedinjenje se može primenjivati samostalno ili kao prašak formulisane smeše, ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, koristeći poznati uređaj ili prskalicu, kao što je uređaj za inhalaciju za izmerenu administraciju, i slično. Inhalatori za suvi prah ili slično mogu biti za jednokratnu ili višestruku upotrebu, i mogu se koristiti suvi prah ili kapsule koje sadrže prah. Alternativno, ovo mogu biti aerosolni sprej pod pritiskom koji koristi odgovarajuće agense za izbacivanje, na primer, pogodni gas kao što je hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan, ugljen-dioksid, i slično.
[0133] Za oralnu administraciju, dnevna doza je generalno od oko 0.001 do 100 mg/kg, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i poželjnije do 0.1 do 10 mg/kg, po telesnoj masi, administrirana u jednoj porciji ili u 2 do 4 odvojene porcije. U slučaju intravenske administracije, dnevna doza je pogodno administrirana od oko 0.0001 do 10 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Dodatno, transmukozalni agens je administriran u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Doze su pogodno određene prema pojedincu prema simptomima, starosti, polu, i slično.
[0134] Iako varira u zavisnosti od puteva administracije, doznih oblika, mesta administracije, ili tipova ekscipijenasa i aditiva, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži 0.01 do 100% po masi, i u određenom tehničkom rešenju, 0.01 do 50% po masi jedne ili više vrsti jedinjenja formule (I) ili njegove soli, kao aktivnog sastojka.
[0135] Jedinjenje formule (I) može se koristiti u kombinaciji sa različitim terapeutskim ili profilaktičkim agensima za bolesti za koje se smatra da je jedinjenje formule (I) efikasno, kao što je opisano iznad. Kombinovani preparat može biti administriran istovremeno, ili odvojeno i kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji se primenjuju istovremeno mogu biti smeša, ili mogu biti pripremljeni pojedinačno.
[Primer]
[0136] U daljem tekstu, metode pripreme jedinjenja sa formulom (I) biće detaljnije opisane u pozivanjem na Primere. Predmetni pronalazak nije ograničen na jedinjenja opisana u Primerima kao što je opisano ispod. Dalje, proizvodni procesi polaznih jedinjenja biće opisani u Primerima za pripremanje. Dalje, metoda pripreme za jedinjenje sa formulom (I) nije ograničena na metode pripreme u specifičnim primerima koji su prikazani ispod, i jedinjenje formule (I) takođe se može pripremiti korišćenjem kombinacije metoda pripremanja ili metode koja je očigledna prosečnom poznavaocu oblasti.
[0137] Pored toga, sleeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima u Primerima, Primerima pripremanja, i Tabelama ispod.
[0138] PPr: Primer pripremanja br., Pr: Primer br., Sin: Primer br. pripremljen pomoću iste metode, PSin: Primer pripremanja br. pripremljen pomoću iste metode, Str: Strukturna formula, DAT: Fizikohemijski podaci, APCI+: m/z vrednosti u APCI-MS (koje predstavljaju (M+H)<+>osim ukoliko nije drugačije određeno), APCI/ESI+: m/z vrednosti u APCI/ESI-MS (koje predstavljaju (M+H)<+>osim ukoliko nije drugačije određeno), EI+: m/z vrednosti u EI-MS (koje predstavljaju (M)<+>osim ukoliko nije drugačije određeno), ESI+: m/z vrednosti u ESI-MS (koje predstavljaju (M+H)<+>osim ukoliko nije drugačije određeno), ESI-: m/z vrednosti u ESI-MS (koje predstavljaju (M-H)-osim ukoliko nije drugačije određeno), FAB+: m/z vrednosti u FAB-MS (koje predstavljaju (M+H)<+>osim ukoliko nije drugačije određeno), NMR1: δ (ppm) u<1>H NMR u DMSO-d6.
[0139] Na primer, opis "3+4" u Sin označava da je pripremanje izvedeno pomoću iste metode kao u Primeru 3, i zatim je pripremljeno pomoću iste metode kao u Primeru 4 korišćenjem prozvoda iz Primera 3 kao početnog materijala. Na primer, u Tabelama ispod, postoji opis PSin24+1 u Sin iz Pr.16, koji označava da je Primer 16 pripremljen pomoću iste metode kao u Primeru pripremanja 24, i zatim je pripremljen pomoću iste metode kao u Primeru 1 korišćenjem prozvoda iz Primera 24 kao početnog materijala. Dalje, HCl u strukturnoj formuli predstavlja hidrohlorid i brojka ispred HCl označava molarni odnos. Na primer, HCl označava hidrohlorid i 2HCl označava dihidrohlorid.
[0140] Pored toga, radi pogodnosti, koncentracija mol/L je izražena pomoću M. Na primer, 1 M vodeni NaOH rastvor označava 1 mol/L vodeni NaOH rastvor.
[0141] Difrakcija rendgenskih zraka na prahu je izmerena korišćenjem RINT-TTRII (RIGAKU Co.) u uslovima cevi: Cu, struja u cevi: 300 mA, napon u cevi, 50 kV, širina uzorkovanja: 0.02°, brzina skeniranja: 4°/min, talasna dužina: 1.54056 angstroma, i ugao difrakcije merenja (2θ): 2.5 do 40°.
[0142] Svaki kristal se karakteriše šablonom rendgenske difrakcije na prahu, ali za rendgensku difrakciju praha, razmak između kristalnih rešetki i sveukupni šablon su važni za identifikaciju kristala u smislu prirode podataka. Dalje, pošto relativni intenzitet varira do neke mere, u zavisnosti od pravca rasta kristala, veličine čestice, i stanja merenja, ne treba ih strogo tumačiti.
Primer pripremanja 1
[0143] Pod atmosferom argona, U smešu od 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (50.0 g) i acetona (750 mL) su dodati K2CO3(61.1 g) i terc-butil bromoacetat (52.3 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno zagrevanjem do refluksa tokom 1.5 sati. Reakciona smeša je filtrirana dok je vruća, i isprana sa acetonom. Filtrat i isprani rastvor su kombinovani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je mešana sa pomešanim rastvaračem od Heks/EtOAc (6/1) i sakupljena filtracijom, i dalje mešana sa vodom i sakupljena filtracijom da se dobije terc-butil (5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)acetat (81.1 g).
Primer pripremanja 2
[0144] U smešu od terc-butil (5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)acetata (50 g) i dihlormetaan (250 mL) je dodata TFA (67.4 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i zatim u ostatak je dodata voda. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa vodom da se dobije (5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)sirćetna kiselina (38.5 g).
Primer pripremanja 3
[0145] U smešu od 2-amino-3-fluorofenola (2.07 g) i dihlormetana (100 mL) su dodati TEA (2.29 mL) i metil hloroformat (1.27 mL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena ledom, i 0.5 M rastvor hlorovodonične kiseline je dodat tome, praćeno mešanjem tokom 10 minuta. Zatim, organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 100/0 - 75/25) da se dobije metil (2-fluoro-6-hidroksifenil)karbamat (2.55 g).
Primer pripremanja 4
[0146] U smešu od metil (2-fluoro-6-hidroksifenil)karbamat (346 mg) i MeCN (30 mL) je dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (711 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat N-hlorosuknimid (250 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom, i isprana sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 -70/30) da se dobije metil (3-hloro-2-fluoro-6-hidroksifenil)karbamat (173 mg).
Primer pripremanja 5
[0147] U smešu od metil (3-hloro-2-fluoro-6-hidroksifenil)karbamat (173 mg) i DMF (1.5 mL) je dodat K2CO3(218 mg), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 120°C 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim dodat u ledenu vodu. U reakcionu smešu je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (263 µL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa vodom da se dobije 5-hloro-4-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (117 mg).
Primer pripremanja 8
[0148] Pod strujom azotnog gasa, u smešu od NaH (55% u ulju, 515 mg) i DMF (5 mL) je dodat u smešu od 7-hlorohinoksalin-2(1H)-one (2.00 g) i DMF (35 mL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena ledom i etil bromoacetat (1.3 mL) je dodat tome, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Reakciona smeša je dodat u vodu, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: hloroform/MeOH = 100/0 - 98/2). Dobijena čvrsta supstanca je ispran sa Heks da se dobije etil (7-hloro-2-oksohinoksalin-1(2H)-il)acetat (2.21 g).
Primer pripremanja 9
[0149] U smešu od etil (7-hloro-2-oksohinoksalin-1(2H)-il)acetata (2.21 g) i THF (25 mL) je dodat 1 M vodeni NaOH rastvor (9.0 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na istoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je zakiseljena dodavanjem 1 M rastvora hlorovodonične kiseline i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata voda, praćeno mešanjem i sakupljanjem filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa vodom da se dobije (7-hloro-2-oksohinoksalin-1(2H)-il)sirćetna kiselina (1.83 g).
Primer pripremanja 10
[0150] U smešu od 5-trifluorometil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (999 mg) i acetona (25 mL) su dodati K2CO3(1.02 g) i etil bromoacetat (708 µL) na sobnoj temperaturi, praćeno zagrevanjem do refluksa tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana dok je vruća, i isprana sa acetonom. Filtrat i ispran rastvor su kombinovani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 100/0 - 75/25) da se dobije etil [2-okso-5-(trifluorometil)-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]acetat (1.33 g).
Primer pripremanja 12
[0151] U smešu od metil (2-fluoro-6-hidroksifenil)karbamat (1.06 g) i MeCN (90 mL) je dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.09 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat N-jodosuknimid (1.29 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom, i isprana sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 85/15-75/25) da se dobije metil (2-fluoro-6-hidroksi-3-iodofenil)karbamat (408 mg).
Primer pripremanja 15
[0152] Pod atmosferom argona, u smešu od terc-butil (4-fluoro-5-iodo-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)acetat (400 mg) i DMF (15 mL) su dodati metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (1.94 mL) i bakar jodid (969 mg), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 110°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim nerastvorljivi materijali su odvojeni filtracijom preko Celite-a, praćeno ispiranjem sa hloroformom. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 100/0 - 90/10) da se dobije terc-butil [4-fluoro-2-okso-5-(trifluorometil)-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]acetat (296 mg).
Primer pripremanja 17
[0153] U smešu od 2-amino-4-(trifluorometoksi)fenol (1.01 g) i 1,4-dioksan (20 mL) je dodat CDI (1.10 g), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 70°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim rastvarač je koncentrovan do polovine zapremine pod smanjenim pritiskom. U dobijen ostatak je dodata voda (30 mL), praćeno podešavanjem do pH 4 pomoću dodavanja koncentrovane hlorovodonične kiseline uz hlađenje ledom, i mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 5-(trifluorometoksi)-1,3-benzoksazol-2(3H)-one (830 mg).
Primer pripremanja 20
[0154] U smešu od (5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)sirćetna kiselina (200 mg), N-metilglicin etil estar hidrohlorid (130 mg) i dihlormetan (5 mL) su dodati TEA (280 µL), HOBt (122 mg), i WSC.HCl (173 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 100/0 - 50/50).
[0155] U smešu od prečišćenog proizvod tako dobijenog i EtOH (5 mL) je dodat 1 M vodeni NaOH rastvor (900 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i 1 M rastvor hlorovodonične kiseline (900 µL), praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije N-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicin (188 mg).
Primer pripremanja 22
[0156] U rastvor od 3-(trifluorometil)benzen-1,2-diamina (500 mg) i N-(tercbutoksikarbonil)-N-metilglicina (537 mg) u DMF (5 mL) su dodati WSC.HCl (653 mg) i HOBt (384 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (5 mL), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 70°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 - 40/60) da se dobije terc-butil metil{[4-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}karbamat (420 mg).
Primer pripremanja 23
[0157] U smešu od N-(terc-butoksikarbonil)-N-metilglicin (1.17 g) i THF (14 mL) su dodati TEA (1.4 mL) i izobutil hloroformat (841 µL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF (10 mL). U filtrat je dodat 4-(trifluorometil)benzen-1,2-diamin (1.10 g) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (10 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 80°C 2.5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 - 40/60) da se dobije terc-butil metil{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}karbamat (1.89 g).
Primer pripremanja 24
[0158] U smešu od terc-butil metil{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}karbamat (1.89 g) i MeOH (18 mL) je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (8.6 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 50°C tokom 3 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa EtOAc da se dobije N-metil-1-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metanamin dihidrohlorid (1.41 g).
Primer pripremanja 41
[0159] U smešu od 4-etoksi-2-nitroanilina (963 mg) i THF/EtOH (1/1, 10 mL) je dodat 10% Pd/C (281 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 4-etoksibenzen-1,2-diamin.
[0160] U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-metilglicin (500 mg) u THF (5 mL) su dodati izobutil hloroformat (380 µL) i DIPEA (498 µL) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF. U ovaj filtrat je dodat rastvor 4-etoksibenzen-1,2-diamin dobijen iznad u THF (5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni NaHCO3rastvor, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: hloroform/MeOH = 100/0 - 80/20).
[0161] U prečišćen proizvod tako dobijen je dodata sirćetna kiselina (5 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 80°C 3 sata, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni vodeni NaHCO3rastvor, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: hloroform/MeOH = 100/0 - 80/20) da se dobije terc-butil [(5-etoksi-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilkarbamat (380 mg).
Primer pripremanja 42
[0162] U smešu od 3-hloro-2-nitroanilina (684 mg) i EtOH (5 mL) su dodati amonijum hlorid (353 mg) i voda (1.5 mL), praćeno dodavanjem praha cinka (1.38 g) na 80°C, i zagrevanjem i mešanjem na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filterirana preko Celite-a, i ispran sa EtOAc. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 3-hlorobenzen-1,2-diamin.
[0163] U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-metilglicin (500 mg) u THF (5 mL) su dodati DIPEA (498 µL) i izobutil hloroformat (363 µL) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF. U ovaj filtrat je dodat rastvor 3-hlorobenzen-1,2-diamina dobijen iznad u THF (5 mL), praćeno mešanjem preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušena preko MgSO4, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (5 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 80°C preko noći, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni vodeni NaHCO3rastvor, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 60/40 - 0/100) da se dobije terc-butil [(4-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilkarbamat (400 mg).
Primer pripremanja 43
[0164] U smešu od 2-nitro-4-(trifluorometoksi)anilina (1.17 g) i EtOH (20 mL) su dodati amonijum hlorid (565 mg) i voda (5 mL), praćeno daljim dodavanjem cikovog praha (1.73 g) na60°C, i zagrevanjem i mešanjem na 60°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko Celite-a, i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvor i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 4-(trifluorometoksi)benzen-1,2-diamin.
[0165] U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-metilglicina (1.00 g) u THF (12 mL) su dodati TEA (1.2 mL) i izobutil hloroformat (719 µL) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF. U ovaj filtrat je dodat rastvor 4-(trifluorometoksi)benzen-1,2-diamina dobijen iznad u THF (12 mL), praćeno mešanjem preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušena preko MgSO4, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (8.5 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 80°C preko noći, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: hloroform/MeOH = 100/0 - 80/20).
[0166] U prečišćen proizvod tako dobijen je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (6.6 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom da se dobije N-metil-1-[5-(trifluorometoksi)-1H-benzimidazol-2-il]metanamin dihidrohlorid (50 mg).
Primer pripremanja 44
[0167] U smešu od terc-butil [(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilkarbamat (1.54 g) i DMF (20 mL) su dodati K2CO3(1.88 g) i hlorometilmetil etar (516 µL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 - 55/45) da se dobije smeša (1.25 g) terc-butil {[5-bromo-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamat i terc-butil {[6-bromo-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamat.
Primer pripremanja 45
[0168] U smešu od mešavine (1.25 g) terc-butil {[5-bromo-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i terc-butil {[6-bromo-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i toluena/vode (20/1, 26.3 mL) su dodati ciklopropilboronska kiselina (840 mg), paladijum (II) acetat (146 mg), tricikloheksilfosfin (365 mg), i kalijum fosfat (4.14 g), praćena zagrevanjem i mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i ispran sa vodom, 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline, i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 - 55/45) da se dobije smeša (505 mg) od tercbutil {[5-ciklopropil-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i tercbutil {[6-ciklopropil-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata.
Primer pripremanja 46
[0169] U smešu od mešavine (501 mg) terc-butil {[5-ciklopropil-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i terc-butil {[6-ciklopropil-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i EtOH/vode (1/1, 6 mL) je dodat 4 M vodonik hlorid/1,4-dioksan (6 mL), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 80°C tokom 5 sati i zatim koncentrisanjem pod smanjenim pritiskom da se dobije 1-(5-ciklopropil-1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamin dihidrohlorid (328 mg).
Primer pripremanja 47
[0170] U smešu od N-(terc-butoksikarbonil)-N-metilglicina (1.00 g), 4-metoksibenzen-1,2-diamin dihidrohlorida (1.16 g) i DMF (25 mL) su dodati HATU (2.41 g) i DIPEA (4.5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (20 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 80°C tokom 3 sata, i zatim koncentrisanjem pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen baznom silika gel hromatografijom na koloni (eluent: Heks/EtOAc = 80/20 - 20/80) da se dobije terc-butil [(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilkarbamat (1.22 g).
Primer pripremanja 49
[0171] U smešu od mešavine (946 mg) terc-butil {[5-metoksi-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i terc-butil {[6-metoksi-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i dihlormetana (10 mL) je dodat N-bromosuknimid (527 mg) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 85/15-60/40) da se dobije smeša (855 mg) terc-butil {[6-bromo-5-metoksi-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata i terc-butil {[5-bromo-6-metoksi-1-(metoksimetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamata.
Primer pripremanja 51
[0172] U smešu od terc-butil [(5,6-dihloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilkarbamat (400 mg) i DMF (4 mL) su dodati etil bromoacetat (201 µL) i K2CO3(335 mg), praćena zagrevanjem i mešanjem na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušena preko MgSO4, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 50/50 - 0/100) da se dobije etil (2-{[(tercbutoksikarbonil)(metil)amino]metil}-5,6-dihloro-1H-benzimidazol-1-il)acetat (393 mg).
Primer pripremanja 52
[0173] U smešu od etil (2-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-5,6-dihloro-1H-benzimidazol-1-il)acetata (390 mg) i THF (8 mL) je dodat u kapima metilmagnezijum bromid (3 M THF rastvor, 0.94 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat water, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 70/30 - 40/60) da se dobije terc-butil {[5,6-dihloro-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilkarbamat (70 mg).
Primer pripremanja 53
[0174] U smešu od (5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)sirćetne kiseline (300 mg), 1-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (265 mg) i DMF (20 mL) su dodati TEA (687 µL), HOBt (200 mg), i WSC.HCl (283 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc da se dobije N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid (339 mg).
Primer pripremanja 55
[0175] U smešu od 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-[(5,6-dihloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamida (150 mg) i DMF (4.5 mL) su dodati K2CO3(94 mg) i 1-bromo-2-(metoksimetoksi)etan (80 µL), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 70°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko MgSO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 50/50 - 0/100) da se dobije 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dihloro-1-[2-(metoksirnetoksi)etil]-1H-benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamid (110 mg).
Primer pripremanja 56
[0176] U smešu od N-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (500 mg) i DMF (15 mL) su dodati (2-bromoetoksi)(terc-butil) dimetilsilan (555 µL) i K2CO3(358 mg), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 95°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U dobijenu čvrsta supstancu je dodat EtOAc, praćeno suspendovanjem. Ekvivaletna količina Heksana je dodata tome, praćeno sakupljanjem filtracijom i ispiranjem sa Heks-EtOAc mešanim rastvaračem da se dobije N-{[1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}etil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid (523 mg).
Primer 1
[0177] U smešu od (5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)sirćetna kiselina (300 mg), N-metil-1-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metanamin dihidrohlorid (420 mg), i dihlormetan (10 mL) su dodati TEA (552 µL), HOBt (214 mg), i WSC.HCl (303 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa EtOAc. U smešu od dobijene čvrste supstance (325 mg) i MeOH (5 mL) je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (330 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa EtOAc da se dobije 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid hidrohlorid (277 mg).
Primer 2 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0178] U smešu od (5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)sirćetne kiseline (731 mg), 1-(1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamin dihidrohlorid (736 mg), i dihlormetan (20 mL) su dodati HOBt (448 mg), WSC.HCl (633 mg), i TEA (1.05 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa hloroform da se dobije N-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid (925 mg).
Primer 3 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0179] U smešu od N-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicin (90 mg), 4,5-dihlorobenzen-l,2-diamine (53 mg), i DMF (3 mL) su dodati TEA (95 µL), HOBt (43 mg), i WSC.HCl (60 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (3 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 110°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa MeOH da se dobije 2(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-[(5,6-dihloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamid (54 mg).
Primer 4 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0180] U smešu od N-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (150 mg), 4-hloro-5-fluorobenzen-1,2-diamina (81 mg), i DMF (5 mL) su dodati HOBt (77 mg) i WSC.HCl (107 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušena preko Na2SO4, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodata sirćetna kiselina (5 mL), praćena zagrevanjem i mešanjem na 110°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom po ovom redosledu, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc i zatim sa MeOH, i suspendovana u MeOH (3 mL). 4 M vodonik hlorid/EtOAc (120 µL) je dodat tome, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa MeOH da se dobije N-[(6-hloro-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid hidrohlorid (146 mg).
Primer 5 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0181] U smešu od N-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicin (205 mg) i THF (5 mL) su dodati oksalil hlorid (78 µL) i katalitičku količinu DMF uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Smeša ostatka i dihlormetana (4 mL) je dodata u smešu od 2-amino-4-hlorofenol (84 mg), TEA (91 µL), i dihlormetana (1 mL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata slanom rastvoru, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U smešu od ostatka i toluena (5 mL) je dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (134 mg), praćeno zagrevanjem do refluksa tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i slanim rastvorom po ovom redosledu. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: Heks/EtOAc = 85/15-50/50). U prečišćen proizvod tako dobijen je dodat dietil etar. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i zatim isprana sa dietil etrom da se dobije N-[(5-hloro-1,3-benzoksazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid (59 mg).
Primer 6 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0182] Pod strujom azotovog gasa, u smešu od NaH (55% u ulju, 35 mg) i DMF (4 mL) je dodata smeša N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (335 mg) i DMF (10 mL) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena i metil jodid (55 µL) je dodat tome, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodat hloroform. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i zatim isprana sa hloroformom. U smešu od dobijene čvrste supstance i MeOH (3 mL) je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (300 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i u ostatak je dodat EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i zatim isprana sa EtOAc da se dobije N-[(5-hloro-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid hidrohlorid (60 mg).
Primer 7
[0183] U smešu od 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dihloro-1-[2-(metoksimetoksi)etil]-1H-benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamid (110 mg) i MeOH (0.22 mL) je dodat 4 M vodonik hlorid/EtOAc (521 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc da se dobije 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-{[5,6-dihloro-1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamid hidrohlorid (85 mg).
Primer 8 (ne prema predmetnom pronalasku)
[0184] U smešu od N-{[1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}etil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (520 mg) i THF (15 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 1.43 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluent: hloroform/MeOH = 99/1-90/10). Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc da se dobije 2-(5-hloro-2-okso-1,3benzotiazol-3(2H)-il)-N-{[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamid (340 mg).
[0185] Na isti način kao metoda u Primerima pripremanja ili Primerima iznad, jedinjenja prikazana u Primerima pripremanja ili Primerima ispod su pripremljena.
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[Tabela 5]
[Tabela 6]
[Tabela 7] * ne prema predmetnom pronalasku
[Tabela 8] * ne prema predmetnom pronalasku
[Tabela 10] * ne prema predmetnom pronalasku
[Tabela 12] * ne prema predmetnom pronalasku
[Tabela 13] * ne prema predmetnom pronalasku
[Tabela 14] * ne prema predmetnom pronalasku
Industrijska primenljivost
[0186] Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova so ima pozitivnu alosteričku modulatornu aktivnost dopaminskog D1 receptora, i može biti korišćeno kao agens za sprečavanje i/ili lečenje kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, zavisnosti od supstanci, ili slično.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova so:
    (gde prsten A je benzenov prsten, R<1>je C1-6alkil, halogen, halogeno-C1-6alkil, ili -O-halogeno-C1-6alkil, R<2>je H ili halogen, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, C1-6alkil, halogen, halogeno-C1-6alkil, cikloalkil, -O-C1-6alkil, ili -O-halogeno-C1-6alkil, U je NR<15>ili O, V je CH ili N, u slučaju gde U je O, V je N, R<15>je H, C1-6alkil, ili -C1-6alkilen-OH, i X je O).
  2. 2. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde U je NR<15>, i V je N.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 2, gde R<1>je halogen, halogeno-C1-6alkil, ili -O-halogeno-C1-6alkil, i R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, halogen, halogeno-C1-6alkil, cikloalkil, ili -O-halogeno-C1-6alkil.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 3, gde R<15>je H.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 4, gde R<1>je halogen ili halogeno-C1-6alkil.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 5, gde R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su isti ili različiti jedan od drugog, i oni su H, halogen, ili halogeno-C1-6alkil.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 6, gde R<12>je halogen ili halogeno-C1-6alkil, i R<11>, R<13>i R<14>su H.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 7, koje je odabrano od sledeće grupe koja se sastoji od: 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil acetamid, N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid, 2-(5-hloro-4-fluoro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid, N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid, i N-[(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-okso-5-(trifluorometil)-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]acetamid.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 8, koje je 2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil} acetamid hidrohlorid.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 8, koje je 2-(5-hloro-4-fluoro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamid.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 8, koje je N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)-N-metilacetamid.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so u skladu sa patentnim zahtevom 1, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 12, koja je pozitivni alosterni modulator dopaminskog receptora D1.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 12, za primenu u prevenciji ili lečenju bolesti koja je odabrana od grupe koja se sastoji od kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci.
  15. 15. Primena jedinjenja ili njegove soli u skladu sa patentnim zahtevom 1 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za sprečavanje ili lečenje bolesti koja je odabrana od grupe koja se sastoji od kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 1 za primenu u metodi za sprečavanje ili lečenje bolesti koja je odabrana od grupe koja se sastoji od kognitivnog oštećenja, negativnih simptoma šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, i zavisnosti od supstanci. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20171324A 2013-04-18 2014-04-18 Heterociklično amidno jedinjenje sirćetne kiseline RS56865B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013087151 2013-04-18
EP14786115.7A EP2987793B1 (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetic acid amide compound
PCT/JP2014/061007 WO2014171528A1 (ja) 2013-04-18 2014-04-18 ヘテロ環酢酸アミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56865B1 true RS56865B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=51729480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171324A RS56865B1 (sr) 2013-04-18 2014-04-18 Heterociklično amidno jedinjenje sirćetne kiseline

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8937087B2 (sr)
EP (1) EP2987793B1 (sr)
JP (1) JP6252582B2 (sr)
KR (1) KR102193247B1 (sr)
CN (1) CN105121435B (sr)
AR (1) AR095883A1 (sr)
AU (1) AU2014254768B2 (sr)
BR (1) BR112015026512B1 (sr)
CA (1) CA2909783C (sr)
CY (1) CY1119754T1 (sr)
DK (1) DK2987793T3 (sr)
EA (1) EA028968B1 (sr)
ES (1) ES2651866T3 (sr)
HR (1) HRP20171786T1 (sr)
HU (1) HUE036054T2 (sr)
IL (1) IL241962B (sr)
LT (1) LT2987793T (sr)
ME (1) ME02891B (sr)
MX (1) MX2015014646A (sr)
MY (1) MY175971A (sr)
NO (1) NO2987793T3 (sr)
NZ (1) NZ713118A (sr)
PH (1) PH12015502341B1 (sr)
PL (1) PL2987793T3 (sr)
PT (1) PT2987793T (sr)
RS (1) RS56865B1 (sr)
SA (1) SA515370015B1 (sr)
SG (1) SG11201508448RA (sr)
SI (1) SI2987793T1 (sr)
SM (1) SMT201700594T1 (sr)
TW (1) TWI625329B (sr)
UA (1) UA116243C2 (sr)
WO (1) WO2014171528A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR105025A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-30 Astellas Pharma Inc Compuesto de imidazodiazepina
TWI725408B (zh) 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑
MX2021002949A (es) 2018-09-13 2021-05-12 Bayer Ag Derivados heterociclicos como plaguicidas.
CN110590576A (zh) * 2019-08-15 2019-12-20 安徽金禾实业股份有限公司 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法
CN114380709B (zh) * 2021-12-31 2023-07-21 西北农林科技大学 4-氯-2-酰氨基酚的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
BR0009539A (pt) * 1999-04-02 2006-06-06 Neurogen Corp composto, composição farmacêutica, método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor gaba a, uso de um composto, método para localizar receptores gaba a em uma amostra de tecido, método para alterar a atividade transdutora de sinal de receptores gaba a, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicológicos associados com modulação do complexo receptor gaba a, e, processo para a preparação de um composto
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
JP2005508907A (ja) 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
ATE394400T1 (de) 2003-03-14 2008-05-15 Merck & Co Inc Bicyclische anilidspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten
EP1719761A4 (en) * 2004-02-23 2007-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROCYCLIC CONNECTION
DE602005016244D1 (de) * 2004-05-27 2009-10-08 Ucb Pharma Sa Benzoxazolonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendungen
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US7576218B2 (en) 2005-10-11 2009-08-18 Chemocentryx, Inc. 4-phenylpiperdine-pyrazole CCR1 antagonists
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
US7786157B2 (en) 2007-03-16 2010-08-31 Chemocentryx, Inc. OXO-imidazolidines as modulators of chemokine receptors
DE102007026341A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2

Also Published As

Publication number Publication date
TW201518298A (zh) 2015-05-16
PH12015502341B1 (en) 2018-10-24
EP2987793B1 (en) 2017-10-25
ME02891B (me) 2018-04-20
WO2014171528A1 (ja) 2014-10-23
NO2987793T3 (sr) 2018-03-24
US9708307B2 (en) 2017-07-18
LT2987793T (lt) 2018-01-10
PL2987793T3 (pl) 2018-05-30
JP6252582B2 (ja) 2017-12-27
EA201591988A1 (ru) 2016-02-29
US20140315963A1 (en) 2014-10-23
KR102193247B1 (ko) 2020-12-22
MY175971A (en) 2020-07-19
HK1214248A1 (zh) 2016-07-22
SG11201508448RA (en) 2015-11-27
AR095883A1 (es) 2015-11-18
UA116243C2 (uk) 2018-02-26
BR112015026512B1 (pt) 2023-03-14
PH12015502341A1 (en) 2016-02-22
CA2909783A1 (en) 2014-10-23
ES2651866T3 (es) 2018-01-30
HRP20171786T1 (hr) 2018-02-23
TWI625329B (zh) 2018-06-01
BR112015026512A2 (pt) 2017-07-25
CY1119754T1 (el) 2018-06-27
SMT201700594T1 (it) 2018-01-11
KR20150143468A (ko) 2015-12-23
CN105121435B (zh) 2017-09-29
SA515370015B1 (ar) 2017-11-27
SI2987793T1 (en) 2018-02-28
US8937087B2 (en) 2015-01-20
JPWO2014171528A1 (ja) 2017-02-23
EP2987793A4 (en) 2016-09-07
HUE036054T2 (hu) 2018-06-28
EP2987793A1 (en) 2016-02-24
PT2987793T (pt) 2017-12-19
AU2014254768A1 (en) 2015-11-05
DK2987793T3 (en) 2017-12-18
US20150045402A1 (en) 2015-02-12
CA2909783C (en) 2021-02-02
IL241962B (en) 2019-03-31
CN105121435A (zh) 2015-12-02
MX2015014646A (es) 2016-03-01
EA028968B1 (ru) 2018-01-31
AU2014254768B2 (en) 2017-10-05
NZ713118A (en) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106103422B (zh) 异喹啉衍生物及其用途
JP5437473B2 (ja) Ａｍｐａ及びｎｍｄａ受容体モジュレーターとして使用するベンゾチアジアゼピン誘導体
CA2692265A1 (en) Amide compounds
CA2681861A1 (en) Ornithine derivative
CA2793856A1 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
AU2006319916A1 (en) 2-aminobenzamide derivative
DK2987793T3 (en) Heterocyclic Acetic Acid Amide Compound
CN103717593A (zh) 调节激酶的组合物和方法
CN105503863A (zh) 新型抗肿瘤化合物
WO2021083246A1 (zh) 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CA2989982C (en) Imidazodiazepine compound
WO2015114660A1 (en) Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists
HK1214248B (en) Heterocyclic acetic acid amide compound
MX2013008827A (es) Derivado de tetrahidroisoquinolina.
CN117945945A (zh) 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
CN117986183A (zh) 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
HK1260513A1 (en) Crystal polymorphism of kcnq 2-5 channel activator
BR112017027474B1 (pt) Composto de imidazodiazepina, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico do mesmo